CN101092377A

CN101092377A - 一种“一锅法”制备4－甲氧基苯腈的方法

Info

Publication number: CN101092377A
Application number: CN 200610027878
Authority: CN
Inventors: 宋斌; 周盛峰; 顾虹; 唐苏翰; 李革
Original assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Priority date: 2006-06-20
Filing date: 2006-06-20
Publication date: 2007-12-26

Abstract

本发明涉及一种“一锅法”合成4－甲氧基苯腈的方法。此方法由4－甲氧基苯甲醛在有机溶剂中，在肟化剂的存在下发生肟化反应生成中间体4－甲氧基苯甲醛肟，4－甲氧基苯甲醛肟再在脱水剂的作用下脱水生成4－甲氧基苯腈，其收率达90％以上。本发明提供了一种由廉价的4－甲氧基苯甲醛一步法合成4－甲氧基苯腈的纯度高、收率高、工艺简便的方法，解决了现有生产技术中存在的起始原料价格昂贵、转化率和收率较低和生产工艺较为繁琐等的技术问题。

Description

一种“一锅法”制备4-甲氧基苯腈的方法

技术领域：

本发明涉及芳香腈类化合物医药中间体的制备方法，特别涉及一种一锅法制备4-甲氧基苯腈(III)的方法。

背景技术：

4-甲氧基苯腈和其他芳香腈类化合物一样，是合成其他很多医药中间体的重要组成片断。

合成4-甲氧基苯腈的方法迄今为止有很多种。早在1869年，Henry等(Chem.Ber.，1869：2，666)就通过4-甲氧基苯甲酰胺与五氯化磷高温反应，得到了4-甲氧基苯腈，其后，又有Mailhe等(Bull.Soc.Chim.Fr.；<4>23；1918；239)通过4-甲氧基苯甲醛的高温下与氨水作用，制备出4-甲氧基苯腈，但这些反应收率低，反应条件苛刻，难以实现工业化的大规模生产。

近年来，研究的方向主要集中在：(I)4-甲氧基卤代苯与氰类化合物作用合成4-甲氧基苯腈；(II)4-甲氧基苯甲酰胺与脱水剂作用合成4-甲氧基苯腈；(III)由4-甲氧基苯甲醛合成4-甲氧基苯腈。

方法I，Arvela，Riina K.等研究了由4-甲氧基卤代苯与氰化镍(J.Org.Chem.；EN；68；23；2003；9122-9125)或***(Org.Biomol.Chem.；EN；1；7；2003；1119-1121)作用合成4-甲氧基苯腈，此法存在反应温度较高(≥150℃)，氰化物毒害危险性大等缺点。方法II，Kusurkar等(Indian J.Chem.Sect.B，2003，42(12)：3148～3151)研究了4-甲氧基苯甲酰胺在三氯氧磷/DMF体系的作用下生成4-甲氧基苯腈的方法，此方法简单，收率较高，但是起始原料较贵，并且反应过程有三氯氧磷的参与，后处理过程较繁琐，危险性较大。以上这些技术方法反应不是起始原料价格较贵，就是反应条件不易控制，如高温，无水等，后处理过程复杂，工序繁琐。

同时，由价格低廉的4-甲氧基苯甲醛合成4-甲氧基苯腈，是科研工作者最近几年关注的对象。Talukdar，Sanjay等(Tetrahedron Lett.；EN；42；6；2001；1103-1106)研究了采用碘催化，在含有氨水的四氢呋喃中合成4-甲氧基苯腈的方法，此方法虽然具有反应迅速，反应条件温和，收率较高的优点，但是反应要用到碘，大量含碘废液容易对环境造成污染，工业上较难推广。另据Dewan，Sharwan K.等(Synth.Commun.；EN；34；11；2004；2025-2030)的最新研究表明，4-甲氧基苯甲醛、氟硫化钾和硅胶在微波的作用下生成4-甲氧基苯腈，反应迅速，收率高，但其采用的微波反应条件未达到大规模工业化生产的需求。

本发明发现了以上这些技术的缺点，经过大量的研究工作，改进了4-甲氧基苯腈的合成工艺路线，提出了一种由廉价的4-甲氧基苯甲醛一步法合成4-甲氧基苯腈的纯度高、收率高且工艺简便的方法。

发明内容：

本发明目的在于提供一种简便，高效和低成本的4-甲氧基苯腈(III)的一步法合成方法，解决现有技术存在的起始原料价格昂贵、转化率和收率较低的技术问题。

本发明提供了一种一步法合成4-甲氧基苯腈的方法。此方法将4-甲氧基苯甲醛(I)在有机溶剂中，在肟化剂的存在下发生肟化反应制得中间体4-甲氧基苯甲醛肟(II)，再在脱水剂的作用下脱水生成4-甲氧基苯腈(III)，其收率达80％以上。其合成路线如下：

本发明工艺的肟化步骤中，肟化试剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺等羟胺类化合物，优选价格较便宜，经济合理的盐酸羟胺。在肟化反应过程中用有机碱或无机碱调节溶液pH值，有机碱为三乙胺、吡啶、三乙烯二胺等中的一种，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种，优选三乙胺。反应中所用4-甲氧基苯甲醛(I)/肟化剂/碱的摩尔比为1∶1～4∶1～5，反应即可顺利进行，优选1∶1～2∶1～3。所用有机溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，优选二氯甲烷。反应中所用4-甲氧基苯甲醛(I)/溶剂的重量比为1∶7～30，反应即可顺利进行，优选1∶10～15。反应温度控制在0～40℃，优选15～35℃。反应时间控制在1～20h之间，优选4～10h。经实验证明，延长反应时间并没有使整个过程的收率得到提高。

本发明的脱水步骤中，脱水剂选自二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、三氟乙酸酐中的一种，优选二氯亚砜，反应转化率极高，且价格便宜，后处理较为简便。4-甲氧基苯甲醛(I)/脱水剂的摩尔比为1∶1～5，优选1∶1.5～3。合适的反应温度为-10～42℃，优选15～30℃，反应温度过低，会显著增加反应完成的时间；反应时间为1～50h之间，优选2～8h。经实验证明，延长反应时间并没有使整个过程的收率得到提高。

本发明的有益效果是：具有原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，收率高，可达90％以上，成本低，适合工业化的生产。

具体实施方式

下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。

实施例1：

将4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、盐酸羟胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下继续搅拌3小时。混合物用冰水浴降温至0～15℃，向反应物中滴加二氯亚砜(119.0g，1000mmol)，滴加完毕在10～25℃下搅拌3小时。反应结束后，反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机相，用10～20％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用500mL的水洗两次，用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，所得类白色固体即为产物4-甲氧基苯腈(61.7g，收率：92.8％)。

[bp：146～148℃；HPLC纯度：99.2％，KF＝0.05％；MS(M+1)：134；¹HNMR(400 MHz CDCl₃)：δ7.575-7.597(dd，2H)，6.936-6.958(dd，2H)，3.857(s，3H)；元素分析(C8H7NO)：C，72.16；H，5.30；N，10.52；O，12.02]

实施例2：

将4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、盐酸羟胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下继续搅拌1小时。混合物用冰水浴降温至0～15℃，向反应物中滴加二氯亚砜(119.0g，1000mmol)，滴加完毕在10～25℃下搅拌1小时。反应结束后，反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机相，用10～20％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用500mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，所得类白色固体即为产物4-甲氧基苯腈，60.7g，收率为91.3％。

(HPLC纯度：99.0％，KF＝0.03％)

实施例3：

将4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、盐酸羟胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下继续搅拌8小时。混合物用冰水浴降温至0～15℃，向反应物中滴加二氯亚砜(119.0g，1000mmol)，滴加完毕在10～25℃下搅拌3小时。反应结束后，反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机相，用10～20％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用500mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，所得类白色固体即为产物4-甲氧基苯腈61.4g，收率：92.3％。

(HPLC纯度：99.2％，KF＝0.03％)

实施例4：

将4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、盐酸羟胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下继续搅拌3小时。混合物用冰水浴降温至0～15℃，向反应物中滴加二氯亚砜(119.0g，1000mmol)，滴加完毕在10～25℃下搅拌8小时。反应结束后，反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机相，用10～20％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用500mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，所得类白色固体即为产物4-甲氧基苯腈62.0g，收率：93.2％。

(HPLC纯度：99.0％，KF＝0.02％)

实施例5：

将4-甲氧基苯甲醛(67.5g，500mmol)、盐酸羟胺(45.2g，650mmol)和二氯甲烷(700mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(75.8g，750mmol)，在25～35℃下继续搅拌8小时。混合物用冰水浴降温至0～15℃，向反应物中滴加二氯亚砜(119.0g，1000mmol)，滴加完毕在10～25℃下搅拌8小时。反应结束后，反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机相，用10～20％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用500mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，所得类白色固体即为产物4-甲氧基苯腈61.3g，收率：92.2％。

(HPLC纯度：99.3％，KF＝0.03％)

实施例6(中试)：

将4-甲氧基苯甲醛(20.0kg)、盐酸羟胺(13.5kg)和二氯甲烷(700mL)置于反应釜中，在15～30℃下加入三乙胺(22.5kg)，在25～35℃下继续搅拌3小时。混合物用冰盐水降温至0～15℃，向反应物中滴加二氯亚砜(35.5kg)，滴加完毕在10～25℃下搅拌3小时。反应结束后，反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机相，用10～20％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用100kg的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干，所得类白色固体即为产物4-甲氧基苯腈，18.5kg，收率：93.9％。(HPLC纯度：99.5％，KF＝0.03％)

Claims

1.一种“一锅法”制备4-甲氧基苯腈的方法，其特征在于，4-甲氧基苯甲醛在有机溶剂中，在肟化剂的作用下发生肟化反应生成中间体4-甲氧基苯甲醛肟，4-甲氧基苯甲醛肟再在脱水剂的作用下脱水生成4-甲氧基苯腈，化学反应式如下：

2.如权利要求1所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于肟化反应和脱水反应是合并连续进行。

3.如权利要求1所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于肟化试剂为羟胺类化合物，选自盐酸羟胺、硫酸羟胺或磷酸羟胺中的一种。

4.如权利要求3所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于肟化试剂为盐酸羟胺。

5.如权利要求1所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于有机溶剂选自苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。

6.如权利要求5所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷。

7.如权利要求1所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，4-甲氧基苯甲醛在肟化剂存在下进行肟化反应过程中用有机碱或无机碱调节溶液pH值，有机碱为三乙胺、吡啶或三乙烯二胺中的一种，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。

8.如权利要求7所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺。

9.如权利要求1所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，肟化过程反应温度为15～30℃。

10.如权利要求7所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于4-甲氧基苯甲醛/肟化剂/碱的摩尔比为1∶1～2∶1～3。

11.如权利要求1所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，脱水剂选自二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐中的一种。

12.如权利要求11所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，脱水剂为二氯亚砜。

13.如权利要求1所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，脱水反应温度为15～30℃。

14.如权利要求1所述一种4-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于4-甲氧基苯甲醛肟/脱水剂的摩尔比为1∶1.5～3。