KR20010085630A - 세포 접착 억제를 조절하는 아자-비사이클 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 생리학적 활성 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 화학식 I의 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 R3-Z3-; R3-L2-R4-Z3-; R3-L3-Ar1-L4-Z3-; 또는 R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며;
A1은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 이미노, 옥소, 티옥소, 또는 -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6또는 -C(=O)-NY1Y2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 직쇄 C1-3알킬렌 결합이며;
Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴디일이고;
L1은 직접 결합; (a) 산성 작용기, 시아노, 옥소, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, N(R8)-C(=O)-OR9, N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5에 의해 치환되거나, (b) 산성 작용기로 치환되거나 S(O)mR9, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬에 의해 각각 치환될 수 있는 알케닐렌, 알킬렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌 또는 아릴렌 결합; -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-결합; -Z2-R12-결합; -C(=O)-CH2-C(=O)-결합; -R12-Z2-R12-결합; -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-결합; 또는 -L5-L6-L7-결합이며; Z1은 C(R7)(R7a), C(=O) 또는 CH(OH)이고; Y는 카복시 또는 산 바이오이소스테레이다.
상기 화합물은 유용한 약리학적 특성, 특히 VCAM-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA-4(α4β1)의 상호반응 조절 능력을 갖는다.

Description

세포 접착 억제를 조절하는 아자-비사이클{Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion}
본 발명은 아자-비사이클, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 세포 접착을 억제함으로써 조절할 수 있는 질병의 치료에 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.
세포 접착은 세포가 서로 회합하여, 특정 표적물로 이동하거나 세포외 매트릭스내에 편재하는 과정이다. 수많은 세포-세포 및 세포-세포외 매트릭스 상호반응은 단백질 리간드(예, 피브로넥틴, VCAM-1 및 비트로넥틴) 및 이들의 인테그린 수용체 [예, α5β1(VLA-5), α4β1(VLA-4) 및 αVβ3]에 의해 매개된다. 최근의 연구로 이들 상호반응이 수많은 생리학적(예, 배아 발달 및 손상부위 치유) 및 병리학적 질환(예, 종양-세포 침범 및 전이, 염증, 아테롬성 동맥경화증 및 자가면역 질환)에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
여러가지 단백질이 인테그린 수용체에 대한 리간드로서 작용한다. 일반적으로, 인테그린에 의해 인식된 단백질은 이들 부류에 속한다: 세포외 매트릭스 단백질, 혈장 단백질 및 세포 표면 단백질. 세포외 매트릭스 단백질, 예로서 콜라겐 피브로넥틴, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘 및 비트로넥틴은 수맣은 인테그린에 결합한다. 수많은 접착성 단백질도 혈장에서 순환하여 활성화된 혈액 세포와결합한다. 인테그린에 대한 리간드인 혈장중의 추가 성분으로는 피브리노겐과 인자 X가 있다. Ig 슈퍼족의 일원인, 세포 결합 보체 C3bi 및 수개의 경막 단백질, 예로서, Ig-유사 세포 접착 분자(ICAM-1,2,3) 및 혈관 세포 접착 분자(VCAM-1)가 또한 일부 인테그린에 대한 세포-표면 리간드로서 작용한다.
인테그린은 α 및 β로 칭명되는 2개의 서브유니트로 이루어진 헤테로이합체성 세포 표면 수용체이다. 15개 이상의 상이한 α-서브유니트(α1-α9, α-L, α-M, α-IIb, α-V 및 α-E) 및 7개 이상의 상이한 β(β1-β7) 서브유니트가 있다. 인테그린 족은 1종 이상의 α-서브유니트와 회합할 수 있는, β-서브유니트를 기준으로 하여 나뉘어질 수 있다. 가장 널리 분포된 인테그린은 β1 부류에 속하는 것으로, 매우 만기 항원(VLA)로도 공지되어 있다. 제2 부류의 인테그린은 백혈구 특이적 수용체로 β2 단백질과 복합체화되어 있는 3개의 α-서브유니트(α-L, α-M 또는 α-X)로 이루어져 있다. 세포접착물 α-IIbβ3 및 α-Vβ3은 제3 부류의 인테그린을 구성한다.
본 발명은 원칙적으로 리간드 VCAM-1과, 조혈성 전구체, 말초 및 세포독성 T 임파구, B 임파구, 단핵구, 흉선세포 및 호산구를 포함한 조혈 세포 및 정립된 세포주상에서 발현되는, 이의 인테그린 수용체 α4β1(VLA-4)과의 상호반응을 조절하는 약제에 관한 것이다.
인테그린 α4β1은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호반응 모두를 매개한다. α4β1를 발현시키는 세포는 세포외 매트릭스 단백질 피브로넥틴의 카복시-말단 세포 결합 도메인(CS-1), 사이토킨-유발성 내피 세포 표면 단백질 VCAM-1, 및 서로결합하여 동종타입 응집을 촉진한다. 내피 세포에 의한 VCAM-1의 발현은 INF-γ, TNF-α, IL-1β 및 IL-4와 같은 염증전(proinflammatory) 사이토킨에 의해 상향 조절된다.
α4β1 매개된 세포 접착의 조절은 T-세포 증식, 배중심으로의 B-세포 편재화, 및 활성화된 T-세포 및 호산구의 내피 세포로의 접착을 포함한, 수많은 생리학적 과정에 있어서 중요하다. 전이에 있어서 인클라노마(inclanoma) 세포 분화, 류마티스성 관절염에 있어서 활액막의 T-세포 유입, 자가면역성 당뇨병, 방광삼각염 및 실험적 자가면역 뇌척수염에 있어서 혈액-뇌 방벽의 및 백혈구 침투, 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 심혈관 질환 및 다발성 경화증과 같은 여러가지 질병 과정에 있어서 VLA-4/VCAM-1 상호반응의 관련성에 대한 증거가 염증의 다양한 시험관 및 생체내 실험 모델에 있어서 펩타이드 CS-1(α4β1가 Leu-Asp-Val 서열을 통하여 결합하는 피브로넥틴의 가변 영역) 및 VLA-4 또는 VCAM-1에 대해 특이적인 항체의 역할을 조사함으로써 축적되었다. 예를 들면, 래트에서의 스트렙토코커스 세포벽-유발된 관절염의 실험 모델에 있어서, 관졀염 개시시에 CS-1을 정맥내 투여함으로써 급성 및 만성 염증이 둘다 억제되었다(S.M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, pages 655-662). 마우스에서의 옥사잘론-감작화된 염증 모델(접촉 과민성 반응)에 있어서, 항-α4 특이적 모노클로날 항체를 정맥 투여함으로써 도출 반응이 크게 억제되었다(귀 팽윤 반응에서 50-60% 감소)(P.L. Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23, pages 682-688). 알레르기성 기관치수축의 양 모델에 있어서, 정맥내로 또는 에어로졸에 의해 투여된 HP1/2, 항-α4 모노클로날 항체는 만기성 반응과 기도 과반응의 발달을 차단하였다(W.M. Abraham et al., J.Clin. Invest., 1994, 93 pages 776-787).
본 발명자들은 유용한 약제학적 특성, 특히 VCAM-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA-1(α4β1)과의 상호반응 조절능력을 갖는 신규한 그룹의 아자-비사이클을 발견하였다.
따라서, 하나의 양태로, 본 발명은 산소, 질소 또는 황 원자가 알케닐렌, 알키닐렌 또는 사이클로알케닐렌 잔기의 탄소 탄소 다중 결합에 직접 부착되어 있는 화합물을 제외한, 화학식 I의 아자-비사이클; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 상기 화합물과 이의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다:
위의 화학식 I에서,
R1은
(i) R3-Z3-;
(ii) R3-L2-R4-Z3-;
(iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3-; 또는
(iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R4는 알킬렌 쇄, 알케닐렌 쇄, 또는 알키닐렌 쇄이며;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
R7및 R7a는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이며;
R9는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 또는아릴, 산성 작용기, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -S(O)mR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5에 의해 치환된 알킬이고;
R10은 수소, R3이거나 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오 또는 -NY4Y5에 의해 치환된 알킬이며;
R11및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 아미노산 측쇄, 산성 작용기, R3, -C(=O)-R3또는 -C(=O)-NY4Y5로 이루어지거나, 산성 작용기에 의해 치환되거나 R3, -NY4Y5, -NH-C(=O)-R3, -C(=O)-R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H 또는 -C(=O)-NY4Y5에 의해 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R10과 R11또는 R10과 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R12는 R3에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬렌이며;
R14는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
A1은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 이미노, 옥소, 티옥소, 또는 -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6또는 -C(=O)-NY1Y2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 직쇄 C1-3알킬렌 결합이며;
Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴디일이고;
L1은
(i) 직접 결합;
(ii) (a) 산성 작용기, 시아노, 옥소, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, N(R8)-C(=O)-OR9, N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5에 의해 치환되거나, (b) 산성 작용기로 치환되거나 S(O)mR9, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬에 의해 각각 치환될 수 있는 알케닐렌, 알킬렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌 또는 아릴렌 결합;
(iii) -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-결합;
(iv) -Z2-R12-결합;
(v) -C(=O)-CH2-C(=O)-결합;
(vi) -R12-Z2-R12-결합;
(vii) -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-결합; 또는
(viii) -L5-L6-L7-결합이며;
L2는 -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=O)-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -O-C(=O)-NR5-결합이고;
L3은 헤테로아릴디일, -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -O-C(=O)-NR5-결합이며;
L4는 직접 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고;
L5및 L7은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌 쇄이며;
L6은 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 결합이고;
Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; -NY1Y2그룹이 사이클릭 아민을 형성할 수있으며;
Y4및 Y5는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 알콕시, 아릴, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 옥소, -NY1Y2, 또는 -CO2R8또는 -C(=O)-NY1Y2그룹 1종 이상으로 치환된 알킬이거나; -NY4Y5그룹은 (i) 알콕시, 카복스아미도, 카복시, 하이드록시, 옥소(또는 이의 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 아세탈 유도체)로부터 선택된 치환체 1종 이상으로 치환될 수 있고; (ii) O, S, SO2또는 NY6으로부터 선택된 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있으며; (iii) 추가의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 환에 융합되어 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성할수 있는 5- 내지 7-원 사이클릭 아민을 형성할 수 있고;
Y6는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14또는 -SO2R14이며;
Z는 산소원자 또는 황 원자이고;
Z1은 C(R7)(R7a), C(=O) 또는 CH(OH)이며;
Z2는 O, S(O)n, NR5, SONR5, C(=O)NR5또는 C(=O)이고;
Z3는 직접 결합, C(=O), OC(=O), NR5C(=O) 또는 SO2이며;
m은 정수 1 또는 2이고;
n은 0 또는 정수 1 또는 2이며;
p는 0 또는 정수 1 내지 4이고;
Y는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레)이다.
본 명세서에서, 용어 "본 발명의 화합물", 및 대등한 표현은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포괄함을 의미하며, 상기 표현은 산성 작용기 및(또는) 아미노산 쇄 1종 이상을 함유하는 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 보호된 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 용매화물, 허용되는 경우, 예로는 수화물을 포함한다. 유사하게, 이들 자체가 청구되든 아니든 간에 중간체에 대한 언급은 이들의 염, 및 허용되는 경우, 용매화물을 포괄함을 의미한다. 자명함을 위하여, 허용되는 경우의 특정예는 때때로 명세서중에 표시되지만, 이들 경우는 순전히 설명적인 것이며 허용되는 다른 경우를 배제하고자함이 아니다.
본 발명의 명세서를 통하여 상기 사용되는 바와 같이, 다음 용어는 달리 표시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 이해된다:
"환자"는 사람 및 다른 포유동물을 둘다 포함한다.
"산성 바이오이소스테레"는 카복시 그룹과 광의적으로 유사한 생물학적 특성을 생산하는 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 그룹을 의미한다(참조: Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 "Bioisosterism In DrugDesign"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p576-579 "Application of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue, Tongbao, 1995, p34-38 "Bioisosteric Replacement and Development of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, p105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). 적합한 산 바이오이소스테레의 예는 다음과 같다: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 헤테로사이클릭 페놀(예, 3-하이드록시이소옥사졸릴 및 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴).
"산성 작용기"는 산성 수소를 갖는 그룹을 의미한다. "보호된 유도체"는 산성 수소 원자가 적합한 보호기로 대체되어 있는 것들이다. 적합한 보호기의 경우, 다음 문헌을 참고하라: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. 산성 작용기의 예로 카복실 (및 산 바이오이소스테레), 하이드록시, 머캅토 및 이미다졸이 있다. 보호된 유도체의 예로는 카복시 그룹의 에스테르(즉, -CO2R14), 하이드록시 그룹의 에테르(즉, -OR14), 머캅토 그룹의 티오에테르(즉, -SR14), 및 이미다졸의 N-벤질 유도체가 있다.
"아실"은 알킬 그룹이 H-CO- 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬-CO-그룹을 의미한다.
"아실아미노"는 아실이 본 명세서에 정의한 바와 같은 아실-NH- 그룹이다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 함유하며 쇄 중의 탄소수가 약 2 내지 약 15, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 4인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 명세서 및 문장을 통하여 사용되는 바와 같은 "측쇄"는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬 그룹 1종 이상이 직쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다; 여기서는 직쇄 알케닐. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 중의 탄소수가 약 2 내지 약 4인 것을 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐 및 데세닐이 있다.
"알케닐렌"은 알케닐 그룹이 본 명세서에 설명된 바와 같은, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹으로부터 유래된 지방족 2가 라디칼을 의미한다. 알케닐렌 라디칼의 예로는 비닐렌 및 프로필렌이 있다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 본 명세서에 설명된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시가 있다.
"알콕시카보닐"은 알킬 그룹이 본 명세서에 설명된 바와 같은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시- 및 에톡시카보닐이 있다.
"알킬"은 달리 명시되지 않는한, 알콕시로 또는 할로겐 원자 1개 이상으로 치환될 수 있, 쇄 중의 탄소수가 약 1 내지 약 15인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 특정 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 약 6이다. 기 도는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐 그룹의 일부로서 "저급 알킬"은 달리 명시되지 않는한, 쇄 중의 탄소수가 약 1 내지 약 4인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실이 있다.
"알킬렌"은 알킬 그룹이 명세서에 설명된 바와 같은, 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 그룹으로부터 유래되는 지방족 2가 라디칼이다.
"알킬렌디옥시"는 알킬 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 -O-알킬-O- 그룹을 의미한다. 알킬렌디옥시 그룹의 예로는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시가 있다.
"알킬설피닐"은 알킬 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 알킬-SO- 그룹을 의미한다. 알킬설피닐 그룹의 예로는 알킬 그룹이 C1-4알킬인 것들이 있다.
"알킬설포닐"은 알킬 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 알킬-SO2- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬설포닐 그룹은 알킬 그룹이 C1-4알킬인 것들이다.
"알킬설포닐카바모일"은 알킬 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 알킬-SO2-NH-C(=O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬설포닐카바모일 그룹은 알킬 그룹이 C1-4알킬인 것들이다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 알킬티오 그룹의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오가 있다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 함유하며 쇄 중의 탄소수가 약 2 내지 약 15인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄 중의 탄소수가 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄 중의 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 및 n-펜티닐이 있다.
"알키닐렌"은 C2-6알키닐 그룹으로부터 유래되는 지방족 2가 라디칼을 의미한다. 알키닐렌 라디칼의 예로는 에티닐렌 및 프로피닐렌이 있다.
"아미노산 측쇄"는 α-아미노산중 아미노와 카복시 그룹간 탄소상에서 발견되는 치환체를 의미한다. 아미노산 측쇄의 "보호된 유도체"의 예의 경우, 다음 문헌을 참조하라: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
"아로일"은 아릴 그룹이 본 명세서에 설명된 바와 같은 아릴-CO- 그룹을 의미한다. 아로일 그룹의 예로는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일이 있다.
"아로일아미노"는 아로일이 위에서 언급한 바와 같은 아로일-NH- 그룹이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "아릴"은 (i) 탄소수 약 6 내지 약 14의 임의 치환된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 카보사이클릭 잔기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸; 또는 (ii) 아릴 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이 함께융합되어 사이클릭 구조를 형성하는 치환될 수 있 부분적으로 불포화 멀티사이클릭 방향족 카보사이클릭 잔기, 예를 들면, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 환을 나타낸다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 아릴 그룹 치환체 1종 이상으로 치환될 수 있으며, 여기서 "아릴 그룹 치환체"의 예로는 아실, 아실아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 아로일, 아로일아미노, 아릴, 아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시카보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥ㄱ시카보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아로일아미노, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-C2-6알킬렌-Z4- {여기서, Z4는 O, NR6또는 S(O)n이다}, 알킬C(=O)-Y1N-, 알킬SO2-Y1N- 또는 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 또는 Y1Y2N-으로 치환될 수 있는 알킬이 있다.
"아릴알케닐"은 아릴 및 알케닐이 위에서 언급한 바와 같은 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알케닐은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 아릴알케닐 그룹의 예로는 스티릴 및 페닐알릴이 있다.
"아릴알킬"은 아릴 및 알킬 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 C1-4알킬 잔기를 함유한다. 아릴알킬 그룹의 예로는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌메틸이 있다.
"아릴알킬옥시"는 아릴알킬 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 아릴알킬-O- 그룹을 의미한다. 아릴알킬옥시 그룹의 예로는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시가 있다.
"아릴알킬옥시카보닐"은 아릴알킬 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 아릴알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 아릴알킬옥시카보닐 그룹의 예는 벤질옥시카보닐이다.
"아릴알킬티오"는 아릴알킬 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 아릴알킬-S- 그룹을 의미한다. 아릴알킬티오 그룹의 예는 벤질티오이다.
"아릴알키닐"은 아릴 및 알키닐이 위에서 언급한 바와 같은 아릴-알키닐- 그룹을 의미한다. 아릴알키닐 그룹의 예로는 페닐에티닐 및 3-페닐부트-2-이닐이 있다.
"아릴렌"은 아릴 그룹으로부터 유래되는 치환될 수 있는 2가 라디칼을 의미한다. 아릴렌 그룹의 예로는 치환될 수 있는 페닐렌, 나프틸렌 및 인다닐렌이 있다. Ar1이 아릴렌인 경우 이는 특히 치환될 수 있는 페닐렌을 나타낼 수 있다. 적합한 치환체로는 위에서 정의한 바와 같은 "아릴 그룹 치환체" 1종 이상이 있으며, 특히, 할로겐, 메틸 또는 메톡시가 있다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 아릴옥시 그룹의 예로는 치환될 수 있는 페녹시 및 나프톡시가 있다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 아릴-O-C(=O)- 그룹을 의미한다. 아릴옥시카보닐 그룹의 예로는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이있다.
"아릴설피닐"은 아릴 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 아릴-SO- 그룹을 의미한다.
"아릴설포닐"은 아릴 그룹이 위에서 언급한 바오 같은 아릴-SO2- 그룹을 의미한다.
"아릴설포닐카바모일"은 아릴 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 아릴-SO2-NH-C(=O)- 그룹을 의미힌다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 아릴티오 그룹의 예로는 페닐티오 및 나프틸티오가 있다.
"아자헤테로아릴"은 환 원소중 하나가 질소이고 다른 환 원소가 탄소, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택되는, 환 원소수가 약 5 내지 약 10인 방향족 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 아자헤테로아릴 그룹의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이미다졸릴, 및 벤지미다졸릴이 있다.
"아자헤테로아릴디일"은 헤테로아릴 그룹으로부터 유래되는 치환될 수 있는 2가 라디칼을 의미한다.
"사이클릭 아민"은 환 탄소 원자 1개가 질소로 대체되고 (i) O, S 또는 NY3(여기서, Y3은 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 아릴임)로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 (ii) 추가의 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합되어 비사이클릭 환시스템을 형성할 수 있는 3 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 환 시스템을 의미한다. 사이클릭 아민의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 인돌린 및 피린돌린이 있다.
"사이클로알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 1개 이상 함유하며 탄소수가 약 3 내지 약 10인 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐이 있다.
"사이클로알케닐알킬"은 사이클로알케닐 및 알킬 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 사이클로알케닐-알킬- 그룹을 의미한다. 사이클로알케닐알킬 그룹의 예로는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 또는 사이클로헵테닐메틸이 있다.
"사이클로알케닐렌"은 환의 상이한 2개의 탄소 원자 각각으로부터 수소 원자를 제거함으로써 탄소수 약 3 내지 약 10의 불포화 모노사이클릭 탄화수소로부터 유래되는 2가 라디칼을 의미한다. 사이클로알케닐렌 라디칼의 예로는 사이클로펜테닐렌 및 사이클로헥세닐렌이 있다.
"사이클로알킬"은 옥소로 치환될 수 있는 탄소수 약 3 내지 약 10의 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 C3-8사이클로알킬 환이 있다.
"사이클로알킬알케닐"은 사이클로알킬 및 알케닐 잔기가 위에서 언급한 바와같은 사이클로알킬-알케닐- 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬알케닐 그룹의 예로는 사이클로펜틸비닐렌 및 사이클로헥실비닐렌이 있다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 및 알킬 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 사이클로알킬-알킬- 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸이 있다.
"사이클로알킬알키닐"은 사이클로알킬 및 알키닐 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 사이클로알킬-알키닐- 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬알키닐 그룹의 예로는 사이클로프로필에티닐, 사이클로펜틸에티닐 및 사이클로헥실에티닐이 있다.
"사이클로알킬렌"은 환의 2개의 상이한 탄소 원자 각각으로부터 수소 원자를 제거함으로써 탄소수 약 3 내지 약 10의 포화 모노사이클릭 탄화수소로부터 유래되는 2가 라디칼을 의미한다. 사이클로알케닐렌 라디칼의 예로는 사이클로펜틸렌 및 사이클로헥실렌이 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플로오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아릴-C(=O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 피리딜카보닐이다.
"헤테로아로일아미노"는 헤테로아릴 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아로일-NH- 그룹을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "헤테로아릴"은 (i) 환 원소중 1개 이상이 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인, 환 원소수 약 5 내지 약 10의 치환될 수 있는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 유기 잔기(예, 위에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹 치환체 1종 이상으로 치환될 수 있는 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴 그룹); (ii) 헤테로아릴 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이 함께 융합되어 사이클릭 구조를 형성하는 치환될 수 있는 부분적 포화 멀티사이클릭 헤테로카보사이클릭 잔기(예: 피린다닐 그룹)를 나타낸다. 임의의 치환체로는 위에서 정의한 바와 같은 "아릴 그룹 치환체" 1종 이상이 있다. R1또는 L1이 치환될 수 있는 헤테로아릴 그룹을 함유하는 경우 이는 특히 치환될 수 있는 "아자헤테로아릴" 그룹을 나타낼 수 있다.
"헤테로아릴알케닐"은 헤테로아릴 및 알케닐 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알케닐 그룹은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 헤테로아릴알케닐 그룹의 예로는 피리딜에테닐 및 피리딜알릴이 있다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 및 알킬 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬 그룹은 C1-4알킬 잔기를함유한다. 헤테로아릴알킬 그룹의 예는 피리딜메틸이다.
"헤테로아릴알킬옥시"는 헤테로아릴알킬 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아릴알킬-O- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알킬옥시 그룹의 예로는 치환될 수 있는 피리딜메톡시가 있다.
"헤테로아릴알키닐"은 헤테로아릴과 알키닐 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아릴-알키닐- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알케닐 그룹의 예로는 피리딜에티닐 및 3-피리딜부트-2-이닐이 있다.
"헤테로아릴디일"은 환 원소중 1개 이상이 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황이며, 위에서 정의한 바와 같은 "아릴 그룹 치환체" 1종 이상으로 치환될 수 있는 환 원자수 약 5 내지 약 10의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 유기 잔기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. Ar1이 치환될 수 있는 헤테로아릴디일 그룹인 경우 이는 특히 치환될 수 있는 "아자헤테로아릴디일" 그룹을 나타낼 수 있다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아릴-O- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴옥시 그룹의 예로는 치환될 수 있는 피리딜옥시가 있다.
"헤테로아릴설포닐카바모일"은 헤테로아릴 그룹이 위에서 언급한 바와 같은 헤테로아릴-SO2-NH-C(=O)- 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클로알킬"은 (i) O, S 또는 NY3으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하며 옥소로 치환될 수 있는 환 원자수 약 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹; (ii) 아릴 (또는 헤테로아릴 환) 및 헤테로사이클로알킬 그룹이 함께 융합되어 사이클릭 구조를 형성하는 치환될 수 있는 부분 포화 멀티사이클릭 헤테로카보사이클릭 잔기(예: 크로마닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐 및 피린돌리닐 그룹)를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬 및 알킬 잔기가 위에서 언급한 바와 같은 헤테로사이클로알킬-알킬- 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클로알킬렌"은 환의 2개의 상이한 탄소 원자 각각으로부터 수소를 제거하거나, NY3가 NH인 경우 환의 탄소 원자 1개로부터 수소 원자와 NH로부터 수소 원자를 제거하거나, 환이 2개의 NY3헤테로원자를 함유하고 NY3가 NH인 경우 질소 원자 2개로부터 수소 원자를 제거함으로써, O, S 또는 NY3으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하며 옥소로 치환될 수 있는 원자수가 약 5 내지 약 7인 포화 모노사이클릭 탄화수소로부터 유래되는 2가 라디칼을 의미한다. L1이 헤ㅔㅌ로사이클로알킬렌 그룹인 경우 이는 특히 피롤리딘, 특히 3,4-피롤리딘디일로부터 유래되는 2가 라디칼을 의미한다.
"프로드럭"은 생체내에서 대사적 수단에 의해 (예를 들면, 가수분해에 의해) 화학식 I의 화합물 (이의 N-옥사이드 포함)로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 생체내에서 가수분해에 의해 모체 분자로 전환될 수 있다. 달리, 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 생체내에서 가수분해에 의해 모체 화합물로 전환될 수 있다.
하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 제니티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다.
카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들면, 하기 문헌에 기재된 것들이다: F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379.
-L1-Y 잔기내에 카복시 그룹과 하이드록시 그룹을 둘다 함유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 에스테르로는 상기 카복시와 하이드록시 그룹 사이에서 물을 소실시킴으로써 형성되는 락톤이 있다. 락톤의 예를 들면, 카프로락톤 및 부티로락톤이 있다.
하이드록시 그룹을 함유하는, 특히 유용한 부류의 화학식 I의 화합물의 에스테르는 문헌[참조: Bundgaard et al., J.Med.Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 것들로부터 선택된 산 잔기로부터 형성될 수 있으며, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들면, 2개의 알킬 그룹이 함께 연결되고(되거나) 산소 원자에 의해 또는 치환될 수 있는 질소 원자, 예를 들면, 알킬화된 질소 원자에 의해 중단될 수 있는 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 더욱 특히, (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트가 있다.
본 발명의 화합물이 카복시키, 또는 충분하게 산성인 바이오이소스테레를함유하는 경우, 염기 부가염이 형성될 수 있으며 사용하는데 있어서 단순하게 더욱 편리한 형태이고; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리산 형태를 사용하는 것과 동일하다. 염기 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 염기로는 유리산과 배합시, 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 염의 양이온이 염의 약제학적 투여량에서 환자에게 비독성이어서, 유리 염기에 있는 유익한 억제 효과가 상기 양이온으로부터 기인할 수 있는 부작용에 의해 손상되지않는 염을 생산하는 것들이 바람직하다. 본 발명의 범주내에서, 알킬리 및 알칼리 토금속염으로부터 유래되는 것들을 포함하여 약제학적으로 허용되는 염으로는 다음 염기로부터 유래되는 것들이 있다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄 등.
본 발명의 화합물중 일부는 염기성이며, 상기와 같은 화합물은 유리 염기의형태로 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 유용하다.
산 부가염은 사용하기에 더욱 편리한 형태이며; 실제로, 상기 염 형태를 사용하는 것은 본질적으로 유리 염기 형태를 사용하는 것과 대등하다. 산 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 산으로는 유리 염기와 배합시, 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 염의 음이온이 염의 약제학적 투여량에서 환자에게 비독성이어서, 유리 염기에 있는 유익한 억제 효과가 상기 음이온으로부터 기인할 수 있는 부작용에 의해 손상되지않는 염을 생산하는 것들이 바람직하다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 예를 들면, 염이 정제, 및 확인의 목적으로만 형성되는 경우, 또는 이온 교환 공정에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 있어서 중간체로서 사용되는 경우와 같이 특정 염 자체가 중간 생성물로서만 요구되는 경우라 하더라도 모든 산 부가염이 상기 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범주내에서 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산으로부터 유래되는 것들이며, 할로겐화수소화물, 예를 들면, 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실술파메이트 및 퀴네이트가 있다.
활성 화합물로서 자체로 유용할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 염은 예를들면, 염과 모체 화합물, 부산물 및(또는) 출발 물질간의 용해도 차를 당해 분야의 숙련가에게 숙지되어 있는 기술에 의해 이용함으로써, 화합물의 정제용으로 유용하다.
상기 화학식 I의 화합물을 언급함에 있어서, 다음 화합물이 특히 바람직한 그룹이다:
R1은 특히 R3-Z3- 그룹을 나타낼 수 있으며, 여기서 Z3은 위에서 정의한 바와 같으며, 특히 C(=O)이고, R3은 위에서 정의한 바와 같으며, 특히 (i) 치환될 수 있는 아릴, 예를 들면, 치환될 수 있는 페닐 [바람직한 임의의 치환체로는 아릴옥시, 시아노, 할로(예: 클로로 또는 플루오로), 저급 알콕시(예: 메톡시), 저급 알킬(예: 메틸), 니트로 및 퍼플루오로저급 알킬(예: 트리플루오로메틸)이 있다], (ii) 치환될 수 있는 헤테로아릴, 예를 들면, 각각 위에서 언급한 바와 같은 아릴 그룹 치환체 1종 이상으로 치환될 수 있는 이소퀴놀리닐, 이소옥사졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 트리아졸릴 [바람직한 임의의 치환체로는 알킬-C(=O)-, 아릴, 시아노, 할로(예: 클로로 또는 플루오로), 저급 알콕시(예: 메톡시), 저급 알킬(예: 메틸), 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 니트로 및 퍼플루오로저급알킬(예: 트리플루오로메틸)이 있다] 또는 (iii) 아릴 그룹이 아릴 그룹 치환체 1개, 또는 바람직하게는 2개로 임의로 치환되어 있는, 치환될 수 있는 아릴알킬(바람직한 임의의 치환체로는 할로, 하이드록시 및 메톡시가 있다)이다. R1은 특히 R3-C(=O)- 그룹(여기서, R3은 2-클로로페닐, 5-클로로-2-시아노페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 2-메틸-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-페녹시페닐로부터 선택된 치환된 아릴 또는 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-2-일, 2,4-피리딘-3-일, 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-페닐-4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 2,7-디메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일, 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일, 4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 4-하이드록시벤질, 3-클로로-4-하이드록시벤질, 3-플루오로-4-하이드록시벤질, 및 4-하이드록시-3-메톡시벤질로부터 선택된 치환될 수 있는 헤테로아릴이다)을 나타낼 수 있다.
R1은 또한 특히 R3-L3-Ar1-L4-Z3- 그룹(여기서, Z3은 위에서 정의한 바와 같으며, 특히 C(=O)이다)을 나타낼 수 있으며; L4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 더욱 특히 직쇄 C1-4알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌 또는 에틸렌, 바람직하게는 메틸렌이며; Ar1은 치환체가 R3-L3- 그룹에 대해 오르토인, 치환될 수 있는 페닐렌, 예를 들면, 치환될 수 있는 m- 또는 p-페닐렌, 바람직하게는 치환될 수 있는 p-페닐렌, 더욱 바람직하게는 3-치환된 p-페닐렌이거나(여기서, 바람직한 임의의 치환체로는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐 및 C1-4알킬설포닐, 특히, 클로로, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐가 있다),Ar1은 R3-L3- 그룹이 피리딜 질소 원자에 인접하여 있으며, 4- 또는 6-위치에서 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환된, 치환될 수 있는 헤테로아릴디일, 예를 들면, 치환될 수 있는 아자헤테로아릴디일(예: 치환될 수 있는 피리딘디일, 바람직하게는 p-피리딘디일)(여기서, 임의의 치환체로는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시, 특히 메틸 및 메톡시가 있다), 더욱 바람직하게는 피리딘-2,5-디일이고; L3은 -NH-C(=O)-NH- 결합를 나타내며; R3은 위에서 정의한 바와 같은데, 특히 치환될 수 있는 아릴 그룹(예, 치환될 수 있는 페닐) 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴(예: 치환될 수 있는 피리딜)이고, 바람직하게는 2- 또는 3-메틸(또는 메톡시)페닐, 더욱 바람직하게는 2-메틸페닐 또는 3-메틸-2-피리딜이다.
R1은 또한 특히 R3-L3-Ar1-L4-Z3- 그룹(여기서, Z3은 위에서 정의한 바와 같은데, 특히 C(=O)이다)을 나타낼 수 있으며; L4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 더욱 특히 직쇄 C1-4알킬렌 쇄, 예로써 메틸렌 또는 에틸렌, 바람직하게는 메틸렌이며; Ar1은 8 내지 10원 비사이클릭 시스템으로, 여기서 (i) 환은 5 또는 6원의 치환될 수 있는 헤테로사이클, 바람직하게는 5원 헤테로아릴 환이고, (ii) 환는 5 또는 6원의 치환될 수 있는 헤테로사이클 또는 치환될 수 있는벤젠환, 바람직하게는 벤젠환이며, (iii) 각 환은 위에서 정의한 바와 같은 "아릴 그룹 치환체" 1종 이상으로 치환될 수 있고, (iv) 상기 2개의 환은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-질소 결합에 의해 함께 연결되며, 바람직하게는,는 각각 [더욱 특히 환는] 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴 또는 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴이다.
위에서 정의한 바와 같은 "아릴 그룹 치환체" [아릴 그룹 치환체의 특정예로는 저급 알킬(예: 메틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 아미노, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬 설포닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이 있다] 1종 이상으로 치환될 수 있는, 치환될 수 있는 벤즈옥사졸릴 또는 치환될 수 있는 벤즈이미다졸릴이며; L3은 NR5, 특히 NH이고; R3은 위에서 정의한 바와 같은데, 특히 치환될 수 있는 아릴, 예로서 2-치환된 페닐 [아릴 그룹 치환체의 특정예로는 저급 알킬(예: 메틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로(예: 플루오로 또는 클로로) 및 Y1Y2N-(예: 디메틸아미노)가 있다], 바람직하게는 2-메틸페닐이다.
R1은 또한 특히 R3-L3-Ar1-L4-Z3- 그룹(여기서, Z3은 위에서 정의한 바와 같은데, 특히 C(=O)이다)을 나타낼 수 있으며; L4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 더욱 특히 직쇄 C1-4알킬렌 쇄, 예로서 메틸렌 또는 에틸렌, 바람직하게는 메틸렌이며;Ar1은 치환체가 R3-L3- 그룹에 대해 오르토인, 치환될 수 있는 페닐렌, 예로서 치환될 수 있는 m- 또는 p-페닐렌, 바람직하게는 치환될 수 있는 p-페닐렌, 더욱 바람직하게는 3-치환된 p-페닐렌(바람직한 임의의 치환체로는 클로로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐 및 C1-4알킬설포닐, 특히, 클로로, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸 설포닐이 있다)이거나, Ar1은 R3-L3- 그룹이 피리딜 질소 원자에 인접하여 있으며, 4- 또는 6-위치에서 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환된, 치환될 수 있는 헤테로아릴디일, 예를 들면, 치환될 수 있는 아자헤테로아릴디일(예: 치환될 수 있는 피리딘디일, 바람직하게는 p-피리딘디일)(여기서, 임의의 치환체로는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시, 특히 메틸 및 메톡시가 있다), 더욱 바람직하게는 피리딘-2,5-디일이고; L3은 -C(=O)-NH- 이며 R3은 헤테로사이클로알킬, 더욱 특히 원자수가 9 내지 10인 비사이클릭 아민, 특히 인돌리닐이다.
R2는 특히 수소일 수 있다.
R2는 또한 특히 저급 알킬(예: 메틸)일 수 있다.
R2는 또한 특히 저급 알콕시(예: 메톡시)일 수 있다.
A1은 특히 비치환된 직쇄 C1-3알킬렌 결합, 즉, 메틸렌, 에틸렌 및 트리메틸렌, 특히 메틸렌 또는 에틸렌일 수 있다.
Z1은 특히 C(R7)(R7a), 특히 R7및 R7a가 둘다 수소일 경우일 수 있다.
L1은 특히 치환될 수 있는 알킬렌 결합, 특히 치환될 수 있는 에틸렌 또는 프로필렌, 바람직하게는 치환될 수 있는 에틸렌일 수 있다. 바람직한 임의의 치환체로는 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5및 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이 있다.
바람직한 양태로, L1은그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15는 수소 또는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고 R15는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5및 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이다]이며, 더욱 바람직하게는그룹, 특히[여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬이다]이다. 다른 바람직한 양태로, L1은그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15a는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고 R15a는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5이거나 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이다]이고, 더욱 바람직하게는그룹, 특히[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9이다]이다.
L1은 또한 특히 비치환된 알케닐렌 결합, 특히 비닐렌일 수 있다.
L1은 또한 특히 -Z2-R12- 결합, 예로서 -O-CH2-, -S(O)n-CH2-, -S(O)n-CH2-CH2-, 또는 특히 -NH-CH2-일 수 있다.
L1은 또한 특히 -L5-L6-L7- 결합(여기서, (i) L5및 L7은 둘다 직접 결합이고L6은 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬렌, 예로서 피롤리딘디일, 특히 3,4-피롤리딘디일, 또는 사이클로알킬렌, 예로서 사이클로펜틸이고, (ii) L5는 알킬렌, 예로서 메틸렌이며, L6은 사이클로알킬렌, 예로서 사이클로펜틸이고, L7은 직접 결합이거나, (iii) L5는 직접 결합이고, L6은 사이클로알킬렌, 예로서 사이클로펜틸이며, L7은 알킬렌, 예로서 메틸렌이다)일 수 있다.
Y는 특히 카복시일 수 있다.
본 발명은 본 명세서에서 언급되는 특정하고 바람직한 그룹의 모든 적절한 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 그룹의 화합물은 화학식 Ix의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다:
위의 화학식 Ix에서,
R1은
(i) R3-;
(ii) R3-L2-R4-;
(iii) R3-L3-Ar1-L4- 및
(iv) R3-L3-Ar1-L2-R4로부터 선택되는 그룹이며,
여기서:
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
L2는 -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=O)-, C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)-, 또는 -O-C(=O)-NR5- 결합이며;
L3은 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌, -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)-, 또는 -O-C(=O)-NR5- 결합이고;
L4는 직접 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄, 또는 -L5-NR5- 결합이며;
L5는 직접 결합 또는 알킬렌 쇄이고;
R4는 알킬렌 쇄, 알케닐렌 쇄, 또는 알키닐렌 쇄이며;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Ar1은 페닐렌 또는 헤테로아릴디일 그룹이며;
Z는 산소원자 또는 황 원자인데; 산소, 질소 또는 황 원자가 직접 알케닐렌 또는 알키닐렌 잔기의 탄소 탄소 다중 결합에 부착되어 있는 경우의 화합물은 제외된다];
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며;
A1은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤ㅔㅌ로아릴알킬, 이미노, 옥소, 티옥소, 또는 -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6또는 -C(=O)-NY1Y2[여기서, R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나 -NY1Y2그룹은 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다]로 치환된 알킬로부터 선택된 그룹 1종 이상으로 치환될 수있는 직쇄 C1-3알킬렌 결합이고;
Z1은 C(R7)(R7a) 또는 C(=O) {여기서, R7및 R7a는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임}이며;
L1은
(i) 직접 결합;
(ii) 각각 임의로 (a) 산성 작용기 (또는 상응하는 보호된 유도체), R3, -C(=O)-R3, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로, 또는 (b) 산성 작용기 (또는 상응하는 보호된 유도체)로, 또는 -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬로 각각 치환될 수 있는 알케닐렌, 알킬렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이크롤알킬렌 또는 아릴렌 결합;
(iii) -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p- 결합;
(iv) -Z2-R12- 결합;
(v) -C(=O)-CH2-C(=O)- 결합;
(vi) -R12-Z2-R12- 결합; 또는
(vii) -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p- 결합를 나타내며, 이때
R8은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
R9는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 아릴, 산성 작용기 (또는 상응하는 보호된 유도체), 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이며;
R10은 수소, R3또는 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오 또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이고;
R11및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산 측쇄 및 상응하는 보호된 유도체, 산성 작용기 (또는 상응하는 보호된 유도체), R3, -C(=O)-R3, 또는 -C(=O)-NY4Y5, 또는 산성 작용기 (또는 상응하는 보호된 유도체)로 또는 R3, -NY4Y5, -NH-C(=O)-R3, -C(=O)=R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H, 또는 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R10과 R11또는 R10과 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며;
R12는 R3으로 치환될 수 있는 C1-6알킬렌이고;
Y4및 Y5는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬이거나 알콕시, 아릴, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 옥소, -NY4Y5, 또는 -CO2R7또는 -C(=O)-NY1Y2그룹 1개 이상으로 치환된 알킬이거나; -NY4Y5그룹은 (i) 알콕시, 카복스아미도, 카복시, 하이드록시, 옥소 (또는 이의 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 아세탈 유도체), R10으로부터 선택된 치환체 1종 이상으로 치환될 수 있고; (ii) O, S, SO2, 또는 NY6[여기서, Y6은 수소, 알킬, 알킬, 아릴알킬, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14또는 -SO2R14(여기서, R14는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬임)로부터 선택된 헤테로원자를 또한 추가로 함유할 수 있으며; (iii) 또한 추가의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 환에 융합되어 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있는 5- 내지 7-원 사이클릭 아민을 형성할 수 있으며;
Z2는 O, S(O)n, NR5, SONR5, C(=O)NR5또는 C(=O)이고;
p는 0 또는 정수 1 내지 4이며;
Y는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레) 또는 -C(=O)-NY4Y5이다.
다른 특정 그룹의 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물과 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다:
위의 화학식 Ia에서,
R2, R3, A1, Ar1, L1, L4, Y 및 Z1은 위에서 정의한 바와 같다.
R3이 임의로 치환된 아릴 그룹, 특히 치환될 수 있는 페닐 그룹, 예로서 2-치환된 페닐, 특히 2-메틸페닐인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
R3이 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 특히 치환될 수 있는 피리딜, 예로서 치환될 수 있는 2-피리딜, 특히 3-메틸-2-피리딜인 화학식 Ia의 화합물이 또한 바람직하다.
Ar1이 치환될 수 있는 페닐렌, 특히 치환될 수 있는 m- 또는 p-페닐렌, 더욱 특히 치환될 수 있는 p-페닐렌인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다. Ar1이 3-치환된 p-페닐렌이고, 치환체가 R3-NH-C(=O)-NH- 그룹에 대해 오르토인 화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체로는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐 및 C1-4알킬설포닐, 특히 클로로, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐이 있다.
Ar1이 치환될 수 있는 헤테로아릴디일, 예로서 치환될 수 있는 피리딘디일, 특히 p-피리딘디일, 더욱 특히 피리딘-2,5-디일로, R3-NH-C(=O)-NH- 그룹이 피리딜 질소 원자에 인접하여 있고, 4- 또는 6-위치에서 치환된 것인, 화학식 Ia의 화합물이 또한 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체로는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시, 특히 메틸 및 메톡시가 있다.
L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 더욱 특히 직쇄 C1-4알킬렌 쇄, 예로서 메틸렌 또는 에틸렌, 특히 메틸렌인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
A1이 메틸렌인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
A1이 에틸렌인 화학식 Ia의 화합물이 또한 바람직하다.
Z1이 CH2인 화학식 Ia의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 수소인 화학식 Ia의 화합물이 또한 바람직하다.
L1이 치환될 수 있는 알킬렌 결합, 특히 치환될 수 있는 에틸렌 또는 치환될 수 있는 프로필렌, 특히 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5로, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬로 치환될 수 있는 에틸렌인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다. 바람직한 양태로, L1은그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15는 수소 또는 저급알킬이거나, R5는 수소이고 R15는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, 또는 카복시 (산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이며, 더욱 바람직하게는그룹, 특히그룹[여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5또는 카복시, -OH, -OR3또는-C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬임]이다. 다른 바람직한 양태로, L1은그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15a는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고 R15a는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5로, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이고, 더욱 바람직하게는그룹, 특히그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9이다]이다.
Y가 카복시인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 -R2가 수소이고; R3이 2-치환된 페닐 [특히 2-메틸(또는 메톡시)페닐]이고; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며; Ar1이 치환될 수 있는 m- 또는 p-페닐렌(특히 3-클로로-p-페닐렌, 3-메틸-p-페닐렌, 3-메톡시-p-페닐렌, 3-메틸티오-p-페닐렌, 3-메틸설피닐-p-페닐렌 및 3-메틸설포닐-p-페닐렌) 또는 치환될 수 있는 p-피리딘디일 [특히, 4(또는 6)-메틸(또는 메톡시)-p-피리딘-2,5-디일]이고; L1이그룹, 특히그룹[여기서, R15는 수소,저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이며; L4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 특히 메틸렌이다]이고; Y는 카복시이며; Z1은 CH2인 화학식 Ia의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
다른 바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 R2가 수소이고; R3이 2-치환된 페닐 [특히 2-메틸(또는 메톡시)페닐]이며; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이고; Ar1이 치환될 수 있는 m- 또는 p-페닐렌(특히 3-클로로-p-페닐렌, 3-메틸-p-페닐렌, 3-메톡시-p-페닐렌, 3-메틸티오-p-페닐렌, 3-메틸설피닐-p-페닐렌 및 3-메틸설포닐-p-페닐렌) 또는 치환될 수 있는 p-피리딘디일 [특히 4 (또는 6)-메틸(또는 메톡시)-p-피리딘-2,5-디일]이며; L1이그룹, 특히[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9임]이고; L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 특히 메틸렌이며; Y가 카복시이고; Z1이 CH2인 화학식 I의화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
다른 특정 그룹의 본 발명의 화합물은 화학식 Ib의 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물과 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다:
위의 화학식 Ib에서,
R2, R3, A1, L2, Y 및 Z1은 위에서 정의한 바와 같고,
X는 NR5또는 O이며,
Z4는 직접 결합, NR5, O 또는 S(O)n(여기서, R5및 n은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R은 수소 또는 아릴 그룹 치환체이다.
R3이 임의로 치환된 아릴, 특히 2-치환된 페닐인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체로는 저급 알킬(예: 메틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로(예: 플루오로 또는 클로로) 및 Y1Y2N-(예: 디메틸아미노)가 있다. R3은 특히 오르토-톨릴이다.
Z4가 NH인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
R이 수소, 할로(예: 클로로), 저급 알킬(예: 메틸 또는 에틸) 또는 저급 알콕시(예: 메톡시)인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 특히 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄, 더욱 특히 메틸렌인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
A1이 메틸렌인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
A1이 에틸렌인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
Z1이 CH2인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
R2가 수소인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 L1이 치환될 수 있는 알킬렌 결합, 특히 치환될 수 있는 에틸렌 또는 치환될 수 있는 프로필렌, 특히 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5로, 또는 카복시 (또는 산바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬로 치환될 수 있는 에틸렌인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다. 바람직한 양태로, L1이그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15는 수소 또는 저급알킬이거나, R5는 수소이고 R15는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, 또는 카복시(산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이며, 더욱 바람직하게는그룹, 특히그룹[여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬임]이다. 다른 바람직한 양태로, L1은그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15a는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고 R15a는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5로, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이고, 더욱 바람직하게는그룹, 특히그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9임]이다.
Y가 카복시인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
그룹는 X가 NR5이고 R5가 저급 알킬인 경우 환의 6번 위치 또는 환의 5번 또는 6번 위치에 바람직하게 부착될 수 있다.
바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 R이 수소, 클로로, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고; R2가 수소이며; R3이 임의로 치환된 아릴(특히 오르토-톨릴)이고; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며; L1이그룹, 특히그룹[여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -OH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이다]이고; L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄, 특히 메틸렌이며; X가 O이고; Y가 카복시이며; Z1이 CH2이고; Z4가 NH이고;
그룹가 환의 6번 위치에 부착되어 있는 화학식 Ib의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
다른 바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 R이 수소, 클로로, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고; R2가 수소이며; R3이 임으로 치환된 아릴(특히 오르토-톨릴)이고; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며; L1이그룹, 특히그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9임]이고; L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄, 특히 메틸렌이며; X가 O이고; Y가 카복시이며; Z1이 CH2이고;
그룹가 환의 6번 위치에 부착되어 있는, 화학식 Ib의화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
본 발명의 다른 바람직한 그룹의 화합물은 R2가 수소이고; R3이 임의로 치환된 아릴(특히 오르토-톨릴)이며; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이고; L1이그룹, 특히그룹으로, 여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이며; L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄(특히 메틸렌)이고; X가 NR5(특히 NH)이며; Y가 카복시이고; Z1은 CH2이며; 그룹가 환의 5번 또는 6번 위치에 부착되어 있는, 화학식 Ib의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
다른 바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 R2가 수소이고; R3이 임의로 치환된 아릴(특히 오르토-톨릴)이며; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이고; L1이그룹, 특히그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9임]이며; L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄(특히 메틸렌)이고; X가 NR5(특히 NH)이며; Y가 카복시이고; Z1이 CH2이며; Z4가 NH이고; 그룹가 환의 5번 또는 6번 위치에 부착되어 있는, 화학식 Ib의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
다른 특정 그룹의 본 발명의 화합물은 화학식 Ic의 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다:
위의 화학식 Ic에서,
Ar1, L4, A1, R2, L1, Y 및 Z1은 위에서 정의한 바와 같다.
Ar1이 치환될 수 있는 페닐렌, 특히 치환될 수 있는 m- 또는 p-페닐렌, 더욱 특히 치환될 수 있는 p-페닐렌인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다. Ar1이, 치환체가그룹에 대해 오르토인, 3-치환된 p-페닐렌인 화학식 Ic의 화합물이 특히 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체로는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐 및 C1-4알킬설포닐, 특히 클로로, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐이 있다.
Ar1이 치환될 수 있는 헤테로아릴디일, 예로서 치환될 수 있는 피리딘디일, 특히 p-피리딘디일, 더욱 특히 피리딘-2,5-디일로, 여기서그룹은 피리딘 질소 원자에 부착되어 있으며, 4- 또는 6-위치에서 치환된, 화학식 Ic의 화합물이 또한 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체로는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시, 특히 메틸 및 메톡시가 있다.
L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄, 특히 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄, 더욱 특히 메틸렌인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
A1이 메틸렌인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
A1이 에틸렌인 화학식 Ic의 화합물이 또한 바람직하다.
Z1이 CH2인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
R2가 수소인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
L1이 치환될 수 있는 알킬렌 결합, 특히 치환될 수 있는 에틸렌 또는 치환될 수 있는 프로필렌, 특히 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5로, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬로 치환될 수 있는 에틸렌인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다. 바람직한 양태로, L1이그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15는 수소 또는 저급알킬이거나, R5는 수소이고 R15는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, 또는 카복시(산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이며, 더욱 바람직하게는그룹, 특히그룹[여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬임]이다. 다른 바람직한 양태로, L1은그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15a는 저급 알킬(예: 메틸)이거나, R5는 수소이고 R15a는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5로, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이고, 더욱 바람직하게는그룹, 특히그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9임]이다.
Y가 카복시인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 R2가 수소이고; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며; Ar1이 치환될 수 있는 m- 또는 p-페닐렌(특히 3-클로로-p-페닐렌, 3-메틸-p-페닐렌, 3-메톡시-p-페닐렌, 3-메틸티오-p-페닐렌, 3-메틸설피닐-p-페닐렌 및 3-메톡시-p-페닐렌) 또는 치환될 수 있는 p-피리딘디일 [특히 4(또는 6)-메틸(또는 메톡시)-p-피리딘-2,5-디일]이고; L1이그룹, 특히그룹으로, 여기서, R15는 수소, 메틸, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9-, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬이며; L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄(특히 메틸렌)이고; Y가 카복시이며; Z1이 CH2인 화학식 Ic의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
다른 바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 R2가 수소이고; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며; Ar1이 치환될 수 있는 m- 또는 p-페닐렌(특히 3-클로로-p-페닐렌, 3-메틸-p-페닐렌, 3-메톡시-p-페닐렌, 3-메틸티오-p-페닐렌, 3-메틸설피닐-p-페닐렌 및 3-메틸설포닐-p-페닐렌) 또는 치환될 수 있는 p-피리딘디일 [특히 4(또는 6)-메틸(또는 메톡시)-p-피리딘-2,5-디일]이고; L1이그룹, 특히그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9임]이며; Z1이 CH2인 화학식 Ic의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
다른 특정 그룹의 본 발명의 화합물은 화학식 Id의 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드 및 이들의 프로드럭, 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다:
위의 화학식 Id에서,
R3, A1, R2, L1, Y 및 Z1은 위에서 정의한 바와 같다.
R3이 임의로 치환된 아릴, 특히 치환될 수 있는 페닐인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체로는 아릴옥시, 시아노, 할로(예: 클로로 또는 플루오로), 저급 알콕시(예: 메톡시), 저급 알킬(예: 메틸), 니트로 및 퍼플루오로저급알킬(예: 트리플루오로메틸)이 있다. R3은 특히 2-클로로페닐, 5-클로로=2=시아노페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 2-메틸-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐 및 2-페녹시페닐이다.
R3이 임의로 치환된 헤테로아릴, 특히, 각각 아릴 그룹 치환체 1종 이상으로 치환될 수 있는 이소퀴놀리닐, 이소옥사졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 트리아졸릴이 화학식 Id의 화합물이 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체로는 알킬-C(=O)-, 아릴, 시아노, 할로(예: 클로로 또는 플루오로), 저급 알콕시(예: 메톡시), 저급 알킬(예: 메틸), 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 니트로 및 퍼플루오로저급알킬(예: 트리플루오로메틸)이 있다. R3은 특히 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-2-일, 2,4-피리딘-3-일, 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-페닐-4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일 및 4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일이다.
R3이 아릴이 아릴 그룹 치환체(특정 임의의 치환체로는 할로, 하이드록시 및 메톡시가 있음) 1종 이상으로 임의로 치환된 아릴알킬이 화학식 Id의 화합물이 또한 바람직하다. R3은 특히 치환될 수 있는 벤질, 특히 4-하이드록시벤질, 3-클로로-4-하이드록시벤질, 3-플루오로-4-하이드록시벤질 및 4-하이드록시-3-메톡시벤질이다.
A1이 메틸렌인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다.
A1이 에틸렌인 화학식 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
Z1이 CH2인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다.
R2가 수소인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다.
L1이 치환될 수 있는 알킬렌 결합, 특히 치환될 수 있는 에틸렌 또는 치환될 수 있는 프로필렌, 특히 저급 알킬(예: 메틸), 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5로, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬로 치환될 수 있는 에틸렌인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다. 바람직한 양태로 L1은그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15는 수소 또는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고 R15는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이고, 더욱 바람직하게는그룹, 특히그룹[여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이다. 다른 바람직한 양태로, L1은 그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R15a는 저급 알킬이거나 R5는 수소이고 R15a는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬임]이고, 더욱 바람직하게는그룹, 특히그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9임]이다.
Y가 카복시인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다.
바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 R2가 수소이고; R3가 치환될 수 있는 페닐(특히 2-클로로페닐, 5-클로로-2-시아노페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 2-메틸-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐 및 2-페녹시페닐), 치환될 수 있는 헤테로아릴(특히 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-2-일, 2,4-피리딘-3-일, 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-페닐-4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 2,7-디메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일, 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일 및 4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일) 또는 치환될 수 있는 벤질(특히 4-하이드록시벤질, 3-클로로-4-하이드록시벤질, 3-플루오로-4-하이드록시벤질 및 4-하이드록시-3-메톡시벤질)이며; A1이 메틸렌 또는 에틸렌이고; L1이그룹, 특히그룹[여기서, R15는 수소, 메틸, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬임]이며; Y가 카복시이고; Z1이 CH2인 화학식 Id의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
다른 바람직한 그룹의 본 발명의 화합물은 R2가 수소이고; R3이 임의로 치환된 페닐(특히 2-클로로페닐, 5-클로로-2-시아노페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 2-메틸-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-니트로페닐, 3-니프로페닐 및 2-페녹시페닐), 치환될 수 있는 헤테로아릴(특히 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-2-일, 2,4-피리딘-3-일, 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-페닐-4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 2,7-디메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일, 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일 및 4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일) 또는 치환될 수 있는 벤질(특히 4-하이드록시벤질, 3-클로로-4-하이드록시벤질, 3-플루오로-4-하이드록시벤질 및 4-하이드록시-3-메톡시벤질)이며; A1가 메틸렌 또는 에틸렌이고; L이그룹, 특히그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9, 또는 -N(R8)-SO2-R9임]이며; Y가 카복시이고; Z1이 CH2인 화학식 Id의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
R15가 수소인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 바람직하다.
R15가 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 아릴(예: 치환될 수 있는 페닐)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 -N(R8)-C(=O)-R9, 특히 R8이 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)인 것이고 R9가 저급 알킬(예: 메틸), 아릴(예: 치환될 수 있는 페닐), 헤테로아릴(예: 각각 아릴 그룹 치환체 1종 이상으로 치환될 수 있는 피리딜, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 또는 피라졸로피리미디닐), 알콕시로 치환된 알킬(예: -CH2-O-CH2-CH2-OCH3), 또는 카복시로 치환된 알킬(예: -CH2-CH2-CO2H 및 -CH2-CH2-CH2-CO2H) 또는 -NY4Y5로 치환된 알킬(예: 아미노메틸 및 모르폴린-1-일메틸)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 바람직하다.
R15가 -N(R8)-C(=O)-OR9, 특히 R8이 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R9가 저급 알킬(예: 에틸) 또는 아릴로 치환된 알킬(예: 벤질)인 경우의 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 -N(R8)-SO2-R9, 특히 R8이 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R9가 저급 알킬(예: 메틸), 아릴 [예, 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 나프틸(특히 디메틸아미노나프트-1-일)], 헤테로아릴(예: 치환될 수 있는 피리딜 또는 치환될 수 있는 이미다졸릴)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 -NY4Y5, 특히 Y4및 Y5가 수소인 경우의 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 -NY4Y5, 특히 Y4가 수소이고 Y5가 저급 알킬(예: 프로필) 또는 아릴로 치환된 알킬(예: -CH2-Ph 또는 -CH2-CH2-Ph)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 -NY4Y5, 특히 Y4및 Y5가 아릴로 치환된 알킬(예: -CH2-Ph 또는 -CH(CH3)-Ph)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 카복시 (또는 산 바이오이소스테레)로 치환된 알킬, 특히 카복시로 치환된 저급 알킬(예: 카복시메틸)이 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 -OH로 치환된 알킬, 특히 -OH로 치환된 저급 알킬(예: 하이드록시메틸)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 -OR3로 치환된 알킬, 특히 -OR3로 치환된 저급 알킬(예: 메톡시메틸)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
R15가 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬, 특히 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 저급 알킬(예,또는)인 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물은 R15가 하기와 같은 것들이다:
-H, -NH2,
(여기서, R은 수소 또는 아릴 그룹 치환체임), -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2-OH, -CH2-CO2H 또는 -CH2-OMe.
R15a가 -N(R8)-C(=O)-R9, 특히 R8이 수소 또는 저급 알킬(예: 메틸)이고 R9가 저급 알킬(예: 메틸), 아릴(예: 치환될 수 있는 페닐), 헤테로아릴(예: 각각 아릴 그룹 치환체 1종 이상으로 치환될 수 있는 피리딜, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 또는 피라졸로피리미디닐), 알콕시로 치환된 알킬(예: -CH2-O-CH2-CH2-OCH3), 카복시로 치환된 알킬(예: -CH2-CH2-CO2H 및 -CH2-CH2-CH2-CO2H) 또는 -NY4Y5로 치환된 알킬(예: 아미노메틸 및 모르폴리-1-일메틸)인 경우의, 화학식 Ia,Ib, Ic 및 Id의 화합물이 바람직하다.
R15a가 -N(R8)-C(=O)-R9, 특히 R9가 2-클로로페닐, 5-클로로-2-시아노페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 26-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 2-메틸-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐 또는 2-페녹시페닐로부터 선택된 치환된 페닐인 경우의, 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 특히 바람직하다.
R15a가 -N(R8)-C(=O)-R9, 특히 R9가 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-2-일, 2,4-피리딘-3-일, 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-페닐-4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 2,7-디메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일, 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일 및 4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일로부터 선택되는 치환될 수 있는 헤테로아릴인 경우의, 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
본 발명의 특정 화합물은 표 1에 나타낸 단편(A1 내지 A34)중 하나의 아실 탄소 원자(C*)를 표 2에 나타낸 아자-비사이클릭 단편(B1 내지 B6)중 하나의 질소 원자(N*)에 결합시키고, 표 2에 나타낸 아자-비사이클릭 단편(B1 내지 B6)중 하나의 페닐환의 탄소 원자(C*)를 표 3에 나타낸 산성 단편(C1 내지 C59)중 하나의 탄소 원자(C*)에 결합시킴으로써 형성되는 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 상기 화합물과 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)로부터 선택된다.
본 발명의 특별한 화합물들은 다음과 같다:
따라서, 예를 들면, 상기 목록에서 A1-B1-C1으로 표시된 화합물은 표 1의 A1 그룹 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1의 조합 생성물, 즉 하기와 같다:
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-[2-메틸페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피온산;
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르산;
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티르산;
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄디오산;
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-펜탄티오산;
4-[2-카복시-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸카바모일]-부티르산;
4-[2-카복시-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸]-숙신암산;
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-3-[(5-메틸-이소옥사졸-3-카보닐)-아미노]-프로피온산;
2-(2-클로로-6-메틸-벤조일아미노)-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피온산;
2-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피온산;
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피온산;
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄산; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이들의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물).
본 발명의 화합물은 유용한 약리 활성을 나타내며 따라서 약제학적 조성물중에 혼입되어 특정 의과 질환 환자를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 추가의 양태에 따라서, 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
문헌에 기재되어 있는 시험 및 이후 기재되는 시험관내 및 생체내 과정에 따르면, 본 발명의 범주내의 화합물은 리간드 VCAM-1의 이의 인테그린 수용체 VLA-4(α4β1)로의 상호작용을 차단하는데, 이 시험 결과로 사람 및 기타 포유동물에서의약리 활성과 상관된 것으로 판단된다. 따라서, 추가의 양태로, 본 발명은 α4β1 매개된 세포 접착의 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질병의 환자, 또는 개체의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 염증 질환, 예를 들면, 관절염, 류마티스성 관절염 및 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 손상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선 관절염 및 골관절염과 같은 기타 관절 질환을 포함한, 결합부 염증의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 급성 활막염, 자기면역 당뇨병, 자기면역 뇌척수염, 방광삼각염, 아테롬성동맥경화증, 말초 혈관 질환, 심혈관 질환, 다발성 경화증, 천식, 건선 레스테노시스, 심근염, 염증성 장질환 및 전이상태의 흑색종 세포 분화의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 치료 방법의 특정 양태는 천식의 치료이다.
본 발명의 치료 방법의 다른 특정 양태는 결합부-염증의 치료이다.
본 발명의 치료 방법의 다른 특정 양태는 염증성 장 질환의 치료이다.
본 발명의 추가 양태에 따라서 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 특징으로하는, 리간드 VCAM-1의 이의 인테그린 수용체 VLA-4(α4β1)로의 상호작용 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질병, 예를 들면, 위에서 언급한 바와 같은 질환을 앓고 있거나 질병에 걸린 사람 또는 동물 환자의 치료 방법이 제공된다. "유효량"은 리간드 VCAM-1의 이의 인테그린 수용체 VLA-4(α4β1)로의 상호작용을 억제하여, 목적하는 치료 효과를 생산하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 기술하는 것이다.
본 명세서에서 치료에 대한 언급은 예방적 요법 뿐만 아니라 확립된 질병의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 범주내에서 본 발명의 화합물 1종 이상을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 적합한 수단으로 투여할 수 있다. 실제로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구적, 국소적, 직장내, 경구 또는 흡입에 의해, 특히 경구적 경로로 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 통상의 방법에 따라서, 약제학적으로 허용되는 애주번트 또는 부형제 1종 이상을 사용하여 제조할 수 있다. 애주번트로는 특히, 희석제, 멸균 수성 매질 및 여러가지 비-독성 유기 용매가 있다. 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 입제, 산제, 수성 액제 또는 현탁제, 주사용 액제, 엘릭서 또는 시럼의 형태로 제공될 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기 위하여 감미제, 항미제, 착색제, 또는 안정화제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 제제 1종 이상을 함유할 수 있다. 비히클과 비히클중 활성 물질의 함량의 선택은 일반적으로 활성 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 특정 투여 방식 및 약제 관행에 따라서 결정된다. 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제와 배합된, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제가 정제 제조에 사용될 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위해서는, 락토오스와 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁제를 사용할 경우 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게하는 약제를 함유할 수 있다. 슈크로오스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름과 같은 희석제 또는 이들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
비경구적 투여의 경우, 식물성 오일, 예를 들면, 참깨유, 땅콩유 또는 올리브유중, 또는 물 및 프로필렌 글리콜과 같은 수성-유기 용액, 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르중의 유제, 현탁제 또는 액제, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액이 사용된다. 본 발명에 따르는 생성물의 염의 영액은 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여용으로 특히 유용하다. 순수한 증류수중 염의 용액을 포함한, 수성 액제는 정맥내 투여용으로 사용될 수 있는데, 단, 이들의 pH는 이들이 적절하게 조절되어, 이들이 현명하게 완충되어 충분한 양의 글루코오스 또는 염화나트륨으로 등장성이 되도록하고 이들은 가열, 방사선조사 도는 미세여과에 의해 멸균시킨다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 겔(물 또는 알코올 기재), 크림제 또는 연고를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 경피적 방벽층을 통하여 화합물의 방출을 조정하는, 패치식 적용을 위한 겔 또는 매트릭스 기재 중에 혼입시킬 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우 본 발명의 화합물을 분무기(nebulizer) 또는 현탁제 또는 액제 에어로졸에 사용하기에 적합한 담체중에 용해 또는 현탁시킬 수 있거나, 무수 산제 흡입기 중에 사용하기에 적합한 고체 담체상에 흡수 또는 흡착시킬 수 있다.
직장 투여용 고체 조성물로는 공지된 방법에 따라서 조제되며 본 발명의 화합물 1종 이상을 함유하는 좌제가 있다.
본 발명의 조성물중 활성 성분의 %는 변화될 수 있으며, 적합한 투여량이 수득되도록하는 비율인 것이 필수적이다. 수종의 단위 투여형을 대략 동시에 투여할 수 있음도 명백하다. 사용되는 투여량은 담당의사에 의해 결정되며, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간, 및 환자의 상태에 따른다. 성인의 경우, 투여량은 일반적으로 흡입에 의한 경우 일일 약 0.001 내지 약 50, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5 ㎎/체중 ㎏, 경구 투여의 경우 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 7, 더욱 특히 0.5 내지 10 ㎎/체중 ㎏, 정맥내 투여의 경우 약 0.001 내지 약 10, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 ㎎/체중 ㎏이다. 각각의 경우, 투여량은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 의과 제품의 효과에 영향을 줄 수 있는 기타 특징과 같은, 치료할 개체에 대한 명확한 인자에 따라서 결정된다.
본 발명에 따르는 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위하여 경우에 필요에 따라 자주 투여할 수 있다. 일부 환자는 더 높거나 더 낮은 투여량에 대해 신속하게 반응하며 훨씬 더 약한 유지 투여량이 적합할 수 도 있다. 다른 환자의 경우, 각 환자의 생리적 요구조건에 따라서, 일일 1 내지 4회의 투여량 비율로 장기간 치료할 필요가 있다. 일반적으로, 활성 물질을 경구적으로 일일 1 내지 4회 투여할 수 있다. 물론, 일부 환자의 경우, 일일 1 또는 2회 투여량 이하의 처방이 요구될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용 또는 채택하여 제조할 수 있으며,이 방법은 이전에 사용되거나 문헌, 예를 들면, R.C.Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989에 기재된 바와 같은 방법을 의미한다.
이후 기재되는 반응에서는 반응성 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹을 보호할 필요가 일으며, 한편으로 이들은 반응중 이들의 원치않는 침전을 피하기 위하여, 최종 생성물에서 요구되기도 한다. 통상의 보호기를 표준 관행에 따라서 사용할 수 있으며, 다음 문헌을 참고한다: T.W.Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
R1, R2, A1, L1및 Z1이 위에서 언급한 바와 같으며, Y가 카복시인 화학식 I의 화합물은 R1, R2, A1, L1및 Z1이 위에서 언급한 바와 같으며, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 알킬, 알케닐 또는 아르알킬임)인 화학식 I의 에스테르를 가수분해시켜 제조할 수 있다. 가수분해는 통상적으로 알킬리 금속 수산화물, 예로서 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 또는 알칼리 금속 탄산염, 예로서 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용한 수성/유기 용매 혼합물의 존재하에, 약 상온 내지 약 환류 온도에서 알칼리 가수분해에 의해 수행할 수 있다. 에스테르의 가수분해는 또한 염산과 같은 무기산을 사용하여, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매를 사용한, 수성/불활성 유기용매 혼합물의 존재하에, 약 50 내지 약 80 ℃에서 산 가수분해에 의해 수행할 수 있다.
다른 예로서 R1, R2, A1, L1및 Z1이 위에서 언급한 바와 같으며, Y가 카복시인, 화학식 I의 화합물은 R1, R2, A1, L1및 Z1이 위에서 언급한 바와 같으며, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 아릴메틸, 예, 벤질임)인 화학식 I의 화합물의 수소화 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 암모늄 포르메이트 및 적합한 금속 촉매, 예로서, 탄소와 같은 불활성 담체상에 지지된 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 약 환류 온도에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 달리 적합한 금속 촉매, 예를 들면, 탄소와 같은 불활성 담체상에 임의로 지지된 백금 또는 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 L1이 탄소-탄소 다중 결합을 함유하지 않는 화학식 I의 화합물에 대해 가장 적합하다.
공정 A에서는 아미드 결합을 함유하는 화학식 I의 화합물을 이후 기재되는 바와 같은 표준 펩타이드 커플링 공정을 사용하여 산(또는 산 할라이드)를 아민과 커플링시켜 제조할 수 있다.
공정 A의 예로서, R1, A1, L1, Y 및 Z1이 위에서 언급한 바와 같으며, R1이 R3-Z3-, R3-L2-R4-Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- 또는 R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- [여기서, R3, R4, L2,L3및 Ar1은 위에서 언급한 바와 같고 Z3은 C(=O)임]로부터 선택되는 그룹인 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다:
(i) 브로모-왕 수지(Bromo-Wang Resin)(4-브로모메틸페녹실화 스티렌/디비닐벤젠 공중합체)를 A1, Z1, R2, 및 L1이 위에서 정의한 바와 같으며 R17이 적합한 이미노-보호기, 예로서 9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐인 화학식 II의 산으로, 3급 아민, 예로서 디이소프로필에틸아민, 및 요오드화세슘의 존재하에, 약 실온에서 처리하여 수지 A를 수득하는 방법:
(여기서,는 디비닐벤젠 1% 내지 2%와 가교결합된 폴리스티렌을 나타낸다);
(ii) 수지 A를 불활성 용매, 예로서 디메틸포름아미드중에, 약 실온에서 피페리딘으로 처리하여 수지 B를 수득하는 방법:
(여기서, A1, Z1, R2, L1및는 위에서 정의한 바와 같다);
(iii) 수지 B를 R18이 R3-, R3-L2-R4-, R3-L3-Ar1-L4- 또는 R3-L3-Ar1-L2-R4-(여기서, R3, R4, L2, L3, Ar1, 및 L4는 위에서 정의한 바와 같다)이고 X1이 하이드록시 그룹 또는 할로겐, 바람직하게는 염소 원자인 화학식 III의 화합물과 반응시켜 R2, R18, A1, Z1, L1및는 위에서 정의한 바와 같은 수지 C를 수득하는 방법[여기서, X1이 하이드록시 그룹인 경우 상기 반응은 표준 펩타이드 커플림 공정을 사용하여, 예를 들면, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 트리에틸아민(또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 테트라히드로푸란(또는 디메틸포름아미드)중, 실온에서 수행할 수 있다. X1이 할로겐 원자인 경우 상기 아실화 반응은 피리딘과 같은 염기를 사용하여, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 용매중에 약 실온에서 수행할 수 있다]:
(iv) 수지 C를 트리플루오로아세트산으로 불활성 용매, 예로서 디클로로메탄중에, 약 실온에서 처리하는 방법.
방법 A의 다른 예로서, R1, R2, A1, Y 및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고 L1이 -N(R8)-C(=O)-R9그룹(여기서, R8및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 R1, R2, A1, Y 및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고 L1이 -NH(R8) 그룹(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 I의 상응하는 화합물을 식 R9-C(=O)-X1(여기서, R9및 X1은 위에서 정의한 바와 같다)의 산(또는 산 클로라이드)과, 표준 커플링 조건, 예를 들면, 상기한 바와 같은 조건을 사용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같으며, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이고 L1이 -N(R8)-C(=O)-R9그룹(여기서, R8및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 I의 에스테르는 L1이 -NHR8그룹(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 I의 상응하는 에스테르로부터 식 R9-C(=O)-X1(여기서, R9및 X1은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴으로써 유사하게 제조할 수 있다.
R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, R1이 R3-Z3-, R3-L2-R4-Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- 또는 R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- [여기서, R3, R4, L2, L3및 Ar1은 위에서 언급한 바와 같고 Z3은 C(=O)임]로부터 선택되는 그룹이며 Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 에스테르는 표준 커플링 조건, 예를 들면 위에서 언급한 바와 같은 조건을 사용하여, R18이 R3-, R3-L2-R4-, R3-L3-Ar1-L4- 또는 R3-L3-Ar1-L2-R4-(여기서, R3, R4, L2, L3, Ar1및 L4는 위에서 정의한 바와 같다)이고 X1이 하이드록시 그룹, 할로겐, 바람직하게는 염소 원자인 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
위의 화학식 I에서,
R2, A1, L1, Z1및 R16은 위에서 정의한 바와 같다.
R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, R1이 R3-Z3-, R3-L2-R4-Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- 또는 R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- [여기서, R3, R4, L2, L3및 Ar1은 위에서 언급한 바와 같고 Z3은 SO2임]로부터 선택되는 그룹이며 Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 에스테르는 R2, A1, L1, Z1및 R16이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 설포닐 클로라이드를 사용하여 설포닐화시켜 제조할 수 있다:
R18-SO2-Cl
위의 화학식 V에서, R18은 위에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 염기, 예로서 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민을 사용하여,바람직하게는 테트라히드로푸란관 같은 용매중에서 약 0 ℃ 내지 약 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이 -N(R8)-SO2-R9그룹(여기서, R8및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 I의 에스테르는 L1이 -NHR8그룹(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 I의 상응하는 에스테르로부터 식 R9-SO2Cl(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)의 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 유사헤가 제조할 수 있다.
R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, R1이 R3-L3-Ar1-L4-Z3-(여기서, R3, L3, L4및 Ar1은 위에서 정의한 바와 같으며, Z3은 NHC(=O)임)이며 Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 에스테르는 R2, A1, L1, Z1및 R16이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
R3-L3-Ar1-L4-NCO
위의 화학식 VI에서,
R3, L3, L4및 Ar1은 위에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 염기, 예로서 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 용매중에, 약 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, R1이 R3-Z3-(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같으며, Z3은 NHC(=O)임)인 화학식 I의 에스테르는 R2, A1, L1, Z1및 R16이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 식 R3-NCO(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 유사하게 제조할 수 있다.
R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, R1이 R3-Z3-(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같으며 [아릴 및 헤테로아릴 제외] Z3은 직접 결합임), R3-L2-R4-Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- 또는 R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-(여기서, R3, L2, L3, L4및 Ar1은 위에서 언급한 바와 같고 Z3은 직접결합임)로부터 선택되는 그룹이며 Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 에스테르는 R2, A1, L1, Z1및 R16이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
R3-X2
위의 화학식 VII에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같고,
X2는 할로겐, 바람직하게는 브롬 원자이다.
상기 알킬화는 예를 들면, 염기, 예로서 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨)의 존재하에, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드중, 약 0 내지 약 100 ℃에서 수행할 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이 -NHR8그룹(여기서, R8은 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬)를 함유하는 화학식 I의 에스테르는 L1이 -NH2그룹을 함유하는 화학식 I의 상응하는 유도체를 적합한 알킬(또는 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬) 할라이드로 알킬화시킴으로써 유사하게 제조할 수 있다.
R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, R1이 R3-Z3- 그룹 [여기서, R3은위에서 정의한 바와 같고 Z3은 OC(=O)임]인 화학식 I의 에스테르는 R2, A1, L1, Z1및 R16이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과, 적합한 염기, 예로서 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 약 0 ℃ 내지 약 실온에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
R3-O-C(=O)-X3
위의 화학식 VIII에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같고,
X3은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이 -N(R8)-C(=O)-OR9그룹(여기서, R8및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 I의 에스테르는 L1이 -NHR8그룹(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 I의 상응하는 유도체로부터 식 R9O-C(=O)-X(여기서, R9및 X3은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물과의 반응에 유해 유사하게 제조될 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이(또는)인 화학식 I의 에스테스는 L1이(또는)인 화학식 I의 상응하는 유도체를 수소화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 포름산 및, 예를 들면, 탄소와 같은 불활성 담체상에 지지된, 적합한 금속 촉매, 예, 팔라듐의 존재하에, 약 60 ℃에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 적합한 금속 촉매, 예를 들면, 탄소와 같은 불활성 담체상에 임의로 지지된 백금 또는 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이(또는) 결합인 화학식 I의 에스테르는 또한 적합한 염의 표준 재결정화(예를 들면, 타르트레이트 염의 재결정화)에 따라서, 또는 표준 효소 분리 공정(예를 들면, Soloshonok, V.A., et al., Tetahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610에 기재된 것들)을 적용함으로써 라세믹 혼합물로부터 수득할 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이또는결합인 화학식 I의 에스테르는 R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이 -CH=CH 결합인 화학식 I의 에스테르를 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물과, 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란중, 약 실온에서 반응시킨 다음, 디벤질아민, 또는 (S)-N-벤질-α-메틸벤질아민을 부틸리튬으로 처리함으로써 유래되는 음이온과 약 -78 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이, 지방족 탄소-탄소 다중 결합이 화학식 I중의 페닐 잔기에 직접 부착되어 있는, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 사이클로알케닐렌을 함유하는 화학식 I의 에스테르는 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
R19-CO2R16
위의 화학식 IX 및 화학식 X에서,
R1, R2, A1및 Z1은 위에서 정의한 바와 같고,
X4는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드 원자이며,
R16은 위에서 정의한 바와 같고, R19는 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알케닐이다.
X4가 브롬 또는 요오드 원자인 경우 상기 반응은 팔라듐 아세테이트, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리-o-톨릴포스핀, 및 3급 아민, 예를 들면 트리부틸아민의 존재하에, 약 110 ℃에서 편리하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 특히 L1이 비닐렌인 화학식 I의 에스테르의 제조에 적합하다. X4가 염소 원자인 경우 상기 반응은 요오드화나트륨, 브롬화니켈, 팔라듐(0)비스(디벤질리덴아세톤(, 트리아릴포스핀, 예, 트리-o-톨릴포스핀, 및 3급 아민, 예를 들면 트리부틸아민)의 존재하에, 약110 ℃ 이상의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물의 상호변환에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, R1, R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고 Y가 -C(=O)-NHOH인 화학식 I의 화합물은 R1, R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고 Y가 카복시인 화학식 I의 화합물을 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드와, 트리에틸아민의 존재하에, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 약 실온에서 처리하는 것과 같은 표준 펩타이드 커플링공정을 사용하여 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 커플링은 또한 1-하이드록시벤조티르아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드를 사용하여 디클로로메탄중 실온에서 수행할 수 있다. 상기 제조 방법은 또난 O-보호된 히드록실아민, 예를 들면, O-(트리메틸실릴)히드록실아민, O-(t-부틸디메틸실릴)-히드록실아민, 또는 O-(테트라히드로피라닐)히드록실아민을 사용하여 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
상호변환 공정의 다른 예로서, 설폭사이드 결합를 함유하는 화학식 I의 화합물을 -S- 결합를 함유하는 상응하는 화합물의 산화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 산화는 퍼옥시산, 예를 들면, 3-클로로퍼벤조산과, 바람직하게는 용매, 예를 들면, 디클로로메탄중, 바람직하게는 거의 실온에서 반응시킴으로써, 또는 달리 칼륨 수소 퍼옥소모노술페이트와 약 pH 5로 완충된 수성 메탄올과 같은 매질중,약 0 ℃ 내지 실온에서 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 산-불안정기를 함유하는 화합물의 경우 두번째 방법이 바람직하다.
상호변환 공정의 다른 예로서, 술폰 결합를 함유하는 화학식 I의 화합ㅁ눌을 -S- 또는 설폭사이드 결합를 함유하는 상응하는 화합물의 산화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 산화반응은 퍼옥시산, 예, 3-클로로퍼벤조산과, 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄중, 바람직하게는 약 실온에서 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
상호변환 공정의 다른 예로서, R1, R2, A1, Z1및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, L1이 치환될 수 있는 알킬렌인 화학식 I의 화합물은 L1이 상응하는 치환될 수 있는 알케닐렌인 화학식 I의 상응하는 화합물의 수소화반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 수소화반응은 적합한 금속 촉매, 예를 들면, 탄소와 같은 불활성 담체상에 임의로 지지된 백금 또는 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서, 약 실온에서 수소(임의로 압력하에)를 사용하여수행할 수 있다.
상호변환 공정의 다른 예로서, R1, R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, L1이 -CONY4Y5로 치환된 알킬렌 결합이며 Y가 카복시인 화합물을 R1, R2, A1, L1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, L1이 -CO2H로 치환된 알킬렌 결합이며 Y가 카복시인 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 무수물과 불활성 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란중에서 반응시킴 다음, 아민 HNY4Y5로 처리함으로써 제조할 수 있다.
R1, R2, A1, L1및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, Z1이 C(=O)인 화학식 I의 화합물은 R1, R2, A1, L1및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, Z1이 CH2인 화학식 I의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 산화반응은 과망간산칼륨과 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
R1, R2, A1, L1및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, Z1이 CHOH인 화학식 I의 화합물은 R1, R2, A1, L1및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, Z1이 C(=O)인 화학식 I의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 환원은 붕수소화나트륨과 수성 에탄올중 약 실온에서 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
산화변환 공정의 다른 예로서, 헤테로 원자가 질소 원자인 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 이들의 상응하는 N-옥사이드로 산화시킬 수 있다. 상기 산화반응은 과산화수소와 유기산, 예, 아세트산의 혼합물과, 바람직하게는 실온 이상의 온도, 예를 들면, 약 60 내지 90 ℃에서 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 달리, 상기 산화반응은 과산, 예를 들면, 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산과, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중, 약 실온 내지 환류온도, 바람직하게는 승온에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 산화반응은 달리, 과산화수소와 나트륨 텅스세이트의 존재하에 실온 내지 약 60℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 함유할 수 있음도 인지되어 있다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위일 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 특정 화합물이 또한 기하이성체로 존재할 수 있음을 숙지하고 있다. 본 발명이 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의, 라세믹 혼합물을 포함한, 각각의 기하이성체 및 입체이성체와 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기와 같은 이성체는 이들의 혼합물로부터, 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그라피 기술 및 재결정화 기술을 적용 또는 채택함으로써 분리할 수 있거나, 이들은 이들의 중간체의 적절한 이성체로부터 별도로 제조한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용 또는 채택하여, 유리 염기를 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 물 또는 수성 알코올 용액 또는 적절한 산을 함유하는 기타 적합한 용매중에 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분리시키거나, 유리 염기와 산을 유기 용매중에서 반응시킴으로써(이 경우 염이 직접 또는 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다) 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용 또는 채택하여 상기 염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모체 화합물을 이들의 산 부가염으로부터 알칼리, 예를 들면, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들의 염기 부가염으로부터 공지된 방법을 적용 또는채택하여 재생시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모체 화합물을 이들의 염기 부가염으로부터 산, 예를 들면, 과염소산으로 처리하여 재생시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 공정중에 용매화물(예: 수화물)로서 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라서, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법을 적용 또는 채택하여 유리산을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 유리산을 물 또는 알코올 수용액 또는 적절한 염기를 함유하는 기타 적합한 용매중에 용해시키고 용액을 증바라시켜 염을 단리시키거나, 유리산과 염기를 유기 용매중에서 반응시킴으로써(이 경우 염을 직접 또는 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다) 제조할 수 있다.
출발 물질과 중간체는 공지된 방법, 예를 들면, 참고 실시예에 기재된 방법 또는 이들의 자명한 화학적 등가물을 적용 또는 채택하여 제조할 수 있다.
R18이 R3-L3-Ar1-L4- 그룹(여기서, R3, R4, L2, L3, L4및 Ar1은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 III의 화합물은 국제 특허 공보 WO96/22966의 명세서에 기재된 방법을 적용 또는 채택하여 제조할 수 있다.
R18이 R3-L3-Ar1-L4- 그룹 [여기서, R3및 L4는 위에서 정의한 바와 같고, L3은NH이며, Ar1은(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이고 X1이 하이드록시 그룹인 화학식 III의 산은 화학식 1의 화합물을 식 R3-N=C=O(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)인 이소시아네이트와 에탄올중 실온에서 반응시킨 다음, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 카보디이미드와 에탄올중 약 실온 내지 약 환류 온도에서 반응시킨 다음, 표준 조건, 예를 들면, 상기한 바와 같은 조건을 사용하여 가수분해시켜 제조할 수 있다.
위의 화학식 1에서,
R 및 L4는 위에서 정의한 바와 같고,
R16은 저급 알킬이며,
X는 O이다.
R18이 R3-L3-Ar1-L4- 그룹 [여기서, R3및 L4는 위에서 정의한 바와 같고, Ar1은(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이며, L3은 NH이고 X1이 하이드록시 그룹인 화학식 III의 산은 R, L4및 R16이 위에서 정의한 바와 같고 X가 NH인 화학식 1의 화합물로부터 유사하게 제조할 수 있다.
R18이 위에서 정의한 바와 같고 X1이 염소 원자인 화학식 III의 산 클로라이드는 R18이 정술한 바와 같고 X1이 하이드록시인 화학식 II의 상응하는 산으로부터, 산을 산 클로라이드로 전환시키기위한 표준 공정, 예를 들면, 옥살릴 클로라이드와의 반응을 적용시켜 제조할 수 있다.
R2및 R16이 상기한 바와 같고, Z1이 CH2이며, L1이 위에서 정의한 바와 같고(L1이 비-방향족 탄소-탄소 다중 결합을 함유하는 경우 제외) A1이 에틸렌 결합인 화학식 IV의 화합물은 화학식 2의 상응하는 퀴놀린 유사체를 적합한 금속 촉매의 존재하에서 수소화반응시킴으로써 제조할 수 있다:
위의 화학식 2에서,
R2및 R16은 위에서 정의한 바와 같고,
L1은 바로 위에서 정의한 바와 같다.
상기 환원반응은 50 바아의 수소합하에, 촉매로서 탄소 분말중 5% 로듐의 존재하, 염산중에 약 실온에서 편리하게 수행할 수 있다.
R2및 R16이 위에서 정의한 바와 같고 L1이 알킬렌인 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물과, R16이 위에서 정의한 바와 같고 R20이 알케닐인 화학식 X의 알켄산 에스테르간의 전기화학적 커플링에 의해 제조할 수 있다:
위의 화학식 3에서,
R2는 위에서 정의한 바와 같고,
X5는 요오도, 또는 바람직하게는 브로모이다.
상기 반응은 니켈염 촉매, 예를 들면, 니켈 브로마이드 삼수화물, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 1,2-디브로모에탄의 존재하에, 불활성 용매, 또는 불화성 용매의 혼합물, 예를 들면, 디메틸포름아미드와 피리딘중, 약 60 ℃에서 편리하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 L1이 에틸렌인 화학식 1의 화합물 제조에 특히 적합하다.
R2및 R16이 위에서 정의한 바와 같고 L1이 -CH2OR3(예: -CH2OCH3)로 치환된 알킬렌 결합인 화학식 2의 화합물은 R2및 R16이 위에서 정의한 바와 같고 L1이 알케닐렌 결합(여기서, 탄소-탄소 이중결합이 메틸 그룹으로 치환되어 있음)인 화학식 2의 화합물로부터 다음과 같은 표준 반응 공정: -(i) N-브로모숙신이미드를 사용한 알릴계 브롬화; (ii) 알릴계 브로모를 식 R3O-M+(예를 들면 나트륨 메톡사이드)의 알칼리 금속염과 반응시킴으로써 대체시키는 방법; (iii) 수소화반응을 사용하여 제조할 수 있다.
R2및 R16이 위에서 정의한 바와 같고 L1이, 탄소-탄소 다중 결합이 화학식 I중의 페닐 잔기에 직접 부착되어 있는, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 사이클로알케닐렌인, 화학식 2의 화합물은 R2가 위에서 정의한 바와 같고 X5가 요오드, 또는 바람직하게는 브롬 원자인 화학식 3의 화합물을 R16및 R19가 위에서 언급한 바와 같은 화학식 X의 화합물과, 표준 Heck 커플링 반응 조건을 사용하여, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 트리페닐포스핀 및 트리부틸아민의 존재하에 약 120 ℃ 이하의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
R2및 R16이 위에서 정의한 바와 같고 L1이 치환될 수 있는 아릴렌 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴디일 결합인 화학식 2의 화합물은 R2가 위에서 정의한 바와같고 X5가 요오도 또는 브로모인 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 착화합물 금속 촉매의 존재하에서, 표준 반응 조건, 예를 들면, 문헌: Trecourt et al., Tetrahedron, 51 (1995) 43, pages 1743-11750에 기재된 조건을 사용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Br-L1-CO2R16
위의 화학식 4에서,
R16은 위에서 정의한 바와 같고,
L1은 치환될 수 있는 아릴렌 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴디일 결합이다.
R2및 R16이 위에서 정의한 바와 같고 L1이인 화학식 IV의 화합물은 α-아미노산의 제조에 대한 표준 방법, 예를 들면, 문헌: Organic Syntheses Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, A. Hassner and C.Stumer, Pergamon, pages 275 and 374에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
R2및 R16이 위에서 정의한 바와 같고 L1이인 화학식 IV의 화합물은 화학식 5의 화합물을 문헌: D.L.Boger and D.Yohannes, J.Org. Chem.[JOCEAH], 1990, 55, page6010의 화합물 31의 제조에 대해 기재된 방법에 따라서 (2R)-(-)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진과 부틸리튬의 반응으로부터 유래되는 음이온과 반응시켜 제조할 수 있다:
위의 화학식 5에서,
R2는 위에서 정의한 바와 같고,
X6는 브롬 또는 염소 원자이다.
R2, R16, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고 L1이인 화학식 IV의 화합물은 화학식 6의 화합물로부터 유사하게 제조할 수 있다:
위의 화학식 6에서,
R2, A1, X6및 Z1은 위에서 정의한 바와 같다.
R2, A1, X6이 위에서 정의한 바와 같고 Z1이 CH2인 화학식 6의 화합물은 미국 특허 제4156734호에 기재된 방법, 예를 들면, 실시예 23에 기재된 바와 같은, 1-벤조일-2,3-디히드로-1H-인돌로부터 N-보호된 디히드로인돌, 1-벤조일-5-클로로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌의 제조 방법을 적용 또는 채택하여 제조할 수 있다.
R2, R16및 L1이 위에서 정의한 바와 같고 Z1이 CH2이며 A1이 직쇄 C1-3알킬렌 결합이고 L1이 지방족 탄소-탄소 다중결합이 화학식 IV중 페닐 잔기에 직접 부착되어 있는, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 사이클로알케닐렌 그룹인 화학식 IV의 화합물은 화학식 7의 화합물을 R16이 위에서 정의한 바와 같고 R19가 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알케닐인 화학식 X의 화합물을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다:
위의 화학식 7에서,
R2가 위에서 정의한 바와 같고,
A1은 직쇄 C1-3알킬렌 결합이며, X7은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드원자이고 Z1은 CH2이다.
상기 크로스커플링 반응은 팔라듐 아세테이트 및 트리스(o-톨릴)포스핀의 존재하에 위에서 정의한 바와 같은 표준 커플링 조건을 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 상기 반응에서 NH 그룹에 대해 적합한 보호기는 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐 그룹이다.
R2, R16및 L1이 위에서 정의한 바와 같고 Z1이 CH2이며 A1이 직쇄 C1-3알킬렌 결합이고 L1이 알킬렌 또는 사이클로알킬렌 그룹인 화학식 IV의 화합물은 L1이 알케닐렌, 알키닐렌 또는 사이클로알케닐렌 그룹인 화학식 IV의 상응하는 화합물을 표준 수소화반응 공정, 예를 들면, 상기한 바와 같은 공정을 사용하여 수소화반응시켜 제조할 수 있다.
R2가 수소이고 A1이 에틸렌이며 Z1이 CH2이며 X6이 테트라히드로퀴놀린 환의 6번 위치에 부착되어 있는 요오드 원자인 화학식 7의 화합물은 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 아세트산중에서 염화요오드로 약 실온에서 요오드화시켜 제조할 수 있다.
R2가 수소이고 A1이 에틸렌이며 Z1이 C(=O)이고 X6이 테트라히드로퀴놀린 환의 6번-위치에 부착되어 있는 할로겐 원자인 화학식 7의 2,3-디히드로-4(1H)-퀴놀론은 문헌: S.Kano et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1098, 10 pages 2105-2111에 기재된 1-아릴아세티딘-2-온의 Fries-타입 산 촉매화된 재배열반응을 적용 또는 채택하여 제조할 수 있다.
R2, R16, L1및 A1이 위에서 정의한 바와 같고 Z1이 CH2이며 L1이결합인 화학식 IV의 화합물은 R1, R2및 A1이 위에서 정의한 바와 같고 Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 Z1이 CH2이고 L이 -CH=CH- 결합인 화학식 I의 에스테르를 디메틸 말로네이트와 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면 나트륨 메톡사이드의 존재하에 메탄올중 약 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
R2, R16및 A1이 위에서 정의한 바와 같고 Z1이 CH2이며 잔기 -L2-Y가인 화학식 IV의 화합물은 R2및 A1이 위에서 정의한 바와 같고 X6이 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드 원자인 화학식 8의 화합물을 5,6-디히드로피란-2-온과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드중, 약 95 ℃ 밀봉 용기중에서 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
R2, R16, L1및 A1이 위에서 정의한 바와 같고 Z1이 CH2이며 L1이 -N(R8)-C(=O)-R9그룹(여기서, R8및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물은 L1이 -NHR8그룹(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 IV의 상응하는 화합물로부터 R9및 X1이 위에서 정의한 바와 같은 식 R9-C(=O)-X1의 화합물과, 예를 들면, 위에서 언급한 바와 같은 표준 펩타이드 커플링 공정을 사용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이(또는)인 화학식 IV의 화합물은 L이(또는)인 화학식 IV의 상응하는 유도체의 수소화 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응은 포름산과 탄소와 같은 불활성 담체상에 지지된, 적합한 금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐의 존재하에, 약 60 ℃에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 탄소와 같은 불활성 담체상에 임의로 지지된, 적합한 금속 촉매, 예를 들면, 백금 또는 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이(또는) 결합인 화학식 IV의 화합물은 또한, 적합한 염의 표준 재결정화(예를 들면 타르트레이트 염의 재결정화)에 따라서, 또는 표준 효소적 분해 공정(예를 들면, 문헌: Soloshonok, V.A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610에 기재된 공정)을 적용 또는 채택하며 라세믹 혼합물로부터 수득할 수 있다.
R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고, Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이(또는) 결합인 화학식 IV의 화합물은 R1, R2, A1및 Z1이 위에서 정의한 바와 같고 Y가 -CO2R16그룹(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)이며 L1이 -CH=CH- 결합인 화학식 IV의 화합물을 알칼리금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨과, 불활성 용매, 예를 들면, 테트라히드루포란중, 약 실온에서 반응시킨 다음, 이어서 디벤질아민, 또는 (S)-N-벤질-α-메틸벤질아민을 부틸리튬으로 처리함으로써 유래되는 음이온과 약 -78 ℃에서 반응시켜 제조할 수 있다.
R1, R2및 X4가 위에서 정의한 바와 같고, A1이 메틸렌이며 Z1이 C(=O)인 화학식 IX의 화합물은 문헌: Bourlot, A.S. et al., Synthesis, 1994, 4, 411-416에 기재된 방법을 적용 또는 채택하여 제조할 수 있다.
R1, R2및 X4가 위에서 정의한 바와 같고, A1이 에틸렌이며 Z1이 C(=O)인 화학식 IX의 화합물은 미국 특허원 제4421918호에 기재된 방법을 적용 또는 채택하여 제조할 수 있다.
화학식 IV, IX 및 2의 중간체는 신규 화합물이며, 그 자체로 이들 및 본 명세서에 기재된 이들의 제조 방법은 본 발명의 추가 양태를 구성한다.
본 발명은 추가로 예시되지만 다음과 같은 설명적인 실시예 및 참고 실시예로 제한되지 않는다.
핵자기 공명 스펙트럼(NMR)에서 화학적 이동치는 테트라메틸실란에 대해 상대적인 ppm으로 표시된다. 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: s=단일선; d=이중선; t=삼중선; m=다중선.
실시예 4(b) 및 참고 실시예에 대한 질량 스펙트럼 (MS)은 (달리 표시되지 않는 한) 전자분사 공급원(Electrospray source) 및 HP1100 액체 크로마토그라피가 장착되어 있는 Micromass Platform II 질량 분광계상에서 기록되며; 이동상으로 아세토니트릴과 물의 혼합물(1:1, v/v), 0.3 ㎖/분의 유속, 20 ㎕의 주입 용량, 2.0분의 가동 시간, 150 내지 850 달톤 포지티브/네가티브 주사 범위, 2.0초의 주사 시간, 3.5 Kv의 ESI 전압, 20 n/m2 질소의 ESI 압력을 사용한다.
실시예 1, 12의 질량 스펙트럼 [MS(ES+)]은 HP1100 액체 크로마토그라프에 연결된, 포지티브 이온 전자분사 방식(ES+)으로 작동하는 Z-플로우 대기압 이온화공급원이 있는, Micromass LCT 질량 분광계(Orthogonal Acceleration Time of Flight Mass Spectrometer)상에서 기록한다. 사용되는 조건은 다음과 같다: 이동상 구배로서 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하여 구배 용출 조건하에서 작동되는 3 마이크론 Luna C18 HPLC 컬럼(30㎚ x 4.6 ㎜): 0.00 분, 95% 물:5% 아세토니트릴; 0.50 분, 95% 물:5% 아세토니트릴; 4.50 분, 5% 물:95% 아세토니트릴; 5.00 분, 5% 물:95% 아세토니트릴; 5.50 분, 95% 물:5% 아세토니트릴; 유속 2 ㎖/분, 질량 분광계로 대략 200 ㎖/분으로 스플리팅시킴; 주입 용적 10 내지 40 ㎖; 라인 다이오드 어레이 검출(220 내지 450 ㎚), 라인 증발광 산란(ELS) 검출 ELS중 온도 - 50 ℃, Gain 8 - 1.8 ㎖/분; 공급 온도 150 ℃.
<실시예 1>
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-[2-메틸페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피온산
무수 에탄올(4 ㎖)중 에틸 3-(1-{[3-메톡시-4-{(2-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-프로피오네이트(0.24 g, 참고 실시예 1)의 용액을 20 ℃에서 증류수(1 ㎖)중 수산화리튬 일수화물(33 ㎎)의 용액으로 적가 처리한다. 3시간 동안 20 ℃에서 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 40 ℃에서 증발시킨다. 잔사를 증류수(35 ㎖)로 처리하고 생성된 용액을 디에틸 에테르(20 ㎖)로 2회 세척한 다음, 염산(0.8 ㎖, 1N)을 첨가하여pH 3으로 산성화시키고 이어서 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 2회 추출한다. 유기 추출액을 합하여 물(5 ㎖)로 2회 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압(2.7 kPa) 하에 40 ℃에서 증발시킨다. 생성된 백색 포움상 고체(191 ㎎)를 실리카겔 플레이트(플레이트 4개, 20x20 ㎝, 두께=0.5 ㎜)상에서, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(9:1, v:v)로 용출시키며 크로마토그라피하여 백색 포움상 고체로서 표제 화합물(148 ㎎)을 수득한다.
1H NMR (300 ㎒, (CD3)2SO): δ1.81 (m,2H); 2.27(s,3H); 2.45부터 2.70 (m,4H), 2.82 (t,J=7.5 Hz,2H); 3.73 (t,J=6.5 Hz,2H); 3.82 (s,2H); 3.87 (s,3H);6.60-7.50 (m,8H); 7.82 (d,J=8 Hz,1H); 8.05 (d,J=8 Hz,1H); 8.50 (s,1H); 8.60 (s,1H). MS (70eV에서 Finnigan SSQ 7000 분광계상에 기록된 전자 충돌) 501 (M+).
<실시예 2>
(R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르산
(a) 메탄올(약 150 ㎖)중 에틸 (R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티레이트 [2.8 g, 참고 실시예 4(a)]의 용액을 수산화나트륨 수용액(15 ㎖, 1M)으로 처리한다. 상기 혼합물을 약 50 ℃에서 3시간 동안 가온시킨 다음,추가 분취량의 수산화나트륨 수용액(7.5 ㎖)으로 처리한다. 50 ℃에서 2 내지 3시간 후, TLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타낸다. 벌크량의 메탄올을 증발시켜 제거하고 잔사를 염산(약 200 ㎖, 1M)로 희석시킨다. 생성된 혼합물을 약 30분 동안 교반시킨 다음, 고체를 여과 수거하여, 물로 세척하고, 건조시켜 매우 가벼운 오렌지색 분말로서 표제 화합물(2.3 g)을 수득한다. LC-MS: RT=3.84 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 502 (MH+), 524 (MNa+).
(b) 실시예 2(a)와 유사한 방식으로 수행하지만 에틸 (R/S)3-{1-[(2-o-톨릴아미도-3H-벤즈이미다졸-5-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-부티레이트 [참고 실시예 4(k)]를 사용하여 실온에서 가수분해를 수행함으로써 백색 고체로서 (R/S)3-{1-[(2-o-톨릴아미노-3H-벤즈이미다졸-5-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-부티르산을 제조한다.
C30H31N3O4.0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C,71.11; H,6.55; N,8.66%
실측치: C,71.15; H,6.32; N,8.40%.
MS(ES+) 498 (MH+).
(c) 실시예 2(a)와 유사한 방식으로 수행하지만 산업용 메틸화 스피리트 중의 에틸 (R/S)3-{1-[(2-o-톨릴아미도-3H-벤즈이미다졸-5-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-헵타노에이트 [참고 실시예 4(p)]의 현탁액을 사용하여 반응을 80 ℃에서 45분간 수행함으로써 백색 고체로서 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵탄산을 제조한다. LC-MS(구배 용출용 아세토니트릴을 아세토니트릴중 0.1 v/v 포름산으로 대체하여 사용함): RT=4.31 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 544 (MH+), 566 (MNa+).
(d) 실시예 2(a)와 유사한 방법을 사용하지만 산업용 메틸화 스피리트 중의 에틸 (R/S)3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-헵타노에이트[참고 실시예 4(q)]의 현탁액을 사용하여 반응을 80 ℃에서 45분간 수행하여 백색 분말로서 (R/S)3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-헵탄산을 제조한다. LC-MS(구배 용출용 아세토니트릴을 아세토니트릴중 0.1 v/v 포름산으로 대체하여 사용함): RT=4.47 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 556 (MH+), 578 (MNa+).
(e) 실시예 2(a)와 유사한 방법을 사용하지만 에틸 (R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노에이트 [참고 실시예 4(r)]를 사용하여 반응을 환류 온도에서 1시간 동안 수행하여 담황갈색 고체로서 (R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄산을 제조한다. LC-MS: RT=3.01 분; MS(ES+) 538 (MNa+).
(f) 실시예 2(a)와 유사한 방법을 사용하지만 산업용 메틸화 스피리트 중의 에틸 (R/S)3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-펜타노에이트[참고 실시예 4(s)]의 현탁액을 사용하여 반응을 80 ℃에서 45분간 수행하여 백색 분말로서 (R/S)3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-펜타노산을 수득한다. LC-MS (구배 용출용 아세토니트릴을 아세토니트릴중 0.1 v/v 포름산으로 대체하여 사용함): RT=4.17 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 528 (MH+), 550 (MNa+).
(g) 실시예 2(a)와 유사한 방법을 사용하지만 에틸 (R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피오네이트[참고 실시예 4(s)]를 사용하여 반응을 환류 온도에서 1시간 동안 수행하여 오염된 백색 고체로서 (R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피온산을 제조한다. LC-MS: RT=3.17 분; MS(ES+) 564 (MH+), 586 (MNa+).
(h) 실시예 2(a)와 유사한 방법을 사용하지만 산업용 메틸화 스피리트 중의 R/S 에틸 3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-페닐-프로피오네이트[참고 실시예 4(u)]의 현탁액을 사용하여 반응을 80 ℃에서 90분간 수행하여 오염된 백색 분말로서 (R/S)3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-페닐-프로피온산을 수득한다. LC-MS(구배 용출용 아세토니트릴을 아세토니트릴중 0.1 v/v 포름산으로 대체하여 사용함): RT=4.27 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 576 (MH+), 598 (MNa+).
<실시예 3>
(R/S) 3-(1-{[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르산
(a) 에틸 (R/S)3-(1-{[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티레이트[0.55 g, 참고 실시예 4(b)], 수산화나트륨 수용액(5.5 ㎖, 1M), 메탄올(5.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(11 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 적은 용적으로 증발시킨다. 잔사를 물로 희석시키고 혼합물을 염산을 첨가하여 산성화시킨다. 침전물을 여과 수거하여, 물로 세척하고 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(0.41 g)을 수득한다. LC-MS: RT=3.77 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 472 (MH+), 494 (MNa+).
(b) 실시예 3(a)과 유사한 방법을 사용하지만 에틸 (R/S) 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티레이트[참고 실시예 4(e)]를 사용하여 백색 분말로서 (R/S) 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티르산을 수득한다. LC-MS: RT=3.89 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 516 (MH+), 538 (MNa+).
(c) 실시예 3(a)와 유사한 방법을 사용하지만 에틸 (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티레이트[참고 실시예 4(f)]를 사용하여 백색 분말로서 (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티르산을 수득한다. LC-MS: RT=2.92 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 508 (MNa+).
(d) 실시예 3(a)과 유사한 방법을 사용하지만 에틸 (R/S) 3-{1-[(2-o-톨릴아미노-벤족사졸-6-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-부티레이트[참고 실시예 4(g)]를 사용하여 무색 포움으로서 (R/S) 3-{1-[(2-o-톨릴아미노-벤족사졸-6-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-부티르산을 수득한다. LC-MS: RT=3.01 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 484 (MH+), 506 (MNa+).
<실시예 4>
3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄디오산
(a) 에탄올(10 ㎖)중 디메틸 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄디오에이트[270 ㎎, 참고 실시예 4(c)]의 교반 현탁액을 물(2 ㎖)중 수산화나트륨(190 ㎎)의 용액으로 처리하고 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물(10 ㎖)로 처리한 다음 빙냉시키면서 염산(3M)을 첨가하여 pH 1로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과 수거한 다음, 건조시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 결정상 고체로서 표제 화합물(60 ㎎)을 수득한다. LC-MS: RT=2.44 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 568 (MNa+).
(b) 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 디메틸 3-(1-{[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄디오에이트[참고 실시예 4(d)]를 사용하여 백색 고체로서 3-(1-{[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄디오산을 제조한다. MS(ES-) 514 (M-).
(c) 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 디메틸 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-펜탄디오에이트[참고 실시예 4(h)]를 사용하여 백색 포움으로서 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-펜탄디오산을 제조한다. LC-MS: RT=2.40 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 582 (MNa+).
(d) 실시예 4(a)의 방법을 사용하지만 메틸 (R) 4-[2-메톡시카보닐-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸카바모일]-부티레이트[참고 실시예 4(i)]를 사용하여 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(1:9, v/v)로 용출시키며 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 백색 분말로서 (R) 4-[2-카복시-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸카바모일]-부티르산을 제조한다. LC-MS: RT=2.43 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 653 (MNa+).
(e) 실시예 4(a)의 방법을 사용하지만 메틸 (R) N-[2-메톡시카보닐-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸]-숙시네이트[참고 실시예 4(j)]를 사용하여 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(1:9, v/v)로 용출시키며 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 무색 고무로서 (R) N-[2-카복시-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸]-숙신암산을 제조한다. LC-MS: RT=2.44 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 639 (MNa+).
<실시예 5>
(R/S) 1-(4-{2-옥소-2-[6-(2-옥소-테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸}-페닐)-3-o-톨릴-우레아
디메틸포름아미드(5 ㎖)중 [4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산(310 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(310 ㎎)의 용액을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(450 ㎎), 이어서 (R/S) 4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-테트라히드로-피란-2-온 [250 ㎎, 참고 실시예 5(c)]로 연속 처리한다. 실온에서 2시간 동안 방치시킨 후 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖)와 묽은 염산(100 ㎖) 사이에 분배시킨다. 층을 분리시키고 유기층을 물로 세척하여 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 황색 고무를 수득한다. 이를 소량의 에탄올에 용해시키고 용액을 에테르로 처리하여 황색 고체를 수득한 후, 이를 여과 수거하고 건조시켜 표제 화합물(80 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS: RT=3.74 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 520 (MNa+).
<실시예 6>
(R) 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-3-[(5-메틸]-이소옥사졸-3-카보닐)-아미노]-프로피온산
메틸 (R) 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-3-[(5-메틸-이소옥사졸-3-카보닐)-아미노]-프로피오네이트 [310 ㎎, 참고 실시예 17]을 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 혼합물(1:3, v/v)에 용해시키고 등명 용액을 실온에서 2시간 동안 정치시킨다. 상기 용액 증발시 수득되는 잔사를 디메틸포름아미드(30 ㎖)중 [3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산(280 ㎎), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(340 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(1 ㎖)의 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 밤새 정치시킨다. 혼합물을 저용적으로 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 탄산나트륨 수용액으로 세척하여, 건조시키고 증발시켜 오렌지색 오일 580 ㎎을 수득한다. 1:1 에틸 아세테이트와 디클로로메탄으로 용출시키며 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 오렌지색 포움을 수득한다. 상기 생성물을 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고 상기 용액을 1.0M 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 2시간 동안 환류시킨 후 혼합물을 저용적으로 증발시켜 잔사를 물로 희석한다. 묽은 염산을 사용하여 산성화시켜 고무상 생성물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트 용액중으로 추출한다. 상기 용액을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(110 ㎎)을 담황색 포움으로서 수득한다. LC-MS: RT=2.94 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 648 (MNa+).
<실시예 7>
(S)-2-(2-클로로-6-메틸-벤조일아미노)-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피온산
(a) 디메틸포름아미드중 (S) 2-아미노-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피오네이트(200 ㎎, 참고 실시예 18), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(200 ㎎) 및 2-클로로-6-메틸벤조산(90 ㎎)의 혼합물을 디이소프로필에틸아민(150 ㎎)으로 처리하고 등명 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 묽은 염산(50 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물(1:9, v/v)을 사용하여 실리카상에서 박층 크로마토그라피로 조사하면 대략 대등한 강도의, 매우 밀접한 2개의 점이 나타난다. 생성물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물(1:9, v/v)로 용출시키며 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하면; 벌크 분획은 혼합된 점을 함유하지만, 각각의 순수한 성분을 함유하는 별개의 분획이 수득된다. 용액중에 약 1시간 이상 정치시, 각각의 순수한 성분이 2개의 성분의 동등한 혼합물로 역전되는데, 이는 2개의 점이 안정한 로테이머를 나타냄을 제시하는 것이다. 따라서, 각각 또는 2개의 점을 함유하는 분획을 모두 합하여 증발시키면 무색 오일(160 ㎎)이 수득된다. 이 물질을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고 수산화리튬 용액(4 ㎖, 1M)으로 처리한다. 실온에서 30분간 정치시킨 후 혼합물을 저용량으로 증발시키고 잔사를 물(10 ㎖)에 용해시킨다. 묽은 염산으로 산성화시키면 백색 침전물이 수득되며, 이를 여과 수거하고, 수세한 다음 건조시켜 표제 화합물(105 ㎎)을 백색 고체로 수득한다. LC-MS: (2개의 안정한 로테이머의 혼합물을 나타냄): 로테이머 1, RT=2.79 분(ELS에 의해 총면적 57%), MS(ES+) 567,569 (MNa+); 로테이머 2, RT=3.96 분(ELS에 의해 총면적 43%), MS(ES+) 567, 569 (MNa+).
(b) 실시예 7(a)의 방법을 사용하지만 테트라히드로-피란-4-카복실산을 사용하여 백색 분말로서 (S) 3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-2-[(테트라히드로-피란-4-카보닐)-아미노]-프로피온산을 제조한다. LC-MS: (2개의 안정한 로테이머의 혼합물을 나타냄): 로테이머 1, RT=2.47 분(ELS에 의해 총면적 52%), MS(ES+) 527 및 529 (MNa+); 로테이머 2, RT=2.66 분(ELS에 의해 총면적 48%), MS(ES+) 527 및 529 (MNa+).
<실시예 8>
(S)-2-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피온산
디클로로메탄(10 ㎖)중 (S) 2-아미노-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피오네이트(180 ㎎, 참고 실시예 18)의 용액을 디이소프로필에틸아민(150 ㎎), 이어서 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(130 ㎎)으로 처리한다. 실온에서 밤새 정치시킨후 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 묽은 염산(50 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물(1:9, v/v)을 사용하여 실리카상에서 박층 크로마토그라피하여 무색 오일(160 ㎎)을 수득한다. 상기 물질을 메탄올(10 ㎖), 이어서 수산화리튬 용액(4 ㎖, 1M)으로 처리한다. 실온에서 1시간 정치시킨 후 혼합물을 소용량으로 증발시키고 잔사를 물(10 ㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 묽은 염산을 첨가하여 산성화시킨다. 생성된 백색 침전물을 여과한 다음 수체하고 건조시켜 표제 화합물(120 ㎎)을 백색 고체로 수득한다. LC-MS: (2개의 안정한 로테이머의 혼합물을 나타냄): 로테이머 1, RT=2.79 분(ELS에 의해 총면적 10), MS(ES+) 587, 599 (MNa+); 로테이머 2, RT=3.74 분(ELS에 의해 총면적 46%), MS(ES+) 587, 599 (MNa+).
<실시예 9>
(R/S) 3-[1-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐)-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-부티르산
단계1. 브로모-왕 수지(1 g, 공칭 부하 1 밀리몰/g, Novobiochem)를 디메틸포름아미드(15 ㎖)에 현탁시키고 디메틸포름아미드(5 ㎖)중 (R/S) 6-(2-카복시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(880 ㎎, 참고 실시예 28)의 용액, 디이소프로필에틸아민(0.35 ㎖) 및 요오드화세슘(270 ㎎)으로 연속해서 처리한다. 혼합물을 때때로 진탕시키며 실온에서 밤새 정치시킨다. 수지를 배수시킨 다음 (i) 디메틸포름아미드로 5회, (ii)물로 3회, (iii) 디메틸포름아미드로 3회, (iv) 메탄올로 3회, (v) 디클로로메탄으로 4회, 및 (vi) 에테르로 2회 세척하여 건조시킨다.
단계 2. 단계 1로부터의 수지를 피페리딘과 디메틸포름아미드의 혼합물(20 ㎖, 1:4, v/v)에 현탁시키고 혼합물을 때때로 진탕시키면서 약 2시간 동안 실온에서 유지시킨다. 수지를 배수시킨 다음 (i) 디메틸포름아미드로 5회, (ii) 메탄올로 3회, (iii) 디메틸포름아미드로 4회, 및 (vi) 에테르로 2회 세척한 다음, 건조시킨다.
단계 3. 단계 2로부터의 수지를 디메틸포름아미드(15 ㎖)에 현탁시키고 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(570 ㎎), {4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세트산(490 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(0.52 ㎖)로 연속해서 처리하고 혼합물을 때때로 진탕시키면서 실온에서 밤새 정치시킨다. 수지를 배수시킨 다음 (i) 디메틸포름아미드로 5회, (ii) 메탄올로 3회, (iii) 디메틸포름아미드로 4회, 및 (vi) 에테르로 2회 세척한 다음, 건조시킨다.
단계 4. 단계 3으로부터의 수지를 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 혼합물(약 10 ㎖, 1:1, v/v)로 처리하고 혼합물을 때때로 진탕시키면서 실온에서 약 1시간 동안 보관한다. 수지를 배수시킨 다음 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 혼합물(약 1 ㎖, 1:1, v/v)로 세척한다. 여액을 합하여 증발시키고 나머지 갈색 오일을 수산화나트륨 희석 용액으로 처리한다. 생성된 수용액을 에테르, 이어서 디클로로메탄으로 세척한 다음, 염산을 가하여 산성화시킨다. 침전된 생성물을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 추출액을 합하여 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물(120 ㎎)을 크림색 고체로서 수득한다. LC-MS: RT=3.16 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 550 (MNa+).
<실시예 10>
(S)2-아세틸아미노-3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-프로피온산
디옥산(3 ㎖)중 메틸 (S)2-아세틸아미노-3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트 [220 ㎎, 참고 실시예 4(l)]의 용액을 물(1 ㎖)중 수산화리튬 수화물(50 ㎎)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 물(5 ㎖)로 처리한 다음, 묽은 염산을 첨가하여 pH 1 내지 2로 산성화시킨다(빙냉시키면서). 생성된 침전물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 추출액을 합하여 물, 이어서 염수로 세척한 다음 건족시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(21 ㎎)을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS: RT=2.77 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 581 (MNa+).
<실시예 11>
(R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르산 나트륨염
메탄올(약 150 ㎖)중 (R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-23-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르산(2.1 g)의 용액을 정확하게 1 당량의 0.1M 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 메탄올을 증발제거하고 잔사를 물(약 120 ㎖)로 희석하여 동결건조시킨다. 동결건조물을 에테르로 연마하여 불용성 물질을 에테르, 이어서 펜탄으로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물(1.9 g)을 오염된 백색의, 자유-유동 분말로서 수득한다. MS(ES+) 525 (MH+).
C29H30N3NaO5.0.3H2O에 대한 원소 분석
실측치: C,60.01; H, 6.13; N, 7.28; H2O, 8.25%
계산치: C,60.25; H, 6.20; N, 7.27; H2O, 9.3%
<실시예 12>
(S)-2-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-3-{1-[(2-o-톨릴아미노-벤족사졸-6-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-프로피온산
(a) 메틸 (S)2-(N-boc-아미노)-3-{1-[(2-o-톨릴아미노-벤족사졸-6-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-프로피오네이트[200 ㎎, 참고 실시예 4(m)]을 트리플루오로아세트산(3 ㎖)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 15분간방치시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(260 ㎎), 이어서 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(140 ㎎)으로 처리한다. 실온에서 밤새 정치후 혼합물을 저용량으로 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 묽은 염산 사이에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 전조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 디클로로메탄(15:85, v/v)로 용출시키며 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피한다. 생성된 무색 고무를 메탄올(10 ㎖), 이어서 수산화리튬 용액(2 ㎖, 1M)으로 처리한다. 실온에서 2시간 동안 정치시킨 후 혼합물을 저용량으로 증발시키고, 잔사를 물(10 ㎖)로 처리하여 혼합물을 묽은 염산을 첨가하여 산성화시킨다. 생성된 백색 침전물을 여과한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(90 ㎎)을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS: RT=2.97 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 657 및 659 (MH+), 679 및 681 (MNa+).
(b) 실시예 12(a)와 유사한 방법을 사용하지만 메틸 (S)3-[1-(2-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-2-(N-boc-아미노)-프로피오네이트 [참고 실시예 4(n)] 및 2-클로로-6-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 (S) 3-[1-(2-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-2-(2-클로로-6-메틸-벤조일아미노)-프로피온산을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS: RT=2.76 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 533 및 535 (MNa+).
(c) 실시예 12(a)와 유사한 방법을 사용하지만 메틸 (S)3-{1-[(4-아세톡시-3-클로로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-2-(N-boc-아미노)-프로피오네이트 [참고 실시예 4(o)] 및 2-클로로-6-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 (S) 3-{1-[(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-2-(2-클로로-6-메틸-벤조일아미노)-프로피온산을 수득한다. LC-MS: RT=2.67 분(ELS에 의해 100% 전체 면적); MS(ES+) 563 및 565 (MNa+).
<참고 실시예 1>
에틸3-[1-(2-{3-메톡시-4-[(2-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노네이트
무수 테트라히드로푸란(5 ㎖)중 3-메톡시-4-[3-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세트산(0.232 g, 국제 특허원 WO 96/22966의 실시예 52B에 기재된 바와 같이 제조)의 교반 용액을 아르곤 대기하에 20 ℃에서 분말상 분자체 4Å(2 g), 에틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로-5-퀴놀리닐)프로피오네이트(0.115 g, 참고 실시예 2), 트리에틸아민(0.275 ㎖), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.223 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(6 ㎎)으로 처리한다. 20 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트대를 통하여 여과한다. 여액을 감압(2.7 kPa)하에 40 ℃에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖)로처리한다. 수득한 용액을 염화암모늄 포화 수용액(5 ㎖), 물(5 ㎖)로 처리한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압(2.7 kPa)하에 40 ℃에서 증발시킨다. 생성된 백색 포움상 고체(0.457 g)을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(250 ㎖, 9:1, 이어서 500 ㎖, 7:3, 이어서 1000 ㎖, 4:6, v/v)로 용출시키면서 실리카(0.040-0.063 ㎜)상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(0.244 g)을 백색 포움상 고체로서 수득한다.
<참고 실시예 2>
에틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐)프로파노에이트
염산(3 ㎖, 0.1N)중 에틸 3-(6-퀴놀리닐)프로파노에이트(0.3 g, 참고 실시예 3) 및 탄산분말중 5% 로듐(33 ㎎)의 교반된 혼합물을 50바아의 수소압하의 22 ㎤ 스테인레스 스틸 압력 반응기 중에서 수소화반응시킨다. 25 ℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 추가 분획의 탄소 분말(33 ㎎) 중 5% 로듐 30 ㎎을 가하고 수소화반응을 50 바아의 압력하에 25 ℃에서 1시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 셀라이트대를 통하여 여과하고 여과 패드를 염산(3 ㎖, 0.1N), 이어서 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 세척한다. 여액과 세액을 합하여 수상을 유기상으로부터 경사시킨다. 수상을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 2회 추출하고 위에서 언급한 유기상과 합한다. 합한 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압(2 kPa)하에 40 ℃에서 증발시켜 표제 화합물(0.121 g)을 갈색 오일로 수득한다.
<참고 실시예 3>
에틸 3-(6-퀴놀리닐)프로파노에이트
하기한 바와 같은 전기화학 장치중에 디메틸포름아미드(45 ㎖), 피리딘(5 ㎖), 테트라부틸암모늄 브로마이드(250 ㎎), 테트라부틸암모늄 요오다이드(18.8 ㎎) 및 1,2-디브로모에탄(0.15 ㎖)를 연속해서 도입시킨다. 상기 용액을 통하여 약 10분간 아르곤을 버블링시켜 상기 용액을탈산소화시킨다. 30분간 125 mA의 일정한 전류에서 예비-전기분해를 수행한 후, 상기 교반 혼합물을 브롬화니켈 삼수화물(341 ㎎), 6-브로모퀴놀린(2.6 g), 및 에틸 아크릴레이트(3.12 g)으로 처리한다. 완전히 용해될 때 까지 계속 교반시킨다. 반응 매질을 60 ℃로 가열한 다음 250 mA의 일정한 전류를 사용하여 전기분해를 수행하는데 이때 온도는 60 ℃로 유지한다. 3시간후 2810 쿨롱(즉, 6-브로모퀴놀린 몰당 2.33 패러데이)이 통과된 후 전기분해를 중단한다. 전기분해된 용액과 전기화학 장치 및 전극으로부터의 디메틸포름아미드 세액(20 ㎖)을 물(250 ㎖)로 처리한 다음 헵탄(70 ㎖), 에틸 아세테0이트(50 ㎖) 및 디에틸 에테르(50 ㎖)로 3회 추출한다. 추출액을 합하여 감압하(2.7 kPa), 40 ℃에서 증발시킨다. 잔류하는 황색 오일(2.78 g)을 약한 압력의 아르곤(대략 30 kPa)하에서 사이클로헥산, 에틸 아세테이트 및 2-프로판올의 혼합물(90:8:2 이어서 85/12/3; v/v/v)로 용출시키는 실리카[실리카 60 Merck(0.040-0.063 ㎜) 100 g을 함유하는 40 ㎜ 직경 컬럼]상에서 압력 컬럼 크로마토그라피하여 표제 화합물(1.92 g)을 황색 오일로서 수득한다.
전기화학 장치는 반응 매질을 함유하며 10 ㎜ 직경의 연성 철 바아(소모성양극)와 양극 주변에 중심으로 레이 아웃되어 있는 원통형 니켈 포움 그리드(직경 30 ㎜, 높인 42.5 ㎜, 표면 코넥트 대략 40 ㎖)가 담겨져 있는 원통형 바디(50 ㎖ 용적); 5개의 트레드 아웃풋이 장착되어 있는 유리 리드; 양극의 전기 접속용 중심 아웃풋; 음극, 온도계, 아르곤 도달용 튜브와 물을 사용한 냉각제의 전기 접속용의 주변 아웃풋 4개로 구성되어 있다. 상기 전기분해기의 부품중 2개는 60 ㎜ 내부 직경 평판 그라인딩의 중간체로 연결되어 밀봉을 확실하게 한다. 반응 매질은 전기분해된 용액을 통하여 아르곤을 연속해서 버블링시킴으로써 불활성 대기하에 유지시킨다. 전극은 안정화된 동력 공급원 또는 인텐시오스태트에 연결되어 있다. 또한, 양극 회로중에는, 집전기가 연속해서 연결되어 있다. 반응 매질은 Teflon: 등록상표 커버된 자석 막대로 교반시킨다. 전기화학 장치의 바디는 반응에 요구되는 온도의 오일욕중에 담글 수 있다.
<참고 실시예 4>
에틸 (R/S)3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티레이트
(a) 디메틸포름아미드(약 40 ㎖)중 [3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산(2.9 g) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(3.7 g)의 용액을 디이소프로필에틸아민(10 ㎖)으로 처리한 다음, 약 30초간 디메틸포름아미드(약 10 ㎖)중 (R/S) 에틸 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)부티레이트 [약 2.5 g, 참고 실시예 5(a)]의 용액으로 처리한다. 생성된,등명한 암갈색 용액을 실온에서 약 1시간 동안 보관한 다음 저용적으로 증발시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고 유기층을 묽은 염산으로 세척한 다음, 중탄산나트륨 수용액, 이어서 염수로 세척하여 건조시키고 증발시킨다. 나머지 갈색 고무를 에틸 아세테이트와 석유의 혼합물(3:2 내지 3:1, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(2.8 g)을 담황색, 무정형 포움으로서 수득한다. MS(ES+) 552 (M-Na+).
(b) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 (R/S) 에틸 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)부티레이트와 커플링시켜 에틸 (R/S) 3-(1-{[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티레이트를 오염된 백색 고체로 수득한다. MS(ES+) 500 (MH+), 522 (MNa+). MS(ES-) 498 (M-).
(c) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 디메틸 2-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)펜탄디오에이트(참고 실시예 9)와 커플링시켜 디메틸 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄디오에이트를 오염된 백색 포움으로 수득한다. MS(ES+) 574 (MH+), 596 (MNa+).
(d) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 디메틸 2-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-펜탄디오에이트(참고 실시예 9)와 커플링시켜 디메틸 3-(1-{[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄디오에이트를 백색 포움으로 수득한다. MS(ES+) 566 (MNa+). MS(ES-) 542 (M-).
(e) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 에틸 (R/S) 3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티레이트 [참고 실시예 5(b)]와 커플링시켜 에틸 (R/S) 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티레이트를 황색 고무로 수득한다. MS(ES+) 544 (MH+), 566 (MNa+). MS(ES-) 542 (M-).
(f) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 에틸 (R/S) 3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)부티레이트 [참고 실시예 5(b)]와 커플링시켜 에틸 (R/S) 3-{1-[4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티레이트를 수득한다.
(g) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 (2-o-톨릴아미노-벤족사졸-6-일)-아세트산을 에틸 (R/S) 3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)부티레이트 [참고 실시예 5(b)]와 커플링시켜 에틸 (R/S) 3-{1-[(2-o-톨릴아미노-벤족사졸-6-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-부티레이트를 수득한다.
(h) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 디메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-펜탄디오에이트 [참고 실시예 9(b)]와 커플링시켜 디메틸 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-펜탄디오에이트를 오염된 백색 포움으로 수득한다. MS(ES+) 588 (MH+), 610 (MNa+). MS(ES-) 586 (M-).
(i) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 메틸 (R) 4-[1-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-2-메톡시카보닐-에틸카바모일]-부티레이트 [참고 실시예 13(a)]와 커플링시키고 생성물을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(1:19, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 메틸 (R) 4-[2-메톡시카보닐-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸카바모일]-부티레이트를 담오렌지색 포움으로 수득한다. MS(ES+) 659 (MH+), 681 (MNa+). MS(ES-) 658 (M-).
(j) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 메틸 (R) N-[2-메톡시카보닐-1-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸]-숙시나메이트 [참고 실시예 13(b)]와 커플링시키고 생성물을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(1:19, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 메틸 (R) N-[2-메톡시카보닐-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸]-숙시나메이트를 담오렌지색 포움으로 제조한다. MS(ES+)667 (MNa+).
(k) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 (R/S) 3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)부티레이트[참고 실시예 5(b)]를 (1-boc-2-o-톨릴아미노-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아세트산(참고 실시예 22)과 커플링시키고 생성물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(3:7, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 에틸 (R/S) 3-{1-[(2-o-톨릴아미노-3H-벤즈이미다졸-5-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸}-부티르산을 제조한다.
(l) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 [3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세트산을 (S)메틸 2-아세틸아미노-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트[참고 실시예 19(b)]와 커플링시키고 생성물을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(1:19, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 메틸 (S) 2-아세틸아미노-3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트를 오염된 백색 포움으로 제조한다. MS(ES+) 573 (MH+), MS(ES-) 572 (M-).
(m) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 (2-o-톨릴아미노-벤즈옥사졸-6-일)-아세트산을 (S) 메틸 2-(N-boc-아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트[참고 실시예 19]와 커플링시키고 생성물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물(1:19, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 (S) 메틸 2-(N-boc-아미노)-3-{1-[(2-o-톨릴아미노-벤즈옥사졸-6-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일}-프로피오네이트를 무색 고무로 제조한다.
(n) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 2-클로로벤조산을 메틸 (S) 1-(N-boc-아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-60일)-프로피오네이트(참고 실시예 19)와 커플링시키고 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물(15:85, v/v)로 용출시키는 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그라피로 메틸 (S) 3-[1-(2-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-2-(N-boc-아미노)-프로피오네이트를 무색 오일로 제조한다.
(o) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 (4-아세톡시-3-클로로-페닐)-아세트산을 메틸 (S) 2-(N-boc-아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트(참고 실시예 19)와 커플링시키고 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물(15:85, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 (S) 메틸 3-{1-[(4-아세톡시-3-클로로-페닐)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-2-(N-boc-아미노)-프로피오네이트를 제조한다.
(p) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐아세트산을 에틸(R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵타노에이트 [참고 실시예 24(a)]와 커플링시키고 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물(11:9, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 에틸(R/S) 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵타노에이트를 포움으로 제조한다.
(q) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐아세트산을 에틸 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵타노에이트 [참고 실시예 24(a)]와 커플링시켜 에틸 (R/S) 3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-헵타노에이트를 백색 고체로 제조한다. MS(ES+) 606 (MNa+).
(r) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐아세트산을 에틸 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노에이트 [참고 실시예 24(b)]와 커플링시켜 에틸 (R/S) 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노에이트를 유리로 제조한다.
(s) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐아세트산을 에틸 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노에이트 [참고 실시예 24(b)]와 커플링시켜 에틸 (R/S) 3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-펜타노에이트를 백색 고체로 제조한다. MS(ES+) 578 (MNa+).
(t) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐아세트산을 에틸(R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피오네이트 [참고 실시예 24(c)]와 커플링시키고 펜탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 에틸(R/S) 3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피오네이트를 포움으로 제조한다.
(u) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐아세트산을 에틸 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피오네이트 [참고 실시예 24(c)]와 커플링시켜 에틸 (R/S) 3-[-({4-[(2,3-디히드로-인돌-1-카보닐)-아미노]-3-메톡시-페닐}-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-페닐-프로피오네이트를 오염된 백색 고체로 제조한다. MS(ES+) 626 (MNa+).
<참고 실시예 5>
(a) 에틸 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)부티레이트
디클로로메탄(30 ㎖)중 (R/S) 에틸 3-(1-boc-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)부티레이트(3.1 g, 참고 실시예 6)의 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(30 ㎖)로 처리한다. 약 30분 후 반응 혼합물을 증발시키고 미량의 틜플루오로아세트산을 톨루엔과 체시싱시켜(2회) 제거함으로써 표제 화합물을 암색 점성 고무로서 수득하는데, 이는 추가 정제없이 바로 사용한다.
(b) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 에틸 (R/S) 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)부티레이트(참고 실시예 11)를 사용하여 에틸 (R/S) 3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)부티레이트를 제조한다.
(c) 참고 실시예 4(a)와 유사한 방법을 사용하지만 (R/S) 4-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-테트라히드로-피란-2-온(참고 실시예 16)을 사용하여 반응을 실온에서 수행하여 (R/S) 4-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-테트라히드로-피란-2-온을 갈색 고체로 수득한다.
<참고 실시예 6>
(R/S) 에틸 3-(1-boc-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)부티레이트
에탄올(약 200 ㎖)중 에틸 3-(1-boc-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)크로토네이트(11.4 g, 참고 실시예 7) 및 암모늄 포르메이트(약 30 g)의 혼합물을 오일욕중에서 60 ℃로 가온시킨다. 목탄상 팔라듐(약 10%, 약 1 g)을 질소 블랭킷하에서 한번에 가한다. -거의 즉시 발포가 시작된다. 상기 혼합물을 약 60 ℃에서 약 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과한다. 여액을 증발시키고 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척한 다음, 증발시켜 표제 화합물(11.1 g)을 무색 유동성 오일로 수득한다.
<참고 실시예 7>
에틸 3-(1-boc-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)크로토네이트
(a) 디메틸포름아미드(60 ㎖)중 1-boc-5-브로모인돌린(15.0 g, 참고 실시예8), 에틸 크로토네이트(8.6 g), 팔라듐 아세테이트(480 ㎎), 트리스(o-톨릴)포스핀(1.6 g) 및 트리에틸아민(10 ㎖)의 혼합물을 밀봉 용기 중에서 아르곤 대기하에 약 100 ℃에서 약 4시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 암색 덩어리를 염산(약 1ℓ, 1M)상으로 퍼징시키고 생성물을 에틸 아세테이트중으로 추출한다. 추출액을 합하여 중탄산나트륨 수용액, 이어서 염수로 세척한 다음, 건조시키고 증발시킨다. 잔류하는 담황색 오일을 에틸 아세테이트와 석유의 혼합물(5:95, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 높은 공정 불순물을 제거한 다음, 에틸 아세테이트와 석유의 혼합물(1:9, v/v)로 용출시켜 표제 화합물(11.4 g)을 무색, 이동성 오일로서 수득한다.
(b) 참고 실시예 7(a)와 유사한 방법을 사용하지만 메틸 아크릴레이트를 사용하여 반응을 80 ℃에서 수행하여 메틸 3-(1-boc-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아크릴레이트를 담황색 고체로서 제조한다. MS(ES+) 629 (2MNa+).
(c) 참고 실시예 7(a)와 유사한 방법을 사용하지만 1-boc-6-요오도-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(참고 실시예 12)을 사용하여 반응을 80 ℃에서 수행하여 에틸 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)크로토네이트를 담황색 고체로서 제조한다.
(d) 참고 실시예 7(a)와 유사한 방법을 사용하지만 1-boc-6-요오도-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(참고 실시예 12) 및 메틸 아크릴레이트를 사용하여 반응을 80 ℃에서 수행하여 메틸 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)아크릴레이트를담황색 분말로서 제조한다.
<참고 실시예 8>
1-boc-5-브로모인돌린
5-브로모인돌린(10 g)을 용융된 Boc-무수물(11.6 g)에 30-40 ℃에서 한번에 가한다. 즉각적으로 발포가 일어난 다음 고체 케이트가 형성되는데, 이를 펜탄으로 연마하여 표제 화합물(15 g)을 백색 분말로서 수득한다.
<참고 실시예 9>
디메틸 2-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-펜탄디오에이트
(a) 디메틸 3-(1-boc-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-메톡시카보닐-펜탄디오에이트 [530 ㎎. 참고 실시예 10(a)] 및 진한 염산(20 ㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반시킨 다음 증발시킨다. 잔류하는 등명 포움(370 ㎎)을 메탄올(20 ㎖), 농축 황산(10 방울)로 처리한다. 생성된 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 추출액을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 석유의 혼합물(1:1, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(150 ㎎)을 등명 오일로 수득한다. MS(ES+) 278 (MH+).
(b) 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법을 사용하지만 에틸 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-2-에톡시카보닐-펜탄디오에이트 [참고 실시예 10(b)]를 사용하여 디메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-펜탄디오에이트를 무색 오일로 제조한다. MS(ES+) 292 (MH+), 314 (MNa+).
<참고 실시예 10>
디메틸 3-(1-boc-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-메톡시카보닐-펜탄디오에이트
(a) 메탄올(15 ㎖)중 나트륨(156 ㎎)의 교반 용액을 디메틸 말로네이트(0.8 ㎖)로 처리하여 15분간 교반시킨 후 혼합물을 테트라히드로푸란(15 ㎖)중 메틸 3-(1-boc-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아크릴레이트 [1.0 g, 참고 실시예 7(b)]의 용액으로 처리한다. 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 물(2 ㎖)로 처리한 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수층을 신선한 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 추출액을 염수로 세척한 다음 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 석유의 혼합물(15:85, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 등명 오일로 표제 화합물(530 ㎎)을 수득한다. MS(ES+) 458 (MNa+). MS(ES-) 434 (M-).
(b) 참고 실시예 10(a)와 유사한 방법을 사용하지만 메틸 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)아크릴레이트 [참고 실시예 7(d)]를 사용하여 에틸 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-2-에톡시카보닐-펜탄디오에이트를 제조한다. MS(ES+) 514 (MNa+). MS(ES-) 490 (M-).
<참고 실시예 11>
에틸 (R/S) 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)부티레이트
(a) 에탄올(250 ㎖) 중 에틸 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)크로토네이트 [9g, 참고 실시예 7(c)] 및 목탄상 5% 팔라듐(2.5 g)의 혼합물을 실온 압력하에서 밤새 수소화반응시킨다. 소모된 촉매는 셀라이트를 통하여 여과 제거하고 여액을 증발시켜 표제 화합물(9.1 g)을 무색 오일로 수득한다.
(b) 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법을 사용하지만 E 및 Z 에틸 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵트-2-에노에이트 [참고 실시예 26(a)]를 사용하여 수소화반응을 2 바아의 수소 가스 압력하에서 4.5시간 동안 수행하여 에틸 (R/S) 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵타노에이트를 백색 고체로 수득한다.
(c) 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법을 사용하지만 E 및 Z 에틸 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜트-2-에노에이트 [참고 실시예 26(b)]를 사용하여 수소화반응을 2바아의 수소 가스 압력하에서 100분 동안 수행하여 에틸 (R/S) 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노에이트를 백색 고체로 수득한다.
(d) 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법을 사용하지만 E 및 Z 에틸 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-신나메이트 [참고 실시예 26(c)]를 사용하여 수소화반응을 2 바아의 수소 가스 압력하에서 120분 동안 수행하여 에틸 (R/S) 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피오네이트를 백색 고체로 수득한다.
<참고 실시예 12>
1-Boc-6-요오도-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
아세트산(30 ㎖)중 염화요오드(16.2 g)의 용액을 아세트산(125 ㎖)중 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(12.6 ㎖)의 교반 용액에 실온 질소압하에서 가한다. 실온에서 추가로 1시간 동안 교반시킨 후 암색 혼합물을 물(약 500 ㎖)에 붓고 고체 탄산칼륨을 주의하며 가하여 혼합물을 염기성화한다. 수층을 3급-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 상기 추출액을 티오황산나트륨 수용액, 이어서 염수로 연속해서 세척한 다음 건조시키고 증발시킨다. 잔류하는 갈색 고무(22 g)를 테트라히드로푸란(250 ㎖)중에서 boc 무수물(44 g)로 처리한다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반시킨 다음 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척한 다음 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물(15 g)을 담황색 분말로 수득한다.
<참고 실시예 13>
메틸 (R) 4-[1-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-2-메톡시카보닐-2-에틸카바모일]-부티레이트
(a) 테트라히드로푸란(50 ㎖)중 메틸 (R) 3-아미노-3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트(1.7 g, 참고 실시예 14)의 교반 용액을 글루타르산 무수물로 처리한다. 4시간 동안 교반시민 후 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 메탄올(40 ㎖)에 용해시키고 진한 황산(20 방울)로 처리한다. 상기 용액을 환류 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 밤새 정치시킨다. 고체 중탄산나트륨(10 g)을 가한 후 혼합물을 증발건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 수층을 신선한 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 추출액을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(1.6 g)을 황색 오일로 수득한다. MS(ES+) 363 (MH+), 385 (MNa+) MS(ES-) 361 (MH-).
(b) 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법을 사용하지만 숙신산 무수물을 사용하여 (R) N-[2-메톡시카보닐-1-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸]-숙시네이트를 무색 오일로 수득한다. MS(ES+) 371 (MNa+).
<참고 실시예 14>
(R) 메틸 3-아미노-3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트
에탄올(100 ㎖)중 메틸 3-(R)-[벤질-({S}-1-페닐-에틸)-아미노]-3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트(6.5 g, 참고 실시예 15)의 용액을 목탄상 20% 수산화팔라듐(1.0 g), 아세트산(3.6 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 처리하고혼합물을 실온에서 밤새 수소화반응시킨다. 소모된 촉매를 셀라이트를 통하여 여과 제거하고 여액을 저용량으로 증발시킨다. 잔사를 에테르중에 용해시키고 상기 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 층을 분리한다. 수층을 신선한 에테르로 2회 추출하고 에테르 추출액을 합하여 염수로 세척하고 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(1:9, v/v)로 용출시키고 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(1.7 g)을 등명 오일로 수득하는데, 이는 정치시 천천히 결정화된다. MS(ES+) 335 (MH+), 357 (MNa+) 669 (2MH+).
<참고 실시예 15>
메틸 3-{R}-[벤질-{S}-1-페닐-에틸)-아미노]-3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트
질소하에서 -70 ℃로 냉각시킨, 무수 테트라히드로푸란(50 ㎖)중 (S)-N-벤질-α-메틸벤질아민(2.6 ㎖)의 용액을 헥산(5 ㎖, 2.5M)중 부틸리튬의 용액으로 약 5분에 걸쳐 적가처리하여 적색 용액을 수득한다. -70 ℃에서 추가로 40분간 교반시킨 후 혼합물을 테트라히드로푸란(20 ㎖)중 메틸 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)아크릴레이트 [2.0 g, 참고 실시예 7(d)]의 용액으로 약 10분에 걸쳐 적가처리한다. 저온에서 추가로 20분간 계속 교반시킨 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하여, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 석유의 혼합물(초기에는 1:9, 이어서 15:85, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물을 점성, 무색 오일로 1.5 g을 수득한다.
<참고 실시예 16>
(R/S) 4-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-테트라히드로-피란-2-온
디메틸포름아미드(5 ㎖)중 1-boc-6-요오도-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(2.0 g, 참고 실시예 12), 5,6-디히드로-피란-2-온(1.1 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민(2.2 g)의 혼합물을 약 95 ℃에서 밀봉 용기중 질소 대기하에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배시키고, 층을 분리하여, 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(2:3, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 1.2 g을 수득한다.
<참고 실시예 17>
메틸 (R) 3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-3-[(5-메틸-이소옥사졸-3-카보닐)-아미노]-프로피오네이트
디메틸포름아미드(30 ㎖)중 5-메틸-이소옥사졸-3-카복실산(65 ㎎)의 용액을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(190 ㎎), 디이소프로필에틸아민(1 ㎖) 및 메틸 (R) 3-아미노-3-(1-boc-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트(200 ㎎, 참고 실시예 14)로 연속해서 처리한다. 실온에서 밤새 정치시킨 후 혼합물을 저용량으로 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배시킨다. 층을 분리시키고 유기층을 중탄산나트륨으로 세척하여 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고무로 310 ㎎을 수득한다.
<참고 실시예 18>
메틸 (S) 2-아미노-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피오네이트
테트라히드로푸란(20 ㎖)중 메틸 (S) 2-(N-boc-아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트 [500 ㎎, 참고 실시예 19(a)]의 용액을 트리에틸아민(360 ㎎) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(380 ㎎)으로 연속해서 처리한다. 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 묽은 염산(100 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 트리플루오로아세트산(2 ㎖)에 용해시키고 등명 용액을 실온에서 30분간 방치시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 증발시켜 표제 화합물(200 ㎎)을 무색 오일로 수득한다.
<참고 실시예 19>
(S) 메틸 2-(N-boc-아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트
(a) 에탄올(100 ㎖)중 메틸 (S) 2-(N-boc-아미노)-3-퀴놀린-6-일-프로피오네이트[3.8 g, 참고 실시예 20(a)]의 용액을 암모늄 포르메이트(10 g) 및 목탄상 10% 팔라듐(500 ㎎)으로 처리한다. 60 ℃에서 교반시킨 후 추가의 암모늄 포르메이트(약 5 g) 및 목탄상 팔라듐(약 250 ㎎)을 가하고, 이를 30분 간격으로 2시간 동안 반복하는데, 이때 TLC 분석은 반응이 완결되어음을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨후 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 소모된 촉매를 제거하여 여액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세ㅌ이트(200 ㎖)와 중탄산나트륨 용액(200 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(3.8 g)을 무색 오일로 수득하고 이는 정치시 천천히 결정화된다.
(b) 참고 실시예 19(a)와 유사한 방법을 사용하지만 메틸 (S) 2-(아세틸아미노)-3-퀴놀린-6-일-프로피오네이트[참고 실시예 20(b)]를 사용하여 반응을 환류 온도에서 2시간 동안 수행하여 메틸 (S) 2-아세틸아미노-3-[1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피오네이트를 무색 오일로 수득한다. MS(ES+) 277 (MH+), 299 (MNa+).
<참고 실시예 20>
메틸 (S) 2-(N-boc-아미노)-3-퀴놀린-6-일-프로피오네이트
(a) 테트라히드로푸란(30 ㎖)중 메틸 (S)-2-아미노-3-퀴놀린-6-일-프로피오네이트(3.0 g, 참고 실시예 21) 및 boc-무수물(3.2 g)의 혼합물을 환류 온도에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 펜탄으로 연마하여 표제 화합물(3.8 g)을 백색 분말로 수득한다.
(b) 참고 실시예 20(a)와 유사한 방법을 사용하지만 아세트산 무수물을 사용하여 메틸 (S) 2-(아세틸-아미노)-3-퀴놀린-6-일-프로피오네이트를 무색 오일로 수득하고 이는 정치시 천천히 결정화된다. MS(ES+) 273 (MH+), MS(ES-) 271 (M-).
<참고 실시예 21>
메틸 (S) 2-아미노-3-퀴놀린-6-일-프로피오네이트
헥산중 부틸리튬의 용액(13.4 ㎖, 2.5M)을 무수 테트라히드로푸란(80 ㎖)중 (R) 2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진(5.2 g)의 교반 용액에 -78 ℃, 질소 대기하에서 적가한다. -78 ℃에서 10분간 교반시킨 후 상기 용액을 테트라히드로푸란(20 ㎖)중 6-(클로로메틸)퀴놀린 [5.0 g, 문헌: Mahiou, Belaid; Gleicher, Gerald Jay.J.Org.Chem. (1990), 55(14), 4466-9]의 용액으로 처리한다. 생성된 암오렌지색 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 염수(200 ㎖)의 혼합물에 붓는다. 유기상을 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 무색 오일(6 g)을 수득한다. 상기 물질을 염산(250 ㎖, 0.25M)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 물(30 ㎖)로 처리하고 용액을 농축 암모니아(50 ㎖)를 가하여 염기성화시킨다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 3회 추출한다. 추출액을 합하여 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 높은 공정 불순물을 제거한 다음 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, v/v)로 용출시켜 표제 화합물(3.0 g)을 무색 고무로 수득한다.
<참고 실시예 22>
(1-Boc-2-o-톨릴아미노-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아세트산
에틸 (R/S)(2-o-톨릴아미노-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아세테이트(1.6 g, 참고 실시예 23)를 에탄올(30 ㎖)에 현탁시키고 수산화나트륨 용액(5 ㎖, 1M)으로 처리한다. 40 ℃에서 2시간 동안 교반시킨후 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 묽은 아세트산(50 ㎖)과 디클로로메탄(50 ㎖) 사이에 분배시키고 생성된 백색 침전물(650 ㎎)을 아세토니트릴(30 ㎖에 용해시키고 용액을 boc-무수물(580 ㎎) 및 디메틸아미노피리딘(10 ㎎)으로 처리한다. 실온에서 밤새 정치시킨 후 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 묽은 아세트산 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고 용액을 에테르로 처리한다. 생성된 침전물을 여과 수거하여 백색 분말로서 표제 화합물(500 ㎎)을 수득한다.
<참고 실시예 23>
에틸 (R/S)(2-o-톨릴아미노-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아세테이트
에탄올(50 ㎖)중 에틸 (3,4-디아미노페닐)아세테이트(4.1 g)의 용액을 o-톨릴이소티오시아네이트(3.1 g)으로 처리한다. 실온에서 밤새 정치시킨 후 등명 용액을 증발시켜 황색 고무를 수득하고 이를 에탄올(70 ㎖)로 처리한다. 생성된 용액을 디이소프로필카보디이미드(5.3 g)으로 처리하고, 혼합물을 55 ℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 처음에 에테르로, 이어서 메탄올과 에테르의 혼합물(1:9, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(4.1 g)을 담황색 고무로 수득한다.
<참고 실시예 24>
에틸 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵타노에이트
(a) 농황산(1.4 ㎖)를 함유하는 무수 에탄올(100 ㎖)중 R/S 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵타노산 히드로클로라이드 [4.13 g, 참고 실시예 25(a)]의 용액을 6시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 밤새 정치시킨다. 상기 혼합물을 저용량으로 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 중탄산나트륨 포화 수용액(200 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ㎖)으로 세척한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 펜탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(2.88 g)을 담황색 오일로 수득한다.
(b) 참고 실시예 24(a)와 유사한 방법을 사용하지만 R/S 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노산 히드로클로라이드 [참고 실시예 25(b)]를 사용하여 에틸 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노네이트를 담황색 오일로 수득한다.
(c) 참고 실시예 24(a)와 유사한 방법을 사용하지만 R/S 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피온산 히드로클로라이드 [참고 실시예 25(c)]를 사용하여 에틸 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피오네이트를 밝은 오렌지색 오일로 수득한다.
<참고 실시예 25>
(R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵타노산 히드로클로라이드
(a) 무수 염산(120 ㎖, 6M)중 에틸 (R/S) 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵타노에이트 [3.95 g, 참고 실시예 11(b)]의 현탁액을 85 ℃에서 7시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 톨루엔으로 처리하고 용액을 감압하에서 증발시킨다(2회 이상 반복). 데시케이터에서 최종적으로 건조시켜 표제 화합물(4.13 g)을 오렌지색-갈색 오일로 수득한다. LC-MS: RT=3.36 분; M(ES+) 248 (MH+).
(b) 참고 실시예 25(a)와 유사한 방법을 사용하지만 에틸 (R/S) 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노에이트 [참고 실시예 11(c)]를 사용하여 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜타노산 히드로클로라이드를 갈색오일로 제조한다.
(c) 참고 실시예 25(a)와 유사한 방법을 사용하지만 에틸 (R/S) 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피오네이트 [참고 실시예 11(d)]를 사용하여 (R/S) 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피온산 히드로클로라이드를 갈색 고체로 제조한다.
<참고 실시예 26>
E 및 Z 에틸 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-헵트-2-에논
(a) 수소화나트륨(1.09 g, 광유중 60% 분산액)을 테트라히드로푸란(150 ㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 빙욕중 질소 대기하에서 냉각시키고 트리에틸 포스포노아세테이트(4.75 ㎖)를 3분간 가한다. 45분간 테트라히드로푸란(50 ㎖)중 1-아세틸-5-펜타노일-2,3-디히드로-1H-인돌 [5.33 g, 참고 실시예 27(a)]의 용액을 50분에 걸쳐 적가한다. 15분간 교반시킨 후 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 증기욕 위에서 20시간 동안 질소 대기하에서 가열한다. 별개의 플라스크에, 수소화나트륨(1.09 g, 광유중 60% 분산액)을 테트라히드로푸란(150 ㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 빙욕중에 질소 대기하에서 냉각시키고, 트리에틸 포스포노아세이트(4.75 ㎖)를 3분간 가하고 혼합물을 70분간 교반시킨다. 상기 혼합물을 빙냉시키면서 캐뉼라로 주 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 43시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 용적의 절반으로 농축시키고 에틸 아세테이트와 0.33M 염산 수용액사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 재-추출한다. 유기물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 오렌지색-갈색 오일을 수득하고 이를 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(4.3 g)을 수득한다.
(b) 참고 실시예 26(a)와 유사한 방법을 사용하지만 1-아세틸-5-프로파노일-2,3-디히드로-1H-인돌(참고 실시예 27(b)]을 사용하여 E 및 Z 에틸 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜트-2-에노에이트를 크림색 고체로 제조한다.
(c) 참고 실시예 26(a)와 유사한 방법을 사용하지만 1-아세틸-5-벤조일-2,3-디히드로-1H-인돌(참고 실시예 27(c)]을 사용하여 E 및 Z 에틸 3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-신나메이트를 크림색 고체로 제조한다.
<참고 실시예 27>
1-아세틸-5-펜타노일-2,3-디히드로-1H-인돌
(a) 펜타노일 클로라이드(10.8 g)를 1,2-디클로로에탄(100 ㎖)중 무수 염화알루미늄(28.2 g) 및 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌(10 g)의 혼합물에 기계적으로 교반시키면서 적가한다. 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 냉각시키고, 빙수중에 붓는다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 1M 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(10.3 g)을 암색 고무로 수득한다.
(b) 참고 실시예 27(a)와 유사한 방법을 사용하지만 프로피오닐 클로라이드를 사용하고 생성물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물(3:2, v/v)로 용출시키는실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 1-아세틸-5-프로파노일-2,3-디히드로-1H-인돌을 크림색-오렌지색 고체로 제조한다.
(c) 참고 실시예 27(a)와 유사한 방법을 사용하지만 벤조일 클로라이드를 사용하고 생성물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물(3:2, v/v)로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 1-아세틸-5-벤조일-2,3-디히드로-1H-인돌을 크림색 고체로 제조한다.
<참고 실시예 28>
(R/S) 6-(2-카복시-1-메틸-에틸)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
아세톤(40 ㎖)과 물(40 ㎖)중 (R/S) 3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티르산(2.6 g) 및 탄산나트륨(2.2 g)의 현탁액을 2,5-디옥소-피롤리딘-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(4.0 g)으로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 저용적으로 증발시킨다. 잔사를 묽은 염산으로 처리하고 생성된 고무상 침전물을 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물중으로 추출한다. 상기 용액을 염수로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 표제 화합물(5.8 g)을 밝은 갈색 오일로 수득하고, 이는 정치시 고화된다. MS(ES+) 464 (MNa+), MS(ES-) 440 (M-).
시험관내 및 생체내 시험 공정
1. 피브로넥틴과 VCAM으로의 VLA4 의존성 세포 접착에 대한 화합물의 억제 효과
1,1 RAMOS 세포의 대사적 표지화
RAMOS 세포(ECACC로부터의 프리-B 세포, Porton Down, UK)를 5% 태소 혈청(FCS, Gibco, UK)이 보충된 RPMI 컬쳐 배지(Gibco, UK)에서 배양한다. 검정하기 전에 세포를 0.5 x 106세포/㎖ RPMI의 농도로 현탁시키고 400 μCi/[3H]-메티오닌 100 ㎖(Amersham, UK)로 18시간 동안 37 ℃에서 표지시킨다.
1.2 접착 검정을 위한 96개 웰 플레이트 제조
Cytostar 플레이트(Amersham, UK)를 사람의 가용성 VCAM-1(R & D Systems Ltd, UK) 3 ㎍/㎖ 또는 사람의 조직 피브로넥틴(Sigma, UK) 28.8 ㎍/㎖의 50 ㎕/웰로 피복시킨다. 대조군에는 비-특이적 결합 웰 50 ㎕ 인산염 완충된 염수를 가한다. 상기 플레이트를 25 ℃ 인큐베이터에서 밤새 건조시킨다. 다음날 플레이트를 1% BSA(Sigma, UK)가 보충된 Pucks 완충액 200 ㎕/웰로 차단한다. 플레이트를 암실에서 실온에 2시간 동안 방치시킨다. 차단 완충액을 버리고 플레이트를 역전시켜 건조시키고 이를 종이 조직상에 테이핑시킨다. 5 mM 염화망간(인테그린 수용체를 활성화시키기 위한 것, Sigma, UK)과 0.2% BSA(Sigma, UK)가 보충된 Pucks 완충액중 3.6% 디메틸설폭사이드 50 ㎕/웰을 플레이트중의 적절한 대조용 시험 결합 및 비-특이적 결합 검정 웰에 가한다. 5 mM 염화망간과 0.2% BSA가 보충된 Pucks 완충액중 3.6% 디메틸설폭사이드에 적절한 농도로 희석시킨 시험 화합물 50 ㎕/웰을 시험 웰에 가한다.
대사적으로 표지된 세포를 상기한 바와 같이 염화망간과 BSA가 보충된 Pucks 완충액중에 4 x 106세포/㎖로 현탁시킨다. Pucks 완충액중 3.6% 디메틸 설폭사이드중의 세포 50 ㎕/웰 및 보충물을 모든 플레이트 웰에 가한다. VCAM-1 또는 피브로넥틴으로 피복시킨 플레이트에 대해 동일한 공정을 수행하며 데이타는 보 기질에 대한 세포 결합의 화합물 억제에 대해 측정한다.
1.3 검정 및 데이타 분석의 수행
대조군 또는 화합물 시험 웰중 세포를 함유하는 플레이트를 암실에 실온에서 1시간 동안 배양시킨다.
이어서 플레이트를 Wallac Microbeta 섬광 계수기(Wallac, UK)상에서 계수하고 취득한 데이타는 Microsoft Excel(Microsoft, US)로 프로세싱한다. 데이타는 IC50, 즉, 결합을 50% 조정하는 억제제의 농도로 표시한다. 억제%는 다음식으로부터 계산한다:
여기서, CTB는 억제제가 존재하지 않는 피브로넥틴(또는 VCAM-1) 피복된 웰에 결합된 계수이고, CNS는 기질이 없는 웰중에 존재하는 계수이며, CI는 세포 접착 억제제를 함유하는 웰중에 존재하는 계수이다.
본 발명의 화합물은 피브로넥틴 및 VCAM-1 둘다에 대한 세포 접착의 억제에 대해 IC50으로 표시한다. 본 발명의 특정 화합물은 100 μM 내지 0.1 nM 범위의 IC50으로 피브로넥틴 및 VCAM-1으로의 세포 접착을 억제한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 10 nM 내지 0.1 nM 범위의 IC50으로 피브로넥틴 및 VCAM-1으로의 세포 접착을 억제한다.
2. 마우스와 래트에서 항원-유발된 기도 염증의 억제
2.1 동물의 감작화
래트(Brown Norway, Harland Olac, UK)를 0, 12 및 21일째에 염수(1 ㎖, i.p.)중 수산화알루미늄 애주번트(100 ㎎, i.p. Sigma, UK)와 함께 투여되는 오브알부민(100 ㎍, 복강내 [i.p.], Sigma, UK)으로 감작화시킨다.
또한, 마우스(C57)를 0일 및 12일째에 염수(0.2 ㎖, i.p.)중 수산화알루미늄 애주번트(20 ㎎, i.p.)와 함께 투여되는 오브알부민(10 ㎍, i.p.)으로 감작화시킨다.
2.2 항원 챌린지
래트를 28일에서 38일 사이의 어느날 시도하는 한편, 마우스는 20에서 30일 사이의 어느날 시도한다.
동물을 초음파 분무기(deVilbiss Ultraneb, US)에 의해 발생되는 오브알부민(10 g/ℓ)의 에어로졸에 30분(래트) 또는 1시간(마우스) 노출시켜 챌린지시키고 노출 챔버에 통과시킨다.
2.3 처리 프로토콜
동물을 필요에 따라 항원 챌린지전 또는 후에 처리한다. 본 발명의 수용성 화합물은 수중(경구용, p.o. 투여) 또는 염수중(기관내 투여용, i.t. 투여)에 제조할 수 있다. 불용성 화합물은 고체를 수중(p.o. 투여, 둘다 Merck UK Ltd., UK) 또는 염수(i.t. 투여)중 0.5% 메틸 셀룰로오스/0.2% 폴리소르베이트 80중에 마쇄시키고 음파파쇄하여 제조한다. 투여량 용적은, 래트의 경우 1 ㎖/㎏, p.o. 또는 0.5 ㎎/㎏, i.t.; 마우스의 경우 10 ㎖/㎏, p.o. 또는 1 ㎖/㎏, i.t.
2.4 기도 염증의 평가
폐중의 세포 축적을 챌린지 24시간후(래트) 또는 챌린지 48-72시간후(마우스) 평가한다. 동물을 나트륨 펜토바르비톤(200 ㎖/㎏, i.p., Pasteur Merieux, France)으로 마취시키고 기관을 즉시 캐뉼화시킨다. 기관지폐포성 세정(BAL)으로 기도 관강 및 다음과 같은 효소적(콜라게나제, Sigma, UK) 분해법으로 폐 조직으로부터 회수한다.
BAL은 기도를 10% 태소 혈청(FCS, Serotec Ltd., UK)을 함유하는 RPMI 1640 매질(Gibco, UK) 분취량 2개(각각 10 ㎖/㎏)로 플러슁시켜 수행한다. 회수된 BAL 분취량을 모아 하기한 바와 같이 세포를 계수한다:
BAL후 즉시, 폐 혈관을 RPMI 1640/FCS로 플러슁시켜 세포의 혈액 푸울을 제거한다. 폐 관강을 제거하고 0.5 ㎜ 조각으로 절단한다. 균질한 폐 조직의 샘플(래트: 400 ㎎; 마우스: 150 ㎎)를 RPMI 1640/FCS중에서 콜라게나제(20 U/㎖ 2시간, 이어서 60 U/㎖ 1시간, 37 ℃)와 함께 배양하여 조직으로부터 세포를 해체시킨다.회수한 세포를 RPMI 1640/FCS로 세척한다.
기도 관강 및 폐 조직으로부터 회수한 백혈구의 총수를 자동화된 세포 계수기(Cobas Argos, US)로 계수한다. 호산구, 호중구 및 단핵 세포를 Wright-Giemza 염색제(Sigma, UK)로 착색시킨 세포원심분리 제제의 광 현미경으로 차동 계수한다. T 세포는 CD2(전체 T 세포를 정량하는데 사용되는 팬-T 세포), CD4, CD8 및 CD25(활성화된 T 세포의 마커)에 대한 형광구-표지된 항원을 사용하여 유동 혈구계산법(EPICS XL, Coulter Electronics, US)으로 계수한다. 모든 항체는 Serotec Ltd, UK에 의해 공급된다.
2.5 데이타 분석
세포 데이타는 평균의 표준 오차를 포함하여, 비챌린지, 챌린지 및 비히클 처리된 것, 및 챌린지된 것 및 화합물 처리군에서 평균 세포수로 표시한다. 처리군간의 차이의 통계적 분석은 Mann-Whitney 시험법을 통하여 편착의 일반 분석법을 사용하여 평가한다. 여기서, p < 0.05 통계학적 유의성이 없다.
본 발명은 아자-비사이클, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 세포 접착을 억제함으로써 조절할 수 있는 질병의 치료에 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.

Claims (99)

  1. 화학식 I의 화합물 및 상응하는 N-옥사이드, 이의 프로드럭 및 화학식 I의 화합물과 이의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(단, 산소, 질소 또는 황 원자가 알케닐렌, 알키닐렌 또는 사이클로알케닐렌 잔기의 탄소 탄소 다중 결합에 직접 결합되어 있는 화합물은 제외함).
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은
    (i) R3-Z3-;
    (ii) R3-L2-R4-Z3-;
    (iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3- 또는
    (iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며;
    R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
    R4는 알킬렌 쇄, 알케닐렌 쇄 또는 알키닐렌 쇄이며;
    R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R6는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;
    R7및 R7a는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이며;
    R9는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 아릴, 산성 작용기, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -S(O)mR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5에 의해 치환된 알킬이고;
    R10은 수소 또는 R3이거나, 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오 또는 -NY4Y5에 의해 치환된 알킬이며;
    R11및 R13은 각각 독립적으로 아미노산 측쇄, 산성 작용기, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-NY4Y5및 산성 작용기에 의해 치환되거나 R3, -NY4Y5, -NH-C(=O)-R3, -C(=O)-R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H 또는 -C(=O)-NY4Y5에 의해 치환된 알킬로 이루어진 그룹 및 수소로부터 선택되거나;
    R10과 R11또는 R10과 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
    R12는 R3에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬렌이며;
    R14는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;
    A1은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 이미노, 옥소, 티옥소, 및 -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6또는 -C(=O)-NY1Y2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 직쇄 C1-3알킬렌 결합이며;
    Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴디일이고;
    L1은
    (i) 직접 결합;
    (ii) (a) 산성 작용기, 시아노, 옥소, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, N(R8)-C(=O)-OR9, N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5또는 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5에 의해 치환되거나, (b) 산성 작용기로 치환되거나 S(O)mR9, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬에 의해 각각 치환될 수 있는 알케닐렌, 알킬렌, 알키닐렌, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴디일, 헤테로사이클로알킬렌 또는 아릴렌 결합;
    (iii) -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p- 결합;
    (iv) -Z2-R12- 결합;
    (v) -C(=O)-CH2-C(=O)- 결합;
    (vi) -R12-Z2-R12- 결합;
    (vii) -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p- 결합 또는
    (viii) -L5-L6-L7- 결합이며;
    L2는 -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=O)-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-,-S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -O-C(=O)-NR5- 결합이고;
    L3은 헤테로아릴디일, -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S(O)m-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)- 또는 -O-C(=O)-NR5- 결합이며;
    L4는 직접 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고;
    L5및 L7은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌 쇄이며;
    L6은 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 결합이고;
    Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, -NY1Y2그룹은 사이클릭 아민을 형성할 수 있으며;
    Y4및 Y5는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 알콕시, 아릴, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 옥소, -NY1Y2, 또는 하나이상의 -CO2R8또는 -C(=O)-NY1Y2그룹으로 치환된 알킬이거나, -NY4Y5그룹은 (i) 알콕시, 카복스아미도, 카복시, 하이드록시, 옥소 (또는 이의 5, 6 또는 7원 사이클릭 아세탈 유도체) 및 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, (ii) O, S, SO2및 NY6으로부터 선택된 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있으며, (iii) 추가의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 환에 융합되어 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있는 5 내지 7원 사이클릭 아민을 형성할 수 있고;
    Y6는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14또는 -SO2R14이며;
    Z는 산소원자 또는 황 원자이고;
    Z1은 C(R7)(R7a), C(=O) 또는 CH(OH)이며;
    Z2는 O, S(O)n, NR5, SONR5, C(=O)NR5또는 C(=O)이고;
    Z3는 직접 결합, C(=O), OC(=O), NR5C(=O) 또는 SO2이며;
    m은 정수 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 정수 1 또는 2이며;
    p는 0 또는 정수 1 내지 4이고;
    Y는 카복시 [또는 산 바이오이소스테레(acid bioisostere)]이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 R3-Z3- 그룹[여기서, Z3은 C(=O)이고, R3은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이다]인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 페닐이거나 아릴옥시, 시아노, 할로, 저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로 및 CF3중 1개 또는 2개로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R3이 각각 알킬카보닐, 아릴, 시아노, 할로, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 니트로 및 CF3중 1개 또는 2개로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 이소옥사졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 트리아졸릴인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R3이 할로, 하이드록시 및 메톡시 중 1개 또는 2개로 페닐 환에서 치환될 수 있는 벤질인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R3이 2-클로로페닐, 5-클로로-2-시아노페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸,2-메틸-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐 또는 2-페녹시페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 R3-L3-Ar1-L4-Z3- 그룹[여기서, Z3은 C(=O)이고, L4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄이며, Ar1은 임의로 치환된 페닐렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴디일이고, L3은 -NH-C(=O)-NH- 결합이며, R3은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다]인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, L4가 메틸렌이고 Ar1이 임의로 치환된 p-페닐렌이며 R3이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ar1이 p-페닐렌이거나 3위치에서 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐 또는 C1-4알킬설포닐로 치환된 p-페닐렌이고 R3이 2위치에서 C1-4알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 R3-L3-Ar1-L4-Z3- 그룹[여기서, Z3은 C(=O)이고, L4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄이며, Ar1은 임의로 치환된 8 내지 10원 비사이클릭 시스템이고, 환는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이며, 환는 5 또는 6원 헤테로사이클 또는 벤젠 환이고, 이들 2개의 환은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-질소 결합에 의해 함께 연결되어 있고, L3은 NH이며, R3은 임의로 치환된 아릴이다]인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, L4가 메틸렌이고 Ar1이 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴 또는 치환될 수 있는 벤즈이미다졸릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Ar1이 각각 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 그룹 1개 또는 2개로 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이고, R3이 2위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 디 C1-4알킬아미노로 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 R3-L3-Ar1-L4-Z3- 그룹[여기서, Z3은 C(=O)이고, L4는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄이며, Ar1은 임의로 치환된 페닐렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴디일이고, L3은 -C(=O)-NH-이며, R3은 헤테로사이클로알킬이다]인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, L4가 메틸렌이고 Ar1이 임의로 치환된 p-페닐렌인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, Ar1이 p-페닐렌이거나 3위치에서 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐 또는 C1-4알킬설포닐로 치환된 p-페닐렌이고 R3이 인돌리닐인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, A1이 치환되지 않은 직쇄 C1-3알킬렌 결합인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, A1이 메틸렌인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, A1이 에틸렌인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, Z1이 CH2, CHOH 또는 C(=O)인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Z1이 CH2인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, L1이 임의로 치환된 알킬렌 결합인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, L1이 각각 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5및 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5또는 카복시 또는 산 바이오이소스테레, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5(여기서, R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬로 임의로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, L1이그룹{여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이고, R15는 수소 또는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고, R15는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5및 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5또는 카복시 또는 산 바이오이소스테레, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5(여기서, R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬이다}인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, L1이그룹[여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5(여기서, R3, R8, R9, Y4및 Y5는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬이다]인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, L1이그룹[여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5(여기서, R3, R8, R9, Y4및 Y5는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬이다]인 화합물.
  27. 제22항에 있어서, L1이그룹[여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이고, R15a는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고, R15a는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5, -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, 또는 카복시 또는 산 바이오이소스테레, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5(여기서, R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬이다]인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, L1이그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9(여기서, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)이다]인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, L1이그룹[여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9(여기서, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)이다]인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 카복시인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 화학식 Ia의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    R2, R3, A1, Ar1, L1, L4, Y 및 Z1은 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  32. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 화학식 Ib의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로허용되는 염 및 용매화물.
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ib에서,
    R2, R3, A1, L2, Y 및 Z1은 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    X는 NR5또는 O이며,
    Z4는 직접 결합, NR5, O 또는 S(O)n(여기서, R5및 n은 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다)이고,
    R은 수소 또는 아릴 그룹 치환체이다.
  33. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 화학식 Ic의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
    화학식 Ic
    위의 화학식 Ic에서,
    Ar1, L4, A1, R2, Y 및 Z1은 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  34. 제1항에 있어서, 화학식 Id의 화합물, 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 화학식 Id의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
    화학식 Id
    위의 화학식 Id에서,
    R3, A1, R2, L1, Y 및 Z1은 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  35. 제31항에 있어서, R3이 2위치에서 C1-4알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  36. 제31항, 제33항 및 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar1이 p-페닐렌이거나 3위치에서 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐 또는 C1-4알킬설포닐로 치환된 p-페닐렌인 화합물.
  37. 제32항에 있어서, R3이 2위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 디C1-4알킬아미노로 치환된 페닐인 화합물.
  38. 제32항 또는 제37항에 있어서, Z4가 NH인 화합물.
  39. 제32항, 제37항 및 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 수소, 할로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화합물.
  40. 제31항, 제32항, 제33항 및 제35항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, L4가 메틸렌인 화합물.
  42. 제34항에 있어서, R3이 페닐이거나 아릴옥시, 시아노, 할로, 저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로 및 CF3중 1개 또는 2개로 치환된 페닐인 화합물.
  43. 제34항에 있어서, R3이 페닐 환에서 할로, 하이드록시 및 메톡시 중 1개 또는 2개로 임의로 치환된 벤질인 화합물.
  44. 제34항에 있어서, R3이 2-클로로페닐, 5-클로로-2-시아노페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 2-메틸-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐 또는 2-페녹시페닐인 화합물.
  45. 제31항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, A1이 치환되지 않은 직쇄 C1-3알킬렌 결합인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, A1이 메틸렌인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, A1이 에틸렌인 화합물.
  48. 제31항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, Z1이 CH2인 화합물.
  49. 제31항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  50. 제31항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, L1이 임의로 치환된 알킬렌 결합인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, L1이 각각 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5및 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5또는 카복시 또는 산 바이오이소스테레, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5(여기서, R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬로 임의로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌인 화합물.
  52. 제50항에 있어서, L1이그룹{여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이고, R15는 수소 또는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고 R15는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5및 -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5또는 카복시 또는 산 바이오이소스테레, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5(여기서, R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z 및 p는 제1항에 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬이다}인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, L1이그룹{여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5(여기서, R3, R8, R9, Y4및 Y5는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬이다}인 화합물.
  54. 제52항에 있어서, L1이그룹{여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5(여기서, R3, R8, R9, Y4및 Y5는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬이다}인 화합물.
  55. 제50항에 있어서, L1이그룹{여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이고, R15a는 저급 알킬이거나, R5는 수소이고, R15a는 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5, -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5, 또는 카복시 또는 산 바이오이소스테레, -ZH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5(여기서, R3, R5, R8, R9, R10, R11, Y4, Y5, Z 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환된 알킬이다}인 화합물.
  56. 제55항에 있어서, L1이그룹{여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9(여기서, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)이다}인 화합물.
  57. 제55항에 있어서, L1이그룹{여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9(여기서, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)이다}인 화합물.
  58. 제31항 내지 제57항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 카복시인 화합물.
  59. 제31항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 2-치환된 페닐이고 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며 Ar1이 임의로 치환된 m- 또는 p-페닐렌 또는 임의로 치환된 p-피리딘디일이고 L1이그룹{여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -OH, -OR3, -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬이다}이며 L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄이고 Y가 카복시이며 Z1이 CH2인 화학식 Ia의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Ia의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  60. 제31항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 2-치환된 페닐이며 A1이 메틸렌 또는에틸렌이고 Ar1이 임의로 치환된 m- 또는 p-페닐렌 또는 임의로 치환된 p-피리딘디일이며 L1이그룹{여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9이아다}이며 L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬렌 쇄이고 Y가 카복시이며 Z1이 CH2인 화학식 Ia의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Ia의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  61. 제32항에 있어서, R이 수소, 클로로, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고 R2가 수소이며 R3이 임의로 치환된 아릴이고 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며 L1이그룹{여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5또는 카복시 (또는 산 바이오이소스테레), -OH, -ZR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이다}이며 L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄이고 X가 O이며 Y가 카복시이고 Z1이 CH2이며 Z4가 NH이고그룹이 환의 6위치에 부착되어 있는 화학식 Ib의 화합물; 및상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Ib의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  62. 제32항에 있어서, R이 수소, 클로로, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고 R2가 수소이며 R3이 임의로 치환된 아릴이고 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며 L1이그룹{여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9이다}이며 L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄이고 X가 O이며 Y가 카복시이고 Z1이 CH2이며 Z4가 NH이고그룹이 환의 6위치에 부착되어 있는 화학식 Ib의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Ib의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  63. 제32항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 임의로 치환된 아릴이며 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이고 L1이그룹{여기서, R15는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시(또는 산 바이오이소스테레), -OH, -OR3, -C(=O)-NY4Y5또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이다}이며 L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄이고 X가 NR5이며 Y가 카복시이고 Z1이 CH2이며 Z4가 NH이고그룹이 환의 5 또는 6위치에 부착되어 있는 화학식 Ib의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Ib의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  64. 제32항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 임의로 치환된 아릴이며 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이고 L1이그룹{여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9이다}이며 L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄이고 X가 NR5이며 Y가 카복시이고 Z1이 CH2이며 Z4가 NH이고그룹이 환의 5 또는 6위치에 부착되어 있는 화학식 Ib의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및당해 화학식 Ib의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  65. 제33항에 있어서, R2가 수소이고 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며 Ar1이 임의로 치환된 m- 또는 p-페닐렌 또는 임의로 치환된 p-피리딘디일이고 L1이그룹{여기서, R15는 수소, 메틸, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬이다}이며 L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄이고 Y가 카복시이며 Z1이 CH2인 화학식 Ic의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Ic의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
  66. 제33항에 있어서, R2가 수소이고 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이며 Ar1이 임의로 치환된 m- 또는 p-페닐렌 또는 임의로 치환된 p-피리딘디일이고 L1이그룹{여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9이다}이며 L4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬렌 쇄이고 Y가 카복시이며 Z1이 CH2인 화학식 Ic의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Ic의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물).
  67. 제34항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 벤질이며 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이고 L1이그룹{여기서, R15는 수소, 메틸, 아릴, 헤테로아릴, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9또는 -NY4Y5, 또는 카복시, -OH, -OR3또는 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 알킬이다}이며 Y가 카복시이고 Z1이 CH2인 화학식 Id의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Id의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 용매화물).
  68. 제34항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 벤질이며 A1이 메틸렌 또는 에틸렌이고 L1이그룹{여기서, R15a는 -N(R8)-C(=O)-R9또는 -N(R8)-SO2-R9이다}이며 Y가카복시이고 Z1이 CH2인 화학식 Id의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이들의 프로드럭; 및 당해 화학식 Id의 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 용매화물).
  69. 제60항, 제62항 제64항, 제66항 및 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, L1이그룹인 화합물.
  70. 제61항, 제63항, 제65항 및 제67항 중의 어느 한 항에 있어서, L1이그룹인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R15가 수소인 화합물.
  72. 제70항에 있어서, R15가 저급 알킬인 화합물.
  73. 제70항에 있어서, R15가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  74. 제70항에 있어서, R15가 -N(R8)-C(=O)-R9[여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시로 치환된 알킬, 카복시로 치환된 알킬 또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이다]인 화합물.
  75. 제70항에 있어서, R15가 -N(R8)-C(=O)-OR9[여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 저급 알킬 또는 아릴로 치환된 알킬이다]인 화합물.
  76. 제70항에 있어서, R15가 -N(R8)-SO2-R9[여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴이다]인 화합물.
  77. 제70항에 있어서, R15가 -NY4Y5[여기서, Y4및 Y5는 수소이다]인 화합물.
  78. 제70항에 있어서, R15가 -NY4Y5[여기서, Y4는 수소이고, Y5는 저급 알킬 또는 아릴로 치환된 알킬이다]인 화합물.
  79. 제70항에 있어서, R15가 -NY4Y5[여기서, Y4및 Y5는 아릴로 치환된 알킬이다]인 화합물.
  80. 제70항에 있어서, R15가 카복시로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  81. 제70항에 있어서, R15가 -OH로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  82. 제70항에 있어서, R15가 -OR3로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  83. 제70항에 있어서, R15가 -C(=O)-NY4Y5로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  84. 제70항에 있어서, R15가 -H, -NH2,
    (여기서, R은 수소 또는 아릴 그룹 치환체이다), -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2-OH, -CH2H 또는 -CH2-OMe인 화합물.
  85. 제69항에 있어서, R15a가 -N(R8)-C(=O)-R9[여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시로 치환된 알킬, 카복시로 치환된 알킬 또는 -NY4Y5로 치환된 알킬이다]인 화합물.
  86. 제69항에 있어서, R15a가 -N(R8)-C(=O)-R9[여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 2-클로로페닐, 5-클로로-2-시아노페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 2-메틸-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐 및 2-페녹시페닐로부터 선택된다]인 화합물.
  87. 제69항에 있어서, R15a가 -N(R8)-C(=O)-R9[여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-2-일, 2,4-피리딘-3-일, 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-페닐-4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 2,7-디메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일, 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일 및 4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일로부터 선택된다]인 화합물.
  88. 제1항에 있어서,
    3-(1-{[3-메톡시-4-(3-[2-메틸페닐]-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-프로피온산;
    3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르산;
    3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-부티르산;
    3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄디오산;
    3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-펜탄티오산;
    4-[2-카복시-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸카바모일]-부티르산;
    4-[2-카복시-1-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-에틸]-숙신암산;
    3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일)-3-[(5-메틸-이소옥사졸-3-카보닐)-아미노]-프로피온산;
    2-(2-클로로-6-메틸-벤조일아미노)-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피온산;
    2-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-3-[1-(2,6-디클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일]-프로피온산;
    3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-페닐-프로피온산 및
    3-(1-{[3-메톡시-4-(3-o-톨릴-우레이도)-페닐]-아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-펜탄산으로부터 선택된 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 선택된 당해 화합물과 이들의 N-옥사이드와 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물).
  89. 화학식 IV, 화학식 IX 및 화학식 2의 중간체 화합물.
  90. 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 상응하는 N-옥사이드, 또는 이의 프로드럭; 또는 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  91. 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물 또는 상응하는 N-옥사이드, 또는 이의 프로드럭; 또는 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  92. α4β1 매개된 세포 접착의 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질병을 앓고 있는, 또는 질병에 걸린 환자의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화합물 또는 상응하는 N-옥사이드, 또는 이의 프로드럭; 또는 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  93. 제90항에 있어서, α4β1 매개된 세포 접착의 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질병을 앓고 있거나 질병에 걸린 환자의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  94. 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제90항에 따르는 화합물 또는 조성물.
  95. 천식의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제90항에 따르는 화합물 또는 조성물.
  96. α4β1 매개된 세포 접착의 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질병을 앓고 있거나, 질병에 걸린 환자의 치료용 약물의 제조에 있어서, 제1항에 따르는 화합물 또는 상응하는 N-옥사이드, 또는 이의 프로드럭; 또는 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  97. 천식 치료용 약물의 제조에 있어서, 제1항에 따르는 화합물 또는 상응하는 N-옥사이드, 또는 이의 프로드럭; 또는 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  98. 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 상응하는 N-옥사이드, 또는 이의 프로드럭; 또는 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 α4β1 매개된 세포 접착의 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질병을 앓고 있거나, 질병에 걸린 환자에게 투여함을 특징으로 하는, α4β1 매개된 세포 접착의 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질병을 앓고 있거나, 질병에 걸린 사람 또는 비-사람 동물 환자의 치료방법.
  99. 실시예와 관련하여 본원 명세서에 기재되어 있는 화합물.
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