CZ293815B6 - Ftalazinonové deriváty - Google Patents

Ftalazinonové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ293815B6
CZ293815B6 CZ19992533A CZ253399A CZ293815B6 CZ 293815 B6 CZ293815 B6 CZ 293815B6 CZ 19992533 A CZ19992533 A CZ 19992533A CZ 253399 A CZ253399 A CZ 253399A CZ 293815 B6 CZ293815 B6 CZ 293815B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
phenyl
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
CZ19992533A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ253399A3 (cs
Inventor
Vanáderámeyámargaretha
Vanáderálaanáivonneájohanna
Timmermanáhendrik
Hatzelmannáarmin
Bossáhildegard
Häfnerádietrich
Beumeárolf
Kleyáhans@Peter
Sterkágeertájan
Original Assignee
Altanaápharmaáag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altanaápharmaáag filed Critical Altanaápharmaáag
Publication of CZ253399A3 publication Critical patent/CZ253399A3/cs
Publication of CZ293815B6 publication Critical patent/CZ293815B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Abstract

Ftalazinonové deriváty obecného vzorce IŹ jsou látky s bronchodilatačním účinkemŹ které je možno ve formě farmaceutického prostředkuŹ který rovněž tvoří součást řešeníŹ použít k léčení chorob dýchacích cestŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových ftalazinonových derivátů, které je možno využít pro výrobu farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 91/12251 se popisují ftalazinony s bromchodilatačním účinkem a s inhibičním účinkem na syntetázu thromboxanu A2. V další patentové přihlášce WO 14/12461 se uvádějí 3-arylpyridazin-6-onové deriváty jako selektivní inhibitory PDE4.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že další skupina ftalazinonů má překvapující a velmi výhodné farmakologie· ké vlastnosti.
Podstatu vynálezu tvoří ftalazinonové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,
R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2mR, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkenylové části, polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, isochinolyl, chinolyl, indanyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a/nebo R62, kde
-1 CZ 293815 B6
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karboxalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonýlaminoskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkyl- aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomy uhlíku, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-yltetrazol-5-yl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 2-benzyltetrazol-5-yl a
R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxyskupinu -Ό-ΝΟ2, karboxylovou skupinu, karboxyfenyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituovaná nebo substituované skupinami R1 a/nebo R72,
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,
R8 znamená fenyl, naftyl, fenanthrenyl nebo anthracenyl, nesubstituovaná nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,
R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonýlaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a
R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o I až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazoly, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11,
R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
-2CZ 293815 B6
Rl 1 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.
V jednom z možných provedení (provedení a) vynálezu tvoří podstatu vynálezu ftalazinonové deriváty obecného vzorce I, v nichž
Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,
R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bomyl, norbornyl adamantyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a/nebo R62, kde
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
R62 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,
R71 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku valkylové části,
R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části,
R8 znamená fenyl, naftyl, fenathrenyl nebo anthraceny!, nesubstituované nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,
- J CZ 293815 B6
R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupínu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a
R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2alkylthiazolyl-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,
R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupínu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.
Alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést oktyl, heptyl, izoheptyl, (5-methylhexyl), hexyl, isohexyl (4-methylpentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl), 1-ethylpropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
Alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Takovými zbytky jsou například butoxyskupina, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy- propoxy-, isopropoxy-, ethoxy- a methoxyskupina.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru je například 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxyskupina, perfluoroethoxyskupina, 1,2,2-trifluoroethoxy
-4CZ 293815 B6 skupina a zvláště 1,1,2,2-tetrafluoroethoxyskupina 2,2,2-trifluoroethoxyskupina, trifluoromethoxyskupina a difluoromethoxyskupina.
Alkoxyskupina o 1 až 8 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku. Je možno uvést oktyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, isoheptyloxyskupinu (5-methylhexyloxyskupinu), hexyloxy-, isohexyl-(4methylpenthyloxy), neohexyloxy-(3,3-dimethylbutoxy-), pentyloxy-, isopentyIoxy-(3-methylbutoxy-), neopentyloxy-(2,2-dimethylpropoxy-), butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy-, propoxy-, isopropoxy-, ethoxy- a methoxyskupinu.
Cykloalkoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku může být cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina nebo cykloheptyloxyskupina, výhodnými skupinami jsou cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina.
Cykloalkylmethoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části může být cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy-, cyklopentylmethoxy-, cyklohexylmethoxy- nebo cykloheptylmethoxyskupina, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy- a cyklopentylmethoxyskupina.
Cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části je methyl, substituovaný jedním ze svrchu uvedených cykloalkylových zbytků o 3 až 7 atomech uhlíku. Jde tedy například o cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl.
Alkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku je alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 7 atomech uhlíku. Příkladem výhodných zbytků jsou 2-butenyl, 3-butenyl, 1-propenyl a 2-propenyl (allyl).
Alkinyl o 3 až 7 atomech uhlíku je alkinylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 7 atomech uhlíku. Jako příklady výhodných zbytků je možno uvést 2-pentinyl, 2-butinyl, 3-butinyl a 2-propinyl (propargyl).
Polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku může být bicykloalkyl nebo tricykloalkyl vždy o 7 až 10 atomech uhlíku, například bomyl, norbomyl nebo adamantyl.
Fenylalkenylovým zbytkem o 3 až 4 atomech uhlíku valkenylové části je například fenylprop-len-3-yl.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom bromu, chloru nebo fluoru.
Alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je karbonyl, na nějž je vázán jeden ze svrchu uvedených alkylových zbytků. Jde například o acetyl.
Alkylkarbonyloxyskupina obsahuje kromě atomu kyslíku jeden ze svrchu uvedených alkylkarbonylových zbytků. Příkladem může být acetyloxyskupina.
Alkylkarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je například acetamidoskupina.
Alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části je karbonylová skupina, na nichž je vázána některá ze svrchu uvedených alkoxyskupin. Jde například o ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl.
Mono- nebo dialkylaminokarbonylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části jsou například methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, a dfethylaminokarbonyl.
Mono- nebo dialkylaminoskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části jsou například methylaminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Mono- nebo dialkylaminosulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části je sulfonyl, na nějž je vázán jeden ze svrchu uvedených mono- nebo dialkylaminových zbytků. Jako příklad je možno uvést methylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl a ethylaminosulfonyl.
Hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku je některá ze svrchu uvedených alkylových skupin, substituovaná hydroxylovou skupinou. Příkladem může být hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl nebo 3hydroxypropyl.
Karboxyalkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části může být například karboxymethyl nebo karboxyethyl.
Skupiny -CmH2m-, -CnH2n-, -CpH2q- mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklad skupin -CmH2m- je možno uvést oktylenovou, heptylenovou, izoheptylenovou (2-methylhexylenovou), hexylenovou, isohexylenovou (2-methylpentylenovou), neohexylenovou (2,2-dimethylbutylenovou), butylenovou, isobutylenovou, sek.butylenovou, terč.butylenovou, propylenovou, isopropylenovou, ethylenovou, 1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu.
Jako příklad skupin -CpH2p- lze uvést hexylenovou, isohexylenovou (2-methylpentylenovou), neohexylenovou (2,2-dimethylbutylenovou), butylenovou, isobutylenovou, sek.butylenovou, terc.butylenovou, isopropylenovou, pentylenovou, ethylenovou, 1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu.
Příkladem skupin -CnH2n- mohou být butylenová, isobutylenová, sek.butylenová, terc.butylenová, propylenová, isopropylenová, ethylenová, 1-methylmethylenová a methylenová skupina. Jako příklady skupin -CqH2q je možno uvést ethylenovou, 1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu. V případě, že q = 0, znamená tato skupina kovalentní chemickou vazbu.
Azaheterocyklické skupiny, které jsou složkou Ar skupiny substituentů, definované -CpH2p-Ar a obsahují iminoskupinu -NH-, jako pyrolová, imidazolová, benzimidazolová, benzotriazolová nebo benzosukcinimidová skupina jsou s výhodou vázány na skupinu -CpH2p- přes atom dusíku iminoskupiny.
Vhodné soli sloučenin obecného vzorce I jsou v závislosti na substituci všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláště je nutno uvést farmakologický přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, běžně užívané ve farmacii. Vhodné soli jsou ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, takové kyseliny se užívají k přípravě soli v ekvimolámím nebo odlišném poměru v závislosti na tom, zdaje kyselina jednosytná nebo vícesytná.
Vhodné jsou také soli s bázemi. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, amonné, soli s titanem, megluminem nebo guanidinové soli. I v tomto případě je při výrobě solí možno báze použít v ekvimolámím nebo odlišném poměru.
Soli, které nejsou farmakologický přijatelné a mohou být získány například jako první produkt při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku je možno převést na farmakologicky přijatelné soli známými postupy.
-6CZ 293815 B6
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou v případě své izolace v krystalické formě obsahovat různá množství rozpouštědel. Do rozsahu vynálezu tedy spadají také solváty a zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I a všechny solváty a zvláště hydráty solí sloučenin obecného vzorce I.
Ze sloučenin obecného vzorce I je nutno zdůraznit ty látky, v nichž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2rn-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloakyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bomyl, norbomyl, adamantyl, naftyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothia- zolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio- pyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu, aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-alkyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5yl s alkylenovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku,
R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, nitroxyskupinu -O-NO2, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, popřípadě substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a
R72 znamená alkyl, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl přičemž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný skupinou R81 a/nebo R82, kde
R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem a
-7CZ 293815 B6
R82 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11, kde
R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny nebo části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
R11 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 1, jakož i soli těchto sloučenin.
Zdůraznit je nutno také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R3 až R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R61 nebo R62, kde
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarboxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde
-8CZ 293815 B6
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a
R72 znamená alkyl, karbonyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,
R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81 a/nebo 82, kde
R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem a
R82 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždyo 1 až 4 atomech uhlíku,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthia- zol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11, kde
R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, allyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a
R11 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a m znamená celé číslo 1 až 8 n znamená celé číslo 1 až 4 p znamená celé číslo 1 až 4 q znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I, které je nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, vnichž
R1 znamená methoxy-, ethoxy- nebo difluoromethoxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku difluoromethoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu nebo cykloalkylmethoxyskupinu vždy o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu.
R5 znamená některou ze skupin R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl,
-9CZ 293815 B6
N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62,
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-alkyltetra- zol-5-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylamino- skupinu nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72,
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a
R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,
R8 znamená fenyl nebo naffyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,
R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11
R10 znamená hydroxyl, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,
R11 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 6, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.
Sloučeninami obecného vzorce I, které jsou rovněž nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, vnichž
R1 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo difluoromethoxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, difluoromethoxyskupinu nebo cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
-10CZ 293815 B6
R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -Cn-Hon-C(0)R8, -CH(R9)2nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená vodík, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu a
R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl, nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,
R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
R9 znamená-CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzotriazolyl, triazolyl, 2-alkylthiazol-4yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11, kde
R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylových částech,
R11 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 6, n znamená celé číslo 1 nebo 2, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1 jakož i soli těchto látek.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž,
R1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,
-11 CZ 293815 B6
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar,
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl-transprop-l-en-3-yl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61,
R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyl, karboxymethyl, hydro-xyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonylamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, dime- thylaminokarbonyl, 1—piperidyl nebo N-methyl-4-piperidyl,
R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, 2-methylthiazol-4—yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,
RlOznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,
Rl 1 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 8, n =1, p znamená celé číslo 1 až 6, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I zprovedení a) jsou ty látky, v nichž
Rl znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
-12CZ 293815 B6
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyltrans-prop-1 -en-3-yl,
R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, dimethylaminoskupinu,dimethylaminokarbonyl, 1—piperidyl nebo N-methyl4-piperidyl,
R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
R9 znamená-CqH2q-fenyI,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methyltriazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rl 1,
RlOznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl a
Rl 1 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n =1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
Rl znamená methoxyskupinu,
R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupiny -CnH2n-C(O)R8 nebo -CpH2pAr,
R6 znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části, adamantyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61, kde
R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxymethyl, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
R8 znamená fenyl nebo 2-naftyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, benzimidazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10,
-13CZ 293815 B6
R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl nebo karboxyl, n =1, p znamená celé číslo 1 až 6, jakož i soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I vprovedeni a) jsou také ty látky, v nichž
R1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo CpH2pAr, kde
R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyl-transprop-l-en-3-yl,
R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl nebo fenoxyskupinu,
R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
R9 znamená-CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazolyl-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11,
R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,
R11 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n =1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou chirální látky se středy chirality v polohách 4a a 8a
-14CZ 293815 B6
Vynález proto zahrnuje všechny existující čisté diastereomery a čisté enanciomery, jakož i všechny jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátů. Výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž má atom vodíku v polohách 4a a 8a konfiguraci cis. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž je absolutní konfigurace S v poloze 4a v R v poloze 8a podle pravidel, uvedených v publikaci Cahn, Ingold a Prelog. Racemáty je možno rozdělit na odpovídající enanciomeiy známými postupy. S výhodou se racemické směsi dělí při použití opticky aktivního dělicího činidla ve stádiu cyklohexankarboxylových kyselin, přičemž se vychází ze sloučenin A, B, D a G nebo ve stadiu 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselin, přičemž se vychází ze sloučenin C, E a F, z činidel, vhodných k použití pro toto rozdělení je možno uvést například opticky aktivní aminy, jako (+)- a (-)- formy alfa-fenylethylaminu a efedrinu nebo opticky aktivní alkaloidy cinchonin, cinchonidin a brucin.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby derivátů obecného vzorce I a jejich solí, který spočívá v tom, že se
a) nechají reagovat ketokyseliny obecného vzorce II
nebo jejich reaktivní deriváty, v nichž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, v prvním stupni s hydrazinhydrátem za vzniku sloučenin obecného vzorce I
kde Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a R5 znamená atom vodíku.
V případě potřeby je možno tyto látky nechat reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce R5-X, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a X znamená odštěpitelnou
- 15CZ 293815 B6 skupinu, čímž se získají další deriváty obecného vzorce I, v nichž Rl, R2, R3, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku pro R5.
b) ketokyseliny obecného vzorce II nebo jejich reaktivní deriváty, v nichž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je také možno nechat reagovat s derivátem hydrazinu obecného vzorce R5-NH-NH2, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Rl, R2, R3, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam s výj imkou atomu vodíku pro Rl.
Reakce ketokyselin obecného vzorce II nebo jejich reaktivních derivátů s hydrazinhydrátem podle postupu a) nebo s vhodným derivátem hydrazinu podle postupu b) se s výhodou provádí při použití 1 až 5 ekvivalentů hydrazinhydrátu nebo derivátu hydrazinu, přičemž tyto látky mohou být současně rozpouštědlem. S výhodou se však postup provádí ve vhodném rozpouštědle, Inertním rozpouštědlem pro toto použití jsou s výhodou alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalkohol, glykoly a jejich ethery, jako ethylenglykol, diethylenglykol, ethylenglykolmonomethylether nebo -monoethylether, karboxylové kyseliny, například kyseliny mravenčí, octová nebo propionová a také vhodné směsi uvedených rozpouštědel a jejich směsi s vodou, například směs vody a ethanolu a dále ethery, s výhodou ve vodě rozpustné, jako tetrahydrofuran, dioxan nebo ethylenglykoldimethylether a také toluen nebo benzen, zvláště v případě, že se k odstranění reakční vody užívá azeotropní destilace.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 200, s výhodu 20 až 100 °C, doba reakce jev rozmezí 1 až 48 hodin.
Vhodnými reaktivními deriváty ketokyselin obecného vzorce II, které je v této souvislosti možno uvést jsou například esteiy, zvláště methylester a ethylester, nitrily a halogenidy kyseliny, například jejich chloridy a bromidy. Tyto látky je možno připravit zodpovídajících ketokyselin obecného vzorce II známými postupy.
Přeměnu derivátů obecného vzorce I, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a R5 znamená atom vodíku působením alkylačních činidel obecného vzorce R5-X, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a X znamená odštěpitelnou skupinu, je možno provést známým způsobem.
V prvním stupni se atom vodíku ve skupině -NH sloučenin obecného vzorce I, v nichž R5 znamená atom vodíku odstraní působením báze, například uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydridu sodíku, methoxidu nebo ethoxidu sodíku, nebo butyllithia ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru. Pak se uskuteční alkylace přidáním příslušného alkylačního činidla obecného vzorce R5-X.
Báze se s výhodou použije ve vyšším než ekvimolámím množství, reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 až 150 °C.
Jako příklad vhodných odštěpitelných skupin ve významu X lze uvést atomy halogenu, zvláště chloru, nebo hydroxylové skupiny, aktivované esterifikací, například kyselinou p-toluensulfonovou.
Vhodnými alkylačními činidly obecného vzorce R5-X jsou například iodomethan, bromoethan, 1-bromopropan, 2-bromopropan, 1-bromohexan, 3-bromopentan, cyklopentylbromid, bromomethylcyklohexan, chloromethylcyklo- propan, cykloheptylbromid, allylchlorid, propargylbromid, 3-bromo-l-propanol, kyselina 6-bromohexanová nebo 8-bromooktanová, 2-bromomethyl-N,N-dimethylamin, ethylbromoacetát, 4-chloro-N-methylpiperidin, omega-bromoacetofenon, difenylchloromethan, 3-fenoxy-l-bromopropan, 1,4-dibromobutan, 1,6-dibromohexan, omega-bromo-4-chloroacetofenon, omega-bromo-2-methoxyacetofenon, alfa-bromo2'acetonafton, kyselina 4-chloromethylbenzoová, 3-bromomethylbenzoová nebo 4-chloro
-16CZ 293815 B6 methylfenyloctová, benzylchlorid, 2-methoxybenzyIchlorid, 3-methoxybenzylchlorid, 4-methoxybenzylchlorid, 3,5-dimethoxybenzylchlorid, 2-trifluoromethylbenzylchlorid, 2-chlorobenzylchlorid, 2-pikolyIchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolyIchlorid, 4-chIoromethyl-2-methylthiazolyl, 1-bromomethylbenztriazol, 2-bromoethylbenzen, 3-fenyl-2/trans/propenylchlorid, 4benzyloxybenzylchlorid a 2-benzyloxybenzylchlorid.
Jako příklady vhodných derivátů hydrazinu obecného vzorce R5-NH-NH2Iez uvést methylhydrazin, 4-heptylhydrazin, cyklohexylhydrazin, cyklooktylhydrazin, adamantylhydrazin, 2hydroxyethylhydrazin, 4-terc.butylhydrazin, fenylhydrazin, 2-methylfenylhydrazin, 4-terc.butylfenylhydrazin, 2-chlorofenylhydrazin, kyselina 3-hydrazinobenzoová nebo 4-hydrazinofenyloctová, 2-(4-hydrazinofenyl)ethanol, 4-sulfbnamidofenylhydrazin, 4-nitrofenylhydrazin, 4-(2ethoxytetrazol-5-yl)fenylhydrazin, 2-benzyl-5-(4~hydrazinofenyl)tetrazol, benzylhydrazin, 2bromofenylhydrazin, 4-chlorofenylhydrazin, 4-fluorofenylhydrazin, 2,4-dichlorofenylhydrazin, 4-chloro-o-tolylhydrazin, 2,5-dimethylfenylhydrazin, 2,4-dinitrifenylhydrazin, 4-methoxyfenylhydrazin, 3-nitrofenylhydrazin, p-tolylhydrazin, 2-pyridylhydrazin, 2-indanylhydrazin, 2hydrazino-1,4—benzodiazin, 2-hydrazinobenzothiazol, 4-hydrazinotetrahydropyran a 4-hydrazinotetrahydrothiopyran.
Ketokyseliny obecného vzorce II, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je možno připravit například ze sloučenin obecného vzorce III
kde Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom vodíku, Friedel-Craftsovou acylací působením sloučenin obecného vzorce IV
(iv) kde R3 a R4 mají svrchu uvedený význam.
Friedel-Craftsova acylace se provádí známým způsobem, například podle publikace M. Yamagu· chi a další, J., Jed. Chem., 36:4052-4060, 1993, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například chloridu hlinitého, zinečnatého nebo železitého nebo také jódu ve vhodném inertním rozpouštědle, například methylenchloridu nebo nitrobenzenu nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako diethyletheru, s výhodou při vyšší teplotě, zvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Sloučeninu obecného vzorce II, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je také možno připravit ze sloučenin obecného vzorce III, v nichž Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom halogenu reakcí se sloučeninami obecného vzorce IV, v němž R3 a R4 mají svrchu uvedený význam.
Uvedená reakce se provádí známým způsobem, například tak, že se
-17CZ 293815 B6
a) aktivuje sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl, R2 a Z mají svrchu uvedený význam, výměnou lithium/halogen při nízké teplotě, s výhodou -60 až -100 °C v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo diethyletheru s výhodou v atmosféře inertního plynu s následnou reakcí lithiovaných sloučenin s anhydridem cyklické karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, nebo se
b) sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl, R2 a Z mají svrchu uvedený význam převedou ve vhodném inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo diethyletheru na odpovídající Grignardovy sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Z znamená chlorid, bromid nebo jodid hořečnatý, s následnou reakcí této látky s cyklickým anhydridem kyseliny obecného vzorce IV, v němž R3 až R4 mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu jsou známé látky neboje možno je připravit způsoby, popsanými v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž R3 a R4 mají svrchu uvedený význam jsou rovněž známé látky neboje možno je připravit známým způsobem.
Mimo to je možné převést některou funkční skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I na jinou funkční skupinu pomocí běžných reakcí.
To znamená, že sloučeniny obecného vzorce I s určitými funkčními skupinami je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I sjinými skupinami.
Například je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R5 znamená esterovou skupinu převést zmýdelněním pomocí kyseliny nebo zásady na odpovídající karboxylovou skupinu nebo je možno tyto látky převést reakcí s vhodným aminem na odpovídající amid.
Mimo to je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R5 znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, převést na odpovídající aminy reakcí s vhodným aminem.
Dále je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená etherovou vazbu, labilní v kyselém prostředí, například vazbu mezi cyklopentylovým zbytkem a kyslíkem, převést štěpením etherové vazby v kyselém prostředí na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxylovou skupinu. Další alkylací této hydroxylové skupiny při použití příslušných alkylačních činidel je pak možno získat další sloučeniny obecného vzorce I.
Z alkylačních činidel, vhodných pro toto použití je možno uvést například chlorodifluoromethan nebo cyklopropylmethylchlorid.
Další přeměny je možno uskutečnit analogickými postupy nebo postupy, které jsou v oboru běžně prováděny, například způsobem, uvedeným v příkladové části přihlášky.
Výsledné produkty je možno izolovat a čistit známým způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek po destilaci se nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla nebo se čistí jiným běžným způsobem, například chromatografií na vhodném nosiči.
Soli derivátů podle vynálezu je možno připravit tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo chloroformu nebo v alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, jako ethanolu nebo isopropanolu s obsahem požadované kyseliny nebo báze, nebo se tato kyselina nebo báze přidá až po rozpuštění volného derivátu v rozpouštědle. Sůl se pak izoluje filtrací, srážením pomocí rozpouštědel, v nichž se adiční sůl nerozpouští nebo odpařením rozpouštědla. Takto připravené soli je možno převést působením báze nebo kyseliny na volné látky, které je pak možno převést na další soli.
-18CZ 293815 B6
Tímto způsobem je například možno převést soli, které nejsou přijatelné z farmakologického hlediska na farmakologicky přijatelné soli.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V případě, že výroba některé ze sloučenin vzorce I není přímo uvedena, je možno tuto látku připravit postupy, které jsou analogické popsaným postupům.
Příklady provedení vynálezu
Příklady
Finální produkty
Příklad 1)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Roztok, připravený rozpouštěním 26,0 g; kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu A); popsaného dále; a 19,0 g hydrazin-hydrátu; v ethanolu; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodin.
Po ochlazení reakční směsi se teplotu místnosti, byla vzniklá sraženina odfiltrována; a vysušena; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 170,0 °C;
Příklad 2)
Příprava(trans)-4-(3,4-dimethoxyfenyl}-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1); byla za použití kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/trans/-cyklohexan-karboxylové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu B); popsaném dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 143,0 až 146 °C;
Příklad 3)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem; popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny (cis)—2— (3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 173 až 174,0 °C;
-19CZ 293815 B6
Příklad 4)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny 2-(3cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-cis-cyklohexankarboxy!ové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu D); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 175,0 až 176,0 °C;
Příklad 5)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny (cis)-2(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu E); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 166,0 až 168,0 °C;
Příklad 6)
Příprava (cis)-4-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)—4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny (cis)-2-(3-ethoxy—4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu F); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 163,0 až 166,0 °C;
Příklad 7)
Příprava (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny 2-(3,4diethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu G); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí, za použití dichloromethanu, jako elučního činidla; a překrystalováním z ethylacetátu.
Teplota tání: 156,0 až 157,0 °C;
-20CZ 293815 B6
Příklad 8)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Ku suspenzi, připravené smícháním 5,0 mmolu; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2-ftalazin-l-onu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a cca 40,0 ml; dimethylformamidu; bylo přidáno v atmosféře dusíku; a při teplotě místnosti; 6,0 mmol; 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku směsi přidáno 7,0 mmol; methyljodidu; a výsledná reakční směs byla míchána po dobu dalších 4,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát; a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; aodpařena.
Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití dichlormethanu jako elučního činidla, a poté byl překrystalizován z petroletheru (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 110,0 až 112,0 °C;
Příklad 9)
Příprava (cis)-4-(3,4-<limethoxyfenyl)-2-ethyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftaIazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 8); byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a bromethanu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 105,0 až 106,0 °C;
Příklad 10)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(n-propyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cid)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a 1-brompropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu jako elučního činidla, a překrystalizováním z petroletheru (teplota varu 60,0 až 95,0 °C),
Teplota tání: 95,0 až 96,0 °C;
-21 CZ 293815 B6
Příklad 11)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(n-hexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)H-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a 1-bromhexanu; připravena zadaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, a překrystalizováním z petroletheru, (teplota varu 6é,0 až 80,0 °C); při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 74,0 až 75,0 °C;
Příklad 12)
Příprava (cis)-2-isopropyI-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a 2-brompropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučniho činidla; a překrystalizováním ze směsi diethylether : petrolether; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 79,0 až 81,0 °C;
Příklad 13)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-isopropyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a 2-brompropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována; a následně překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 146,0 až 149,0 °C;
Příklad 14)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(terc-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Směs, připravená smícháním 2,0 g; 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu A); popsaného dále; a 5,0 g; t-butylhydrazinu; a 5,0 ml; triethylaminu; v toluenu; byla zahřívána po dobu 20,0 hodin; v DeanStarkově aparatuře.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučniho činidla; a překrystalizováním z petroletheru (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 99,0 až 101,0 QC;
-22CZ 293815 B6
Příklad 15)
Příprava (cis)-2-(3-ethyl-propyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a 3-brompentanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu; jako elučního činidla; a následným překrystalizováním z methanolu.
Teplota tání: 98,0 až 99,0 °C;
Příklad 16)
Příprava (cis)-2-(4-propyl-butyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)—4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a 4-heptylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a překrystalizováním z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 71,0 až 73,0 °C;
Příklad 17)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a cyklopentylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 111,0 až 114,0 °C.
Příklad 18)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a cykloheptylbromidu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a následným překiystalizováním z diethyletheru.
Teplota tání: 131,0 až 133,0 °C;
-23CZ 293815 B6
Příklad 19)
Příprava (cis)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Roztok, připravený postupem rozpuštěním 0,50 g; (cis}-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl}4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; získaného v rámci Příkladu 6); popsaného výše; dále 0,80 g; uhličitanu draselného; a 0,30 g ethyljodidu; ve 20,0 ml N-methyl-pyrrolidinonu; byl míchán při teplotě 70,0 °C; po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a poté, po nalití do 200,0 ml; vody, byla tato směs extrahována s diethyletherem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Získaná, v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 124,0 až 127,0 °C;
Příklad 20)
Příprava (cis)-4-(3-difluormethoxy-4—methoxyfenyl)-2-cyklopentyMa,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-onu
Roztok, připravený smícháním 1,0 g; (cis)-4-(4-methoxy-3-hydroxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; získaného v rámci Příkladu H); popsaného dále; 0,06 g; tetraethylamoniumbromidu; a 0,36 g; hydroxidu sodného v 0,50 ml vody; v 7,0 ml dioxanu; při teplotě 80,0 °C; byl po dobu 30,0 minut sycen s dichlordifluormethanem.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byl po ochlazení na teplotu místnosti; dioxan z reakční směsi dekantován, a poté odpařen. Vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu a ethylacetát, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena. Zbytek byl přečištěn chromatografií; krystalizaci z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 124,0 až 125,0 °C;
Příklad 21)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 5); popsaného výše; a cyklopentylbromidu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 144,0 až 145,0 °C;
-24CZ 293815 B6
Příklad 22)
Příprava (cis)—4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklohexyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 35); byla za použití (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dále; a cyklohexylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 147,0 až 148,0 °C;
Příklad 23)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 102 až 104,0 °C;
Příklad 24)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 4); popsaného výše, a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 111,0 až 112,0 °C;
Příklad 25)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)—4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 92,0 až 93,0 °C;
-25CZ 293815 B6
Příklad 26)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyI—4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 5); popsaného výše; a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována zpetroletheru; (60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 106,0 °C;
Příklad 27)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Směs, připravená smícháním 1,40; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; dále 0,40 g; cyklopropylmethylchloridu; 1,10 g; jodidu draselného; a 0,60 g; uhličitanu draselného, byla míchána vN-methylpyrrolidinonu, při teplotě 60,0 °C; po dobu 5 dní.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs vytřepána mezi vodu, a diethylether. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena. Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití směsi petrolether : ethylacetát; (4 : 1,0); jako elučního činidla, a poté krystalizací z petroletheru (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 102,0 až 103,0 °C;
Příklad 28)
Příprava (cis)-4-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl—4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše, příprava žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi dichlormethan : petrolether, (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 83,0 °C;
Příklad 29)
Příprava (c i s)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklooktyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 35); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a cyklooktylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a překrystalizování z petroletheru; (teplota varu 40,0 až 60,0 °C).
-26CZ 293815 B6
Teplota tání: 75,0 až 77,0 °C;
Příklad 30)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-adamantyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a adamantylhydrazinu, hydrochloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 157,0 až 159,0 °C;
Příklad 31)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a chlormethylcyklopropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru; a překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 142,0 až 145,0 °C;
Příklad 32)
Příprava (cis)-2-cyklohexylmethyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a brommethylcyklohexanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 137,0 až 139,0 °C;
Příklad 33)
Příprava (cis)—2—allyl—4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)_4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozí materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a allylchloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 99,0 až 101,0 °C;
-27CZ 293815 B6
Příklad 34)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propargyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8), byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a propargylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo hydridu sodného; byl použit ethoxid sodný; a zmíněná, takto získaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a poté následnou krystalizací z methanolu.
Teplota tání: 118,0 až 121,0 °C;
Příklad 35)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-l-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g; 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu A); dále 2,0 g; 2-hydroxyethylhydrazinu, ve směsi, připravené smícháním 100,0 ml; 1-propanoiu; a 5,0 ml; triethylaminu; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 18,0hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Dalšími operacemi získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována z diethyletheru; a při teplotě minut 20,0 °C; byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 128,0 až 129,0 °C;
Příklad 36)
Příprava (cis)-2-(3-hydroxy-l-propyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-brom-l-propanolu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi diethylether : petrolether; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 94,0 až 97,0 °C;
Příklad 37)
Přípravaethyl-(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2yl)-octové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rám
-28CZ 293815 B6 ci výše popsaného Příkladu 1); a ethylbromacetátu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla při teplotě minus 20,0 °C; překrystalizována z ethanolu.
Teplota tání: 97,0 až 99,0 °C;
Příklad 38)
Příprava (cis)-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/octové kyseliny
Směs, připravená rozmícháním ethyl-(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-2-yl)-octové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 37); (1,50 g); ve směsi, získané smícháním 200,0 ml; 2N roztoku hydroxidu sodného; 100,0 ml; tetrahydrofuranu; a 100,0 ml; methanolu, byla míchána při teplotě místnosti; po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla z reakční směsi odstraněna za sníženého tlaku organická rozpouštědla; a směs byla po okyselení s kyselinou chlorovodíkovou; extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována ze směsi acetonu : petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 183,0 až 187,0°C;
Příklad 39)
Příprava (cis)-6-74-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/hexanové kyseliny (sodná sůl)
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazinu-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a kyseliny 6-bromhexanové, postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); s tím rozdílem, že místo 6,0 mmol hydridu sodného, bylo použito 12,0 mmol.
Po odpaření reakční směsi, byl vzniklý zbytek vytřepán mezi vodným roztokem uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení vodné, a organické fáze, byl vodný roztok okyselen s kyselinou chlorovodíkovou, a extrahován s ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a odpařena. Po přečištění zbytku chromatografií, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, byla získaná látka, olejovité konzistence, rozpouštěna v diethyletheru; a po přidání koncentrovaného roztoku ethoxidu sodného ku vzniklému roztoku, byla vzniklá sraženina odfiltrována; a žádaná sloučenina, byla krystalizována ze směsi methanolu a etheru.
Teplota tání: 140,0 až 143,0 °C;
-29CZ 293815 B6
Příklad 40)
Příprava kyseliny (cis)-6-74-(3,4~dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-l H-ftalazin-2yl/-hexanové
Analogickým postupem, popsaným v rámci předcházejícího Příkladu 39); byla ze (cis)-4-(3,4dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a kyseliny 6-bromhexanové, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a krystalizaci z etheru při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 97,0 až 99,0 °C;
Příklad 41)
Příprava kyseliny (cis)-6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lHftalazin-2-y!/-oktanové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a kyseliny 8-bromoktanové, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií.
Teplota tání: 90,0 až 91,0 °C;
Příklad 42)
Příprava (cis)~4~(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 58); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 1,6-dibromhexanu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); v poměru 1,0 : 2,0; jako elučního činidla, a která byla krystalizována z petroletheru; (teplota varu; (60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 74,0 až 75,0 °C;
Příklad 43)
Příprava fumarátu (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-amino-l-hexyl)-4aJ5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Roztok, připravený rozpuštění 5,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 42); ve směsi připravené smícháním 200,0 ml methanolu; a 100,0 ml, tetrahydrofuranu; byl nasycen plynným amoniakem; a tato reakční směs byla ponechána v klidu; při teplotě místnosti, po dobu jednoho týdne.
-30CZ 293815 B6
Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva odpařena; a žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována ve formě fumarátu; ze směsi methanolu; a ethylacetátu.
Teplota tání: 127,0 až 129,0 °C;
Příklad 44)
Příprava hemifumarátu (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl}-2-(4-aminomethyl-l-butyl)-4,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 46; byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci dále popsaného Příkladu 58); a methylaminu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a krystalizována ve formě hemifumarátu, z ethylacetátu.
Teplota tání: 108,0 až 111,0 °C;
Příklad 45)
Příprava fumarátu (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-dimethylaminoethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-bromethyl-N,N-dimethylaminu, hydrobromidu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; s tím rozdílem, že místo 6,0 mmol hydridu sodného, bylo v reakci použito 12,0 mmol.
Výše zmíněná žádaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetát, jako elučního činidla; a krystalizována ve formě fumarátu; z etheru.
Teplota tání: 74,0 až 76,0 °C;
Příklad 46)
Příprava fumarátu (cis)—4—(3,4—dimethoxyfenyl)-2-(4-dimethylamino-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-1 -onu.
Roztok, připravený rozpouštěním 2,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 58); ve 30% roztoku dimethylaminu; v ethanolu, byl ponechán stát v klidu, při teplotě místnosti; po dobu 18,0 hodin.
Poté byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, a poté překrystalizován ve formě fumarátu z etheru.
Teplota tání: 119,0 až 121,0 °C;
-31 CZ 293815 B6
Příklad 47)
Příprava oxalátu (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-dimethylamino-l-hexyl}-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-l -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 46); byla ze (cis)-4(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 42); připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z acetonu; ve formě oxalátu.
Teplota tání: 65,0 až 67,0 °C;
Příklad 48)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/4-(l-piperidyl)-l-butyl/-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-onu hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 46); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; získaného v rámci dále popsaného Příkladu 58); připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo dimethylaminu, byl vreakci použit piperidin.
Zmíněná, žádaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a překrystalizovaná, ve formě hydrochloridu; z diethyletheru.
Teplota tání: 63,0 až 68,0 °C;
Příklad 49)
Příprava fumarátu (cis)-2-(N-methylpiperidin-4-yl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-1 -onu
Směs, připravená smícháním 10,0 mmol; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); dále 10,0 mmol; 4-chlor-N-methylpiperidinu, hydrochloridu; a 20,0 mmol; hydridu sodného; v dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 120,0°C; po dobu 150,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena, a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi ethylacetát: triethylamin; (10 : 1,0); jako elučního činidla; a poté, ve formě fumarátu; byl překrystalizován z tetrahydrofuranu.
Teplota tání: 200,0 °C; (za rozkladu)
Příklad 50)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-nitroxy-l-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpouštění 10,0 mmol (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxyl-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 35); ve 100,0 ml; dichlormethanu, byla přidána při teplotě 0 °C; směs, připravená smícháním 20,0mmolu acetanhydridu; a 20,0 mmolu, kyseliny dusičné.
-32CZ 293815 Β6
Po uplynutí 30,0 minut, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 150,0 ml; vody, a tato směs byla dále zpracována tak, že byla organická a vodná vrstva oddělena; a organická vrstva byla vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla překrystalizována z ethylacetátu.
Teplota tání: 139,0 až 140,0 °C;
Příklad 51)
Příprava (cis)-N,N-dimethyl-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lHftalazin-2-yl/-acetamidu
Ku směsi, připravené smícháním 5,0 mmol; (cis)-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/-acetamidu
Ku směsi, připravené smícháním 5,0 mmol; (cis)-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/octové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 38); a 5,0 mmolu; triethylaminu, v dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě minus 20,0 °C; 5,0 mmol, ethylchlorformiátu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 6,0 mmol; dimethylamoniumchloridu; a 6,0 mmol; triethylaminu, v dichlormethanu; a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny; a poté byl k ní přidán vodný roztok uhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Po překrystalizaci ze směsi ethylacetátu; a diethyletheru, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 142,0 až 145,0 °C;
Příklad 52)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-oxo-2-fenylethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-bromacetofenonu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); poměry 1,0 : 3,0; jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.
Teplota tání: 133,0 až 135,0 °C;
-33CZ 293815 B6
Příklad 53)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-oxoethyl-2-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g; omega-brom-2-methoxyacetofenonu; v dimethylformamidu; byla přidána směs; získaná smícháním 2,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 1,0 ekvivalentu; ethoxidu sodného; ve 30,0 ml, dimethylformamidu.
Po uplynutí 30,0 minut, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno po malých dávkách další množství omega-brom-2-methoxyacetofenonu; (celkem 5,0 gramů); a ethoxid sodný, tak, že přidávání probíhalo během 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena.
Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití dichlormetanu, jako elučního činidla; a krystalizací z methanolu; a byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 93,0 až 96,0 °C;
Příklad 54)
Příprava (cis)-2-/2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl/-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a omega-4-chloracetofenonu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 142,0 až 144,0 °C;
Příklad 55)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/2-(2-naftyl)-2-oxoethyl/-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a alfa-brom-2'-acetofenonu; připravena chromatografií, za použití směsi ethylacetát: petrolether, (60,0 až 80,0 °C); (v poměrech 1,0 : 3,0); jako elučního činidla; a krystalizací z methanolu, při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 89,0 až 90,0 °C;
-34CZ 293815 B6
Příklad 56)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-difenylmethyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a difenylchlormethanu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací, z methanolu.
Teplota tání: 133,0 až 135,0 °C;
Příklad 57)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-fenoxy-l-propyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-fenoxy-l-brompropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí, za použití dichlormethanu; jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 78,0 až 81,0 °C;
Příklad 58)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)—4a, 5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Ku směsi, připravené smícháním 5,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a l,0g; hydridu sodného; a dimethylformamidu; bylo přidáno 15,0 g; 1,4-dibrombutanu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a zbytek byl vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byl roztok s ethylacetátem; vysušen se síranem sodným; a odpařen.
Zbytek byl přečištěn chromatografíí, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: látka ve formě bezbarvé, olejovité sloučeniny 'H-NMR; (CDClj):
1,20 - 1,97; (m.; 11H; 7x cyklohexyl H; Br-C-CH2-CH2); 2,44 - 2,73; (m.; 2H; 2 x cyklohexyl H); 2,88 - 3,15; (m.; 1H; cyklohexyl H); 3,49; (t.; J = 6,00 Hz; 2H; Br-CH2); 3,72 - 4,12; (m.; 8H; N-CH,); 2x0-CH3); 6,84; (d.; J = 8,40 Hz; 1H; arom. H); 7,21; (d.d.; J = 2,00; 8,40 Hz; 1H; arom. H); 7,47; (d.; J = 2,0 Hz; 1H; arom. H).
-35CZ 293815 B6
Příklad 59)
Příprava (cis)—4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14); byla ze 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu A); a fenylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi ethylacetát: petrolether; (teplota varu, 60,0, až 95,0 °C); jako krystalizačního činidla.
Teplota tání: 122,0 až 124,0 °C;
Příklad 60)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla připravena z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dále; a fenylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; která byla překiystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 134,0 až 135,0 °C;
Příklad 61)
Příprava (cis)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3-ethoxy-4methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu F); popsaného dále; a fenylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla při teplotě minus 20,0 °C; krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 97,0 až 99,0 °C;
Příklad 62)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu E); popsaného dále; a fenylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 134,0 až 135,0 °C;
-36CZ 293815 B6
Příklad 63)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-ethylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla ze (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci, dále popsaného Příkladu C); a 2-methylfenylhydrazinu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 144,0 až 145,0 °C;
Příklad 64)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-terc.-butylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-terc.butylfenylhydrazinu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z ethanolu.
Teplota tán: 197,0 až 199,0 °C;
Příklad 65)
Příprava (cis)-4—(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-chlorfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l ,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu, získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-chlorfenylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 131,0 až 134,0 °C;
Příklad 66)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-chlorfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-chlorfenylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 140,0 až 141,0 °C;
-37CZ 293815 B6
Příklad 67)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl/benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a kyseliny 4-hydrazinbenzoové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z ethylacetátu.
Teplota tání: 198,0 až 199,0 °C;
Příklad 68)
Příprava (cis)-3-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a--tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl/benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35; byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu, a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a kyseliny 3-hydrazinbenzoové, připravená žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi ethylacetát: petrolether (teplota varu 60,0 až 80,0 °C);
Teplota tání: 185,0 až 186,0 °C;
Příklad 69)
Příprava (cis)-n-propyl-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin2-yl/-benzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 g; (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo--4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl/benzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci výše popsaného Příkladu 67); a 1,0 g; kyseliny p-toluensulfonové; ve 100,0 ml; 1-propanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 18,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla z reakční směsi, byla žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 100,0 až 101,0 °C;
Příklad 70)
Příprava (cis}-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-fenyl/-4a, 5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-(4-hydrazinfenyl)-ethanolu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 137,0 až 139,0 °C;
-38CZ 293815 B6
Příklad 71)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yI/fenyloctové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dále; a kyseliny 4-hydrazinfenyloctové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 162,0 °C;
Příklad 72)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35; byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu, získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-nitrofenylhydrazinu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 179,0 až 182,0 °C;
Příklad 73)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Ze 2,0 g; 4-sulfonamidofenylhydrazinu; a 3,0 g; kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; získané v rámci dále popsaného Příkladu C; byla analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35; po odpaření rozpouštědla z reakční směsi, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina tak, že zbytek byl krystalizován z methanolu; a překrystalizován ze směsi tetrahydrofůranu; a petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 181,0 až 183,0 °C;
Příklad 74)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminofenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Směs, připravená smícháním 35,0 mmol; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 72); a 15,0 g; železa; ve směsi získané smícháním 300,0 ml ethanolu; a 80,0 ml vody; při teplotě 65,0 °C; byla během 45,0 minut reagována s 10,0 ml; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována; rozpouštědlo bylo odpařeno; a vzniklý zbytek byl promyt s ethylacetátem.
-39CZ 293815 B6
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 183,0 až 185,0 °C;
Příklad 75)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyi)-2-/4-(4-methylfenylsulfonamid)-fenyl/-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 mmolu; (cis-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminofenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; získanému v rámci předcházejícího; výše popsaného Příkladu 74); ve 100,0 ml; pyridinu; bylo přidáno 20,0 mmolu p-toluensulfonylchloridu; a výsledná reakční směs byla ponechána v klidu; při teplotě místnosti; přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Po krystalizaci z methanolu; byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 229,0 až 230,0 °C;
Příklad 76)
Příprava (cis)-5-{4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-I-oxo—4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin-2-yl/fenyl}-2-ethyltetrazolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla připravena z kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-(3-ethyltetrazol-5-yl)-fenylhydrazinu; žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 135,0 až 137,0 °C;
Příklad 77)
Příprava (cis)—5—2-benzyltetrazolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35; byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; a 2-benzyl-5-(4-hydrazinfenyl)-tetrazolu, jako výchozích materiálů, získaných v rámci Příkladu C); a Příkladu N); popsaných dále; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 100,0 až 102,0 °C;
-40CZ 293815 B6
Příklad 78)
Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Ku suspenzi, připravené z 5,0 mmol (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; v cca 40,0 ml; dimethylformamidu, bylo přidáno v atmosféře dusíku; a při teplotě místnosti; 6,0 mmol; 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 7,0 mmol benzylchloridu; a výsledná směs byla míchána po dobu dalších, 4,0 hodin. Poté, po odpaření rozpouštědla, byl vzniklý zbytek vytřepán mezi ethylacetát; a vodu a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatýrn; a odpařena. Zbytek, ve formě žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; byl kiystalizován z methanolu.
Teplota tání: 117,0 až 118,0 °C;
Příklad 79)
Příprava(trans)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Směs, připravená smícháním 10,0 mmol, 2-(3,4-dimethoxybenzyl)-/trans/-cyklohexan karboxylové kyseliny; jako výchozího materiálu, získané v dále popsaném Příkladě B); a 10,0 mmol benzylhydrazinu, hydrochloridu; ve 100,0 ml; toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře; po dobu 8,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a po promytí s vodným roztokem uhličitanu sodného; byla vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí; za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); v poměru 1 : 3,0; a získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 86,0 až 88,0 °C;
Příklad 80)
Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78; byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a benzylchloridu; připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí; za použití směsi ethylacetát: petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); připravené v poměrech 1 : 3,0; jako elučního činidla; a poté byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 133,0 až 135,0 °C;
-41 CZ 293815 B6
Příklad 81)
Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla ze (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4); a benzylchloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití směsi petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); a ethylacetátu; v poměrech 4:1; jako elučního činidla; a kiystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); a ethylacetátu.
Teplota tání: 91,0 až 92,0 °C;
Příklad 82)
Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla ze (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7); a benzylchloridu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 91,0 až 92,0 °C;
Příklad 83)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-benzoové kyseliny
Ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); s tím, rozdílem, že místo 6,0 mmol hydridu sodného, bylo použito v reakci 12,0 mmol. Další postup zahrnoval odpaření reakční směsi; a vytřepání vzniklého zbytku mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení vodné a organické fáze, byl vodný roztok okyselen s kyselinou chlorovodíkovou; a extrahován následně s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstvy vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu; jako elučního Činidla; a poté byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 135,0 až 139,0 °C;
Příklad 84)
Příprava (cis)-4-/4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2yl-methyl/-benzoové kyseliny ve formě hemietherátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla ze (cis)-4-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 6); a kyseliny 4-chlormethylbenzoové; připravena žádaná;
-42CZ 293815 B6 v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována ze směsi diethylether : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 132,0 až 133,0 °C;
Příklad 85)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-diethoxyfenyl}-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7); a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu; jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.
Teplota tání: 152,0 až 154,0 °C;
Příklad 86)
Příprava (cis)-4-/4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lHftalazin-2-yl-methyl)-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4); a kyseliny 4-chlormethylbenzoové; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z ethylacetátu.
Teplota tání: 189,0 až 190,0 °C;
Příklad 87)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována zethylacetátu.
Teplota tání: 192,0 až 193,0 °C;
Příklad 88)
Příprava (cis)-3-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a kyseliny 3-brommethylbenzoové, připravena žádaná; v nadpise
-43 CZ 293815 B6 uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu; jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru.
Teplota tání: 133,0 až 136,0 °C;
Příklad 89)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-fenyloctové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8)8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a kyseliny 4-chlormethylfenyloctové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu; jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru.
Teplota tání: 164,0 až 166,0 °C;
Příklad 90)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-methoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše); a 2-methoxybenzylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 96,0 až 99,0 °C;
Příklad 91)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-methoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-methoxybenzylchloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 115,0 °C;
Příklad 92)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-methoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rám-44CZ 293815 B6 ci Příkladu 1); popsaného výše; a 4-methoxybenzylchloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 77,0 až 78,0 °C;
Příklad 93)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3,5-dimethoxybenzylchloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystal izací z methanolu.
Teplota tání: 114,0 až 117,0 °C;
Příklad 94)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-trifluormethylbenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin- 1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cisý-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-trifluoromethylbenzyIchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, který byla přečištěna chromatografií; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 87,0 až 88,0 °C;
Příklad 95)
Příprava (cis)-2-(2-chIorbenzyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-chlorbenzylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 101,0 až 104,0 °C;
Příklad 96)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-hydroxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-benzyloxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 122; byla
-45 CZ 293815 B6 katalytickou debenzylací v ethanolu, za použití 5% palladia na aktivním uhlí, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 177,0 až 179,0 °C;
Příklad 97)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 96); byla ze (cis)—4— (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-benzyloxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazÍn-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 126); za použití katalytické debenzylace; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 132,0 až 133,0 °C;
Příklad 98)
Přípravamethyl-(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2yl-methyl/-benzoátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g; kyseliny (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyI)-l-oxo4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl-methyl/-benzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci výše popsaného Příkladu 83); v methanolu, bylo přidáno pomalu, při teplotě minus 20,0 °C; 3,0 ml; thionylchloridu.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin; a následně byla odpařena. Po překrystalizování zbytku z diethyletheru, při teplotě minus 20,0 °C; byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 90,0 až 92,0 °C;
Příklad 99)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-pyridyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-pyridylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a překrystalizováním ze směsi ethylacetát: diethylether.
Teplota tání: 147,0 až 148,0 °C;
-46CZ 293815 B6
Příklad 100)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-pyridylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-pikolylchloridu,hydrochloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byl překrystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 181,0 až 182,0 °C;
Příklad 101)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a 2-pikolylchloridu,hydrochloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 146,0 až 147,0 °C;
Příklad 102)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-pyridylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-pikolylchloridu,hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu,jako elučního činidla; a kiystalizací z diethyletheru; ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 192,0 až 195,0 °C;
Příklad 103)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a 3-pikolylchloridu,hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru.
Teplota tání: 117,0 až 120,0 °C;
-47CZ 29381S B6
Příklad 104)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a 4-pikolylchloridu,hydrochloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.
Teplota tání: 121,0 až 124,0 °C;
Příklad 105)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-pyridylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 4-pikolylchloridu,hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; s tím rozdílem, že místo 6,0 mmol hydridu sodného, bylo v reakci použito 12,0 mmol.
Zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.
Teplota tání: 87,0 až 89,0 °C;
Příklad 106)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-indanyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-indanylhydrazinu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována 2x z methanolu.
Teplota tání: 163,0 až 164,0 °C;
Příklad 107)
Příprava (cis)~4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-( 1,4-benzodiazin-2-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu, získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-hydrazin-l,4-benzodiazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a překrystalizováním z diethyletheru.
Teplota tání: 154,0 až 156,0 °C;
-48CZ 293815 B6
Příklad 108)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-benzothiazolyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1—onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-hydrazinbenzothiazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizaci, za použití směsi ethylacetátu : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 176,0 až 177,0 °C;
Příklad 109)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-methylthiazol-4-yl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 4-chlormethyl-2-methylthiazolu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z ethylacetátu.
Teplota tání: 135,0 až 137,0 °C;
Příklad 110)
Příprava (cis)-2-(benzotriazol-l-yI-methyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78; byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 1-brommethylbenzotriazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; s tím rozdílem, že místo hydridu sodného, byl v reakci použit ethoxid sodný; a výše zmíněná, žádaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát: petrolether; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); v poměru 1 : 2,0), jako elučního činidla; a krystalizaci z methanolu.
Teplota tání: 173,0 až 178,0 °C;
Příklad 111)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-fenylethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-bromethylbenzenu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); v poměru 1 : 3,0; jako elučního činidla; a krystalizaci z methanolu.
-49CZ 293815 B6
Teplota tání: 99,0 až 100,0 °C;
Příklad 112)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-bromethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin1-onu hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 25,0 mmol; trifenylfosfinu; v 50,0 ml; dichlormethanu, byl při teplotě 0 °C; a v atmosféře dusíku, přidán nejprve roztok, získaný rozpuštěním 25,0 mmol; bromu; v 10,0 ml; dichlomethanu; a poté roztok, 25 mmol získaný rozpuštěním (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-l-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu; (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 35); ve 25,0 ml; dichlormethanu.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté; po promytí s vodným roztokem uhličitanu sodného, byla vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 134,0 až 136,0 °C;
Příklad 113)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/2-(l-imidazolyl)-ethyl/-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-bromethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-on hydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 112); a 3,0 g; imidazolu, v methanolu, byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Zbytek byl rozpouštěn v ethylacetátu; a vzniklý roztok byl zfiltrován přes oxid křemičitý. Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována z tetrahydrofuranu; ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 198,0 až 199,0 °C;
Příklad 114)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4—brom-l-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 1,4-dibrombutanu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 105,0 až 106,0 °C;
-50CZ 293815 B6
Příklad 115)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/4-(l-imidazolyl-l-butyl/-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 58); připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 210,0 až 212,0 °C;
Příklad 116)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl}-2-/4-(l-imidazolyl)-l-butyl/-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 114); a imidazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; postupem, kdy reakční směs byla odpařena; a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po extrakci s dichlormethanem, a vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo odpařeno; a zbytek byl krystalizován; za použití ethylacetátu.
Teplota tání: 192,0 až 194,0 °C;
Příklad 117)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)—4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58); byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 1,6-dibromhexanu; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 55,0 až 56,0 °C;
Příklad 118)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/6-(l-imidazolyI)-l-hexyl/-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on; jako výchozího materiálu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 117); a imidazolu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a krystalizována ve formě hydrochloridu; z tetrahydrofuranu.
Teplota tání: 183,0 °C;
-51 CZ 293815 B6
Příklad 119)
Příprava (cis)-2-/6-(2-benzimidazol)-l-hexyl/—4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 117); a benzimidazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a krystalizována ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 67,0 až 70,0 °C;
Příklad 120)
Příprava (cis)-N-{6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin-2-yl/hexyl}-ftalimidu
Směs, připravená smícháním 10,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(5-brom-l-hexyl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H--ftalazin-l-onu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 117); dále 10,0 g; ftalimidu; a 10,0 g; uhličitanu draselného; v dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 100,0 °C; po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zředěna s vodou; a extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizován ze směsi ethylacetát : diethylether; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 104,0 až 105,0 °C;
Příklad 121)
Příprava (cis)~4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-fenyl-2-/trans/-propenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-on, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-fenyl-2-/trans/-propenylchloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru; při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 76,0 až 79,0 °C;
-52CZ 293815 B6
Příklad 122)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-benzyloxybenzyl)-4a,5J6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 4-benzyloxybenzylchloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního, činidla; a která byla izolována ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence, 'H-NMR (CDC13):
1,26 - 1,86; (m.; 7H; 7x cyklohexyl H); 2,47 - 2,76; (m.; 2H; 2x cyklohexyl H); 3,00 - 3,16; (m.; 1H; cyklohexyl H); 3,93; (s.; 6H; 2x O-CH3); 4,83 - 5,15; (m.; 4H; N-CH2; O-CH^; 6,80 - 6,97; (m.; 3H; arom. H); 7,15 - 7,47; (m.; 9H; arom H).
Příklad 123)
Příprava sodné soli kyseliny (cis}-2-{6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrofitalazin-2-yl/-hexyloxy}-benzoové
Směs, připravená smícháním 4,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 114); dále 3,0 g; ethylsalicylátu; a 3,0 g; uhličitanu draselného; ve 100,0 ml, dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 100,0 °C; po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu draselného; a ethylacetát. Po oddělení organické; a vodné fáze byla organická vrstva odpařena; a zbytek byl rozpuštěn ve směsi, získané smícháním 100,0 ml; methanolu; 100,0 ml, tetrahydrofuranu; a 200,0 ml; 2N roztoku hydroxidu sodného.
Tato směs byla zahřívána při teplotě 60,0 °C po dobu 2,0 hodin; a následně byla odpařena. Po extrakci s ethylacetátem, byla sloučenina přečištěna chromatografií; a vysrážena ze etheru; spolu s koncentrovaným roztokem ethoxidu sodného v ethanolu.
Po krystalizaci ze směsi tetrahydrofuran : diethylether; byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 141,0 až 144,0 °C;
Příklad 124)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-hydrazintetrahydropyranu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
-53 CZ 293815 B6
Teplota tání: 175,0 až 177,0 °C;
Příklad 125)
Příprava (cis}-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-hydrazintetrahydrothiopyranu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 140,0 až 141,0 °C;
Příklad 126)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-benzyIoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-benzyloxybenzylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); v poměru 1,0 : 3,0; jako elučního činidla.
Teplota tání: bezbarvá látka; olejovitá konzistence ‘H-NMR; (CDC13):
1,22 - 1,83; (m.; 7H; 7x cyklohexyl H); 2,41 - 2,73; (m.; 2H; 2x cyklohexyl H); 3,00 - 3,16; (m.; 1H; cyklohexyl H); 3,91; (s.; 3H; O-CH3); 3,93; (s.; 3H; O-CH3); 4,83 - 5,16; (m.; 4H; N-CH2; O-CH2); 6,80 - 6,97; (m.; 3H; Ar-H); 7,15 - 7,48; (m.; 9H; Ar-H).
Výchozí sloučeniny
Příklad A)
Příprava 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny
Ku suspenzi, připravené smícháním 0,50 mol chloridu hlinitého v 1,0 litru dichlormethanu, bylo pomalu přidáno; při teplotě 0 °C; 0,50 mol 1,2-dimethoxybenzenu.
Po skončení předcházejícím výše popsané operace, byl ku vzniklé reakční směsi přidán anhydrid kyseliny cis-cyklohexan-l,2-dikarboxylové; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 8,0 hodin; a poté byla nalita na led. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Vzniklý zbytek byl promyt s diethyletherem; a vysušen; a byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 171,0 až 175,0 °C;
-54CZ 293815 B6
Příklad B)
Příprava 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/trans/-cyklohexankarboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným v rámci přípravy předcházející sloučeniny; označené v textu jako Sloučenina A); byla z anhydridů kyseliny trans-cyklohexan-l,2-dikarboxylové; a 1,2—dimethoxybenzenu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina B).
Teplota tání: 202,0 až 205,0 °C;
Příklad C)
Příprava (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu A); byla z 1,2-dimethoxybenzenu; a anhydridů kyseliny cis-l,2,3,6-tetrahydroftalové; jako výchozích materiálů; připravena v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako sloučenina C).
Teplota tání: 110,0 až 112,0 °C
Příklad D)
Příprava 2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-cis-cyklohexankarboxylové kyseliny
K roztoku, připravenému rozpouštěním 16,30 g; (60,0 mmol); 4-brom-2-cyklopentyloxy-lmethoxybenzenu; ve 200,0 ml tetrahydrofuranu; a ochlazenému v lázni, obsahující směs ethanolu, a dusíku; na teplotu minus 90,0 °C; bylo přidáno po kapkách; 41,0 ml; (66,0 mmol); butyllithia; za stálého míchání; a chlazení tak, aby se teplota reakční směsi udržovala nižší než minus 80,0 °C.
Poté, po posledním přidání, byla reakční směs míchána ještě po dobu 15,0 minut. Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs rychle přidána; v atmosféře dusíku, ku roztoku získanému rozpuštěním 11,10 g; (72,0 mmol); anhydridů kyseliny cis-l,2-cyklohexandikarboxylové; ve 200,0 ml; tetrahydrofuranu; a vychlazenému předem na teplotu minus 90,0 °C.
Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě minus 80,0 °C; po dobu 2,0 hodin, byl k ní přidán chlorid amonný v pevné formě; a reakční směs byla pomalu vytemperována na teplotu místnosti. Po následném přidání 300,0 ml; vody ku směsi, byla anorganická vrstva vytřepána se 200,0 ml; ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, byly spojené organické extraktory promyty se 300,0 ml; vody; a poté ještě 2x; vždy se 300,0 ml; solanky, a které byly následně, po vysušení se síranem hořečnatým; za sníženého tlaku odpařeny.
Vzniklý zbytek byl rozpouštěn v dichlormethanu; a přečištěn chromatografií za použití směsi, připravené smícháním petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); a ethylacetátu, v poměrech 7 : 13,0; jako elučního činidla.
Po překrystalizování ze směsi petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); a ethylacetátu; bylo získáno 10,10 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené pevné látky; označené v textu jako Sloučenina D).
Teplota tání: 120,0 až 121,0 °C;
-55CZ 293815 B6
Příklad E)
Příprava (cis)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-l ,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mmol; l-brom-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzenu; v tetrahydrofuranu, byl pomalu přidán ku směsi 1,10 ekvivalentu hořčíku.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 5,0 hodin; a poté byla ponechána v klidu při teplotě místnosti; ještě po dobu 18,0 hodin.
Poté byla reakční směs pomalu přidána; při teplotě 0 °C; ku roztoku, připravenému smícháním anhydridu kyseliny (cis)-l,2,3,6-tetrahydroftalové; v tetrahydrofuranu. Po dokončení výše popsané operace, byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0 hodin; a poté byla ponechána v klidu při teplotě místnosti ještě po dobu 18,0 hodin. Následně byla směs smíchána s chloridem amonným; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.
Vzniklý zbytek byl okyselen pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a tato směs byla extrahována s diethyletherem. Po oddělení vodné; a organické fáze, byla organická vrstva vysušena; se síranem hořečnatým; a odpařena.
Zbytek byl rozpouštěn v dichlormethanu; a vzniklý roztok byl zfiltrován přes oxid křemičitý. Po následném odpaření dichlormethanového roztoku, byla sloučenina překrystalizována z diethyletheru; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, označená v textu jako Sloučenina E).
Teplota tání: 114,0 až 115,0 °C;
Příklad F)
Příprava (cis)-2-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu D); byla z l-brom-3-ethoxy-4methoxybenzenu; a anhydridu kyseliny tetrahydroftalové; jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina F).
Teplota tání: 132,0 až 135,0 °C;
Příklad G)
Příprava 2-(3,4-diethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu A); byla z 1,2-diethoxybenzenu; a anhydridu kyseliny cis-hexahydroftalové, jako výchozích materiálů; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina G).
Teplota tání: nízká teplota tání pevné látky *H-NMR; (CDC13): (spektra nukleární magnetické rezonance)
-56CZ 293815 B6
1,28 - 2,27; (m.; 14H; 8x-cyklohexan H; 2x C-CH3); 2,66; (kvintet; J = 4,80 Hz; 1H; cyklohexan; H); 3,91 - 3,97; (m.; 1H, C-CH, (C); 4,01 - 4,25; (m.; 4H; 2x; O-CH2); 6,89; (d.; J = 8,20 Hz; 1H; arom. H); 7,48 - 7,53; (m.; 2H; arom. H).
Příklad H)
Příprava (cis)-4-{4-methoxy-3-hydroxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Roztok, připravený rozpouštěním 3,30 g; sloučeniny, získané v rámci Příkladu 21); tj. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu; a 2,0 g; kyseliny p-toluensulfonové; v 15,0 ml; toluenu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a poté byla promyta s vodným roztokem uhličitanu sodného. Po oddělení vodné a organické fáze, byl toluenový roztok vysušen se síranem hořečnatým, a odpařen.
Vzniklý zbytek byl překrystalizován ze směsi diethyletheru; a petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); a byla získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina H).
Teplota tání: 142,0 až 144,0 °C;
Příklad I)
Příprava (c is)-4-(4-methoxy-3-hydroxyfeny l)-2-cyklohepty l-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše při přípravě předcházející Sloučeniny H); byla ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu 26; popsané výše; tj. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on; jako výchozího materiálu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina I).
Teplota tání: 171,0 °C;
Příklad K)
Příprava 5-3 (-nitrofenyl)-tetrazolu
Směs, připravená smícháním 14,80 g; 4-nitrobenzonitrilu; 32,0 g; chloridu amonného; a 39,Og; natriumazidu; (sodná sůl azoimidu); ve 150,0 ml; dimethylformamidu; byla zahřívána při teplotě 120,0 °C; po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi 2N roztok kyseliny chlorovodíkové; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena a odpařena. Zbytek byl promyt s etherem; a vysušen.
Byla získán žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina K).
Teplota tání: 101,0 až 102,0 °C;
-57CZ 293815 B6
Příklad L)
Příprava 2-benzyl-5-(4-nitrofenyl)-tetrazolu
Směs, připravená smícháním 12,0 g; Sloučeniny K); tj. 5-(3-nitrofenyl)-tetrazolu; získané postupem, popsaným výše v rámci Příkladu K); a dále 20,0 g; uhličitanu draselného; a 12,0 g; benzylchloridu; ve 100,0 ml; dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 100,0 °C; po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatýrn; a odpařena.
Zbytek byl promyt s diethyletherem; a vysušen; a byla získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina L).
Teplota tání: 139,0 až 141 °C;
Příklad M)
Příprava 2-benzyl-5-(4-aminofenyl)-tetrazolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74); byla ze Sloučeniny L); tj. 2-benzyl-5-(4-nitrofenyl)-tetrazolu; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu L); připravena žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina M); tak, že po odpaření rozpouštědla byl vzniklý zbytek rozpuštěn v ethylacetátu; a získaný roztok byl promyt s vodou; a po vysušení se síranem hořečnatýrn, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Zahuštěný roztok byl zfiltrován přes oxid křemičitý; a odpařen; a po promytí vzniklého zbytku diethyletherem; a jeho vysušení byla získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; která byla v textu označena jako Sloučenina M).
Teplota tání: 130,0 až 132,0 °C;
Příklad N)
Příprava 2-benzyl-5-(4-hydrazinfenyl)-tetrazolu
K. roztoku, připravenému rozpuštěním 6,50 g; Sloučeniny M); tj. 2-benzyl-5-(4-aminofenyl)tetrazolu; získanému v rámci výše popsaného, předcházejícího Příkladu M); ve 20,0 ml; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; byl pomalu přidán roztok, získaný rozpuštěním 1,90 g; dusitanu sodného; v 10,0 ml, koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a poté ještě; (při teplotě 0 °C; roztok 17,0 g; chloridu cínatého, dihydrátu; ve 20,0 ml; vody.
Po uplynutí 30,0 minut, byla vzniklá sraženina z reakční směsi odfiltrována; a po důkladném promytí se solankou, byla vysušena.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla v textu označena jako Sloučenina N).
Teplota tání: 182,0 až 185,0 °C;
-58CZ 293815 B6
Příklad O)
Příprava 2-ethyl-5-(4-hydrazinfenyl)-tetrazolu
Směs, připravená smícháním 35,0 molu; 2-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-tetrazolu; připraveného analogickým postupem, popsaným výše při přípravě Sloučeniny L); a 15,0 g; železa; ve směsi 300,0 ml; ethanolu; a 80,0 ml; vody; při teplotě 65,0 °C; byla reagována během 45,0 minut s 10,0 ml; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována; a rozpouštědlo bylo odpařeno. Vzniklý zbytek byl promyt s ethylacetátem; a byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění v následujícím Stupni.
K roztoku, získanému rozpouštěním výše zmíněného zbytku; tj. 2-ethyl-5-(4-aminofenyl)tetrazolu; ve 20,0 ml; 2n roztoku kyseliny chlorovodíkové; byl pomalu přidán roztok; připravený rozpouštěním 2,20 g; dusitanu sodného; v 10,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Poté byl ku reakční směsi přidán při teplotě 0 °C; roztok, získaný rozpouštěním 22,0 g; chloridu cínatého. dihydrátu; ve 25,0 ml; vody; a vzniklá reakční směs byla po uplynutí 30,0 minut extrahována s tetrahydrofuranem.
Po následném oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promytajednous roztokem vodného roztoku uhličitanu sodného, nasyceného s chloridem sodným. Organický roztok byl poté vysušen s uhličitanem draselným; a odpařen.
Vzniklý zbytek, byl bez dalšího čištění použit v následujícím Stupni; a v textu označen jako Sloučenina O).
Komerční použití
Sloučeniny, zahrnuté do vynálezu, vykazují užitečné farmakologické vlastnosti, které je činí průmyslově využitelnými.
Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů; (specielně typu 4); jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální léčiva; (pro terapii obstrukce dýchacích cest; vzhledem ku jejich dilatačnímu působení, ale také vzhledem ku jejich schopnostem urychlovat; nebo usměrňovat stimulaci respirace); a pro eliminaci dysfunkce erekce, vzhledem ku jejich vasodilatačnímu působení, ale na druhé straně také specielně pro léčbu poruch, zejména zánětlivého původu, např. dýchacího traktu; (profylaxe asthmatu); kůže; střev; očí; centrálně nervového systému; (CNS); a kloubů, které jsou zprostředkovány mediátory, na př. histaminem; aktivačním faktorem destiček; (PAF); deriváty kyseliny arachidonové; jako např. leukotrieny; a prostaglandiny; cytokiny; interleukiny; chemokiny; alfa; beta; a gamma-interfetonem; tumory nekrotizujícím faktorem; (TNF); nebo volnými kyslíkovými radikály; a proteázami.
V tomto kontextu jsou zmíněné sloučeniny, zahrnuté do vynálezu, vynikající s aspektů nízké toxicity; dobré střevní absorpce; (vysoká biologická dostupnost); a rozsáhlé terapeutické číře; a absence signifikantních vedlejších účinků
Vzhledem ku inhibičním vlastnostem vůči fosfodiesteráze cyklických nukleotidů; (PED); mohou být sloučeniny, zahrnuté do vynálezu, použity v humánní a veterinární medicíně, jako léčiva, kde mohou být na př. využity při léčbě a profylaxi následujících onemocnění:
Akutní a chronické; (zejména zánětlivé, a s alergeny vyvolané); poruchy dýchacích cest různého původu; (bronchitida; alergická bronchitida; bronchiální astma); dermatózy; (zejména proliferativního; zánětlivého; a alergického typu); jako např. psoriáza; (psoriasa vulgaris); toxický a aler
-59CZ 293815 B6 gický kontaktní ekzém; soboroický ekzém; lišej; (Lichen simplex); spálení sluncem; svědění v anorgenitální oblasti; holohlavost; (alopecia areata); hypertrofické jizvy; diskoidní lupus erythematosus; folikulární a rozsáhlé pyodermie; endogenní a exogenní akné; akné rosacera; (růžovka); a ostatní proliferativní; zánětlivé; a alergické kožní poruchy; dále poruchy založené na nadměrném uvolňování tumorového nekrofilního faktoru (TNF); a leukotrienů; jako na př. poruchy artritického typu; (revmatoidní artritida; revmatoidní spondylitida; (zánět obratlů); osteoartritida; a další artritické stavy); poruchy immunitního systému; (AIDS; roztroušená skleróza); různé typy šoku; (septický šok; endotoxinový šok; sepse vyvolané gramnegativními bakteriemi; syndrom toxického šoku; a ARDS; tj. syndrom dechové tísně dospělých; a také generálizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova choroba; a ulcerativní kolitida); poruchy založené na alergických; a/nebo chronických; imunologických falešných reakcích v horních partiích dýchacího traktu; (hltan; nos); a přilehlé oblasti; (paranasální dutiny; oči); jako na př. alergický rýma; (alergická rhinitida); a zánět paranasálních dutin; (sinusitida); chronická rhinitida a sinusitida; alergická konjuktivitida; (alergický zánět očních spojivek); a také nosní polypy;
ale také srdeční poruchy, které mohou být léčeny inhibitory fosfodiesterázy cyklic. nukleotidů, jako např. srdeční nedostatečnost; nebo poruchy, které mohou být léčeny v důsledku relaxačního působení na tkáně inhibitory PDE; jako např. dysfunkce erekce; nebo ledvinové koliky; a koliky močové trubice; v souvislosti s ledvinovými kameny; a také choroby CNS; jako např. deprese; a demence; v důsledku aterosklerózy.
Vynález se dále vztahuje na léčebné postupy u savců; včetně lidí, trpících jednou z výše zmíněných nemocí.
Léčebný postup je charakterizován tím, že je aplikováno terapeuticky aktivní, a farmakologicky účinné; a tolerované množství jednoho; nebo více sloučenin, zahrnutých do vynálezu; nemocnému savci.
Vynález se dále vztahuje na léčiva, zahrnutá do vynálezu, určená pro léčbu a nebo profylaxi onemocnění, zejména výše zmíněných chorob.
Vynález se také vztahuje na použití sloučenin, zahrnutých do vynálezu, pro produkci léčiv, která jsou použitelná pro léčbu, a/nebo profylaxi výše zmíněných onemocnění.
Vynález se dále vztahuje na léčiva určená pro terapii, a/nebo profylaxi zmíněných onemocnění, která obsahují jednu, nebo více sloučenin, zahrnutých do vynálezu.
Léčiva jsou připravována postupy, známými per se; a důvěrně známými odborníkovi z příslušné oblasti. Podobně jako léčiva, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu, (= účinné sloučeniny); používané buď jako takové; nebo přednostně v kombinaci s vhodnými, farmaceutickými pomocnými složkami; např. ve formě tablet; obdukovaných tablet; kapslí; čípků; náplastí; emulzí; suspenzí; gelů; nebo roztoků; přičemž obsah aktivní sloučeniny je s výhodou v rozmezí mezi 0,1 % až 95 %.
Odborník v příslušné oblasti, je důvěrně obeznámen, na základně svých odborných znalostí; s pomocnými složkami, které jsou vhodné pro přípravu žádaných, farmaceutických lékových forem.
Kromě roztoků, složek pro tvorbu gelu, masťových základů; a dalších aktivních pomocných složek; mohou být použity např. antioxidanty; dispergační agens; emulgátory; konzervancia; solubilizátory; nebo složky, usnadňující pronikání aktivních složek do příslušných cílových oblastí.
Pro léčbu poruch respiračního traktu, mohou být sloučeniny; zahrnuté do vynálezu, aplikovány přednostně také inhalačně. Pro tento účel, jsou zmíněné sloučeniny aplikovány buď přímo;
-60CZ 293815 B6 v práškovité formě, (přednostně v mikronizované formě); nebo atomizovaných roztoků; nebo suspenzí; které je obsahují.
Z těchto hledisek, týkajících se přípravy s aplikace lékových forem, je uveden podrobný odkaz, na příklad na Evropský patent; číslo 163.965.
Pro léčbu dermatóz, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu, specielně aplikovány ve formě takových léčiv, která jsou vhodná pro lokální použití. Pro přípravu těchto léčiv, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu; (= aktivní sloučeniny); přednostně smíchány s vhodnými farmaceutickými; pomocnými složkami; a dále jsou zpracovány na vhodné farmaceutické lékové formy.
Vhodné farmaceutické lékové formy; jsou např. zásypy; emulze; suspenze; spreye; oleje; mastě; mastné mastě; krémy; pasty; gely; nebo roztoky.
Léčiva, zahrnutá do vynálezu, jsou připravována postupy, známými per se. Dávka aktivních sloučenin je používána v rozsahu, obvyklém u inhibitorů PDE.
Lokálně aplikované lékové formy; (např. mastě); určené pro léčbu dermatóz, obsahují tak aktivní sloučeniny v koncentracích; např. v rozmezí od 0,1 % do 99,0 %.
Dávka pro inhalační aplikace se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 mg; až do 3,0 mg/den.
Obvyklá dávka v případě systémové therapie; (per os; nebo i.v.); se pohybuje v rozmezí mezi 0,03 mg; až 3,0 mg/kg.
Biologické zkoušky
Při sledování inhibice PDE 4 na buněčné úrovni má aktivace zánětlivých buněk zcela zvláštní význam. Jako příklad je možno uvést FMLP, to znamená produkci superoxidu v neutrofilních granulocytech, vyvolanou N-formyl-methionyl-Ieucyl-fenylalaninem. Tuto produkci je možno měřit pomocí chemiluminiscence podle publikace Mc Phail Lc, Strum SL, Leone PA a Sozzani S, The neutrophil respirátory burst mechanism, Immunology, Series, 57: 47-76, 1992, ed Coffey RG, Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong.
Látky, které vyvolávají inhibici chemiluminescence a sekreci cytokinů i sekreci mediátorů, podporujících zánět u zánětlivých buněk, zvláště neutrofilních a aesinofilních granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů vyvolávají také inhibice PDE 4. Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesterázy se ve větší míře nachází zvláště v granulocytech. Inhibice tohoto enzymu vede ke zvýšení koncentrace cyklického AMP uvnitř buněk a tím i k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE 4 deriváty podle vynálezu je tedy hlavním indikátorem potlačení zánětlivé reakce podle publikací Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial astma, Biochem Pharmacol 43:20412051, 1992, Torphy Tj a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of astma, Thorax 46:512-523, 1991, Schudt C a další, Zardaverine: a cycklic AMP PDE 3/4 inhibotor, New Drugs for Astma Therapy, 379-402, Birkhauser Verlag Bassel 1991, Schudt C a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil function and levels of cAMP a Ca, Neunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol 344:682-690, 1991, Nielson CP a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyte respirátory burst, J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990, Schada a další, The specific type 3 and 4 phospohodiesterase inhibitor zardevarine suppreses formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Jomal of Pharmacology 230: 9-14, 1993.
-61 CZ 293815 B6
Inhibice účinnosti PDE 4
Zkouška byla prováděna způsobem podle Bauer a Schwabe, Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol 311, 193-198, 1980, po úpravě mikrotitrační plotny. Při této zkoušce se v prvním stupni provádí PDE reakce. Ve druhém stupni se výsledný 5'-nukleotid rozštěpí na nukleosid bez náboje působením 5'-nukleotidázy z hadího jedu Crotalus Atrox. Ve třetím stupni se nukleosid oddělí od nabitého substrátu na sloupci iontoměniče. Sloupec se vymývá přímo do malých lahviček při použití 2 ml 30mM mravenčanu amonného o pH 6,0 s přidáním 2 ml scintilační kapaliny k průkazu aktivity.
Hodnoty inhibice, měřeno jako-log IC50 v mol/1 byly vyšší než 7,5 po následující látky, pro které bylo měření provedeni. Čísla sloučenin odpovídající číslům jednotlivých příkladů. Jde o sloučeniny 10 až 33, 40, 41, 50, 52 až 55, 57, 59 až 64, 66 až 73, 75 až 82, 84, 86, 88 až 111, 115, 116, 118 až 121 a 123 až 125.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I v nichž
    Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
    R
  2. 2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,
    R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2mR, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
    R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, isochinolyl, chinolyl, indanyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl,
    -62CZ 293815 B6
    N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a/nebo R62, kde
    R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karboxalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkyl— amoinokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomy uhlíku, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-yltetrazol-5-yl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 2-benzyltetrazol-5-yl a
    P62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
    R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxyskupinu -O-NO2, karboxylovou skupinu, karboxyfenyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,
    R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
    R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    R8 znamená fenyl, naftyl, fenanthrenyl nebo anthracenyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,
    R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a
    R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
    R9 znamená-CqH2q-fenyl,
    Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazoiy, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11,
    R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
    -63CZ 293815 B6
    Rl 1 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5 m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.
    15 2. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž
    Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
    20 R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,
    R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2raR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
    R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, 30 cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkiny 1 vždy o 3 až
    7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bomyl, norbomyl, adamantyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a/nebo R62, kde
    35 R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
    R62 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
    40 R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu,1 mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy
    45 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,
    R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
    R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
    R8 znamená fenyl, naftyl, fenathrenyl nebo anthracenyl, nesubstituované nebo substituované 55 skupinami R81 a/nebo R82,
    -64CZ 293815 B6
    R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a
    R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
    R9 znamená -CqH2q-fenyl,
    Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyli, cinnolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2alkylthiazolyl-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rl 1,
    R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
    Rl 1 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.
  3. 3. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž
    Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
    R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2in-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
    R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloakyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloakylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až
    -65CZ 293815 B6
    7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bomyl, norbomyl, adamantyl, naftyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde
    R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu, aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl, 4—methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-alkyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5yl s alkylenovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, nebo atom halogenu,
    R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, nitroxyskupinu -O-NO2, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, popřípadě substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde
    R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a
    R72 znamená alkyl, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl přičemž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
    R8 znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný skupinou R81 a/nebo R82, kde
    R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem a
    R82 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R9 znamená -CqH2q-fenyl,
    Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol4—yl s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,kde
    R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny nebo části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
    R11 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6,
    -66CZ 293815 B6 q znamená celé číslo 0 až 1, jakož i soli těchto sloučenin.
  4. 4. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž
    R1 znamená methoxy- ethoxy- nebo difluoromethoxyskupinu,
    R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku difluoromethoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu nebo cykloalkylmethoxyskupinu vždy o 3 až 5 atomech ihlíku v cykloalkylová části,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
    R5 znamená některou ze skupin R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
    R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62,
    R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfeny!sulfonamidoskupinu, 2-alkyltetra- zol-5-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
    R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
    R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72,
    R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a
    R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,
    R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,
    R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R9 znamená -CqH2q-fenyl,
    Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11
    R1 Oznámená hydroxyl, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku valkylových částech,
    R11 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku,
    -67CZ 293815 B6 m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 6, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1,
    10 jakož i soli těchto sloučenin.
    Sloučeninami obecného vzorce I, které je rovněž nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, vnichž
    R1 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo difluoromethoxyskupinu,
    R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, difluoromethoxyskupinu nebo cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
    R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -Cn-H2n-C(O)R8, -CH(R9)2nebo -CpH2p-Ar, kde
    R6 znamená vodík, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cyklo25 alkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až
    4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde
    R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu a
    R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
    R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo pipe35 ridyl, piperazinyl, morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde
    R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl, nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
    R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,
    R8I znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R9 znamená -CqH2q-fenyl,
    50 Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzotriazolyl, triazolyl, 2-alkylthiazol-4yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11, kde
    R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, 55 karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 2 atomech uhlíku valkylových částech,
    -68CZ 293815 B6
    R11 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 6, n znamená celé číslo 1 nebo 2, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1 jakož i soli těchto látek.
  5. 5. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž
    R1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
    R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
    R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar,
    R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl-transprop-l-en-3-yl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61,
    R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyl, karboxymethyl, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonylamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
    R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, dimethylaminokarbonyl, 1—piperidyl nebo Nmethy 1—4—p iperidy 1,
    R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
    R9 znamená -CqH2q-fenyl,
    Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, 2-methylthiazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,
    R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,
    R11 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 8,
    -69CZ 293815 B6 η = 1, p znamená celé číslo 1 až 6, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
  6. 6. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž
    R1 znamená methoxyskupinu,
    R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
    R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -CnH2n-C(O)R8 nebo -CpH2pAr,
    R6 znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové částí, adamantyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61, kde
    R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxymethyl, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
    R8 znamená fenyl nebo 2-naftyl,
    Ar znamená nesubstituovaný fenyl, benzimidazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10,
    R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl nebo karboxyl, n= 1, p znamená celé číslo 1 až 6, jakož i soli těchto sloučenin.
    Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I vprovedeni a) jsou také ty látky, v nichž
    R1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu
    R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
    R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo CpH2pAr, kde
    R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyl-transprop-l-en-3-yl,
    -70CZ 293815 B6
    R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl nebo fenoxyskupinu,
    R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
    R9 znamená -CqH2q-fenyl,
    Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazolyl-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,
    R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,
    R11 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n =1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
  7. 7. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž
    R1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
    R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,
    R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
    R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo CpH2pAr, kde
    R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyl-transprop-l-en-3-yl,
    R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl nebo fenoxyskupinu,
    R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
    R9 znamená -CqH2q-fenyl,
    Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazolyl-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,
    R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,
    R11 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6,
    -71 >
    η = 1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
  8. 8. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob dýchacích cest, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden ftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnými látkami.
  9. 9. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčebným účelům.
  10. 10. Použití ftalazinonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorob dýchacích cest.
CZ19992533A 1997-01-15 1998-01-12 Ftalazinonové deriváty CZ293815B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97100488 1997-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253399A3 CZ253399A3 (cs) 2000-05-17
CZ293815B6 true CZ293815B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=8226366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992533A CZ293815B6 (cs) 1997-01-15 1998-01-12 Ftalazinonové deriváty

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6103718A (cs)
EP (1) EP0971901B1 (cs)
JP (1) JP2001508078A (cs)
KR (1) KR20000070150A (cs)
CN (1) CN1127487C (cs)
AT (1) ATE233247T1 (cs)
AU (1) AU735934B2 (cs)
BR (1) BR9806752A (cs)
CA (1) CA2276455C (cs)
CY (1) CY2446B1 (cs)
CZ (1) CZ293815B6 (cs)
DE (1) DE69811645T2 (cs)
DK (1) DK0971901T3 (cs)
EA (1) EA002764B1 (cs)
EE (1) EE03968B1 (cs)
ES (1) ES2193508T3 (cs)
HK (1) HK1024692A1 (cs)
HU (1) HUP0001541A3 (cs)
IL (1) IL130659A (cs)
NO (1) NO313137B1 (cs)
NZ (1) NZ336573A (cs)
PL (1) PL189418B1 (cs)
PT (1) PT971901E (cs)
SI (1) SI0971901T1 (cs)
SK (1) SK283270B6 (cs)
TR (1) TR199901653T2 (cs)
WO (1) WO1998031674A1 (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6255303B1 (en) * 1998-03-14 2001-07-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone PDE III/IV inhibitors
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
AU7654200A (en) * 1999-09-14 2001-04-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
AU781503B2 (en) * 1999-10-25 2005-05-26 Altana Pharma Ag Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
IL148807A0 (en) 1999-10-25 2002-09-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tetrahydrothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU6233201A (en) * 2000-06-05 2001-12-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors
US7868015B2 (en) * 2000-08-10 2011-01-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phosphodiesesterase 4 inhibitors for the treatment of a cognitive deficit
US20040224316A1 (en) * 2000-08-10 2004-11-11 Tully Timothy P. Augmented cognitive training
EA200300836A1 (ru) * 2001-02-15 2004-02-26 Алтана Фарма Аг Производные фталазинон-пиперидина в качестве ингибиторов pde4
WO2002085885A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Altana Pharma Ag Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
CA2445233A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Altana Pharma Ag Phthalazinones derivatives useful as pde4/7 inhibitors
BR0307780A (pt) 2002-02-19 2004-12-28 Ono Pharmaceutical Co Compostos derivados de piridazina fundida e medicamentos contendo os compostos como o ingrediente ativo
AU2003255376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494650A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494643A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
JP4555684B2 (ja) * 2002-08-10 2010-10-06 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
WO2004098633A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde-4 inhibitor and a tnf alpha antagonist
CN1823051B (zh) * 2003-07-14 2010-07-07 宇部兴产株式会社 4-氨基四氢吡喃化合物及其酸盐的制造方法、其合成中间体及其制造方法
AU2005210042B2 (en) * 2004-02-04 2011-04-21 Takeda Gmbh 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
AU2006240730A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phthalazinone derivative and pharmaceutical comprising the same
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2374337T3 (es) * 2007-05-16 2012-02-15 Nycomed Gmbh Derivados de pirazolona como inhibidores de pde4.
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN103582644B (zh) * 2011-06-17 2016-07-20 塔科达有限责任公司 酞嗪酮-吡咯并嘧啶羧酰胺衍生物
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
US20150050626A1 (en) * 2013-03-15 2015-02-19 Dart Neuroscience, Llc Systems, Methods, and Software for Improving Cognitive and Motor Abilities

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845456A1 (de) * 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
CZ141795A3 (en) * 1992-12-02 1995-11-15 Pfizer 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
EP0634404A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
US5849741A (en) * 1994-08-09 1998-12-15 Eisai Co., Ltd. Fused pyridazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL189418B1 (pl) 2005-08-31
ES2193508T3 (es) 2003-11-01
PT971901E (pt) 2003-07-31
BR9806752A (pt) 2000-03-14
EA002764B1 (ru) 2002-08-29
EE03968B1 (et) 2003-02-17
CZ253399A3 (cs) 2000-05-17
IL130659A0 (en) 2000-06-01
AU5862998A (en) 1998-08-07
SK283270B6 (sk) 2003-04-01
HUP0001541A3 (en) 2001-11-28
EP0971901A1 (en) 2000-01-19
NO313137B1 (no) 2002-08-19
SI0971901T1 (en) 2003-10-31
KR20000070150A (ko) 2000-11-25
HK1024692A1 (en) 2000-10-20
DE69811645D1 (de) 2003-04-03
IL130659A (en) 2002-07-25
CA2276455A1 (en) 1998-07-23
ATE233247T1 (de) 2003-03-15
WO1998031674A1 (en) 1998-07-23
PL334561A1 (en) 2000-03-13
EE9900274A (et) 2000-02-15
US6103718A (en) 2000-08-15
DK0971901T3 (da) 2003-06-10
CN1127487C (zh) 2003-11-12
JP2001508078A (ja) 2001-06-19
HUP0001541A2 (hu) 2001-05-28
NO993301L (no) 1999-09-10
EP0971901B1 (en) 2003-02-26
SK95199A3 (en) 1999-12-10
CY2446B1 (en) 2004-11-12
TR199901653T2 (xx) 1999-10-21
AU735934B2 (en) 2001-07-19
EA199900620A1 (ru) 2000-04-24
CN1249749A (zh) 2000-04-05
CA2276455C (en) 2006-10-31
NZ336573A (en) 2000-10-27
NO993301D0 (no) 1999-07-02
DE69811645T2 (de) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293815B6 (cs) Ftalazinonové deriváty
EP1537100B1 (en) Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
TW434237B (en) Substituted indazole analogs
JP4653314B2 (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
JP2005537312A (ja) 新規のフェナントリジン
HRP20050197A2 (en) Piperidine-n-oxide-derivatives
WO1999047505A1 (en) Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
JP2001510825A (ja) 新規テトラゾール誘導体
US6380196B1 (en) Dihydrobenzofurans
JP2002523505A (ja) Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド
EP2402330B1 (en) Pyrazolone-derivatives as PDE4 inhibitors
CA2554797C (en) 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
EP1720854A1 (en) Phthalzinone derivatives as pde4 inhibitors
US20080227790A1 (en) Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors
MXPA99006580A (en) Phthalazinones

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090112