CN112969700A - 作为α4β7整合素抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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P.A.布洛姆格伦
T.坎贝尔
J.钱德拉塞卡尔
C.T.克拉克
J.A.科德利
K.S.库里
J.E.克罗普
Y.莫亚扎米
N.纳瓦
L.帕特尔
S.佩鲁尔特
J.K.佩里
K.F.塞迪洛
N.西格
K.L.史蒂文斯
J.A.特雷伯格
S.C.杨
Z.赵
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Abstract

本公开提供了如本文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本公开还提供了包含式(I)化合物的药物组合物，式(I)化合物的制备方法，以及炎性疾病的治疗方法。

Description

作为α4β7整合素抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月30日提交的美国临时申请第62/752,848号的优先权，出于所有目的将其全部内容并入本文。
技术领域
本公开整体上涉及具有α4β7整合素抑制作用的新颖化合物、具有α4β7整合素抑制作用的化合物的前药以及其使用及制备方法。
技术背景
整合素为参与多个细胞过程(包括细胞-细胞及细胞-细胞外基质相互作用)的异二聚体细胞表面蛋白。在结合细胞外配体后，整合素介导信号转导至细胞内部，引起淋巴细胞捕获、粘着及浸润至组织中。
整合素为由α亚基及β亚基组成的异二聚体蛋白。存在18个已知α亚基及8个已知β亚基。α4β7整合素在淋巴细胞表面上表达且识别细胞外配体黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1)。α4β7整合素通过其与MAdCAM-1的相互作用控制淋巴细胞转移至肠道组织并滞留于其中，MAdCAM-1在肠黏膜中的微静脉和肠道相关淋巴组织(GALT)中的高内皮细胞微静脉(HEV)上表达。抑制整合素与其各个配体的相互作用已经作为治疗各种自身免疫性和炎性疾病的有效方法而提出，且阻断α4β7-MAdCAM-1相互作用已经在炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)中显示出治疗益处。
存在用于治疗包括炎性肠病在内的自身免疫性及炎性疾病的改进的α4β7整合素拮抗剂分子的需求。
发明内容
本公开提供了作为α4β7整合素的抑制剂的化合物。本公开还提供了组合物(包括药物组合物)、包括该化合物的试剂盒以及使用(或给药)及制备该化合物的方法。本文提供的化合物用于治疗由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症。本公开还提供了用于治疗(therapy)的化合物。此外，本公开提供了用于治疗由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症的方法中的化合物。此外，本公开提供了化合物在制备用于治疗由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
在一方面，提供了具有式I的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000021
L选自键、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；并且*指示L与R1的连接点；
R1选自A1、A2、A3和A4；
A1为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子或基团；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个RA1；
A2是C6-10芳基，其任选地取代有一至六个RA1；
A3是-NR1aR1b；并且
A4是C5-10环烷基或5-14元杂环基；其中A4任选地取代有一至四个RA1；
每一个RA1独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-4烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
RA1的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
RA1的每一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地取代有一至三个R1c；其中每一个R1c独立地选自C1-4烷氧基、羟基、氰基、-NR1aR1b、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
其中R1c的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基独立地任选取代有一至三个R1d；并且
每一个R1d独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
R2选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和3-10元杂环基；其中R2任选地取代有一至六个RB1；并且其中每一个RB1独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NR2aR2b、-R2e-NR2aR2b、-NR2aS(O)nR2c、-S(O)m-R2c、-R2e-S(O)m-R2c、-S(O)nNR2aR2b、-CONR2aR2b、COOR2b、-NR2aCOOR2b、-NR2aCOR2c、C3-12环烷基、3-12元杂环基和C6-10芳基；并且
RB1的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基独立地任选地取代有一至两个R2d；
RB1的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选地取代有一至四个R2f；
RB1的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选地取代有一至四个独立地选自下面的基团：一至六个独立地选自＝CR2aR2b，和R2f的基团；
每一个R2a和R2b独立地选自H、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
R2a和R2b的每一个C1-6烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有一至三个Raa，其中每一个Raa独立地选自羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Raa的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；并且
R2a和R2b的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基任选地取代有一至三个Rbb；其中每一个Rbb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rbb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R2c选自C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；R2c的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R2c的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和5-6元杂芳基；并且所述5-6元杂芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
每一个R2d独立地选自氰基、叠氮基、氧代、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中R2d的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基(C3-6cycloalky)；
R2e是C1-4亚烷基；
每一个R2f独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中R2f的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基(C3-6cycloalky)，和4-6元杂环基，和
R3选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基(-C1-4alkylene-O-C1-4alkxyl)、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-4-6元杂环基；并且
R3的每一个C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
R3与连接在R9上的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中所述C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基；
每一个R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基(C3-6cycyloalky)；
R9选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
每一个R1a和R1b独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m选自0、1和2；并且
n是1或2。
发明详述
定义和一般参数
下面的描述阐述示例性方法、参数等等。然而，应认识到，此描述并不旨在限制本公开的范围，而是提供为示例性方案的描述。
如本说明书中使用的，下面的文字、短语和符号一般旨在具有如在下文中所阐述的含义，但将其使用的上下文另有指示的情况除外。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用以指示取代基的连接点。例如，-CONH2经由碳原子连接。在化学基团的前端或末端的短划线是出于方便的目的；化学基团可以用具有或不具有一个或更多个短划线的情况进行描述，而不会丢失其普通含义。穿过结构中的线的波浪线指示基团的连接点。除非在化学上或在结构上需要，否则化学基团书写的或命名的次序不对方向性进行指示或暗示。
如下面显示的，例如化学基团
Figure BDA0003045451050000061
的弯曲线指示连接点，即它显示将该基团连接至另一个描述的基团的断裂键(broken bond)。
前缀“Cu-v”指示之后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-8烷基”指示该烷基具有1至8个碳原子。
本文中，对“约”一个值或参数的提及包括(和描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其它的实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其它的实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一”及“该”包括复数个提及物。因此，例如对“化合物”的提及包括复数种此化合物，且对“试验”的提及包括本领域技术人员知晓的一种或多种试验及其等效物的提及。
“烷基”是指支链或直链的饱和烃链。如本文使用的，烷基具有1至20个碳原子(即C1-20烷基)，1至8个碳原子(即C1-8烷基)，1至6个碳原子(即C1-6烷基)，或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。当具有特定的碳原子数的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式确定时，具有该碳原子数的所有位置异构体被包含在内；因此，例如“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；以及“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“亚烷基”(包括作为其他基团的部分的那些)是指支链及非支链二价“烷基”基团。如本文使用的，亚烷基具有1至20个碳原子(即C1-20亚烷基)、1至8个碳原子(即C1-8亚烷基)、1至6个碳原子(即C1-6亚烷基)或1至4个碳原子(即C1-4亚烷基)。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基或1,2-二甲基亚乙基。除非另有说明，否则定义亚丙基及亚丁基包括具有相同碳数的所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，亚丙基也包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键且具有2至20个碳原子(即C2-20烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的脂肪族基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键且具有2至20个碳原子(即C2-20炔基)、2至8个碳原子(即C2-8炔基)、2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)的脂肪族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。“卤代烷氧基”是指如上面定义的烷氧基，其中一或更多个氢原子经卤素置换。
“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一个可以被任选取代(如本文定义的)。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包括稠合***在内的多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基。如本文使用的，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文定义的杂芳基或与其重叠。若一个或更多个芳基与杂芳基环稠合，则获得的环***为杂芳基。
“叠氮基”是指基团-N3。
“氰基”或“甲氰”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥连及螺环***)的饱和或部分饱和的环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即具有至少一个双键的环基)。如本文使用的，环烷基具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基还包括含有一个或更多个双键的部分不饱和环***，其包括具有一个芳香环和一个非芳香环的稠合环***，但不包括全芳香环***。
“桥接”是指如下的环稠合，其中环上不相邻原子通过二价取代基(如亚烷基或杂亚烷基或单一杂原子)结合。奎宁环基(Quinuclidinyl)和金刚烷基(admantanyl)是桥连***的实例。
术语“稠合”是指环，其结合至相邻环。
“螺环”是指通过同一碳原子处的两个键结合的环取代基。螺环基的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二噁烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中所述环戊烷和哌啶分别为螺环取代基。
“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上面定义的非支链或支链烷基，其中一个或更多个氢原子经卤素置换。例如，在残基取代有一个卤素的情况下，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，其可以，但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)及三氟甲基(-CF3)。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个杂原子(即，至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2和N-氧化物基团的环杂原子)的单一饱和或部分不饱和的非芳香族环或非芳香族多环***。除非另有说明，否则杂环基具有3至约20个环原子，例如3至12个环原子、例如3至10个环原子、例如5至10个环原子或例如5至6个环原子。因此，该术语包括环中具有约1至6个环碳原子及约1至3个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。当化合价要求允许时，多稠环(multiple condensedring)(例如双环杂环基)***的环可通过稠合、螺接和桥接键彼此连接。杂环包括，但不限于源自下面的基团：氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等等。杂环包括螺环，如氮杂或氧代-螺庚烷。杂环基还包括含有一个或更多个双键的部分不饱和的环***，其包括具有一个芳香环和一个非芳香环的稠环***，但不包括全芳香环***。实例包括二氢喹啉，例如3,4-二氢喹啉；二氢异喹啉，例如1,2-二氢异喹啉；二氢咪唑；四氢咪唑等；二氢吲哚；异二氢吲哚；异吲哚酮(例如异二氢吲哚-1-酮)；靛红；二氢酞嗪；喹啉酮；螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮等等。杂环的另外的实例包括例如，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基和六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
“羟基”及“氢氧基”可互换使用且指代-OH。“氧代”是指基团(＝O)或(O)。在化合物的互变异构形式存在的情况下，羟基与氧代是互换的。
“杂芳基”是指芳香基，其包括具有芳香互变异构体或共振结构，具有单一环、多个环或多个稠合环的基团，其中环中的至少一个杂原子，即一个或更多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中氮或硫可以被氧化。因此，该术语包括具有一个或更多个环状的O、N、S、S(O)、S(O)2和N-氧化物基团的环。该术语包括具有一个或更多个环状的C(O)基团的环。如本文使用的，杂芳基包括5至20个环原子(即5元至20元杂芳基)、5至12个环原子(即5元至12元杂芳基)或5至10个环原子(即5元至10元杂芳基)以及1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，以及这些杂原子的氧化形式。杂芳基的实例包括吡啶-2(1H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上面定义的芳基或与其重叠。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基，或者芳基。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基，和甲苯磺酰基。
当基团的图形表示终止于单键氮原子时，除非另有说明，否则该基团表示-NH基团。类似地，除非另有说明，否则根据本领域技术人员的知识以完成化合价或提供稳定性，暗示或认为存在氢原子。
可使用一些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有将所述部分连接到分子其余部分的原子。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。
术语“取代”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的部分替换，条件为不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚硫酰基、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸酯基(thiocyanate)、巯基、硫酮基、或其组合。本文预期不包括通过进一步用所附取代基无限地定义取代基得到的聚合物或类似不确定的结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身取代有取代的芳基，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中连续取代的最大数量为3。例如，取代的芳基被2个其它取代的芳基的连续取代被限制为取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。类似的，上述定义预期不包括不允许的取代方式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这些不允许的取代方式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其它化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括，但不限于，“烷基芳基”。除非另有所述，当一个基团描述为任选取代的，该基团的任何取代基本身为未取代的。
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的杂环基”是指具有一个或多个取代基的杂环基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，和“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，所述一个或多个取代基还可被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都被取代。在其他实施方案中，所述取代基可被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都未被取代。
一些化合物存在“互变异构体”。互变异构体彼此之间相互平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。不管所示的哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员都理解该化合物包括酰胺和亚胺酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。类似地，含亚胺酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本文中所给出的任何通式或结构也意欲代表为化合物的非标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文中给出的通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3H、13C和14C掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。
本公开还包括本公开的化合物，其中1至n个连接至碳原子的氢被氘替换，其中n为分子中氢的数量。这些化合物展现增加的代谢抗性，且因此当向哺乳动物(尤其人类)给药时，可用于增加本公开的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域公知的方法，例如通过采用其中一个或更多个氢已经替换有氘的起始物质来合成这些化合物。
本公开的氘标记或取代的治疗的化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢及药物动力学)性质，该性质与分布、代谢及***相关(ADME)。用较重同位素(诸如氘)取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药一般可以通过进行方案或下文所述的实施例及制备中中披露的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。应当理解，上下文中的氘被视为本公开化合物的取代基。
此类较重同位素(特别为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"H"或"氢"时，应当理解，该位置为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐，其保留给定化合物的生物有效性和性质，并且在生物学上或在其它方面不是不期望的。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括(仅以举例的方式)钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺等的盐。合适的胺的具体实例包括(仅以举例的方式)异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本发明所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣/涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。辅助的活性组分也可以掺入到组合物中。
“治疗”或“处置”是用于得到有益的或者希望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或者希望的临床结果可包括以下中的一个或者多个：a)抑制疾病或者病症(例如，减少疾病或者病症所导致的一个或者多个症状和/或减轻疾病或者病症的严重性)；b)减慢或者阻止与疾病或者病症相关联的一个或者多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或者病症，防止或者延缓疾病或者病症的恶化或者进展，和/或防止或者延缓疾病或者病症的传播(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即，导致临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或者病症的部分或者全部缓解，增强其它药物疗法的效果，延缓疾病进展，提高生活质量和/或延长存活)。
“预防”或“防止”是指对疾病或病症的任何处理，其使得疾病或病症的临床症状不出现。在一些实施方案中，化合物可给药于处于疾病或病症风险或具有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”指的是动物，如哺乳动物(包括人)，其已经或者将要成为治疗、观察或实验的对象。本文所述方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人类。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的术语“治疗有效量”或“有效量”，是指当给药受试者时足以实现治疗的量，以提供治疗益处，如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可为足以减少对α4β7整合素活性的抑制有响应的疾病或病症的症状的量。所述治疗有效量可取决于受试者和治疗的疾病或者病症、受试者的体重和年龄、疾病或者病症的严重性和给药方式而改变，其可由本领域普通技术人员容易地确定。
术语“抑制”指示生物活性或过程的基线活性降低。“抑制α4β7整合素的活性”或其变体是指相对于在不存在本申请的化合物的情况下的α4β7整合素的活性，直接或间接响应于本申请的化合物存在的α4β7整合素的活性降低。“抑制α4β7”是指相对于在不存在本文描述的化合物的情况下的α4β7整合素的活性，直接或间接响应于本文描述的化合物的存在的α4β7整合素的活性降低。在一些实施方案中，α4β7整合素活性的抑制可以于治疗之前的同一受试者进行比较或与未接受治疗的其他受试者进行比较。
化合物
本文提供具有α4β7整合素抑制剂功能的化合物。在一方面，提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000141
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和L如上所定义。
在另一个方面，提供了式(II)化合物：
Figure BDA0003045451050000142
其中R1选自A1、A2和A3；
A1为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子或基团；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个RA1；
A2是C6-10芳基，任选地取代有一至六个RA1；并且
A3是-NR1aR1b；
其中每一个RA1独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-4烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
其中RA1的每一个的C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且
其中RA1的每一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地取代有一至三个R1c；其中每一个R1c独立地选自C1-4烷氧基、羟基、氰基、-NR1aR1b、C3-8环烷基和3-6元杂环基；其中R1c的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基独立地任选取代有一至三个R1d；并且
其中每一个R1d独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
R2选自
Figure BDA0003045451050000151
和C3-8环烷基；
其中每一个Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷氧基、-NR2aR2b、-NR2aS(O)nR2c、-S(O)m-R2c、-S(O)nNR2aR2b、-CONR2aR2b、-NR2aCOOR2b、-NR2aCOR2c、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8元杂环基和5-6元杂芳基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re的每一个C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-8卤代烷氧基独立地任选地取代有1至2个R2d；并且
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地取代有1至4个R2f；
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re的每一个C3-6环烷基和3-8元杂环基任选地取代有一至六个具有独立地选自＝CR2aR2b和R2f的基团；
其中每一个R2a和R2b独立地选自H、C1-6烷基和C1-8卤代烷基；R2a和R2b的每一个C1-6烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有选自下面的一个基团：氰基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基；其中每一个C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基任选地取代有独立地选自下面地一至三个基团：卤素、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；并且
其中R2c选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基；其中R2c的苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和6元杂芳基；并且其中所述6元杂芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
其中每一个R2d独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基和-NR1aR1b；
其中每一个R2f独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；并且
R2的C3-8环烷基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷氧基和C1-8卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基(-C1-4alkylene-O-C1-4alkxyl)、C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R3的每一个C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
R3与连接在R9上的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中所述C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基；每一个R4、R5、R6和R7独立地选自H、卤素、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基(C3-6cycyloalky)；
R9选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
每一个R1a和R1b独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m选自0、1和2；并且
n是1或2。
在另一个方面，提供了式(IIa)化合物：
Figure BDA0003045451050000171
R1、R2和R3如上面的式(I)、(II)或本公开其它地方所定义。
在另一个方面，提供了式(IIb)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000172
其中R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如上面的式(I)、(II)或本公开其它地方所定义。
在另一个方面，提供了式(IIc)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000173
其中R2和R3如上面的式(I)、(II)或本公开其它地方所定义。每一个X1、X2和X3独立地选自CRx1和N；并且每一个Rx1独立地选自H和RA1。
在另一个方面，提供了式(IId)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000174
R3如上面的式(I)、(II)所定义。Ra、Rb、Rc、Rd和Re如上面的式(II)或本公开其它地方所定义。X1、X2、X3和Rx1如上面的式(IIc)或本公开其它地方所定义。
在另一个方面，提供了式(IIe)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000181
其中R3和RA1如上面的式(I)、(II)或本公开其它地方所定义。Ra、Rc和Re如上面的式(II)或本公开其它地方所定义。r是整数，其选自0、1、2、3和4。
在另一个方面，提供了式(IIf)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000182
其中R3如上面的式(I)、(II)或本公开其它地方所定义。Ra、Rc和Re如上面的式(II)所定义。Rx1如上面的式(IIc)或本公开其它地方所定义。
在另一个方面，提供了式(IIg)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000183
其中R3和RA1如上面的式(I)、(II)或本公开其它地方所定义。Ra、Rc和Re如上面的式(II)或本公开其它地方所定义。p是整数，其选自0、1、2、3、4、5和6。
在另一个方面，提供了式(IIh)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000191
其中R3如上面的式(I)、(II)或本公开其它地方所定义。Ra、Rc和Re如上面的式(II)或本公开其它地方所定义。每一个Z1、Z2、Z3、Z4和Z5独立地选自CRx1和N；并且每一个Rx1独立地选自H和RA1。
在另一个方面，提供了式(IIi)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000192
其中R1、R3、R2a和R2b如上面的式(I)或(II)所定义。Ra、Rb、Rd和Re如上面的式(II)所定义。
在另一个方面，提供了式(IIj)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045451050000193
其中R1、R3和R2d如上面的式(I)、(II)或本公开其它地方所定义。Ra、Rb、Rd和Re如上面的式(II)或本公开其它地方所定义。Y1选自CRy1和N。Y2选自CRy1Ry1、NRy2、O和S(O)2。每一个Ry1独立地选自H和R2d。Ry2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。q是整数，其选自0、1、2和3。
在式(I)的一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L是-N(H)-C(O)-*，*表示L与R1的连接点。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异噁唑基、吡啶酮基、喹啉酮基(quinolinonyl)、吡嗪酮基(pyrazinonyl)、嘧啶酮基(pyrimidinonyl)、哒嗪酮基(pyridazinonyl)、喹唑啉酮基(quinazolinonyl)、喹唑啉二酮基(quinazolindionyl)、吡啶并嘧啶-二酮基和咪唑并吡啶酮基；并且每一个R1独立地任选地取代有一至四个RA1。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自卤素、CN、OH、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和-S(O)2-C1-6烷基。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-CH2OCH2CH3和NH2。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045451050000201
Figure BDA0003045451050000202
Figure BDA0003045451050000211
Figure BDA0003045451050000212
并且每一个R1任选地取代有一至三个RA1。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045451050000213
Figure BDA0003045451050000214
并且每一个R1任选地取代有一至三个RA1。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1是A1或A2，每一个A1或A2取代有一至四个RA1，和每一个RA1独立地选自卤素、CN、OH、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、
Figure BDA0003045451050000215
和-S(O)2-C1-6烷基。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、OH、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3，和-SO2CH2CH3。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-OCH3和-CH2OCH2CH3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045451050000221
Figure BDA0003045451050000222
每一个R1任选地取代有一至三个RA1。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、NH2、-CH3、-CF3、-OCH3和-CH2OCH2CH3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003045451050000223
其任选地取代有一至三个RA1。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自-CH3、-OCH3和-CF3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1是任选地取代有一至三个RA1的
Figure BDA0003045451050000224
在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。在一些实施方案中，每一个RA1独立地选自-CH3、-OCH3和-CF3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1是任选地取代有一至三个RA1的苯基；并且每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045451050000231
Figure BDA0003045451050000232
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R1是-N(R1a)(R1b)。在一些实施方案中，R1是-NH2。在一些实施方案中，R1是-NH(CH3)。在一些实施方案中，R1是-N(CH3)2。
在式(I)、(II)、(IIa)或(IIc)的一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003045451050000233
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，每一个Ra和Re独立地选自H、F、Cl、CN、CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中，Ra和Re都是F。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，每一个Rb和Rd独立地选自H、F、Cl、CN、CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中，Rb和Rd都是H。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc选自H、卤素、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、-NR2aR2b、-S(O)nNR2aR2b、C3-6环烷基和3-8元杂环基。在一些实施方案中，Rc选自-NR2aR2b、-S(O)nNR2aR2b和3-6元杂环基。在一些实施方案中，Rc是-NR2aR2b。在一些实施方案中，R2a选自H和C1-4烷基。在一些实施方案中，Rc是-NHR2b。在一些实施方案中，R2b选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R2b是C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R2b是-C1-5亚烷基-CF3。在一些实施方案中，R2b选自-亚甲基-CF3、-亚乙基-CF3、-亚丙基-CF3、-亚丁基-CF3和-亚戊基-CF3。在一些实施方案中，R2b是取代有苯基的-C1-5亚烷基-CF3。在一些实施方案中，苯基取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，苯基取代有一个选自下面的基团：F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc是H、-CHF2、
Figure BDA0003045451050000241
Figure BDA0003045451050000242
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc选自
Figure BDA0003045451050000243
Figure BDA0003045451050000244
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc是任选地取代有一至三个R2f的3-8元杂环基。在一些实施方案中，Rc是3-8元螺杂环基、稠合杂环基或桥杂环基。在一些实施方案中，Rc选自氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、咪唑烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、1,1-二氧化-硫代吗啉基和奎宁环基；每一个Rc任选地取代有一至三个R2f。在一些实施方案中，Rc选自吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基和吡咯烷基；其中每一个任选地取代有一至三个R2f。每一个R2f独立地选自卤素、羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每一个R2f独立地选自F、Cl、CN、-OH、-CH3、-CH(CH3)2和-CF3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc选自
Figure BDA0003045451050000251
Figure BDA0003045451050000252
并且每一个Rc任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和-CH2C3-6环烷基。在一些实施方案中，每一个Rc任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：F、Cl、OH、CN、NH2、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3和环丙基。在一些实施方案中，每一个Rc任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc选自
Figure BDA0003045451050000253
和每一个Rc任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每一个Rc任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：F、Cl、OH、CN、NH2、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、C3-6环烷基和-CH2C3-6环烷基。在一些实施方案中，每一个Rc任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc选自
Figure BDA0003045451050000254
Figure BDA0003045451050000261
Figure BDA0003045451050000262
在一些实施方案中，Rc选自选自
Figure BDA0003045451050000263
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc选自
Figure BDA0003045451050000264
Figure BDA0003045451050000265
Figure BDA0003045451050000266
在一些实施方案中，Rc选自
Figure BDA0003045451050000267
Figure BDA0003045451050000268
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc是
Figure BDA0003045451050000271
在一些实施方案中，Rc是
Figure BDA0003045451050000272
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc是-NHS(O)2R2c，R2c选自C1-4烷基、苯基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R2c选自-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，R2c是任选地取代有吡啶基的苯基，并且所述吡啶基任选地取代有卤素。在一些实施方案中，所述吡啶基任选地取代有F。在一些实施方案中，Rc是
Figure BDA0003045451050000273
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，Rc选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，Rc选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。在一些实施方案中，Rc选自H和-CF3。
在式(I)、(II)、(IIa)或(IIc)的一些实施方案中，R2是环己基，其任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R2是环己基，其任选地取代有一个选自下面的基团：-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，R2是取代有-CF3的环己基。在一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0003045451050000274
在一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0003045451050000275
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R3选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、-(CH2)2C(O)CH3、
Figure BDA0003045451050000281
在一些实施方案中，R3是H。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的一些实施方案中，R3是甲基。在一些实施方案中，R3是乙基。在一些实施方案中，R3是丙基。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，每一个R4、R5、R6、R7，和R8独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和-OCH3。在一些实施方案中，每一个R4、R5、R6、R7，和R8独立地选自H、F、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，每一个R4、R5、R6、R7和R8是H。
在式(I)的一些实施方案中，R9选自H、-CH3，和CF3。在一些实施方案中，R9是H。在一些实施方案中，每一个R4、R5、R6、R7、R8和R9是H。
在式(IIc)或(IId)的一些实施方案中，X1、X2和X3是CRx1。在一些实施方案中，X1是N；并且X2和X3是CRx1。在一些实施方案中，X1和X2是CRx1；并且X3是N。在(IIc)、(IId)、(IIf)或(IIh)的一些实施方案中，每一个Rx1独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和-OCH3。在一些实施方案中，每一个Rx1独立地选自H、F、Cl、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在式(IIe)的一些实施方案中，r选自1、2、3和4。在一些实施方案中，r选自1、2和3。
在式(IIg)的一些实施方案中，p选自1、2、3和4。在一些实施方案中，p选自1、2和3。
在式(IIh)的一些实施方案中，Z1是N，并且Z2、Z3、Z4和Z5是CRx1。在一些实施方案中，Z2是N，并且Z1、Z3、Z4和Z5是CRx1。在一些实施方案中，Z3是N，和Z1、Z2、Z4和Z5是CRx1。
在式(IIj)的一些实施方案中，Y1是CH或N。在一些实施方案中，Y1是N。在一些实施方案中，Y2选自CH2、NRy2、O和S(O)2。在一些实施方案中，Y1是N，并且Y2是O。在一些实施方案中，Y1是N，并且Y2是CH2。在一些实施方案中，Y1是N，并且Y2是S(O)2。在一些实施方案中，每一个R2d独立地选自F、OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，R2d是-CF3。
在式(IIj)的一些实施方案中，q选自0和1。在一些实施方案中，q是1。
在一个实施方案中，本公开的化合物选自实施例1-96。
在一个实施方案中，本公开的化合物选自实施例97-121。
在一个实施方案中，本公开的化合物选自：
Figure BDA0003045451050000291
Figure BDA0003045451050000301
还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物，其中连接到碳原子的1到n个氢原子可以被氘原子或D替换，其中n是分子中的氢原子数。如本领域知晓的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。这些化合物可以增加代谢抗性(resistance to metabolism)，并且因此可以用于向哺乳动物给药时，增加本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物的半衰期。参加，例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,TrendsPharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域公知的方式合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替换的起始物质。
在一些实施方案中，本公开的化合物含有一至六个氘(2H或D)。在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re的一者含有一至六个D。在一些实施方案中，Re含有一至六个D。在一些实施方案中，Re是CD3。
还提供了本文描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指可用于制备适合兽用(veterinary)或人用(human)药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它物质。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括，例如，与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。此外，如果本文描述的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过碱化该酸盐的溶液获得游离碱。相反，如果产品是游离碱，则加成盐，特别是药学上可接受的加成盐，可以根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将该游离碱溶解在适当的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂化物”是通过溶剂与化合物的相互作用而形成。还提供了本文描述的化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文描述的化合物的水合物。
“前药”是药物的生物非活性衍生物；向人体给药后，其根据某些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。
在某些实施方案中，提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物的旋光异构体、外消旋体，或上述物质的其它混合物。在这些情况下，单一对映异构体或非对映异构体(即光学活性形式)，可以通过不对称合成或外消旋体的拆分获得。外消旋体的拆分可以通过，例如，常规方法实现(如存在拆分剂时进行结晶，或使用，例如，手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱法(chromatography)。此外，还提供了本文描述的羟基脒化合物的Z型和E型(或顺式和反式形式)。具体地，对于所有的碳-碳双键以及羟基脒键，即使只命名了一个构型(designation)，Z型和E型也包括在内。
在手性未指定但存在的情况下，应当理解该实施方案涉及具体的非对映异构体形式或对映异构体富集形式；或这些化合物的外消旋混合物或对映体过量的混合物(scalemic mixture)。
“对映异构体”是一对互成不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋的”混合物。比例不是1:1的对映异构体混合物是“对映体过量的(scalemic)”混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但异构体间不是互成镜像的立体异构体。
“阻转异构体”是由于单键旋转受阻而产生的立体异构体，其中阻碍该键旋转的壁垒(barrier)足够高，以允许分离出单一的立体异构体。
本文提供的化合物，其包括本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物，其可以包括外消旋混合物，或含有一种对映异构体过量的对映异构体的混合物，或单一非对映异构体，或非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式明确地包括在本文中，如同每个和每种异构体形式被具体地和单独地列出一样。
在某些实施方案中，还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或它们的混合物的螯合物、非共价络合物，和上述物质的混合物。“螯合物”是通过化合物在两个(或更多)点上与金属离子配位而形成的。“非共价络合物”是通过化合物与另一个分子相互作用而形成的，其中共价键不在该化合物与该分子之间形成。例如，络合作用可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)出现。
化合物的治疗用途
本文所述的方法可应用于体内或离体细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内。在上下文中，可在个体中在治疗学上使用本文中所述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物及生物样品，包括从个体获得的流体或组织样品。这些样品可通过本领域熟知的方法获得。示例性的生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液及唾液。示例性的组织样品包括肿瘤及其活检样品。在上下文中，本发明可用于各种目的，包括治疗及实验目的。例如，本发明可离体使用以就指定适应症、细胞类型、个体及其他参数来测定α4β7整合素抑制剂的最佳给药方案时间表及/或剂量。从这些用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。本发明可适合的其他离体用途如下所述或对本领域技术人员而言应为明了的。所选化合物可进一步表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。这些性质可使用本领域技术人员通常已知的方法检查。
在一些实施方案中，本文描述的化合物，例如，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，可以用于治疗患有或怀疑具有疾病状态、障碍和病症(也统称为“适应症”)的患者，所述疾病状态、障碍和病症响应于或据信响应于对α4β7整合素活性的抑制。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制α4β7整合素的活性。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制过度或破坏性免疫反应或细胞(例如癌细胞)的生长或增殖，或抑制免疫抑制。
方法
在一些实施方案中，本公开提供了可用作α4β7整合素的抑制剂的本文描述的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗炎性疾病或病症的方法，其包括给药本文描述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物和至少一种额外的治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本公开提供了用于疗法的本文描述的化合物。
在另一个实施方案中，本公开提供了本文描述的化合物，其用于制备用于治疗本文所述的疾病或病症的药物。
在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物，其用于在可顺应于(amenable)通过抑制α4β7整合素治疗的患者中治疗治疗疾病或病症。可以使用本文描述的化合物治疗的疾病或病症包括实体瘤、糖尿病、炎性疾病、移植物抗宿主病、原发性硬化性胆管炎、HIV、自身免疫性疾病、炎性肠病(IBD)、酒精性肝炎、***性红斑狼疮(SLE)和狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物，其可用于在患者中治疗至少部分由α4β7整合素介导的炎性疾病或病症。
“给药”(“Administering”或“administration”)是指向患者递送一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，给药是单一疗法，其中本文描述的化合物是向需要疗法的患者给药的唯一活性成分。在另一个实施方案中，给药是共同给药，其使得在治疗过程中两种或两种以上治疗剂一起递送。在一些实施方案中，两种或更多种治疗剂可以共同配制成单一剂型或“组合剂量单位”，或单独配制并随后组合成组合剂量单位，如通常用于静脉给药或口服给药(以单层片剂或双层片剂或胶囊)那样。
在一些实施方案中，向有需要的人类患者给药下列有效量的本文描述的化合物，如，每剂量所述化合物约0.1mg至约1000mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约400m。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约300mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约200mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约100mg。在其它的实施方案中，有效量是每剂量约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约200mg或约300mg。
在一些实施方案中，向有需要的人类患者以每一种药剂的有效量给药本文描述的化合物和至少一种额外的治疗剂，所述有效量独立地为每剂量化合物约0.1mg至约1000mg或每一化合物每一剂量制剂约0.1mg至约1000mg。在一些实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量独立地为每一剂量每一化合物约0.1mg至约200mg。在一些实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量独立地为每一剂量每一化合物约1mg到约100mg。在其它的实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量是，对于每一种组分而言，每一剂量约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约200mg或约500mg。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次给药本文描述的化合物的剂量，和/或本文描述的化合物的剂量和/或额外的治疗剂的剂量的组合。在又一个实施方案中，以每一种化合物第一天和每天或隔天或每周约0.1mg到约1000mg的负荷剂量给药本文描述的化合物的剂量和/或额外的治疗剂的剂量持续至多一个月，随后给药本文描述的化合物的常规方案和/或一种或多种额外的治疗剂或疗法。对于多组分药物方案的每一个组分，维持剂量可以为每天一次、每天两次、每天三次或每周约0.1mg至约1000mg。一个合格的护理人员(care giver)或治疗医生清楚什么剂量方案最适合于一个特定的患者或特定的呈现的病症，并将为该患者作出合适的治疗方案决定。因此，在另一个实施方案中，合格的护理人员能够调整(tailor)本文描述的化合物和/或额外的治疗剂的剂量方案(如本文公开的)来匹配患者的特定需要。因此，应当理解，实际给药的本文描述的化合物的剂量的量和额外的治疗剂的剂量的量将通常由医生根据相关情况来确定，这些情况包括待治疗的病症、所选择的给药途径，给药的实际化合物(例如盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
共同给药还可以包括给药组分药物，例如，本文描述的一种或多种化合物与一种或多种额外的(例如，第二、第三、第四或第五种)治疗剂。本文描述的一种或多种化合物与一种或多种额外的治疗剂的这些组合可以在每次给药的合理时间内(例如，约1分钟至24小时)同时或依次给药(一个接一个)，这取决于每一种药剂或组合的药代动力学和/或药效学性质。共同给药还可以涉及用固定组合治疗，其中该治疗方案的药剂可按固定剂量或在组合剂量介质(例如固体、液体或气溶胶)中组合。在一些实施方案中，试剂盒可以用于给药药物或药物组分。
因此，本公开的一些实施方案是治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者给药(包括例如，通过试剂盒)治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物与一种或多种额外的治疗剂的制剂。应当理解，合格的护理人员将给药或指导给药治疗有效量的任何本公开化合物或任何本公开化合物的组合。
“静脉给药”是将物质直接给药至静脉，或“静脉给药”。与其它给药途径相比，静脉(IV)途径是一种在全身递送流体和药物的更快的方式。输液泵可以允许对递送药物的流速和总量进行精确控制。然而，如果流速变化不会产生严重后果，或者如果泵不可以使用，则通常简单地将袋子放在高于患者的水平面，并使用管夹(clamp)调节流速，就可以让液滴(drip)流动。或者，如果患者需要高流速，并且IV通路装置具有足够大的直径来容纳该流速，可以使用快速注射器。这是一个放置在液体袋周围的充气臂带，其迫使流体进入患者体内；或者是一个类似的电子装置，也可以加热正在注入的液体。当患者仅在特定的时间需要药物治疗时，使用不需要额外液体的间歇输注。其可以使用与静脉滴注(泵或重力滴注)相同的技术，但在药物的剂量完全给药后，输液管与IV通路装置断开。一些药物也通过IV推注或团注来给药，意思是注射器与IV通路装置相连并且直接注射药物(如果其可能刺激静脉或引起过快效果，则缓慢注射)。一旦药物被注射到IV输液管的液流中，就必须有一些确保药物从输液管进入患者体内的方式。通常，这是通过让液流正常流动来实现的，并从而使该药物进入血液中；然而，有时在注射之后，第二次液体注射被用作“冲洗”，以更快地将药物推注进血流中。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物组合可以通过单独的IV给药，或通过口服或胃肠外途径与治疗方案的某些组分进行组合给药。
“口服给药”是一种通过口摄入物质的给药途径，并且包括经颊给药、唇下给药和舌下给药，以及肠内给药和通过呼吸道给药，除非通过，例如导管(tubing)，这样药物就不会直接接触任何口腔粘膜。用于治疗剂的口服给药的典型形式包括片剂或胶囊的使用。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物的组合可以通过单独的口服途径使用，或通过IV或胃肠外途径与治疗方案的某些组分进行组合给药。
药物制剂
本文描述的化合物预期可以药物制剂给药。本公开所述的药物制剂/组合物除了载体外，还包含本文描述的化合物或本文描述的化合物，任选地与额外的治疗剂组合。
本公开所述的药物制剂/组合物也可以用于注射给药，并且包括水性溶液、油性悬浮液、乳液(含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)和酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水性溶液，以及类似的药物媒介物。盐水中的水性溶液通常也用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及它们的适当的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，通过使用包衣(如卵磷脂)，通过保持所要求的粒度(在分散系的情况下)和/或通过使用表面活性剂，可以保持适度的流动性。通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)，可以达到防止微生物的作用。
通过将需要量的的组分化合物与上面列举的或需要的各种其它成分一起掺入合适的溶剂中，然后过滤灭菌，制备无菌可注射溶液剂。通常，可以如下制备分散剂：将各种灭菌的活性成分掺入含有碱性分散介质和需要的上面列举的其它成分的无菌媒介物(vehicle)中。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其得到活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外的需要的成分的粉末。
在制备药物组合物(其包含本文描述的化合物，任选地与用于治疗目的的额外的药剂/疗法组合，或它们的药学上可接受的盐)时，通常将活性成分用赋形剂或载体稀释和/或封装在那些呈胶囊、囊袋(sachet)、纸袋(paper)或其它容器形式的载体中和/或与所述载体混合。当该赋形剂用作稀释剂时，它可以是充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质(如上面描述的)。因此，这些组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、囊袋剂(sachets)、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如按活性化合物重量计高达20％的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末。
一些适当的赋形剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
可以通过采用本领域已知的步骤配制本公开的组合物，以提供对患者给药后活性成分的快速、持续或延迟释放。在一些实施方案中，可以使用持续释放制剂。用于口服给药的控制释放药物递送***包括含有聚合物涂层储库(reservoirs)或药物-聚合物基质制剂的渗透泵***和溶出***。
某些组合物优选以单位剂型配制。术语“单位剂型”或“组合剂量单位”是指适合作为单一剂量用于人类受试者和其它哺乳动物的物理离散单元，每个单元含有预定量的一种或多种活性成分(例如，经过计算可以产生期望的治疗效果的本文描述的化合物，任选地与额外的治疗剂组合，与适当的药物赋形剂缔合在例如片剂、胶囊、安瓿或小瓶中)。然而，应当理解，实际给药的每种活性剂的量将由医生根据有关情况来确定，包括待治疗的病症、选择的给药途径、给药的实际化合物及其相对活性，患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等。
为了制备诸如片剂等固体组合物，将一种或多种主要活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本公开化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物是均质的时候，这意指这些活性成分均匀分散在整个组合物中，使得所述组合物可以容易地再分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
包含本公开描述的化合物的片剂或丸剂(任选地与第二种药剂组合)可以包衣或者以其他方式混配以提供能获得延长作用时间优点，或免受胃的酸性环境的影响的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分(element)，后者呈在前者上的包被形式。在一些实施方案中，该内部剂量组分可以包括本文描述的化合物，并且该外部剂量组分可以包括第二或额外的治疗剂，反之亦然。或者，组合剂量单元可以是并排配置，如在胶囊或片剂中，其中该片剂或胶囊的一部分或一半填充本文描述的化合物，而该片剂或胶囊的另一部分或另一半包含额外的治疗剂。
多种材料可以用于此类肠衣层或包衣层，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。本领域技术人员知晓用于制备本文公开的制剂的剂量的技术和材料。
“持续释放制剂”或“延长释放制剂”是设计为将治疗剂历经延长的时间段缓慢释放到体内的制剂，而"立即释放制剂"是设计为将治疗剂历经缩短的时间段快速释放到体内的制剂。在一些情况中，立即释放制剂可以包衣以使得治疗剂仅在其到达身体中的所需靶标(例如，胃)时释放。本领域技术人员能够在无需过度实验的情况下开发本公开化合物的持续释放制剂。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物组合可以单独通过持续释放制剂来递送，或通过口服、IV或胃肠外途径与治疗方案的某些组分的联合给药来递送。
冻干制剂也可以用于将本文描述的化合物单独给药或将其与额外的治疗剂组合给药。本领域技术人员知晓如何制备和使用适于冻干的药物的冻干制剂。
喷雾干燥制剂也可以用于将本文描述的化合物单独给药或将其与额外的治疗剂组合给药。本领域技术人员知晓如何制备和使用适于喷雾干燥的药物的喷雾干燥制剂。其他已知的制剂技术也可以用于调配本文公开的化合物或化合物组合。
本文公开的化合物可用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症。至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的非限制性实例包括，但不限于，痤疮、酸诱导的肺损伤、艾迪生病、肾上腺增生、肾上腺皮质机能不全、成人斯蒂尔病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原引起的哮喘、过敏性支气管肺病、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎，过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏反应性神经炎、移植排斥、脱发、斑秃、阿尔兹海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良病、抗肾小球基底膜病、抗原-抗体复合物介导性疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、阿弗他口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自身免疫性多内分泌腺病、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺疾病、自身炎性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、白塞病、蜂螫引起的炎症、贝赫切特综合征、贝尔面瘫、铍中毒、布劳综合征、骨痛、毛细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、黏液囊炎(bursitis)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、腕隧道综合征(carpal tunnel syndrome)、卡斯尔曼病(Castleman's disease)、分解代谢障碍(catabolic disorder)、白内障、乳糜泻(Celiac disease)、脑动脉瘤(cerebralaneurysm)、化学刺激诱导的炎症、脉络膜视网膜炎(chorioretinitis)、慢性非典型中性粒细胞皮肤病伴脂肪营养不良及高温(CANDLE，chronic atypical neutrophilicdermatosis with lipodystrophy and elevated temperature)综合征、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性***炎、慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis)、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂性局部疼痛综合征(complex 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suppurativa；HS)、髋关节置换、霍奇金病(Hodgkin's disease)、亨廷顿病(Huntington's disease)、肺透明膜病(hyaline membrane disease)、活动过度性炎症反应(hyperactive inflammatory response)、高氨血症(hyperammonemia)、高钙血症(hypercalcemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome；HES)、高免疫球蛋白血症D伴反复发热(hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever，HIDS)、过敏性肺炎、肥厚性骨形成、发育不良性贫血及其他贫血、发育不良性贫血(hypoplastic anemia)、鱼鳞癣(ichthyosis)、特发性脱髓鞘性多发性神经病变(idiopathic demyelinatingpolyneuropathy)、特发性炎性肌肉病变(皮肌炎、多发性肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病变、免疫复合体肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失调症(incontinentia pigmenti；IP，Bloch-Siemens综合征)、感染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis)、感染性疾病，包括诸如AIDS(HIV感染)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎及戊型肝炎、炎症、CNS炎症、炎性肠病(IBD)、包括支气管炎或慢性阻塞性肺病在内的下呼吸道炎症性疾病、包括鼻及鼻窦的上呼吸道在内的炎症性疾病(诸如鼻炎或鼻窦炎)、呼吸道炎性疾病、炎性缺血事件，如中风或心跳骤停，炎性肺病、炎性肌肉病变，如心肌炎，炎性肝病、炎性神经病变、炎性疼痛、昆虫咬伤诱发的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激诱发的炎症、局部缺血/再灌注、关节置换、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎、角膜炎、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾脏移植排斥、钩端螺旋体病(leptospirosis)、白细胞黏附缺陷、硬化性苔癣(lichen sclerosus，LS)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、吕弗勒氏综合征(Loeffler's syndrome)、狼疮、狼疮性肾炎、马方综合征(Marfan syndrome；MFS)、肥大细胞活化综合征(mast cellactivation syndrome)、肥大细胞增多症(mastocytosis)、脑膜炎、脑膜瘤(meningioma)、间皮瘤、混合型***疾病、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)(荨麻疹-耳聋-淀粉样变性)、黏膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化、肌肉消耗(muscle wasting)、肌营养不良(muscular dystrophy)、重症肌无力(MG)、骨髓发育不良综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis)、新生儿发作型多***炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理学疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼部过敏、视神经炎、器官移植排斥、Osier-Weber综合征、骨关节炎、成骨不全(osteogenesis imperfecta)、骨坏死、骨质疏松、骨关节炎(osterarthritis)、耳炎、先天性厚甲症(pachyonychia congenita)、佩吉特病(Paget's disease)、佩吉特骨病、胰腺炎、帕金森病、儿科风湿病(pediatric rheumatology)、骨盆炎症性疾病、天疱疮、寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris；PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎(pericarditis)、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位(peritoneal endometriosis)、恶性贫血(艾迪生病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮性咽炎及颈***病)、咽炎及腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激诱发的炎症、肺囊虫感染、肺炎(pneumonia)、肺炎(pneumonitis)、毒葛/漆酚油诱发的炎症、结节性多动脉炎(polyarthritis nodosa)、多软骨炎(polychondritis)、多囊性肾病、风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatic)、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、多发性肌炎、结肠袋炎(pouchitis)、再灌注损伤和移植排斥、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺高压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、牛皮癣、寻常型牛皮癣、牛皮癣性关节炎、牛皮癣表皮(psoriatic epidermis)、社会心理性应激病(psychosocial stress disease)、肺病、肺纤维化、肺高压、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、化脓性肉芽肿晶状体后纤维增生(pyogenic granuloma retrolental fibroplasias)、化脓性无菌性关节炎、雷诺综合征(Raynaud's syndrome)、莱特尔病(Reiter's disease)、反应性关节炎、肾病、肾脏移植排斥、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜病、晶状体后纤维增生、雷诺综合征、风湿性心肌炎、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎性牛皮癣、红斑痤疮(rosacea)、结节病(sarcoidosis)、施尼兹勒氏综合征(Schnitzler syndrome)、巩膜炎、硬化症、硬皮病(scleroderma)、脊椎侧弯(scoliosis)、皮脂溢(seborrhea)、败血症(sepsis)、败血性休克、严重疼痛、塞扎里综合征(Sézary syndrome)、镰状细胞贫血(sickle cell anemia)、二氧化硅诱导的疾病(硅肺病)、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤敏感(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、椎管狭窄、脊柱关节病(spondyloarthropathy)、运动损伤、扭伤及拉伤、史提芬强生综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中风、蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、晒伤、滑膜炎症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、***性红斑狼疮、***性肥大细胞增生(systemicmast cell disease，SMCD)、***性血管炎、全身型幼年特发性关节炎、颞动脉炎(temporalarteritis)、腱炎(tendinitis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、血小板减少症、甲状腺炎、组织移植、弓形虫病(toxoplasmosis)、沙眼、移植排斥、创伤性脑损伤、结核病、肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病(vitiligo)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)及惠普尔病(Whipple's disease)。
在另外的实施方案中，提供了用于减轻至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的症状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括识别具有至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的症状的哺乳动物，并且向所述哺乳动物提供一定量的本文描述的化合物，以有效改善症状(即减轻症状的严重程度)。
在一些实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是炎性疾病或LPS诱导的内毒素休克。在一些实施方案中，该疾病是自身免疫性疾病。在特定的实施方案中，该自身免疫疾病是***性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、脓毒症、牛皮癣、舍格伦综合征(Sjoegren’s syndrome)、自身免疫性溶血性贫血、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)、强直性脊柱炎、急性痛风和强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年发病的类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎或牛皮癣关节炎。在其它的实施方案中，该疾病为炎症。在另一其它的实施方案中，该疾病是过度或破坏性免疫反应，例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和狼疮。
在一些实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是炎性肠病(IBD)。本文使用的术语“炎性肠病”或“IBD”是描述胃肠道炎性障碍的集合术语，其最常见形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。可以使用本发明公开的化合物、组合物和方法治疗的其他形式的IBD包括转移性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发型结肠炎、孤独症性小肠结肠炎、未定型结肠炎、贝赫切特病(
Figure BDA0003045451050000431
disease)、胃十二指肠克罗恩病(gastroduodenal CD)、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩(肉芽肿型)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射诱导的肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎和慢性腹泻。
治疗或预防IBD还包括改善或减轻一个或多个IBD症状。如本文使用的，术语“IBD症状”是指检测到的症状(如腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发烧、食欲不振)，以及检测到的其他更严重的并发症(如脱水、贫血和营养不良)。对一些此类症状进行定量分析(例如，体重减轻、发烧、贫血等)。有些症状很容易通过血液测试(例如，贫血)或检测血液存在(如直肠出血)的化验(test)来确定。术语“其中所述症状减轻”是指可检测症状的定性或定量减轻，包括但不限于对疾病恢复率(例如，体重增加率)的可检测的影响。这种诊断通常通过粘膜内镜观察和内镜活检标本的病理检查来确定。
IBD的病程各不相同，并且常伴有疾病缓解和疾病恶化的间歇期。有各种方法描述了在患有IBD的受试者中，表征IBD的疾病活动性和严重程度以及对治疗的反应。根据本方法的治疗通常适用于患有任何疾病活动水平或程度的IBD的受试者。
在一些实施方案中，通过给药本文描述的组合物的化合物治疗的疾病或病症包括急性痛风和强直性脊柱炎、过敏性疾病(allergic disorders)、阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌痛和由于子宫内膜异位引起的疼痛、BRAF耐受性黑色素瘤、脑干胶质瘤或垂体腺瘤、烧伤、黏液囊炎、***区癌、内分泌***癌、肾癌或输尿管癌(例如，肾细胞癌和肾盂癌)、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、血癌(如，急性髓性白血病)、舌癌、***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌和外阴癌、慢性髓性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型巴特综合征、普通感冒性结膜炎、冠心病、皮肤或眼内黑色素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位、家族性腺瘤息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、艾滋病、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高***素E综合征(hyperprostaglandin Esyndrome)、流感、虹膜炎、幼年型关节炎、幼年发病的类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、腰及颈痛、淋巴细胞淋巴瘤、肌筋膜病、肌炎、神经痛，神经退行性疾病(如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、儿科恶性肿瘤、肺纤维化、直肠癌、鼻炎、肺结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童期实体肿瘤、脊髓轴线肿瘤(spinal axistumors)、扭伤和拉伤，胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征(subacute andchronic musculoskeletal pain syndromes)(如黏液囊炎)、外科或牙科手术、流感或其他病毒感染相关症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(如流感)和伤口愈合。
用于评估患有溃疡性结肠炎的受试者的疾病活动的标准参见，例如Truelove等人(1955)Br Med J 2:1041-1048)。使用这些标准，可以将患有IBD的受试者的疾病活动表征为轻度疾病活动或严重疾病活动。不符合所有严重疾病活动标准和超过轻度疾病活动标准的受试者被归类为中度疾病活动。
本发明公开的治疗方法也可以应用于病程中的任何一点。在一些实施方案中，所述方法应用于在缓解期(即，非活动性疾病)的患有IBD的受试者。在这些实施方案中，本发明的方法通过延长缓解期(例如，延长非活动性疾病的时间)或通过预防、减少或延迟活动性疾病的发作来提供益处。在其它的实施方案中，方法可以应用于在活动性疾病期的患有IBD的受试者。这些方法通过缩短活动性疾病期的持续时间、减少或改善IBD的一个或更多个症状或治疗IBD而提供益处。
在临床实践中确定IBD治疗功效的措施已经进行了描述，并且包括例如以下：症状控制；瘘管闭合；所需皮质类固醇治疗的程度；以及生活质量的改善。健康相关的生活质量(HRQL)可以使用炎性肠病问卷(IBDQ)进行评估，该问卷在临床实践中广泛用于评估患有IBD的受试者的生活质量。(参见Guyatt等人(1989)Gastroenterology 96:804-810)。在一些实施方案中，所述疾病或状况是免疫介导的肝损伤、疾病或病症。
在一些实施方案中，所述至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是酒精性肝炎。酒精性肝炎是一种特征为黄疸和肝衰竭的临床综合征，其在慢性和活动性酒精滥用的受试者中发展(develops)。(参见Akriviadis E.等人，Ann Gastroenterol.2016年4月至6月；29(2)：236–237)。酒精性肝炎可以引起肝细胞硬化和纤维化。糖皮质激素(如***龙)和磷酸二酯酶抑制剂(例如，己酮可可碱)可以用于治疗酒精性肝炎。本文描述的化合物可以用作酒精性肝炎的独立治疗(treatment)或与当前的治疗(treatment)组合治疗酒精性肝炎。
在一方面，本公开提供了在有需要的受试者中，治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，所述至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是***性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关的或其他自身免疫性疾病或SLE的症状。***性红斑狼疮的症状包括关节痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口疮(mouth sore)、***肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫发作、视力问题、人格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律失常、咳血和呼吸困难、皮肤色斑(patchy skin color)和雷诺现象。
组合疗法
还提供了治疗方法，其中向患者本文描述的化合物与一种或多种额外的活性剂或疗法组合给药。
因此，在一些实施方案中，治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症和/或与至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症共同出现或由于至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症加重或触发的疾病或症状(例如，过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应)的方法，其包括向有需要的患者给药有效量的本文描述的化合物，任选地与额外的药剂组合(例如，第二、第三、第四或第五活性剂)，其可以用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症、与至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症相关的或共同出现的过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。用第二、第三、第四或第五活性剂的治疗可以在使用本文描述的化合物治疗之前、伴随本文描述的化合物治疗或在使用本文描述的化合物治疗之后进行。在一些实施方案中，本文描述的化合物与另一种活性剂以单一剂型组合。可以用于与本文描述的化合物组合的适合的疗法包括，但不限于，本文提供的治疗剂，或包含至少一种本文提供的治疗剂的组合。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与用于治疗炎性疾病或病症的药剂组合给药。可以用于与本文描述的化合物组合的用于治疗炎性疾病或病症的药剂的实例包括α-甲胎蛋白调节剂；腺苷A3受体拮抗剂；肾上腺髓质素配体；AKT1基因抑制剂；抗生素；抗真菌药；ASK1抑制剂；ATP酶抑制剂；β-肾上腺素受体拮抗剂；BTK抑制剂；钙调神经磷酸酶抑制剂；糖代谢调节剂；组织蛋白酶S抑制剂；CCR9趋化因子拮抗剂；CD233调节剂；CD29调节剂；CD3拮抗剂；CD40配体抑制剂；CD40配体受体拮抗剂；趋化因子CXC配体抑制剂；CHST15基因抑制剂；胶原蛋白调节剂；CSF-1拮抗剂；CX3CR1趋化因子调节剂；ecobiotics；嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂；EP4***素受体激动剂；F1F0ATP合成酶调节剂；法尼醇X受体(FXR和NR1H4)激动剂或调节剂；粪菌移植(FMT)；重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂；游离脂肪酸受体2拮抗剂；GATA3转录因子抑制剂；胰高血糖素样肽-2激动剂；糖皮质激素激动剂；糖皮质激素受体调节剂；鸟苷酸环化酶受体激动剂；HIF脯氨酸羟化酶抑制剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；HLAⅡ类抗原调节剂；缺氧诱导因子-1刺激剂；ICAM1基因抑制剂；IL-1β配体调节剂；IL-12拮抗剂；IL-13拮抗剂；IL-18拮抗剂；IL-22激动剂；IL-23拮抗剂；IL-23A抑制剂；IL-6拮抗剂；IL-7受体拮抗剂；IL-8受体拮抗剂；整合素α-4/β-1拮抗剂；整合素α-4/β-7拮抗剂；整合素拮抗剂；白细胞介素配体抑制剂；白细胞介素受体17A拮抗剂；白细胞介素-1β配体；白细胞介素1样受体2抑制剂；IL-6受体调节剂；JAK酪氨酸激酶抑制剂；Jak1酪氨酸激酶抑制剂；Jak3酪氨酸激酶抑制剂；乳铁蛋白刺激剂；LanC样蛋白2调节剂；白细胞弹性蛋白酶抑制剂；白细胞蛋白酶-3抑制剂；MAdCAM抑制剂；黑色素浓集激素(MCH-1)拮抗剂；黑皮质素激动剂；金属蛋白酶-9抑制剂；靶向微生物组的疗法(microbiome-targeting therapeutics)；利钠肽受体C激动剂；神经调节蛋白-4配体；NLPR3抑制剂；NKG2D活化NK受体拮抗剂；核转录因子κB抑制剂；阿片受体拮抗剂；OX40配体抑制剂；氧化还原酶抑制剂；P2X7嘌呤受体调节剂；PDE 4抑制剂；Pellino同源物1抑制剂；PPARα/δ激动剂；PPARγ激动剂；蛋白fimH抑制剂；P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂；Ret酪氨酸激酶受体抑制剂；RIP-1激酶抑制剂；RIP-2激酶抑制剂；RNA聚合酶抑制剂；鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂；干细胞抗原-1抑制剂；超氧化物歧化酶调节剂；SYK抑制剂；组织型转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)抑制剂；TLR-3拮抗剂；TLR-4拮抗剂；Toll样受体8(TLR8)抑制剂；TLR-9激动剂；TNFα配体抑制剂；TNF配体抑制剂；TNFα配体调节剂；TNF拮抗剂；TPL-2抑制剂；肿瘤坏死因子14配体调节剂；肿瘤坏死因子15配体抑制剂；Tyk2酪氨酸激酶抑制剂；I型IL-1受体拮抗剂；辣椒素VR1激动剂；和连蛋白抑制剂，以及它们的组合。
腺苷A3受体拮抗剂包括PBF-677。
肾上腺髓质素配体包括肾上腺髓质素。
抗生素包括环丙沙星、克拉霉素、甲硝唑、万古霉素、利福霉素、利福昔明和妥舒沙星。
ASK1抑制剂包括GS-4997。
α-甲胎蛋白调节剂包括ACT-101。
抗CD28抑制剂包括JNJ-3133和阿巴西普。
β-肾上腺素受体拮抗剂包括NM-001。
BTK抑制剂包括GS-4059。
钙调神经磷酸酶抑制剂包括他克莫司和环孢菌素。
糖代谢调节剂包括ASD-003。
组织蛋白酶S抑制剂包括VBY-129。
CCR9趋化因子拮抗剂包括CCX-507。
CD233调节剂包括GSK-2831781。
CD29调节剂包括PF-06687234。
CD3拮抗剂包括NI-0401。
CD4拮抗剂包括IT-1208。
CD40配体抑制剂包括SAR-441344和letolizumab。
CD40基因抑制剂包括NJA-730。
CD40配体受体拮抗剂包括FFP-104、BI-655064。
伴侣蛋白结合免疫球蛋白(Chaperonin binding immunoglobulin protein)包括IRL-201805。
趋化因子CXC配体抑制剂包括LY-3041658。
CHST15基因抑制剂包括STNM-01。
胶原蛋白调节剂包括ECCS-50(DCCT-10)。
COT蛋白激酶抑制剂包括GS-4875。
CSF-1拮抗剂包括JNJ-40346527(PRV-6527)和SNDX-6352。
CX3CR1趋化因子调节剂包括E-6130。
Ecobiotics包括SER-287。
嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂包括柏替木单抗。
EP4***素受体激动剂包括KAG-308。
F1F0ATP合成酶调节剂包括LYC-30937EC。
重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂包括奎莫利单抗(E-6011)。
游离脂肪酸受体2拮抗剂包括GLPG-0974。
GATA 3转录因子抑制剂包括SB-012。
胰高血糖素样肽-2激动剂包括替度鲁肽和apraglutide。
糖皮质激素受体激动剂包括布***、二丙酸倍氯米松和***磷酸钠。
糖皮质激素受体调节剂/TNF配体抑制剂包括ABBV-3373。
鸟苷酸环化酶受体激动剂包括dolcanatide。
HIF脯氨酸羟化酶抑制剂包括DS-1093和AKB-4924。
HIF脯氨酸羟化酶-2抑制剂/缺氧诱导因子-1刺激剂包括GB-004。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括吉维司他。
组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂包括CKD-506。
HLAⅡ类抗原调节剂包括HLAⅡ类蛋白调节剂。
ICAM1基因抑制剂包括alicaforsen。
IL-12拮抗剂包括优特克单抗(IL12/IL23)。
IL-13拮抗剂包括tralokinumab。
IL-18拮抗剂包括GSK-1070806。
IL-22激动剂包括RG-7880。
IL-23拮抗剂包括替拉珠单抗(tildrakizumab)、risankizumab(BI-655066)、mirikizumab(LY-3074828)、brazikumab(AMG-139)和PTG-200。
IL-23A抑制剂包括古塞库单抗。
IL-6拮抗剂包括奥洛珠单抗。
IL-7受体拮抗剂包括OSE-127。
IL-8受体拮抗剂包括克霉唑。
整合素α-4/β-1拮抗剂包括那他珠单抗。
整合素α-4/β-7拮抗剂包括依曲利组单抗(etrolizumab)(a4b7/aEb7)、维多珠单抗、carotegast methyl、TRK-170(a4b7/a4b1)、PN-10943，和PTG-100。
整合素拮抗剂包括E-6007。
白细胞介素配体抑制剂包括bimekizumab(IL-17A/IL-17F)。
白细胞介素受体17A拮抗剂包括布罗达单抗(brodalumab)。
白细胞介素-1β配体包括K(D)PT。
白细胞介素1样受体2抑制剂包括BI-655130。
IL-6受体调节剂包括olamkicept。
JAK酪氨酸激酶抑制剂包括托法替尼(1/3)、peficitinib(1/3)、TD-3504、TD-1473。Jak1酪氨酸激酶抑制剂包括披露在WO2008/109943中的化合物。其它的JAK抑制剂的实例包括，但不限于，AT9283、AZD1480、巴瑞替尼、BMS-911543、菲卓替尼、菲戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、gandotinib(LY2784544)、INCB039110、来他替尼、momelotinib(CYT0387)、NS-018、pacritinib(SB1518)、peficitinib(ASP015K)、鲁索替尼、托法替尼(之前的他索西替尼(tasocitinib))、XL019、乌帕替尼(ABT-494)、菲戈替尼(filgotinib)、GLPG-0555、SHR-0302，和brepocitinib(PF-06700841)(JAK1/Tyk2)。
Jak3酪氨酸激酶抑制剂包括PF-06651600。
乳铁蛋白刺激剂包括重组人乳铁蛋白(VEN-100)。
LanC样蛋白2调节剂包括BT-11。
白细胞弹性蛋白酶抑制剂/白细胞蛋白酶-3抑制剂包括替瑞司他(tiprelestat)。
MAdCAM抑制剂包括SHP-647(PF-547659)。
黑色素浓集激素(MCH-1)拮抗剂包括CSTI-100。
黑皮质素MC1受体激动剂包括ASP-3291和PL-8177。
金属蛋白酶-9抑制剂包括GS-5745。
微生物组调节剂(Microbiome modulator)包括ABI-M201。
利钠肽受体C激动剂包括普卡那肽。
神经调节蛋白-4配体包括NRG-4。
NKG2D活化NK受体拮抗剂包括JNJ-4500。
NLPR3抑制剂包括达泮舒腈(dapansutrile)、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167和NBC-6。
法尼醇X受体(FXR和NR1H4)激动剂或调节剂包括AGN-242266、cilofexortromethamine(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、nidufexor(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101和tropifexor。
核转录因子κB抑制剂包括Thetanix。
阿片受体拮抗剂包括纳曲酮和IRT-103。
OX40配体抑制剂包括KHK-4083。
氧化还原酶抑制剂包括奥沙拉嗪。
Pellino同源物1抑制剂包括BBT-401。
P2X7嘌呤受体调节剂包括SGM-1019。
PDE 4抑制剂包括阿普斯特。
PPARα/δ激动剂包括elafibranor(GFT-1007)。
PPARγ激动剂包括GED-0507-34-Levo。
蛋白fimH抑制剂包括sibofimloc(EB-8018)。
P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂包括SEL-K2、AbGn-168H和neihulizumab。
Ret酪氨酸激酶受体抑制剂包括GSK-3179106。
RIP-1激酶抑制剂包括GSK-2982772。
RIP-2激酶抑制剂包括GSK-2983559。
鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂包括etrasimod。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂包括奥扎莫德(ozanimod)、mocravimod(KRP-203)和BMS-986166。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂/鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂包括奥扎莫德。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂包括amiselimod(MT-1303)。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂包括OPL-002。
干细胞抗原-1抑制剂包括Ampion(DMI-9523)。
超氧化物歧化酶调节剂包括midismase。
Syk抑制剂包括GS-9876。
组织型转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)抑制剂包括zampilimab。
TLR-3拮抗剂包括PRV-300。
TLR-4拮抗剂包括JKB-122。
Toll样受体8(TLR8)抑制剂包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、motolimod、瑞喹莫德、VTX-1463和VTX-763。
TLR-9激动剂包括cobitolimod、IMO-2055、IMO-2125、lefitolimod、利尼莫德、MGN-1601和PUL-042。
TNFα配体抑制剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007和V-565。
TNF拮抗剂包括AVX-470、tulinercept和依那西普。
TPL-2抑制剂包括GS-4875。
肿瘤坏死因子14配体调节剂包括AEVI-002。
肿瘤坏死因子15配体抑制剂包括PF-06480605。
Tyk2酪氨酸激酶抑制剂包括PF-06826647和BMS-986165。
TrkA受体拮抗剂包括SNA-125。
I型IL-1受体拮抗剂包括阿那白滞素。
连蛋白抑制剂包括乙酸拉瑞唑来。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括，但不限于NSAID、非特异性环氧化酶抑制剂和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金制剂(goldcompounds)、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括，但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普嗪、二氟尼柳、吡罗昔康、消炎痛、依托度酸、非诺洛芬钙、酪洛芬、纳布美通钠、柳氮磺胺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2的化合物，其针对COX-1的IC50至少比针对COX-2的IC50高50倍)，如塞来昔布、伐地考昔、罗美昔布、依托考昔和/或罗非昔布。
在另外的实施方案中，抗炎剂为水杨酸酯/盐。水杨酸酯/盐包括，但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和胆碱和水杨酸镁。
抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以选自可的松、***、甲基***龙、***龙、***龙磷酸钠和强的松。
在一些实施方案中，抗炎治疗剂为金制剂如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
在一些实施方案中，抗炎剂为代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂(如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(如来氟米特)。
在一些实施方案中，抗炎化合物为抗C5单克隆抗体(如依库丽单抗(依库丽单抗)或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(如依那西普)或英夫利昔单抗(其为抗TNFα单克隆抗体)。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与免疫抑制剂组合给药。在一些实施方案中，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、咪唑硫嘌呤或霉酚酸酯。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗IBD的药剂类别组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗IBD的药剂类别的实例包括ASK1抑制剂、β-肾上腺受体拮抗剂、BTK抑制剂、β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂、缓激肽受体调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CD40配体受体拮抗剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原蛋白调节剂、CSF-1拮抗剂、环氧化酶抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、EP4***素受体激动剂、***受体激动剂、重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、GATA 3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽-2激动剂、糖皮质激素激动剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、HLAⅡ类抗原调节剂、IL-12拮抗剂、IL-13拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、白细胞介素-7受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-7拮抗剂、整合素α-E拮抗剂、整合素拮抗剂、整合素β-7拮抗剂、白细胞介素配体抑制剂、白细胞介素-2配体、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、IRAK4抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、脂氧合酶调节剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑皮质素激动剂、金属蛋白酶-9抑制剂、利钠肽受体C激动剂、神经调节蛋白-4配体、NKG2D活化NK受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、阿片受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、PDE 4抑制剂、吞噬作用刺激性肽调节剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白fimH抑制剂、P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、STAT3基因抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺肽激动剂、TLR拮抗剂、TLR激动剂、TNFα配体抑制剂、TNF拮抗剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、II型TNF受体调节剂、Tpl 2抑制剂和连蛋白抑制剂。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗IBD的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、或氘代类似物组合的治疗IBD的药剂的实例包括本文提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和ABX-464、阿达木单抗；alicaforsen、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滞素、阿普斯特；Alequel；AMG-139；amiselimod、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布***；CEQ-508；赛妥珠单抗；ChAdOx2-HAV、***磷酸钠、DNVX-078、依那西普；cibinetide；丁酸梭菌；ETX-201、戈利木单抗；GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英夫利昔单抗；美沙拉嗪、HLD-400、LYC-30937EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、纳曲酮；那他珠单抗；neihulizumab、奥沙拉嗪；PH-46-A、丙酰左旋肉碱；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度鲁肽；托法替尼；ASP-1002；优特克单抗；维多珠单抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜连蛋白V-128；柏替木单抗；DLX-105；dolcanatide；FFP-104；菲戈替尼(filgotinib)；foralumab；GED-0507-34-Levo；吉维司他；GLPG-0974；iberogast；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑来；LY-3074828、midismase；olokizumab；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；***龙；QBECO；RBX-2660、RG-7835；JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡赛辛；ABT-494；Ampion；BI-655066；carotegast methyl；cobitolimod；elafibranor；etrolizumab；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奥扎莫德(ozanimod)；peficitinib；奎莫利单抗(E-6011)；RHB-104；利福昔明；替拉珠单抗；tralokinumab；布罗达单抗；拉喹莫德；普卡那肽；vidofludimus；和AZD-058。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗移植物抗宿主病的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗移植物抗宿主病的药剂的实例包括文本提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和[18F]F-AraG、AM-01、α1抗胰蛋白酶刺激剂：AAT-IV和CSL-964；Allocetra、efavaleukin alfa(AMG-592)、三氧化二砷、ATIR-101、贝拉西普、贝利单抗；β-内酰胺酶调节剂：ribaxamase、硼替佐米、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、***二酚、环孢菌素、CYP-001、um、dilanubicel、阿法链道酶、DSM-9843、依库丽单抗、EDP-1066、依维莫司、Furestem、GL-101、伊鲁替尼、IMSUT-CORD、IRX-4204、伊曲珠单抗(itolizumab)、KD-025、MaaT-013、米拉组单抗、咪唑立宾、霉酚酸酯、MSCTC-0010、nalotimagene carmaleucel、MET-2、尼洛替尼、narsoplimab(OMS-721)、pacritinib、PF-05285401、ProTmune、QPI-1002、remestemcel-L、RGI-2001、saratin、SCM-CGH、西罗莫司、T-allo10、替米沙坦、TOP-1288、TZ-101、voclosporin；CCR5趋化因子拮抗剂:leronlimab(PRO-140)；CD40配体受体拮抗剂:iscalimab；补体C1亚成分抑制因子：CE-1145、sutimlimab、Cinryze、BIVV-009；B淋巴细胞抗原CD20抑制剂：奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗；CASP9基因刺激剂：rivogenlecleucel；CD3拮抗剂或CD7抑制剂：T-Guard；补体C5a因子抑制剂：olendalizumab；二肽基肽酶IV抑制剂：begelomab；JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂：鲁索替尼；Jak1酪氨酸激酶抑制剂：伊他替尼(itacitinib)；白细胞介素-2配体：阿地白介素；白细胞介素22配体：F-652；IL-2受体α亚基抑制剂：巴利昔单抗和伊诺莫单抗；IL-6受体激动剂：PLX-1；IL-6受体拮抗剂：克拉扎珠单抗(clazakizumab)；OX40配体抑制剂：KY-1005；此类OX40抑制剂的实例是披露在U.S.8,450,460中的化合物，其全部内容通过引用并入本文中；信号转导CD24调节剂：CD24-IgFc；生长激素抑制素受体激动剂：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(Thymoglobulin)；和鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂：ponesimod。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗原发性硬化性胆管炎的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗原发性硬化性胆管炎的药剂的实例包括文本提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和BTT-1023、CM-101、二十二碳六烯酸、GRI-0124、HTD-1801、HTD-2802、羟甲香豆素、IDN-7314、NGM-282、去甲熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)、ORBCEL-C、整合素α-V/β-1和β-6拮抗剂：PLN-74809；PPARδ激动剂：seladelpar lysine；SCT-5-27、PTGS2基因和TGFβ1基因抑制剂：SCT-5-27和STP-705；法尼醇X受体(FXR、NR1H4)激动剂或调节剂：AGN-242266、cilofexor tromethamine(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、nidufexor(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101、tropifexor；肝脏X受体拮抗剂：DUR-928；和CCR5/CCR2趋化因子拮抗剂：cenicriviroc。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自：HIV组合药物、治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶的抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或上述的药学上可接受的盐，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其它药物，或上述的药学上可接受的盐，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂是免疫调节剂，例如，免疫刺激剂或免疫抑制剂。在某些其它的实施方案中，免疫调节剂是能够改变免疫检查点功能的药剂，所述免疫检查点包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和/或PD-1通路。在其它的实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点调节剂。示例性的免疫检查点调节剂包括抗-CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)、抗-LAG-3抗体、抗-B7-H3抗体、抗-B7-H4抗体、抗-Tim3抗体、抗-BTLA抗体、抗-KIR抗体、抗-A2aR抗体、抗CD200抗体、抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体、抗CD28抗体、抗-CD80或-CD86抗体、抗-B7RP1抗体、抗-B7-H3抗体、抗-HVEM抗体、抗-CD137或-CD137L抗体、抗-OX40或-OX40L抗体、抗-CD40或-CD40L抗体、抗-GAL9抗体、抗-IL-10抗体和A2aR药物。对于某些此类免疫通路基因产物，预期使用此类基因产物的拮抗剂或激动剂，以及使用此类基因产物的小分子调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂包括那些能够改变细胞因子介导的信号传导通路中的介质功能的药剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种(例如，一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四种)额外的治疗剂组合(以本文描述的化合物的任何剂量(例如，10mg至1000mg的化合物))。
本文描述的化合物可以与本文提供的药剂组合(以化合物的任何剂量，例如，50mg至500mg的化合物)，如同每种剂量单独地并且具体地列出一样。
在一些实施方案中，提供了包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含本文描述的化合物或本文描述的化合物与至少一种额外的治疗剂，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供包含本文公开的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体或其氘代类似物的试剂盒，其与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种或一至四种)额外治疗剂组合。本公开提供的任何药物组合物可以在试剂盒中使用，如同用在试剂盒中的每种和每一个组合物都被具体地并且单独地列出。在一些实施方案中，试剂盒包含用于治疗炎性疾病或病症的说明书。在一些实施方案中，试剂盒中的说明书涉及治疗IBD的药物组合物的使用。
缩写和首字母缩写表
缩写 含义
％ 百分比
℃ 摄氏度
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
ACN/CH3CN/MeCN 乙腈
ADME 吸收，分布，代谢和***
AIBN 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)
Aq. 水性
ASK 凋亡信号调节激酶
Bicarb 碳酸氢盐
Bn 苄基
BOC/Boc 叔丁氧基羰基
Bpin 频哪醇硼烷
br 宽峰
CAS 化学文摘服务
cataCXium A 二(1-金刚烷)-正丁基膦
CNS 中枢神经***
COPD 慢性阻塞性肺疾病
CREST 钙质沉着、雷诺综合征、食道运动功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张
CVP 环磷酰胺、长春新碱、强的松
d 双峰
D/d 氘
DAST 二乙胺基三氟化硫
Figure BDA0003045451050000581
1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCC N,N′-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷/亚甲基氯
dd 双二重峰
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMPK 药物代谢与药物动力学
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
dppp 1,3-双(二苯基膦基)丙烷
EC50 半数最大有效浓度
equiv/eq 当量
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
Et2O 二乙基醚
EtOAc/AcOEt 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
F 华氏温度
FBS 胎牛血清
g 克
Gp 糖蛋白
h/hr 小时
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
hex 己烷
HPLC 高压液相色谱
Hz 赫兹
IL 白细胞介素
IUPAC 指国际纯粹与应用化学联合会
J 偶合常数(MHz)
JAK Janus激酶
Kg/kg 千克
KOAc 乙酸钾
L 升
LCMS/LC-MS 液相色谱–质谱
LHMDS 六甲基二硅基氨基锂
LiMg-TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物
M 摩尔
m 多重峰
M+ 质量峰
M+H 质量峰加氢
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
Me2N 二甲胺
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MeOTs 对甲苯磺酸甲酯
mg 毫克
MHz 兆赫
min/m 分钟
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱
MS 多发性硬化
MsCl 甲烷磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
M/Z 质量/电荷
N 当量浓度
NADH 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
ng 纳克
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
nM 纳摩尔浓度
NMR 核磁共振
ON 过夜
PEG 乙二醇
PET 正电子发射计算机断层扫描
Ph 苯基
PhMe 甲苯
PhNO2 硝基苯
PhNTf2 N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)
pH 表示溶液的酸性或碱性
prep 制备型
RA 类风湿性关节炎
Rf 保留因子
RPM 每分钟转数
RT/r 室温
RuPhos 2-双环己基膦-2′,6′-二异丙氧基联苯
s 秒
s 单峰
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱
SLE ***性红斑狼疮
SPECT 单光子发射计算机断层扫描
SPhos Pd G3 甲磺酸(2-双环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
SYK 脾酪氨酸激酶
t 三重峰
TBACl 四丁基氯化铵
TBS/TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
tBuOH 叔丁醇
tBuBrettPhos Pd G3 甲烷磺酸[(2-二-叔丁基膦-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
TCA 三氯乙酸
TEA/NEt3 三乙胺
temp. 温度
TES 三乙基硅烷
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMP 四甲基哌啶
TMS 三甲基甲硅烷基
Tol 甲苯
TPL2 肿瘤进程基因座(Tumor Progression Locus)2激酶
Trityl 三苯基甲基
Vac 真空
w/v 重量/体积
w/w 重量/重量
XPhos Pd G3 甲烷磺酸(2-双环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
δ 化学位移(ppm)
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微摩尔浓度
μm 微米
μmol 微摩尔
合成
本公开的化合物可以使用本文公开的方法及其常规的修改来制备，所述常规修改鉴于本文的公开内容(disclosure)和本领域公知的方法是显而易见的；除了本文的教导外，还可以使用常用和公知的合成方法。典型的式(I)化合物的合成可以按照下面实施例的描述来完成，所述式(I)化合物例如具有由一种或多种式(I)描述的结构的化合物，或本文公开的其它式或化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、对映异构体、互变异构体或氘代类似物。
一般方案
根据本公开的典型实施方案的化合物可以使用一般反应方案和/或下面描述的实施例来合成。鉴于本文的描述，显而易见的是，所述一般方案可以通过使用具有类似结构的其他物质替换起始物质而改变，从而得到相应不同的产物。下面对合成的描述提供了许多实施例，说明起始物质如何变化以提供相应的产物。起始物质通常从商业来源获得，或使用合成化合物的公开方法(其是本公开的实施方案)合成，检测待合成的化合物的结构将提供每个取代基的确定。鉴于本文的实施例，通过简单的检查过程，最终产物的确定通常使得所需起始物质的确定变得显而易见。
一般方案1
1.添加PG2.硼基化
中间体
催化
移除
方案1描述了用于制备式I化合物的一般路线。从具有作为Z的醇或卤素，和作为X的卤素基团的中间体AA1开始，氨基酸酯(AA2)可以在多种条件下(例如Scholkopf、Maruoka等)制备。在用保护基团(PG)(例如三苯基甲基、Boc等)对游离胺进行合适的保护后，AA2在标准条件下(例如，Miyaura)转化为硼酸或硼酸酯(AA3)。在各种交叉偶联条件下引入R1得到AA4。在合适的条件下除去胺保护基(PG)后，将胺与酸偶联以提供杂环化合物AA5。
实施例
实施例1
Figure BDA0003045451050000641
合成6-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(1B)：在-10℃，向6-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(200g，1.21mol)在CHCl3(2L)的搅拌的溶液中加入溴(418g，2.63mol)在CHCl3(4L)的溶液。将该反应混合物温热至室温并且搅拌18h。接下来，将该反应混合物冷却至0℃并且用硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭。将其用二氯甲烷(3x3L)萃取，并且将有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩。向该粗产物残余物加入甲醇，并且将其搅拌30min，然后过滤。将该材料用乙腈处理并搅拌30min，然后过滤并减压浓缩以获得化合物1B。
合成8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸甲酯(1C)：在室温，向化合物1B(75g，0.324mol)在甲醇(750mL)的搅拌的溶液中加入在水中的2-氯乙醛(55％，450mL)。将获得的反应混合物加热至65℃并搅拌18h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。使用碳酸氢钠的饱和水溶液(pH 8-9)碱化粗制化合物，并且用EtOAc(1000mLx2)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以获得1C。
合成(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲醇(1D)：在0℃，向1C(75g，294mmol)在THF(750mL)的搅拌的溶液中缓慢加入2M在THF(441mL，882mmol)中的LiBH4，将获得的反应混合物加热至40℃并保持2小时。接下来，将该反应混合物冷却至0℃，然后用冰水淬灭并搅拌30min。将该混合物用2N盐酸酸化至pH约4并且加热至40℃并保持2小时。将该反应混合物冷却至室温并用碳酸氢钠的饱和水溶液(pH 8)碱化，并用DCM(1000mL x 2)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以获得1D。
合成8-溴-5-(溴代甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1E)：在0℃，向1D(40g，176mmol)在DCM(800mL)的搅拌的溶液中缓慢加入在DCM(180mL)中的PBr3(95.1g，352mmol)，将获得的反应混合物温热至室温并搅拌18h。将该反应混合物浓缩，冷却至0℃并用碳酸氢钠的饱和水溶液(pH 8)碱化。通过过滤收集获得的固体并在真空下干燥以获得1E。
合成8-溴-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1F)：在-78℃，向(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(33.35g，181mmol)在THF(1.05L)的搅拌的溶液中逐滴加入正丁基锂(在己烷中2.5M，72.4mL，181mmol)并将获得的反应混合物搅拌30分钟。接下来，在30min内逐滴加入在THF(700mL)中的1E(35g，120mmol)。将该反应混合物搅拌1h，然后将其在1h内温热至室温。通过添加饱和氯化铵溶液淬灭该反应混合物，分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩以获得粗制化合物。通过硅胶快速色谱法(洗脱剂30％EtOAc/石油醚)纯化该粗制化合物以获得纯化的化合物，其进一步通过正相SFC进行纯化以获得1F。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(1G)：向1F(65mg，0.17mmol)在THF(4.2mL)的搅拌的溶液中加入2M盐酸(0.33mL，0.66mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌30min。将其浓缩以获得1G，其无需进一步纯化即使用。
合成(S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(1H)：向粗制1G(15mg，0.05mmol)和DIEA(0.044mL，0.25mmol)在二氯甲烷(2ml)的搅拌的溶液中加入2,6-二氟苯甲酰氯(0.008mL，0.06mmol)，并让该反应在室温搅拌1小时。将其直接通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化以获得1H。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(1)：用1H(20mg，0.05mmol)、(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(11mg，0.05mmol)和XPhos Pd G2(2mg，0.002mmol)填充微波小瓶。接下来，加入二噁烷(0.5mL)和2M碳酸钠水溶液(0.08mL，0.16mmol)，以及将反应用氮气脱气并密封。将其通过微波辐射，加热至120℃并保持30分钟，然后冷却至室温。将其用DMSO稀释，用三氟乙酸酸化，并且通过制备型HPLC纯化以获得1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.44(m,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,7.6Hz,2H),6.81(s,2H),5.08(ddd,J＝10.7,8.2,4.4Hz,1H),4.54(s,2H),,3.78(dd,J＝15.8,4.4Hz,1H),3.67(d,J＝2.1Hz,6H),3.61-3.54(m,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。ES/MS 540.2(M+H+)。
实施例2
Figure BDA0003045451050000661
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(2)：根据呈现的合成实施例1的化合物1的方法制备标题化合物，其以(2-氯-4-氰基苯基)硼酸和1H开始。MS(m/z)481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.05-7.91(m,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,7.6Hz,2H),5.05(s,1H),1.22(s,2H)。
实施例3
Figure BDA0003045451050000671
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(3)：根据呈现的合成实施例1的化合物1的方法制备标题化合物，其以(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸和1H开始。MS(m/z)508.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),9.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.63–7.33(m,1H),7.27–6.95(m,2H),5.09(s,1H),3.78(m,2H),3.55(m,1H)。
实施例4
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(3-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(4A)：向1G(110mg，0.37mmol)在DCM的搅拌的溶液中加入2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰胺基)苯甲酸(181mg，0.44mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)和TEA(0.322mL，1.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2hr。将该反应混合物减压浓缩并通过硅胶色谱(使用EA/己烷作为洗脱剂)进行纯化，得到标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰胺基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(4)：根据呈现的合成实施例1的化合物1的方法制备标题化合物，其以(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸和4A开始。MS(m/z)790.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.13(d,J＝8.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.34(d,J＝5.3Hz,1H),8.21(s,1H),8.11–8.02(m,2H),8.02–7.89(m,2H),7.82–7.67(m,2H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,5H),5.08–4.93(m,1H),4.53(s,2H),3.73(dd,J＝15.9,4.6Hz,1H),3.63(d,J＝15.0Hz,7H),3.57(q,J＝7.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
Figure BDA0003045451050000681
实施例5
Figure BDA0003045451050000691
合成(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(5A)：向含有搅拌子的150mL压力容器加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(200mg，0.52mmol)、RuPhos(48mg，0.10mmol)、tBuBrettPhos Pd G3(44mg，0.052mmol)、Cs2CO3(844mg，2.6mmol)、(R)-3-(三氟甲基)吗啉(198mg，1.0mmol)和甲苯(6mL)。然后将反应容器密封并在90℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并用硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗并将滤液减压蒸发至干燥。通过硅胶色谱(使用在己烷中的EtOAc作为洗脱剂)将该物质纯化。向该物质加入THF(2.6mL)和LiOH水溶液(0.78mL，1.0M)。将该反应混合物在40℃搅拌20小时并在50℃搅拌额外的4小时。将反应混合物冷却至室温并在用EtOAc萃取之前用1.0M HCl酸化。合并有机层并用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂以获得5A。
合成(S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(5B)：向化合物1G(250mg，0.75mmol)、化合物5A(233mg，0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.781mL，4.5mmol)在DMF(2mL)的搅拌的溶液中加入HATU(341mg，0.897mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2小时。将其用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。其通过硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)进行纯化以获得5B。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(5C)：向用氮气脱气的5B(473mg，0.80mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(406mg，1.6mmol)和乙酸钾(236mg，2.4mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)的搅拌的溶液中加入cataCXium A Pd G3(29mg，0.04mmol)。将该反应混合物密封并且加热至100℃并保持1小时。将其冷却至室温，加入水以沉淀产物，并且通过过滤收集固体。该固体进一步在水和乙酸乙酯间分配(portioned)。收集有机层，用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得5C。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(5)：向5C(50mg，0.078mmol)和2-溴-5-氟-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(43mg，0.16mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)的溶液中加入1M在水中的磷酸钾(0.274mL，0.274mmol)，并将该反应混合物用氮气脱气。向其中加入XPhos Pd G3(6mg，0.008mmol)，并且将该反应混合物密封加热至90℃并保持20分钟。将其冷却至室温，并加入1M氢氧化锂(0.235mL，0.24mmol)，并将其搅拌10分钟。将其用二甲亚砜稀释，用TFA酸化，并且通过制备型HPLC纯化以获得5。MS(m/z)691.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),9.07-8.84(m,1H),8.57(s,1H),8.25(s,1H),7.78(d,J＝25.1Hz,1H),7.54(d,J＝10.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝11.8Hz,2H),5.03(s,1H),4.89(s,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.77-3.61(m,4H),3.60-3.34(m,7H),3.22(d,J＝12.5Hz,1H)。
实施例6
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(6)：根据呈现的合成实施例1的化合物5的方法制备，其以5C和3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮开始。MS(m/z)607.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.36(d,J＝7.9Hz,1H),8.94(d,J＝8.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,1H),7.66(dt,J＝4.0,0.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝12.1Hz,2H),5.08-4.96(m,1H),4.87(d,J＝9.4Hz,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.92(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.80-3.68(m,2H),3.61(s,3H),3.59-3.46(m,2H),3.39(d,J＝12.8Hz,1H),3.19(t,J＝12.3Hz,1H)。
Figure BDA0003045451050000711
实施例7
Figure BDA0003045451050000712
合成5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(7A)：向1F(500mg，1.27mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(743mg，2.9mmol)在二噁烷(8mL)中的悬浮液加入乙酸钾(374mg，3.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(47mg，0.05mmol)和cataCXium A(68mg，0.15mmol)，以及将该反应混合物用氮气脱气、密封并加热至90℃并保持16小时。将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，并浓缩以获得7A。
合成3-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(7B)：向7A(150mg，0.34mmol)和3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(130mg，0.41mmol)在二噁烷(5ml)的溶液中加入XPhos Pd G3(87mg，0.1mmol)和1M磷酸三钾水溶液(1.2mL，1.2mmol)，并将该反应混合物用氮气脱气、密封并加热至90℃并保持1小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩，并通过硅胶色谱(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇)进行纯化以获得7B。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(7C)：向7B(320mg，0.636mmol)在乙腈(2mL)的搅拌的溶液中加入2M盐酸(1.6mL)，并将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂：0-40％甲醇/二氯甲烷)进行纯化以获得7C。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(7D)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和7C开始。MS(m/z)701.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(dd,J＝22.2,8.0Hz,1H),8.60(d,J＝21.1Hz,1H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.74(t,J＝10.0Hz,1H),7.39(dd,J＝22.7,7.5Hz,1H),6.75(d,J＝3.2Hz,1H),6.72(t,J＝3.0Hz,2H),5.21–5.01(m,1H),4.90(dd,J＝8.6,3.5Hz,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.81–3.71(m,1H),3.68(d,J＝9.4Hz,3H),3.52(d,J＝2.7Hz,3H),3.40(d,J＝13.0Hz,1H),3.20(t,J＝12.3Hz,1H),2.57(d,J＝1.7Hz,3H)。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(7)：向7D(223mg，0.32mmol)在四氢呋喃(2mL)的溶液加入1M氢氧化锂水溶液(1.6mL，1.6mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将其浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得8。MS(m/z)687.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.91(m,1H),8.65-8.51(m,1H),8.32(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.75(dd,J＝12.3,7.5Hz,1H),7.46-7.32(m,1H),6.72(d,J＝11.9Hz,3H),5.07-4.96(m,1H),4.94-4.83(m,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.75(td,J＝14.7,13.4,7.0Hz,2H),3.66-3.54(m,1H),3.51(d,J＝2.6Hz,4H),3.44-3.33(m,1H),3.20(t,J＝12.4Hz,1H),2.57(s,3H)。
实施例8
Figure BDA0003045451050000731
合成5-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(8B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以8A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(8C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和8B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(8)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以8C开始。MS(m/z)651.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.96(t,J＝8.9Hz,1H),8.58(d,J＝27.9Hz,1H),8.33(d,J＝13.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝40.1,7.4Hz,1H),6.72(d,J＝12.0Hz,2H),5.05-4.82(m,2H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),3.79-3.48(m,4H),3.46(d,J＝1.6Hz,3H),3.39(d,J＝12.7Hz,1H),3.23(s,3H),3.19(d,J＝13.5Hz,1H),2.12-1.99(m,3H)。
实施例9
Figure BDA0003045451050000751
合成2,6-二氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(9A)：在室温，向2,6-二氟-4-甲酰基苯甲酸(431mg，2.3mmol)在二氯甲烷(11.6mL)与甲醇(4.6mL)的搅拌的溶液中小心加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的溶液(3.5mL，在二***中2M)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后减压浓缩以得到9A。
合成4-(二氟甲基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(9B)：在室温，向9A(202mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)的搅拌的溶液中加入二乙胺基三氟化硫(0.27mL，2.0mmol)。将该反应混合物搅拌4h。向该反应混合物加入二氯甲烷和水。将水层分离并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将该物质在硅胶上纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到9B。
合成4-(二氟甲基)-2,6-二氟苯甲酸(9C)：在室温，向9B(153mg，0.69mmol)在四氢呋喃(3.8mL)与水(3.8mL)的搅拌的溶液中加入氢氧化锂水合物(145mg，3.4mmol)。将该反应混合物搅拌16h。用1M盐酸酸化该混合物并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以得到9C。
合成(S)-2-(4-(二氟甲基)-2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(9D)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以9C和8B开始。
合成(S)-2-(4-(二氟甲基)-2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(9)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以9D开始。MS(m/z)548.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.30(s,1H),13.38(s,1H),9.43(dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),8.60(d,J＝31.8Hz,1H),8.34(d,J＝13.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,3H),7.05(t,J＝55.2Hz,1H),5.10(ddd,J＝11.5,7.6,4.1Hz,1H),3.87–3.73(m,1H),3.66–3.43(m,4H),3.25(s,3H),2.08(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例10
合成5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(10A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和2-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶开始，并以1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷，以四(三苯基膦)钯(0)替换XPhos Pd G3，以及用2M碳酸钠水溶液替换1M磷酸钾。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(10B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以10A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(10C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和10B开始。
Figure BDA0003045451050000771
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(8)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以10C开始。MS(m/z)658.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27–13.10(m,1H),8.98(d,J＝8.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(s,1H),6.75(d,J＝11.9Hz,2H),5.02(ddt,J＝13.2,7.4,3.3Hz,1H),4.91(tt,J＝11.4,5.5Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,2H),3.95(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.80–3.69(m,1H),3.65–3.49(m,2H),3.42(d,J＝13.4Hz,1H),3.28–3.15(m,1H),2.62(s,3H)。
实施例11
合成3-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(11A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
Figure BDA0003045451050000781
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(11B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以11A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(11C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和11B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(8)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以11C开始。MS(m/z)655.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.1Hz,1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.04–7.95(m,1H),7.86(dt,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.7,7.1,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.31(m,2H),6.76(d,J＝11.8Hz,2H),4.99(dd,J＝12.1,6.5Hz,1H),4.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.94(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.72(s,4H),3.70(s,19H),3.63–3.57(m,0H),3.53(dd,J＝12.0,8.6Hz,1H),3.41(d,J＝12.8Hz,1H),3.21(t,J＝12.2Hz,1H)。
实施例12
DME/水
HCl/水
THF/水
合成4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(12A)：向3-氨基异喹啉(150mg，1.04mmol)在MeCN的搅拌的溶液中加入3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧杂戊环(412.1mg，1.25mmol)和三(三甲基甲硅烷基)氯硅烷(0.35mL，1.25mmol)。将该混合物加热至80℃并保持1小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗并通过硅胶色谱纯化(使用在己烷中的EtOAc作为洗脱剂)以得到标题化合物。
合成3-溴-4-(三氟甲基)异喹啉(12B)：向12A(91mg，0.43mmol)在HBr(6.9mL)的搅拌的溶液中加入Br2(0.13mL，2.57mmol)。将该反应混合物在0℃保持10分钟，在该时间点将作为水(5mL)中的预制溶液的NaNO2(147.96mg，2.14mmol)加入。将该反应混合物在0℃搅拌30min，然后使其温热至室温并保持60min。将该反应混合物用碳酸氢钠淬灭，用DCM萃取，浓缩并用硅胶色谱纯化(用Hex/EtOAc洗脱)以得到标题化合物。
合成3-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-(三氟甲基)异喹啉(12C)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和12B开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷，用四(三苯基膦)钯(0)替换XPhos Pd G3以及用2M碳酸钠水溶液替换1M磷酸钾。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(12D)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以12C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(12E)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和12D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(12)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以12E开始。MS(m/z)694.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.71(s,1H),9.01(d,J＝8.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,2H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(t,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.44(s,1H),6.76(d,J＝11.9Hz,2H),5.05(s,1H),4.91(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.76(dd,J＝27.2,14.0Hz,2H),3.68–3.49(m,2H),3.42(d,J＝12.7Hz,1H),3.22(t,J＝12.3Hz,1H)。
实施例13
合成5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(13A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和2-溴-3-(三氟甲基)吡啶开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷，四(三苯基膦)钯(0)替换XPhos Pd G3以及用2M碳酸钠水溶液替换1M磷酸钾。
DME/水
HCl/水
THF/水
合成(S)-2-氨基-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(13B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以13A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(13C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和13B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(13)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以13C开始。MS(m/z)644.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04-8.95(m,2H),8.66(s,1H),8.47(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝11.8Hz,2H),5.10-4.99(m,1H),4.97-4.84(m,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.85-3.68(m,2H),3.68-3.48(m,2H),3.41(d,J＝12.6Hz,1H),3.22(t,J＝12.5Hz,1H)。
实施例14
Figure BDA0003045451050000821
合成5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(14A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷，用四(三苯基膦)钯(0)替换XPhos Pd G3以及用2M碳酸钠水溶液替换1M磷酸钾。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(14B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以14A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(14C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和14B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(14)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以14C开始。MS(m/z)658.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.98(d,J＝8.1Hz,1H),8.80(d,J＝5.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.27(s,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝11.8Hz,2H),5.08-4.97(m,1H),4.97-4.85(m,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.82-3.68(m,2H),3.65-3.48(m,2H),3.46-3.37(m,1H),3.22(t,J＝12.5Hz,1H),2.62(q,J＝2.6Hz,3H)。
实施例15
合成(S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(15A)：向1G(684mg，2.05mmol)在二氯甲烷(60mL)的搅拌的溶液中加入三乙胺(0.693mL，5mmol)和三苯基氯甲烷(570mg，2.05mmol)，并将反应混合物在室温搅拌12小时。其在二氯甲烷和水之间分配(portioned)，分离，并将有机物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将其通过硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化以获得15A。
合成(S)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(15B)：根据呈现的合成化合物5C的方法制备标题化合物，其以15A开始。
合成(S)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(15C)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以15B和3-氯-1,5,6-三甲基吡嗪-2(1H)-酮开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(15D)：向15C(393mg，0.66mmol)在二氯甲烷(3mL)搅拌的溶液中加入三乙基硅烷(92mg，0.79mmol)与三氟乙酸(0.25mL，3mmol)，并将该反应混合物搅拌30分钟。将其浓缩以获得粗制15C，其无需进一步纯化就用于下一步反应。
Figure BDA0003045451050000841
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(15E)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和15D开始并用三乙胺替换二异丙基乙胺。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(15)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以15E开始。MS(m/z)635.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),13.20(s,1H),9.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.95(d,J＝8.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.30(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝12.0Hz,2H),5.06–4.95(m,1H),4.95–4.82(m,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.99–3.90(m,1H),3.84–3.75(m,1H),3.72(s,1H),3.65(s,3H),3.60–3.50(m,2H),3.40(d,J＝12.7Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),2.54(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例16
Figure BDA0003045451050000851
合成2,3-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶(16A)：向用氮气脱气的2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(2.16g，10mmol)在醚(50mL)的溶液中加入(1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍(II)((1,3-bis(diphenylphosphanyl)propane)nickel(II)chloride)(271mg，0.5mmol)，然后加入在醚中的甲基溴化镁(3M，8.3mL，25mmol)，以及将该反应混合物密封并加热至40℃并保持16小时。将其冷却至室温并加入水淬灭过量的有机金属试剂。将水层用醚萃取两次并用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将其通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂二氯甲烷)以获得16A。
合成2,3-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(16B)：向16A(400mg，2.3mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(77％，768mg，3.4mmol)，并在室温将该反应混合物搅拌过夜。将其通过硅胶色谱直接进行纯化(用甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱)以获得16B。
合成2-氯-5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶(16C)：向固体16B(280mg，1.46mmol)加入纯三氯氧磷(4.5g，29mmol)，并将该反应混合物加热至60℃过夜。将其冷却至室温并浓缩。将其通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/己烷)以获得16C。
合成(S)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(16D)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以15B和16C开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(16E)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以16D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(16F)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和16E开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(16)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以16F开始并用氢氧化钠替换氢氧化锂，以及用甲醇替换四氢呋喃。MS(m/z)672.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.80(s,1H),7.37(s,1H),6.72(d,J＝11.8Hz,2H),4.98(d,J＝11.8Hz,1H),4.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.80–3.66(m,2H),3.63–3.16(m,4H),2.53(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例17
合成5-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(17B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以17A开始。
Figure BDA0003045451050000871
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(17C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和17B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(17)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以17C开始。MS(m/z)636.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.85(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝11.8Hz,2H),5.03–4.81(m,2H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.94(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.75–3.68(m,3H),3.60–3.49(m,1H),3.41(s,4H),3.26(s,4H)。
实施例18
Figure BDA0003045451050000881
合成5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(18A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和2-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷，用四(三苯基膦)钯(0)替换XPhos Pd G3以及用2M碳酸钠水溶液替换1M磷酸钾。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(18B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以18A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(18C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和18B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(18)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以18C开始。MS(m/z)658.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.98(d,J＝8.1Hz,1H),8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),7.85(s,1H),7.40(s,1H),6.74(d,J＝11.8Hz,2H),5.02(d,J＝10.9Hz,1H),4.91(d,J＝9.1Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.75(t,J＝16.1Hz,2H),3.64–3.49(m,2H),3.41(d,J＝12.7Hz,1H),3.22(t,J＝12.5Hz,1H),2.53(s,3H)。
实施例19
Figure BDA0003045451050000891
合成3-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(19A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷，用四(三苯基膦)钯(0)替换XPhos Pd G3以及用2M碳酸钠水溶液替换1M磷酸钾。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(19B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以19A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(19C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和19B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(19)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以19C开始。MS(m/z)650.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),13.19(s,1H),9.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝11.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.96(td,J＝17.0,15.0,7.1Hz,2H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.96(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.76(s,5H),3.62–3.50(m,2H),3.47(s,4H),3.23(t,J＝12.4Hz,1H)。
实施例20
合成3-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(20A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和3-氯-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4,6-二甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(20B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以20A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(20C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和20B开始并用三乙胺替换二异丙基乙胺。
Figure BDA0003045451050000911
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(20)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以20C开始。MS(m/z)621.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28–9.20(m,1H),8.95(d,J＝8.1Hz,1H),8.69–8.64(m,1H),8.33–8.28(m,1H),7.86(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝12.0Hz,2H),5.05–4.94(m,1H),4.94–4.81(m,1H),4.18–4.09(m,1H),3.93(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.77(dd,J＝15.4,4.6Hz,1H),3.74–3.66(m,1H),3.62–3.34(m,6H),3.25–3.13(m,1H),2.43–2.38(m,3H)。
实施例21
合成3-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮(21A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和3-溴-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
Figure BDA0003045451050000921
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(21B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以20B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(21C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和21B开始并用三乙胺替换二异丙基乙胺。MS(m/z)648.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(dd,J＝16.3,7.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.59(s,1H),7.00(d,J＝24.0Hz,1H),6.76(dd,J＝11.7,6.7Hz,3H),6.15(s,1H),4.90(d,J＝10.0Hz,2H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(d,J＝11.5Hz,1H),3.72(d,J＝6.9Hz,1H),3.71–3.65(m,3H),3.65–3.44(m,2H),3.40(s,4H),3.31(s,2H),3.27–3.07(m,1H),2.37(s,3H),1.79(s,3H),1.24(t,J＝6.2Hz,3H)。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(21)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以21C开始。MS(m/z)634.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.93(m,1H),8.61-8.49(m,1H),8.32-8.24(m,1H),7.75(m,1H),7.44-7.29(m,1H),6.72(d,J＝11.9Hz,2H),6.27(s,1H),5.07-4.83(m,2H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.81-3.67(m,2H),3.60-3.29(m,6H),3.24-3.13(m,1H),2.42(s,3H),1.95-1.87(m,3H)。
实施例22
Figure BDA0003045451050000931
合成8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(22A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷，用四(三苯基膦)钯(0)替换XPhos Pd G3以及用2M碳酸钠水溶液替换1M磷酸钾。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(22B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以22A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(22C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和22B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(22)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以22C开始。MS(m/z)662.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.08(s,1H),8.98(d,J＝8.1Hz,1H),8.57(d,J＝8.8Hz,2H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),7.34(s,1H),6.74(d,J＝11.8Hz,2H),5.02(s,1H),4.91(d,J＝9.9Hz,1H),4.16(d,J＝12.8Hz,1H),3.95(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.72(d,J＝11.0Hz,2H),3.56(q,J＝13.0,11.0Hz,2H),3.41(d,J＝12.8Hz,1H),3.22(t,J＝12.3Hz,1H)。
实施例23
合成6-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(23B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以23A开始。
合成(S)-3-(8-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(23C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和23B开始。
合成(S)-3-(8-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)丙酸(23)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以23C开始。MS(m/z)659.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,4.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,2H),6.70(dd,J＝19.4,10.3Hz,3H),5.00(ddd,J＝10.8,8.2,4.5Hz,1H),4.89(dd,J＝8.7,3.6Hz,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.83–3.65(m,2H),3.65–3.46(m,2H),3.40(d,J＝13.0Hz,1H),3.20(t,J＝12.8Hz,1H)。
Figure BDA0003045451050000951
实施例24
合成N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-氧代丁酰胺(24A)：在110℃，向在敞开的小瓶(以蒸发丙酮副产物)中的4-氟-N-甲基苯胺(0.500g，4.00mmol)在甲苯(4.0mL)的溶液里加入2,2,6-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-4-酮(0.568g，4.00mmol)，并将混合物在110℃加热3h。反应完成时，将溶剂减压蒸发掉。将该物质通过快速色谱(使用在己烷中的EA)进行纯化以获得产物(酮式和醇式的混合物)。
Figure BDA0003045451050000961
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(24B)：将24A(0.250g，1.20mmol)和浓H2SO4(5.53g，56.4mmol)的混合物在95℃加热2h。反应完成时，将该反应混合物倒入冰中。过滤出沉淀物以获得无需进一步纯化就使用的产物。
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(24C)：向微波小瓶中加入24B(0.210g，1.10mmol)、NBS(0.489g，2.75mmol)和CH3CN(11mL)，并将该混合物在100℃加热1h。过滤出沉淀物以获得标题化合物，并且无需进一步纯化就使用。
合成(S)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(24D)：根据呈现的合成化合物15C的方法制备标题化合物，其以15B和24C开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(24E)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以24D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(24F)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和24E开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(24)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以24F开始。MS(m/z)688.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝7.7Hz,1H),8.61(d,J＝27.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.82(m,2H),7.77-7.64(m,2H),7.45(d,J＝43.0Hz,1H),6.75(d,J＝11.8Hz,2H),5.07-5.00(m,1H),4.95-4.82(m,1H),4.16(d,J＝12.6Hz,1H),3.95(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(d,J＝13.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.55(t,J＝12.2Hz,2H),3.42(m,2H),3.24(d,J＝12.5Hz,1H),2.24(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例25
Figure BDA0003045451050000971
合成(S)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(25A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以(S)-3-(三氟甲基)吗啉开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(25B)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以25A和24E开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(25)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以25B开始。MS(m/z)688.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝7.2Hz,1H),8.67–8.57(m,1H),8.36–8.24(m,1H),7.87–7.78(m,2H),7.74–7.62(m,2H),7.54–7.34(m,1H),6.75(d,J＝11.4Hz,2H),5.10–4.98(m,1H),4.95–4.84(m,1H),4.16(d,J＝12.8Hz,1H),3.95(d,J＝8.6Hz,1H),3.84–3.71(m,3H),3.69(s,3H),3.56(d,J＝3.3Hz,3H),3.41(d,J＝2.6Hz,2H),3.25(d,J＝20.0Hz,1H),2.24(d,J＝8.3Hz,3H)。
实施例26
Figure BDA0003045451050000981
合成(S)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(26A)：根据呈现的合成化合物15C的方法制备标题化合物，其以15B和3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(26B)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以26A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(26C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以25A和26B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(26)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以26C开始。MS(m/z)686.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.35(s,1H),8.05–7.88(m,2H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.55–7.31(m,2H),6.76(d,J＝11.9Hz,2H),5.04(td,J＝9.3,7.8,4.3Hz,1H),4.91(dt,J＝11.7,7.9Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.96(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.82(d,J＝16.2Hz,0H),3.73(d,J＝12.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.55(td,J＝13.5,12.0,4.5Hz,1H),3.42(d,J＝11.5Hz,3H),3.29–3.17(m,1H)。
实施例27
Figure BDA0003045451050000991
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(27A)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以25A和8B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(27)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以27A开始。MS(m/z)651.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.96(t,J＝8.9Hz,1H),8.58(d,J＝26.6Hz,1H),8.33(d,J＝13.2Hz,1H),7.74(t,J＝9.1Hz,1H),7.39(dd,J＝35.3,7.6Hz,1H),6.78–6.66(m,2H),6.57(s,1H),5.07–4.81(m,2H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.98–3.86(m,1H),3.80–3.47(m,6H),3.46(d,J＝2.0Hz,3H),3.40(d,J＝12.9Hz,1H),3.23(s,4H),2.13–1.98(m,3H)。
实施例28
Figure BDA0003045451050001001
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(28A)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以25A和20B开始。MS(m/z)635.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝7.9Hz,1H),9.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.73–8.65(m,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.14–5.02(m,1H),4.95–4.81(m,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.99–3.89(m,1H),3.84–3.48(m,10H),3.41(d,J＝12.5Hz,1H),3.21(t,J＝12.5Hz,1H),2.43(s,3H)。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(28)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以28A开始。MS(m/z)621.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.95(d,J＝8.1Hz,1H),8.70–8.65(m,1H),8.34–8.29(m,1H),7.88(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(d,J＝12.0Hz,2H),5.07–4.95(m,1H),4.95–4.82(m,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.98–3.89(m,1H),3.79(dd,J＝15.5,4.7Hz,1H),3.72(d,J＝12.9Hz,1H),3.66–3.45(m,5H),3.41(d,J＝13.1Hz,1H),3.21(t,J＝12.5Hz,1H),2.43(s,3H)。
实施例29
Figure BDA0003045451050001011
合成3-溴-6-氟喹啉-2(1H)-酮(29A)：向微波小瓶中加入6-氟喹啉-2(1H)-酮(0.252g，1.55mmol)、NBS(0.562g，3.16mmol)和CH3CN(3.8mL)，并将该混合物在100℃加热90min。过滤出沉淀以获得标题化合物。将滤液减压浓缩并将该物质通过硅胶色谱(使用在DCM中的MeOH(0-25％))进行纯化以获得标题化合物。
合成3-溴-6-氟-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(29B)：在0℃，向29A(0.418g，1.73mmol)在DMF(17mL)的溶液中加入NaH(83.0mg，2.10mmol)。将该混合物在0℃搅拌5min，随后添加碘甲烷(0.270g，1.90mmol)。移除冰浴，并将该混合物在室温搅拌12h。反应完成时，将该反应用NaOH水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该物质通过硅胶色谱(使用在DCM中的MeOH(0-25％))进行纯化以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(29C)：根据呈现的合成化合物15C的方法制备标题化合物，其以15B和29B开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(29D)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以29C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(29E)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和29D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(29)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以29E开始。MS(m/z)674.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J＝21.6Hz,2H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.80–7.61(m,3H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),6.77(d,J＝11.7Hz,2H),5.04–4.96(m,1H),4.95–4.87(m,1H),4.16(d,J＝12.6Hz,1H),3.96(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(m,1H),3.64–3.51(m,4H),3.21(t,3.21(t,J＝15.5Hz,1H)。
实施例30
合成6-氟-3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(30A)：在-78℃，向6-氟-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(417mg，1.7mmol)在THF(1.3mL)的搅拌的溶液中逐滴加入LiMg-TMP(3.06mL，1M)。将该反应混合物搅拌30min，然后在-78℃加入碘(863mg，3.4mmol)在THF中的溶液。将该反应混合物温热至室温，然后减压浓缩，并通过硅胶色谱(使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)进行纯化以获得标题化合物.
合成(S)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(30B)：根据呈现的合成化合物15C的方法制备标题化合物，其以15B和30A开始。
Figure BDA0003045451050001031
合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(30C)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以30B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(30D)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以25A和30C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(30)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以30D开始。MS(m/z)742.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.94(t,J＝8.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.21(s,1H),7.91–7.70(m,2H),7.70–7.54(m,1H),7.31(s,1H),6.69(d,J＝11.7Hz,2H),4.96(d,J＝9.6Hz,1H),4.85(d,J＝9.2Hz,1H),4.09(d,J＝12.7Hz,1H),3.89(dd,J＝11.7,3.7Hz,1H),3.67(d,J＝2.1Hz,3H),3.49(d,J＝11.2Hz,1H),3.16(t,J＝12.6Hz,1H)。
实施例31
Figure BDA0003045451050001041
合成3-溴-4-甲基喹啉-2(1H)-酮(31A)：根据呈现的合成化合物29A的方法制备标题化合物，其以4-甲基喹啉-2(1H)-酮开始。
合成3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(31B)：根据呈现的合成化合物29D的方法制备标题化合物，其以31A开始。
合成(S)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(31C)：根据呈现的合成化合物15C的方法制备标题化合物，其以15B和31B开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸盐三氟乙酸盐(31D)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以31C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(31E)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以15A和31D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(31)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以30E开始。MS(m/z)670.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝7.6Hz,1H),8.60(d,J＝26.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.99(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.52–7.34(m,2H),6.75(d,J＝12.0Hz,2H),5.08–4.98(m,1H),4.91(dt,J＝9.9,5.2Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(d,J＝11.7Hz,1H),3.86–3.50(m,7H),3.42(d,J＝12.8Hz,1H),3.23(t,J＝12.3Hz,1H),2.27(d,J＝7.7Hz,3H)。
实施例32
Figure BDA0003045451050001051
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(32A)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以15A和11B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(32)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以32A开始。MS(m/z)655.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.00(d,J＝8.0Hz,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.99(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.86(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.6,7.1,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.48–7.31(m,2H),6.76(d,J＝11.8Hz,2H),4.99(ddd,J＝13.1,8.2,4.1Hz,1H),4.89(d,J＝9.1Hz,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.80–3.73(m,1H),3.72(s,4H),3.70(s,1H),3.64–3.48(m,2H),3.41(d,J＝12.9Hz,1H),3.21(t,J＝12.4Hz,1H)。
实施例33
Figure BDA0003045451050001061
合成(R)-2-氯-6-氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(33A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯开始。
合成(S)-2-(2-氯-6-氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(33B)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以33A和7C开始。
合成(S)-2-(2-氯-6-氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(33)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以33B开始。MS(m/z)704.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),9.11(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),8.63–8.53(m,1H),8.39–8.26(m,1H),7.85–7.68(m,1H),7.51–7.38(m,1H),6.94–6.84(m,2H),6.73(s,1H),5.16–4.99(m,1H),4.99–4.85(m,1H),4.15(d,J＝12.8Hz,1H),3.99–3.90(m,1H),3.86–3.46(m,7H),3.42–3.33(m,1H),3.29–3.16(m,1H),2.59(s,3H)。
实施例34
Figure BDA0003045451050001071
合成4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(34A)：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)在二氯甲烷(50mL)与叔丁醇(50mL)的搅拌的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.2g，42.2mol)，随后加入4-二甲氨基吡啶(0.8g，6.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12h。将该反应混合物减压浓缩，溶解在乙酸乙酯中(100mL)并用10％柠檬酸水溶液(100mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩以获得粗制物质。将该物质悬浮在己烷中，将固体滤出并减压蒸发掉滤液以获得化合物34A。MS(m/z)236.6[M+H-C4H8]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69-7.56(m,2H),1.50(s,9H)。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(34B)：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(34A)(250mg，0.55mmol)、(R)-1,1,1-三氟丁烷-2-胺(85mg，0.67mmol)和碳酸铯(904mg，2.8mmol)在甲苯(5mL)的搅拌的溶液中加入XPhos Pd G3(42mg，0.06mmol)。反应混合物用氮气脱气，然后加热至90℃并保持12h。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。获得的悬浮液通过硅藻土垫进行过滤，并将滤液减压蒸发以获得化合物34B。MS(m/z)284.1[M+H-C4H8]+。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(34C)：向(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(34B)(188mg，0.55mmol)在二氯甲烷(1mL)的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌20分钟。将该反应混合物减压浓缩以获得粗制物质。将该物质通过硅胶柱色谱进行纯化并用在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以获得化合物34C。MS(m/z)338.1[M+H]+。
合成(S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(34D)：根据呈现的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以34C和1G开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(34E)：根据呈现的合成化合物5C的方法制备标题化合物，其以34D开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(34)：根据呈现的合成化合物5的方法制备标题化合物，其以3-氯-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮和34E开始。MS(m/z)539.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),9.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.79(d,J＝8.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(d,J＝11.7Hz,2H),4.96(s,1H),4.27(s,1H),3.80–3.74(m,1H),3.57(s,4H),2.41(d,J＝0.8Hz,3H),1.73(td,J＝6.8,3.1Hz,1H),1.56–1.48(m,1H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例35
Figure BDA0003045451050001091
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(35)：根据呈现的合成化合物5的方法制备标题化合物，其以3-氯-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮和34E开始。MS(m/z)606.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.82(t,J＝9.4Hz,1H),8.54(d,J＝24.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.73(s,1H),7.41–7.28(m,1H),6.79(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(d,J＝11.7Hz,2H),6.27(s,1H),4.97(s,1H),4.29(s,1H),3.78–3.66(m,2H),3.52(d,J＝13.6Hz,2H),3.44(s,3H),2.42(s,3H),1.91(d,J＝6.2Hz,3H),1.74(d,J＝8.5Hz,1H),1.57–1.45(m,1H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例36
Figure BDA0003045451050001092
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(36)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以34D开始。MS(m/z)665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.84(d,J＝8.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.24(s,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝9.5Hz,1H),6.82(d,J＝9.7Hz,3H),6.45(d,J＝11.6Hz,2H),5.03–4.95(m,1H),4.55(s,2H),4.37–4.26(m,1H),3.75(dd,J＝15.8,4.5Hz,2H),3.68(d,J＝2.5Hz,5H),3.62–3.55(m,3H),1.83–1.72(m,1H),1.58–1.46(m,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例37
Figure BDA0003045451050001101
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(37)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.84(d,J＝8.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.24(s,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝9.5Hz,1H),6.82(d,J＝9.7Hz,3H),6.45(d,J＝11.6Hz,2H),5.03–4.95(m,1H),4.55(s,2H),4.37–4.26(m,1H),3.75(dd,J＝15.8,4.5Hz,2H),3.68(d,J＝2.5Hz,5H),3.62–3.55(m,3H),1.83–1.72(m,1H),1.58–1.46(m,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例38
Figure BDA0003045451050001102
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(38)：根据呈现的合成化合物8的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)623.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.81(t,J＝8.1Hz,1H),8.57(d,J＝27.4Hz,1H),8.33(d,J＝12.7Hz,1H),7.78–7.69(m,1H),7.38(dd,J＝41.5,7.6Hz,1H),6.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(dd,J＝11.6,2.5Hz,2H),5.04–4.82(m,1H),4.28(d,J＝9.7Hz,1H),3.73(td,J＝15.8,4.6Hz,1H),3.62–3.47(m,1H),3.46(d,J＝1.4Hz,3H),3.23(s,3H),2.06(d,J＝4.9Hz,3H),1.75(dd,J＝10.6,7.3Hz,0H),1.61–1.40(m,1H),1.05(s,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例39
Figure BDA0003045451050001111
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(39)：根据呈现的合成化合物10的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)630.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38–12.92(m,1H),8.82(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.69–8.49(m,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.96–7.74(m,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.28(m,1H),6.80(d,J＝9.3Hz,1H),6.43(d,J＝11.8Hz,2H),5.06–4.94(m,1H),4.30(tqd,J＝10.9,7.6,7.1,3.7Hz,1H),3.80–3.69(m,1H),3.64–3.52(m,1H),2.62(s,3H),1.77(dqd,J＝14.6,7.3,3.1Hz,1H),1.52(ddq,J＝14.3,10.4,7.2Hz1,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例40
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(40)：根据呈现的合成化合物11的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)627.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.7,7.1,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.46–7.32(m,2H),6.82(d,J＝9.3Hz,1H),6.50–6.38(m,2H),4.97(ddd,J＝10.7,8.2,4.6Hz,1H),4.29(q,J＝8.5Hz,2H),3.72(s,4H),3.58(dd,J＝15.6,10.4Hz,1H),1.75(ddq,J＝14.9,7.5,4.2Hz,1H),1.51(ddq,J＝14.3,10.2,7.2Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003045451050001121
实施例41
Figure BDA0003045451050001122
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(41)：根据呈现的合成化合物12的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)666.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),9.71(s,1H),8.85(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,2H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(t,J＝7.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.42(s,1H),6.81(d,J＝9.3Hz,1H),6.44(d,J＝11.7Hz,2H),5.02(s,1H),4.31(s,1H),3.78(d,J＝15.3Hz,1H),3.66–3.53(m,1H),1.77(ddd,J＝13.8,7.2,3.2Hz,1H),1.53(ddd,J＝17.6,14.1,7.3Hz,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例42
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(42)：根据呈现的合成化合物13的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)616.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.98(m,1H),8.83(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),6.85-6.76(m,1H),6.43(d,J＝11.6Hz,2H),5.03(ddd,J＝10.9,8.2,4.6Hz,1H),4.30(q,J＝8.7,7.8Hz,1H),3.79(dd,J＝15.5,4.5Hz,1H),3.61(dd,J＝15.5,10.7Hz,1H),1.76(dqd,J＝14.6,7.2,3.1Hz,1H),1.52(ddd,J＝13.8,10.4,7.1Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003045451050001131
实施例43
Figure BDA0003045451050001132
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(43)：根据呈现的合成化合物14的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)630.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.77(m,2H),8.67-8.61(m,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(d,J＝5.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝9.4Hz,1H),6.43(d,J＝11.6Hz,2H),5.00(td,J＝9.3,8.4,4.4Hz,1H),4.31(d,J＝8.1Hz,1H),3.83-3.69(m,1H),3.59(dd,J＝15.5,10.7Hz,1H),2.62(d,J＝2.6Hz,3H),1.76(ddq,J＝11.5,7.4,4.2,3.8Hz,1H),1.52(ddt,J＝17.7,14.4,7.3Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例44
Figure BDA0003045451050001141
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(44)：根据呈现的合成化合物15的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)607.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),13.17(s,1H),9.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.80(d,J＝8.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝9.3Hz,1H),6.42(d,J＝11.9Hz,2H),5.04–4.92(m,1H),4.34–4.22(m,1H),3.77(dd,J＝15.4,4.6Hz,1H),3.65(s,3H),3.57(dd,J＝15.5,10.5Hz,1H),2.54(s,3H),2.50(s,3H),1.83–1.69(m,1H),1.59–1.44(m,0H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例45
Figure BDA0003045451050001142
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(45)：根据呈现的合成化合物16的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)644.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.28(s,1H),8.19(s,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(d,J＝11.7Hz,2H),4.98(ddd,J＝10.8,8.1,4.6Hz,1H),4.29(q,J＝9.6,8.9Hz,1H),3.75(dd,J＝15.6,4.6Hz,1H),3.58(m,1H),2.54(s,3H),2.45(s,3H),1.74(dtd,J＝14.6,7.4,3.2Hz,1H),1.50(ddt,J＝17.8,14.5,7.3Hz,1H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例46
Figure BDA0003045451050001151
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(46)：根据呈现的合成化合物17的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)608.7[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝9.4Hz,1H),6.48–6.34(m,2H),4.93(ddt,J＝12.6,6.5,3.3Hz,1H),4.28(d,J＝8.4Hz,1H),3.70(dd,J＝15.7,4.6Hz,1H),3.41(s,3H),3.26(s,3H),1.75(ddd,J＝13.8,7.2,3.3Hz,1H),1.50(ddt,J＝17.7,14.4,7.3Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例47
Figure BDA0003045451050001152
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(47)：根据呈现的合成化合物18的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)630.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.83(d,J＝10.3Hz,2H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.81(s,1H),7.36(s,1H),6.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.43(d,J＝11.6Hz,2H),5.00(s,1H),4.31(d,J＝10.2Hz,1H),3.74(d,J＝15.6Hz,1H),3.63–3.51(m,1H),2.53(s,3H),1.76(ddd,J＝13.7,7.2,3.2Hz,1H),1.52(ddd,J＝14.0,10.5,7.2Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例48
Figure BDA0003045451050001161
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(48)：根据呈现的合成化合物19的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)622.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),13.14(s,1H),8.85(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(s,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(d,J＝9.3Hz,1H),6.57–6.33(m,3H),4.93(d,J＝11.1Hz,1H),4.31(d,J＝9.7Hz,1H),3.76(s,4H),3.56(dd,J＝15.9,10.3Hz,1H),3.47(s,3H),1.85–1.69(m,1H),1.62–1.43(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例49
Figure BDA0003045451050001171
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(49)：根据呈现的合成化合物22的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)634.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),9.09(s,1H),8.83(d,J＝8.2Hz,1H),8.57(d,J＝8.7Hz,2H),8.21(s,1H),7.81(s,1H),7.34(s,1H),6.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.43(d,J＝11.8Hz,2H),5.00(s,1H),4.31(s,1H),3.74(d,J＝15.5Hz,1H),3.57(t,J＝13.4Hz,1H),1.84–1.69(m,1H),1.52(ddd,J＝13.6,10.3,7.0Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例50
Figure BDA0003045451050001172
(S)-3-(8-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(50)：根据呈现的合成化合物23的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)630.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,5.3Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,2H),6.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.73–6.63(m,1H),6.41(d,J＝11.6Hz,2H),5.06–4.91(m,1H),4.29(d,J＝10.3Hz,1H),3.75(dd,J＝15.5,4.5Hz,1H),3.57(dd,J＝15.5,10.7Hz,1H),1.74(ddt,J＝15.0,7.6,3.8Hz,1H),1.50(ddt,J＝17.6,14.3,7.2Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例51
Figure BDA0003045451050001181
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(51)：根据呈现的合成化合物24的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)660.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝6.9Hz,1H),8.60(d,J＝27.0Hz,2H),8.31(d,J＝15.4Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.75–7.64(m,2H),7.52–7.36(m,2H),6.80(s,1H),6.44(d,J＝11.8Hz,2H),5.06–4.94(m,2H),4.36–4.25(m,2H),3.83–3.72(m,2H),3.69(s,3H),3.61–3.48(m,3H),1.82–1.70(m,2H),1.58–1.47(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例52
Figure BDA0003045451050001182
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(52)：根据呈现的合成化合物26的方法制备标题化合物，其以34C开始。MS(m/z)658.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),8.84(d,J＝8.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.35(s,1H),8.04–7.88(m,2H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.55–7.35(m,2H),6.82(d,J＝9.4Hz,1H),6.45(d,J＝12.0Hz,2H),5.07–4.94(m,1H),4.38–4.23(m,1H),3.88–3.72(m,1H),3.67(s,3H),3.44(s,3H),1.84–1.70(m,1H),1.61–1.44(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例53
合成6-羟基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(53A)：向6-羟基-2-甲基吡啶-3-甲腈(500mg，3.7mmol)与三氟甲基亚磺酸钠(sodium triflinate)(1.75g，11mmol)在冰醋酸(70mL)的悬浮液中分批加入乙酸锰(III)水合物(3.00g，11mmol)，并将反应混合物在敞开的小瓶中搅拌过夜。加入水，并将其用乙酸乙酯萃取两次。将有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将其通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂1-10％MeOH/DCM)以获得53A。
合成6-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(53B)：将53A(425mg，2.1mmol)在三氯氧磷(3.2g，21mmol)的悬浮液加热至80℃并保持16小时。将其浓缩，并加入饱和的碳酸氢钠直到得到约6的pH。将其用乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将其通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：5-100％EtOAc/己烷)以获得53B。
Figure BDA0003045451050001191
合成6-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(53C)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和53B开始并用1,2-二甲氧基乙烷替换二噁烷。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(53D)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以53C开始。
合成(S)-3-(8-(5-氰基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(53E)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和53D开始。
合成(S)-3-(8-(5-氰基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(53)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以53E开始。MS(m/z)655.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.24(s,1H),7.92–7.82(m,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(d,J＝11.6Hz,2H),5.04–4.90(m,1H),4.36–4.21(m,1H),3.73(dd,J＝15.7,4.6Hz,1H),3.57(dd,J＝15.6,10.5Hz,1H),2.80(s,3H),1.84–1.66(m,1H),1.60–1.38(m,1H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例54
Figure BDA0003045451050001211
合成2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(54A)：根据呈现的合成化合物53A的方法制备标题化合物，其以2,6-二甲基嘧啶-4-醇开始。
合成4-氯-2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶(54B)：根据呈现的合成化合物53A的方法制备标题化合物，其以54A开始。
合成8-(2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(54C)：根据呈现的合成化合物53B的方法制备标题化合物，其以7A和54B开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(54D)：根据呈现的合成化合物53D的方法制备标题化合物，其以54C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(54E)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以34C和54D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(54)：根据呈现的合成化合物53的方法制备标题化合物，其以54E开始。MS(m/z)645.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝9.3Hz,1H),6.42(d,J＝11.6Hz,2H),4.96(ddt,J＝9.7,6.0,2.9Hz,1H),4.29(d,J＝9.4Hz,1H),3.72(dd,J＝15.5,4.5Hz,1H),3.56(dd,J＝15.5,10.6Hz,1H),2.73(q,J＝2.2Hz,3H),2.69(s,3H),1.75(dqd,J＝14.6,7.3,3.1Hz,1H),1.50(ddt,J＝17.7,14.4,7.2Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例55
合成2-溴-3,5,6-三甲基吡啶(55A)：在-78℃，向2,6-二溴-3,5-二甲基吡啶(300mg，1.13mmol)在THF(5mL)的溶液中逐滴加入在二***中的甲基锂(1.6M，0.85mL，1.36mmol)，然后将该反应混合物在该温度下搅拌1h，然后将其温热至室温并搅拌额外的16小时。通过添加在水中的饱和的氯化铵，将其淬灭，并用DCM萃取三次。将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将其通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：5-30％EA/己烷)以获得55A。
合成5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(55B)：根据呈现的合成化合物53B的方法制备标题化合物，其以7A和55A开始。
Figure BDA0003045451050001231
合成(S)-2-氨基-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(55C)：根据呈现的合成化合物53D的方法制备标题化合物，其以55B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(55D)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以34C和55C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(55)：根据呈现的合成化合物53的方法制备标题化合物，其以55D开始。MS(m/z)590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(d,J＝11.6Hz,2H),5.05–4.87(m,1H),4.28(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(dd,J＝15.4,4.5Hz,1H),3.55(dd,J＝15.4,10.6Hz,1H),2.48(s,3H),2.34(s,3H),2.20(s,3H),1.75(ddt,J＝13.7,7.4,3.7Hz,1H),1.50(ddt,J＝17.5,14.2,7.2Hz,1H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例56
HCl/水
DME/水
合成4-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(55A)：根据呈现的合成化合物7B的方法制备标题化合物，其以7A和4-溴-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(56B)：根据呈现的合成化合物7C的方法制备标题化合物，其以56A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(2,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(56)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以56B开始。MS(m/z)610.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H),13.17(s,1H),8.85(d,J＝8.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.36(d,J＝22.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(d,J＝11.7Hz,2H),4.95(d,J＝11.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.77-3.69(m,4H),3.73(s,4H),3.57(dd,J＝15.7,10.3Hz,1H),1.86–1.67(m,0H),1.52(ddd,J＝13.7,10.3,7.1Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例57
Figure BDA0003045451050001251
合成3-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(57A)：根据呈现的合成化合物53B的方法制备标题化合物，其以7A和3-溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(57B)：向57A(114mg，0.26mmol)在四氢呋喃(5mL)的溶液中加入1M盐酸(1.3mL，1.3mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌3天。将其浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂甲醇/DCM)进行纯化以获得57B。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(57)：向34C(50mg，0.2mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入草酰氯(31mg，0.22mmol)和DMF(1滴)，并将该反应搅拌1小时。向其中加入57B(53mg，0.08mmol)和三乙胺(114mg，1.1mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将其浓缩，用DMSO稀释，用三氟乙酸酸化，并且通过制备型HPLC纯化以获得57。MS(m/z)592.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.82(d,J＝8.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.28(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.53–6.32(m,3H),4.93(t,J＝11.5Hz,1H),4.29(d,J＝9.7Hz,1H),3.71(dd,J＝15.6,4.6Hz,1H),3.54(m,4H),1.83–1.68(m,1H),2.49(s,3H),1.75(m,1H),1.50(ddd,J＝14.0,10.5,7.2Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例58
Figure BDA0003045451050001261
合成3-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(58A)：根据呈现的合成化合物53B的方法制备标题化合物，其以7A和3-溴-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(58B)：根据呈现的合成化合物53C的方法制备标题化合物，其以58A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(58C)：向34C(50mg，0.2mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入草酰氯(31mg，0.22mmol)和DMF(1滴)，并将该反应搅拌1小时。向其中加入58B(53mg，0.08mmol)和三乙胺(63mg，0.62mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将其通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂：甲醇/DCM)以获得58C。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(58)：根据呈现的合成化合物53的方法制备标题化合物，其以58C开始。MS(m/z)592.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝9.2Hz,1H),8.54(d,J＝24.3Hz,1H),8.28(s,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),6.79(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(d,J＝11.8Hz,2H),6.32(d,J＝7.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.29(s,1H),3.6(m,1H),3.72(s,1H),3.45(s,3H),1.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.75(s,1H),1.59–1.40(m,1H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例59
Figure BDA0003045451050001271
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(59A)：根据呈现的合成化合物15C的方法制备标题化合物，其以15B和3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(59B)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以59A开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(59)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以59B和34C开始。MS(m/z)674.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.83(dd,J＝12.7,8.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.21-8.39(m,1H),7.70(s,1H),7.38(s,1H),6.79(d,J＝9.3Hz,1H),6.43(d,J＝11.8Hz,2H),4.93-5.03(M,1H)4.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.72(d,J＝15.4Hz,1H),3.51(s,2H),3.15(t,J＝7.9Hz,2H),2.96(d,J＝11.3Hz,2H),2.17(s,2H),1.86-1.65(m,0H),1.65-1.38(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例60
Figure BDA0003045451050001281
合成(S)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(60A)：根据呈现的合成化合物15C的方法制备标题化合物，其以15B和6-氟-3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(60B)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以60A开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(60)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以60B和34C开始。MS(m/z)714.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ13.39–12.87(m,1H),8.78(dd,J＝10.3,8.1Hz,1H),8.58–8.37(d,1H),8.31–8.10(m,1H),7.84(dd,J＝9.6,5.0Hz,1H),7.78(ddd,J＝9.6,7.6,2.8Hz,1H),7.60(dq,J＝10.1,2.5Hz,1H),7.33(dd,J＝26.7,7.3Hz,1H),6.73(d,J＝9.4Hz,1H),6.37(d,J＝11.8Hz,2H),5.01–4.86(m,1H),4.34–4.15(m,1H),3.67(d,J＝2.1Hz,3H),3.60–3.55(m,1H),3.49(dd,J＝15.8,11.3Hz,1H),1.70(dtd,J＝14.4,7.2,6.7,2.9Hz,1H),1.54–1.37(m,1H),0.94–0.75(t,3H)。
实施例61
Figure BDA0003045451050001291
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酸(61A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(61)：根据呈现的合成化合物8的方法制备标题化合物，其以8B和61A开始。MS(m/z)609.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.80(t,J＝8.2Hz,1H),8.57(d,J＝29.0Hz,1H),8.32(d,J＝14.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.50–7.27(m,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),6.45–6.32(m,2H),5.03–4.88(m,1H),4.49(d,J＝7.9Hz,1H),3.78–3.64(m,1H),3.46(d,J＝1.3Hz,3H),3.23(s,3H),2.06(d,J＝5.1Hz,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(s,3H)。
实施例62
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(62)：根据呈现的合成化合物13的方法制备标题化合物，其以13B和61A开始。MS(m/z)602.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝4.8Hz,1H),8.82(d,J＝8.2Hz,1H),8.50(m,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.91–7.73(m,1H),7.30(m,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(d,J＝11.5Hz,2H),4.98(s,1H),4.63–4.37(m,1H),3.69(m,1H),3.54(m,1H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
Figure BDA0003045451050001301
实施例63
Figure BDA0003045451050001302
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(63)：根据呈现的合成化合物11的方法制备标题化合物，其以11B和61A开始。MS(m/z)613.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.6,7.1,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.45–7.33(m,2H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),6.42(d,J＝11.5Hz,2H),4.97(ddd,J＝10.4,8.0,4.4Hz,1H),4.50(q,J＝7.4Hz,1H),3.72(s,4H),3.57(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例64
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(64)：根据呈现的合成化合物17的方法制备标题化合物，其以17B和61A开始。MS(m/z)595.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝8.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.23(s,1H),7.85(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),6.41(d,J＝11.5Hz,2H),4.93(ddd,J＝9.6,7.6,4.2Hz,1H),4.49(dq,J＝14.6,7.0Hz,1H),3.70(dd,J＝15.6,4.5Hz,1H),3.60–3.48(m,1H),3.41(s,3H),3.26(s,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
Figure BDA0003045451050001311
实施例65
Figure BDA0003045451050001312
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(65)：根据呈现的合成化合物17的方法制备标题化合物，其以24E和61A开始。MS(m/z)645.6[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),8.59(dd,J＝28.6,2.2Hz,1H),8.30(dd,J＝14.3,2.2Hz,1H),7.87–7.76(m,2H),7.71(dd,J＝9.4,4.9Hz,1H),7.65(ddd,J＝9.3,7.9,2.8Hz,1H),7.54–7.29(m,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),6.40(dd,J＝11.5,2.1Hz,2H),5.16–4.82(m,1H),4.49(h,J＝7.0Hz,1H),3.77(td,J＝15.9,4.5Hz,1H),3.67(d,J＝1.1Hz,3H),3.58–3.44(m,1H),2.28–2.14(m,3H),1.26(dd,J＝6.8,1.4Hz,3H)。
实施例66和67
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(66)：将65通过超临界流体色谱(使用60％MeOH/TEA共溶剂，以50mL/min的流速，使用ChiralpakIE 5μm 21x250mm柱)分离为其2种非对映的位阻异构体。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)646.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.84(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),8.58(d,J＝28.3Hz,1H),8.29(d,J＝14.7Hz,1H),7.81(ddd,J＝9.4,5.5,2.8Hz,1H),7.76–7.59(m,2H),7.43(dd,J＝44.0,7.4Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),6.44–6.31(m,2H),5.07–4.90(m,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,1H),3.84–3.70(m,1H),3.67(d,J＝1.1Hz,3H),3.65–3.45(m,1H),2.22(d,J＝7.5Hz,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H)。
Figure BDA0003045451050001321
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(67)：将65通过超临界流体色谱(使用60％MeOH/TEA共溶剂，以50mL/min的流速，使用ChiralpakIE 5μm 21x250mm柱)分离为其2种非对映的位阻异构体。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)646.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),8.59(dd,J＝29.0,2.2Hz,1H),8.36–8.21(m,1H),7.87–7.77(m,2H),7.75–7.60(m,2H),7.43(dd,J＝47.2,7.5Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),6.40(dd,J＝11.5,1.8Hz,2H),4.99(dtt,J＝15.0,9.9,4.6Hz,1H),4.50(dq,J＝14.5,7.2Hz,1H),3.76(td,J＝16.0,4.5Hz,1H),3.67(d,J＝1.3Hz,3H),3.64–3.46(m,1H),2.23(d,J＝5.8Hz,3H),1.34–1.18(m,3H)。
实施例68
Figure BDA0003045451050001331
合成(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酸(68A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-胺开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(68)：根据呈现的合成化合物13的方法制备标题化合物，其以13B和68A开始。MS(m/z)664.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝4.8Hz,1H),8.83(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.91–7.76(m,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,4H),7.46–7.19(m,3H),6.52(d,J＝11.4Hz,2H),5.69(t,J＝8.9Hz,1H),4.98(d,J＝12.4Hz,1H),3.72(m,1H),3.62–3.44(m,1H)。
实施例69
Figure BDA0003045451050001341
合成4-(5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(69A)：根据呈现的合成化合物53B的方法制备标题化合物，其以7A和4-溴-3-(三氟甲基)苯甲腈开始并用cataCXium A/Pd2(dba)3以2:1替换XPhos Pd G3。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(69B)：根据呈现的合成化合物53C的方法制备标题化合物，其以69A开始。
合成(S)-3-(8-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(69C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以68A和69B开始。
(S)-3-(8-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(69)：根据呈现的合成化合物53的方法制备标题化合物，其以69C开始。MS(m/z)688.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝8.3Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.54(t,J＝6.7Hz,3H),7.48–7.32(m,3H),7.27(s,1H),6.52(d,J＝11.4Hz,2H),5.78–5.60(m,1H),5.06–4.90(m,1H),3.75–3.63(m,1H)。
实施例70
Figure BDA0003045451050001351
合成8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(70A)：根据呈现的合成化合物53B的方法制备标题化合物，其以7A和4-2-溴-1,3-二氯-5-氟苯开始并用四(三苯基膦)钯(0)替换XPhos Pd G3。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(70B)：根据呈现的合成化合物53C的方法制备标题化合物，其以70A开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(70C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以68A和70B开始。
(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(70)：根据呈现的合成化合物53的方法制备标题化合物，其以70C开始。MS(m/z)681.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.29(s,1H),7.96–7.68(m,3H),7.60–7.47(m,3H),7.47–7.26(m,3H),6.50(d,J＝11.4Hz,2H),5.67(q,J＝8.5Hz,1H),5.16–4.86(m,1H),3.74(dd,J＝15.6,4.6Hz,1H),3.64–3.47(m,1H)。
实施例71
Figure BDA0003045451050001361
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(71)：根据呈现的合成化合物17的方法制备标题化合物，其以17B和68A开始。MS(m/z)657.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.64–7.47(m,3H),7.48–7.18(m,4H),6.53(d,J＝11.6Hz,2H),5.68(p,J＝8.6Hz,1H),4.91(ddd,J＝10.5,8.1,4.5Hz,1H),3.68(dd,J＝15.9,4.5Hz,1H),3.55(m,1H),3.41(s,3H),3.26(s,3H)。
实施例72
Figure BDA0003045451050001371
合成(R)-2-氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(72A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以4-溴-2-氟苯甲酸甲酯和(R)-1,1,1-三氟丁烷-2-胺开始。
(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2-氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(72)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以7C和72A开始。MS(m/z)648.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),8.61(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H),8.37–8.27(m,1H),8.13(dt,J＝17.4,6.9Hz,1H),7.69(dd,J＝17.0,7.4Hz,1H),7.44–7.22(m,2H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),6.61–6.52(m,2H),5.05–4.86(m,1H),4.27(d,J＝8.9Hz,1H),3.82–3.54(m,2H),3.44(t,J＝1.5Hz,2H),3.25–3.15(m,3H),2.08–1.97(m,3H),1.76(ddd,J＝13.7,7.2,3.2Hz,1H),1.54(ddt,J＝17.6,14.4,7.3Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例73
Figure BDA0003045451050001372
合成(R)-2,5-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(73A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以4-溴-2,5-二氟苯甲酸甲酯和(R)-1,1,1-三氟丁烷-2-胺开始。
(S)-2-(2,5-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(73)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以7C和73A开始。MS(m/z)623.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65–8.59(m,1H),8.37–8.24(m,2H),7.75–7.68(m,1H),7.43–7.32(m,1H),7.27–7.12(m,1H),6.98–6.89(m,1H),6.68–6.60(m,1H),5.04–4.94(m,1H),4.45–4.32(m,1H),3.84–3.58(m,2H),3.49–3.42(m,3H),3.27–3.19(m,3H),2.10–2.01(m,3H),1.86–1.67(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例74
Figure BDA0003045451050001381
合成(R)-4-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,6-二氟苯甲酸(74A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以(R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷-1-胺开始。
(S)-2-(4-(((R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(74)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以7B和74A开始。MS(m/z)672.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18–13.10(m,1H),8.82(dd,J＝14.0,8.1Hz,1H),8.67–8.48(m,1H),8.42–8.25(m,1H),7.82–7.64(m,1H),7.49–7.28(m,1H),6.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.72(s,1H),6.40(d,J＝11.7Hz,2H),5.06–4.94(m,1H),3.99–3.87(m,1H),3.79–3.69(m,1H),3.66–3.56(m,1H),3.56–3.51(m,3H),2.59(s,3H),1.12–0.98(m,1H),0.67–0.56(m,1H),0.56–0.43(m,2H),0.34–0.23(m,1H)。
实施例75
Figure BDA0003045451050001391
合成4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2,6-二氟苯甲酸(75A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以硫代吗啉1,1-二氧化物开始。
(S)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(75)：根据呈现的合成化合物17的方法制备标题化合物，其以17B和75A开始。MS(m/z)617.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.27(d,J＝35.0Hz,2H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(d,J＝11.8Hz,2H),5.01–4.88(m,1H),3.84(d,J＝5.8Hz,4H),3.71(dd,J＝15.7,4.4Hz,1H),3.42(s,3H),3.26(s,3H),3.06(t,J＝4.9Hz,4H)。
实施例76
Figure BDA0003045451050001392
合成(S)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(76A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以(S)-2-(三氟甲基)哌啶开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(76)：根据呈现的合成化合物8的方法制备标题化合物，其以8B和76A开始。MS(m/z)648.7[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.34(s,1H),13.21(s,1H),8.93(t,J＝8.9Hz,1H),8.60(dd,1H),8.36(dd,J＝13.0,2.2Hz,1H),7.81–7.72(m,1H),7.49–7.31(m,1H),6.72(dd,J＝12.1,2.6Hz,2H),5.06–4.86(m,2H),3.75(td,J＝15.4,4.5Hz,1H),3.66–3.50(m,2H),3.47(d,J＝1.8Hz,3H),3.24(s,3H),3.00(t,J＝12.3Hz,1H),2.11–2.04(m,3H),1.96(d,J＝14.7Hz,1H),1.85–1.41(m,5H)。
实施例77
Figure BDA0003045451050001401
合成(R)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(77A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以(R)-2-(三氟甲基)哌啶开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(77)：根据呈现的合成化合物8的方法制备标题化合物，其以8B和77A开始。MS(m/z)650.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.40(s,1H),13.22(s,1H),8.93(t,J＝9.8,8.2Hz,1H),8.60(dd,1H),8.35(dd,J＝13.7,2.1Hz,1H),7.82–7.70(m,1H),7.50–7.31(m,1H),6.72(dd,J＝12.1,2.6Hz,2H),5.07–4.84(m,1H),3.75(td,J＝15.2,4.6Hz,1H),3.68–3.49(m,2H),3.47(s,3H),3.24(s,3H),3.00(t,J＝12.2Hz,1H),2.12–2.03(m,3H),1.96(d,J＝14.5Hz,1H),1.86–1.40(m,5H)。
实施例78
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(78)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以7C和77A开始。MS(m/z)686.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.93(dd,J＝14.6,8.1Hz,1H),8.65–8.47(m,1H),8.39–8.18(m,1H),7.81–7.62(m,1H),7.47–7.26(m,1H),6.77–6.66(m,3H),5.08–4.87(m,2H),3.82–3.68(m,1H),3.66–3.56(m,2H),3.55–3.45(m,3H),3.01(t,J＝12.3Hz,1H),2.59(s,3H),2.02–1.90(m,1H),1.85–1.66(m,2H),1.66–1.42(m,3H)。
Figure BDA0003045451050001411
实施例79
合成(S)-3-(8-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(79A)：向15A(3.461g，6.4mmol)、二苯甲酮亚胺(1.29mL，1.393g，7.69mmol)和碳酸铯(4.137g，13mmol)在二噁烷(24mL)的搅拌的溶液中加入烯丙基[(R)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘]二氯化钯(II)(195mg，0.324mmol)，并交替抽真空和吹扫氮气三次。将该混合物在90℃加热3h，用乙酸乙酯与水(25mL)稀释(25mL)，并加入羟胺盐酸盐(0.89g，13mmol)和三水合醋酸钠(2.6g，19mmol)，并搅拌额外4h。滗出有机层并减压蒸发掉溶剂。用硅胶色谱法处理(用在二氯甲烷中的甲醇洗脱)残留物以获得79A。
合成(S)-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯基甲基氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)脲基)异烟酸甲酯(79B)：向3-氨基异烟酸甲酯(205mg，0.43mmol)、二异丙基乙胺(0.18mL，1mmol)在THF(5mL)的搅拌的溶液中加入三光气(52mg，0.172mmol)并搅拌2h。加入79A(110mg，0.721mmol)并将该混合物额外搅拌1h。在旋转蒸发仪上移除挥发性成分并将残余物用硅胶色谱法处理(用在二氯甲烷中的甲醇洗脱)以获得79B。
合成(S)-3-(8-(2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(79C)：将79B(200mg，0.30mmol)、碳酸钾(0.21g，1.52mmol)在DMF(1mL)与甲醇(1mL)中的溶液搅拌20分钟。在旋转蒸发仪上移除挥发性成分并将残余物用硅胶色谱法处理(用在二氯甲烷中的甲醇洗脱)以获得79C。
Figure BDA0003045451050001421
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(79D)：向79C(129mg，0.207mmol)在DMF(1.5mL)的搅拌的溶液中加入碳酸钾(143mg，1.0mmol)与对甲苯磺酸甲酯(39mg，2.07mmol)，并将该反应混合物搅拌过夜在室温。将其浓缩并通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷)进行纯化以获得79D。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(79E)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以79C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(79F)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以34C和79E开始。MS(m/z)660.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.99(d,J＝7.7Hz,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.26(s,1H),7.96(q,J＝4.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝9.4Hz,1H),6.47(d,J＝11.9Hz,2H),5.06(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),4.39–4.17(m,1H),3.77(d,J＝5.1Hz,1H),3.73(d,J＝4.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),1.77(ddt,J＝16.7,9.3,4.7Hz,1H),1.53(ddd,J＝13.7,10.2,6.9Hz,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(79)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以79F开始。MS(m/z)646.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),9.08(s,1H),8.88(d,J＝7.9Hz,1H),8.63(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.23(s,1H),7.94(t,J＝4.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.81(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(d,J＝11.6Hz,2H),4.95(d,J＝6.9Hz,1H),4.30(s,1H),3.77–3.69(m,1H),3.65(d,J＝1.9Hz,3H),3.60(d,J＝10.9Hz,1H),1.75(dq,J＝10.5,3.7,3.2Hz,1H),1.51(ddd,J＝13.8,10.3,7.1Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例80
Figure BDA0003045451050001431
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(80A)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以15A和79E开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(80)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以80A开始。MS(m/z)674.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34–8.96(m,2H),8.75–8.49(m,2H),8.33(s,1H),8.16–7.85(m,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝12.1Hz,2H),5.21–4.76(m,3H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(d,J＝11.6Hz,2H),3.76(s,1H),3.66(s,3H),3.57(d,J＝11.7Hz,1H),3.43(d,J＝12.8Hz,1H),3.25(d,J＝12.7Hz,1H),2.50(s,3H)。
实施例81
Figure BDA0003045451050001441
合成(S)-3-(8-(3,5-二氯异烟酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(81A)：向79A(100mg，0.21mmol)和三乙胺(106mg，1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液里加入3,5-二氯异烟酰氯(44mg，0.21mmol)，并在室温将反应混合物搅拌1小时。将其浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂：甲醇/DCM)进行纯化以获得81A。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(3,5-二氯异烟酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(81B)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以81A开始。
合成(S)-3-(8-(3,5-二氯异烟酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(81C)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以34C和81B开始。
合成(S)-3-(8-(3,5-二氯异烟酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(81)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以81A开始。MS(m/z)659.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(s,2H),8.20(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(s,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(d,J＝11.7Hz,2H),4.82(td,J＝9.2,8.3,4.5Hz,1H),4.29(d,J＝9.8Hz,1H),3.53(dd,J＝15.3,4.4Hz,1H),3.49–3.30(m,1H),1.74(d,J＝7.2Hz,1H),1.65–1.35(m,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例82
合成(S)-3-(8-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(82A)：将(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)烯丙基)二氯化钯(II)(12mg，0.016mmol)、碳酸铯(308mg，0.944mmol)、(S)-3-(8-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(150mg，0.315mmol)、2-溴-3-硝基吡啶(76.67mg，0.38mmol)和二噁烷(1.6mL)加入到小瓶中，用氮气脱气。将混合物加热至90℃并保持2小时。将其加入到硅胶中并进行柱色谱(chromatographed)(用在己烷中的乙酸乙酯洗脱)以获得82A。
合成(S)-3-(8-(2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(82B)：将82A(172mg，0.287mmol)、乙酸乙酯(5mL)和10％钯/碳(50mg)加入到帕尔振荡器(parr shaker)中并在1atm氢气振荡16小时。将其过滤并减压浓缩。依次加入二氯甲烷(5mL)和羰基二咪唑(84mg，0.52mmol)，并将其搅拌4小时。将粗制混合物加入硅胶中并进行柱色谱(用己烷和乙酸乙酯洗脱)以获得82B。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(82C)：根据呈现的合成化合物79D的方法制备标题化合物，其以82B开始。
Figure BDA0003045451050001461
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(82D)：根据呈现的合成化合物15D的方法制备标题化合物，其以82C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(82E)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以34C和81B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(82)：根据呈现的合成化合物7的方法制备标题化合物，其以82E开始。MS(m/z)618.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.90(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(dd,J＝7.8,5.2Hz,1H),6.81(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(d,J＝11.7Hz,2H),5.02–4.88(m,1H),4.29(s,1H),3.72(dd,J＝15.8,4.8Hz,1H),3.66–3.54(m,1H),3.46(s,3H),1.75(td,J＝7.3,4.2Hz,1H),1.62–1.45(m,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
α4β7整合素细胞捕获试验
抑制剂用于防止α4β7整合素与MadCAM-1相互作用的效力是通过监测α4β7整合素表达细胞在涂覆重组MadCAM-1细胞外结构域的板上的捕获程度(capture)来测定的。
通过以每孔1.0μg/mL将20μL MadCAM-1进行分配并在4℃孵育过夜的方式，将384孔板(Corning 3702)涂覆MadCAM-1细胞外结构域。然后用PBS洗涤该板，并在再次洗涤前用3％BSA封闭2小时。
旋转沉降RPMI8866细胞并以0.5x106细胞/mL的密度重新悬浮在试验培养基(DMEM+0.5％FBS+0.5mM MnCl2)中。然后将细胞(60μL/孔)分配到384孔板(Greiner 781280)中，该板先前每孔中点样(spotted)60nL测试化合物。该板在37℃孵育1小时。将50μL细胞转移到封闭的、涂覆MadCAM-1的板上，并在37℃孵育30分钟。向该细胞中加入10μL含有Hoechst33342(0.06mg/mL)的12％戊二醛(2％戊二醛和0.01mg/mL最终浓度)。该板在室温孵育90分钟。然后将该板的每个孔用70μL PBS洗涤3次，并在Cellomics ArrayScan仪器上成像。计数结合到板上的细胞，并将其对化合物浓度作图，用来确定测试化合物的EC50。结果呈现在表1中。
表1
Figure BDA0003045451050001471
Figure BDA0003045451050001481
表2中的实施例83-121通过本文描述的方法制备。
表2
Figure BDA0003045451050001482
Figure BDA0003045451050001491
Figure BDA0003045451050001501
Figure BDA0003045451050001511
Figure BDA0003045451050001521
Figure BDA0003045451050001531
Figure BDA0003045451050001541
Figure BDA0003045451050001551
Figure BDA0003045451050001561
Figure BDA0003045451050001571
Figure BDA0003045451050001581

Claims (47)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003045451040000011
其中：
L选自键、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；并且*指示
L与R1的连接点；
R1选自A1、A2、A3和A4；
A1为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子或基团；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个RA1；
A2是C6-10芳基，其任选地取代有一至六个RA1；
A3是-NR1aR1b；并且
A4是C5-10环烷基或5-14元杂环基；其中A4任选地取代有一至四个RA1；
每一个RA1独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-4烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
RA1的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
RA1的每一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地取代有一至三个R1c；其中每一个R1c独立地选自C1-4烷氧基、羟基、氰基、-NR1aR1b、C3-8环烷基和3-6元杂环基；其中R1c的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基任选独立地取代有一至三个R1d；并且
每一个R1d独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
R2选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和3-10元杂环基；其中
R2任选地取代有一至六个RB1；并且其中每一个RB1独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NR2aR2b、-R2e-NR2aR2b、-NR2aS(O)nR2c、-S(O)m-R2c、-R2e-S(O)m-R2c、-S(O)nNR2aR2b、-CONR2aR2b、COOR2b、-NR2aCOOR2b、-NR2aCOR2c、C3-12环烷基、3-12元杂环基和C6-10芳基；并且
RB1的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基独立地任选地取代有一至两个R2d；
RB1的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选地取代有一至四个R2f；
RB1的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选地取代有一至四个基团，所述基团独立地选自一至六个独立选自＝CR2aR2b和
R2f的基团；
每一个R2a和R2b独立地选自H、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
R2a和R2b的每一个C1-6烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有一至三个Raa，其中每一个Raa独立地选自羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Raa的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；并且
R2a和R2b的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基任选地取代有一至三个Rbb；其中每一个Rbb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rbb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R2c选自C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；R2c的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R2c的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和5-6元杂芳基；并且所述5-6元杂芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
每一个R2d独立地选自氰基、叠氮基、氧代、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中R2d的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R2e是C1-4亚烷基；
每一个R2f独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中R2f的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，和4-6元杂环基，和
R3选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；并且
R3的每一个C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
R3与连接在R9上的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中所述C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基；
每一个R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基；
R9选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
每一个R1a和R1b独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m选自0、1和2；并且
n是1或2。
2.式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045451040000041
其中：
其中R1选自A1、A2和A3；
A1为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子或基团；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个RA1；
A2是C6-10芳基，任选地取代有一至六个RA1；并且
A3是-NR1aR1b；
其中每一个RA1独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-4烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
其中RA1的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且
其中RA1的每一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地取代有一至三个R1c；其中每一个R1c独立地选自C1-4烷氧基、羟基、氰基、-NR1aR1b、C3-8环烷基和3-6元杂环基；其中R1c的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基独立地任选取代有一至三个R1d；并且
其中每一个R1d独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
R2选自
Figure FDA0003045451040000051
和C3-8环烷基；
其中每一个Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷氧基、-NR2aR2b、-NR2aS(O)nR2c、-S(O)m-R2c、-S(O)nNR2aR2b、-CONR2aR2b、-NR2aCOOR2b、-NR2aCOR2c、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-8元杂环基和5-6元杂芳基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re的每一个C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-8卤代烷氧基独立地任选地取代有一至二个R2d；并且
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地取代有一至四个R2f；
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re的每一个C3-6环烷基和3-8元杂环基任选地取代有一至六个独立地选自＝CR2aR2b和R2f的基团；
其中每一个R2a和R2b独立地选自H、C1-6烷基和C1-8卤代烷基；R2a和R2b的每一个C1-6烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有选自下面的一个基团：氰基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基；其中每一个C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基任选地取代有独立地选自下面地一至三个基团：卤素、氰基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；并且
其中R2c选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基；其中R2c的苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和6元杂芳基；并且其中所述6元杂芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
其中每一个R2d独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基和-NR1aR1b；
其中每一个R2f独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；并且
R2的C3-8环烷基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NR1aR1b、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷氧基和C1-8卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NR1aR1b、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R3的每一个C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；或
R3与连接在R9上的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中所述C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基；
每一个R4、R5、R6和R7独立地选自H、卤素、-NR1aR1b、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R9选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
每一个R1a和R1b独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m选自0、1和2；并且
n是1或2。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,
其中所述化合物是式(IIa)化合物：
Figure FDA0003045451040000071
4.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物是式(IIb)化合物:
Figure FDA0003045451040000072
5.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述化合物是式(IIc)化合物：
Figure FDA0003045451040000081
其中每一个X1、X2和X3独立地选自CRx1和N；其中每一个Rx1独立地选自H和RA1。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述化合物是式(IId)化合物:
Figure FDA0003045451040000082
7.权利要求1-6任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述化合物是式(IIe)化合物:
Figure FDA0003045451040000083
其中r选自0、1、2、3和4。
8.权利要求1至4任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述化合物是式(IIf)化合物:
Figure FDA0003045451040000091
其中每一个Rx1独立地选自H和RA1。
9.权利要求1至4任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(IIg)化合物:
Figure FDA0003045451040000092
其中p选自0、1、2、3、4、5和6。
10.权利要求1至4任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(IIh)化合物:
Figure FDA0003045451040000093
其中每一个Z1、Z2、Z3、Z4和Z5独立地选自CRx1和N；并且每一个Rx1独立地选自H和RA1。
11.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(IIi)化合物:
Figure FDA0003045451040000101
12.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(IIj)化合物:
Figure FDA0003045451040000102
其中Y1选自CRy1和N；
Y2选自CRy1Ry1、NRy2、O和S(O)2；
其中每一个Ry1独立地选自H和R2f；并且
其中Ry2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
q选自0、1、2和3。
13.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是键。
14.权利要求1至4任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异噁唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、喹唑啉酮基、喹唑啉二酮基、吡啶并嘧啶-二酮基和咪唑并吡啶酮基；并且其中每一个R1独立地任选地取代有一至四个RA1。
15.权利要求1至4任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
Figure FDA0003045451040000111
Figure FDA0003045451040000112
Figure FDA0003045451040000113
并且其中每一个R1任选地取代有一至三个RA1。
16.权利要求1至15任一项中所述的化合物，其中每一个RA1独立地选自卤素、CN、-OH、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和-S(O)2-C1-6烷基。
17.权利要求1至16任一项中所述的化合物，其中每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、OH、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH3OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3和-SO2CH2CH3。
18.权利要求1至4任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
Figure FDA0003045451040000114
其中每一个R1任选地取代有一至三个RA1；并且其中每一个RA1独立地选自F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH3OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。
19.权利要求1至4任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐、其中R1选自
Figure FDA0003045451040000115
Figure FDA0003045451040000121
20.权利要求4和6-12任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Re都是F。
21.权利要求4、6和11-12任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb和Rd都是H。
22.权利要求2至21任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc选自H、C1-8卤代烷基、-NR2aR2b、-NR2aS(O)nR2c和3-8元杂环基。
23.权利要求2至22任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc选自H、-CHF2、
Figure FDA0003045451040000122
Figure FDA0003045451040000123
24.权利要求2至22任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc选自
Figure FDA0003045451040000124
Figure FDA0003045451040000125
25.权利要求2至21任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是3-8元杂环基，其任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
26.权利要求2至21和25任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc选自
Figure FDA0003045451040000131
Figure FDA0003045451040000132
其中每一个Rc任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
27.权利要求2至21和25-26任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc选自
Figure FDA0003045451040000133
Figure FDA0003045451040000134
其中每一个Rc任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
28.权利要求2至21和25-26任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc选自
Figure FDA0003045451040000135
Figure FDA0003045451040000136
29.权利要求2至21和25-26任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc选自
Figure FDA0003045451040000141
Figure FDA0003045451040000142
30.权利要求2至21任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是-NHS(O)2R2c，且其中R2c选自C1-4烷基、苯基和C1-4卤代烷基。
31.权利要求2至12和20任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是-NHS(O)2R2c，其中R2c是任选地取代有吡啶基的苯基，并且其中吡啶基任选地取代有一个或两个卤素。
32.权利要求1、2和5任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是环己基，其任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
33.权利要求1、2、5和32任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地取代有-CF3的环己基。
34.权利要求1至33任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、-(CH2)2C(O)CH3、
Figure FDA0003045451040000143
35.权利要求1至34任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
36.权利要求1至35任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R4、R5、R6、R7和R8独立地为H。
37.权利要求1-36任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045451040000151
Figure FDA0003045451040000161
Figure FDA0003045451040000171
Figure FDA0003045451040000181
Figure FDA0003045451040000191
Figure FDA0003045451040000201
Figure FDA0003045451040000211
Figure FDA0003045451040000221
Figure FDA0003045451040000231
Figure FDA0003045451040000241
Figure FDA0003045451040000251
38.权利要求1-37任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045451040000252
Figure FDA0003045451040000261
Figure FDA0003045451040000271
39.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自实施例97-121。
40.药物组合物，其包含权利要求1-39任一项中所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
41.治疗与α4β7整合素有关的疾病或病症的方法，其包括向受试者给药有效量的权利要求1至39任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求40的组合物。
42.权利要求41所述的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病。
43.权利要求41或42所述的方法，其中所述疾病或病症选自炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主病(GVHD)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。
44.权利要求41至43任一项中所述的方法，进一步包括给药额外的治疗的化合物。
45.权利要求1-39任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由α4β7整合素介导的疾病或病症的药物中的用途。
46.权利要求1-39任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
47.权利要求1-39任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。
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