CN113402358A - 环丙基溴的一种新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成环丙基溴的新方法，以二溴乙烯为原料，与重氮甲烷在Pd(oAc)2催化剂作用下，在溶剂中进行脱氮环化反应，再经过格氏化反应，水解脱溴制得到环丙基溴粗品，再经过滤分层、常压精馏得到含量99.5%以上的纯品，收率85%以上。该合成路线，副产少，反应条件温和，收率高，环境友好，具有较好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种环丙基溴的合成新方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
环丙基溴主要应用于合成环丙沙星、恩罗沙星和斯帕沙星等多种含环丙基的药物，目前工业中主要的合成方法是环丙甲酸在***催化下，在四氯乙烷中与溴素进行脱羧溴代反应制得，该方法收率偏低，生产过程中会产生大量含汞废水，对环境污染严重。现有报道以溴乙烯为原料，通过钯催化，进行脱氮环化反应制备环丙基溴，该方法虽然避免了汞的使用，减轻了对环境的污染，但是主要原料溴乙烯沸点很低，且属于易燃、易爆化学品，对生产安全极为不利，严重影响了其在工业化领域的应用。
发明内容
针对以上问题，本发明提供一种改进的环丙基溴合成路线，采用二溴乙烯为原料与重氮甲烷在钯催化下进行脱氮成环，再经格氏化反应，水解脱溴制备环丙基溴，具体机理及步骤如下：
1）第一步，以二溴乙烯为起始原料，在一定量的溶剂中，以一定的摩尔比，一定的反应温度下，在钯催化剂作用下与重氮甲烷反应，得到二溴代环丙烷粗品。
2）第二步，将二溴代环丙烷粗品与Mg进行格氏化反应，在经过酸洗、过滤、分层、常压蒸馏得到环丙基溴成品。
进一步地，在上述方案中，第一步中，所述反应溶剂为THF、DMF、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、乙醇、***、乙酸乙酯中的至少一种；
进一步地，在上述方案中，第一步中，所述溴乙烯和重氮甲烷、钯催化剂的摩尔比为1：1～1.5：0.005～0.01；
进一步地，在上述方案中，第一步中，所述反应温度为-15～120℃，反应时间为5～15h；
进一步地，在上述方案中，第二步中，所述反的二溴代环丙烷与Mg的摩尔比为1:1.0～1.5；
进一步地，在上述方案中，第二步中，所述反应温度为-10～80℃，反应时间为4～20h；
进一步地，在上述方案中，第二步中，所述水解剂为盐酸、硫酸、磷酸中、氢溴酸、硝酸中至少一种；
进一步地，在上述方案中，第二步中，所述水解剂浓度为1～10%。
发明的有益效果：
1）避免了危险化学品溴乙烯和***的使用，几乎无废水产生，环境友好，生产安全性高，具有很高的经济意义和社会意义。
2）此合成路线，反应条件温和，产品收率高，纯度高，质量稳定。
具体实施实例：
【实施例1】环丙基溴的合成
第一步，500ml四口瓶中，氮气保护下，先加入200mlTHF/***混合液（质量比为1:1），降温到-15℃，再加入12.6g（0.30mol）重氮甲烷和0.67g(0.003mol)Pd(oAc)2,开启搅拌，缓慢滴加二溴乙烯46.45g(0.25mol)，反应1.5h后升温回流，保温反应10h～12h，TLC检测反应结束后降温到-5℃。
第二步，在氮气保护下，在另外一个500ml四口瓶中加入120mlTHF和6g（0.25mol）Mg格氏引发后，-5～0℃下滴加第一步中的反应液，反应1h,然后升温到40℃反应6h，然后降温到室温，将100g浓度1%的稀盐酸缓慢滴加到反应母液中，搅拌0.5h，然后静置分液,有机相经常压蒸馏得到产品环丙基溴27.2g；纯度99.8%，收率90%。
【实施例2】环丙基溴的合成
第一步，250ml四口瓶中，氮气保护下，先加入180mlTHF，降温到-10℃，再加入14.7g（0.35mol）重氮甲烷和0.89g(0.004mol)Pd(oAc)2,开启搅拌，缓慢滴加二溴乙烯65.0g(0.30mol)，反应1h后升温回流，保温反应10h～12h，TLC检测反应结束降温到-10℃。
第二步，氮气保护下，在另外一个500ml四口瓶中加入120mlTHF和9.6g(0.4mol)Mg,格氏引发后，0～5℃下滴加第一步中的反应液，反应3h,然后升温到60℃反应6h，然后降温到室温，将100g浓度1%的稀硫酸缓慢滴加到反应母液中，搅拌0.5h，然后静置分液,有机相经常压蒸馏得到产品环丙基溴31.95g；纯度99.6%，收率88%。
【实施例3】环丙基溴的合成
第一步，250ml四口瓶中，氮气保护下，先加入150ml甲苯，降温到-5℃，再加入12.6.g（0.30mol）重氮甲烷和0.67g(0.003mol)Pd(oAc)2,开启搅拌，缓慢滴加液态二溴乙烯46.47g(0.25mol)，反应2h后升温回流，保温反应4h～6h，TLC检测反应结束降温到-5℃。
第二步，在氮气保护下，在另外一个500ml四口瓶中加入100mlTHF和6g（0.25mol）Mg格氏引发后，-5℃下滴加第一步中的反应液，反应2h,然后升温到60℃反应4h，然后降温到室温，将100g浓度1%的稀盐酸缓慢滴加到反应母液中，搅拌0.5h，然后静置分液,有机相经常压蒸馏得到产品环丙基溴25.7g；纯度99.7%，收率85%。
Claims (9)
1.一种环丙基溴合成新方法，其特征在于包括以下两个合成步骤：
1）以二溴乙烯为起始原料，在一定量的溶剂中，以一定的摩尔比，一定的反应温度下，在钯催化剂作用下与重氮甲烷反应，得到二溴代环丙烷；
2）将二溴代环丙烷粗品与Mg进行格氏化反应，在经过酸洗、过滤、分层、常压蒸馏得到环丙基溴成品。
2.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤1）所述反应溶剂为THF、DMF、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、乙醇、***、乙酸乙酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤1）所述二溴乙烯和重氮甲烷、钯催化剂的摩尔比为1：1～2.0：0.002～0.02。
4.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤1）所述钯催化剂为Pd(oAc)2、Pd(NO3)2、PdSO4、Pdcl2、Pd(TFA)2中至少一种。
5.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤1）所述反应温度为-15～130℃，反应时间为5～15h。
6.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤2），所述反的二溴代环丙烷与Mg的摩尔比为1:1.0～1.5。
7.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤2），所述反应温度为-10～80℃，反应时间为4～20h。
8.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤2）所述水解剂为盐酸、硫酸、磷酸中、氢溴酸、硝酸中至少一种。
9.根据权利要求1所述一种环丙基溴合成新方法，其特征在于步骤2）所述水解剂浓度为1～5%。
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