JP2001523711A - 細胞接着阻害薬としての環状アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の環状アミノ酸誘導体は、ＶＬＡ−４および／またはα_４β_７の拮抗薬であり、それ自体が細胞接着および細胞接着の介在する病気の阻害または予防に有用である。該化合物は医薬組成物に製剤することができ、喘息、アレルギー、炎症、多発性硬化症ならびに他の炎症性障害および自己免疫障害の治療での使用に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、白血球接着および白血球接着介在の疾病の阻害および防止に有用な
新規な置換単環式および二環式アミノ酸誘導体に関するものである。本発明はさ
らに、そのような化合物を含む組成物およびそのような化合物を用いる治療方法
に関するものでもある。

【０００２】 （背景技術） 多くの生理プロセスにおいて、細胞が他の細胞および／または細胞外マトリク
スと近接することが必要である。そのような接着事象は、細胞の活性化、移動、
増殖および分化に必要であると考えられる。細胞−細胞および細胞−マトリクス
の相互作用には、セレクチン類、インテグリン類、カドヘリン類（ｃａｄｈｅｒ
ｉｎｓ）および免疫グロブリン類などの数種類の細胞接着分子（ＣＡＭ）が介在
している。ＣＡＭ類は、正常なプロセスおよび病態生理学的プロセスの両方で非
常に重要な役割を果たす。従って、正常な細胞機能を障害することなく、ある種
の疾患状態において、特定の関連するＣＡＭ類を標的とすることが、細胞−細胞
相互作用および細胞−マトリクス相互作用を阻害する有効かつ安全な治療薬には
必須である。

【０００３】 インテグリンスーパーファミリーは、ほとんど全ての哺乳動物細胞種において
各種組み合わせで認められるαおよびβヘテロダイマーの膜貫通性受容体分子か
らなる構造的および機能的に関連する糖蛋白から構成されている（総説について
は、Ｅ．Ｃ．Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｃｅｌｌ，６７，１０３３（１９９１）；Ｔ．Ａ
．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ，７６，３０１（１９９４）；Ｄ．Ｃｏｘ ｅｔ
ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒ
ｉｎｓ．”Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖ．１４，１９５（１
９９４）；Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓ
ｉｏｎ Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔａｒｇ
ｅｔｓ．”，ｉｎ Ａｎｎ．Ｒｅｐｔｓ． ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ ，Ｖｏｌ．３１，Ｊ．Ａ．Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｅｄ．；Ａｃａｄ．Ｐ
ｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９６，ｐ．１９１参照）。

【０００４】 ＶＬＡ−４インテグリン（「超後期抗原−４；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；または
／α_４β_１）は、樹状細胞および大食細胞様細胞など、血小板および成熟好中球
を除く全ての白血球上で発現されるインテグリンであり、それら細胞種の細胞−
細胞相互作用および細胞−マトリクス相互作用の主要介在物質である（Ｍ．Ｅ．
Ｈｅｍｌｅｒ，“ＶＬＡ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ
Ｆａｍｉｌｙ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ Ｔｈｅ
ｉｒ Ｒｏｌｅ ｏｎ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．”Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ ｏｌ ．８，３６５（１９９０）参照）。ＶＬＡ−４のリガンドには、血管細胞接
着分子−１（ＶＣＡＭ−１）およびフィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１領域な
どがある。ＶＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーに属し、ｉｎ ｖｉｖｏで炎
症部位の内皮細胞上で発現される（Ｒ．Ｌｏｂｂ ｅｔ ａｌ．，“Ｖａｓｃｕ
ｌａｒ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １．”ｉｎ Ｃｅｌ
ｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｃ．Ｇ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｇｉｍｂ
ｒｏｎｅ，Ｅｄｓ；Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９３，ｐ
．１５１参照）。ＶＣＡＭ−１は、催炎サイトカイン類に対する応答で、血管内
皮細胞によって産生される（Ａ．Ｊ．Ｈ．Ｇｅａｒｉｎｇ ａｎｄ Ｗ．Ｎｅｗ
ｍａｎ，“Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ
ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ．”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１４，５０６（１９
９３）参照）。ＣＳ−１領域は、フィブロネクチンの領域内での交互スプライシ
ングによって生じる２５アミノ酸配列である（総説については、Ｒ．Ｏ．Ｈｙｎ
ｅｓ，“Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｓ．”，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｌａｇ，ＮＹ
，１９９０参照）。炎症状態におけるＶＬＡ／ＣＳ−１相互作用の役割が提唱さ
れている（Ｍ．Ｊ．Ｅｌｉｃｅｓ，“Ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ α_４β_１ （
ＶＬＡ−４） ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ” ｉｎ Ｃ ｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ ，Ｃｉｂａ
Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９
５，ｐ．７９参照）。

【０００５】 α_４β_７（ＬＰＡＭ−１およびα_４β_ｐとも称される）は、白血球上で発現さ
れるインテグリンであり、消化管で移動・帰巣する白血球の主要介在物質である
（Ｃ．Ｍ．Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ ，８９，１９２４（１９９２）参照）。α_４β_７のリガンドには、粘
膜場所指定（ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ）細胞接着分子−１（ＭａｄＣＡＭ−１）お
よびα_４β_７の活性化においてはＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン（Ｆｎ）
などがある。ＭａｄＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーに属し、ｉｎ ｖｉｖ
ｏで小腸および大腸の腸関連の粘膜組織（「パイエル板」）ならびに哺乳期乳腺
の内皮細胞上で発現される（Ｍ．Ｊ．Ｂｒｉｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕ ｒｅ ，３６３， ４６１（１９９３）；Ａ．Ｈａｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ．，１５２，３２８２（１９９４）参照）。ＭａｄＣＡＭ−１は
、催炎刺激によってｉｎ ｖｉｔｒｏで誘発することができる（Ｅ．Ｅ．Ｓｉｋ
ｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１，５２３９（１９９
３）参照）。ＭａｄＣＡＭ−１は、リンパ球溢出の部位で選択的に発現され、イ
ンテグリンα_４β_７に特異的に結合する。

【０００６】 ｉ）ニューロン性脱髄様多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊
髄炎（例えば、Ｔ．Ｙｅｄｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ
ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏ
ｍｙｅｌｉｔｉｓ ｂｙ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ α_４β_１
ｉｎｔｅｇｒｉｎ．”Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９９３）およびＥ．Ｋｅ
ｓｚｔｈｅｌｙｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｌ
ｏｎｇｅｄ ｒｏｌｅ ｏｆ α_４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｔｈｒｏｕｇｏｕｔ
ａｃｔｉｖｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａ
ｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４７，１０５３（１９９６）参
照）；ｉｉ）各種段階の喘息のモデルとしてのヒツジおよびモルモットでの気管
支反応亢進（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，“α_４−Ｉｎｔ
ｅｇｒｉｎｓ ｍｅｄｉａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌａｔｅ
ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｉ
ｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｓｈｅｅｐ．”Ｊ ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ ．，９３，７７６（１９９３）およびＡ．Ａ．Ｙ．Ｍ
ｉｌｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ＶＬＡ−４ ｉｎ
ｔｅｇｒｉｎ ｉｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ
ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ
ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４
３（１９９５）参照）；ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデルとしてのラットにおける
アジュバント誘発関節炎（Ｃ．Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔ
ｉ−ＶＬＡ−４ ｍＡｂ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ ｉｎ Ｌｅｗｉｓ ｒａｔｓ．”Ａｒｔｈｒ．Ｒｈｅｕｍａ．（Ｓｕｐ
ｐｌ．）３６，９５（１９９３）およびＤ．Ｓｅｉｆｆｇｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔ
ｏ ＶＬＡ−４ ｏｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏ
ｕｒｓｅ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｒｔｈｒｉｔｉ
ｓ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２３，１２（１９９６）参
照）；ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫性糖尿病（Ｊ．Ｌ．Ｂａｒｏｎ
ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｄｏｐｔｉｖ
ｅ ｍｕｒｉｎｅ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｒｅｑｕｉｒｅ
ｓ ａｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ α_４−ｉｎｔｅｇｒｉｎ
ｓ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌ
ｅ−１．”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９３，１７００（１９９４）；Ａ
．Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄ
ｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−Ｉｇ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｔａｒｇｅｔｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ α_４−ｉｎｔｅｇ
ｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｖｉｖｏ： Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ａｎ ａｄｏｐｔｉｖｅ
ｔｒａｎｓｆｅｒ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｎｏｎｏｂｅｓｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ
ｍｉｃｅ．”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５，９３８（１９９５）；およびＸ．
Ｄ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｅｔａ ７
ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｏｓａｌ ａｄｄｒｅｓｓｉｎ ｃｅｌｌ
ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１（ＭａｄＣＡＭ−１）ｉｎ ｔｈｅ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｎｏｎｏｂｅｓｅ
ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，１５４２（１９９
７）参照）；ｖ）臓器移植のモデルとしてのマウスでの心臓同種移植生存率（Ｍ
．Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ＶＣＡＭ−１
ａｎｄ ａｎｔｉ−ＶＬＡ−４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅ
ｓ ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ
．”，Ｔｒａｎｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２６，８６７（１９９４）およびＳ．
Ｍｏｌｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｖｅｒｙ ｌａｔ
ｅ ａｎｔｉｇｅｎ−４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｆｉｂｒ
ｏｎｅｃｔｉｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ｓｅｇｍｅｎｔ−１ ｐｅ
ｐｔｉｄｅ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａ
ｒｔｅｒｉｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｃａｒｄｉａｃ ａｌｌｏｇｒａ
ｆｔｓ．”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，２６０１（１９９５）参照）
；ｖｉ）炎症性大腸疾患の１形態であるヒト潰瘍性大腸炎に似たコットントップ
（ｃｏｔｔｏｎ−ｔｏｐ）タマリン類での自発性慢性大腸炎（Ｄ．Ｋ．Ｐｏｄｏ
ｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｓ
ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｔｔｏｎ−ｔｏｐ ｔａｍａｒｉｎ ｂｙ ａｎｔｉ−α_４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ．”，Ｊ．Ｃｌ ｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ ．，９２，３７２（１９９３）参照）；ｖｉｉ）皮膚アレル
ギー反応モデルとしての接触過敏モデル類（Ｔ．Ａ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ａｎｄ
Ｔ．Ｓ．Ｋｕｐｐｅｒ，“Ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏ
ｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．
”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０，１１７２（１９９３）およびＰ．Ｌ．Ｃｈ
ｉｓｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ
ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ α−４ ｓｕｂｕｎｉｔ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｔｈｅ ｍｕｒｉｎｅ ｃｏｎｔａｃｔ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，６８２（１９９
３）参照）；ｖｉｉｉ）急性神経毒性腎炎（Ｍ．Ｓ．Ｍｕｌｌｉｇａｎ ｅｔ
ａｌ．，“Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｄｈｅ
ｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃ ｎｅｐｈｒｉ
ｔｉｓ．”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５７７（１９９３）参照）
；ｉｘ）腫瘍転移（例えば、Ｍ．Ｅｄｗａｒｄ，“Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ａｎｄ
ｏｔｈｅｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉ
ｎ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．”，Ｃｕ ｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ ．，７，１８５（１９９５）参照）；ｘ）実験的自
己免疫性甲状腺炎（Ｒ．Ｗ．ＭｃＭｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｒｏ
ｌｅ ｏｆ α４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ
ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１ （ＩＣＡＭ−１） ｉｎ ｍｕｒｉ
ｎｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔ
ｉｓ．”Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，２３，９（１９９６）参照）；ならびにｘ
ｉ）ラットにおける動脈閉塞後の虚血性組織損傷（Ｆ．Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ ｅ
ｔ ａｌ．，“Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｖｅｒｙ ｌａｔｅ
ａｎｔｉｇｅｎ−４／ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌ
ｅｃｕｌｅ−１ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｓｐｌａｎｃｈｎ
ｉｃ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｓｈｏｃｋ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ ．，３１８，１５３（１９９６）参照）；ｘｉｉ）アレルギー応答
を弱めると考えられるＶＬＡ−４抗体によるＩＬ−４およびＩＬ−５などのＴＨ
２Ｔ細胞サイトカイン産生の阻害（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａ
ｔｉｏｎ １００，３０８３（１９９７））など、いくつかの動物疾患モデルに
おいて、抗α_４抗体の中和あるいはＶＬＡ−４および／またはα_４β_７とそれら
のリガンドとの間の相互作用を阻害するペプチドの遮断が、予防上および治療上
の両方で有効であることが明らかになっている。そのような抗体の主要作用機序
は、細胞外マトリクスの成分に関連するＣＡＭとリンパ球および単核球との相互
作用の阻害による、血管外の創傷もしくは炎症部位への白血球移動の抑制および
／または白血球の初回抗原刺激および／または活性化の抑制であるように思われ
る。

【０００７】 慢性関節リウマチ；各種のメラノーマ、癌腫および肉腫；炎症性肺障害；急性
呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）；アテローム斑形成；再狭窄；ブドウ膜炎および循
環ショックなどの他の疾患において、ＶＬＡ−４相互作用が何らかの役割を果た
している可能性を支持する別の証拠が得られている（例えば、Ａ．Ａ．Ｐｏｓｔ
ｉｇｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ α_４β_１／ＶＣＡＭ−１ ａｄｈｅｓｉｏｎ
ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．” Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ．，１４４，７２３（１９９４）およびＪ．−Ｘ．Ｇａ
ｏ ａｎｄ Ａ．Ｃ．Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＶＣ
ＡＭ−１ ａｎｄ ＶＬＡ−４ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔ
ｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｓｔｉ
ｍｕｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎ
ｅｓ．”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９，３７５（１９９６）参照）。

【０００８】 現在、多発性硬化症に関連する「発赤」治療のための臨床的開発において、Ｖ
ＬＡ−４に対する人化モノクローナル抗体（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標） Ａ
ｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｅｌａｎ）ならびに炎症性腸疾患治
療のための臨床的開発において、α_４β_７に対する人化モノクローナル抗体（Ａ
ＣＴ−１（登録商標）／ＬＤＰ−０２ ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ）がある。ＶＬＡ−
４のペプチジル拮抗薬がいくつか報告されている（Ｄ．Ｙ．Ｊａｃｋｓｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．，“Ｐｏｔｅｎｔ α_４β_１ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇ
ｅｎｔｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，３３５９（１９９７）；Ｈ．Ｎ．
Ｓｈｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ ｏｆ α_４β_７ ｍｅｄｉａｔｅｄ ＭａｄＣＡＭ−１ ａｄｈｅｓｉ
ｏｎ ｔｏ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ”， Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ ．，６，２４９５（１９９６）；ＵＳ５５１０３３２，ＷＯ９７／０３
０９４，ＷＯ９７／０２２８９，ＷＯ９６／４０７８１，ＷＯ９６／２２９６６
，ＷＯ９６／２０２１６，ＷＯ９６／０１６４４，ＷＯ９６／０６１０８，ＷＯ
９５／１５９７３）。α_４−インテグリン類のリガンドに対する非ペプチジル阻
害薬についての報告が１件ある（ＷＯ９６／３１２０６）。現在もなお、経口で
の生物学的利用能などの薬物動態上および薬力学上の性質が改善し、かなりの作
用期間を有する、ＶＬＡ−４依存性およびα_４β_７依存性の細胞接着に対する低
分子量で特異的な阻害薬が必要とされている。そのような化合物は、ＶＬＡ−４
およびα_４β_７結合ならびに細胞の接着および活性化が介在する各種疾病の治療
、予防または抑制に有用であることが明らかになると考えられる。

【０００９】 （発明の開示） 本発明の化合物は、ＶＬＡ−４インテグリン（「超後期抗原（ｖｅｒｙ ｌａ
ｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ）−４；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；またはα_４β_１）および
／またはα_４β_７インテグリン（ＬＰＡＭ−１およびα_４β_ｐ）の拮抗薬であり
、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンの領域などの各種リガンドへのＶＬＡ−
４の結合および／またはＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチ
ンなどの各種リガンドへのα_４β_７の結合を遮断することで作用する。そこでそ
れらの拮抗薬は、細胞活性化、移動、増殖および分化などの細胞接着プロセス阻
害において有用である。それらの拮抗薬は、多発性硬化症、喘息、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎
、Ｉ型糖尿病、臓器移植、再狭窄、自家骨髄移植、ウィルス感染の炎症性続発症
、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性大腸疾患、ある種の中毒
性神経炎および免疫に基づく神経炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移およびア
テローム性動脈硬化症などのＶＬＡ−４および／またはα_４β_７結合ならびに細
胞の接着および活性化が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用であ
る。

【００１０】 本発明は、下記式Ｉの新規化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を提
供する。

【００１１】

【化３】 式中、 Ｘは、 １）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、 ２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｄ）（ＯＲ^ｅ）、 ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｄ）（ＯＲ^ｅ）、 ４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^ｄ、 ５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｄＲ^ｈ、 ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｈまたは ７）−５−テトラゾリル であり； Ｙは、 １）−Ｃ（Ｏ）−、 ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ３）−ＮＲ^ｄＲ^ｅ−Ｃ（Ｏ）−、 ４）−Ｓ（Ｏ）_２−、 ５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）または ６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） であり； Ｒは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する飽和もし
くは部分飽和の単環式もしくは二環式の環であって、ベンゾ縮合していても良く
、Ｒ^ｂから選択される１〜４個の基で置換されていても良い基であり； Ｒ^１は、 １）Ｃ_１−１０アルキル、 ２）Ｃ_２−１０アルケニル、 ３）Ｃ_２−１０アルキニル、 ４）Ｃｙ、 ５）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキル、 ６）Ｃｙ−Ｃ_２−１０アルケニル、 ７）Ｃｙ−Ｃ_２−１０アルキニル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃｙは、Ｒ^ｂから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、 １）水素または ２）Ｒ^１から選択される基 であるか；あるいは Ｒ^２とＲ^３が、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成してお
り；該環は単独で存在しているかベンゾ縮合しており、Ｒ^ｂから独立に選択され
る１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^４は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリール−Ｃ_１−１０アルキル、 ７）ヘテロアリールまたは ８）ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル であり； 上記において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選
択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリ
ールは、Ｒ^ｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
あるいは Ｒ^３、Ｒ^４およびそれらが結合している炭素とが、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を有していても良い３〜７員環を形成しており； Ｒ^５は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃｙまたは ４）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキル であり； 上記においてアルキルは、Ｒ^ａから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
されていても良く；Ｃｙは、Ｒ^ｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
されていても良く； Ｒ^６は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニル、 ５）Ｃｙ−（Ｃｙ^１）_ｐ、 ６）Ｃｙ−（Ｃｙ^１）_ｐ−Ｃ_１−１０アルキル、 ７）Ｃｙ−（Ｃｙ^１）_ｐ−Ｃ_２−１０アルケニル、 ８）Ｃｙ−（Ｃｙ^１）_ｐ−Ｃ_２−１０アルキニル からなる群から選択され； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；ＣｙおよびＣｙ^１は、Ｒ^ｂか
ら独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いか；あるいは Ｒ^６が、それの結合している炭素原子およびＲの別の炭素原子と一体となって
、Ｒ^ｂで置換されていても良い５〜８員環を形成しており； Ｒ^７は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニル、 ５）Ｃｙ、 ６）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキル、 ７）Ｃｙ−Ｃ_２−１０アルケニル、 ８）Ｃｙ−Ｃ_２−１０アルキニル、 ９）Ｃ_１−１０アルコキシ、 １０）Ｃｙ−Ｏ、 １１）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルコキシ、 １２）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、 １３）−ＳＲ^ｄ、 １４）−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、 １５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １６）水酸基、 １７）−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １８）−Ｏ（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｎＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、 ２０）−ＣＮ、 ２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 ２２）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、 ２３）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 ２４）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅまたは ２５）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから選択される
１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃｙは、Ｒ^ｂから独立に選択される
１〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは Ｒ^７が、それの結合している炭素原子およびＲの別の炭素原子と一体となって
、Ｒ^ｂで置換されていても良い５〜８員環を形成しており；あるいは Ｒ^６とＲ^７が一体となって、それらが結合している炭素原子間の二重結合を表
し； Ｒ^ａは、 １）−ＣＦ_３、 ２）−ＯＲ^ｄ、 ３）−ＮＯ_２、 ４）ハロゲン、 ５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、 ６）−ＳＲ^ｄ、 ７）−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、 ８）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｄＲ^ｅ、 ９）−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １０）−Ｏ（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｎＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、 １２）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、 １３）−ＣＯ_２（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｎＣＯＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、 １５）−ＣＮ、 １６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １７）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、 １８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １９）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、 ２０）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 ２１）−ＣＲ^ｄ（Ｎ−ＯＲ^ｅ）または ２２）Ｒ^ｃから独立に選択される基で置換されていても良いＣｙ であり； Ｒ^ｂは、 １）Ｒ^ａから選択される基、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニルまたは ５）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキル であり； 上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒ^ｃから独立
に選択される基で置換されていても良く； Ｒ^ｃは、 １）ハロゲン、 ２）アミノ、 ３）カルボキシ、 ４）Ｃ_１−４アルキル、 ５）Ｃ_１−４アルコキシ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ_１−４アルキルまたは ８）アリールオキシ であり； Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル
、Ｃ_２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ_１−１０アルキルから選択され；
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒ^ｃから独立に選択される１
〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは Ｒ^ｄとＲ^ｅが、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成してお
り； Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは独立に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ_{１ −１０} アルキルから選択され；あるいは Ｒ^ｆとＲ^ｇが、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成してお
り； Ｒ^ｈは、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニル、 ５）シアノ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ_１−１０アルキル、 ８）ヘテロアリール、 ９）ヘテロアリールＣ_１−１０アルキルまたは １０）−ＳＯ_２Ｒ^ｉ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選択
される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー
ルはそれぞれ、Ｒ^ｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても
良く； Ｒ^ｉは、 １）Ｃ_１−１０アルキル、 ２）Ｃ_２−１０アルケニル、 ３）Ｃ_２−１０アルキニルまたは ４）アリール であり； 上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ、
Ｒ^ｃから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； ＣｙおよびＣｙ^１は独立に、 １）シクロアルキル、 ２）複素環、 ３）アリールまたは ４）ヘテロアリール であり； ｍは０、１または２であり； ｎは１〜１０の整数であり； ｐは０または１である。

【００１２】 式Ｉの化合物の１小群において、Ｒ^２、Ｒ^３およびそれらが結合している原子
とが一体となって、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、ピペリジンおよび
チアゾリジンから選択される環を形成しており、該環はそれぞれ、Ｒ^ｂから選択
される１〜４個の基から置換されていても良い。好ましい環は、Ｒ^ｂから選択さ
れる１個または２個の基で置換されていても良いピロリジンおよびテトラヒドロ
イソキノリンである。

【００１３】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃｙまたは
Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキルであり、その場合のアルキルはＲ^ａから選択される１
〜４個の基で置換されていても良く、ＣｙはＲ^ｂから選択される１〜４個の基で
置換されていても良い。

【００１４】 式Ｉの化合物の１小群では、Ｒ^１はＣｙまたはＣｙ−Ｃ_１−１０アルキルであ
り、その場合のＣｙおよびアルキルは式Ｉについて前述したように置換されてい
ても良い。Ｒ^１に関して、Ｃｙは好ましくは、Ｒ^ｂから選択される１個または２
個の基で置換されていても良いアリールである。

【００１５】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−またはＳＯ_２である。好まし
くはＹはＳＯ_２である。

【００１６】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄである。

【００１７】 式Ｉの化合物の別の小群では、Ｒ、Ｒ^６およびＲ^７が一体となって、以下の構
造を表す（必要に応じて、ＮおよびＸを示してある）。

【００１８】

【化４】

【００１９】 （発明を実施するための最良の形態） 式Ｉの化合物の代表的なものとしては、 ３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸； シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ
ロリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）
−プロリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ
ロリル］アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸； ２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル
］アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸； ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２−カルボン
酸； ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｎ−メチ
ル）−（Ｌ）−バリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン
スルホニル）グリシル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｎ−メチ
ル）−（Ｌ）−フェニルアラニル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）
−フェニルアラニル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸； ３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２
（Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−
カルボン酸； ３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボ
ン酸； ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボ
ン酸などがある。

【００２０】 「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク」を有
する他の基は、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであっても良い炭
素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニルなどがある。

【００２１】 「アルケニル」とは、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであって
も良い、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素鎖を意味する。アルケニル
の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘ
プテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがあ
る。

【００２２】 「アルキニル」とは、直鎖もしくは分岐あるいはそれらの組み合わせであって
も良い、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素鎖を意味する。アルキニル
の例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へ
プチニルなどがある。

【００２３】 「シクロアルキル」とは、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有する単環式また
は二環式の飽和炭素環を意味する。その用語には、結合点が非芳香族部分にある
、アリール基に融合した単環式環も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナ
フチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。

【００２４】 「アリール」とは、炭素原子のみを有する単環式または二環式の芳香環を意味
する。その用語には、結合点が芳香族部分にある、単環式シクロアルキル基また
は単環式複素環基に融合したアリール基も含まれる。アリールの例としては、フ
ェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが
ある。

【００２５】 「ヘテロアリール」とは、各環が５〜６個の原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳか
ら選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味
する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリ
アジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフ
ェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルな
どがある。

【００２６】 「複素環」とは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有す
る単環式または二環式の飽和環であって、各環が３〜１０個の原子を有するもの
を意味する。その用語には、結合点が非芳香族部分にある、アリール基またはヘ
テロアリール基に融合した単環式複素環も含まれる。「複素環」の例としては、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒ
ドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキ
ノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどがある。

【００２７】 「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。

【００２８】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体 式Ｉの化合物には、１個以上の不斉中心があることから、それらの化合物は、
ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物
および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化
合物のそのような異性体全てを包含するものとする。

【００２９】 本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものがあり
、別段の指定がない限り、それらはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものと
する。

【００３０】 本明細書に記載の化合物の中には、互変異性体と称される、水素が異なった位
置で結合した化合物として存在するものもある。そのような例としては、ケト−
エノール互変異性体として知られるケトンとそれのエノール型が挙げられる。個
々の互変異性体およびそれらの混合物は、式Ｉの化合物に含まれる。

【００３１】 式Ｉの化合物は、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合
液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマ
ー対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、例えば分
割剤としての光学活性酸使用などの従来の手段によって、個々の立体異性体に分
離することができる。

【００３２】 別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを、立体配置が既
知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得るこ
とができる。

【００３３】 塩 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機
もしくは有機の酸などの、医薬的に許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造
される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩
、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが
ある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩
基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、天然の置換アミン類を
含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂類などがあり、例
えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル
アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホ
リン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラ
バミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど
がある。

【００３４】 本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸もしくは有機酸などの医薬的に許容さ
れる無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パ
モ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸
、リン酸、硫酸および酒石酸である。

【００３５】 本明細書での使用において、式Ｉについて言及する場合には、医薬的に許容さ
れる塩も含まれることは明らかであろう。

【００３６】 用途 式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリンの作用に拮
抗する能力を有することから、ＶＬＡ−４および／またはα４β７インテグリン
がそれぞれの各種リガンドに結合することで誘発される症状、障害または疾患を
予防または退行させる上で有用である。そのように、その拮抗薬は、細胞の活性
化、移動、増殖および分化などの細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明
の別の態様は、ＶＬＡ−４および／またはα４β７の結合ならびに細胞の接着お
よび活性化が介在する疾患または障害または症状の治療（予防、緩和、改善また
は抑制を含む）方法において、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する段階
を有することを特徴とする方法を提供するものである。そのような疾患、障害、
状態または症状には、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻
炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（６）慢性関節リウマチ
、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶、（１０）再
狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウィルス感染の炎症性続発症、（１３）
心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性大腸疾患、（１５
）ある種の中毒性神経炎および免疫に基づく神経炎、（１６）接触皮膚過敏症、
（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）肝炎および（２０）アテローム性動
脈硬化症などがある。

【００３７】 用量範囲 式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療
対象の状態の重度の性質ならびに特定の式Ｉの化合物およびそれの投与経路によ
って変わる。それはさらに、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わ
る。概して、１日用量範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜
約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０
．１〜１０ｍｇ／ｋｇであって、単回投与または分割投与する。他方、上記の範
囲外の用量を用いる必要がある場合もある。

【００３８】 静脈投与用組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００
１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／ｋｇ／日であり、
細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍ
ｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ／日である。

【００３９】 経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１
ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであ
り、細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約
１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）／ｋｇ／日
である。

【００４０】 眼球疾患の治療の場合、許容される眼科用剤型で式Ｉの化合物の０．００１〜
１重量％溶液もしくは懸濁液を含む点眼用眼科製剤を用いることができる。

【００４１】 医薬組成物 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含有する
医薬組成物を提供するものである。医薬組成物などでの「組成物」という用語は
、有効成分および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含
有する製品、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、複合体化または
凝集、あるいは１以上の成分の解離、あるいは１以上の成分の他の種類の反応も
しくは相互作用によって、直接もしくは間接的に生じる製品を包含するものとす
る。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および医薬的
に許容される賦形剤を混合することで得られる組成物を包含するものである。

【００４２】 哺乳動物、特にヒトに対して、有効な用量の本発明の化合物を与えるのに、好
適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、眼
球、肺、経鼻などの投与経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ
、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。

【００４３】 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬
的に許容される塩を含有するものであり、医薬的に許容される担体および適宜に
他の治療成分を含有することもできる。「医薬的に許容される塩」という用語は
、無機の塩基もしくは酸および有機の塩基もしくは酸などの医薬的に許容される
無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。

【００４４】 上記組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、
筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔吸
入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、特定の場合に最も好適
な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決
まる。それら組成物は簡便には、単位製剤で提供され、製薬業界で公知の方法に
よって製造することができる。

【００４５】 吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出
るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与す
ることができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いる吸入させることがで
きる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類な
どの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤すること
ができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。

【００４６】 式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、軟
膏、ローション、散布剤などがある。

【００４７】 実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体
と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば
経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて
、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する場合、例
えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水
、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常
の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤
の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、
結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤より固体製
剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単
位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を用いることは明らかである。所望
に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすること
ができる。

【００４８】 上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３８４５７７０号、３９１６８９
９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８
７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合
物を投与することもできる。

【００４９】 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有
するカプセル、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤
として；あるいは水系液体、非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁
液または油中水型乳濁液として提供することができる。そのような組成物は、い
かなる製薬法によっても製造可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以
上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成
物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両方と
を均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、取得物を所望の形に成形するこ
とで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または
成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、
潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒
などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。す
りこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を
成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約１ｍ
ｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約１〜
約５００ｍｇを含有させる。

【００５０】 以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】 併用療法 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制ま
たは改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、
それら薬剤に通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合
物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用
する場合、そのような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい
。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成
分を含有するものが含まれる。別個に投与するかあるいは同じ医薬組成物に含有
させて、式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、 （ａ）米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８
９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、Ｗ
Ｏ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ
９６／３１２０６に記載のような他のＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン
、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよび
ヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（
ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）および他のＦＫ
−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン（ｂｒｏｍ
ｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン
、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、
トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジ
ン、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フ
ェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｚ
ｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚ
ｉｎｅ）、フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、デスカルボエト
キシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）などの
抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリ
ン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビ
トルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、
アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト
（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プ
ランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）
、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコト
リエン生合成阻害薬（ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ＢＡＹ−１００５）な
どの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン
（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（ｂｕｃ
ｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン
、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅ
ｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、ス
プロフェン、チアプロフェン酸およびチオキソプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆ
ｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、ク
リダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（ｆｅｎ
ｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａ
ｃ）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、ス
リンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉ
ｄｏｍｅｔａｃｉｎ）およびゾメピラク）、フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃ
ｉｄ）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフ
ルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム類（イソキシカム、ピロ
キシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカム）、サリチ
ル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾ
ン、ビズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタ
ゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症
剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）などのシクロオ
キシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（
ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−
２およびＣＣＲ−３の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバ
スタチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）およびプラバスタチン（
ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アト
ルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）および他のスタチン類）、金属封鎖
剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸
（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレ
ート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔ
ｅ））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、
スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬
（アカルボース）およびグリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（トログリタゾ
ン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ
）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９
６５３など）などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロン
β−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（ｍ）ムスカリン拮抗薬（臭化
イプラトロピウム）などの抗コリン作動薬；（ｎ）５−アミノサリチル酸および
それのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮
抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限
定されるものではない。

【００５３】 第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変動し得るものであって、各
成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで
例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１
〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物および他の有効成分の併用も、概し
て上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべき
である。

【００５４】 式Ｉの化合物は、文献記載の（例：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉ ｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ， ２ｎｄ Ｅｄ．，Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｓｐ
ｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１９９３
；Ｗ．Ｏｐｐｏｌｚｅｒ，ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｅｄｓ
．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，Ｖｏｌ．５，ｐ
．３１５；Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｅ
ｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，Ｖｏｌ．４
，ｐ．８３３；Ａ．ｄｅ Ｍａｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｅ．Ｍｅｙｅｒ，Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ． ，３３，１９９４，２３７９−２４１１）
いくつかの一般的合成方法によって製造することができる。本発明の化合物は、
添付の図式に示した手順によって製造することができる。

【００５５】 以下に示す反応図式は適当に一般化したものであるが、式Ｉの特定の化合物に
存在する１以上の官能基が特定の合成手順に適合しない分子を与える場合のある
ことは、有機合成の当業者には明らかであろう。そのような場合には、別の経路
、段階の順序変更、または保護・脱保護の戦略を用いることができる。いずれの
場合も、特定の反応条件（試薬、溶媒、温度および時間）を選択して、それらが
分子に存在する官能基の性質に適合するようにしなければならない。

【００５６】 図式１に示したように、好適に置換されたα−アミノエステル２を、塩基およ
びスルホニル化剤もしくはアシル化剤で処理して、相当するＮ−保護化合物を得
る。エステルの脱保護によって、所望の酸３を得る。化合物３を、好適な条件下
に適切な形としたアミノ酸エステル４とカップリングさせて５を得て、それを加
水分解することで、所望の構造６を得る。

【００５７】

【化５】

【００５８】 図式２には、二環式アミノ酸４ａａ〜４ａｆの合成を示してある。適切に置換
されたアクリル酸エステルを（Ｅ）−３−ニトロアクリル酸エステル７に誘導す
ることができる（Ｊ．Ｅ．ＭｃＭｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ． Ｓｙｎ ．，Ｃｏｌ．Ｖ．ＶＩ，４９９）。Ｚ^１＝Ｈの場合、触媒のＰｄ（０）を用いた
アリールジアゾニウム塩との反応を介して、３−ニトロ桂皮酸誘導体８を得るこ
とができる（Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９５，４
４１）。化合物７または８とシクロペンタジエン（または別の好適なジエン）と
の反応により、ディールス−アルダー付加物９ａおよび９ｂが得られると考えら
れる。Ｃ＝Ｃ結合とニトロ部分の同時還元によって４ａａまたは４ａｂが得られ
、それらをさらに変換して標的化合物６が得られると考えられる。別法として、
ニトロ官能基のアミノ基への選択的還元によって４ａｃまたは４ａｄが得られ、
それを３とカップリングさせて５を得ることができる。この中間体におけるＣ＝
Ｃ二重結合をさらに誘導体化して（Ｒ^ｂ）_１−２を得て、次に相当する酸６とす
ることができる。

【００５９】 別の形態では、化合物９ａまたは９ｂを例えば、図示したハイドロボレーショ
ン／アルキル化（アシル化）手順またはＰｄ（０）介在またはＰｄ（ＩＩ）介在
のアリール化によって二重結合の箇所で誘導体化して、所望の（Ｒ^ｂ）_１−２置
換基を得ることができる。続いて、ニトロ部分をアミノ基に還元することで、酸 ３ とのカップリングに好適な中間体４ａｅおよび４ａｆが得られる。得られたエ
ステルを加水分解することで、所望の類縁体６が得られると考えられる。

【００６０】

【化６】

【００６１】 上記の各種合成方法において、水酸基およびアミノ基などの官能基の保護およ
び脱保護が必要な場合がある。適切な保護基の選択ならびに保護基の導入および
脱離は当業者の知識の範囲内であり、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ
Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ ，２ｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎ
ｃ．，１９９１）などの標準的な参考書にも記載されている。

【００６２】 以下の実施例は式Ｉの化合物の製造および該化合物の医薬組成物への組み込み
について説明するものであって、それ自体、いかなる形でも本発明の範囲を限定
するものと理解すべきではない。

【００６３】 実施例１

【００６４】

【化７】

【００６５】 ３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸。

【００６６】 段階Ａ：Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン・ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル （Ｌ）−プロリン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（８．７６ｍｍｏｌ）
、ジイソプロピルエチルアミン１．５３ｍＬ（８．７６ｍｍｏｌ）および４−ジ
メチルアミノピリジン１３４ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２
２ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに３，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ルクロライド２．１５ｇ（８．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を
滴下した。反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。水（２０ｍＬ）を加え、
分液を行った。水相を塩化メチレンで再度抽出した。合わせた有機抽出液をブラ
インで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過および揮発分除去後に得られ
た粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製（勾配
溶離：２０から１５／１ヘキサン／酢酸エチル）を行って、標題化合物３．２３
ｇ（収率９７％）を白色固体として得た。それはＴＬＣ（４／１ヘキサン／酢酸
エチル）で均一であった。

【００６７】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３９７．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【００６８】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．８
２〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．
１８（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝８
．６，３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（５、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２
（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【００６９】 段階Ｂ：Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン・ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（段階Ａから得たもの）１０４ｍｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）の７０
／３０トリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を０℃から室温で３時間攪拌し
た。過剰のトリフルオロ酢酸を窒素気流によって除去し、残留物に再度７０／３
０トリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を加え、室温での攪拌を２時間続けた。
その時点で、ＴＬＣ（４／１ヘキサン／酢酸エチル）で、全ての原料が消失して
いることが示された。過剰のトリフルオロ酢酸を再度窒素気流によって除去し、
トルエンと共沸させた。そうして得られた化合物（定量的）を終夜ポンプ吸引し
、それ以上精製せずに、以降の反応に用いた。

【００７０】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２７８．０（Ｍ−ＣＯ_２）^＋。

【００７１】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８５〜１．９５（ｍ、１Ｈ
）、１．９５〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．
３１〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（５、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【００７２】 段階Ｃ：３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソ−カ ルボン酸エチル Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン（段階Ｂから得
られたもの）７５ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３００ｍＬ
）溶液に室温で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）３４．
５ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）６４μＬ（５
９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）および３−エキソ−アミノビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−２−エキソ−カルボン酸エチル塩酸塩６１．２ｍｇ（０．２７８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。追加の塩化メチレン（０．１００ｍＬ）を加えて、完全に溶
解させた。次に、ＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩］５３．５ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で終夜攪拌した。水を加えて反応停止し、有機物を酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を合わせ、水で２回、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。
濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物について、クロマトトロン（Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｔｒｏｎ）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０００μ
プレート、１０−８−６／１ヘキサン／酢酸エチルを用いた勾配溶離）精製を行
って、標題化合物１１７ｍｇを粘稠泡状物として得た（４／１ヘキサン／酢酸エ
チルでのＴＬＣで均一；収率９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（以下参照）スペクトラム
でシグナルが二重になっていることから、このサンプルがカラムクロマトグラフ
ィーによって分離できない２種類のジアステレオマーの混合物であることがわか
る。

【００７３】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４８９．２（Ｍ＋１）^＋。

【００７４】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２１〜１．３０（ｍ、１０
Ｈ）、１．４８〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、１
．９１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３〜２．１４（ｍ、３Ｈ）、２
．２０〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．６８〜２．７０（
ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．６３（ｍ、２Ｈ
）、４．００〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．
５７〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．８１（ｍ、４Ｈ）。

【００７５】 段階Ｄ：３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル］アミノビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸 ３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソ−カルボン酸
エチル（段階Ｃから得られたもの）３０ｍｇ（０．０６１３ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（０．６００ｍＬ）溶液を２７℃で攪拌しながら、それに皮下注射器を用い
て５Ｎ ＮａＯＨ（０．１２０ｍＬ、０．３０６５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合
物を２７℃で７時間高攪拌した。その時点でＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メ
チレン）は、全ての原料が消費されたことを示していた。酢酸エチルを加え、反
応混合物を、５％クエン酸（水溶液）によって酸性として、ｐＨ４とした。分液
後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し
、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物を、シ
リカゲル分取プレートで精製して（展開液：１０％メタノール／塩化メチレン）
、生成物Ｉ（１６ｍｇ）および生成物ＩＩ（２．７ｍｇ）を得た（合計収率６６
％）。これらのサンプルの分析ＨＰＬＣ（ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）Ｃ８Ｒ
Ｐ ２０ｃｍカラム、６５：３５アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ、λ＝２１５ｎＭ、流
量＝１ｍＬ／分）から、化合物Ｉが２成分、すなわちＩａ（保持時間２０．８６
分）及びＩｂ（保持時間２４．０６分）から成ることがわかった。同様に、化合
物ＩＩもＩＩａ（保持時間＝２０．５４分）およびＩＩｂ（保持時間＝２３．６
６分）という２成分から成るものであった。これらは、半分取ゾルバックスＣ８
ＲＰカラムでのＨＰＬＣによって分離し、そのプロトンＮＭＲスペクトラムは以
下の通りであった。

【００７６】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７８．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【００７７】 化合物Ｉａ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２３〜１．３
２（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．８８〜２．０２（ｍ、
４Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．５２（ｍ
、１Ｈ）、４．０７〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．３，４
．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ
＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。

【００７８】 化合物Ｉｂ：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２６（ｍ、５
Ｈ）、１．５１〜１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．８２〜２．１６（ｍ、５Ｈ）、２
．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ
、１Ｈ）、４．０７〜４．２１（ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．８２（ｍ、３Ｈ）
。

【００７９】 化合物ＩＩａ：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２８（ｍ、
４Ｈ）、１．５３〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、
２．１２〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４５
（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ
、２Ｈ）、４．０８〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｍ、１Ｈ）
、７．７７〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【００８０】 化合物ＩＩｂ：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２８〜１．
３８（ｍ、７Ｈ）、１．５５〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．９４（ｍ
、４Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５８〜
３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．８４
（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【００８１】 実施例２

【００８２】

【化８】

【００８３】 シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ
ロリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸。

【００８４】 段階Ａ：シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（ Ｌ）−プロリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル ３−エキソ−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソ−カルボン
酸エチル塩酸塩に代えてシス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチ
ル塩酸塩を用いた以外、実施例１段階Ｃの手順に従って、標題化合物を収率９３
％で得た。２種類のジアステレオマーが分離できない混合物として得られた。

【００８５】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７７．３（Ｍ＋１）^＋。

【００８６】 ３００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ
、３Ｈ）、１．１５〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．６０（ｍ、４Ｈ）
、１．６０〜２．００（ｍ、５Ｈ）、２．０８〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６
８〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．
６５（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．２５（ｍ
、２Ｈ）、７．４２，７．６５（２ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０
（ｍ、１Ｈ）、７．７２、７．７３（２ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【００８７】 段階Ｂ：シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）プロ リル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸 シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ
ロリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル（段階Ａから得られたも
の）６０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６００ｍＬ）溶液を室
温で攪拌しながら、それに皮下注射器を用いて５Ｎ ＮａＯＨ（０．１２０ｍＬ
）を滴下した。混合物を４時間高攪拌した。その時点でＴＬＣ（１０％メタノー
ル／ＤＣＭ）は、全ての原料が消費されたことを示していた。酢酸エチルを加え
、反応混合物を、５％クエン酸（水溶液）によって酸性として、ｐＨ５とした。
分液後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗
浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成物を
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（１から１２
％メタノール／塩化メチレンを用いる勾配溶離）、標題化合物４６ｍｇ（８１％
）を白色粉末として得た。これは、ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）
で均一であった。

【００８８】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４４９．３（Ｍ＋１）^＋。

【００８９】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．４２〜１．７５（ｍ、７Ｈ
）、１．７５〜２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、
１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、７．７９，
７．８２（２ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３，７．８５（２ｄ、Ｊ＝１
．９Ｈｚ、２Ｈ）。

【００９０】 実施例３

【００９１】

【化９】

【００９２】 トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）
−プロリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸。

【００９３】 シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩に代えて、ト
ランス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩を用いた以外
、実施例２の手順に従って、標題化合物を得た。

【００９４】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４６６．５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【００９５】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２０〜１．４５（ｍ、３Ｈ
）、１．４５〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．
８３〜２．０５（ｍ、５Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、
３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．１３（ｍ、１Ｈ
）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８２，７．８３（２ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ
）。

【００９６】 実施例４

【００９７】

【化１０】

【００９８】 シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ
ロリル］アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸。

【００９９】 シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩に代えて、シ
ス−２−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸エチル塩酸塩（相当する酸をＳ
ＯＣｌ_２のエタノール溶液で処理することで得られたもの、Ｇ．Ｓｔａｊｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２１，１９８４，１３７３）を用いた以
外、実施例２の手順に従って、標題化合物を得た。

【０１００】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４３５．３（Ｍ＋１）^＋。

【０１０１】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．６０〜１．８３（ｍ、３Ｈ
）、１．８３〜２．１２（ｍ、７Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、
１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１２，４．２２（２ｍ、１Ｈ）、４．４５
（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）。

【０１０２】 実施例５

【０１０３】

【化１１】

【０１０４】 ２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル
］アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸。

【０１０５】 シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩に代えて、２
−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸エチル塩酸塩を用いた以外、実
施例２の手順に従って、標題化合物を得た。

【０１０６】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４５０．４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１０７】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．８０〜２．１５（ｍ、６Ｈ
）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３
．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８，３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ
、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１０８】 実施例６

【０１０９】

【化１２】

【０１１０】 ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２−カルボン
酸。

【０１１１】 シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩に代えて、３
−エンド−アミノビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２−エンド−カ
ルボン酸エチル塩酸塩を用いた以外、実施例２の手順に従って、標題化合物を得
た。カラムクロマトグラフィー精製から、化合物ＶＩａ（極性が低い方の酸／極
性が高い方の酸の比が２：１）および化合物ＶＩｂ（極性が低い方の酸／極性が
高い方の酸の比が１：２：３）という２種類の分画が得られた。

【０１１２】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４５９．４（Ｍ＋１）^＋。

【０１１３】 化合物ＶＩａ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．４０〜１．
５５（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜２．００（ｍ、４Ｈ）、３．１５４〜３．２３（
ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０８，４．１
４（２ｄｄ、Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１，４．６２（２ｍ、１
Ｈ）、６．１４，６．２２（２ｄｄ、Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３
４，６．３８（２ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７，７．８０
（２ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０，７．８２（２ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ
、２Ｈ）。

【０１１４】 化合物ＶＩｂ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．４０〜１．
５５（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜２．００（ｍ、４Ｈ）、３．１５４〜３．２３（
ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０８，４．１
４（２ｄｄ、Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１，４．６２（２ｍ、１
Ｈ）、６．１４，６．２２（２ｄｄ、Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３
４，６．３８（２ｄｄ、Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７，７．８０
（２ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０，７．８２（２ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ
、２Ｈ）。

【０１１５】 実施例７

【０１１６】

【化１３】

【０１１７】 ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸。

【０１１８】 段階Ａ：３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−エンド− カルボン酸エチル Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン（実施例１段階
Ｂから得られたもの）２５５ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ
）溶液に室温で、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物１１８ｍｇ（０．
８６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン２１２μＬ（２０１ｍｇ、１．９８ｍ
ｍｏｌ）および３−エンド−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エン
ド−カルボン酸エチル塩酸塩２０９ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に
、［１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩］１
９７ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２７℃で終夜攪拌した。水
を加えて反応停止し、有機物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水
で２回、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾過および揮発分除去後
に得られた粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
６０ｍＬ、ヘキサン／酢酸エチルを用いた勾配溶離）精製を行って、極性が低い
方のジアステレオマー（ジアステレオマーＩＩＩａ）の純粋な分画１５５ｍｇ（
４０％）および極性が高い方のジアステレオマー（ジアステレオマーＩＩＩｂ）
の純粋な分画９６ｍｇ（２５％）、ならびにこれら２種類のジアステレオマーの
混合物１３９ｍｇ（３５％）を得た。

【０１１９】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４８９．４（Ｍ＋１）^＋。

【０１２０】 ジアステレオマーＩＩＩａ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１
．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７〜１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．
４９〜１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．７６〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１
．９１（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｂｒｓ、２
Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２
２（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜４．１０（ｍ、
１Ｈ）、４．１３〜４．２３（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
、１Ｈ）。

【０１２１】 ジアステレオマーＩＩＩｂ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１
．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７〜１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．
６６〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．０９〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８
〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜４．１
８（ｍ、３Ｈ）、４．１９〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝１．８
Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝７
．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２２】 段階Ｂ：３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル］アミノビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸 ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）プロリル］
アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エンド−カルボン酸エチルの各ジ
アステレオマー（段階Ａから得られたジアステレオマーＩＩＩａおよびジアステ
レオマーＩＩＩｂ）を、実施例１段階Ｄの手順に従ってケン化して相当する酸と
した。ジアステレオマーＩＩＩａからは、ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチ
レン）で均一な白色泡状物が４７％で得られた。しかしながら、分析ＨＰＬＣ（
ゾルバックスＣ８ＲＰ ２０ｃｍカラム、６５：３５アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ、
λ＝２１５ｎＭ、流量＝１ｍＬ／分）から、化合物ＩＶａ（保持時間＝２１．３
６分）およびＩＶｂ（保持時間＝２６．００分）という２成分が約１：２の比で
存在することがわかった。これらを、ゾルバックスＣ８ＲＰカラムでのセミプレ
ップＨＰＬＣによって分離した。ジアステレオマーＩＩＩｂのケン化からは、Ｔ
ＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）で均一な明褐色泡状物が２８％で得ら
れた。しかし、ＨＰＬＣ（上記と同様の条件）で、化合物ＩＶｃおよびＩＶｄと
いう２成分であることがわかった。これらもセミプレップゾルバックスＲＰＣ８
カラムに通した。ただし、この場合の分離は不完全であった。これら化合物のプ
ロトンＮＭＲスペクトラム（ケン化条件下でのエピマー化によって生じた２対の
エピマーであると推定）は以下の通りである。

【０１２３】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７８．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１２４】 化合物ＶＩＩａ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２８〜１
．４９（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．７９〜１．８１（
ｍ、１Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ、３Ｈ）、２．５４〜２．５７（ｍ、２Ｈ
）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９〜３．６４
（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．７
，３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、９．２８〜９．２９
（ｍ、１Ｈ）。

【０１２５】 化合物ＶＩＩｂ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３２〜１
．５１（ｍ、４Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．９２〜２．０２（
ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄ
、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３３〜３．３７（
ｍ、１Ｈ）、３．４９〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．２３（ｍ、２Ｈ
）、７．７８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、
２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２６】 化合物ＶＩＩｃ（主として極性の高い方の成分）：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２１〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７９〜２．１９（ｍ
、４Ｈ）、２．１８〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．５１（ｍ、３Ｈ）
、２．５１〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５
１〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、７．７８〜７．
８６（ｍ、３Ｈ）、９．６１〜９．６８（ｍ、１Ｈ）。

【０１２７】 化合物ＶＩＩｄ（主として極性の低い方の成分）：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２６〜１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜２．１４（ｍ
、４Ｈ）、２．２０〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．４９（ｍ、３Ｈ）
、２．５８〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．９９（Ｍ、１Ｈ）、３．５
３〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．２４（ｍ、３Ｈ）、７．７８〜７．
８６（ｍ、３Ｈ）、９．３０〜９．３５（ｍ、１Ｈ）。

【０１２８】 実施例８

【０１２９】

【化１４】

【０１３０】 トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｎ−メチ
ル）−（Ｌ）−バリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸。

【０１３１】 Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリンに代えて（Ｎ−
３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル）バリン（実施例１段階Ａ〜
Ｂの手順に従って、Ｎ−メチルバリン・ｔ−ブチルエステルから得られたもの）
を用いた以外、実施例３の手順に従って標題化合物を得た。エステルの塩基加水
分解により、質量スペクトラムが同じ２種類の生成物である化合物Ｖａ（極性の
低い方）および化合物Ｖｂ（極性の高い方）を単離した。

【０１３２】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４８２．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１３３】 化合物ＶＩＩＩａ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５６（
ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７
７〜１．００（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．
８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２
．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１
Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５２、（ｓ、１Ｈ）
、７．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）。

【０１３４】 化合物ＶＩＩＩｂ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６５（
ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１
５〜１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、
１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．５３、（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１３５】 実施例９

【０１３６】

【化１５】

【０１３７】 トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン
スルホニル）グリシル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸。

【０１３８】 Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン−スルホニル−（Ｌ）−プロリンに代えて（Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）グリシン（実施
例１段階Ａ〜Ｂの手順に従って、Ｎ−シクロヘキシルグリシン・ｔ−ブチルエス
テルから得られたもの）を用いた以外、実施例３の手順に従って標題化合物を得
た。

【０１３９】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５０８．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１４０】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．９５〜１．１５（ｍ、２Ｈ
）、１．１５〜１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．４５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．
６５〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８５〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ
、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ
）、７．９１（ｓ、２Ｈ）。

【０１４１】 実施例１０

【０１４２】

【化１６】

【０１４３】 トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｎ−メチ
ル）−（Ｌ）−フェニルアラニル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸。

【０１４４】 Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン−スルホニル−（Ｌ）−プロリンに代えて（Ｎ
−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−Ｎ−メチル）フェニルアラニ
ン（実施例１段階Ａ〜Ｂの手順に従って、（Ｌ）−Ｎ−メチルフェニルアラニン
・ｔ−ブチルエステルから得られたもの）を用いた以外、実施例３の手順に従っ
て標題化合物を得た。

【０１４５】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５３０．４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１４６】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７０〜１．６５（ｍ、６Ｈ
）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２
．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９０，２．９２（２ｓ、３Ｈ）、３．１５，３．２３
（２ｄｄ、Ｊ＝１４，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、
１Ｈ）、６．２５，６．３８（２ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ、２
Ｈ）、７．０５〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ
、１Ｈ）。

【０１４７】 実施例１１

【０１４８】

【化１７】

【０１４９】 トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）
−フェニルアラニル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸。

【０１５０】 Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン−スルホニル−（Ｌ）−プロリンに代えて（Ｎ
−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）フェニルアラニン（実施例１段階Ａ〜
Ｂの手順に従って、（Ｌ）−フェニルアラニン・ｔ−ブチルエステルから得られ
たもの）を用いた以外、実施例３の手順に従って標題化合物を得た。

【０１５１】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５１６．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１５２】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．７０〜１．００（ｍ、１Ｈ
）、１．１０〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４５〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．
６５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５７，２．６８（２
ｄｄ、Ｊ＝１３．８，１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１，３．０２（２ｄｄ、Ｊ
＝１４．０，３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８
〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．４３，７．４
４（２ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３，７．５４（２ｔ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）。

【０１５３】 実施例１２

【０１５４】

【化１８】

【０１５５】 ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸。

【０１５６】 段階Ａ：３−ニトロビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン 酸メチル （Ｅ）−３−ニトロアクリル酸メチル（１．１７ｇ、９ｍｍｏｌ、ＭｃＭｕｒ
ｒｙ， Ｊ．Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ．Ｖｏｌ． ＶＩ
， ｐ．７９９に従って製造）および１，３−シクロヘキサジエン（９ｍＬ）の
溶液を封入管に入れ、１３０℃で６０分間加熱した。減圧下に揮発分を除去し、
粗生成物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、３−
エンド−ニトロビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−エキソ−カルボ
ン酸メチルと３−エキソ−ニトロビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２
−エンド−カルボン酸メチルを６．１：１（混合物Ｉ）および４．２：１（混合
物ＩＩ）で含む４個の分画を、合計収率１．６５ｇ（９５％）で得た。

【０１５７】 質量分析（ＥＩ）ｍ／ｅ：２１１（Ｍ）^＋。

【０１５８】 ３−エンド−ニトロビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−エキソ−
カルボン酸メチルについての４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．
０５〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１
．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４０
（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）
、６．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１
Ｈ）。

【０１５９】 ３−エキソ−ニトロビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−エンド−
カルボン酸メチルについての４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．
２０〜１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１
．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４８
（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、
２Ｈ）。

【０１６０】 段階Ｂ：３−エンド−ニトロビシクロ［２．２．２］オクタン−２−エキソ− カルボン酸メチル ３−ニトロビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸メチル
（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、段階Ａから得られた混合物Ｉ）を酢酸エチル
（４．４ｍＬ）に溶かし、脱気し、水素充填し、酸化白金（２０ｍｇ）を加えた
。得られた混合物を、室温で水素風船下に４時間水素化した。ＴＬＣ（１０：１
ヘキサン／酢酸エチル）から、原料が全て消失していることがわかった。触媒を
セライト層によって除去して、油状物を定量的収率で得た。その取得物のＭＳお
よび^１Ｈ ＮＭＲは所望の化合物と一致しており、それ以上精製せずに次の実験
に用いた。

【０１６１】 質量分析（ＥＩ）ｍ／ｅ：２１３（Ｍ）^＋。

【０１６２】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０〜１．５０（ｍ、４Ｈ
）、１．５０〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、
１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ＝
５．９，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５
．８，２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１６３】 段階Ｃ：３−エンド−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−エキソ− カルボン酸メチル ３−エンド−ニトロビシクロ［２．２．２］オクタン−２−エキソ−カルボン
酸メチル（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、段階Ｂから得られたもの）のメタノ
ール（２．０ｍＬ）溶液を脱気し、窒素充填した。１０Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を
加えた後、脱気／窒素充填の工程を２回繰り返した。次に、ギ酸アンモニウム（
６３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた不均一混合物を室温で７時間攪拌
した。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）で原料の一部が残っている可
能性が示唆されたことから、追加の触媒（１０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（
３００ｍｇ）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。反応液をセライト層で濾
過し、エーテルおよび酢酸エチルでセライト層を洗浄した。濾液を水およびブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および揮発分除去後、粗生
成物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０．２５％から
５％メタノール／塩化メチレンを用いる勾配溶離）を行って、所望のアミノ化合
物８５ｍｇ（収率４２％）および部分還元されたヒドロキシアミノ化合物６５ｍ
ｇ（３２％）を得た。化合物の安定性を確実なものとするため、所望の生成物を
ＨＣｌ（ガス）／酢酸エチルで処理して、ＨＣｌ塩を形成した。

【０１６４】 質量分析（ＥＩ）ｍ／ｅ：１８３（Ｍ）^＋。

【０１６５】 ４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０〜１．６５（ｍ、８Ｈ
）、１．７０〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０
〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．３５（ｍ、１
Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。

【０１６６】 段階Ｄ：３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル］アミノビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸 メチル Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン（実施例１段階
Ｂから得られたもの）１２６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０
ｍＬ）溶液に室温で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）５
８ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）１０８μＬ（
９９ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）および３−エンド−アミノビシクロ［２．２．
１］オクタン−２−エキソ−カルボン酸メチル塩酸塩（段階Ｃから得られたもの
）８５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。追加の塩化メチレン（０．１００ｍ
Ｌ）を加えて、完全に溶解させた。次に、ＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩］９０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣ（２：１ヘキサン／酢酸エチル）
から、原料の酸が多量に残っていることが示唆された。従って、追加の１当量以
上のＥＤＣを０．８当量のＮＭＭとともに加えた。さらに１日間攪拌した後、水
を加えて反応停止し、有機物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水
で２回、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾過および揮発分除去後
に得られた粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを
行って、標題化合物１３４ｍｇ（７０％）を粘稠固体として得た（２／１ヘキサ
ン／酢酸エチルでのＴＬＣによって均一）。^１Ｈ ＮＭＲ（以下参照）スペクト
ラムでシグナルが二重になっていることから、このサンプルがカラムクロマトグ
ラフィーによって分離できない２種類のジアステレオマーの混合物であることが
明らかである。

【０１６７】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４８９．２（Ｍ＋１）^＋。

【０１６８】 ５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８〜１．４８（ｍ、１Ｈ
）、１．４８〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．
２６〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３
．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７２，３．７４（２ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｄｔ、Ｊ
＝８．７，２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．４２（ｍ、１Ｈ）７．６４（ｔ
、Ｉ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１６９】 段階Ｅ：３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル］アミノビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−エキソ−カ ルボン酸 ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸メチル（
７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、段階Ｄから）のメタノール（０．３０ｍＬ）溶
液に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液２９μＬを滴下した。反応混合物を室温で４日間攪
拌した。その時点で、ＴＬＣによって最終的に原料が全て消失したことがわかっ
た。減圧下に揮発分を除去し、残留物を塩化メチレンで希釈し、５％クエン酸を
用いてｐＨ４〜５とした。分液を行い、水層を塩化メチレンでさらに２回抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過
および揮発分除去によって得られた粗生成物についてフラッシュクロマトグラフ
ィーを行って、３種類の分画を得た。分画Ｉは３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５
−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル］アミノビシクロ［２．２
．２］−オクタン−２−エンド−カルボン酸異性体の一方であり、分画ＩＩは３
−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロ
リル］アミノビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−エキソ−カルボン酸の異
性体の９：５混合物（^１Ｈ ＮＭＲによって決定）であり、分画ＩＩＩは３−エ
ンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル
］アミノビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−エンド−カルボン酸異性体の
他方であった。それらは^１Ｈ ＮＭＲスペクトラムによって決定した。

【０１７０】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７５．２（Ｍ＋１）^＋（全ての分画について）
。

【０１７１】 分画Ｉ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．４０〜１．５２（
ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．８５〜（ｍ、８Ｈ）、１．９０〜２．１５（ｍ、４
Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、１Ｈ
）、３．５０〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．８，４．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｔ、Ｊ＝６．５，１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８、（
ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１７２】 分画ＩＩ：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３８〜１．５４
（ｍ、２Ｈ）、１．５４〜１．８２（ｍ、８Ｈ）、１．９０〜２．１５（ｍ、４
Ｈ）、２．３８〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３
．４９〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜
４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７４，７．７５（２ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．８０，７．８２（２ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１７３】 分画ＩＩＩ：４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３５〜１．５
２（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．８５（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜２．０８（ｍ、
４Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ、１
Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ
、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１７４】 実施例１３

【０１７５】

【化１９】

【０１７６】 ３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２
（Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−
カルボン酸。

【０１７７】 段階Ａ：３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（ Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン −２−エンド−カルボン酸エチル Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロ
リン（プロリン・ｔ−ブチルエステルに代えてａ−メチルプロリン・ｔ−ブチル
エステルを用いた以外、Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プ
ロリンの場合と同様にして製造）５０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１．５ｍＬ）溶液に室温で、３−エンド−アミノビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−エンド−カルボン酸エチル塩酸塩３３ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）
、ジイソプロピルエチルアミン４８ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）およびベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホス
フェート８６ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪
拌した。塩化メチレンを加えて反応混合物を希釈し、５％クエン酸（水溶液）を
加えた。分液を行い、水相を塩化メチレンを用いて２回再抽出した。有機層を合
わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で５回洗浄し、次に水およびブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および揮発分除去後に得られた粗生成
物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５から５／１ヘ
キサン／酢酸エチルを用いる勾配溶離）を行った。この方法では、２種類のジア
ステレオマーは分離できなかった。このようにして得られた混合物をプレップＴ
ＬＣ（２枚の１５００ミクロンプレート、４：１ヘキサン／酢酸エチルで４回展
開）によって分離して、２種類の分画を得た。極性の低い方のジアステレオマー
（分画１）は収量２５ｍｇで純品として得られ、極性の高い方のジアステレオマ
ー（分画２）は収量３５ｍｇで、これもＴＬＣおよびＮＭＲで純品として得られ
た。

【０１７８】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５０３．２（Ｍ＋１）^＋（両方の分画について）
。

【０１７９】 分画１：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（ｔ、Ｊ＝７
．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．５８（ｍ
、１Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜
１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．１０
（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、
２．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１１，４．３Ｈｚ、１Ｈ）、
３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２，７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．７２（ｍ、１
Ｈ）、４．１０〜４．２１（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、
１Ｈ）。

【０１８０】 分画２：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｔ、Ｊ＝７
．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９〜１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５０〜１．５８（ｍ
、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．７６〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．３０
〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｄｄ、
Ｊ＝１０．７，４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６，８．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．７５（ｔｄ、Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４
．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、
Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１８１】 段階Ｂ：３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（ Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ ン−２−カルボン酸 段階Ａで得られた各異性体について、反応を３０℃で終夜行った以外、実施例
１段階Ｄに記載の方法に従って塩基加水分解した。１０００ミクロンプレップＴ
ＬＣプレートによって２種類の粗混合物をそれぞれ分離して、４種類のジアステ
レオマーを得た。段階Ａの分画１からはジアステレオマー１ａ（極性の低い方、
収率４３％）およびジアステレオマー１ｂ（極性の高い方、収率４５％）が得ら
れた。段階Ａの分画２からはジアステレオマー２ａ（極性の低い方、収率３０％
）およびジアステレオマー２ｂ（極性の高い方、収率４０％）が得られた。カル
ボン酸を有する炭素での立体化学は、前記の実施例から得られた同様の構造につ
いてのＮＭＲデータとの比較に基づいて決定した。

【０１８２】 質量分析（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７５．３（Ｍ＋１）^＋（４種類全てのジアステ
レオマーについて）。

【０１８３】 ジアステレオマー１ａ （３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン
スルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．
２．１］−ヘプタン−２−エキソ−カルボン酸： ５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２６〜１．３８（ｍ、２Ｈ
）、１．４０〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６３〜１．
７６（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ
、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（
ｄｄ、Ｊ＝１６，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．
１８〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７
５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１８４】 ジアステレオマー１ｂ （３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン
スルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．
２．１］−ヘプタン−２−エンド−カルボン酸： ５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３０〜１．６０（ｍ、６Ｈ
）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．１７〜２．
２４（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２
．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．９８（
ｄｄ、Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）。

【０１８５】 ジアステレオマー２ａ （３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン
スルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．
２．１］−ヘプタン−２−エキソ−カルボン酸： ５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３９〜１．５０（ｍ、２Ｈ
）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．８２〜１．
９６（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ
）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１６．２，７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．７１
（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１８６】 ジアステレオマー１ｂ （３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン
スルホニル）−（Ｌ）−２（Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．
２．１］−ヘプタン−２−エンド−カルボン酸： ５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３０〜１．５０（ｍ、３Ｈ
）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜２．
０８（ｍ、４Ｈ）、２．１４〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、１Ｈ
）、２．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．４８（
ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．７６（ｍ、１Ｈ
）、４．０４〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、
Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【０１８７】 実施例１４

【０１８８】

【化２０】 ３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
プロリル］アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボ
ン酸および３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−
（Ｌ）−プロリル］アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２
−カルボン酸。

【０１８９】 段階Ａ：エンド／エキソ−３−アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］ヘ プタン−２−カルボン酸メチルエステル ２−ニトロ−７−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−１−カル
ボン酸メチルのエンド／エキソ混合物（３：２の比）（０．６４ｇ、Ｇｒｉｅｃ
ｏ， Ｐ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９８６
， １０８， ５９０８の手順に従って製造）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に
、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、懸濁液を４０ｐｓｉで１．５時間水素化
した。反応を停止し、ＰｔＯ_２（６０ｍｇ）を加え、水素を再充填し、４５ｐｓ
ｉで終夜反応を継続した。反応混合物をシリカゲル層で濾過し、該層を塩化メチ
レン／メタノール（１００：５）で洗浄した。濾液を濃縮して、３−アミノ−７
−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの相
当する混合物（比４：３、０．３４ｇ、５９％）を得た。

【０１９０】 ５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：主成分異性体の選択ピーク：δ
４．７７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．
７６（ｓ、３Ｈ）。少量異性体の選択ピーク：δ４．７５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１
Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。

【０１９１】 ＭＳ：ｍ／ｅ１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【０１９２】 段階Ｂ：３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル］アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２− カルボン酸メチルエステルおよび３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベ ンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル］−アミノ−７−オキソビシクロ［２． ２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−（Ｌ）−プロリン（０．３４、１
．１ｍｍｏｌ）および段階Ａから得られたアミン混合物（０．１８ｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＰｙＢｏｐ（０．６
２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２
．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エ
チル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブラインの順で洗浄し、Ｎａ _２ ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を２：１ヘキサン／酢酸
エチルとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って
、早く溶出する成分１２０ｍｇと遅く溶出する成分１２０ｍｇ、そしてそれら２
成分の混合物１８０ｍｇを得た。

【０１９３】 早く溶出する成分（選択ピーク）：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）
δ：４．７３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４
．３４〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６９４／３．６８６（ｓ、２個の異性体の
メチルエステル、３Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４
６（ｍ、１Ｈ）。遅く溶出する成分（選択ピーク）：δ４．７１（ｄ、Ｊ＝５．
５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．
５，１．５Ｈｚ）、４．４０〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、
３．６６〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．４６（ｍ、１Ｈ）。

【０１９４】 段階Ｃ：３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）− （Ｌ）−プロリル］アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２− カルボン酸および３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニ ル）−（Ｌ）−プロリル］−アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ ン−２−カルボン酸 段階Ｂから得られた２種類の成分をそれぞれ別個に、１：１：１メタノール／
ＴＨＦ／水４．５ｍＬに溶かし、それぞれＬｉＯＨ水和物（２８ｍｇ）で処理し
た。室温で終夜攪拌後、個々の反応混合物をブライン／濃ＨＣｌ（３０ｍＬ／１
ｍＬ）に投入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水・濃縮し、残留
物について、溶離液を１００：４：１メタノール／塩化メチレン／酢酸とするシ
リカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−［Ｎ−（
Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル］アミノ−７−
オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸のエンド異性体および
エキソ異性体を得た。

【０１９５】 第１の溶出分画：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）選択ピークδ：４
．７３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３４
〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．４
６（ｍ、１Ｈ）。

【０１９６】 ＭＳ：ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１９７】 第２の溶出分画：５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）選択ピークδ：４
．７４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７／４．６１（ｔ、２個の異性体
、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．４８〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．６０（
ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４４（ｍ、１Ｈ）。

【０１９８】 ＭＳ：ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１９９】 実施例１５ ＢＳＡ−ＣＳ−１接合体へのＶＬＡ−４依存性接着の阻害 段階Ａ：ＣＳ−１コーティングプレートの製造 未処理の９６ウェルポリスチレン平底プレートを室温で２時間にわたり、ウシ
血清アルブミン（ＢＳＡ；２０μｇ／ｍＬ）でコーティングし、リン酸緩衝生理
食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、アルブミンコーティングを、ヘテロ二
官能性架橋剤である３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル（ＳＰＤＰ）により、室温で３０分間誘導体化し、ＰＢＳ
で２回洗浄した。従来の固相化学反応によって合成し、逆相ＨＰＬＣによって精
製したＣＳ−１ペプチド（Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−
Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ）を、２．５μｇ／
ｍＬの濃度で誘導体化ＢＳＡに加え、室温で２時間反応させた。プレートをＰＢ
Ｓで２回洗浄し、４℃で保存した。

【０２００】 段階Ｂ：蛍光標識ジュルカット細胞の製造 ジュルカット細胞クローンＥ６−１（Ｊｕｒｋａｔ ｃｅｌｌｓ；Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌ
ｅ，ＭＤから得たもの；カタログ番号ＡＴＣＣ ＴＩＢ−１５２）を、１０％ウ
シ胎仔血清（ＦＣＳ）、５０単位／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレ
プトマイシンおよび２ｍＭのグルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で成長・
維持した。特異的モノクローナル抗体による蛍光活性化細胞ソーター分析により
、細胞がＶＬＡ−４のα４鎖およびβ１鎖の両方を発現していることが確認され
た。細胞を４００×ｇで５分間遠心し、ＰＢＳで２回洗浄した。５％ＣＯ_２／空
気インキュベータ中、細胞を２×１０^６個／ｍＬの濃度で、濃度１μＭの発蛍光
性エステラーゼ基質（２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５−（お
よび−６）−カルボキシフルオレセイン・アセトキシメチルエステル；ＢＣＥＣ
Ｆ−ＡＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒ
ｅｇｏｎ；カタログ番号＃Ｂ−１１５０）を含むＰＢＳ中、３７℃で３０〜６０
分間インキュベートした。蛍光標識ジュルカット細胞をＰＢＳで２回洗浄し、最
終濃度２．０×１０^６個／ｍＬで０．２５％ＢＳＡを含むＰＲＭＩに再懸濁させ
た。

【０２０１】 段階Ｃ：アッセイ手順 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。希釈
化合物または媒体のみ３μＬを、丸底ウェルを有する９６ウェルポリスチレンプ
レートで、細胞懸濁液３００μＬと予備混合した。その細胞／化合物混合物１０
０μＬずつを二連でＣＳ−１コーティングウェルに移し入れた。次に、細胞を室
温で３０分間インキュベートした。ＰＢＳで２回軽く洗浄することで、非接着細
胞を除去した。サイトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）ＩＩ蛍光プレート読取装
置（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｆｒａｍｉｎ
ｇｈａｍ， ＭＡ；励起および発光フィルターの設定はそれぞれ４８５ｎｍおよ
び５３０ｎｍとした）でプレートの読み取りを行うことで、残留している接着細
胞を定量した。媒体のみを含有する対照ウェルを用いて、０％阻害に相当する細
胞接着レベルを求めた。ＢＳＡおよび架橋剤でコーティングした対照ウェル（Ｃ
Ｓ−１ペプチドなし）を用いて、１００％阻害に相当する細胞接着のレベルを求
めた。ＢＳＡおよび架橋剤でコーティングしたウェルへの細胞接着は通常、媒体
存在下でのＣＳ−１コーティングウェルについて認められた値の５％未満であっ
た。各試験ウェルについて阻害パーセントを計算し、バリデーション済みの４パ
ラメータ適合アルゴリズムを用いて、１０ポイント力価測定から、ＩＣ_５０を求
めた。

【０２０２】 実施例１６ ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合蛋白へのＶＬＡ−４依存性結合の拮抗 段階Ａ：ＶＣＡＭ−Ｉｇの取得 鋳型としてのヒトＶＣＡＭ ｃＤＮＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）ならびに２
種類のプライマー配列、すなわち３’−ＰＣＲプライマー：５’−ＡＡＴＴＡＴ
ＡＡＴＴＴＧＡＴＣＡＡＣＴＴＡＣＣＴＧＴＣＡＡＴＴＣＴＴＴＴＡＣＡＧＣＣ
ＴＧＣＣ−３’および５’−ＰＣＲプライマー：５’−ＡＴＡＧＧＡＡＴＴＣＣ
ＡＧＣＴＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＴＧＧＧＡＡＧＡＴＧＧＴＣＧ−３’を用いる
ＰＣＲによって、ヒトＶＣＡＭ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．
Ｍ３０２５７）のシグナルペプチドならびに領域１および２を増幅した。

【０２０３】 ５’−ＰＣＲプライマーは、ＥｃｏＲＩおよびＰｖｕＩＩ制限部位と、それに
続いて、開始暗号メチオニンＡＴＧに近接したコザック（Ｋｏｚａｋ）共通配列
（ＣＣＡＣＣ）を有していた。３’−ＰＣＲは、ＢｃｌＩ部位およびスプライシ
ング供与配列を有していた。９４℃で１分間、５５℃で２分間、７２℃で２分間
というパラメータを用いて、ＰＣＲを３０サイクル行った。増幅領域は、以下に
示すヒトＶＣＡＭ−１の配列をコードしていた。

【０２０４】

【化２１】

【０２０５】 得られた６５０ｂｐのＰＣＲ産生物を、ＥｃｏＲＩおよびＢｃｌＩで消化し、
ＥｃｏＲＩおよびＢａｍＨＩで消化した発現ベクターｐＩｇ−Ｔａｉｌ（Ｒ＆Ｄ
Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）に連結した。ｐＩｇ−Ｔ
ａｉｌベクターは、ヒトＩｇＧ１（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ
．Ｚ１７３７０）のヒンジ部、ＣＨ２およびＣＨ３をコードするゲノム断片を有
する。得られたＶＣＡＭ断片のＤＮＡ配列をシーケナーゼ（Ｓｅｑｕｅｎａｓｅ
；ＵＳ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を用いて確認し
た。ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合物全体をコードする断片を、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩ
の順でｐＩｇ−Ｔａｉｌから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩで消化したｐ
ＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に連結させた。ｐＣＩ
−ｎｅｏ／ＶＣＡＭ−Ｉｇと称される得られたベクターを、カルシウム−リン酸
ＤＮＡ沈殿（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖａｌｅｔｔｅ，ＮＪ）を
用いてＣＨＯ−Ｋ１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ６１）細胞にトランスフェクションし
た。０．２〜０．８ｍｇ／ｍＬ活性Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌ
ａｎｄ，ＮＹ）を用いる標準プロトコールに従って、安定なＶＣＡＭ−Ｉｇ産生
クローンを選択し、増殖させ、細胞上清について、１．５μｇ／ｍＬ（総蛋白）
のヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で予めコーティン
グしておいたウェルへのジュルカット接着に介在する能力のスクリーニングを行
った。次に、陽性のＣＨＯ−Ｋ１／ＶＣＡＭ−ＩｇクローンをＣＨＯ−ＳＦＭ無
血清培地（Ｇｉｂｃｏ）に使用し、ＶＣＡＭ−Ｉｇの安定発現についての選択下
に維持した。メーカーの説明に従って、蛋白Ａ／Ｇセファロース（Ｐｉｅｒｃｅ
，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）でのアフィニティクロマトグラフィーによって、粗
培養上清からＶＣＡＭ−Ｉｇを精製し、ＹＭ−３０膜（Ａｍｉｃｏｎ，Ｂｅｖｅ
ｒｌｙ，ＭＡ）での限外濾過により、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７
．６）中に脱塩した。

【０２０６】 段階Ｂ： ^１２５Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの取得 メーカーの説明に従って、^１２５Ｉ−ボルトン・ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ Ｈ
ｕｎｔｅｒ）試薬（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，
ＭＡ；カタログ番号ＮＥＸ１２０−０１４２）により、ＶＣＡＭ−Ｉｇを、１０
００Ｃｉ／ｍｍｏｌより大きい比放射能まで標識した。紫外線検出および放射線
検出を用いて、較正済みＨＰＬＣゲル濾過カラム（Ｇ２０００ＳＷ；７．５×６
００ｍｍ；Ｔｏｓｏｈ、日本）によって、未取り込み同位体から、標識蛋白を分
離した。

【０２０７】 段階Ｃ：ＶＣＡＭ−Ｉｇ結合アッセイ 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。ジュ
ルカット細胞を４００×ｇで５分間遠心し、結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、０．１％ウシ血
清アルブミン、ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。細胞を再度遠心し、ＭｎＣｌ_２ を補給した結合緩衝液に最終濃度１ｍＭで再懸濁させた。二連のウェルに、（ｉ
）１ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含む結合緩衝液２００μＬ；（ｉｉ）^１２５Ｉ−ＶＣＡ
Ｍ−Ｉｇの１ｍＭ ＭｎＣｌ_２含有結合緩衝液溶液２０μＬ（最終濃度：約１０
０ｐＭ）；（ｉｉｉ）化合物溶液もしくはＤＭＳＯ２．５μＬ；および（ｉｖ）
容量３０μＬ中の細胞０．５×１０^６個を加えることで、ミリポアＭＨＶＢマル
チスクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＨＶＢ ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅ
ｎ ｐｌａｔｅ；カタログ番号ＭＨＶＢＮ４５５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏ
ｒｐ．，ＭＡ）で化合物のアッセイを行った。プレートを室温で３０分間インキ
ュベートし、真空ボックスで濾過し、同装置にて、１ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含む結
合緩衝液１００μＬを加えることで洗浄を行った。マルチスクリーンプレートを
アダプタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ；カタログ番号６０
０５１７８）に挿入した後、マイクロシンチ−２０（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２
０，Ｐａｃｋａｒｄ；カタログ番号６０１３６２１）１００μＬを各ウェルに加
えた。プレートを封止し、３０秒間振盪機にかけ、トップカウント（Ｔｏｐｃｏ
ｕｎｔ）マイクロプレート・シンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカ
ウンティングした。ＤＭＳＯのみを含む対照ウェルを用いて、０％阻害に相当す
るＶＣＡＭ−Ｉｇ結合のレベルを求めた。細胞を省略した対照ウェルを用いて、
１００％阻害に相当する結合レベルを求めた。細胞非存在下での^１２５Ｉ−ＶＣ
ＡＭ−Ｉｇの結合は通常、媒体存在下で細胞を用いて認められる値の５％未満で
あった。各試験ウェルについて阻害パーセントを計算し、バリデーション済みの
４パラメータ適合アルゴリズムを用いて、１０ポイント力価測定から、ＩＣ_５０ を求めた。

【０２０８】 実施例１７ ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合蛋白へのα_４β_７依存性結合の拮抗 段階Ａ：α_４β_７細胞系 ＲＰＭＩ−８８６６細胞（ヒトＢ細胞系α_４ ^＋β_１ ⁻β_７ ^＋；ウィルキンス博
士（Ｐｒｏｆ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍ
ａｎｉｔｏｂａ，Ｃａｎａｄａ）から提供）を、３７℃および５％二酸化炭素の
条件で、ＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清／ペニシリン１００Ｕ／ストレプトマイ
シン１００μｇ／２ｍＭ Ｌ−グルタミン中で成長させた。細胞を１０００ｒｐ
ｍで５分間遠心してペレット状とし、２回洗浄し、結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、３ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグル
コース、ｐＨ７．４）に再懸濁させた。

【０２０９】 段階Ｂ：ＶＣＡＭ−Ｉｇ結合アッセイ 本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、所望の最終アッセイ濃度の１００倍濃度で
調製した。最終濃度は、０．００１ｎＭ〜１００μＭの範囲から選択した。二連
のウェルに、（ｉ）１．５ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含む結合緩衝液１００μＬ／ウェ
ル；（ｉｉ）^１２５Ｉ−ＶＣＡＭ−Ｉｇの結合緩衝液溶液１０μＬ／ウェル（最
終アッセイ濃度＜５００ｐＭ）；（ｉｉｉ）被験化合物もしくはＤＭＳＯのみ１
．５μＬ／ウェル；および（ｉｖ）ＲＰＭＩ−８８６６細胞懸濁液３８μＬ／ウ
ェル（細胞１．２５×１０^６個／ウェル）を加えることで、ミリポアＭＨＶＢマ
ルチスクリーンプレート（カタログ番号ＭＨＶＢＮ４５５０）で化合物のアッセ
イを行った。プレートを室温で、プレート振盪機にて２００ｒｐｍで４５分間イ
ンキュベートし、真空ボックスで濾過し、同装置にて、１ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含
む結合緩衝液１００μＬを加えることで洗浄を行った。マルチスクリーンプレー
トをアダプタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ；カタログ番号
６００５１７８）に挿入した後、マイクロシンチ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ；カタ
ログ番号６０１３６２１）１００μＬを各ウェルに加えた。プレートを封止し、
３０秒間振盪機にかけ、トップカウントマイクロプレート・シンチレーションカ
ウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウンティングした。ＤＭＳＯのみを含む対照ウェ
ルを用いて、０％阻害に相当するＶＣＡＭ−Ｉｇ結合のレベルを求めた。細胞を
省略したウェルを用いて、１００％阻害に相当する結合レベルを求めた。各試験
ウェルについて阻害パーセントを計算し、バリデーション済みの４パラメータ適
合アルゴリズムを用いて、１０ポイント力価測定から、ＩＣ_５０を求めた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 ４Ｈ００６ 47/12 47/12 47/16 47/16 47/20 47/20 47/22 47/22 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/10 9/10 11/06 11/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｄ 207/48 211/60 211/60 211/92 211/92 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハグマン，ウイリアム・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マツコス，マルコム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC08 DD04 DD05 DD38 EE01 FF01 4C069 AA09 4C076 AA22 AA24 AA37 AA53 AA93 BB01 CC04 CC10 CC11 DD09F DD37A DD41C DD49 DD60 DD63 DD67A EE31B EE31G EE38A FF04 FF05 FF06 FF16 FF17 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA34 ZA45 ZA66 ZA89 ZB02 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZC35 4C206 JA13 MA01 MA14 NA14 ZA02 ZA34 ZA45 ZA66 ZA89 ZB02 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23 AB26 AB27 AB28 AB29

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｘは、 １）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、 ２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｄ）（ＯＲ^ｅ）、 ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｄ）（ＯＲ^ｅ）、 ４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^ｄ、 ５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｄＲ^ｈ、 ６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｈまたは ７）−５−テトラゾリル であり； Ｙは、 １）−Ｃ（Ｏ）−、 ２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ３）−ＮＲ^ｄＲ^ｅ−Ｃ（Ｏ）−、 ４）−Ｓ（Ｏ）_２−、 ５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）または ６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） であり； Ｒは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する飽和もし
   くは部分飽和の単環式もしくは二環式の環であって、ベンゾ縮合していても良く
   、Ｒ^ｂから選択される１〜４個の基で置換されていても良い基であり； Ｒ^１は、 １）Ｃ_１−１０アルキル、 ２）Ｃ_２−１０アルケニル、 ３）Ｃ_２−１０アルキニル、 ４）Ｃｙ、 ５）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキル、 ６）Ｃｙ−Ｃ_２−１０アルケニル、 ７）Ｃｙ−Ｃ_２−１０アルキニル であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選択
   される１〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃｙは、Ｒ^ｂから独立に選択
   される１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、 １）水素または ２）Ｒ^１から選択される基 であるか；あるいは Ｒ^２とＲ^３が、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
   ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成してお
   り；該環は単独で存在しているかベンゾ縮合しており、Ｒ^ｂから独立に選択され
   る１〜４個の置換基で置換されていても良く； Ｒ^４は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニル、 ５）アリール、 ６）アリール−Ｃ_１−１０アルキル、 ７）ヘテロアリールまたは ８）ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキル であり； 上記において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選
   択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリ
   ールは、Ｒ^ｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
   あるいは Ｒ^３、Ｒ^４およびそれらが結合している炭素とが、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
   れる１〜２個のヘテロ原子を有していても良い３〜７員環を形成しており； Ｒ^５は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃｙまたは ４）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキル であり； 上記においてアルキルは、Ｒ^ａから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
   されていても良く；Ｃｙは、Ｒ^ｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換
   されていても良く； Ｒ^６は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニル、 ５）Ｃｙ−（Ｃｙ^１）_ｐ、 ６）Ｃｙ−（Ｃｙ^１）_ｐ−Ｃ_１−１０アルキル、 ７）Ｃｙ−（Ｃｙ^１）_ｐ−Ｃ_２−１０アルケニル、 ８）Ｃｙ−（Ｃｙ^１）_ｐ−Ｃ_２−１０アルキニル からなる群から選択され； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選択
   される１〜４個の置換基で置換されていても良く；ＣｙおよびＣｙ^１は、Ｒ^ｂか
   ら独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良いか；あるいは Ｒ^６が、それの結合している炭素原子およびＲの別の炭素原子と一体となって
   、Ｒ^ｂで置換されていても良い５〜８員環を形成しており； Ｒ^７は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニル、 ５）Ｃｙ、 ６）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキル、 ７）Ｃｙ−Ｃ_２−１０アルケニル、 ８）Ｃｙ−Ｃ_２−１０アルキニル、 ９）Ｃ_１−１０アルコキシ、 １０）Ｃｙ−Ｏ、 １１）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルコキシ、 １２）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、 １３）−ＳＲ^ｄ、 １４）−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、 １５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １６）水酸基、 １７）−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １８）−Ｏ（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｎＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、 ２０）−ＣＮ、 ２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 ２２）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、 ２３）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 ２４）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅまたは ２５）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから選択される
   １〜４個の置換基で置換されていても良く；Ｃｙは、Ｒ^ｂから独立に選択される
   １〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは Ｒ^７が、それの結合している炭素原子およびＲの別の炭素原子と一体となって
   、Ｒ^ｂで置換されていても良い５〜８員環を形成しており；あるいは Ｒ^６とＲ^７が一体となって、それらが結合している炭素原子間の二重結合を表
   し； Ｒ^ａは、 １）−ＣＦ_３、 ２）−ＯＲ^ｄ、 ３）−ＮＯ_２、 ４）ハロゲン、 ５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、 ６）−ＳＲ^ｄ、 ７）−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、 ８）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｄＲ^ｅ、 ９）−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １０）−Ｏ（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｎＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、 １２）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、 １３）−ＣＯ_２（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｎＣＯＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、 １５）−ＣＮ、 １６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １７）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、 １８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 １９）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、 ２０）−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、 ２１）−ＣＲ^ｄ（Ｎ−ＯＲ^ｅ）または ２２）Ｒ^ｃから独立に選択される基で置換されていても良いＣｙ であり； Ｒ^ｂは、 １）Ｒ^ａから選択される基、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニルまたは ５）Ｃｙ−Ｃ_１−１０アルキル であり； 上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒ^ｃから独立
   に選択される基で置換されていても良く； Ｒ^ｃは、 １）ハロゲン、 ２）アミノ、 ３）カルボキシ、 ４）Ｃ_１−４アルキル、 ５）Ｃ_１−４アルコキシ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ_１−４アルキルまたは ８）アリールオキシ であり； Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル
   、Ｃ_２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ_１−１０アルキルから選択され；
   アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒ^ｃから独立に選択される１
   〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは Ｒ^ｄとＲ^ｅが、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
   ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成してお
   り； Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは独立に、水素、Ｃ_１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ_{１ −１０} アルキルから選択され；あるいは Ｒ^ｆとＲ^ｇが、それらの結合している原子とともに、酸素、硫黄および窒素か
   ら独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成してお
   り； Ｒ^ｈは、 １）水素、 ２）Ｃ_１−１０アルキル、 ３）Ｃ_２−１０アルケニル、 ４）Ｃ_２−１０アルキニル、 ５）シアノ、 ６）アリール、 ７）アリールＣ_１−１０アルキル、 ８）ヘテロアリール、 ９）ヘテロアリールＣ_１−１０アルキルまたは １０）−ＳＯ_２Ｒ^ｉ であり； 上記においてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選択
   される１〜４個の置換基で置換されていても良く；アリールおよびヘテロアリー
   ルはそれぞれ、Ｒ^ｂから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても
   良く； Ｒ^ｉは、 １）Ｃ_１−１０アルキル、 ２）Ｃ_２−１０アルケニル、 ３）Ｃ_２−１０アルキニルまたは ４）アリール であり； 上記においてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ、
   Ｒ^ｃから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く； ＣｙおよびＣｙ^１は独立に、 １）シクロアルキル、 ２）複素環、 ３）アリールまたは ４）ヘテロアリール であり； ｍは０、１または２であり； ｎは１〜１０の整数であり； ｐは０または１である。］
2. 【請求項２】 Ｒ^２、Ｒ^３およびそれらが結合している原子とが一体となっ
   て、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、ピペリジンおよびチアゾリジンか
   ら選択される環を形成しており、該環はそれぞれ、Ｒ^ｂから選択される１〜４個
   の基から置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記環が、それぞれＲ^ｂから選択される１個または２個の基
   で置換されていても良いピロリジンおよびテトラヒドロイソキノリンである請求
   項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^２が水素、Ｃ_１−１０アルキル、ＣｙまたはＣｙ−Ｃ_{１− １０} アルキルであり、その場合のアルキルがＲ^ａから選択される１〜４個の基で
   置換されていても良く、ＣｙがＲ^ｂから選択される１〜４個の基で置換されてい
   ても良い請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１がＣｙまたはＣｙ−Ｃ_１−１０アルキルであり、その場
   合のアルキルがＲ^ａから選択される１〜４個の基で置換されていても良く、Ｃｙ
   がＲ^ｂから選択される１〜４個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１がＲ^ｂから選択される１個または２個の基で置換されて
   いても良いアリールである請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−またはＳＯ_２である請求項１に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 ＹがＳＯ_２である請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄである請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ、Ｒ^６およびＲ^７が一体となって、以下の構造を表す（
    必要に応じて、ＮおよびＸを示してある）請求項１に記載の化合物。 【化２】
11. 【請求項１１】 ３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
    プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸； シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ
    ロリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）
    −プロリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； シス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プ
    ロリル］アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸； ２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−プロリル
    ］アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸； ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
    プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２−カルボン
    酸； ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
    プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｎ−メチ
    ル）−（Ｌ）−バリル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−３，５−ジクロロベンゼン
    スルホニル）グリシル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｎ−メチ
    ル）−（Ｌ）−フェニルアラニル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； トランス−２−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）
    −フェニルアラニル］アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸； ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
    プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸； ３−エンド−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−２
    （Ｓ）−メチル−プロリル］アミノ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−
    カルボン酸； ３−エキソ−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
    プロリル］アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボ
    ン酸； ３−エンド−［Ｎ−（Ｎ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−
    プロリル］アミノ−７−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボ
    ン酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 哺乳動物における細胞接着の阻害方法であって、該哺乳動
    物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
13. 【請求項１３】 哺乳動物における細胞接着が介在する疾患、障害、状態ま
    たは症状の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
14. 【請求項１４】 哺乳動物における喘息の治療方法であって、該哺乳動物に
    治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
15. 【請求項１５】 哺乳動物におけるアレルギー性鼻炎の治療方法であって、
    該哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方
    法。
16. 【請求項１６】 哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、該哺
    乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
17. 【請求項１７】 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であ
    って、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有
    する方法。
18. 【請求項１８】 哺乳動物における炎症の治療方法であって、該哺乳動物に
    治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
19. 【請求項１９】 哺乳動物における炎症性大腸疾患の治療方法であって、該
    哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法
    。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される該化合物の
    担体を含有する医薬組成物。