CN104292284A - 关于一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是:将17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)在含有一价银盐或一价铜盐的有机溶剂中反应,脱去17β-硝基酯得到,反应温度:25℃~溶剂回流温度;有机溶剂选自非质子有机溶剂中的一种或多种。
Description
技术领域
本发明属于甾体合成技术领域,涉及17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物脱17β-硝基酯制备17-乙炔基-16-烯甾体衍生物。
背景技术
16,17-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮及其衍生物是合成甾体化合物的关键中间体,用于制造如***、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、***等甾体药物,具有较高的经济价值。现在工业生产16,17-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮及其衍生物常用的方法是以孕甾-5,16-双烯-20-酮-3-羟基-3-醋酸酯(简称双烯物)为原料制备。双烯物则是由薯蓣皂素经过裂解、氧化、水解三步生成,第一,此生产过程需要大量的硫酸,易对环境产生大量污染;第二,随着我国环保意识的不断提高,近年来,国家加大了对皂素生产企业的环保监管力度,淘汰了部分中小皂素生产企业,皂素供给趋紧,致使皂素价格 2007 年以来持续上涨,已由 2007 年初的每吨 13 万元上涨至 2012 年每吨 90 余万元。皂素价格的提高对皮质激素生产厂家的成本和生产经营带来极大影响;第三,薯蓣皂素的种植需大量长时间的占用土地。因此,开发新的天然资源,寻找一种可替代双烯物的原料,能够以更低的成本和更加环保的方法制备16,17-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮,对甾体工业来说具有重要的意义。
上世纪七十年代,Marsheck,W.J.等(Appl.Microbiol.23,72,1972)及Sih,C.J.等(J.Am.Chem.Soc.87,1387,1965) 利用大豆榨油后的下脚料——植物甾醇经过生物法发酵以很高收率获得可用于生产甾体药物的重要中间体1,4-雄甾二烯-3,17-二酮(简称ADD)和4-烯雄甾-3,17-二酮(简称4AD)。与目前生产广泛使用的双烯物相比,4AD和ADD原料基于工业废料,来源更为丰富稳固,价格更加便宜,生产过程中污染很小,是一种很有优势的原料。同时,以生物发酵法制备的4AD和ADD纯度高,有利于提高甾体药物成品的质量。若能很好的解决合成路线和工业化生产的方法,对于许多甾体药物的生产技术水平将会出现革命性的变革和大幅度的提高。
自从上世纪七十年代通过微生物发酵得到4AD和ADD以来,利用4AD和ADD来合成高价值的高效皮质激素一直是国外化学家极其感兴趣的课题。再此方面国内外有少量的研究报道,国外的Nitta,I等人1985年在Bull.Chem.Soc.Jpn(1985,58,978)上发表了利用4AD生成孕甾-4-烯-3,20-双酮-21-醋酸酯的方法。Issei,N.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.58,981,1985)以ADD为原料,经过七步反应,得到1,4-孕甾二烯-17α,21-二羟-3,20-二酮-17α,21-二醋酸酯。
虽然以4AD和ADD为起始原料制备甾体化合物已引起国内外甾体化学家们广泛的关注,然而其工业化却始终悬而未决。
本发明涉及利用4AD或ADD的17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)为起始物,通过17位脱17β-硝基酯制备17-乙炔基-16-烯衍生物(II)。
化合物(I)是以4AD或ADD为起始物制备,可以参考文献Bull.Chem.Soc.Jpn.V58,P981, 1985的方法可以在17位引入17α-乙炔基-17β-硝基酯,或者参考文献Biol.Pharm.Bull.23(9)1059~1065(2000)的方法可以引入6α-甲基,或者参考文献美国专利US4383947的方法可以引入6α-氟或6β-氟,或者参考文献“Steroids, 71(11-12), 979-983; 2006”的方法在11位引入α-羟基,然后以11位α-羟基衍生物为起始物,参考文献“CN102040639 ”的方法,在11位引入双键或生成9,11位环氧衍生物。
以化合物(II)为起始物,参考文献Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1991), (7), 1709-10报道的方法,就可以得到16,17-环氧-3,20-二酮衍生物(III)。化合物(III)是16,17-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮或其衍生物,是合成甾体化合物的关键中间体,通过进一步反应可以制造如***、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、***等甾体药物。
目前17-乙炔基-16-烯甾体衍生物的制备方法主要有以下三种:
方法一,17α-乙炔基-17β-羟基甾体化合物与脱水剂反应制备16-烯-17-乙炔基-甾体化合物,脱水剂可以是POCl3(例如文献Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1989), (12), 2810-15.;Steroids;Volume 58;Issue 5;Pages 220-4; 1993;Journal of the American Chemical Society,Volume 73,Pages 5073-6,1951)、SOCl2(例如文献Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1988), 330(2), 309-12)、甲酸(例如文献Journal of the American Chemical Society (1951), 73, 5073-6),具体见下式:
例如文献Steroids;Volume 58;Issue 5;Pages 220-4;1993,报道了在含有2,4-二甲基吡啶的甲苯溶剂中,POCl3和17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮在100℃下,反应3.5小时得到17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮,收率61%。
例如文献Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1988), 330(2), 309-12,报道了将17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮无水四氢呋喃溶液在室温下加入含有SOCl2和N,N'-亚磺酰基二咪唑的无水四氢呋喃溶液中,然后加热至60℃,反应1.5小时得到17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮,收率71%。
例如文献Journal of the American Chemical Society, 114, 5579-5584; 1992,报道了17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮(2.60g,8.32mmol)在氮气保护下与无水硫酸铜(6.64g,41.6mmol) 在轻质液体石蜡中加热至160~180℃,反应1小时,最终产物首先利用柱色谱分离,然后重结晶得到0.69g 17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮。
Inhoffen等在文献Berichte,1938,71:1024~1032中报道了利用17-羟基-17-乙炔基-4-烯-雄甾-3-酮与甲酸反应制备17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮。但是实验结果存在争论,Dvolaitzky等(Bull soc chim france 62-71,1963)和Iren Vincze等(Steroids;Volume 58;Issue5;Pages220-4;1993)通过重复Inhoffen的实验,并经过结构确证研究发现得到的最终产物不是17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮,而是得到D环-芳香高甾化合物。
方法二,过渡金属(例如钌、钴等)催化的17-羟基-17-乙炔基-甾体化合物脱水反应。例如文献Organometallics, 2002,21(1), 203-209;报道了17-羟基-17-乙炔基-甾体化合物(2a-c)首先与钌配合物(1)反应得到(4a-c)和(3a-c),制备得到的(4a-c)和(3a-c)在乙腈中加热回流最后得到16-烯-17-乙炔基-甾体化合物(7a-c),最终产品通过柱色谱纯化,具体见下式:
方法三:过渡金属催化的17α-乙炔基-17β-硝基酯衍生物的脱硝基酯反应。文献Bulletin of the Chemical Society of Japan,Volume 58,Issue 3,Pages 981-6,1985,报道了化合物17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4-雄甾二烯-3-酮在四氢呋喃和水的混合溶剂中,加入催化剂AgNO3或CuCl,常温或加热搅拌数小时得到化合物16α-羟基-17α-乙炔基-1,4-雄甾二烯-3-酮和化合物17-乙炔基-1,4,16-雄甾三烯-3-酮的混合物。当以AgNO3为催化剂,在20℃下反应72小时,16α-羟基-17α-乙炔基-1,4-雄甾二烯-3-酮的收率为88.9%,17-乙炔基-1,4,16-雄甾三烯-3-酮的收率仅为6.5%。当以CuCl为催化剂时,在65℃下反应4小时,16α-羟基-17α-乙炔基-1,4-雄甾二烯-3-酮的收率为63%,17-乙炔基-1,4,16-雄甾三烯-3-酮的收率仅为32%。当以CuCl为催化剂,并加入吡啶的情况下,17-乙炔基-1,4,16-雄甾三烯-3-酮的收率提高到65.8%。根据文献描述水和催化剂都参加了本反应。具体见下式:
。
上述以4AD或ADD衍生物为起始物制备17-乙炔基-16-烯甾体衍生物的方法,收率低,杂质多,不易精制,有些需经过色谱柱纯化,有些还用到了稀有金属钌,成本高,这些方法目前只停留在实验室水平,未见有工业化的报道。我们通过多次重复试验,发现这些方法因上述收率低、杂质多、成本高等问题,不适合工业化生产。
发明内容
本发明涉及一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是:将17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)在含有一价银盐或一价铜盐的有机溶剂中反应,脱去17β-硝基酯得到,反应温度:25℃~溶剂回流温度;有机溶剂选自非质子有机溶剂中的一种或多种。
。
一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述的17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)为17α-乙炔基-17β-硝基酯-4,9(11)-二烯-雄甾-3-酮、9β,11β-环氧-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮、9β,11β-环氧-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4-二烯-雄甾-3-酮 或者17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4,9(11)-三烯-雄甾-3-酮。
一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述一价银盐或一价铜盐选自AgNO3、AgCl、AgF、AgBr、AgI、Ag2CO3、CF3CO2Ag、CF3SO3Ag、CuBr、CuCl或者CuI,优选AgNO3。
一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述一价银盐或一价铜盐 与17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)的投料比按摩尔比计算为1:50至1:1,优选3:7。
一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述反应温度优选60~70℃。
一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚等醚类溶剂,优选四氢呋喃。
一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)与溶剂四氢呋喃的投料比按重量体积比计算为1:10至1:3,优选1:5。
考虑到产物的收率、含量、反应时间、成本和对金属盐的后处理等问题,一价银盐或一价铜盐与起始物的摩尔比我们优选1:50至1:1,更优选3:7倍。具有催化作用的一价银盐或一价铜盐,优选硝酸银。反应溶剂优选四氢呋喃。在本发明技术方案中,一价银盐或一价铜盐通过环保处理,回收。
本发明与文献Bulletin of the Chemical Society of Japan,Volume 58,Issue 3,Pages 981-6,1985报道的过渡金属催化的17α-乙炔基-17β-硝基酯衍生物的脱硝基酯反应的最大不同是,在本发明中未使用水做溶剂,文献使用THF和水的混合溶剂,其中水参与了反应过程。另外,根据此文献报道的方法制备17-乙炔基-16-烯甾体衍生物的收率较低,尤其是当以硝酸银为催化剂时。
本发明涉及一种利用4AD或ADD的17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)通过17位脱17β-硝基酯制备17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的方法。本发明最大优势是以高的产率得到了高纯度了17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II),并实现了工业化。所得到的高纯度的17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II),通过文献方法可以得到甾体重要中间体16,17-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮及其衍生物或者16,17-环氧-孕甾-1,4 -二烯-3,20-二酮及其衍生物。本发明实现了以4AD或ADD为起始物制备甾体化合物,对于甾体工业来说是一个重大的技术变革。利用本发明技术可以利用雄烯二酮替代薯蓣皂素为起始物料,实现一系列产品成本大幅下降,也更有利于环境保护。
具体实施例
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
在下面的实施例中:THF为四氢呋喃,DMSO为二甲基亚砜,DMF为N,N-二甲基甲酰胺,二氧六环为1,4-二氧六环, DMI为1.3-二甲基2-咪唑烷酮。
a收率:指产物摩尔收率;b含量:指产物HPLC含量;c,此反应采用1000L的反应罐。
实施例1 以6α-甲基-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4,9(11)-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备6α-甲基-17-乙炔基-4,9(11),16-三烯-雄甾-3-酮
在本实施例中起始物6α-甲基-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4,9(11)-二烯-雄甾-3-酮的含量为95%。
实施例1-1
将259LTHF、0.25Kg AgNO3投入到干净干燥500L反应罐中,室温下搅拌均匀。再投入6α-甲基-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4,9(11)-二烯-雄甾-3-酮51.7Kg。蒸汽加热至反应液回流,计时反应48h。TLC检测原料消失,冷却至室温过滤,浓缩滤液至近干,冲水150L,搅拌降温至室温。甩料。得到6α-甲基-17-乙炔基-4,9(11),16-三烯-雄甾-3-酮36.4Kg,摩尔收率85%。HPLC含量80%。
实施例1-2~实施例1-39
操作过程参照实施例1-1,起始物的投料量为51.7Kg。当选用一价银盐(除AgNO3外)时,反应至TLC检测原料消失,冷却至室温过滤,浓缩滤液至近干,冲10%氨水200L。当选用一价铜盐时,反应在氮气条件下进行,反应至TLC检测原料消失,冷却至室温过滤,浓 缩滤液至近干,冲10%氨水200L。
实施例2以6α-甲基-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4,9(11)-三烯-雄甾-3-酮为起始物制备6α-甲基-17-乙炔基-1,4,9(11),16-四烯-雄甾-3-酮
实施例2-1~实施例2-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为51.4Kg,含量为93%。
实施例3 以17α-乙炔基-17β-硝基酯-4,9(11)-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备17-乙炔基-4,9(11),16-三烯-雄甾-3-酮
实施例3-1~实施例3-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为49.7Kg,含量为94%。
实施例4 以17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4,9(11)-三烯-雄甾-3-酮为起始物制备17-乙炔基-1,4,9(11),16-四烯-雄甾-3-酮
实施例4-1~实施例4-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为49.4Kg,含量为95%。
实施例5 以6α-氟-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4,9(11)-三烯-雄甾-3-酮为起始物制备6α-氟-17-乙炔基-1,4,9(11),16-四烯-雄甾-3-酮
实施例5-1~实施例5-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为52Kg,含量为93%。
实施例6 以6α-氟-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4,9(11)-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备6α-氟-17-乙炔基-4,9(11),16-三烯-雄甾-3-酮
实施例6-1~实施例6-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为52.2Kg,含量为95%。
实施例7 以6β-氟-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4,9(11)-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备6β-氟-17-乙炔基-4,9(11),16-三烯-雄甾-3-酮
实施例7-1~实施例7-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为52.2Kg,含量为95%。
实施例8 以6β-氟-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4,9(11)-三烯-雄甾-3-酮为起始物制备6β-氟-17-乙炔基-1,4,9(11),16-四烯-雄甾-3-酮
实施例8-1~实施例8-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为52Kg,含量为93%。
实施例9以9β,11β-环氧-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮为起始物制备9β,11β-环氧-17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮
实施例9-1~实施例9-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为52Kg,含量为93%。
实施例10以9β,11β-环氧-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备9β,11β-环氧-17-乙炔基-1,4,16-三烯-雄甾-3-酮
实施例10-1~实施例10-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为51.6Kg,含量为93%。
实施例11以9β,11β-环氧-6α-甲基-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮为起始物制备9β,11β-环氧-6α-甲基-17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮
实施例11-1~实施例11-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为53.9Kg,含量为94%。
实施例12以9β,11β-环氧-6α-甲基-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备9β,11β-环氧-6α-甲基-17-乙炔基-1,4,16-三烯-雄甾-3-酮
实施例12-1~实施例12-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为53.6Kg,含量为94%。
实施例13以9β,11β-环氧-6α-氟-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮为起始物制备9β,11β-环氧-6α-氟-17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮
实施例13-1~实施例13-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为54.5Kg,含量为93%。
实施例14以9β,11β-环氧-6α-氟-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备9β,11β-环氧-6α-氟-17-乙炔基-1,4,16-三烯-雄甾-3-酮
实施例14-1~实施例14-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为54.2Kg,含量为93%。
实施例15以9β,11β-环氧-6β-氟-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备9β,11β-环氧-6β-氟-17-乙炔基-1,4,16-三烯-雄甾-3-酮
实施例15-1~实施例15-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为54.2Kg,含量为93%。
实施例16以9β,11β-环氧-6β-氟-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮为起始物制备9β,11β-环氧-6β-氟-17-乙炔基-4,16-二烯-雄甾-3-酮
实施例16-1~实施例16-39
操作过程参照实施例1,起始物的投料量为54.5Kg,含量为93%。
Claims (10)
1.一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是将17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)在含有一价银盐或一价铜盐的有机溶剂中反应,脱去17β-硝基酯得到,反应温度:25℃~溶剂回流温度;有机溶剂选自非质子有机溶剂中的一种或多种
。
2.如权利要求1所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述的17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)为17α-乙炔基-17β-硝基酯-4,9(11)-二烯-雄甾-3-酮、17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4,9(11)-三烯-雄甾-3-酮、9β,11β-环氧-17α-乙炔基-17β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮或者9β,11β-环氧-17α-乙炔基-17β-硝基酯-1,4-二烯-雄甾-3-酮。
3.如权利要求1所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述一价银盐或一价铜盐选自AgNO3、AgCl、AgF、AgBr、AgI、Ag2CO3、CF3CO2Ag、CF3SO3Ag、CuBr、CuCl或者CuI。
4.如权利要求3所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述一价银盐为AgNO3。
5.如权利要求1~4所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述一价银盐或一价铜盐与17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)的投料比按摩尔比计算为1:50至1:1。
6.如权利要求5所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述一价银盐或一价铜盐与17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)的投料比按摩尔比计算为3:7。
7.如权利要求1、2、3、4、6任一所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述反应温度为60~70℃。
8.如权利要求1、2、3、4、6任一所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚等醚类溶剂。
9.如权利要求8所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述有机溶剂为四氢呋喃。
10.如权利要求9所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物(II)的制备方法,其特征是所述17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物(I)与溶剂四氢呋喃的投料比按重量体积比计算为1:10至1:3。
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