SK283270B6 - Ftalazinóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Ftalazinóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283270B6
SK283270B6 SK951-99A SK95199A SK283270B6 SK 283270 B6 SK283270 B6 SK 283270B6 SK 95199 A SK95199 A SK 95199A SK 283270 B6 SK283270 B6 SK 283270B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
halogen
substituted
Prior art date
Application number
SK951-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK95199A3 (en
Inventor
Der Mey Margaretha Van
Der Laan Ivonne Johanna Van
Hendrik Timmerman
Armin Hatzelmann
Hildegard Boss
Dietrich H�FNER
Rolf Beume
Hans-Peter Kley
Geert Jan Sterk
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of SK95199A3 publication Critical patent/SK95199A3/sk
Publication of SK283270B6 publication Critical patent/SK283270B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Abstract

Ftalazinóny všeobecného vzorca (I) a ich soli; farmaceutické prostriedky s ich obsahom ako účinné bronchiálne terapeutiká a ich použitie na liečenie porúch dýchacích ciest.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka ftalazinónov, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov na liečenie porúch dýchacích ciest.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška WO91/12251 opisuje ftalazinóny s bronchodilatačnými vlastnosťami a inhibičnými vlastnosťami pre tromboxán-A2-syntetázu. Medzinárodná patentová prihláška WO94/12461 opisuje 3-aryl-pyridazin-6-ónové deriváty ako selektívne inhibítory pre PDE4.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú ftalazinóny, ktoré sú opísané podrobnejšie ďalej, majú prekvapivé a zvlášť výhodné vlastnosti.
Vynález sa teda týka látok vzorca (I)
R1 je l-4C-alkoxyl alebo l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R2 je l-8C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl alebo l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R3 a R4 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu, R5 je R6, -CmH2m-R7, -C„H2n-C(O)R8, -CH(R9)2 alebo -CpH2p-Ar, kde
R6je vodík (H), l-8C-alkyl, 3-10C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl,3-7C-alkenyl, 3-7C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyl, 7-10C-polycykloalkyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indanyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, N-metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiapyranyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, kde
R61 je l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxylkarbonyl, hydroxy-l-4C-alkyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, l-4C-alkylkarbonylaminoskupina, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamidoskupina, tetrazol-5-yl, 2-(l-4C-alkyl)tetrazol-5-yl alebo 2-benzyl-tetrazol-5-yl, a
R62 je l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl, nitroskupina alebo halogén,
R7je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, nitroxyl (-O-NO2), karboxyl, karboxyfenyloxyl, fenoxyl, 1-4C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl, 1-4C-alkylkarbonyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupina, 1 -4C-alkoxylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylamino-karbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo ne substituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidylový, piperazinylový, pyrolidinylový alebo morfolinylový radikál, kde
R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl, a
R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyi alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
R8 je nesubstituovaný alebo s R81 a/alebo R82 substituovaný fenylový, naftylový, fenantrenylový alebo antracenylový radikál, kde
R81 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, karboxyl; aminokarbonyi, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, l-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, l-4C-alkylkarbonylaminoskupina, alebo 1-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
R82 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl alebo 1-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R9je -CqH2q-fenyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, 2-(l-4C-alkyl)-tiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a'alebo R11, kde
Rloje hydroxyl, halogén, nitroskupina, l-4C-alkyl, trifluórmetyl, l-4C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkyl-aminoskupina, 1-4C-alkylkarbonyl-aminoskupina, aminokarbonyi alebo mono- alebo dil-4C-alkylamino-karbonyl, a
R11 je hydroxyl, halogén, nitroskupina, l-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxyl, m je celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 6, q je celé číslo od 0 do 2, a soli týchto látok.
Ďalším uskutočnením vynálezu sú látky vzorca (1), kde R1 je l-4C-alkoxyl alebo l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R2 je l-8C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl alebo l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu, R5 je R6, Cr„H2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 alebo -CpH2p-Ar, v ktorom
R6 je vodík (H), l-8C-alkyl, 3-10C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-7C-alkenyl, 3-7C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyl, bomyl, norbornyl, adamantyl alebo nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
R61 je l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl, nitroskupina alebo halogén, a
R62 je l-4C-alkyl, nitroskupina alebo halogén,
R7 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyl, fenoxyl, l-4C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl, l-4C-alkylkarbonyl, l-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkylkarbonylaminoskupina, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyi, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-1 -4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo morfolinylový radikál, kde
R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, 1-4C-hydroxyalkyl alebo 1-4C-alkoxykarbonyl, a
R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
R8 je nesubstituovaný alebo s R81 a/alebo R82 substituovaný fenyl, naftyl, fenantrenyl alebo antracenylový radikál, v ktorom
R81 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, l-4C-alkylkarbonyl-oxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, 1 -4C-alkylkarbonylaminoskupina, alebo 1-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
R82 je hydroxyl, halogén, 1 -4C-alkyl, l-4C-alkoxyl alebo 1-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R9 je -CqH2q-fenyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, 2-(l-4C-alkyl)-tiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R1 ’, v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, nitroskupina, l-4C-alkyl, trifluórmetyl, l-4C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, l-4C-alkyl-karbonylaminoskupina, aminokarbonyl alebo mono- alebo di-1 -4C-alkylaminokarbonyl, a
R11 je hydroxyl, halogén, nitroskupina, l-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxyl, m je celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4, q je celé číslo od 0 do 2, a soli týchto látok.
l-8C-alkyl je alkylový radikál s priamym reťazcom alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 8 uhlíkových atómov. Príkladmi sú oktyl, heptyl, izoheptyl (5-metylhexyl), hexyl, izohexyl (4-metylpentyl), neohexyl (3,3-dimetylbutyl), neopentyl (2,2-dimetylpropyl), pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), 1-etylpropyl, butyl, izobutyl, sekbutyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etylový a metylový radikál.
l-4C-alkyl je alkylový radikál s priamym reťazcom alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy. Príkladmi sú butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etylový a metylový radikál.
l-4C-alkoxyl je radikál, ktorý okrem kyslíkového atómu obsahuje alkylový radikál s priamym reťazcom alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy. Alkoxylové radikály, ktoré majú 1 až 4 uhlíkové atómy, ktoré sa môžu uviesť v tejto súvislosti sú napríklad, butoxyl, izo-butoxyl, sek-butoxyl, terc-butoxyl, propoxyl, izopropoxyl, etoxylový a metoxylový radikál.
l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, je napríklad 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxyl, perfluóretoxyl, 1,2,2-trifluóretoxyl a zvlášť 1,1,2,2-tetrafluóretoxyl, 2,2,2-trifluóretoxyl, trifluórmetoxyl a difluórmetoxylový radikál.
l-8C-alkoxyl je radikál, ktorý okrem kyslíkového atómu obsahuje alkylový radikál s priamym reťazcom alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 8 uhlíkových atómov. Alkoxylové radikály, ktoré majú 1 až 8 uhlíkových atómov, ktoré sa môžu uviesť v tejto súvislosti, sú naprí klad oktyloxyl, heptyloxyl, izoheptyloxyl (5-metylhexyloxyl), hexyloxyl, izohexyloxyl (4-metylpentyloxyl), neohexyloxyl (3,3-dimetylaleoxyl), pentyloxyl, izopentyloxyl (3-metylaleoxyl), neopentyloxyl (2,2-dimetylpropoxyl), butoxyl, izobutoxyl, sek-butoxyl, terc-butoxyl, propoxyl, izopropoxyl, etoxylový a metoxylový radikál.
3-7C-cykloalkoxyl zastupuje cyklopropyloxyl, cyklobutoxyl, cyklopentyloxyl, cyklohexyloxyl alebo cykloheptyloxyl, z ktorých sú výhodné cyklopropyloxyl, cyklobutyloxyl a cyklopentyloxyl.
3-7C-cykloalkylmetoxyl zastupuje cyklopropylmetoxyl, cyklobutylmetoxyl, cyklopentylmetoxyl, cyklohexylmetoxyl alebo cykloheptylmetoxyl, z ktorých sú výhodné cyklopropylmetoxyl, cyklobutylmetoxyl a cyklopentylmetoxyl.
3-7C-cykloalkyl zastupuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
3-7C-cykloalkylmetyl zastupuje metylový radikál, ktorý je substituovaný s jedným uvedeným 3-7C-cykloalkylovým radikálom. Príklady, ktoré môžu byť spomenuté, sú cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl a cyklohexylmetylový radikál.
3-7C-alkenyl je alkenylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 3 až 7 uhlíkových atómov.
Výhodné príklady sú 2-butcnyl, 3-butenyl, 1-propenyl a
2-propenylový (alylový) radikál.
3-7C-alkinyl je alkinylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 3 až 7 uhlíkových atómov. Výhodné príklady sú 2-pentinyl, 2-butinyl, 3-butinyl a 2-propinylový (propargylový) radikál.
7-10C-polycykloalkyl zastupuje 7-10C-bicykloalkyl alebo 7-10Ctri-cykloalkylové radikály, ako napríklad, bornyl, norbomyl alebo adamantyl.
Fenyl-3-4C-alkenylový radikál je napríklad fenylprop-l-en-3-ylový radikál.
Halogén v zmysle tohto vynálezu je bróm, chlór a fluór.
1-4C-alkylkarbonyl je karbonylovú skupina, na ktorú je naviazaný jeden z uvedených l-4C-alkylových radikálov. Príkladom je acetylový radikál (CH3C(O)-).
l-4C-alkylkarbonyloxylový radikál obsahuje okrem kyslíkového atómu jeden z uvedených l-4C-alkylkarbonylových radikálov. Príkladom je acetoxylový radikál (CH3C(O)-O-).
l-4C-alkylkarbonylamino-radikál je napríklad acetamido-radikál (-NH-C(O)-CH3).
1-4C-alkoxylkarbonyl je karbonylová skupina, na ktorú je naviazaný jeden z uvedených 1-4C-alkoxylových radikálov. Príkladmi sú etoxykarbonylový (CH3CH2O-C(O)-) a metoxykarbonylový (CH3O-C(O)-) radikál.
Mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonylové radikály sú napríklad metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl a dietylaminokarbonylové radikály.
Mono- alebo di-l-4C-alkylamino-radikály sú napríklad metylamino-, dimetylamino- a dietylamino-radikály.
Mono- alebo di-l-4C-alkylaminosulfonyl zastupuje sulfonylovú skupinu, na ktorú je naviazaný jeden z uvedených mono- alebo di-l-4C-alkylamino-radikálov. Príklady, ktoré môžu byť spomenuté, sú metylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl a etylaminosulfonylový radikál.
Hydroxy-l-4C-alkyl zastupuje jeden z uvedených 1-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný hydroxylom. Príklady, ktoré môžu byť spomenuté, sú hydroxymetylový radikál, 2-hydroxyetylový radikál alebo 3-hydroxypropylový radikál.
Karboxy-l-4C-alkylové radikály sú napríklad, karboxymetylový (-CH2COOH) a karboxyetylový (-CH2CH2COOH) radikál.
Skupiny -CmH2m-, -CnH2n-, -CpH2p-, -CqH2q- môžu byť skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Príklady, ktoré môžu byť spomenuté pre -CmH2m- skupinu, sú oktylén, heptylén, izoheptylén (2-metyl-hexylén), hexylén, izohexylén (2-metylpentylén), neohexylén (2,2-dimetylbutylén), butylén, izobutylén, sek-butylén, terc-butylén, propylén, izopropylén, etylén, 1-metylmetylén a metylénová skupina.
Príklady, ktoré môžu byť spomenuté pre -CpH2p- skupinu, sú hexylén, izohexylén (2-metyl-pentylén), neohexylén (2,2-dimetylbutylén), butylén, izobutylén, sek-butylén, terc-butylén, propylén izopropylén, etylén, 1-metylmetylén a metylénová skupina.
Príklady, ktoré môžu byť spomenuté pre -CmH2m- skupinu, sú butylén, izobutylén, sek-butylén, terc-butylén, propylén, izopropylén, etylén, 1-metylmetylén a metylénová skupina.
Príklady, ktoré môžu byť spomenuté pre CqH2q skupinu, sú etylén, 1-metylmetylén a metylénová skupina. Skupina -CqH2q znamená kovalentnú väzbu v prípade, že q je 0 (nula).
Aza-heterocykly, ktoré sú zložkou (Ar) skupiny substituentov definovaných ako -CpH2p-Ar a obsahujú zoskupenie -NH- (imino), ako napríklad, pyrol, imidazol, benzimidazol, benzotriazol alebo benzosukcínimid, sú výhodne viazané prostredníctvom svojho imino-dusíka na uvedenú -CpH2p- skupinu.
Vhodné soli pre látky vzorca (I), v závislosti od substitúcie, sú všetky kyslé adičné soli alebo všetky soli so zásadami. Zvlášť sa môžu uviesť farmakologicky tolerovateľné soli s anorganickými a organickými kyselinami a zásadami obvykle používanými vo farmácii. Vhodnými sú z jednej strany vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné kyslé adičné soli s kyselinami, ako napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyseliny sa používajú na prípravu solí - v závislosti od toho, či sú mono- alebo polysýtne a v závislosti od toho, ktorá soľ sa požaduje - v ekvimolárnom kvantitatívnom pomere alebo v od neho odlišnom pomere.
Na druhej strane soli so zásadami sú, v závislosti od substitúcie, tiež vhodné. Ako príklady solí so zásadami sú zmienené soli lítia, sodíka, draslíka, vápnika, hliníka, horčíka, titánu, amónia, meglumínové alebo guanidiniové soli, zásady sa tu tiež používajú v ekvimolárnom kvantitatívnom pomere alebo v od neho odlišnom pomere.
Farmakologicky netolerovateľné soli, ktoré sa môžu získať napríklad ako medziprodukty počas prípravy látky podľa tohto vynálezu v priemyselnom rozsahu, sa konvertujú na farmakologicky tolerovateľné soli pomocou procesov známych odborníkom v tejto oblasti.
Podľa vedomostí odborníkov môžu látky podľa tohto vynálezu, ako aj ich soli obsahovať, napríklad keď sú izolované v kryštalickej forme, rôzne množstvá rozpúšťadiel. V rozsahu tohto vynálezu sú preto včlenené všetky solváty a zvlášť všetky hydráty látky vzorca (I), ako aj všetky solváty a zvlášť všetky hydráty solí látky vzorca (I).
Látky vzorca (1), ktoré treba zdôrazniť, sú látky, v ktorých
R1 je 1-4C-alkoxyl alebo 1-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R2 je l-4C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl alebo l-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 je R6, -CnlH2n,-R7, -CnH2„-C(O)R8, -CH(R’)2 alebo -CpH2p-Ar, v ktorom
R6 je vodík, l-8C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-7C-alkenyl, 3-7C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyI, bomyl, norbomyl, adamantyl, naftyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzotiazolyl, N-metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, v ktorom R61 je l-2C-alkyl, l-2C-alkoxyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, hydroxy- l-4C-alkyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, aminokarbonyl, aminosulfonyl, monoalebo di-l-4C-alkyl-aminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamidoskupina, tetrazol-5-yl, 2-(l-4C-alkyl)tetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yl, a
R62 je l-2C-alkyl, 1-2C-alkoxyl, nitroskupina alebo halogén,
R7 je hydroxyl, halogén, karboxyl, nitroxyskupina (-0-NO2), fenoxyl, karboxyfenyloxyl, l-4C-alkoxyl, l-4C-alkylkarbonyl, 1 -4C-alkylkarbonyloxyl, 1 -4C-alkyl-karbonylaminoskupina, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidyl, piperazinyl alebo morfolinylový radikál, kde
R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, 1-4C-hydroxyalkyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl, a
R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
R8 je nesubstituovaný alebo s R81 a/alebo R82 substituovaný fenyl alebo naftylový radikál, kde
R81 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, 1 -4C-alkylkarbonylamino alebo 1-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
R82 je halogén, I -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxyl,
R9 je -CqH2q-fenyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, 2-(l-2C-alkyl)-tiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R1v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-1-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyloxyl, 1 -4C-alkoxylkarbonyl, a
R je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxyl, m je celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 6, q je celé číslo od 0 do 1, a soli týchto látok.
Látky vzorca (I) podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu, ktoré treba zdôrazniť, sú látky, v ktorých
R'je l-4C-alkoxyl alebo l-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R2 je l-4C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl alebo 1-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu, R5 je R6, -Cm-H2m-R7, -C„-H2nC(O)R8, -CH(R9)2 alebo -Cp-H2p-Ar, v ktorom
R6 je vodík, l-8C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-7C-alkenyl, 3-7C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyl alebo nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
R61 je l-2C-alkyl, l-2C-alkoxyl alebo halogén,
R62 je l-2C-alkyl, nitroskupina alebo halogén,
R7 je hydroxyl, karboxyl, fenoxyl, l-4C-alkoxyl, l-4C-alkylkarbonyl, l-4C-alkyl-karbonyloxyl, 1-4C-alkylkarbonylamino, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminokarbonyl, monoalebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, aminoskupina, monoalebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidyl, piperazinyl alebo morfolinylový radikál, kde
R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, l-4C-hydroxyalkyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl, a
R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
R8 je nesubstituovaný alebo s R81 a/alebo R82 substituovaný fenyl alebo naftylový radikál, kde
R81 je hydroxyl, halogén, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkyl-karbonylaminoskupina alebo l-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
R82 je halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl,
R9 je-CqH2q-fenyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, bcnzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, 2-(l-2C-alkyl)-tiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkoxykarbonyl a
R11 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl, a m je celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4, q je celé číslo od 0 do 1, a soli týchto látok.
Látky vzorca (I), ktoré treba zvlášť zdôrazniť, sú látky, v ktorých
R1 je metoxyl, etoxyl alebo difluórmetoxyl,
R2 je 1-4C-alkoxyl, difluórmetoxyl, 3-5C-cykloalkoxyl alebo 3-5C-cykloalkylmetoxyl,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 je R6, -CraH2m-R7, -C„H2n-R8, -CH(Ry)2 alebo -CpH2pAr, v ktorom
Rs je vodík, l-8C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-4C-alkenyl, 3-4C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzotiazolyl, N-metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
R61 je l-2C-alkyl, l-2C-alkoxyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxy-l-2C-alkyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, hydroxy-l-2C-alkyl, aminoskupina, aminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamidoskupina, 2-(l-2C-alkyl)tetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yl, a
R62 je 1 -2C-alkyl alebo halogén,
R7 je hydroxyl, halogén, karboxyl, nitroxyskupina (-0-NO2), fenoxyl, karboxyfenyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkyl-aminokarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidyl, piperazinyl alebo morfolinylový radikál, kde R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, 1-4C-hydroxyalkyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl, a
R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo l-4C-alkoxylkarbonyl,
R8 je nesubstituovaný alebo s R81 substituovaný fenylový alebo nafty lový radikál, kde
R81 je halogén alebo l-4C-alkoxyl,
R9 je -CqH2q-fenyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, tiazolyl, 2-(l-2C-alkyl)-tiazol-4-yl-radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, l-2C-alkyl, trifluórmetyl, 1-2C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-l-2C-alkyl alebo l-2C-alkoxykarbonyl, a
R11 je halogén, l-2C-alkyl alebo l-2C-alkoxyl, m je celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 6, p je 1 alebo 2, q je 0 alebo 1, a soli týchto látok.
Látky vzorca (I) podľa ďalšieho uskutočnenia, ktoré treba zvlášť zdôrazniť, sú látky, v ktorých
R1 je metoxyl, etoxyl alebo difluórmetoxyl,
R2 je 1-4C-alkoxyl, difluórmetoxyl alebo 3-5C-cykloalkoxyl,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 je R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 alebo -CpH2p-Ar, v ktorom
R6 je vodík, l-8C-alkyl, 3-iC-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-4C-alkenyl, 3-4C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
R61 je l-2C-alkyl, l-2C-alkoxyl alebo halogén, a
R622 je l-2C-alkyl alebo halogén,
R7 je hydroxyl, karboxyl, fenoxyl, 1-4C-alkoxylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkyl-aminokarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidyl, piperazinyl alebo morfolinylový radikál, kde R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, l-4C-hydroxyalkyl alebo l-4C-alkoxylkarbonyl, a
R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
R8 je nesubstituovaný alebo s R81 substituovaný fenyl alebo naftylový radikál, kde
R81 je halogén alebo l-4C-alkoxyl,
R9 je -CqH2q-fenyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzotriazolyl, tiazolyl, 2-(l-2C-alkyl)-tiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, l-2C-alkyl, trifluórmetyl, 1-2C-alkoxyl, karboxyl, karboxyl-2C-alkyl alebo l-2C-alkoxylkarbonyl, a
R11 je halogén, l-2C-alkyl alebo l-2C-alkoxyl, m je celé číslo od 1 do 6, n je 1 alebo 2, p je lalebo 2, q je 0 alebo 1, a soli týchto látok.
Výhodné látky vzorca (I) sú tie, v ktorých
R1 je metoxyl alebo etoxyl,
R2 je metoxy, etoxyl, difluórmetoxyl, cyklopropylmetoxyl alebo cyklopentyloxyl,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R3 je R6, CmH2ra-R7, -C„H2n-C(O)R8, -CH(R9)2 alebo -CpH2p-Ar, v ktorom
R6 je vodík, l-8C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, alyl, 2-propinyl, fenyl-trans-prop-l-en-3-yl, adaman tyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzotiazolyl, N-metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
R61 je l-4C-alkyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxymetyl, hydroxy-l-2C-alkyl, aminoskupina, aminosulfonyl, 4-metyl-fenylsulfónamidoskupina, 2-etyltetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
R7 je hydroxyl, halogén, karboxyl, nitroxyskupina (-C-NO2), fenoxyl, karboxyfenyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dimetylaminokarbonyl, 1-piperidyl alebo N-metyl-4-piperidyl,
R8 je fenyl. 2-metoxyfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2-naftyl,
R9 je -CqH,q-fenyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, 2-metyltiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, metoxyl, trifluórmetyl, karboxyl, karboxymetyl alebo metoxykarbonyl, a
R11 je metoxyl, m je celé číslo od 1 do 8, nje 1, p je celé číslo od 1 do 6, qjeO, a soli týchto látok.
Výhodné látky vzorca (I) sú tie, v ktorých
R1 je metoxyl alebo etoxyl,
R2 je metoxyl, etoxyl alebo cyklopentyloxyl,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 je R6, Cm-H2m-R7, -C„-H2nC(O)R8, -CH(R9)2 alebo -Cp-H2P-Ar, v ktorom
R6 je vodík, l-6C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, alyl, 2-propinyl, fenyl, alebo fenyl-trans-prop-l-en-3-yl,
R7 je hydroxyl, karboxyl, fenoxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, dimetylaminoskupina, dimetylaminokarbonyl, 1-piperidyl alebo N-metyl-4-piperidyl,
R8 je fenyl, 2-metoxyfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2-naftyl,
R’je -CqH2q-fenyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-mctyltiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, metoxyl, trifluórmetyl, karboxyl, karboxymetyl alebo metoxykarbonyl, a
R11 je metoxyl, m je celé číslo od ldo 6, nje 1, p je 1 alebo 2, qjeO, a soli týchto látok.
Zvlášť výhodné látky vzorca (I) sú tie, v ktorých
R1 je metoxyl,
R2 je metoxyl, etoxyl, difluórmetoxyl, cyklopropylmetoxyl alebo cyklopentyloxyl,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 je R6, Cn-H2n-C(O)R8 alebo -Cp-H2p-Ar, v ktorom
R6 je 3-8C-alkyl, 5-8C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, adamantyl, chinoxalinyl, indanyl, benzotiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
R51 je l-4C-alkyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxymetyl, hydroxy-l-2C-alkyl, aminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamid, 2-etyltetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yi,
R8 je fenyl alebo 2-naftyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, benzimidazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, alebo fenylový radikál substituovaný s R10, v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, metoxyl, trifluórmetyl alebo karboxyl, nje 1, p je celé číslo od 1 do 6, a soli týchto látok.
Zvlášť výhodné látky vzorca (I) podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú tie, v ktorých
R’je metoxyl alebo etoxyl,
R2 je metoxyl, etoxyl alebo cyklopentyloxyl,
R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 je R6, -CrnH2m-R7, -C„-H2n-C(O)R8, -CH(R9’2 alebo -CpH2p-Ar, v ktorom
R6 je l-6C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, alyl, 2-propinyl, fenyl alebo fenyl-trans-prop-l-en-3-yl, R’je hydroxyl, karboxyl alebo fenoxyl,
R8 je fenyl, 2-metoxyfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2-naftyl,
R9je -CqH2q-fcnyl,
Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-metyltiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R, v ktorom
R10 je hydroxyl, halogén, metoxyl, trifluórmetyl, karboxyl, karboxymetyl alebo metoxykarbonyl, a
R11 je metoxyl, m je celé číslo od 1 do 6, nje 1, p je 1 alebo 2, q je 0, a soli týchto látok.
Látky vzorca (I) sú chirálne látky s chirálnymi centrami v polohe 4a a 8a
Číslovanie:
Vynález preto zahŕňa všetky možné čisté diastereoméry a čisté enantioméry, ako aj ich zmesi nezávisle od pomeru, vrátane racemátov. Výhodné sú tie látky, v ktorých vodíkové atómy v polohách 4a a 4a sú v cis-konfigurácii. Zvlášť výhodné v tejto súvislosti sú tie látky, v ktorých absolútna konfigurácia (podľa pravidla Cahna, Ingolda a Preloga) je S v polohe 4a a R v polohe 8a. Racemáty môžu byť rozdelené na zodpovedajúce enantioméry metódami známymi odborníkom v tejto oblasti. Výhodne sa racemické zmesi separujú na dva diastereoméry pomocou opticky aktívnych separačných činidiel na stupeň kyseliny cyklohexánkarboxylovej (východiskové látky A, B, D a G) alebo kyseliny 1,2,3,6-tetrahydrobenzoovej (východiskové látky C, E a F). Ako separačné činidlá môžu byť spomenuté napríklad opticky aktívne amíny, ako napríklad (+)- a (-)-formy a-fenyletylamínu a efedrínu, alebo opticky aktívne alkaloidy cinchonínu, cinchonidinínu a brucínu.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy látok vzorca (I) a ich solí.
Spôsob zahŕňa:
a) reakciu ketokyselín vzorca (II)
alebo jedného z ich reaktívnych derivátov, v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už uvedené významy, v prvom kroku s hydrátom hydrazínu za vzniku látky vzorca (I)
v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už uvedené významy a R5 zastupuje vodík (H).
Ak sa to požaduje, tieto látky môžu reagovať s alkylačnými činidlami vzorca R5-X, v ktorom R5 má uvedený význam [výnimka; R5 neznamená vodík (H)] a X znamená odchádzajúcu skupinu, čím sa poskytnú ďalšie látky vzorca (I) , v ktorom R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedené významy [výnimka: R5 neznamená vodík (H)J.
b) reakciu alternatívnu k postupu a) ketokyseliny vzorca (II) alebo jedného z ich reaktívnych derivátov, v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú už uvedené významy s vhodnými hydrazínovými derivátmi vzorca R5-NH-NH2, v ktorom R5 má už uvedený význam [výnimka: R5 neznamená vodík (H)], čím sa poskytnú látky vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3, R4 a R5 majú už uvedené významy [výnimka: R5 neznamená vodík (H)]·
Konverzia ketokyselín vzorca (II) alebo jedného z ich reaktívnych derivátov s hydrátom hydrazínu [podľa postupu a)] alebo s vhodnými hydrazínovými derivátmi vzorca R5-NH-NH2 [podľa postupu b)] sa výhodne uskutočňuje s jedným až piatimi ekvivalentmi hydrátu hydrazínu alebo s vhodnými hydrazínovými derivátmi vzorca R5-NH-NH2, ktoré sa súčasne môžu použiť ako rozpúšťadlo. Vhodnejšie je však použiť ďalšie vhodné rozpúšťadlo. Ako inertné rozpúšťadlá sa výhodne používajú alkoholy, ako napríklad metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izoamylalkohol, glykoly a ich étery, ako napríklad etylénglykol, dietylénglykol, etylénglykol monometyl- alebo monoetyl-éter, karboxylové kyseliny, ako napríklad kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina propiónová, vhodné zmesi uvedených rozpúšťadiel, ako aj zmesi s vodou, napríklad vodný roztok etanolu, ďalšie étery, zvlášť vo vode rozpustné étery, ako napríklad tetrahydrofúrán, dioxán alebo etylénglykoldimetyléter; ďalej toluén alebo benzén, zvlášť keď sa na odstránenie reakčnej vody používa metóda azeotropickej destilácie.
Reakčné teploty sú vhodne medzi 0 a 200 °C, výhodne medzi 20 a 100 °C; reakčné časy sú výhodne medzi 1 a 48 hodinami.
Vhodné reaktívne deriváty ketokyselín vzorca (II), ktoré môžu byť spomenuté v tejto súvislosti, sú napríklad estery zvlášť metyl- a etyl- estery, nitrily a halogenidy kyselín, ako napríklad chloridy kyselín alebo bromidy kyselín. Môžu byť pripravené napríklad vychádzajúc zo zodpovedajúcich ketokyselín vzorca (II) pomocou metód, ktoré sú známe odborníkom v tejto oblasti.
Konverzia látok vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú uvedené významy a R5 znamená vodík (H) s alkylačnými činidlami vzorca R5-X, v ktorom R5 má už uvedený význam [s výnimkou vodíka (H)] a X znamená vhodnú odchádzajúcu skupinu, sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je známy odborníkom v tejto oblasti.
V prvom kroku vodíkový atóm (H) NH-skupiny látky vzorca (I), v ktorom R5 znamená vodíkový atóm (H), sa odstráni pomocou zásady, ako napríklad uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, metanolát sodný, etanolát sodný alebo butyllítium, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, dimetylsulfoxide, tetrahydrofuráne alebo dietyléteri.
Alkylácia sa potom uskutočňuje pomocou pridania vhodného alkylačného činidla vzorca R5-X.
Zásady sa výhodne používajú vo viac ako ekvimolárnom pomere; reakčná teplota je výhodne medzi 0 a 150 °C.
Príklady vhodných odchádzajúcich skupín X, ktoré môžu byť spomenuté, sú halogénové atómy, zvlášť chlór alebo hydroxylová skupina aktivovaná pomocou esterifikácie (napríklad s kyselinou p-toluénsulfónovou).
Vhodné alkylačné činidlá vzorca R5-X sú napríklad jódmetán, brómetán, 1-brómpropán, 2-brómpropán, 1-brómhexán, 3-brómpentán, cyklopentylbromid, brómmetylcyklohexán, chlórmetylcyklopropán, cykloheptylbromid, alylchlorid, propargylbromid, 3-bróm-l-propanol, kyselina 6-brómhexánová, 8-brómoktánová kyselina, 2-brómetyl-Ν,Ν-dimetylamín, etylbrómacetát, 4-chlór-N-metylpiperidín, ω-brómacetofenón, difenylchlórmetán, 3-fenoxy-l-brómpropán, 1,4-dibróbután, 1,6-dibrómhexán, m-bróm-4-chlóracetofenón, w-bróm-2-metoxyacetofenón, a-bróm-2'-acetonaflón, kyselina 4-chlórmetylbenzoová, kyselina 3-brómmetylbenzoová, kyselina 4-chlórmetylfenyloctová, benzylcblorid, 2-metoxybenzylchlorid, 3-metoxybenzylchlorid, 4-metoxybenzylchlorid, 3,5-dimetoxybenzylchlorid, 2-trifluórmetylbenzylchlorid, 2-chlórbenzylchlorid, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-chlórmetyl-2-metyltiazol, 1-brómmetylbenzotriazol, 2-brómetylbenzén, 3-fenyl-2-[trans]propenylchlorid, 4-benzyloxybenzylchlorid a 2-benzyloxybenzylchlorid.
Príkladmi vhodných hydrazínových derivátov vzorca R5-NH-NH2 sú metylhydrazín, 4-heptylhydrazín, cyklohexylhydrazín, cyklooktylhydrazin, adamantylhydrazín, 2-hydroxyetylhydrazín, 4-terc-butylhydrazín, fenylhydrazín, 2-metyl-fenylhydrazín, 4-terc-butylfenylhydrazín, 2-chlórfenylhydrazín, kyselina 3-hydrazínbenzoová, kyselina 4-hydrazínfenyloctová, 2-(4-hydrazínfenyl)-etanol, 4-sulfónamidofenylhydrazín, 4-nitrofenylhydrazín, 4-(2-etyltetrazol-5-yl)fenylhydrazín, 2-benzyl-5-(4-hydrazínfenyl)tetrazol, benzylhydrazín, 2-brómfenylhydrazín, 4-chlórfenylhydrazín, 4-fluórfenylhydrazín, 2,4-dichlórfenylhydrazín,
4-chlór-o-toIylhydrazin, 2,5-dimetylfenylhydrazín, 2,4-dinitrofenylhydrazín, 4-metoxyfenylhydrazín, 3-nitrofenylhydrazín, p-tolylhydrazín, 2-pyridylhydrazín, 2-indanylbydrazín, 2-hydrazín-l,4-benzodiazin, 2-hydrazínbenzotiazol, 4-hydrazíntetrahydropyrán a 4-hydrazíntetrahydrotiopyrán.
Ketokyseliny vzorca (II), v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú uvedené významy, môžu byť napríklad pripravené z látky vzorca (III),
Z (III), v ktorom R1 a R2 majú uvedené významy a Z znamená vodík (H), pomocou Friedel-Craftsovej acylácie s látkami vzorca (IV),
v ktorom R3 a R4 majú uvedené významy. Friedel-Craftsová acylácia sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je známy odborníkom (napríklad ako je opísané v M. Yamaguchi a spol., J. Med. Chem. 36: 4052 až 4060, 1993) v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako napríklad, A1C13, ZnCl2, FeCI3 alebo jódu, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v dichlórmetáne alebo v nitrobenzéne alebo inom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléteri, výhodne pri zvýšenej teplote, zvlášť pri teplote varu rozpúšťadla, ktoré sa používa.
Alternatívne môžu byť látky vzorca (II), v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú uvedené významy, pripravené z látky vzorca (III), v ktorom R1 a R2 majú uvedené významy a Z znamená halogénový atóm, prostredníctvom reakcie s látkou vzorca (IV), v ktorom R3 a R4 majú uvedené významy.
Reakcia, ktorá je uvedená v predchádzajúcom odseku, sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je známy odborníkom v tejto oblasti, napríklad
a) pomocou aktivovania látky vzorca (III), v ktorom R1, R2 a Z majú už uvedené významy, pomocou výmennej reakcie lítium/halogén pri nízkej teplote (výhodne pri -60 až -100 °C) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, výhodne pod atmosférou inertného plynu, po čom nasleduje reakcia lítiovanej látky s cyklickým anhydridom karboxylovej kyseliny vzorca (IV), alebo
b) pomocou konvertovania látky vzorca (III), v ktorom R1, R2 a Z majú uvedené významy, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, na zodpovedajúce Grignardove látky vzorca (III), v ktorom Z znamená MgCl, MgBr alebo Mgl, po čom nasleduje reakcia Grignardovej látky s cyklickým anhydridom karboxylovej kyseliny vzorca (IV), v ktorom R3 a R4 majú už uvedené významy.
Látky vzorca (III), v ktorom R1 a R2 majú už uvedené významy a Z znamená vodík (H) alebo halogénový atóm, sú známe alebo môžu byť pripravené pomocou spôsobov známych odborníkom v tejto oblasti.
Látky vzorca (IV), v ktorom R3 a R4 majú už uvedené významy, sú dobre známe alebo môžu byť pripravené pomocou spôsobov známych odborníkom v tejto oblasti.
Ďalej, je možné konvertovať jednu funkčnú skupinu látky vzorca (I) na ďalšiu funkčnú skupinu obvyklými spôsobmi a reakciami.
Teda, ak sa to požaduje, látky vzorca (I) s vhodnými funkčnými skupinami môžu byť konvertované na ďalšie látky vzorca (I).
Napríklad látky vzorca (I), v ktorom R5 obsahuje ester, môžu byť konvertované kyslou alebo alkalickou saponifi káciou na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, alebo reakciou s vhodným amínom na zodpovedajúci amid.
Ďalej látky vzorca (I), v ktorých R5 obsahuje reaktívnu odchádzajúcu skupinu, napríklad halogénový atóm, môžu byť konvertované na zodpovedajúce amíny reakciou s vhodným amínom.
Navyše látky vzorca (I), v ktorom R2 obsahuje kyslú labilnú éterovú väzbu, napríklad väzbu cyklopentyl-kyslík, môžu byť konvertované pomocou štiepnej reakcie kyslého éteru na látky vzorca (I), v ktorom R2 znamená hydroxylovú skupinu. Ďalšia opakovaná alkylácia tejto hydroxylovej skupiny s vhodnými alkylačnými činidlami vedie k ďalšej látke vzorca (I).
Ako vhodné alkylačné činidlá môžu byť v tejto súvislosti spomenuté napríklad chlórdifluórmetán alebo cyklopropylmetylchlorid.
Vhodne sa konverzie uskutočňujú analogickými metódami, ktoré sú známe odborníkom skúseným v tejto oblasti, napríklad spôsobom, ktorý je opísaný v nasledujúcich príkladoch.
Látky podľa tohto vynálezu sa izolujú a čistia známym spôsobom, napríklad vákuovou destiláciou rozpúšťadla a rekryštalizáciou zvyšku získaného z vhodného rozpúšťadla alebo jeho podrobením obvyklým postupom čistenia, napríklad kolónovej chromatografii na vhodnej náplni.
Soli sa získajú rozpustením voľnej látky vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovaných uhľovodíkoch, ako napríklad dichlórmetáne alebo chloroforme alebo alifatickom alkohole s nízkou molekulovou hmotnosťou (etanol, izopropanol), ktorý obsahuje požadovanú kyselinu alebo zásadu, alebo na ktorú sa požadovaná kyselina alebo zásada potom naviaže. Soli sa získajú filtráciou, prezrážaním, vyzrážaním s rozpúšťadlom, v ktorom je adičná soľ rozpustná, alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu konvertovať pôsobením zásad alebo kyselín na voľné látky, ktoré sa striedavo môžu konvertovať na soli. Týmto spôsobom môžu byť farmakologicky neprijateľné soli konvertované na soli farmakologicky prijateľné.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález podrobnejšie, bez jeho obmedzenia. Okrem toho, ďalšie látky vzorca (I), ktorých príprava nie je explicitne opísaná, môžu byť pripravené podobným spôsobom, alebo spôsobom, ktorý je známy skúseným odborníkom v tejto oblasti použitím obvyklých spôsobov prípravy.
V príkladoch skratka 1.1, znamená teplotu topenia, min. znamená minúty a THF tetrahydrofurán. Látky, ktoré sú uvedené v príkladoch, ako aj ich soli, sú výhodnými látkami podľa tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výsledné produkty
1. (cis)-4-(3-4-Dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Roztok 26 g látky A (pozri východiskové látky) a 19 g hydrátu hydrazínu sa refluxoval počas 4 hodín v etanole. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zrazenina odfiltrovala a vysušila. T. t. 170 °C
2. (trans)-4-(3,4-DimetoxyfenyI)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky B (pozri východiskové látky) a hydrátu hydrazínu, ako je opísané pre látku 1. T. t. 143 až 146 °C
3. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z hydrátu hydrazínu a látky C (pozri východiskové látky), ako je opísané pre látku 1. T. t. 173 až 174 °C
4. (cis)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky D (pozri východiskové látky) a hydrátu hydrazínu, ako je opísané pre látku 1. T. t. 175 až 176 °C
5. (cis)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-mctoxyfcnyl)-4a,5,6,7,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky E (pozri východiskové látky) a hydrátu hydrazínu, ako je opísané pre látku 1. T. t. 166 až 168 °C
6. (cis)-4-(3-Etoxy-4-metoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky F (pozri východiskové látky) a hydrátu hydrazínu, ako je opísané pre látku 1. T. t. 163 až 166 °C
7. (cis)-4-(3,4-Dietoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky G (pozri východiskové látky) a hydrátu hydrazínu, ako je opísané pre látku 1. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z etylacetátu. T. t. 156 až 157 °C
8. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-metyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón mmol suspenzie 60 % hmotnostných hydridu sodného v minerálnom oleji sa pridalo k suspenzii 5 mmol látky 1 v asi 40 ml dimetylformamidu pod prietokom dusíka pri laboratórnej teplote. Po 30-minútovom miešaní tejto zmesi sa pridalo 7 mmol jódometánu a výsledná zmes sa miešala počas ďalších 4 hodín, po ktorých sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa čistil chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 95 °C). T.t. 110 až 112 °C
9. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-etyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a brómetánu, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 105 až 106 °C
10. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(n-propyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 1-brómpropánu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 95 °C). T. t. 95 až 96 °C
11. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(n-hcxyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin- 1-ón
Bol pripravený z látky 3 a 1-brómhexánu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky; Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 80 °C) pri -20 °C. T. t. 74 až 75 °C
12. (cis)-2-Izopropyl-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-
-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 2-brómpropánu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa zo zmesi dietyléteru/petroléteru (60 až 95 °C). T.t. 79až81°C
13. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-izopropyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 3 a 2-brómpropánu, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizoval sa a rekryštalizoval sa z metanolu. T.t. 146 až 149 °C
14. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(terc-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Zmes 2 g látky A (pozri východiskové látky), 5 g terc-butylhydrazínu a 5 ml trietylamínu v toluéne sa zahrievala počas 20 hodín v Dean-Starkovom prístroji. Čistila sa chromatograficky (dichlórmetán) a kryštalizovala sa z petroléteru (60 až 95 °C) pri -20 °C. T. t. 99 až 101 °C
15. (cis)-2-(3-Etyl-propyl)-4-(3,4-dimctoxyfcnyl)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 3-brómpentánu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 98 až 99 °C.
16. (cis)-2-(4-Propylbutyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 3 a 4-heptylhydrazínu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky a kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 80 °C). T. t. 71 až 73 °C
17. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a cyklopentylbromidu, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 111 ažll4°C.
18. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 3 a cykloheptylbromidu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán) a kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 131 až 133 °C.
19. (cis)-4-(3-Etoxy-4-metoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin -1 -ón
Roztok 0,5 g látky 6, 0,8 g K2CO3 a 0,3 g etyljodidu sa miešal v 20 ml N-metyl-pyrolidinónu počas 4 hodín pri 70 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes vyliala do 200 ml vody a táto zmes sa extrahovala s dietyléterom. Po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo a látka sa vykryštalizovala z metanolu. T.t. 124 až 127 °C.
20. (cis)-4-(3-Difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Roztok 1 g látky H, 0,06 g tetraetylamóniumbromidu a 0,36 g hydroxidu sodného v 0,5 ml vody v 7 ml dioxánu pri 80 °C sa nasýtil počas 30 min s chlórdifluórmetánom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa dioxán dekantoval a odparil. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Zvyšok sa čistil chromatograficky. Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 80 °C). T. t. 124 až 125 °C.
21. (cis)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 5 a cyklopentylbromidu, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 144 až 145 °C.
22. (cis)-4-(3,4-Dimetyloxyfenyl)-2-cyklohexyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C (pozri východiskové látky) a cyklohexylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35, Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 147 až 148 °C.
23. (cis)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 4 a cykloheptylbromidu, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 102 až 104 °C.
24. (cis)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 4 a cykloheptylbromidu, ako je opísané pre látku B. Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 80 °C). T. t. 111 až 112 °C.
25. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 3 a cykloheptylbromidu, ako je opísané pre látku 105. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 92 až 93 °C.
26. (cis)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 5 a cykloheptylbromidu, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 80 °C). T. t. 106 °C.
27. (cis)-4-(3-Cyklopropylmetoxy-4-metoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Zmes 1,4 g látky 1, 0,4 g cyklopropylmetylchloridu, 1,1 g jodidu draselného a 0,6 g K2CO3 sa miešala vN-metylpyrolidinóne počas 5 dní pri 60 °C. Potom sa zmes rozdelila medzi vodu a dietyléter. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Čistila sa chromatograficky (petroléter/etylacetát, 4:1). Kryštalizovala sa z petroléteru (60 až 80 °C). T. t. 102 až 103 °C.
28. (cis)-4-(3-Difuórmetoxy-4-metoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1, ako je opísané pre látku 20. Kryštalizoval sa zo zmesi dichlórmetán/petroléter (60 až 80 °C). T. t. 83 °C.
29. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-cyklooktyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 3 a cyklooktylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán) a kryštalizoval sa z petroléteru (40 až 60 °C).
T. t. 75 až 77 °C.
30. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-adamantyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 3 a adamantylhydrazín-hydrochloridu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. i 57 až 159 °C.
31. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 3 a chlórmetylcyklopropánu, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizoval sa z dietyléteru a rekryštalizoval sa z metanolu. T. t. 142 až 145 °C.
32. (cis)-2-Cyklohexylmetyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a brómmetylcyklohexánu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 95 °C). T. t. 137 až 139 °C.
33. (cis)-2-Alyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a alylchloridu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 95 °C). T. t. 99 až 101 °C
34. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-propargyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a propargylbromidu, ako je opísané pre látku 8, použitím etanolátu sodného namiesto hydridu sodného. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 118 až 121 °C
35. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-l -etyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Roztok 2 g látky (pozri východiskové látky) a 2 g 2-hydroxyetylhydrazínu v zmesi 100 ml 1-propanolu a 5 ml trietylamínu sa refluxovala počas 18 h. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi vodný roztok uhličitanu sodného a etylacetát. Látka sa kryštalizovala z dietyléteru a rekryštalizovala z metanolu (-20 °C). T. t. 128 až 129 °C.
36. (cis)-2-(3-Hydroxy-l -propyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 3-bróm- 1-propanolu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa zo zmesi dietyléter/petroléter (60 až 95 °C). T. t. 94 až 97 °C
37. Kyselina etyl-(cis)-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl}octová
Bola pripravená z látky 1 a etylbrómacetátu, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizovala sa z etanolu pri -20 °C. T. t. 97 až 99 °C.
38. Kyselina (cis)-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl}octová
1,5 g látky 37 v zmesi 200 ml 2mol/l NaOH, 100 ml THF a 100 ml metanolu sa miešala počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Po odstránení organických rozpúšťadiel za zníženého tlaku sa roztok okyslil kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval sa etylacetátom. Organicky roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a odparil sa. Látka sa kryštalizovala zo zmesi acetón/petroléter (60 až 95 °C). T. t. 183 až 187 °C.
39. Sodná soľ kyseliny (cis)-6-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hydro-1 H-ftalazin-2-yl} hexánovej
Bola pripravená z látky 1 a kyseliny 6-brómhexánovej, ako je opísané pre látku 8, použitím 12 mmol hydridu sodného namiesto 6 mmol. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozdelil medzi vodný roztok uhličitanu sodného a etylacetát. Vodný roztok sa okyslil kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Čistila sa chromato graficky (etylacetát). Látka (olej) sa rozpustila v dietyléteri. Po pridaní koncentrovaného roztoku etanolátu sodného sa zrazenina odfiltrovala a vykryštalizovala zo zmesi metanol/éter. T. t. 140 až 143 °C.
40. Kyselina (cis)-6-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl)hexánová
Bola pripravená z látky 3 a kyseliny 6-brómhcxánovej, ako je opísané pre látku 39. Čistila sa chromatograflcky a kryštalizovala z éteru pri -20 °C. T. t. 97 až 99 °C.
41. Kyselina (cis)-6-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1 H-ftalazin-2-yl} octová
Bola pripravená z látky 1 a kyseliny 8-brómoktánovej, ako je opísané pre látku 39. Čistila sa chromatograflcky. T. t. 90 až 91 °C.
42. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(6-bróm-l-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 1,6-dibrómhexánu, ako je opísané pre látku 58. Čistil sa chromatograflcky [etylacetát/petroléter (60 až 80 °C), 1 : 2], Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 80 °C). T. t. 74 až 75 °C.
43. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(6-amíno-1 -hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón fumarát
Roztok 5 g látky 42 v zmesi 200 ml metanolu a 100 ml tetrahydrofuránu sa miešal s amoniakom a nechal sa stáť počas jedného týždňa pri laboratórnej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi vodný roztok uhličitanu sodného a etylacetát. Organická vrstva sa odparila a látka vykryštalizovala ako fumarát zo zmesi metanol/etylacetát. T. t. 127 až 129 °C.
44. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-aminometyl-1 -butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón hemifumarát
Bol pripravený z látky 58 a metylamínu, ako je opísané pre látku 46. Čistil sa chromatograflcky a vykryštalizoval ako hemifumarát z etylacetátu. T. t. 108 až 111 °C.
45. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-dimetylaminometyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón fumarát
Bol pripravený z látky 1 a 2-brómetyl-N,N-dimetylamín hydrobromidu, ako je opísané pre látku 8, použitím 12 mmol hydridu sodného namiesto 6 mmol. Čistil sa chromatograflcky (etylacetát). Vykryštalizoval ako fumarát z éteru. T. t. 74 až 76 °C.
46. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-dimetylamino-1 -butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón fumarát
Roztok 2 g látky 58 v 50 ml roztoku 30 % hmotnostných dimetylamínu v etanole sa nechala stáť počas 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po odparení tejto zmesi sa zvyšok čistil chromatograflcky (etylacetát) a látka sa vy kryštalizovala z éteru ako fumarát. T. t. 119 až 121 °C.
47. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(6-dimetylamino-l-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón oxalát
Bol pripravený z látky 42, ako je opísané pre látku 46. Kryštalizoval z acetónu ako oxalát. T. t. 65 až 67 °C.
48. (cis)-4-(3,4-Dímetoxyfenyl)-2-{4-(piperidyl)-l-butyl}-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón hydrochlorid
Bol pripravený z látky 55 a piperidínu (namiesto dimetylamínu), ako je opísané pre látku 46. Čistil sa chromatograflcky (etylacetát). Kryštalizoval ako hydrochlorid z dietyléteru. T. t. 63 až 68 °C
49. (cis)-2-(N-Metylpiperidin-4-yl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ónfiimarát
Zmes 10 mmol látky 1, 10 mmol hydrochloridu 4-chlór-N-metylpiperidínu a 20 mmol hydridu sodného v dimetylformamide sa zahrievala počas 150 hodín pri 120 °C. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok čistil chromatograflcky (etylacetát: trietylamín/10 : 1). Kryštalizoval z tetrahydrofuránu ako fumarát. T. t. 200 °C (s rozkladom).
50. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-nitroxy-l-etyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón hydrochlorid
Zmes 20 mmol anhydridu kyseliny octovej a 20 mmol kyseliny dusičnej sa pridala do roztoku 10 mmol látky 35 v 100 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Po 30 min. sa do zmesi pridalo 150 ml vody a organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Kryštalizovala z etylacetátu. T. t. 139 až 140 °C.
51. (cis)-N,N-Dimetyl-4-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl}acetamid mmol etylchlórmravčanu sa pridalo do zmesi 5 mmol látky 38 a 5 mmol trietylamínu v dichlórmetáne pri -20 °C. Po miešaní tejto zmesi počas 30 min. sa pridala zmes 6 mmol dimetylamóniumchloridu a 6 mmol trietylamínu v dichlórmetáne a výsledná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote, po ktorej sa k reakčnej zmesi pridal vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Kryštalizovala zo zmesi etylacetát/dietyléter. T. t. 142 až 145 °C.
52. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-oxo-2-fenyletyl)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahy dro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 2-brómacetofenónu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograflcky [etylacetát: : petroléter (60 až 80 °C)/1 : 3], Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 133 až 135 °C.
53. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-{2-(2-metoxyfenyl)-2-oxoetyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hydro-2H-ftalazin-l-ón
Zmes 2 g látky 1 a 1 ekvivalentu etanolátu sodného v 30 ml dimetyl-formamidu sa pridala k roztoku 2 g ω-bróm-2-metoxyacetofenónu v dimetyl-formamide. Po 30 min. sa pridali malé dávky ďalšieho ffi-bróm-2-metoxyacctofenónu (celkove 5 gramov) a počas dvoch hodín sa pridal etanolát sodný. Potom sa reakčná zmes odparila a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa čistil chromatograflcky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 93 až 96 °C.
54. (cis)-2- {2-(4-Chlórfenyl)-2-oxoetyl} -4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z co-bróm-4-chlóracetofenónu a látky 1, ako je opísané pre látku 8. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 142 až 144 °C.
5. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2- (2-(2-naftyl)-2-oxoetyl} -4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a ro-bróm-2'-acetonaftónu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograflcky [etylacetát : petroléter (60 až 80 °C)/1 : 3], Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 89 až 90 °C.
56. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-difenylmetyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a difenylchlórmetánu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 133 až 135 °C.
57. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(3-fenoxy-l-propyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 3-fenoxy-l-brómpropánu, ako je opísané pre látku 8. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z petroléteru. (60 až 80 °C) T. t. 78 až 81 °C.
58. (cis)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(4-bróm-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón g 1,4-dibróbutánu sa pridalo k zmesi 5,0 g látky 1 a 1,0 g hydridu sodného v dimetylformamide. Po miešaní výslednej zmesi počas 5 hodín sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Roztok etylacetátu sa vysušil nad síranom horečnatým a odparil sa. Zvyšok sa čistil chromatograficky (dichlórmetán). T. t. bezfarebný olcj 'H-NMR(CDC13): 1,20 - 1,97 (m,HH, 7xcyklohexyl H,Br-C-CH2-CH2); 2,44 - 2,73 (m, 2H, 2xcyklohexyl H); 2,88 - 3,15 (m, IH, cyklohexyl H); 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Br-CH2); 3,72 - 4,12 (m, 8H,N-CH2. 2xO-CH3); 6,84 (d, J = = 8,4Hz, IH, aróm. H); 7,21 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH, aróm. H); 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, aróm. H).
59. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky A (pozri východiskové látky) a fenylhydrazínu, ako je opísané pre látku 14. Kryštalizoval zo zmesi etylacetát/petroléter (60 až 95 °C). T. t. 122 až 124 °C.
60. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C (pozri východiskové látky) a fenylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 134 až 135 °C.
61. (cis)-4-(3-Etoxy-4-metoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky F (pozri východiskové látky) a fenylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z dietyléteru pri -20 °C. T. t. 97 až 99 °C.
62. (cis)-4-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky E (pozri východiskové látky) a fenylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 134 až 135 °C.
63. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky C (pozri východiskové látky) a 2-metylfenylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval z metanolu. T. t. 144 až 145 °C.
64. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-terc-butylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z 4-terc-butylfenylhydrazínu a látky C, ako je opísané pre látku 35. Po odparení rozpúšťadla sa látka kryštalizovala z etanolu. T. t. 197 až 199 °C.
65. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-chlórfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z 4-chlórfenylhydrazínu a látky C, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 131 až 134 °C.
66. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-chlórfenyI)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2I I-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z 2-chlórfenylhydrazínu a látky C, ako je opísané pre látku 35. T. t. 140 až 141 °C.
67. Kyselina (cis)-4-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl}benzoová
Bola pripravená z látky C a z kyseliny 4-hydrazínbenzoovej, ako je opísané pre látku 35. Čistila sa chromatograficky a kryštalizovala z etylacetátu. T. t. 198 až 199 °C.
68. Kyselina (cis)-3-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-yl} benzoová
Bola pripravená z látky C a kyseliny 3-hydrazínbenzoovej, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizovala zo zmesi etylacetát/petroléter (60 až 80 °C). T. t. 185 až 186 °C.
69. Kyselina(cis)-n-propyl-4-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl}benzoová
Roztok 1 g látky 67 a 1 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 100 ml 1-propanolu sa refluxoval počas 18 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa z metanolu vykryštalizovala látka z názvu. T. t. 100 až 101 °C.
70. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-{4-(2-hydroxyetyl)fenyl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky C a 2-(4-hydrazínfenyl)etanolu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T.t. 137 až 139 °C.
71. Kyselina (cis)-4-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yljfenyloctová
Bola pripravená z látky C a kyseliny 4-hydrazínfenyloctovej, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizovala sa z dietyléteru. T. t. 162 °C
72. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C a 4-nitrofenylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 179 až 182 °C.
73. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-aminosulfónylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z 2 g 4-sulfónamidofenylhydrazínu a 3 g látky C, ako je opísané pre látku 35. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok kryštalizoval z metanolu a rekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofurán/petroléter (60 až 80 °C). T. t. 181 až 183 °C.
74. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-aminofenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Zmes 35 mmol látky 72 a 15 g železa v zmesi 300 ml etanolu a 80 ml vody sa pri teplote 65 °C opracovalo s 10 ml 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej počas 45 min. Po fdtrácii sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa premyl etylacetátom. T. t. 183 až 185 °C.
75. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-{4-(metylfenylsulfóamidojfenyl} -4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón mmol p-toluénsulfonylchloridu sa pridalo k 10 mmol látky 74 v 100 ml pyridínu a výsledná zmes sa nechala stáť počas noci pri laboratórnej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi vodný roztok uhličitanu sodného a etylacetát. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Kryštalizovala sa z metanolu. T. t. 229 až 230 °C.
76. (cis)-5-[4-{4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-l -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin-2-yl} fenyl]-2-etyltetrazol
Bol pripravený z látky C a 4-(2-etyltetrazol-5-yl)fenylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 135 až 137 °C.
ΊΊ. (cis)-5-[4-{4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin-2-yl} fenyl] -2-benzyltetrazol
Bol pripravený z látky C (pozri východiskové látky) a látky N (pozri východiskové látky), ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 100 až 102 °C.
78. (cis)-2-Benzyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-flalazin-1 -ón mmol 60 % suspenzie hydridu sodného v minerálnom oleji sa pridalo k suspenzii 5 mmol látky 1 v asi 40 ml dimetylformamidu pod prietokom dusíka pri laboratórnej teplote. Po miešaní tejto zmesi počas 30 minút sa pridalo 7 mmol benzylchloridu výsledná zmes sa miešala počas ďalších 4 hodín, po čom sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa kryštalizoval z metanolu. T. t. 117 až 118 °C.
79. (trans)-2-Benzyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Zmes 10 mmol látky B (pozri východiskové látky) a 10 mmol benzylhydrazínhydrochloridu v 100 ml toluénu sa refluxovala počas 8 hodín v Dean-Starkovom prístroji. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes premyla s vodným roztokom uhličitanu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou [etylacetát: petroléter (60 až 80 °C)/1 : 3] a látka sa vykryštalizovala z dietyléteru. T. t. 86 až 88 °C.
80. (cis)-2-Benzyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 3 a benzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograficky [etylacetát: petroléter (60 až 80 °C)/1 : 3]. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 133 až 135 °C.
81. (cis)-2-Benzyl-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 4 a benzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograficky [petroléter (60 až 95 °C) : etylacetát/4 : 1] a kryštalizoval sa zo zmesi petroléter (60 až 95 °C)/etylacetát. T. t. 91 až 92 °C.
82. (cis)-2-Benzyl-4-(3,4-dietoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 7 a benzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 95 °C). T. t. 91 až 92 °C.
83. Kyselina (cis)-4-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-
-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1 H-ftalazin-2-ylmetyl} benzoová
Bola pripravená z látky 1 a kyseliny 4-chlórmetylbenzoovej, ako je opísané pre látku 78, požitím 12 mmol hydridu sodného namiesto 6 mmol. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozdelil medzi vodný roztok uhličitanu sodného a etylacetát. Vodný roztok sa okyslil kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Látka sa čistila chromatograficky (etylacetát) a kryštalizovala sa z dietyléteru. T. t. 135 až 139 °C.
84. Hemi-éterát kyseliny (cis)-4-{4-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8 a-tetra-hydro- 1 H-ftal azin-2-y lmetyl} benzoovej
Bol pripravený z látky 6 a kyseliny 4-chlórmetylbenzoovej, ako je opísané pre látku 83. Kryštalizácia zo zmesi dietyléter/petroléter (60 až 80 °C). T. t. 132 až 133 °C.
85. Kyselina (cis)-4-{4-(3,4-dietoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmetyl}benzoová
Bola pripravená z látky 7 a kyseliny 4-chlórmetylbenzoovej, ako je opisané pre látku 83. Čistila sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizovala sa z dietyléteru. T. t. 152 až 154 °C.
86. Kyselina (cis)-4-]4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hydro-lH-ftalazin-2-ylmetyl}benzoová
Bola pripravená z látky 4 a kyseliny 4-chlórmetylbcnzoovej, ako je opísané pre látku 83. Kryštalizovala z etylacetátu. T. t. 189 až 190 °C.
87. Kyselina (cis)-4-(4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-flalazin-2-yl-metyl]benzoová
Bola pripravená z látky 3 a kyseliny 4-chlórmetylbenzoovej, ako je opisané pre látku 83. Kryštalizovala z etylacetátu. T. t. 192 až 193 °C
88. Kyselina (cis)-3-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl-metyl}benzoová
Bola pripravená z látky 1 a kyseliny 3-brómmetylbenzoovej, ako je opísané pre látku 83. Čistila sa chromatograficky (etylacetát). Kryštalizovala sa z dietyléteru. T. t. 133 až 136 °C.
89. Kyselina (cis)-4-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl-metyl}fenyloctová
Bola pripravená z látky 1 a kyseliny 4-chlórmetylfenyloctovej, ako je opísané pre látku 83. Čistila sa chromatograficky (etylacetát). Kryštalizovala sa z dietyléteru. T. t. 164 až 166 °C.
90. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-metoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 2-metoxybenzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 96 až 99 °C.
91. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(3-metoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 3-metoxybenzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Kryštalizoval z metanolu. T. t. 115°C.
92. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-metoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 4-metoxybenzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 77 až 78 °C.
93. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(3,5-dimetoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 3,5-dimetoxybenzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograflcky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 114 až 117°C
94. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-trifluórmetylbenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 2-trifluórmetylbenzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograflcky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 95 °C). T. t. 87 až 88 °C.
95. (cis)-2-(2-Chlórbenzyl)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 2-chlórbenzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograflcky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z petroléteru (60 až 95 °C). T. t. 101 až 104 °C.
96. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-hydroxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 122 pomocou katalytickej debcnzylácic v etanole použitím 5 % hmotnostných paládia na uhlíku. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 177 až 179 °C.
97. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-hydroxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 126 katalytickou debenzyláciou, ako je opísané pre látku 96. T. t. 132 až 133 °C.
98. Metyl-(cis)-4-(4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl-metyljbenzoát ml tionylchloridu sa pomaly pridali k roztoku 1 g látky 83 v metanole pri -20 °C. Po dokončení pridávania sa zmes miešala počas 6 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa odparila. Látka sa vykryštalizovala z dietyléteru pri -20 °C. T. t. 90 až 92 °C.
99. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-pyridyl)-4a,5,8,8a-tetrahy dro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C a 2-pyridylhydrazínu, ako je opísané pre látku 35. Čistil sa chromatograflcky (etylacetát) a kryštalizoval zo zmesi etylacetát/dietyléter. T. t. 147 až 148 °C.
100. (ci s)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-pyridilmetyl)-
-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 2-pikolylchloridhydrochloridu, ako je opísané pre látku 105. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 181 až 182 °C.
101. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-pyridylmetyl)-4a,5,8,8a-tctrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 3 a 2-pikolylchloridhydrochloridu, ako je opísané pre látku 105. Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 146 až 147 °C.
102. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(3-pyridylmetyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón hydrochlorid
Bol pripravený z látky 1 a 3-pikolylchloridhydrochloridu, ako je opísané pre látku 105. Čistil sa chromatograflcky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z dietyléteru ako hydrochlorid. T. t. 192 až 195 °C.
103. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(3-pyridilmetyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 3 a 3-pikolylchloridhydrochloridu, ako je opísané pre látku 105. Čistil sa chromatograflcky (etylacetát). Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 117 až 120 °C.
104. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-pyridilmetyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 3 a 4-pikolylchloridhydrochloridu, ako je opísané pre látku 105. Čistil sa chromatograflcky (etylacetát). Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 121 až 124 °C.
105. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-pyridilmetyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 4-pikolylchloridhydrochloridu, ako je opísané pre látku 78, použitím 12 mmol hydridu sodného namiesto 6 mmol. Čistil sa chromatograflcky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 87 až 89 °C.
106. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-pyridilmetyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky C a 2-indanylhydrazínhydrochloridu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z metanolu (2x). T. t. 163 až 164 °C.
107. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-( 1,4-benzdiazin-2-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C a 2-hydrazin-l,4-benzdiazínu, ako je opísané pre látku 35. Čistil sa chromatograflcky a kryštalizoval sa z dietyléteru. T. t. 154 až 156 °C.
108. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-benzotiazolyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C a 2-hydrazinbenzotiazolu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa zo zmesi etylacetát/petroléter (60 až 80 °C). T. t. 176 až 177 °C.
109. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-metyltiazol-4-yl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 4-chlórmetyl-2-metyltiazolu, ako je opísané pre látku 78. Kryštalizoval sa z etylacetátu. T. t. 135 až 137 °C.
110. (cis)-2-(Benzotriazol-l-ylmetyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 1-brómmetylbenzotriazolu, ako je opísané pre látku 78, použitím etanolátu sodného namiesto hydridu sodného. Čistil sa chromatograflcky [etylacetát: petroléter (60 až 95 °C)/1 : 2]. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 173 až 178 °C.
111. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-fenyletyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z 2-brómetylbenzénu a látky 1, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograflcky [etylacetát : petroléter (60 až 80 °C)/1 : 3], Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 99 až 100 °C.
112. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(2-brómetyl)-4a,5,6,7,8.8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón hydrochlorid
Roztok 25 mmol brómu v 10 ml dichlórmetánu sa pridal k roztoku 25 mmol trifenylfosfínu v 50 ml dichlórmetánu pri 0 °C pod prietokom dusíka, po čom nasledovalo pridávanie 25 mmol látky 35 v 25 ml dichlórmetánu. Po dokončení pridávania sa zmes miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa premyla s vodným roztok uhličitanu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila sa. Látka sa vykryštalizovala z metanolu. T. t. 134 až 136 °C.
113. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-{2-(l-imidazolyl)etyl}-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón hydrochlorid
Roztok 2 g látky 112 a 3 g imidazolu v metanole sa nechal stáť počas 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a prefiltroval sa cez silikagél. Látka vykryštalizovala ako hydrochlorid z tetrahydrofuránu. T. t. 198 až 199 °C.
114. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-bróm-l-butyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C a 1,4-dibróbutánu, ako je opísané pre látku 58. T. t. 105 až 106 °C.
115. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-{4-(l-imidazolyl)-l-butyl}-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-ón hydrochlorid
Bol pripravený z látky 58, ako je opísané pre látku 113. T. t. 210 až 212 °C.
116. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-{4-(1-imidazolyl)-l-butyl} -4a,5,8,8a-tctrahydro-2H-ftalazin-1 -ón hydrochlorid
Bol pripravený z látky 114 a imidazolu, ako je opísané pre látku 113. Reakčná zmes sa odparila a zvyšok sa rozpustil v 2 mol/1 HCl. Po extrakcii dichlórmetánom a vysušením nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok vykryštalizoval opracovaním etylacetátom. T. t. 192 až 194 °C.
117. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(6-bróm-l-hexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C a 1,6-dibrómhexánu, ako je opísané pre látku 58. T. t. 55 až 56 °C.
118. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2- {6-( 1 -imidazolyl)-1 -hexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón hydrochlorid
Bol pripravený z látky 117 a imidazolu, ako je opísané pre látku 113. Čistil sa chromatograficky a kryštalizoval ako hydrochlorid z tetrahydrofuránu. T. t. 183 °C.
119. (cis)-2-{6-(2-Benzimidazol)-l-hexyl}-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón hydrochlorid
Bol pripravený z látky 117a benzimidazolu, ako je opísané pre látku 113. Čistil sa chromatograficky (etylacetát) a kryštalizoval ako hydrochlorid. T. t. 67 až 70 °C.
120. (cis)-N-[6- {4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-l -oxo-4a,5,8,8a-tctrahydroftalazin-2-yl}hexyl]ftalimid
Zmes 10 g látky 117, 10 g ftalimidu a 10 g uhličitanu draselného sa zahrievala počas 5 hodín pri 100 °C v DMF. Zmes sa zriedila s vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa čistil chromatograficky (dichlórmetán) a kryštalizoval sa zo zmesi etylacetát/éter. T. t. 104 až
105 °C.
121. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(3-fenyl-2-[trans]propenyl-4a, 5,6,7,8,8a-hexa-hydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 3-fenyl-2-[trans]propenylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán). Kryštalizoval sa z dietyléteru pri -20 °C. T. t. 76 až 79 °C.
122. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(4-benzyloxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 1 a 4-benzyloxybenzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograficky (dichlórmetán) a izoloval sa ako bezfarebný olej.
'H-NMR (CDC13): 1,26 - 1,86 (m, 7H, 7xcyklohexyl H); 2,47 - 2,76 (m, 2H, 2xcyklohexyl H); 3,00 - 3,16 (m, IH, cyklohexyl H); 3,93 (s, 6H, 2xO-CH3); 4,83 - 5,15 (m, 4H, N-CH2,O-CH2); 6,80 - 6,97 (m, 3H, aróm. H); 7,15 - 7,47 (m, 9H, aróm. H).
123. Sodná soľ kyseliny (cis)-2-[6-{4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-ftalazin-2-yl}hexyloxy]benzoovej
Zmes 4 g látky 114, 3 g etylsalicylátu a 3 g uhličitanu draselného v 100 ml DMF sa zahrievala počas 2 hodín pri 100 °C. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozdelil medzi vodný roztok uhličitanu sodného a etylacetát. Organické rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v zmesi 100 ml metanolu, 100 ml tetrahydrofuránu a 200 ml 2 mol/1 hydroxidu draselného. Zmes sa zahrievala počas 2 hodín pri 60 °C a potom sa odparila. Po extrakcii etylacetátom sa látka prečistila chromatograficky a vyzrážala sa z éteru s koncentrovaným roztokom etanolátu sodného v etanole. Kryštalizoval sa zo zmesi tetrahydrofurán/dietyléter. T. t. 141 až 144 °C.
124. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-ón
Bol pripravený z látky C a 4-hydrazíntetrahydropyránu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z metanolu. T. t. 175 až 177 °C.
125. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(tetrahydrotiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky C a 4-hydrazíntetrahydrotiopyránu, ako je opísané pre látku 35. Kryštalizoval sa z metanolu. T .t. 140 až 141 °C.
126. (cis)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(benzyloxybenzyl-4-yl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftaiazin-l-ón
Bol pripravený z látky 1 a 2-benzyloxybenzylchloridu, ako je opísané pre látku 78. Čistil sa chromatograficky (etylacetát/petroléter (60 až 80 °C), 1 : 3]. T. t. bezfarebný olej.
‘H-NMR(CDC13): 1,22 - 1,83 (m, 7H, 7xcyklohexyl H), 2,41 - 2,73 (m, 2H, 2xcyklohexyl H), 3,00 - 3,16 (m, IH, cyklohexyl H), 3,91 (s, 3H, O-CH3), 3,93 (s, 3H, O-CH3), 4,83 - 5,16 (m, 4H, N-CH2, O-CH2), 6,80 - 6,97 (m, 3H, Ar-H), 7,15 - 7,48 (m, 9H, Ar-H).
Príklad 2
Východiskové látky
A. Kyselina 2-(3,4-dimetoxybenzoyl)[cis]cyklohexánkarboxylová
0,5 mol 1,2-dimetoxybenzénu sa pomaly pridalo k suspenzii 0,5 mol chloridu hlinitého v 1 1 dichlórmetánu pri 0 °C. Po dokončení pridávania sa k roztoku pridal anhydrid kyseliny cis-cyklohexán-l,2-dikarboxylovej. Po 8 hodinách reíluxovania sa roztok vylial do ľadu. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa premyl dietyléterom a vysušil sa. T. t. 171 až 175 °C.
B. Kyselina 2-(3,4-dimetoxybenzoyl[trans]cyklohexánkarboxylová
Bola pripravená z anhydridu kyseliny trans-cyklohexán-l,2-dikarboxylovej a 1,2-dimetoxybenzénu, ako je opísané pre látku A. T. t. 202 až 205 °C.
C. Kyselina (cis)-2-(3,4-dimetoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Bola pripravená z 1,2-dimetoxybenzénu a anhydridu kyseliny cis-l,2,3,6-tetrahydroftalovej, ako je opísané pre látku A. T. t. 110ažll2°C.
D. Kyselina 2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoyl)-cis-cyklohexánkarboxylová
4-bróm-2-cyklopentyloxy-l-metoxybenzén (16,3 g, 60 mmol) sa rozpustil v THF (200 ml) a ochladil sa kúpeľom cianol/Ni na -90 °C. Po kvapkách sa pridalo BuLi (41 ml, 66 mmol), zatiaľ čo sa teplota udržiavala pod -80 °C a zmes sa miešala počas ďalších 15 min. po poslednom pridaní. Táto zmes sa potom rýchlo pridala v dusíkovej atmosfére k ochladenému roztoku (-90 °C) anhydridu kyseliny cis-l,2-cyklohexándikarboxylovej (11,1 g, 72 mmol) v THF (200 ml). Po 2 hodinách miešania pri -80 °C sa pridal tuhý chlorid amónny a reakčná zmes sa nechala pomaly zohriať na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda (300 ml) a organická vrstva sa premyla etylacetátom (200 ml). Kombinované extrakty sa premyli vodou (300 ml) a soľankou (2 x 300 ml), vysušili sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a čistil sa chromatograficky (petroléter(60 až 95 °C)/etylacetát: 7/13) a kryštalizoval sa zo zmesi petroléter(60 až 95 °C)/etylacetát, čím sa poskytla látka z názvu (10,1 g) ako biela tuhá látka. T. t. 120 až 121 °C.
E. Kyselina (cis)-2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Roztok 100 mmol l-bróm-3-cyklopenty!oxy-4-metoxybenzénu v tetrahydrofuráne sa pomaly pridal k zmesi 1,1 ekvivalentu horčíka. Po skončení pridávania sa zmes refluxovala počas 5 hodín a nechala sa stáť pri laboratórnej teplota počas ďalších 18 hodín. Zmes sa pomaly pridala k roztoku anhydridu kyseliny (cis)-l,2,3,6-tetrahydroftalovej v tetrahydrofuráne pri 0 °C. Po skončení pridávania sa zmes refluxovala počas 6 hodín a nechala sa stáť pri laboratórnej teplote počas ďalších 18 hodín, po ktorých sa reakcia zastavila s chloridom amónnym a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa prefiltroval cez silikagél. Po odparení tohto dichlórmetánového roztoku sa látka vykryštalizovala z dietyléteru. T. t. 114 až 115 °C.
F. Kyselina (cis)-2-(3-etoxy-4-metoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Bola pripravená z l-bróm-3-etoxy-4-metoxybenzénu a anhydridu kyseliny tetrahydroftalovej, ako je opísané pre látku D. T. t. 132 až 135 °C.
G. Kyselina 2-(3,4-dietoxybenzoyl)[cis]cyklohexánkarboxylová
Bola pripravená z 1,2-dietoxybenzénu a anhydridu kyseliny cis-hexa-hydroftalovej, ako je opísané pre látku A. T. t.: tuhá látka s nízkym bodom topenia. 'H-NMR(CDC13).· 1,28 - 2,27 (m, 14H, Sxcyklohexán H, 2xC-CH3); 2,66 (kvintet, J = 4,8 Hz, IH, cyklohexán H); 3,91 - 3,97 (m, IH, C-CH(C)-C); 4,01 - 4,25 (m, 4H, 2x0-CH2); 6,89 (d, J = 8,2 Hz, IH, aróm. H); 7,48 - 7,53 (m, 2H, aróm. H)
H. (cis)-4-(4-Metoxy-3-hydroxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Roztok 3,3 g látky 21 a 2 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 15 mi toluénu sa refluxoval počas 4 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes premyla vodným roztokom uhličitanu sodného, toluénový roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a odparil sa. Kryštalizoval sa zo zmesi dietyléter/petroléter (60 až 80 °C). T. t. 142 až 144 °C.
I. (cis)-4-(4-Metoxy-3-hydroxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -ón
Bol pripravený z látky 26, ako je opísané pre látku H. T. t. 171 °C.
K. 5-(3-Nitrofenyl)tetrazol
Zmes 14,8 g 4-nitrobenznitrilu, 32 g chloridu amónneho a 39 g azidu sodného v 150 ml DMF sa zahrievala počas 2 hodín pri 120 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a etylacetátu. Organická vrstva sa vysušila a odparila. Zvyšok sa premyl éterom a vysušil sa. T. t. 101 až 102 °C.
L. 2-Benzyl-5 -(4-nitrofenyl)tctrazol
Zmes 12 g látky K, 20 g uhličitanu draselného a 12 g benzylchloridu v 100 ml DMF sa zahrievala počas 3 hodín pri 100 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Zvyšok sa premyl dietyléterom a vysušil sa. T. t. 139 až 141 °C.
M. 2-Benzyl-5-(4-aminofenyl)tetrazol
Bol pripravený z látky L, ako jc opísané pre látku 74. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v etylacetáte a tento roztok sa premyl vodou, vysušil sa nad síranom horečnatým a skoncentroval sa za zníženého tlaku. Skoncentrovaný roztok sa prefiltroval cez silikagél a odparil sa. Zvyšok sa premyl s dietyléterom a vysušil. T. t. 130 až 132 °C.
N. 2-Benzyl-5-(4-hydrazínfenyl)tetrazol
Roztok 1,9 g dusitanu sodného v 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pomaly pridal k roztoku 6,5 g látky M v 20 ml 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Nasledovalo pridanie 17 g dihydrátu chloridu cínatého v 20 ml vody pri 0 °C. Po 30 min. sa zrazenina odfiltrovala, premyla opatrne soľankou a vysušila sa. T. t. 182 až 185 °C.
O. 2-Etyl-5-(4-hydrazínfenyl)tetrazol
Zmes 35 mmol 2-etyl-5-(4-nitrofenyl)tetrazolu (pripraveného analogicky ako látka L) a 15 g železa v zmesi 300 ml etanolu a 80 ml vody pri 65 °C sa opracovala s 10 ml 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej počas 45 min. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo. Zvyšok sa premyl etylacetátom a použil sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku. Roztok 2,2 g dusitanu sodného v 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pomaly pridal k roztoku uvedeného zvyšku (2-efyl-5-(4-aminofenyl)tetrazol) v 20 ml 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Za tým nasledovalo pridanie 22 g dihydrátu chloridu cínatého v 25 ml vody pri 0 °C. Po 30 min. sa zmes extrahovala tetrahydrofuránom a organicky roztok sa premyl raz s roztokom uhličitanu sodného nasýteného chloridom sodným. Organický roztok sa vysušil nad uhličitanom draselným a odparil sa. Zvyšok sa použil bez čistenia v nasledujúcom kroku.
Látky podľa tohto vynálezu majú užitočné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia priemyselne využiteľnými. Ako selektívne cyklické nukleotidové fosfodiesterázové (PDE) inhibítory (špecificky typu 4) sú vhodné na jednej strane ako bronchiálne terapeutiká (na liečenie obštrukcií dýchacích ciest vzhľadom na ich dilatačné pôsobenie, ale tiež vzhľadom na ich zosiľňujúce pôsobenie na frekvenciu dýchania alebo respiračný reflex) a na odstránenie erektilnej dysfunkcie vzhľadom na ich dilatačné pôsobenie na cievy, ale na druhej strane zvlášť na liečenie porúch, zvlášť zápalovej povahy, napríklad dýchacích ciest (profylaxia astmy), pokožky, vnútorností (čriev), očí, CNS a spojiviek, ktoré sú sprostredkované mediátormi, ako napríklad histamínom, PAF (faktor aktivovania krvných doštičiek), derivátmi kyseliny arachidónovej, ako napríklad leukotriény a prostaglandíny, cytokíny, interleukíny, chemokíny, alfa-, beta- a gama-interferón, faktor nekrotizujúci tumory (TNF) alebo bezkyslíkaté radikály a proteázy. V tejto súvislosti sa látky podľa tohto vynálezu vyznačujú nízkou toxicitou, dobrou vnútornou absorpciou (vysoká biologická dostupnosť), širokým terapeutickým použitím a absenciou významných vedľajších účinkov.
Vzhľadom na ich PDE-inhibujúce vlastnosti sa látky podľa tohto vynálezu môžu použiť v humánnej a veterinárnej medicíne ako terapeutiká, kde sa môžu použiť napríklad na liečenie a profylaxiu nasledujúcich chorôb: akútnych a chronických (zvlášť zápalových a alergénmi vyvolaných) porúch dýchacích ciest rôzneho pôvodu (bronchitída, alergická bronchitída, bronchiálna astma): dermatózy (zvlášť typu bujnenia, zápalu a alergie), ako napríklad psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktný ekzém, atopický ekzém, seborický ekzém, Lichen simplex, spálenie slnkom, pruritus v anogenitálej oblasti, ohraničená alopécia, hypertrofické jazvy, diskovitý lupus erythematosus, folikuláma a všeobecne rozšírená pyodermatóza, endogénne a exogénne akné, akné rozacea a iné poruchy kože spojené s bujnením, zápalom a alergiou; poruchy, ktoré sú založené na nadmernom uvoľnení TNF a leukotriénov, napríklad poruchy typu artritídy (reumatickej artritídy, reumatickej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov), poruchy imunitného systému (AIDS, roztrúsená skleróza), rôzne typy šoku (septický šok, endotoxický šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku a ARDS (syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých)) a tiež generalizované zápaly v gastrointestinálnej oblasti (Crohnova choroba a ulceratívna kolitída); poruchy, ktoré sú založené na alergických a/alebo chronických, imunologických chybných reakciách v oblasti horných dýchacích ciest (hltan, nos) a priľahlých oblastí (prínosové dutiny, oči), ako napríklad alergická nádcha/sinusitída, chronická nádcha/sinusitída, alergický zápal spojiviek a tiež nosové polypy; ale tiež poruchy srdca, ktoré sa môžu liečiť pomocou PDE inhibítorov, ako napríklad srdcová nedostatočnosť, alebo poruchy, ktoré sa môžu liečiť vzhľadom na tkanivovo-relaxačné pôsobenie PDE inhibítorov, ako napríklad, erektilná dysfunkcia alebo koliky obličiek a močovodov v spojení s obličkovými kameňmi; a tiež chorôb centrálneho nervového systému, ako napríklad depresií alebo artériosklerotickej demencie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia cicavcov, vrátane ľudí, ktorí trpia jednou z uvedených chorôb. Spôsob je charakterizovaný tým, že terapeuticky aktívne a farmakologicky účinné a tolerovateľné množstvo jednej alebo viacerých látok podľa tohto vynálezu sa podáva chorým cicavcom.
Vynález sa ďalej týka látky podľa tohto vynálezu na použitie pri liečení a/alebo profylaxii chorôb, zvlášť uvedených chorôb.
Vynález sa tiež týka použitia látky podľa vynálezu výroby liekov, ktoré sa používajú na liečenie a/alebo profylaxiu zmienených chorôb.
Vynález sa navyše týka liekov na liečenie a/alebo profylaxiu zmienených chorôb, ktoré obsahujú jednu alebo viaceré látky podľa tohto vynálezu.
Medikamenty sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú známe samy osebe a sú známe odborníkom v tejto oblasti. Ako lieky sa látky podľa tohto vynálezu (= aktívne látky) používajú buď ako samotné látky, alebo výhodne v spojení s vhodnými farmakologickými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, obaľovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, obsah aktívnej látky je výhodne medzi 0,1 a 95 %.
Vzhľadom na vedomosti, sú odborníkovi v tejto oblasti známe pomocné látky, ktoré sú vhodné pre požadované farmakologické prípravky. Okrem rozpúšťadiel, gélotvorných látok, masťového základu a iných aktívnych látok sa môžu použiť iné excipienfy, napríklad antioxidanty, disperzanty, emulzifikátory, ochranné látky, solubilizátory alebo látky umožňujúce permeáciu.
Na liečenie porúch respiračného traktu sa látky podľa tohto vynálezu tiež výhodne podávajú pomocou inhalácie. Na to sa tieto látky podávajú priamo ako prášok (výhodne v mikronizovanej forme) alebo pomocou atomizácie roztokov alebo suspenzií, ktoré ich obsahujú. Podrobnosti vzhľadom na prípravok a formy podávania sú uvedené napríklad v európskom patente 163965.
Na liečenie dermatóz sa látky podľa tohto vynálezu zvlášť podávajú vo forme týchto liekov, ktoré sú vhodné na topikálnu aplikáciu. Na výrobu liekov sa látky podľa tohto vynálezu (= aktívne látky) výhodne zmiešavajú s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a ďalej sa spracujú, čím sa poskytnú vhodné farmaceutické prípravky. Vhodné farmaceutické prípravky sú napríklad, prášky, emulzie, suspenzie, spreje, oleje, masti, mastné krémy, krémy, pasty, gély alebo roztoky.
Medikamenty podľa tohto vynálezu sa pripravujú procesmi známymi samými osebe. Dávkovanie aktívnej látky sa uskutočňuje podľa hodnoty obvyklej pre PDE inhibítory. Topikálne aplikačne formy (ako napríklad masti) na liečenie dermatóz teda obsahujú aktívne látky v koncentrácii napríklad 0,1 až 99 % hmotnostných. Dávka podávaná pomocou inhalácie je obvykle medzi 0,1 a 3 mg za deň. Obvyklá dávka v prípade systemickej terapie (p. o. alebo i. v.) je medzi 0,03 a 3 mg/kg.
Biologické prieskumy
Na skúmanie PDE 4 inhibície na bunkovej úrovni sa pripisuje zvláštny význam aktivácii zápalových buniek. Príkladom je FMLP (N-formyl-metionyl-leucyl-fenylalanínomj-indukovaná tvorba superoxidu neutrofilnými granulocytmi, ktorá sa môže merať ako luminolom zosilnená chemiluminiscencia. (Mc Fail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mecha17 nism. In „Immunology Šerieš“ 57: 47 až 76, 1992; ed. Coffey R. G. (Marcel Decker, Inc., New York-Bazilej-Hong Kong)).
Látky, ktoré inhibujú chemiluminiscenciu a sekréciu cytokínu a sekréciu predzápalových mediátorov v zápalových bunkách, zvlášť neutrofiloch a eozinofilných granulocytoch, T-lymfocytoch, monocytoch a makrofágoch, sú tie látky, ktoré inhibujú PDE 4. Tento izoenzým fosfodiesterázovej rodiny je zvlášť zastúpený v granulocytoch. Jeho inhibícia vedie k vzrastu intracelulárnej koncentrácie cyklického AMP a teda k inhibícii bunkovej aktivácie. PDE 4 inhibícia pomocou látok podľa tohto vynálezu je teda centrálnym indikátorom potlačenia zápalových procesov. (Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective fosfodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041 až 2051, 1992; Torphy T.J. a spol., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512 až 523, 1991; Schudt C. a spol., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. v „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 - 402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C. a spol., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP a Ca; Naunyn-Schmiedebergs Árch Farmakol 344; 682 až 690, 1991; Nielson CP a spol., Effccts of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyte respirátory burst. J. Allergy Clin Immunol 86: 801 až 808, 1990; Schade a spol., The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppresses formation of tumor necrosis factor by macrofages, European Joumal of Pharmacology 230: 9 až 14, 1993).
Inhibícia PDE 4 aktivity
Metodológia
Test aktivity sa uskutočnil podľa spôsobu Bauera a Schwabeho, ktorý bol upravený na mikrotitračné platne (Naunyn-Schmiederberg’s Árch. Pharmacol. 311, 193 až 198, 1980). V tomto teste sa PDE reakcia uskutočňuje v prvom kroku. V druhom kroku sa výsledný 5'-nukleotid štiepi na nenabitý nukleozid pomocou 5'-nukleotidázy hadieho jedu od Crotalus Atrox. V treťom kroku sa nukleozid separuje od zostávajúceho nabitého substrátu na ionexových kolónach. Kolóny sa eluujú priamo do miniliekoviek použitím 2 ml roztoku 30 mmol/1 mravčanu amónneho (pH 6,0), ku ktorému sa na detekciu pridávajú ďalšie 2 ml kvapalného scintilátora.
Pre nasledujúce látky sa určili inhibičné hodnoty [merané ako -logIC5o (mol/1)] vyššie ako 7,5.
Látka 10 až 33, 40, 41, 50, 52 až 55, 57, 59 až 64, 66 až 73, 75 až 82, 84, 86, 88 až 111, 115, 116,118 až 121, 123 až 125.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ftalazinóny všeobecného vzorca (I)
    R’
    I R' —^=°
    R· R‘ (1)> kde
    R1 je l-4C-alkoxyl alebo l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R2 je 1 -8C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl alebo l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R3 a R4 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 je R6, -CmH2m-R7, -C„H2n-C(O)R8, -CH(R9)2 alebo -CpH2p-Ar, kde
    R6 je vodík (H), l-8C-alkyl, 3-10C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-7C-alkenyl, 3-7C-alkinyI, fenyl-3-4C-alkenyl, 7-10C-polycykloalkyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indanyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, N-metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiapyranyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, kde
    R61 je l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxylkarbonyl, hydroxy-l-4C-alkyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, l-4C-alkylkarbonylaminoskupina, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamidoskupina, tetrazol-5-yl, 2-(l-4C-alkyl)tetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yl a
    R62 je 1 -4C-alkyl, l-4C-alkoxyl, nitroskupina alebo halogén,
    R7 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, nitroxyl (-O-NO2), karboxyl, karboxyfenyloxyl, fenoxyl, 1-4C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl, 1-4C-alkylkarbonyl, l-4C-alkylkarbonyloxyl, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupina, I -4C-alkoxylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidylový, piperazinylový, pyrolidinylový alebo morfolinylový radikál, kde
    R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl, a
    R72 je 1 -4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
    R8 je nesubstituovaný alebo s R81 a/alebo R82 substituovaný fenylový, naftylový, fenantrenylový alebo antracenylový radikál, kde
    R81 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-1 -4C-alkylaminokarbonyl, l-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, 1 -4C-alkylkarbonylaminoskupina, alebo 1-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
    R82 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl alebo 1-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R’je -CqH2q-fenyl,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, a 2-(l-4C-alkyl)-tiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, kde
    R10je hydroxyl, halogén, nitroskupina, l-4C-alkyl, trifluórmetyl, l-4C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupina, aminokarbonyl alebo mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, a
    R11 je hydroxyl, halogén, nitroskupina, l-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxyl, mje celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 6, q je celé číslo od 0 do 2, a soli týchto látok.
  2. 2. Ftalazinóny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    R1 je l-4C-alkoxyl alebo l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R2 je 1-8C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl alebo l-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu, R5 je R6, CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 alebo -CpH2p-Ar, v ktorom
    R6 je vodík (H), l-8C-alkyl, 3-10C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-7C-alkenyl, 3-7C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyl, bomyl, norbomyl, adamantyl alebo nesubstituovaný, alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
    R61 je l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl, nitroskupina alebo halogén, a
    R62 je l-4C-alkyl, nitroskupina alebo halogén,
    R7 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyl, fenoxyl, l-4C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl, l-4C-alkylkarbonyl, 1-4C-alkyl-karbonyloxyl, 1 -4C-alkylkarbonylaminoskupina, l-4C-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo morfolinylový radikál, kde
    R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, 1-4C-hydroxyalkyl alebo 1 -4C-alkoxykarbonyl, a
    R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
    R8 je nesubstituovaný alebo s R81 a/alebo R82 substituovaný fenyl, naftyl, fenantrenyl alebo antracenylový radikál, v ktorom
    R81 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, 1 -4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, l-4C-alkyl-karbonylaminoskupina, alebo 1-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
    R82 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl alebo 1-4C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R9 je -CqH2q-fenyl,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, 2-(l-4C-alkyl)-tiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R, v ktorom
    R10 je hydroxyl, halogén, nitroskupina, l-4C-alkyl, trifluórmetyl, l-4C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, l-4C-alkylkarbonylaminoskupina, aminokarbonyl alebo mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, a
    R11 je hydroxyl, halogén, nitroskupina, l-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxyl, m je celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 4, q je celé číslo od 0 do 2, a soli týchto látok.
  3. 3. Ftalazinóny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    R1 je l-4C-alkoxyl alebo l-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R2 je l-4C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyl alebo l-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu, R5 je R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 alebo -CpH2p-Ar, v ktorom
    R6 je vodík, l-8C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-7C-alkenyl, 3-7C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyl, bomyl, norbomyl, adamantyl, naftyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzotiazolyl, N-metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, v ktorom R61 je 1-2C-alkyl, l-2C-alkoxyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, hydroxy-l-4C-alkyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, aminokarbonyl, aminosulfonyl, monoalebo di-l-4C-alkyl-aminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamidoskupina, tctrazol-5-yl, 2-(l-4C-alkyl)tetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yl, a
    R62 je l-2C-alkyl, l-2C-alkoxyl, nitroskupina alebo halogén,
    R7 je hydroxyl, halogén, karboxyl, nitroxyskupina (-0-NO2), fenoxyl, karboxyfenyloxyl, l-4C-alkoxyl, l-4C-alkylkarbonyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, l-4C-alkyl-karbonylaminoskupina, 1-4C-alkoxylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkylaminokarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný, alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidyl, piperazinyl alebo morfolinylový radikál, kde
    R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, 1-4C-hydroxyalkyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl, a
    R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
    R8 je nesubstituovaný alebo s R81 a/alebo R82 substituovaný fenyl alebo naftylový radikál, kde
    R81 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl, 1-4C-alkylkarbonyloxyl, 1-4C-alkylkarbonylamino alebo 1-2C-alkoxyl, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
    R82 je halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl,
    R9 je -CqH2q-fenyl,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, 2-(l-2C-alkyl)-tiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, v ktorom
    R10 je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyloxyl, 1-4C-alkoxylkarbonyl a
    R je hydroxyl, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-a!koxyl, m je celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 4, p je celé číslo od 1 do 6, q je celé číslo od 0 do 1, a soli týchto látok.
  4. 4. Ftalazinóny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    R1 je metoxyl, etoxyl alebo difluórmetoxyl,
    R2 je l-4C-alkoxyl, difluórmetoxyl, 3-5C-cykloalkoxyl alebo 3-5C-cykloalkylmetoxyl,
    R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu, R5 je R6, -Cn,H2n,-R7, -C„H21I-R8, -CH(R9)2 alebo -CpH2pAr, v ktorom
    R6 je vodík, l-8C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, 3-4C-alkenyl, 3-4C-alkinyl, fenyl-3-4C-alkenyl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzotiazolyl, N-metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, nesubstituovaný alebo s R61 a/alebo R62 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
    R61 je l-2C-alkyl, l-2C-alkoxyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxy-l-2C-alkyl, 1 -4C-alkoxylkarbonyl, hydroxy- l-2C-alkyl, aminoskupina, aminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamidoskupina, 2-(l-2C-alkyl)tetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yl, a
    R62 je l-2C-alkyl alebo halogén,
    R7 je hydroxyl, halogén, karboxyl, nitroxyskupina (-0-N02), fenoxyl, karboxyfenyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-l-4C-alkyl-aminokarbonyl, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina, alebo nesubstituovaný alebo s R71 a/alebo R72 substituovaný piperidyl, piperazinyl alebo morfolinylový radikál, kde R71 je hydroxyl, l-4C-alkyl, 1-4C-hydroxyalkyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl, a
    R72 je l-4C-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo 1-4C-alkoxylkarbonyl,
    R8 je nesubstituovaný alebo s R81 substituovaný fenyl alebo naftylový radikál, kde
    R81 je halogén alebo l-4C-alkoxyl,
    R9 je -CqH2q-fenyl,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, tiazolyl, 2-(l-2C-alkyl)-tiazol-4-yl-radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, v ktorom
    R10 je hydroxyl, halogén, l-2C-alkyl, trifluórmetyl, 1-2C-alkoxyl, karboxyl, karboxy-l-2C-alkyl alebo l-2C-alkoxykarbonyl, a
    R11 je halogén, l-2C-alkyl alebo 1-2C-alkoxyl, m je celé číslo od 1 do 8, n je celé číslo od 1 do 4, p je 1 alebo 2, q je O alebo 1, a soli týchto látok.
  5. 5. Ftalazinóny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    R1 je metoxyl alebo etoxyl,
    R2 je metoxy, etoxyl, difluórmetoxyl, cyklopropylmetoxyl alebo cyklopentyloxyl,
    R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 je R6, CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 alebo -CpHjp-Ar, v ktorom
    R6 je vodík, l-8C-alkyl, 3-8C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, alyl, 2-propinyl, fenyltransprop-l-en-3-yl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzotiazolyl, N-metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
    R61 je l-4C-alkyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxymetyl, hydroxy-l-2C-alkyl, aminoskupina, aminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamidoskupina, 2-etyltetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
    R7 je hydroxyl, halogén, karboxyl, nitroxyskupina (-0-N02), fenoxyl, karboxyfenyloxyl, l-4C-alkoxylkarbonyl, aminoskupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dimetylaminokarbonyl, 1-piperidyl alebo N-metyl-4-piperidyl,
    R8 je fenyl, 2-metoxyfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2-naftyl,
    R9 je -CqH2q-fenyl,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, 2-metyltia zol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R11, v ktorom
    R10 je hydroxyl, halogén, metoxyl, trifluórmetyl, karboxyl, karboxymetyl alebo metoxykarbonyl, a
    R11 je metoxyl, m je celé číslo od 1 do 8, nje 1, p je celé číslo od 1 do 6, q je O, a soli týchto látok.
  6. 6. Ftalazinóny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    R1 je metoxyl,
    R2 je metoxyl, etoxyl, difluórmetoxyl, cyklopropylmetoxyl alebo cyklopentyloxyl,
    R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 je R6, Cn-H2n-C(O)RS alebo -Cp-H2p-Ar, v ktorom
    R6 je 3-8C-alkyl, 5-8C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, adamantyl, chinoxalinyl, indanyl, benzotiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, alebo nesubstituovaný alebo s R61 substituovaný fenylový radikál, v ktorom
    R61 je l-4C-alkyl, nitroskupina, halogén, karboxyl, karboxymetyl, hydroxy-l-2C-alkyl, aminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamid, 2-etyltetrazol-5-yl alebo 2-benzyltetrazol-5-yi.
    R8 je fenyl alebo 2-naftyl,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, benzimidazolyl, N-benzosukcínimidyl, imidazolyl, alebo fenylový radikál substituovaný s R10, v ktorom
    R10 je hydroxyl, halogén, metoxyl, trifluórmetyl alebo karboxyl, n je 1, p je celé číslo od 1 do 6, a soli týchto látok.
  7. 7. Ftalazinóny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    R1 je metoxyl alebo etoxyl,
    R2 je metoxyl, etoxyl alebo cyklopentyloxyl,
    R3 a R4 sú oba vodíky alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 je R6, -CrnH2m-R7, -Cn-H2„-C(0)Rs, -CH(R9)2 alebo -CpH2p-Ar, v ktorom
    R6 je 1 -6C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmetyl, alyl, 2-propinyl, fenyl alebo fenyltransprop-l-en-3-yl,
    R7 je hydroxyl, karboxyl alebo fenoxyl,
    R8 je fenyl, 2-metoxyfenyl, 4-chlórfenyl alebo 2-naftyl,
    R’je -CqH2q-fenyl,
    Ar je nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-metyltiazol-4-ylový radikál, alebo fenylový radikál substituovaný s R10 a/alebo R, v ktorom
    R10 je hydroxyl, halogén, metoxyl, trifluórmetyl, karboxyl. karboxymetyl alebo metoxykarbonyl, a
    R11 je metoxyl, m je celé číslo od 1 do 6, nje 1, p je 1 alebo 2,
    Q je O, a soli týchto látok.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje jeden alebo viaceré ftalazinóny podľa nároku 1 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičovými materiálmi.
  9. 9. Ftalazinóny podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
  10. 10. Použitie ftalazinónov podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie porúch dýchacích ciest.
SK951-99A 1997-01-15 1998-01-12 Ftalazinóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie SK283270B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97100488 1997-01-15
PCT/EP1998/000124 WO1998031674A1 (en) 1997-01-15 1998-01-12 Phthalazinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK95199A3 SK95199A3 (en) 1999-12-10
SK283270B6 true SK283270B6 (sk) 2003-04-01

Family

ID=8226366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK951-99A SK283270B6 (sk) 1997-01-15 1998-01-12 Ftalazinóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6103718A (sk)
EP (1) EP0971901B1 (sk)
JP (1) JP2001508078A (sk)
KR (1) KR20000070150A (sk)
CN (1) CN1127487C (sk)
AT (1) ATE233247T1 (sk)
AU (1) AU735934B2 (sk)
BR (1) BR9806752A (sk)
CA (1) CA2276455C (sk)
CY (1) CY2446B1 (sk)
CZ (1) CZ293815B6 (sk)
DE (1) DE69811645T2 (sk)
DK (1) DK0971901T3 (sk)
EA (1) EA002764B1 (sk)
EE (1) EE03968B1 (sk)
ES (1) ES2193508T3 (sk)
HK (1) HK1024692A1 (sk)
HU (1) HUP0001541A3 (sk)
IL (1) IL130659A (sk)
NO (1) NO313137B1 (sk)
NZ (1) NZ336573A (sk)
PL (1) PL189418B1 (sk)
PT (1) PT971901E (sk)
SI (1) SI0971901T1 (sk)
SK (1) SK283270B6 (sk)
TR (1) TR199901653T2 (sk)
WO (1) WO1998031674A1 (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6255303B1 (en) * 1998-03-14 2001-07-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone PDE III/IV inhibitors
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
AU7654200A (en) * 1999-09-14 2001-04-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
AU781503B2 (en) * 1999-10-25 2005-05-26 Altana Pharma Ag Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
IL148807A0 (en) 1999-10-25 2002-09-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tetrahydrothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU6233201A (en) * 2000-06-05 2001-12-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors
US7868015B2 (en) * 2000-08-10 2011-01-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phosphodiesesterase 4 inhibitors for the treatment of a cognitive deficit
US20040224316A1 (en) * 2000-08-10 2004-11-11 Tully Timothy P. Augmented cognitive training
EA200300836A1 (ru) * 2001-02-15 2004-02-26 Алтана Фарма Аг Производные фталазинон-пиперидина в качестве ингибиторов pde4
WO2002085885A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Altana Pharma Ag Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
CA2445233A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Altana Pharma Ag Phthalazinones derivatives useful as pde4/7 inhibitors
BR0307780A (pt) 2002-02-19 2004-12-28 Ono Pharmaceutical Co Compostos derivados de piridazina fundida e medicamentos contendo os compostos como o ingrediente ativo
AU2003255376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494650A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494643A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
JP4555684B2 (ja) * 2002-08-10 2010-10-06 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
WO2004098633A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde-4 inhibitor and a tnf alpha antagonist
CN1823051B (zh) * 2003-07-14 2010-07-07 宇部兴产株式会社 4-氨基四氢吡喃化合物及其酸盐的制造方法、其合成中间体及其制造方法
AU2005210042B2 (en) * 2004-02-04 2011-04-21 Takeda Gmbh 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
AU2006240730A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phthalazinone derivative and pharmaceutical comprising the same
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2374337T3 (es) * 2007-05-16 2012-02-15 Nycomed Gmbh Derivados de pirazolona como inhibidores de pde4.
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN103582644B (zh) * 2011-06-17 2016-07-20 塔科达有限责任公司 酞嗪酮-吡咯并嘧啶羧酰胺衍生物
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
US20150050626A1 (en) * 2013-03-15 2015-02-19 Dart Neuroscience, Llc Systems, Methods, and Software for Improving Cognitive and Motor Abilities

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845456A1 (de) * 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
CZ141795A3 (en) * 1992-12-02 1995-11-15 Pfizer 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
EP0634404A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
US5849741A (en) * 1994-08-09 1998-12-15 Eisai Co., Ltd. Fused pyridazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL189418B1 (pl) 2005-08-31
ES2193508T3 (es) 2003-11-01
PT971901E (pt) 2003-07-31
BR9806752A (pt) 2000-03-14
EA002764B1 (ru) 2002-08-29
EE03968B1 (et) 2003-02-17
CZ293815B6 (cs) 2004-08-18
CZ253399A3 (cs) 2000-05-17
IL130659A0 (en) 2000-06-01
AU5862998A (en) 1998-08-07
HUP0001541A3 (en) 2001-11-28
EP0971901A1 (en) 2000-01-19
NO313137B1 (no) 2002-08-19
SI0971901T1 (en) 2003-10-31
KR20000070150A (ko) 2000-11-25
HK1024692A1 (en) 2000-10-20
DE69811645D1 (de) 2003-04-03
IL130659A (en) 2002-07-25
CA2276455A1 (en) 1998-07-23
ATE233247T1 (de) 2003-03-15
WO1998031674A1 (en) 1998-07-23
PL334561A1 (en) 2000-03-13
EE9900274A (et) 2000-02-15
US6103718A (en) 2000-08-15
DK0971901T3 (da) 2003-06-10
CN1127487C (zh) 2003-11-12
JP2001508078A (ja) 2001-06-19
HUP0001541A2 (hu) 2001-05-28
NO993301L (no) 1999-09-10
EP0971901B1 (en) 2003-02-26
SK95199A3 (en) 1999-12-10
CY2446B1 (en) 2004-11-12
TR199901653T2 (xx) 1999-10-21
AU735934B2 (en) 2001-07-19
EA199900620A1 (ru) 2000-04-24
CN1249749A (zh) 2000-04-05
CA2276455C (en) 2006-10-31
NZ336573A (en) 2000-10-27
NO993301D0 (no) 1999-07-02
DE69811645T2 (de) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283270B6 (sk) Ftalazinóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
US20060116518A1 (en) Novel phenanthridines
US6410551B1 (en) Tetrazole derivatives
BG108294A (bg) Нови фталазинони
EP1042319B1 (en) Dihydrobenzofurans
JP2002534506A (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
WO1999031071A1 (en) New phthalazinones
US20080214536A1 (en) Amido-Substituted 6-Phenylphenanthridines
US20060189645A1 (en) Novel 6-phenylphenantridines
EP0934933A1 (en) Phthalazinones
MXPA99006580A (en) Phthalazinones
US20080227790A1 (en) Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors