CN1127487C - 2,3－二氮杂萘酮及其用途和含2，3－二氮杂萘酮的药物 - Google Patents

2,3－二氮杂萘酮及其用途和含2，3－二氮杂萘酮的药物 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有说明书中的意义是新型有效的支气管治疗剂。

Description

2，3-二氮杂萘酮及其用途和含2，3-二氮杂萘酮的药物
技术领域
本发明涉及新型的2，3-二氮杂萘酮(phthalazinones)，及其在药学工业制备药物上的应用。
背景技术
国际专利申请WO91/12251说明了具有支气管舒张和抑制血盈烷A2合成酶性质的2,3-二氮杂萘酮化合物。国际专利申请WO94/12461说明了作为选择性PDF4抑制剂的3-芳基-哒嗪-6-酮。
发明内容
已发现将在以下更详细说明的2，3-二氮杂萘酮类化合物具有惊人的及特别有益的性质。
本发明涉及式I化合物及其盐类，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或主
要被氟取代的1-4C-烷氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢(H)、1-8C-烷基、3-10C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、3-7C-链
烯基、3-7C-链炔基、苯基-3-4C-链烯基、7-10C-多环烷基、萘基、
吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉
基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氢化茚基、苯并噁唑基、苯并噻
唑基、噁唑基、噻唑基、N-甲基哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻
喃基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、卤素、羧基、羧基-1-4C-烷
基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、氨基、一或二-1-4C-烷
基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基
羰基、氨基磺酰基、一或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、4-甲基苯磺
酰胺基、四唑-5-基、2-(1-4C-烷基)四唑-5-基或2-苄基-四唑-5-基，
和R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基或卤素，R7是羟基、卤素、氰基、硝基、硝基氧基(-O-NO2)、羧基、羧基苯
氧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧
基、1-4C-烷基羰基、14C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、
1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、
一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌
啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，其中R71是羟基、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基、萘基、菲基或蒽基，
其中R81是羟基、卤素、氰基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、氨基羰
基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷
氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基或
完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，和R82是羟基、卤素、1-4C-烷基、14C-烷氧基或完全或主要被氟取代
的1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹
唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、
苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、N-苯并琥珀酰亚胺基、
咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧
基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、
氨基、一或二-1-4C-烷基-氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基
或一或二-1-4C-烷基氨基-羰基，以及R11是羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m是1-8的整数，n是1-4的整数，p是1-6的整数，q是0-2的整数。
本发明的一实施方案(实施方案a)是式I化合物及其盐类，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或主
要被氟取代的1-4C-烷氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢(H)、1-8C-烷基、3-10C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、3-7C-链
烯基、3-7C-链炔基、苯基-3-4C-链烯基、冰片基、降冰片基、金
刚烷基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基或卤素，和R62是1-4C-烷基、硝基或卤素，R7是羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、3-7C-
环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基
氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或
二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代
的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉
基，其中R71是羟基、1-4C-烷基、1-4C-羟基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基、萘基、菲基或蒽基，
其中R81是羟基、卤素、氰基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、氨基羰
基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷
氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、
或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，和R82是羟基、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代
的1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹
唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、
苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、咪唑基、吡唑基、噁唑
基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-
基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧
基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、
氨基、一或二-1-4C-烷基-氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基
或一或二-1-4C-烷基氨基羰基，以及R11是羟基、卤素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m是1-8的整数，n是1-4的整数，p是1-4的整数，q是0-2的整数。
1-8C-烷基是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。实例是辛基、庚基、异庚基(5-甲基己基)、已基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除氧原子外还含有具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。在本发明内容中可被提到的具有1-4个碳原子的烷氧基是，例如，丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基是，例如，2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基以及尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
1-8C-烷氧基是除氧原子外还含有具有1-8个碳原子的直链或支链烷基的基团。在本发明内容中可被提到的具有1-8个碳原子的烷氧基是，例如，辛氧基、庚氧基、异庚氧基(5-甲基己氧基)、己氧基、异己氧基(4-甲基戊氧基)、新已氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊氧基、异戊氧基(3-甲基丁氧基)、新戊氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷氧基指环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，其中优选环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
3-7C-环烷基甲氧基指环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基，其中优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
3-7C-环烷基指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
3-7C-环烷基甲基指由以上所提的3-7C-环烷基之一取代的甲基。可被提及的实例是环丙基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
3-7C-链烯基是具有3-7个碳原子的直链或支链的链烯基。优选的实例是2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
3-7C-链炔基是具有3-7个碳原子的直链或支链的链炔基。优选的实例是2-戊炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
7-10C-多环烷基指7-10C-二环烷基或7-10C-三环烷基，如冰片基、降冰片基或金刚烷基。
苯基-3-4C链烯基是，例如，苯基丙-1-烯-3-基。
本发明意义中的卤素是溴、氯和氟。
1-4C-烷基羰基是与以上所提的1-4C-烷基之一键合的羰基。实例是乙酰基(CH3C(O)-)。
1-4C-烷基羰基氧基除氧原子外还含有以上所提的1-4C-烷基羰基之一。实例是乙酰氧基(CH3C(O)-O-)。
1-4C-烷基羰基氨基是，例如，乙酰胺基(-NH-C(O)-CH3)。
1-4C-烷氧基羰基是与以上所提的1-4C-烷氧基之一键合的羰基。实例是乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)和甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)。
一或二-1-4C-烷基氨基羰基是，例如，甲氨基羰基、二甲氨基羰基和二乙氨基羰基。
一或二-1-4C-烷基氨基是，例如，甲氨基、二甲氨基和二乙氨基。
一或二-1-4C-烷基氨基磺酰基指与以上所提的一或二-1-4C-烷基氨基之一键合的磺酰基。可被提及的实例是甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和乙氨基磺酰基。
羟基-1-4C烷基指被羟基取代的以上所提的1-4C-烷基之一。可被提及的实例是羟基甲基、2-羟基乙基或3-羟基丙基。
羧基-1-4C烷基是，例如，羧甲基(-CH2COOH)和羧乙基(-CH2CH2COOH)。
-CmH2m-、-CnH2m-、-CpH2p-和-CpH2p-可以是直链或支链基团。可被提及的-CmH2m-基团的实例是亚辛基、亚庚基、异亚庚基(2-甲基-亚己基)、亚己基、异亚己基(2-甲基亚戊基)、新亚己基(2，2-二甲基亚丁基)、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、亚丙基、异亚丙基、亚乙基、1-甲基亚甲基和亚甲基。
可被提及的-CpH2p-基团的实例是亚己基、异亚己基(2-甲基亚戊基)、新亚己基(2，2-二甲基亚丁基)、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、亚丙基、异亚丙基、亚乙基、1-甲基亚甲基和亚甲基。
可被提及的-CmH2m-基团的实例是亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、亚丙基、异亚丙基、亚乙基、1-甲基亚甲基和亚甲基。
可被提及的-CqH2q-基团的实例是亚乙基、1-甲基亚甲基和亚甲基。q是0(零)时，-CqH2q-代表共价键。
作为定义为-CpH2p-Ar取代基的组分(Ar)并含有-NH-(亚氨基)的氮杂-杂环，如吡咯、咪唑、苯并咪唑、苯并***或苯并琥珀酰亚胺，优选通过它们的亚氨基-氮与以上定义的-CpH2p-基团键合。
式I化合物的适当的盐依取代基而定，都是酸加成盐或与碱形成的盐。特别提到可用药学上常用的无机和有机酸和碱制备的药理上可耐受的盐。那些适当的盐，一方面是与酸形成的水溶性或水不容性酸加成盐，例如，与盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、枸橼酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、朴酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘酸形成的盐，制备盐中所用的酸依所涉及的是一元或多元酸以及依所要求的盐采用等摩尔量的比率或不同摩尔量的比率。
另一方面，依其取代基而定的与碱的盐也是合适的。与碱形成的盐的实例是所提的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、葡甲铵盐或鈲盐，同样，在制备盐中使用等摩尔量的比率或不同摩尔量比率的碱。
可将药理上不能耐受的盐，例如以工业规模制备本发明化合物中生成的工艺产物，通过本领域技术熟练人员熟悉的方法转化成药理学上可耐受的盐。
根据专业知识可知，本发明化合物及其盐可含有，例如在分离结晶时，不同量的溶剂。因此，本发明的范围包括所有的溶剂化物，特别是式I化合物的所有水合物及溶剂化物以及特别是式I化合物盐的所有水合物。
特别强调的式I化合物及其盐类是那些化合物，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或主
要被氟取代的1-2C-烷氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢、1-8C-烷基、3-8C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、3-7C-链烯基、
3-7C-链炔基、苯基-3-4C-链烯基、冰片基、降冰片基、金刚烷基、
萘基、吡啶基、喹喔啉基、2,3-二氢化茚基、苯并噻唑基、N-甲
基哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或非取代的或由R61和/或
R62取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基、卤素、羧基、羧基-1-4C-烷
基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、氨基、一或二-1-4C-烷
基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、一或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、
4-甲基苯磺酰胺基、四唑-5-基、2-(1-4C-烷基)四唑-5-基或2-苄
基四唑-5-基，和R62是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基或卤素，R7是羟基、卤素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、
1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基
羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基
羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72
取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中R71是羟基、1-4C-烷基、1-4C-羟基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基或萘基，其中R81是羟基、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基、
1-4C-烷基羰基氨基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，和R82是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯
并噻唑基、苯并***基、N-苯并琥珀酰亚胺基、咪唑基、噁唑
基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的
苯基，其中R10是羟基、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧
基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基，和R11是羟基、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m是1-8的整数，n是1-4的整数，p是1-6的整数，q是0-1的整数。
特别强调的实施方案a的式I化合物和其盐类是那些化合物，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-
烷氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢、1-8C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、3-7C-链烯基、
3-7C-链炔基、苯基-3-4C-链烯基或非取代的或由R61和/或R62
取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基或卤素，R62是1-2C-烷基、硝基或卤素，R7是羟基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷
基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、
一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非
取代的或由E71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其
中R71是羟基、1-4C-烷基、1-4C-羟基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基或萘基，其中R81是羟基、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基、
1-4C-烷基羰基氨基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，和R82是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯
并噻唑基、苯并***基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷
基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧
基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基，和R11是羟基、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，和m是1-8的整数，n是1-4的整数，p是1-4的整数，q是0-1的整数。
特别强调的是式I化合物及其盐类是那些化合物，其中R1是甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R2是1-4C-烷氧基、二氟甲氧基、3-5C-环烷氧基或3-5C-环烷基甲氧
基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢、1-8C-烷基、3-8C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、3-4C-链烯
基、3-4C-链炔基、苯基-3-4C-链烯基、金刚烷基、吡啶基、喹喔
啉基、2,3-二氢化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氢吡喃
基、四氢噻喃基、非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其
中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基、卤素、羧基、羧基-1-2C-烷
基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-2C-烷基、氨基、氨基磺酰基、4-
甲基苯磺酰胺基、2-(1-2C-烷基)四唑-5-基或2-苄基四唑-5-基，
和R62是1-2C-烷基或卤素，R7是羟基、卤素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、
1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、
一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌
啶基、哌嗪基或吗啉基，其中R71是羟基、1-4C-烷基、1-4C-羟基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81取代的苯基或萘基，其中R81是卤素或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并***基、N-
苯并琥珀酰亚胺基、咪唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基
或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、羧基、羧
基-1-2C-烷基或1-2C-烷氧基羰基，和R11是卤素、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，m是1-8的整数，n是1-6的整数，p是1或2，q是0或1。
特别强调的是实施方案a的式I化合物和其盐类是那些化合物，其中R1是甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R2是1-4C-烷氧基、二氟甲氧基或3-5C-环烷氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢、1-8C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、3-4C-链烯基、
3-4C-链炔基、苯基-3-4C-链烯基或非取代的或由R61和/或R62
取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基或卤素，和R62是1-2C-烷基或卤素，R7是羟基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-
4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或
由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中R71是羟基、1-4C-烷基、1-4C-羟基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81取代的苯基或萘基，其中R81是卤素或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并***基、噻唑基、2-(1-2C-
烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、羧基、羧
基-1-2C-烷基或1-2C-烷氧基羰基，和R11是卤素、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，m是1-6的整数，n是1或2，p是1或2，q是0或1。
优选的式I化合物及其盐类是那些化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、环丙基甲氧基或环戊氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢、1-8C-烷基、3-8C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、烯丙基、2-
丙炔基、苯基-反-丙-1-烯-3-基、金刚烷基、吡啶基、喹喔啉基、
2,3-二氢化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氢吡喃基、四
氢噻喃基或非取代的或由R61取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、硝基、卤素、羧基、羧甲基、羟基-1-2C-烷基、
氨基、氨基磺酰基、4-甲基苯磺酰胺基、2-乙基四唑-5-基或2-苄
基四唑-5-基，R7是羟基、卤素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、
1-4C-烷氧基羰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基羰基、1-
哌啶基或N-甲基-4-哌啶基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并***基、N-苯并琥
珀酰亚胺基、咪唑基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代
的苯基，其中R10是羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m是1-8的整数，n是1，p是1-6的整数，q是0。
实施方案a的优选的式I化合物和其盐类是那些化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基或环戊氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢、1-6C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、烯丙基、2-
丙炔基、苯基或苯基-反-丙-1-烯-3-基，R7是羟基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、二甲氨基、二甲氨基
羰基、1-哌啶基或N-甲基-4-哌啶基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并***基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10
和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m是1-6的整数，n是1，p是1或2，q是0。
特别优选的式I化合物及其盐类是那些化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、环丙基甲氧基或环戊基氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CnH2n-C(O)R8或-CpH2p-Ar，其中R6是3-8C-烷基、5-8C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、金刚烷基、喹喔
啉基、2,3-二氢化茚基、苯并噻唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基
或非取代的或由R61取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、硝基、卤素、羧基、羧甲基、羟基-1-2C-烷基、
氨基磺酰基、4-甲基苯磺酰胺基、2-乙基四唑-5-基或2-苄基四唑
-5-基，R8是苯基或2-萘基，Ar是未取代的苯基、苯并咪唑基、N-苯并琥珀酰亚胺基、咪唑基或
由R10取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基或羧基，n是1，p是1-6的整数。
实施方案a的特别优选的式I化合物和其盐类是那些化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基或环戊氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是1-6C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、烯丙基、2-丙炔
基、苯基或苯基-反-丙-1-烯-3-基，R7是羟基、羧基或苯氧基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并***基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10
和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m是1-6的整数，n是1，p是1或2，q是0。
式I化合物是在4a和8a位上具有手性中心的手性化合物。编号：
因此，本发明包括所有可想到的纯的非对映体和纯的对映体，以及其与比率无关的所有混合物，包括外消旋物。优选的是那些化合物，其中4a和8a位上的氢原子是顺式构型。特别优选的是其中4a位是S而8a位是R的绝对构型(根据Cahn、Ingold和Prelog规则)的化合物。可用本领域技术熟练人员熟知的方法将外消旋物分成相应的对映体。优选在环己基甲酸(起始化合物A、B、D和G)或1，2，3，6-四氢苯甲酸(起始化合物C、E和F)阶段，在光学活性分离剂的帮助下将外消旋混合物分离成两个非对映体。可被提及的分离剂，例如，光学活性胺如(+)-和(-)-形式的α-苯乙胺和麻黄碱，或光学活性生物碱如辛可宁、辛可尼定和番木鳖碱。
本发明还涉及制备式I化合物和其盐的方法。
该方法包括
a)使式II的酮酸
Figure C9880316900212
或其活性衍生物之一，其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意义，在第一步与水合肼反应生成式I化合物
Figure C9880316900221
其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意义，R5代表氢(H)。
如果需要，可使这些化合物与式R5-X的烷基化试剂，其中R5具有以上所提的意义[例外：R5不代表氢(H)]而X代表离去基团，反应生成另一些式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所提的意义[例外：R5不代表氢(H)]。
b)对方法a)的改变，使式II的酮酸或其活性衍生物之一，其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意义，与适当的式R5-NH-NH2的肼衍生物反应，其中R5具有以上所提的意义[例外：R5不代表氢(H)]，反应生成式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所提的意义。
式II的酮酸或其活性衍生物之一分别与水合肼[根据方法a)]以及与适当的式R5-NH-NH2的肼衍生物[根据方法b)]的转化分别采用1-5当量的可同时用作溶剂的水合肼以及式R5-NH-NH2的适当的肼衍生物有利地进行。但是，更适合使用另一种适当的溶剂。作为惰性溶剂优选使用醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、二元醇及其醚如乙二醇、二甘醇、乙二醇单甲基或单乙基醚，羧酸如甲酸、乙酸或丙酸，以上所提溶剂的适当混合物，以及与水的混合物如乙醇水溶液，另外的醚类，特别是水溶性的醚如四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，另外的甲苯或苯，特别是当用共沸蒸馏方法除去反应的水时使用。
反应温度适于在0-200℃之间，优选在20-100℃之间；反应时间优选在1-48小时之间。
本发明中可被提到的式II酮酸的适当的活性衍生物是，例如，酯类，特别是甲基和乙基酯，腈类和酰卤，如酰氯或酰溴。它们可通过本领域技术熟练人员熟知的方法，如由式II对应的酮酸为起始原料来制备。
其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意义而R5代表氢(H)的式I化合物与其中R5具有以上所提的意义[例外：R5不代表氢(H)]而X代表适当的离去基团的式R5-X的烷基化试剂的转化按本领域技术熟练人员熟知的方法进行。
在第一步中，其中R5代表氢原子(H)的式I化合物的NH-基团的氢原子(H)，通过碱，例如，像碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或丁基锂在一适当的惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或***中除去。然后通过加入适当的式R5-X的烷基化剂进行烷基化反应。
优选使用超等摩尔比率的碱；反应温度优选在0-150℃之间。
可被提及的适当的离去基团X的实例是卤原子，特别是氯，或被酯化作用(如用对甲苯磺酸)活化的羟基。
适当的式R5-X的烷基化剂是，例如，碘甲烷、溴甲烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1-溴己烷、3-溴戊烷、环戊基溴、溴甲基环己烷、氯甲基环丙烷、环庚基溴、烯丙基氯、炔丙基溴、3-溴-1-丙醇、6-溴己酸、8-溴辛酸、2-溴甲基-N，N-二甲胺、溴乙酸乙酯、4-氯-N-甲基哌啶、ω-溴乙酰苯、二苯基氯甲烷、3-苯氧基-1-溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，6-二溴己烷、ω-溴-4-氯乙酰苯、ω-溴-2-甲氧基乙酰苯、α-溴-2’-乙酰萘、4-氯甲基苯甲酸、3-溴甲基苯甲酸、4-氯甲基苯乙酸、苄基氯、2-甲氧基苄基氯、3-甲氧基苄基氯、4-甲氧基苄基氯、3，5-二甲氧基苄基氯、2-三氟甲基苄基氯、2-氯苄基氯、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-氯甲基-2-甲基噻唑、1-溴甲基苯并***、2-溴乙基苯、3-苯基-2-[反]丙烯基氯、4-苄氧基苄基氯和2-苄氧基苄基氯。
适当的式R5-NH-NH2的肼衍生物的实例是甲肼、4-庚基肼、环己基肼、环辛基肼、金刚烷基肼、2-羟乙基肼、4-叔丁基肼、苯肼、2-甲基苯肼、4-叔丁基苯肼、2-氯苯肼、3-肼基苯甲酸、4-肼基苯乙酸、2-(4-肼基苯基)乙醇、4-磺酰胺基苯肼、4-硝基苯肼、4-(2-乙基四唑-5-基)苯肼、2-苄基-5-(4-肼基苯基)四唑、苄基肼、2-溴苯肼、4-氨苯肼、4-氟苯肼、2,4-二氯苯肼、4-氯-邻-甲苯基肼、2,5-二甲基苯基肼、2,4-二硝基苯肼、4-甲氧基苯肼、3-硝基苯肼、对甲基苯肼、2-吡啶基肼、2-(2，3-二氢化茚基)肼、2-肼基-1，4-苯并二嗪、2-肼基苯并噻唑、4-肼基四氢吡喃和4-肼基四氢噻喃。
式II的酮酸，其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意义，例如可由式III化合物
Figure C9880316900241
其中R1和R2具有以上所提的意义而Z代表氢(H)，与式IV化合物
Figure C9880316900242
其中R3和R4具有以上所提的意义，通过Friedel-Crafts酰化来制备。该Friedel-Crafts酰化按技术熟练人员所熟知的方法(例如，按M.Yamaguchi等所述，J.Med.Chem.36：4052-4060，1993)，在适当的催化剂，如AlCl3、ZnCl2、FeCl3或碘存在下，在适当的惰性溶剂，如二氯甲烷或硝基苯或另一惰性溶剂如***中，优选在升温下，特别是在所用溶剂的沸点下进行。
或者，式II化合物，其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意义，可由式III化合物，其中R1和R2具有以上所提的意义而Z代表卤原子，通过与式IV化合物，其中R3和R4具有以上所提的意义，进行反应来制备。
上段所提的反应可按本领域技术熟练人员所熟知的方法进行，例如
a)通过将式III化合物，其中R1、R2和Z具有以上所提的意义，在低温(优选在-60至-100℃)下，在适当的惰性溶剂如四氢呋喃或***中，优选在惰性气体中进行锂/卤素交换反应而活化，再使该锂化的化合物与式IV的环羧酸酐反应而制备，或者
b)通过将式III化合物，其中R1、R2和Z具有以上所提的意义，在适当的惰性溶剂如四氢呋喃或***中转化成对应的式III的格利雅化合物，其中Z代表MgCl、MgBr或MgI，再使该格利雅化合物与式IV的环羧酸酐反应而制备，其中R3和R4具有以上所提的意义。
式III化合物，其中R1和R2具有以上所提的意义而Z代表氢(H)或卤原子，是已知的化合物或可通过本领域技术熟练人员所熟知的方法制备。
式IV化合物，其中R3和R4具有以上所提的意义，也是已知的化合物或可通过本领域技术熟练人员所熟知的方法制备。
另外，可按通常的方法和反应将式I化合物的一个官能基转化成另一个官能基。
因此，如果需要，可将具有适当官能基的式I化合物转化成另一些式I化合物。
例如，可将其中R5包含酯的式I化合物通过酸或碱的皂化作用转化成对应的羧酸，或通过与适当的胺反应得到对应的酰胺。
此外，可将式I化合物，其中R5含有活性离去基团如卤原子，通过与适当的胺反应转化成对应的胺。
另外，式I化合物，其中R2含有酸不稳定醚键，如环戊基-氧键，可通过酸醚键断裂反应转化成对应的式I化合物，其中R2代表羟基。该羟基与适当的烷基化剂重新发生烷基化反应得到另一些式I化合物。
本发明中被提及的适当的烷基化剂，如，氯二氟甲烷或环丙基甲基氯。
该转化可适当地按类似于本领域技术熟练人员熟悉的方法进行，例如，按以下实施例中说明的方法进行。
可将本发明的物质按本身熟知的方法，例如通过真空蒸除溶剂，再将得到的残留物用适当的溶剂重结晶，或者将其经过一种通常的提纯方法，如在适当的载体物质上柱层析来进行分离及提纯。
盐类是通过将游离化合物溶解于适当的含有所需要的酸或碱的溶剂，例如氯化的烃如二氯甲烷或氯仿或低分子量的脂肪醇(乙醇或异丙醇)中制备，或再向其中加入所需要的酸或碱制备。通过过滤、再沉淀、与加成盐的非溶剂沉淀或蒸发溶剂得到盐。可将得到的盐通过碱化或酸化成游离化合物，然后再转化成盐。在该方法中，可将药理上不耐受的盐转化成药理上耐受的盐。
以下实施例更详细地说明本发明，并不对其作限制。另外没有明确说明所述制备方法中的式I化合物也可用类似的方法或用本领域技术熟练人员常用的制备方法来制备。
在实施例中，M.p代表熔点、min代表分钟、THF代表四氢呋喃。实施例中所提及的化合物及其盐类是本发明的优选化合物。
具体实施方式 终产物
1. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘-1-酮
将26g化合物A(见起始化合物)和19g水合肼的溶液在乙醇中回流4小时。冷却至室温后，过滤沉淀，干燥。M.p.170℃
2. (反)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物1所述，用化合物B(见起始化合物)和水合肼制备。M.p.143-146℃
3. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物1所述，用水合肼和化合物C(见起始化合物)制备。M.p.173-174℃
4. (顺)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物1所述，用化合物D(见起始化合物)和水合肼制备。M.p.175-176℃
5. (顺)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘-1- 酮
按化合物1所述，用化合物E(见起始化合物)和水合肼制备。M.p.166-168℃
6. (顺)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物1所述，用化合物F(见起始化合物)和水合肼制备。M.p.163-166℃
7. (顺)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物1所述，用化合物G(见起始化合物)和水合肼制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用乙酸乙酯结晶。M.p.156-157℃
8. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
室温通氮气下，将6mmol 60％氢化钠的矿油混悬液加入到5mmol化合物1的约40ml二甲基甲酰胺的混悬液中。将该混合液搅拌30分钟后，加入7mmol碘甲烷，将得到的混合液再搅拌4小时，然后蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经层析纯化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)结晶。M.p.110-112℃
9. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物8所述，用化合物1和溴乙烷制备。用甲醇结晶。M.p.105-106℃
10. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(正丙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮 杂萘1-酮
按化合物8所述，用化合物1和1-溴丙烷制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)结晶。M.p.95-96℃
11. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(正己基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物8所述，用化合物3和1-溴己烷制备。经层析纯化；用石油醚(60-80℃)在-20℃结晶。M.p.74-75℃
12. (顺)-2-异丙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和2-溴丙烷制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用***/石油醚(60-95℃)结晶。M.p.79-81℃
13. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物8所述，用化合物3和2-溴丙烷制备。用甲醇结晶和重结晶。M.p.146-149℃
14. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮 杂萘-1-酮
将2g化合物A(见起始化合物)、5g叔丁基肼和5ml三乙胺的甲苯混合液在迪安-斯达克装置中加热20小时。经层析纯化(二氯甲烷)，用石油醚(60-95℃)在-20℃下结晶。M.p.99-101℃
15. (顺)-2-(3-乙基-丙基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和3-溴戊烷制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用甲醇结晶。M.p.98-99℃
16. (顺)-2(4-丙基-丁基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物3和4-庚基肼制备。经层析纯化，用石油醚(60-80℃)结晶。M.p.71-73℃
17. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-环戊基-4a,5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和环戊基溴制备。用甲醇结晶。M.p.111-114℃
18. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-环戊基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物8所述，用化合物3和环庚基溴制备。经层析纯化(二氯甲烷)，用***结晶。M.p.131-133℃
19. (顺)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-环戊基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘1-酮
将0.5g化合物6、0.8g K2CO3和0.3g碘乙烷在20ml N-甲基-吡咯烷酮中的溶液在70℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合液倒入200ml水中，将该混合液用***提取。用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，用甲醇结晶化合物。M.p.124-127℃。
20. (顺)-4-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-环戊基-4a，5，8，8a-四氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
将1g化合物H、0.06g溴化四乙基铵和在0.5ml水中的0.36g氢氧化钠的7ml二噁烷溶液在80℃下用氯二氟甲烷饱和30分钟。冷却至室温后，倾出二噁烷，蒸发。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经层析纯化。用石油醚(60-80℃)结晶。M.p.124-125℃
21. (顺)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-环戊基-4a，5,8，8a-四氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物5和环戊基溴制备。用***结晶。M.p.144-145℃
22. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-环己基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物35所述，用化合物C(见起始化合物)和环己基肼制备。用甲醇结晶。M.p.147-148℃
23. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-环庚基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和环庚基溴制备。用甲醇结晶。M.p.102-104℃
24. (顺)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-环庚基-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物4和环庚基溴制备。用石油醚(60-80℃)结晶。M.p.111-112℃
25. (顺)-4-(3，4-二甲氯基苯基)-2-环庚基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物105所述，用化合物3和环庚基溴制备。用甲醇结晶。M.p.92-93℃
26. (顺)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-环庚基-4a，5，8，8a-四氢-2H- 二氮杂萘1-酮
按化合物8所述，用化合物5和环庚基溴制备。用石油醚(60-80℃)结晶。M.p.106℃
27. (顺)-4-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-环庚基-4a，5，8，8a-四氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
将1.4g化合物1、0.4g环丙基甲基氯、1.1g碘化钾和0.6g K2CO3的混合物在N-甲基-吡咯烷酮中在60℃下搅拌5天。然后，将混合液在水和***之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。经层析纯化(石油醚/乙酸乙酯，4∶1)。用石油醚(60-80℃)结晶。M.p.102-103℃
28. (顺)-4-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-环庚基-4a，5，8，8a-四氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
按化合物20所述，用化合物1制备。用二氯甲烷/石油醚(60-80℃)结晶。M.p.83℃
29. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-环辛基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物35所述，用化合物3和环辛基肼制备。经层析纯化(二氯甲烷)，用石油醚(40-60℃)结晶。M.p.75-77℃
30. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-金刚烷基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘 -1-酮
按化合物35所述，用化合物3和金刚烷基肼盐酸盐制备。用甲醇结晶。M.p.157-159℃
31. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂 萘1-酮
按化合物8所述，用化合物3和氯甲基环丙烷制备。用***结晶，用甲醇重结晶。M.p.142-145℃
32. (顺)-2-环己基甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二 氮杂萘1-酮
按化合物8所述，用化合物1和溴甲基环己烷制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)结晶。M.p.137-139℃
33. (顺)-2-烯丙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和烯丙基氯制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)结晶。M.p.99-101℃
34. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-炔丙基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和炔丙基溴制备，用乙醇钠代替氢化钠。经层析纯化(二氯甲烷)。用甲醇结晶。M.p.118-121℃
35. （顺）-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羟基-1-乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
将2g化合物A(见起始化合物)和2g2-羟基乙肼的100ml 1-丙醇和5ml三乙胺混合物的溶液回流18h。蒸发溶剂后，将残留物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将化合物用***结晶，用甲醇重结晶(-20℃)。M.p.128-129℃
36. (顺)-2-(3-羟基-1-丙基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和3-溴-1-丙醇制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用***/石油醚(60-95℃)结晶。M.p.94-97℃
37. 乙基-(顺)-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-二 氮杂萘-2-基}乙酸
按化合物8所述，用化合物1和溴乙酸乙酯制备。用乙醇在-20℃结晶。M.p.97-99℃
38. (顺)-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-二氮杂萘 -2-基}乙酸
将1.5g化合物37的200ml 2N NaOH、100ml THF和100ml甲醇的混合液中的溶液室温下搅拌3小时。减压除去有机溶剂后，将溶液用盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。将有机溶液用硫酸镁干燥，蒸发。
将化合物用丙酮/石油醚(60-95℃)结晶。M.p.183-187℃
39. (顺)-6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-二氮杂 萘-2-基}己酸钠盐
按化合物8所述，用化合物1和6-溴己酸制备，用12mmol氢化钠代替6mmol。蒸发反应混合液后，将残留物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水溶液用盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。经层析纯化(乙酸乙酯)。将化合物(油)溶于***中。加入乙醇钠浓溶液后，过滤沉淀，用甲醇/***结晶。M.p.140-143℃
40. (顺)-6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-二氮杂萘- 2-基}己酸
按化合物39所述，用化合物3和6-溴己酸制备。经层析纯化，用***在-20℃结晶。M.p.97-99℃
41. (顺)-6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a,5，6，7，8，8a-六氢-1H-二氮杂 萘-2-基}辛酸
按化合物39所述，用化合物1和8-溴辛酸制备。经层析纯化。M.p.90-91℃
42. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-溴-1-已基)-4a,5,6，7，8，8a-六氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
按化合物58所述，用化合物1和1，6-二溴己烷制备。经层析纯化[乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)，1∶2]。用石油醚(60-80℃)结晶。M.p.74-75℃
43. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-氨基-1-己基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮富马酸盐
将5g化合物42的200ml甲醇和100ml四氢呋喃混合物中的溶液用氨饱和，室温下放置1周。蒸发溶剂后，将残留物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层蒸发，将化合物用甲醇/乙酸乙酯结晶，为富马酸盐。M.p.127-129℃
44. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氨基甲基-1-丁基)-4a，5，6，7,8，8a-六 氢-2H-二氮杂萘-1-酮半富马酸盐
按化合物46所述，用化合物58和甲胺制备。经层析纯化，用乙酸乙酯结晶，为半富马酸盐。M.p.108-111℃
45. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-二甲氨基乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮富马酸盐
按化合物8所述，用化合物1和2-溴甲基-N，N-二甲胺氢溴酸盐制备，用12mmol氢化钠代替6mmol。经层析纯化(乙酸乙酯)。用***结晶，为富马酸盐。M.p.74-76℃
46. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-二甲氨基-1-丁基)-4a,5，6，7,8，8a-六 氢-2H-二氮杂萘-1-酮富马酸盐
将2g化合物58的50ml30％二甲胺的乙醇液中的溶液于室温下放置18小时。蒸发后，残留物经层析纯化(乙酸乙酯)，将化合物用***结晶，为富马酸盐。M.p.119-121℃
47. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-二甲氨基-1-己基)-4a，5，6，7，8，8a-六 氢-2H-二氮杂萘-1-酮草酸盐
按化合物46所述，用化合物42制备。用丙酮结晶，为草酸盐。M.p.65-67℃
48. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(1-哌啶基)-1-丁基}-4a，5，6，7，8，8a- 六氢-2H-二氮杂萘1-酮盐酸盐
按化合物46所述，用化合物58和哌啶(代替二甲胺)制备。经层析纯化(乙酸乙酯)。用***结晶，为盐酸盐。M.p.63-68℃
49. (顺)-2-(N-甲基哌啶-4-基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢 -2H-二氮杂萘1-酮富马酸盐
将10mmol化合物1、10mmol 4-氯-N-甲基哌啶盐酸盐和20mmol氢化钠的二甲基甲酰胺中的混合液加热至120℃150小时。蒸发反应混合液后，残留物经层析纯化(乙酸乙酯∶三乙胺/10∶1)。用四氢呋喃结晶，为富马酸盐。M.p.200℃(分解)
50. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-硝基氧基-1-乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六 氢-2H-二氮杂萘1-酮盐酸盐
将20mmol乙酸酐和20mmol硝酸的混合液加入到0℃的10mmol化合物35的100ml二氯甲烷溶液中。30min后，向该混合液中加入150ml水，将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。用乙酸乙酯结晶。M.p.139-140℃
51. (顺)-N，N-二甲基-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六 氢-1H-二氮杂萘-2-基}乙酰胺
将5mmol氯甲酸乙酯加入到-20℃的5mmol化合物38和5mmol三乙胺的二氯甲烷混合液中。将该混合溶液搅拌30min后，加入6mmol氯化二甲胺和6mmol三乙胺的二氯甲烷混合液，将得到的混合液室温下搅拌1小时，然后向该反应混合液中加入碳酸钠水溶液。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。用乙酸乙酯/***结晶。M.p.142-145℃
52. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代-2-苯乙基)-4a,5,6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和2-溴苯乙酮制备。经层析纯化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]。用***结晶。M.p.133-135℃
53. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基}- 4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘-1-酮
将2g化合物1和1当量乙醇钠的30ml二甲基甲酰胺中的混合液加入到2gω-溴-2-甲氧基苯乙酮的二甲基甲酰胺溶液中。30min后，在2小时内再少量多次加入ω-溴-2-甲氧基苯乙酮(共5g)和乙醇钠。然后蒸发反应混合液，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经层析纯化(二氯甲烷)。用甲醇结晶。M.p.93-96℃
54. (顺)-2-{2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)- 4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用ω-溴-4-氯苯乙酮和化合物1制备。用甲醇结晶。M.p.142-144℃
55. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{2-(2-萘基)-2-氧代乙基}-4a， 5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和α-溴-2’-萘乙酮制备。经层析纯化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]。用甲醇在-20℃结晶。M.p.89-90℃
56. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-二苯基甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二 氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和二苯基氯甲烷制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用甲醇结晶。M.p.133-135℃
57. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-苯氧基-1-丙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物8所述，用化合物1和3-苯氧基-1-溴丙烷制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用石油醚(60-80℃)结晶。M.p.78-81℃
58. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-溴-1-丁基)-4a,5，6，7,8，8a-六氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
将15g 1，4-二溴丁烷加入到5.0g化合物1和1.0g氢化钠的二甲基甲酰胺的混合液中。将得到的混合溶液搅拌5小时后，蒸发溶剂，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经层析纯化(二氯甲烷)。M.p.无色油状物1H-NMR(CDCl3)：1.20-1.97(m，11H，7x环己基H，Br-C-CH2-CH2)；2.44-2.73(m，2H，2x环己基H)；2.88-3.15(m，1H，环己基H)；3.49(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)；3.72-4.12(m，8H，N-CH2，2xO-CH3)；6.84(d，J＝8.4Hz，1H，芳族H)；7.21(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H，芳族H)；7.47(d，J＝2.0Hz，1H，芳族H)。
59. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物14所述，用化合物A(见起始化合物)和苯肼制备。用乙酸乙酯/石油醚(60-95℃)结晶。M.p.122-124℃
60. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘-1- 酮
按化合物35所述，用化合物C(见起始化合物)和苯肼制备。用***结晶。M.p.134-135℃
61. (顺)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物35所述，用化合物F(见起始化合物)和苯肼制备。用***在-20℃结晶。M.p.97-99℃
62. (顺)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氢-2H-二 氮杂蒸-1-酮
按化合物35所述，用化合物E(见起始化合物)和苯肼制备。用甲醇结晶。M.p.134-135℃
63. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘1-酮
按化合物35所述，用化合物C(见起始化合物)和2-甲基苯肼制备。用甲醇结晶。M.p.144-145℃
64. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-叔丁基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二 氮杂萘-1-酮
按化合物35所述，用4-叔丁基苯肼和化合物C制备。蒸发溶剂后，将化合物用乙醇结晶。M.p.197-199℃
65. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-氨苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物35所述，用4-氯苯肼和化合物C制备。用甲醇结晶。M.p.131-134℃
66. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氯苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物35所述，用2-氯苯肼和化合物C制备。M.p.140-141℃
67. (顺)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-二氮杂萘- 2-基}苯甲酸
按化合物35所述，用化合物C和4-肼基苯甲酸制备。经层析纯化，用乙酸乙酯结晶。M.p.198-199℃
68. (顺)-3-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-二氮杂萘- 2-基}苯甲酸
按化合物35所述，用化合物C和3-肼基苯甲酸制备。用乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)结晶。M.p.185-186℃
69. (顺)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-二氮杂萘- 2-基}苯甲酸正丙基酯
将1g化合物67和1g对甲苯磺酸的100ml1-丙醇的溶液回流18小时。蒸发溶剂后，用甲醇结晶标题化合物。M.p.100-101℃
70. (顺)-4-(3，4-二甲氧基装基)-2-{4-(2-羟乙基)苯基}-4a，5，8，8a-四氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物35所述，用化合物C和2-(4-肼基苯基)乙醇制备。用***结晶。M.p.137-139℃
71. (顺)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-二氮杂萘- 2-基}苯乙酸
按化合物35所述，用化合物C和4-肼基苯乙酸制备。用***结晶。M.p.162℃
72. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘-1-酮
按化合物35所述，用化合物C和4-硝基苯肼制备。用甲醇结晶。M.p.179-182℃
73. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氨基磺酰基苯基)-4a，5，8，8a-四氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物35所述，用2g 4-磺酰胺基苯肼和3g化合物C制备。蒸发溶剂后，将残留物用甲醇结晶，用四氢呋喃/石油醚(60-80℃)重结晶。M.p.181-183℃
74. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(-4氨基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘1-酮
将35mmol化合物72和15g铁在300ml乙醇和80ml水的混合物中的混合液在65℃下用10ml 2N盐酸处理45分钟。过滤后，蒸发溶剂，将残留物用乙酸乙酯洗涤。M.p.183-185℃
75. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基}- 4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘-1-酮
将20mmol对甲苯磺酰氯加入到10mmol化合物74的100ml吡啶溶液中，将得到的混合液室温下放置过夜。蒸发溶剂后，将残留物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。用甲醇结晶。M.p.229-230℃
76. (顺)-5-[4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢二氮杂萘-2- 基}装基]-2-乙基四唑
按化合物35所述，用化合物C和4-(2-乙基四唑-5-基)苯肼制备。用***结晶。M.p.135-137℃
77. (顺)-5-[4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢二氮杂萘-2- 基}苯基]-2-苄基四唑
按化合物35所述，用化合物C(见起始化合物)和化合物N(见起始化合物)制备。用甲醇结晶。M.p.100-102℃
78. (顺)-2-苄基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
在室温、通氮气下，将6mmol 60％氢化钠的矿物油中的混悬液加入到5mmol化合物1的约40ml二甲基甲酰胺混悬液中，将该混合液搅拌30分钟后，加入7mmol苄基氯，将得到的混合液再搅拌4小时，然后蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。将残留物用甲醇结晶。M.p.117-118℃
79. (反)-2-苄基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
将10mmol化合物B(见起始化合物)和10mmol苄肼盐酸盐的100ml甲苯混合液在迪安-斯达克装置中回流8小时。冷却至室温后，将混合液用碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经柱层析纯化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]，将化合物用***结晶。M.p.86-88℃
80 (顺)-2-苄基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂萘-1- 酮
按化合物78所述，用化合物3和苄基氯制备。经层析纯化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]，用***结晶。M.p.133-135℃
81. (顺)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘1-酮
按化合物78所述，用化合物4和苄基氨制备。经层析纯化[石油醚(60-95℃)∶乙酸乙酯/4∶1]，用石油醚(60-95℃)/乙酸乙酯结晶。M.p.91-92℃
82. (顺)-2-苄基-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮杂萘- 1-酮
按化合物78所述，用化合物7和苄基氯制备。用石油醚(60-95℃)结晶。M.p.91-92℃
83. (顺)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-二氮杂 萘-2-基甲基}苯甲酸
按化合物78所述，用化合物1和4-氯甲基苯甲酸制备，用12mmol氢化钠代替6mmol。蒸发反应混合液后，将残留物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水溶液用盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。化合物经层析纯化(乙酸乙酯)，用***结晶。M.p.135-139℃
84. (顺)-4-{4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-二氮 杂萘-2-基甲基}苯甲酸半醚合物
按化合物83所述，用化合物6和4-氯甲基苯甲酸制备。用***/石油醚(60-80℃)结晶。M.p.132-133℃
85. (顺)-4-{4-（3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-二氮杂 萘-2-基甲基}苯甲酸
按化合物83所述，用化合物7和4-氯甲基苯甲酸制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用***结晶。M.p.152-154℃
86. (顺)-4-{4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 1H-二氮杂萘-2-基甲基}苯甲酸
按化合物83所述，用化合物4和4-氯甲基苯甲酸制备。用乙酸乙酯结晶。M.p.189-190℃
87. (顺)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-二氮杂萘- 2-基甲基}苯甲酸
按化合物83所述，用化合物3和4-氯甲基苯甲酸制备。用乙酸乙酯结晶。M.p.192-193℃
88. (顺)-3-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-二氮杂 萘-2-基甲基}苯甲酸
按化合物83所述，用化合物1和3-溴甲基苯甲酸制备。经层析纯化(乙酸乙酯)。用***结晶。M.p.133-136℃
89. (顺-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-二氮杂 萘2-基甲基}苯乙酸
按化合物83所述，用化合物1和4-氯甲基苯乙酸制备。经层析纯化(乙酸乙酯)。用***结晶。M.p.164-166℃
90. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘1-酮
按化合物78所述，用化合物1和2-甲氧基苄基氯制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用***在-20℃结晶。M.p.96-99℃
91。 (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘1-酮
按化合物78所述，用化合物1和3-甲氧基苄基氯制备。用甲醇结晶。M.p.115℃
92. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘1-酮
按化合物78所述，用化合物1和4-甲氧基苄基氯制备。用***结晶。M.p.77-78℃
93. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六 氢-2H-二氮杂萘1-酮
按化合物78所述，用化合物1和3，5-二甲氧基苄基氯制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用甲醇结晶。M.p.114-117℃
94. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-三氟甲基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘1-酮
按化合物78所述，用化合物1和2-三氟甲基苄基氯制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)结晶。M.p.87-88℃
95. (顺)-2-(2-氯苄基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二氮 杂萘1-酮
按化合物78所述，用化合物1和2-氯苄基氯制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)结晶。M.p.101-104℃
96. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二 氮杂萘-1-酮
将化合物122在乙醇中用5％钯碳通过催化去苄基化制备。用***结晶。M.p.177-179℃
97. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羟基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二 氮杂萘-1-酮
按化合物96所述，将化合物126通过催化去苄基化制备。M.p.132-133℃
98. (顺)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-二氮杂 萘2-基甲基}苯甲酸甲酯
将3ml亚硫酰氯慢慢加入到-20℃的1g化合物83的甲醇溶液中。加完后，将混合液室温下搅拌6小时，再蒸发。将化合物用***在-20℃下结晶。M.p.90-92℃
99. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
按化合物35所述，用化合物C和2-吡啶基肼制备。经层析纯化(乙酸乙酯)，用乙酸乙酯/***结晶。M.p.147-148℃
100. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
按化合物105所述，用化合物1和2-吡啶甲基氯盐酸盐制备。用***结晶。M.p.181-183℃
101. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶甲基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘-1-酮
按化合物105所述，用化合物3和2-吡啶甲基氯盐酸盐制备。用***结晶。M.p.146-147℃
102. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-吡啶甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H- 二氮杂萘-1-酮盐酸盐
按化合物105所述，用化合物1和3-吡啶甲基氯盐酸盐制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用***结晶，为盐酸盐。M.p.192-195℃
103. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-吡啶甲基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘1-酮
按化合物105所述，用化合物3和3-吡啶甲基氯盐酸盐制备。经层析纯化(乙酸乙酯)。用***结晶。M.p.117-120℃
104. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吡啶甲基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘-1-酮
按化合物105所述，用化合物3和4-吡啶甲基氯盐酸盐制备。经层析纯化(乙酸乙酯)。用***结晶。M.p.121-124℃
105. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(-吡啶甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
按化合物78所述，用化合物1和4-吡啶甲基氯盐酸盐制备，用12mmol氢化钠代替6mmol。经层析纯化(二氯甲烷)，用***结晶。M.p.87-89℃
106. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-(2，3-二氢化茚基))-4a，5，8，8a-四氢- 2H-二氮杂萘1-酮
按化合物35所述，用化合物C和2-(2，3-二氢化茚基)肼盐酸盐制备。用甲醇结晶(2x)。M.p.163-164℃
107. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，4-苯并二嗪-2-基)-4a，5，8，8a-四氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物35所述，用化合物C和2-肼基-1，4-苯并二嗪制备。经层析纯化，用***结晶。M.p.154-156℃
108. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-苯并噻唑基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二 氮杂萘-1-酮
按化合物35所述，用化合物C和2-肼基苯并噻唑制备。用乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)结晶。M.p.176-177℃
109. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢 -2H-二氮杂萘1-酮
按化合物78所述，用化合物1和4-氯甲基-2-甲基噻唑制备。用乙酸乙酯结晶。M.p.135-137℃
110. (顺)-2-(苯并***-1-基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六 氢-2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物78所述，用化合物1和1-溴甲基苯并***制备，用乙醇钠代替氢化钠。经层析纯化[乙酸乙酯∶石油醚(60-95℃)/1∶2]。用甲醇结晶。M.p.173-178℃
111. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-苯乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二 氮杂萘-1-酮
按化合物78所述，用2-溴乙基苯和化合物1制备。经层析纯化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]。用甲醇结晶。M.p.99-100℃
112. (顺)4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-溴乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-二 氮杂萘-1-酮盐酸
在0℃、通氮气下，将25mmol溴的10ml二氯甲烷溶液加入到25mmol三苯膦的50ml二氯甲烷溶液中，再加入25mmol化合物35的25ml二氯甲烷溶液。加完后，将混合液室温搅拌2小时。将反应混合液用碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。将化合物用甲醇结晶。M.p.134-136℃
113. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{2-(1-咪唑基)乙基}-4a，5,6，7，8，8a-六 氢-2H-二氮杂萘-1-酮盐酸盐
将2g化合物112和3g咪唑的甲醇溶液室温放置18小时。蒸发溶剂后，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯中，通过硅胶过滤。将化合物用四氢呋喃结晶，为盐酸盐。M.p.198-199℃
114. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-溴-1-丁基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘-1-酮
按化合物58所述，用化合物C和1，4-二溴丁烷制备。M.p.105-106℃
115. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(1-咪唑基)-1-丁基}-4a，5，6，7，8，8a- 六氢-2H-二氮杂萘1-酮盐酸盐
按化合物113所述，用化合物58制备。M.p.210-212℃
116. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(1-咪唑基)-1-丁基}-4a，5，8，8a-四 氢-2H-二氮杂萘1-酮盐酸盐
按化合物113所述，用化合物114和咪唑制备。蒸发反应混合液，将残留物溶于2N HCl中。用二氯甲烷提取以及用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂。将残留物用乙酸乙酯处理结晶。M.p.192-194℃
117. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-溴-1-己基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-二氮 杂萘-1-酮
按化合物58所述，用化合物C和1，6-二溴己烷制备。M.p.55-56℃
118. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{6-(1-咪唑基)-1-己基}-4a，5，8，8a-四 氢-2H-二氮杂萘-1-酮盐酸盐
按化合物113所述，用化合物117和咪唑制备。经层析纯化，用四氢呋喃结晶，为盐酸盐。M.p.183℃
119. (顺)-2-{6-(2-苯并咪唑)-1-己基}-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a- 四氢-2H-二氮杂萘1-酮盐酸盐
按化合物113所述，用化合物117和苯并咪唑制备。经层析纯化(乙酸乙酯)，结晶，为盐酸盐。M.p.67-70℃
120. (顺)-N-[6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢二氮杂萘- 2-基}己基]邻苯二甲酰亚胺
将10g化合物117、10g苯邻二甲酰亚胺和10g碳酸钾的混合物在DMF中加热至100℃5小时。将混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残留物经层析纯化(二氯甲烷)，用乙酸乙酯/***结晶。M.p.104-105℃
121. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-苯基-2-[反]丙烯基)-4a，5，6，7，8，8a- 六氢-2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物78所述，用化合物1和3-苯基-2-[反]丙烯基氯制备。经层析纯化(二氯甲烷)。用***在-20℃结晶。M.p.76-79℃
122. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-苄氧基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物78所述，用化合物1和4-苄氧基苄基氯制备。经层析纯化(二氯甲烷)，分离，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)：1.26-1.86(m，7H，7x环己基H)；2.47-2.76(m，2H，2x环己基H)；3.00-3.16(m，1H，环己基H)；3.93(s，6H，2x O-CH3)；4.83-5.15(m，4H,N-CH2，O-CH2)；6.80-6.97(m，3H，芳族H)；7.15-7.47(m,9H，芳族H)。
123. (顺)-2-[6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢二氮杂萘-2- 基}己氧基1苯甲酸钠盐
将4g化合物114、3g水杨酸乙酯和3g碳酸钾的100ml DMF中的混合液加热至100℃2小时。蒸发反应混合液后，将残留物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。蒸发有机溶剂，将残留物溶于100ml甲醇、100ml四氢呋喃和200ml 2N氢氧化钾混合液中。将混合液加热至60℃2小时，然后蒸发。用乙酸乙酯提取后，经层析纯化，用乙醇钠的乙醇浓溶液从***将化合物沉淀出。用四氢呋喃/***结晶。M.p.141-144℃
124. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
按化合物35所述，用化合物C和4-肼基四氢呋喃制备。用甲醇结晶M.p.175-177℃
125. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H- 二氮杂萘-1-酮
按化合物35所述，用化合物C和4-肼基四氢噻喃制备。用甲醇结晶M.p.140-141℃
126. (顺)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-苄氧基苄基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢- 2H-二氮杂萘-1-酮
按化合物78所述，用化合物1和2-苄氧基苄基氯制备。经层析纯化[乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)，1∶3]。M.p.无色油状物。1H-NMR(CDCl3)：1.22-1.83(m，7H，7x环己基H)；2.41-2.73(m，2H，2x环己基H)；3.00-3.16(m，1H，环己基H)；3.91(s，3H，O-CH3)；3.93(s，3H，O-CH3)；4.83-5.16(m，4H，N-CH2，O-CH2)；6.80-6.97(m，3H，Ar-H)；7.15-7.48(m，9H，Ar-H)。起始化合物A. 2-(3，4二甲氧基苯甲酰基)[顺]环己烷甲酸
将0.5摩尔1，2-二甲氧基苯慢慢加入到0℃下0.5摩尔三氯化铝的1L二氯甲烷混悬液中。加完后，向该溶液中加入顺-环己烷-1，2-二甲酸酐。回流8小时后，将该溶液倒入冰中。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。将残留物用***洗涤，干燥。M.p.171-175℃B. 2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)[反]环己烷甲酸
按化合物A所述，用反-环己烷-1，2-二甲酸酐和1，2-二甲氧基苯制备。M.p.202-205℃C. (顺)-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸
按化合物A所述，用1，2-二甲氧基苯和顺-1,2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐制备。M.p.110-112℃D. 2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-顺-环己烷甲酸
将4-溴-2-环戊基氧基-1-甲氧基苯(16.3g，60mmol)溶于THF(200ml)中，用乙醇/N2浴冷却至-90℃。滴加BuLi(41ml，66mmol)，期间保持温度低于-80℃，滴加完后再搅拌15分钟。然后在通氮气下，迅速将混合液加入到顺-1，2-环己烷二甲酸酐(11.1g，72mmol)的THF(200ml)冷却(-90℃)溶液中。在-80℃搅拌2小时后，加入固体氯化铵，将反应混合液慢慢温至室温。加水(300ml)，将该无机层用乙酸乙酯(200ml)洗涤。将合并的有机提取液用水(300ml)和盐水(2x300ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷中，经层析纯化(石油醚(60-95℃)/乙酸乙酯：7/13)，用石油醚(60-95℃)/乙酸乙酯结晶得到标题化合物(10.1g)，为白色固体。M.p.120-121℃E. (顺)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸
将100mmol 1-溴-3-环戊基氧基-4-甲氧基苯的四氢呋喃溶液慢慢加入到1.1当量的镁混合物中。加完后，将混合液回流5小时，再在室温下放置18小时。将该混合液慢慢加入到0℃(顺)-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐的四氢呋喃溶液中。加完后，将混合液回流6小时，再在室温下放置18小时，然后加入氯化铵终止反应，减压除去溶剂。将残留物用浓盐酸酸化，将混合液用***提取。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，用硅胶过滤溶液。蒸发该二氯甲烷溶液后，将该化合物用***结晶。M.p.114-115℃F. (顺)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸
按化合物D所述，用1-溴-3-乙氧基-4-甲氧基苯和四氢邻苯二甲酸酐制备。M.p.132-135℃G. 2-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)[顺]环己烷甲酸
按化合物A所述，用1，2-二乙氧基苯和顺-六氢邻苯二甲酸酐制备。M.p.：低熔点固体1H-NMR(CDCl3)：1.28-2.27(m,14H,8x环己烷H，2xC-CH3)；2.66(五重峰，J＝4.8Hz,1H，环己烷H)；3.91-3.97(m，1H，C-CH(C)-C)；4.01-4.25(m，4H，2xO-CH2)；6.89(d，J＝8.2Hz，1H，芳族H)；7.48-7.53(m，2H，芳族H)H. (顺)-4-(4-甲氧基-3-羟基苯基)-2-环戊基-4a,5,8,8a-四氢-2H-二氮杂 萘-1-酮
将3.3g化合物21和2g对甲苯磺酸的15ml甲苯溶液回流4小时。冷却至室温后，将该混合液用碳酸钠水溶液洗涤，将甲苯溶液用硫酸镁干燥，蒸发。用***/石油醚(60-80℃)结晶。M.p.142-144℃I. (顺)-4-(4-甲氧基-3-羟基苯基)-2-环庚基-4a,5，8,8a-四氢-2H-二氮 杂萘-1-酮
按化合物H所述，用化合物26制备。M.p.171℃K. 5-(3-硝基苯基)四唑
将14.8g 4-硝基苄腈、32g氯化铵和39g叠氮化钠的150ml DMF混合液加热至120℃2小时。蒸发溶剂后，将残留物在2N盐酸和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥，蒸发。将残留物用***洗涤，干燥。M.p.101-102℃L. 2-苄基-5-(4-硝基苯基)四唑
将12g化合物K、20g碳酸钾和12g苄基氯的100ml DMF混合液加热至100℃3小时。蒸发溶剂后，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发。将残留物用***洗涤，干燥。M.p.139-141℃M. 2-苄基-5-(4-氨基苯基)四唑
按化合物74所述用化合物L制备。蒸发溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯中，将该溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将浓缩溶液经硅胶过滤，蒸发。将残留物用***洗涤，干燥。M.p.130-132℃N.2 -苄基-5-(4-肼基苯基)四唑
将1.9g亚硝酸钠的10ml浓盐酸溶液慢慢加入到6.5g化合物M的20ml 2N盐酸溶液中。然后在0℃下加入17g二氯化锡二水合物的20ml水溶液。30min后，滤掉沉淀，用盐水充分洗涤，干燥。M.p.182-185℃O. 2-乙基-5-(4-肼基苯基)四唑
将65℃下的35mmol 2-乙基-5-(4-硝基苯基)四唑(类似于化合物L制备)和15g铁在300ml乙醇和80ml水混合物中的混合液在45min内用10ml 2N盐酸处理。过滤后，蒸发溶剂。将残留物用乙酸乙酯洗涤，不用进一步纯化直接用于下一步。将2.2g亚硝酸钠的10ml浓盐酸溶液慢慢加入到以上所提的残留物(2-乙基-5-(4-氨基苯基)四唑)的20ml 2N盐酸溶液中。然后在0℃下加入22g二氯化锡二水合物的25ml水溶液。30min后，将混合液用四氢呋喃提取，将有机溶液用经氯化钠饱和的碳酸钠溶液洗涤一次。将有机溶液用碳酸钾干燥，蒸发。残留物不用进一步纯化直接用于下一步反应。
                   商业用途
本发明化合物具有有用的工业上可利用的药理学性质。作为选择性环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(尤其4型)，一方面它们适于用作支气管疗法(治疗由于其扩张作用以及其增加呼吸频率或呼吸传动作用引起的呼吸道阻塞)和消除由于血管扩张作用引起的***功能障碍，另一方面专门用于治疗疾病，特别是炎症，例如，呼吸道(哮喘预防)、皮肤、肠、眼、CNS和关节炎症，它们是由介质如组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和***素、细胞因子、白细胞介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或无氧自由基和蛋白酶所介导的疾病。本发明中，本发明化合物特征是低毒、良好的体内吸收(高生物利用度)、较大的治疗范围以及不存在明显的副作用。
由于其抑制-PDE的性质，本发明化合物可用作人和兽药，用于治疗和预防以下疾病：各种原因的急、慢性(特别是由炎症和过敏引起的)的呼吸道疾病(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘)；皮肤病(特别是增生、炎症和过敏性的类型)如牛皮癣(普通)、毒性和过敏接触性湿疹、特应性湿疹、溢脂性湿疹、单纯苔癣、晒伤、肛殖区瘙痒、斑秃、肥大性疤痕、盘状红斑狼疮、毛囊性和扩散性脓皮病、内源性及外源性痤疮、酒渣鼻性痤疮和其它增殖性、炎症性和过敏性皮肤病；由TNF和白三烯过度释放引起的疾病，例如关节炎型疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎)、免役***疾病(AIDS，多发性硬化)、休克的类型(败血性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、毒性休克综合症和ARDS(成人呼吸窘迫综合征))以及胃肠区域内的一般性炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；在上呼吸道区域(咽、鼻)和附近区域(鼻旁窦、眼)由过敏性和/或慢性、免役错误反应引起的疾病，如过敏性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、过敏性结膜炎和鼻息肉；和可用PDE抑制剂治疗的心脏疾病，如心机能不全或可用PDE抑制剂的组织松弛作用治疗的疾病，如***功能障碍或与肾石有关的肾和输尿管绞痛；以及中枢神经***疾病，如抑郁症或动脉硬化性痴呆。
本发明还涉及治疗患有上述之一疾病的哺乳动物包括人的方法。该法特征在于给患病哺乳动物一治疗活性及药理上有效且可耐受量的一种或多种本发明化合物。
本发明还涉及用来治疗和/或预防疾病，特另是上述的疾病的本发明化合物。
本发明还涉及应用本发明化合物来制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物。
本发明还涉及治疗和/或预防所述疾病的药物，它包含一种或多种本发明的化合物。
该药物通过已知的及本领域技术熟练人员所熟悉的方法制备。作为药物，本发明化合物(＝活性化合物)可单独应用，或者优选与适当的药用辅助剂混合，如以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、贴片、乳液、混悬液、凝胶或溶液形式使用，活性化合物含量优选在0.1-95％之间。
本领域技术熟练人员依其专业知识熟悉适用于所要求药物制剂的辅助剂。除溶剂外，还可使用胶凝剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂，如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、助溶剂或促渗透剂。
对于治疗呼吸道疾病，也优选将本发明化合物通过吸入给药。为此，可将本发明化合物直接以粉末(优选用微粉化形式)给药或通过含有它们的雾化的溶液或混悬液给药。有关制剂和给药形式，可参见如欧洲专利163965中的细节。
对于治疗皮肤病，优选将本发明化合物以特别适于局部应用的那些药物形式给药。为制备这些药物，优选将本发明化合物(＝活性化合物)与适当的药物辅助剂混合，再制成适当的药物剂型。适当的药物剂型是，如，粉末剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、油剂、软膏、脂肪软膏、乳油、糊剂、凝胶或溶液剂。
本发明药物通过本身已知的方法制备。活性化合物的剂量按照大约PDE抑制剂的通常用量来定。因此，用于局部治疗皮肤病的形式(如软膏)含有活性化合物的浓度为如0.1-99％吸入给药的剂量一般在每日0.1-3mg。全身治疗(p.o或i.v.)的通常剂量在0.03-3mg/kg。
                  生物学研究
在对PDE4在细胞水平上抑制作用的研究中，认为炎症细胞的活化特别重要。实例是噬中性粒细胞的过氧化产物诱发的FMLP(N-甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰-苯基丙氨酸)，其可通过放大的鲁米诺放大的化学发光法测定(Mc Phail LC，Strum SL，Leone PA和SozzaniS，The neutrophil respiratory burst mechanism.In“Immunology Series”57：47-76，1992；ed.Coffey RG(Marcel Decker,Inc.,New Yock-Basel-HongKong)).
在炎症细胞中，特别是噬中性和噬酸性粒细胞、T-淋巴细胞、单细胞和巨噬细胞中抑制化学发光和细胞因子分泌作用以及促炎介质分泌的物质是那些抑制PDE4的物质。磷酸二脂酶家族的同功酶特别由粒细胞代表。其抑制作用导致细胞内环AMP浓度的增加，因此抑制细胞的活化。因此，本发明物质对PDE 4的抑制是抑制炎症过程的中心指示物。(Giembycz MA，Could isoenzyme-selectivephosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant inthe treatment of bronchial asthma?Biochem Pharmacol 43：2041-2051，1992；Torphy TJ等，磷酸二酯酶抑制剂：治疗哮喘病的新机遇。Thorax 46：512-523，1991；Schudt C等，扎达维林：一个环AMP PDE3/4抑制剂。“治疗哮喘的新药物”，379-402，Birkhuser Verlag Basel1991；Schudt C等，选择性的磷酸二酯酶抑制剂对人嗜中性粒细胞功能和cAMP及Ca水平的影响；Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol344；682-690，1991；Nielson CP等，选择性的磷酸二酯酶抑制剂对多形核白细胞突发性呼吸的作用。J Allergy Clin Immunol 86：801-808,1990；Schade等，3和4特异型磷酸二酯酶抑制剂扎达维林抑制经巨噬细胞的肿瘤坏死因子的形成。European Journal of Pharmacology230：9-14，1993)。
                   PDE4活性的抑制 方法学
根据Bauer和Schwabe的方法，采用微量滴定板(Naunyn-Schmiederberg’s Arch.Pharmacol.311，193-198，1980)进行该活性实验。在该实验中，在第一步中进行PDE反应。在第二步中，将得到的5’-核苷酸通过来自响尾蛇属(Crotalus Atrox)的蛇毒5’-核苷酸酶断裂成不带电荷的核苷酸。在第三步中，在离子交换柱上从剩余的带电荷底物中分离核苷酸。用2mL 30mM甲酸铵(pH6.0)直接洗脱柱接收至小瓶中，再向其中加入2ml闪烁液用以计数。
测定下列化合物的抑制值[按-logIC50(mil/l)测定]高于7.5。化合物的号码与实施例的号码对应。
化合物10-33、40、41、50、52-55、57、59-64、66-73、75-82、84、86、88-111、115、116、118-121、123-125。

Claims (6)

1.式I化合物及其盐类，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是1-4C-烷氧基、二氟甲氧基、3-5C-环烷氧基或3-5C-环烷基甲氧
基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢、1-8C-烷基、3-8C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、3-4C-链烯基、
3-4C-链炔基、苯基-3-4C-链烯基、金刚烷基、吡啶基、喹喔啉基、
2，3-二氢化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氢吡喃基、四
氢噻喃基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基、卤素、羧基、羧基-1-2C-烷
基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-2C-烷基、氨基、氨基磺酰基、4-
甲基苯磺酰胺基、2-(1-2C-烷基)四唑-5-基或2-苄基四唑-5-基，
和R62是1-2C-烷基或卤素，R7是羟基、卤素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、
1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、
一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌
啶基、哌嗪基或吗啉基，其中R71是羟基、1-4C-烷基、1-4C-羟基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81取代的苯基或萘基，其中R81是卤素或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并***基、N-
苯并琥珀酰亚胺基、咪唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基
或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、羧基、羧
基-1-2C-烷基或1-2C-烷氧基羰基，和R11是卤素、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，m是1-8的整数，n是1-4的整数，p是1或2，q是0或1。
2.根据权利要求1的式I化合物及其盐类，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、环丙基甲氧基或环戊氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氢、1-8C-烷基、3-8C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、烯丙基、2-
丙炔基、苯基-反-丙-1-烯-3-基、金刚烷基、吡啶基、喹喔啉基、
2，3-二氢化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氢吡喃基、四
氢噻喃基或非取代的或由R61取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、硝基、卤素、羧基、羧甲基、羟基-1-2C-烷基、
氨基、氨基磺酰基、4-甲基苯磺酰胺基、2-乙基四唑-5-基或2-苄
基四唑-5-基，R7是羟基、卤素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、
1-4C-烷氧基羰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基羰基、1-
哌啶基或N-甲基-4-哌啶基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并***基、N-苯并琥
珀酰亚胺基、咪唑基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代
的苯基，其中R10是羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m是1-8的整数，n是1，p是1或2，q是0。
3.根据权利要求1的式I化合物及其盐类，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、环丙基甲氧基或环戊氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CnH2n-C(O)R8或-CpH2p-Ar，其中R6是3-8C-烷基、5-8C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、金刚烷基、喹喔
啉基、2，3-二氢化茚基、苯并噻唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基
或非取代的或由R61取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、硝基、卤素、羧基、羧甲基、羟基-1-2C-烷基、
氨基磺酰基、4-甲基苯磺酰胺基、2-乙基四唑-5-基或2-苄基四唑
-5-基，R8是苯基或2-萘基，其中Ar是未取代的苯基、苯并咪唑基、N-苯并琥珀酰亚胺基、咪唑基或
由R10取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基或羧基，n是1，p是1或2。
4.根据权利要求1的式I化合物及其盐类，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基或环戊氧基，R3和R4都是氢或一起形成一附加键，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是1-6C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、烯丙基、2-丙炔
基、苯基或苯基-反-丙-1-烯-3-基，R7是羟基、羧基或苯氧基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并***基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10
和/或R11取代的苯基，其中R10是羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m是1-6的整数，n是1，p1或2，q是0。
5.含有一种或多种根据权利要求1的化合物及其常用的药用辅助剂和/或载体物质作为选择性环核磷酸二酶4型抑制剂的药物。
6.应用权利要求1的化合物来制备用于治疗呼吸道疾病的药物。
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6255303B1 (en) * 1998-03-14 2001-07-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone PDE III/IV inhibitors
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
AU7654200A (en) * 1999-09-14 2001-04-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
AU781503B2 (en) * 1999-10-25 2005-05-26 Altana Pharma Ag Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
IL148807A0 (en) 1999-10-25 2002-09-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tetrahydrothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU6233201A (en) * 2000-06-05 2001-12-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors
US7868015B2 (en) * 2000-08-10 2011-01-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phosphodiesesterase 4 inhibitors for the treatment of a cognitive deficit
US20040224316A1 (en) * 2000-08-10 2004-11-11 Tully Timothy P. Augmented cognitive training
EA200300836A1 (ru) * 2001-02-15 2004-02-26 Алтана Фарма Аг Производные фталазинон-пиперидина в качестве ингибиторов pde4
WO2002085885A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Altana Pharma Ag Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
CA2445233A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Altana Pharma Ag Phthalazinones derivatives useful as pde4/7 inhibitors
BR0307780A (pt) 2002-02-19 2004-12-28 Ono Pharmaceutical Co Compostos derivados de piridazina fundida e medicamentos contendo os compostos como o ingrediente ativo
AU2003255376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494650A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494643A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
JP4555684B2 (ja) * 2002-08-10 2010-10-06 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
WO2004098633A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde-4 inhibitor and a tnf alpha antagonist
CN1823051B (zh) * 2003-07-14 2010-07-07 宇部兴产株式会社 4-氨基四氢吡喃化合物及其酸盐的制造方法、其合成中间体及其制造方法
AU2005210042B2 (en) * 2004-02-04 2011-04-21 Takeda Gmbh 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
AU2006240730A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phthalazinone derivative and pharmaceutical comprising the same
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2374337T3 (es) * 2007-05-16 2012-02-15 Nycomed Gmbh Derivados de pirazolona como inhibidores de pde4.
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN103582644B (zh) * 2011-06-17 2016-07-20 塔科达有限责任公司 酞嗪酮-吡咯并嘧啶羧酰胺衍生物
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
US20150050626A1 (en) * 2013-03-15 2015-02-19 Dart Neuroscience, Llc Systems, Methods, and Software for Improving Cognitive and Motor Abilities

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845456A1 (de) * 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
CZ141795A3 (en) * 1992-12-02 1995-11-15 Pfizer 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
EP0634404A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
US5849741A (en) * 1994-08-09 1998-12-15 Eisai Co., Ltd. Fused pyridazine compounds

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Publication number Publication date
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