CN1117732C - 新型二氢萘化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

用化学式(1)表示的二氢萘化合物，具有优良的17α-羟化酶/C17-20 -裂解酶抑制活性，凝血噁烷A2合成抑制活性，以及芳香酶抑制活性，并且可用作各种雄性或***依赖性疾病例如***癌、***肥大、男性化、乳腺癌、和心肌梗塞、心绞痛以及支气管哮喘的预防剂和/或治疗剂。

Description

新型二氢萘化合物及其制备方法
本发明涉及的是一种新型二氢萘化合物以及其制备方法。本发明的化合物具有优良的17α-羟化酶和/或C17-20-裂解酶抑制活性，凝血噁烷A2合成抑制活性，以及芳香酶抑制活性，因而可用作各种雄性或***依赖性疾病例如***癌、***肥大、男性化、乳腺癌、乳腺病、子宫内膜癌、子宫内膜异位、和卵巢癌、以及心肌梗塞、心绞痛以及支气管哮喘中的预防剂和/或治疗剂。
对于在人体内表现出多种作用的性类固醇的生物合成，已知C21类固醇，例如***，从胆固醇合成而来；而雄性激素例如雄烯二酮和***，它们是C19类固醇，由17α-羟化酶和/或C17-20-裂解酶合成。***例如***酮和***，它们是C18类固醇，就是利用这些类固醇作为底物合成的。因此，就可以通过抑制这些性类固醇合成酶，例如，17α-羟化酶和/或C17-20-裂解酶或芳香酶，来抑制雄性激素和/或***在体内的合成，能够预防或治疗雄性或***作为恶化因子的疾病，例如***癌、***肥大、男性化、乳腺癌、乳腺病、子宫内膜癌、子宫内膜异位、和卵巢癌。
各种发现已经表明，通过降低在血液中的雄性激素水平可以来治疗雄性激素依赖性疾病例如***癌、***肥大。通过睾丸切除或肾上腺切除降低雄性激素水平的疗效已曾为人知，最近，通过施用一种LH-RH(一种垂体激素)***降低来自生殖腺的雄性激素的水平，其效果已经得到认可。然而，上述的器官外科切除从心理上是难以接受的，并且会引起副作用以及由于降低了从肾上腺而来盐皮质激素和糖皮质激素所造成的其他病症。同时，施用LH-RH***只会抑制从生殖腺而来的激素，但不能抑制从其它器官例如肾上腺而来的激素，而且甚至会引起激素的暂时增加，这被称为发作(flare-up)现象，是***所特有的。另一方面，已经开发了一种拮抗雄性激素受体的抗雄性激素剂，但最近已经发现，由于雄性激素受体的改变其效果降低了。基于这一背景，需要一种更有效的雄性激素降低剂。就此而论，已知17α-羟化酶和/或C17-20-裂解酶的抑制能够较大程度的降低雄性激素的水平，并预计在治疗雄性激素相关疾病例如***癌、***肥大、男性化上非常有效。进而，17α-羟化酶和/或C17-20-裂解酶的抑制也能导致抑制***的合成。
到目前为止，类固醇化合物和非类固醇化合物都被建议用作17α-羟化酶和/或C17-20-裂解酶的抑制剂。非类固醇化合物的例子包括在日本公开的专利No.64-85975(1989)描述的咪唑衍生物，和在日本公开的专利No.07-510212(1995)描述的稠合的三环吡咯衍生物。然而，这些化合物的效果并不让人十分满意，需要开发出具有更高活性的化合物。
基于上述现有技术状况进行深入研究的结果是，本发明人发现了新型的二氢萘化合物，它具有17α-羟化酶和/或C17-20-裂解酶的抑制活性，以及芳香酶抑制活性。即，本发明的目的是提供一种新型二氢萘化合物及其制造工艺。
本发明涉及新型二氢萘化合物以及制造该化合物的工艺。本发明的化合物具有优良的17α-羟化酶和/或C17-20-裂解酶的抑制活性、凝血噁烷A2合成抑制活性，以及芳香酶抑制活性，并且可用作各种雄性或***依赖性疾病例如***癌、***肥大、男性化、乳腺癌、乳腺病、子宫内膜癌、子宫内膜异位、和卵巢癌、以及心肌梗塞、心绞痛以及支气管哮喘中的预防剂和/或治疗剂。
本发明涉及具有下列通式(1)的新型二氢萘化合物：
Figure C9880843600041
其中R1代表氢、羟基或烷氧基，R2代表低级烷基、芳烷基、或苯基，R3代表烷基、苯基、吡啶基、或咪唑基。
更具体地，根据本发明通式(1)的新型二氢萘化合物的例子包括
(1)3-[(1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(2)3-[(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(3)3-[(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(4)3-[(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(5)5-甲基-6-(3-吡啶甲基)-7，8-二氢-1-萘醇
(6)5-甲基-6-(3-吡啶甲基)-7，8-二氢-2-萘醇
(7)8-甲基-7-(3-吡啶甲基)-5，6-二氢-2-萘醇
(8)4-[(1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(9)4-[(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(10)4-[(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(11)4-[(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(12)5-甲基-6-(4-吡啶甲基)-7，8-二氢-1-萘醇
(13)5-甲基-6-(4-吡啶甲基)-7，8-二氢-2-萘醇
(14)8-甲基-7-(4-吡啶甲基)-5，6-二氢-2-萘醇
(15)4-[(1-乙基-5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(16)4-[(1-乙基-6-甲氧基-1-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(17)4-[(1-乙基-7-甲氧基-1-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(18)4-[(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(19)4-[(5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(20)4-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(21)4-[(7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶
(22)4-[(6-甲氧基-1-丙基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶盐酸盐
(23)6-(4-吡啶甲基)-7，8-二氢-2-萘醇
(24)2-(4-1H-咪唑甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢萘盐酸盐
(25)4-[(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(26)4-[(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(27)4-[(1-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(28)4-[(1-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(29)4-[(1-乙基-5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑盐酸盐
(30)4-[(6-甲氧基-1-丙基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(31)4-[(5-甲氧基-1-丙基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(32)4-[(6-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(33)4-[(7-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(34)4-[(5-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(35)4-[(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(36)4-[(5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑盐酸盐
(37)4-[(7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(38)4-[(5-乙氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(39)4-[(6-乙氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(40)4-[(7-乙氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(41)4-[(1-甲基-6-丙氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
(42)4-[(1-甲基-6-异丁氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑
除了上述的化合物外，本发明的化合物还包括，这些化合物的立体异构体和酸式或碱式盐。形成酸式盐的酸的例子包括，无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸和谷氨酸。形成碱式盐的碱的例子包括，无机碱例如钠、钾、镁、钙和铝，有机碱例如低级烷胺、低级醇胺、碱性氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、和鸟氨酸。另外，也可以与低级醇和其他溶剂形成水合物和溶剂化物。
按照本发明的第一方面，本发明提供了式(1)的二氢萘衍生物或其酸式或碱式盐：
其中R1代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丁氧基；R2代表氢、甲基、乙基、丙基、苯基或苄基；R3代表3-吡啶基、4-吡啶基或4-1H-咪唑基，条件是当R3为4-吡啶基时，R1为羟基，
所述的衍生物具有选自17α-羟化酶抑制活性和C17-20-裂解酶抑制活性的活性。
按照本发明的第二方面，本发明提供了5-甲基-6-(4-吡啶甲基)-7，8-二氢-2-萘醇。
按照本发明的第三方面，本发明提供了8-甲基-7-(4-吡啶甲基)-5，6-二氢-2-萘醇。
按照本发明的第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有一定量的第一至第三方面中任何一项的二氢萘衍生物或其酸式或碱式盐，和药学上可接受的载体，所述的量能有效显示出选自17α-羟化酶抑制活性和C17-20-裂解酶抑制活性的活性。
本发明的化合物可以通过下面的方法生产。简单地说，将有一个氢或烷氧基的1-四氢萘酮与具有一个3-或4-吡啶基团的吡啶碳醛或者1H-咪唑-4-碳醛在酸性条件下加热。使用一种合适的还原剂将产生的取代1-四氢萘酮还原，然后把还原的化合物用合适的格利雅试剂处理或用氢化物还原，接着通过脱水以获得本发明的目标化合物，即，一种二氢萘化合物。进而，可以通过用例如三溴化硼纯化获得具有羟基的二萘化合物。上述反应用下图表示：
Figure C9880843600081
本发明的化合物可以安全口服或作为人或其它动物的肠道外的药物制剂。肠道外的施用的方法包括静脉注射、肌肉注射、皮肤注射、腹膜内注射、跨皮施用、跨肺施用、鼻部施用、跨肠施用、口内施用、和跨肌肉施用。肠道外制剂的例子包括注射剂、栓剂、气溶胶和经皮肤吸收的狭带。口服施用的制剂包括片剂(包括糖衣片剂、包衣片剂和口腔片剂)、可分散性粉剂、胶囊(包括软胶囊)、冲剂(包括包衣冲剂)、丸剂、锭剂、液体、以及上述制剂药学上接受的缓释形式。口服的液体组合物的例子包括混液、乳剂、糖浆(包括干燥的糖浆)、和酏剂。
根据已知药物生产方法，把这些制剂生产为有药学上接受的载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等的药物组合物。用于这些制剂的载体或赋形剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、马铃薯淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、甘草粉、和龙胆粉。粘合剂的例子包括淀粉、黄耆胶、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素。崩散剂的例子包括淀粉、琼脂、明胶粉末、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、海藻酸钠。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石、氢化的植物油、聚乙二醇。可以使用药学上接受的着色剂。
如果必要的话，片剂和冲剂可以用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、纯化的虫胶、明胶、甘油、山梨糖醇、乙基纤维素羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚合物等，或用一层结合有两或更多这些包层材料的包层包衣。也可以使用由乙基纤维素、明胶等制成的胶囊。如果必要的话，也可以根据常规方法通过添加pH控制剂、缓冲剂、稳定剂等制备注射剂。
本发明的化合物的剂量并不特别受局限，可因要治疗的病情的严重严重程度、患者的年龄、健康、体重和其它的因素而改变。建议剂量为1-1000mg，优选50-200mg，成人每天可以口服或肠道外的施用一到几次。
实施例
通过下面的实施例可以更详细地解释本发明，这些实施例只是为了说明，而并不是要限定本发明。
实施例1
本发明化合物的制备：
生产实施例1到5的化合物按如下合成：向90ml 54％的硫酸中加入7.5g(60mmol)吡啶碳醛和50mmol四氢萘酮化合物，混合物在80℃下加热1小时。将反应溶液在冰中冷却，并将产生的硫酸盐沉淀过滤，用1L饱和的碳酸氢钠溶液中和，然后通过过滤用水洗涤。在硅石上干燥获得的黄色结晶，然后用柱层析分级和/或用合适的溶液重结晶以获得目标化合物。
实施例2
本发明化合物的制备：
生产实施例6到7的化合物按如下合成：向105ml 89％的磷酸中加入11.0g(103mmol)吡啶碳醛和70mmol四氢萘酮化合物，混合物在80℃下加热4小时。将反应溶液在冰中冷却，并将产生的沉淀过滤，用0.7L饱和的碳酸氢钠溶液中和，然后通过过滤用水洗涤。在硅石上干燥获得的淡黄色结晶，然后用柱层析和用乙酸乙酯重结晶以获得目标化合物。
实施例3
本发明化合物的制备：
生产实施例8到14的化合物按如下合成：在250ml中悬浮34mmol通过上述实施例1或2的方法获得的不饱和酮化合物(生产实施例1到7之一的一种化合物)。向这一悬浮液中加入0.5g 10％的Pd-C和10ml 0.2N盐酸，混合物在氢气流下搅拌18小时。在通过过滤去掉催化剂后，用无水硫酸钠脱水，浓缩溶剂，就获得了含目标化合物的剩余物。剩余物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯或石油醚∶丙酮＝6∶4洗脱)以洗脱出目标化合物或用合适的溶剂重结晶以获得目标化合物。
实施例4
本发明化合物的制备：
生产实施例15到22的化合物按如下合成：向50ml无水醚中添加1.56g(64mmol)镁片和3.9ml(63mmol)甲基碘，制备出碘化甲镁溶液，向该溶液中逐滴加入70ml含25mmol通过上述实施例3的方法获得的饱和酮化合物(生产实施例8到14之一的一种化合物)无水四氢呋喃(THF)溶液。把混合物回流18小时，注入50g冰水中，并在70℃下与65ml 25％的硫酸加热2小时。在冷却时用氢氧化钠将反应溶液碱化。用***将得到的悬浮液萃取几次，然后把有机层用无水硫酸钠脱水，并在真空下浓缩。浓缩液通过硅胶柱层析(用石油醚∶丙酮＝6∶4洗脱)纯化，使产生的淡黄色油状物在4℃放8天以获得结晶状的目标化合物。
实施例5
本发明化合物的制备：
生产实施例23到28的化合物按如下合成：将含3mmol通过上述实施例4方法获得的甲氧化合物(生产实施例15到22之一的一种化合物)的二氯甲烷溶液(90ml)冷却到-78℃，并在氮气流下向这一溶液逐滴加入1ml(10mmol)三溴化硼。在-78℃下搅拌溶液约30分钟，再在室温下搅拌4小时，然后逐滴加入3ml甲醇。这一反应溶液浓缩到原体积的四分之一，然后过滤产生的氢溴酸盐。将获得的沉淀溶解在1N硫酸中，并用饱和的碳酸氢钠溶液中和。在没有氢溴酸盐沉淀出的情况下，把溶液浓缩到干燥状态，然后把产生的油状物悬浮在1N硫酸中，用饱和的碳酸氢钠溶液中和这一硫酸悬浮液。将获得的沉淀过滤，并用合适的溶剂洗涤以获得目标化合物。
实施例6
本发明化合物的制备：
生产实施例29、30和32的化合物按如下合成：向90ml 50％的硫酸中加入60mmol吡啶碳醛和50mmol四氢萘酮化合物，混合物在80℃下加热1小时。将反应溶液在冰中冷却并过滤，把获得的硫酸盐结晶溶解或悬浮在1L水中，然后通过过滤用水洗涤，然后用饱和的碳酸氢钠溶液中和溶液或悬浮液。过滤这样产生的黄色沉淀，用水洗涤，然后在硅石上干燥，这一沉淀经柱层析(用***洗脱)，使用合适的溶液结晶含目标化合物的组分以获得结晶状的目标化合物。
实施例7
本发明化合物的制备：
生产实施例31的化合物按如下合成：向105ml 89％的磷酸溶液中加入11.0g(103mmol)吡啶碳醛和50mmol四氢萘酮化合物，混合物在80℃下加热4小时。将反应溶液在冰中冷却，并将产生的硫酸盐结晶过滤，溶解在0.7L水中，然后用饱和的碳酸氢钠溶液中和。过滤淡黄色的结晶，用水洗涤并在硅石上干燥，然后用***重结晶产生的粗结晶以获得目标化合物。
实施例8
本发明化合物的制备：
生产实施例33到36的化合物按如下合成：向250ml乙醇中悬浮34mmol通过实施例6或7的方法获得的不饱和酮化合物(生产实施例29到32之一的一种化合物)。向这一悬浮液中加入0.5g 10％的Pd-C和10ml 0.2N盐酸，混合物在氢气流下搅拌18小时。在通过过滤去掉催化剂后，用无水硫酸钠脱水，在真空下浓缩，通过用硅胶柱层析分离或用合适的溶剂重结晶就获得了目标化合物。
实施例9
本发明化合物的制备：
生产实施例37到41、43、44和46的化合物按如下合成：向50ml无水醚中添加1.56g(64mmol)镁片和63mmol烷基卤化物，制备出卤化烷基镁溶液，向该溶液中逐滴加入70ml含25mmol通过实施例8的方法获得的饱和酮化合物(生产实施例33到36之一的一种化合物)无水四氢呋喃(THF)溶液。把混合物回流18小时，注入50g冰中，并在70℃下与65ml 25％的硫酸加热2小时。在冷却时用氢氧化钠将反应溶液碱化。用***将得到的悬浮液萃取几次，然后把有机层用无水硫酸钠脱水，并在真空下浓缩。浓缩液通过硅胶柱层析(用石油醚∶丙酮＝6∶4洗脱)分离，使产生的淡黄色油状物在4℃放8天以获得结晶状的目标化合物。
生产实施例44的化合物如下获得：把如上获得的一克淡色油状物溶解在200ml醚/酮中。向这一溶液中加入2到3ml通过向20ml醚中添加2ml氢氯酸/酸溶液(先向50ml醚中添加3ml浓盐酸制备)制备的盐酸/醚溶液。将混合物搅拌，然后把沉淀过滤。用少量的醚洗涤这一盐酸盐，并在真空下干燥以获得目标化合物。
进而，通过柱层析分离在生产实施例37到39和46中的化合物，作为副产物，该副产物与生产实施例41到43中的非取代化合物有关。
在生产实施例37到39中用来生产的化合物如下获得：将3，4-二氢萘-1-乙基和一种相关的亚乙基-四氢呋喃按1∶1的比率混合，混合物进一步反应用来纯化。为了诱发双键的异构化作用，将0.4g混合物在90℃溶在20ml乙酸的0.36g对-甲苯磺酸(2.1mmol)溶液加热24小时。这一反应溶液用饱和碳酸氢钠和碳酸钠水溶液碱化，用***提取3次。有机层在无水硫酸钠中脱水，并在真空下浓缩。通过柱层析纯化浓缩物以获得目标化合物。
实施例10
本发明化合物的制备：
生产实施例45的化合物按如下合成：将含3mmol通过上述实施例9方法获得的甲氧化合物的二氯甲烷溶液(90ml)冷却到-78℃，并在氮气流下向这一溶液逐滴加入1ml(10mmol)三溴化硼。在-78℃下搅拌溶液约30分钟，再在室温下搅拌4小时，然后逐滴加入3ml甲醇。
将这一反应溶液浓缩到原体积的四分之一，然后过滤产生的氢溴酸盐，并溶解在1N硫酸中，用饱和的碳酸氢钠溶液中和这一溶液。在没有氢溴酸盐沉淀出的情况下，把溶液浓缩，然后把产生的油状物悬浮在1 N硫酸中，用饱和的碳酸氢钠溶液中和这一硫酸悬浮液。将获得的含目标化合物的沉淀过滤，并用合适的溶剂洗涤以获得目标化合物。
实施例11
本发明化合物的制备：
生产实施例42和46的化合物按如下合成：向在65ml甲醇中溶解的按照实施例8的方法获得的10mmol饱和酮化合物中逐滴加入378mg(10mmol)硼氢化钠，同时在冰上冷却以保持温度在15℃。在搅拌2.5小时后，把反应液加到100ml冰水中，并在70℃下与50ml25％硫酸加热1小时。在冰上冷却时用氢氧化钠将反应溶液碱化。
对于吡啶衍生物用***将得到的悬浮液萃取几次，对于咪唑衍生物用二氯甲烷∶乙醇＝9∶1萃取。把有机层在无水硫酸钠上脱水，并在真空下浓缩。这样获得的剩余物通过硅胶柱层析分离获得含目标化合物的组分，在真空下浓缩后就获得一种油状物。使油状物在4℃放8天就获得结晶状的生产实施例42的化合物。为了制备生产实施例46的化合物，把一克上述油状物溶解在200ml醚/酮中。向这一溶液中加入2到3ml通过向20ml醚中添加2ml氢氯酸/酸溶液(先向50ml醚中添加3ml浓盐酸制备)制备的盐酸/醚溶液。将混合物搅拌后，把沉淀的盐酸盐过滤，用少量的醚洗涤，并在真空下干燥以获得目标化合物。
实施例12
本发明化合物的制备：
生产实施例47的化合物按如下合成：向90ml 54％的硫酸中加入60mmol 1H-咪唑基-4-碳醛和50mmol相应的四氢萘酮化合物，混合物在80℃下加热3小时。将反应溶液在冰中冷却，并将产生的硫酸盐沉淀过滤，用1L饱和的碳酸氢钠溶液中和，再次过滤，用水洗涤，然后在硅石上干燥。用合适的溶液重结晶这样得到的剩余物以获得目标化合物。
实施例13
本发明化合物的制备：
生产实施例48的化合物按如下合成：在250ml乙醇中悬浮34mmol通过上述实施例12的方法获得的不饱和酮化合物。向这一悬浮液中加入0.5g 10％的Pd-C和10ml 0.2N盐酸，混合物在氢气流下搅拌18小时。在通过过滤去掉催化剂后，用无水硫酸钠脱水，浓缩溶剂，将获得的剩余物用合适的溶剂重结晶以获得目标化合物。
实施例14
本发明化合物的制备：
生产实施例49的化合物按如下合成：向50ml无水醚中添加1.56g(64mmol)镁和3.9ml(63mmol)甲基碘，制备出碘化甲镁溶液，向该溶液中逐滴加入70ml含25mmol饱和酮化合物无水四氢呋喃(THF)溶液或含25mmol通过实施例13的方法获得的饱和酮化合物的悬浮液。把混合物回流18小时，注入50g冰水中，并在70℃下与65ml 25％的硫酸加热2小时。在冷却时用氢氧化钠将反应溶液碱化。用二氯甲烷∶乙醇＝9∶1将得到的悬浮液萃取几次，然后把有机层用无水氯化钙脱水，并在真空下浓缩。浓缩液通过柱层析分离，将获得的含目标化合物的组分用合适的溶剂重结晶以获得目标化合物。
实施例15
本发明化合物的制备：
生产实施例50、64、66、68、73和76的化合物按如下合成：向90ml54％的硫酸中加入60mmol 1H-咪唑基-4-碳醛和50mmol相应的四氢萘酮化合物，将混合物在80℃搅拌状态下加热2小时。将反应溶液在冰中冷却，并将产生的硫酸盐沉淀过滤，用1L饱和的碳酸氢钠溶液中和。过滤产生的结晶，用水洗涤，然后在硅石上干燥以获得目标化合物。
实施例16
本发明化合物的制备：
生产实施例51、65、67、69、74和77的化合物按如下合成：在250ml乙醇中悬浮34mmol通过上述实施例15的方法获得的不饱和酮化合物。向这一悬浮液中加入0.5g 10％的Pd-C和10ml 0.2N盐酸，混合物在氢气流下搅拌18小时。在通过过滤去掉催化剂后，用无水硫酸钠脱水，浓缩溶剂，将获得的剩余物用饱和的碳酸氢钠溶液碱化，并用2-丁酮萃取。然后把有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水。在真空下浓缩后，将产生的剩余物用合适的溶剂重结晶以获得目标化合物。
实施例17
本发明化合物的制备：
生产实施例52到57、62、63、70到72、75和77的化合物按如下合成：向17ml无水醚中添加0.48g(20mmol)镁片和20mmol烷基卤化物，制备出卤化烷基镁溶液，向该溶液中逐滴加入50ml无水四氢呋喃(THF)溶液或通过实施例8、13或18的方法获得的含7.8mmol饱和酮化合物的悬浮液。把混合物回流18小时，注入15g冰中，并在70℃下与24ml 25％的硫酸加热2小时。在冷却时用氢氧化钠将反应溶液碱化。用乙酸乙酯将得到的悬浮液萃取几次，然后把有机层用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁脱水，并在真空下浓缩。浓缩液通过NH硅胶(Fiji Silicia)柱层析，用合适的溶剂重结晶含目标化合物的组分以获得目标化合物。
在纯化在生产实施例55和54的化合物过程中，分离生产实施例37到62和63中的化合物作为副产物。
通过把上述五色物资溶解到在2ml乙醇中的用柱层析分离的褐色油状物中，在冰中冷却时加入饱和的盐酸盐饱和的乙酸乙酯(3ml)，然后过滤这样形成的结晶，就获得了生产实施例55、66到71中用来生产的化合物。
实施例18
本发明化合物的制备：
生产实施例58到60的化合物按如下合成：向17ml无水醚中添加0.48g(20mmol)镁和2.1(20mmol)溴苯，制备出溴化苯基镁溶液，向该溶液中逐滴加入50ml无水四氢呋喃(THF)溶液或通过实施例8、13或16的方法获得的含7.8mmol饱和酮化合物的悬浮液。把混合物回流18小时，注入15g冰中，并在70℃下与24ml 25％的硫酸加热2小时。在冷却时用氢氧化钠将反应溶液碱化。用乙酸乙酯将得到的悬浮液萃取几次，然后把有机层用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁脱水，并在真空下浓缩。浓缩液通过NH硅胶(Fiji Silicia)柱层析，用合适的溶剂重结晶含目标化合物的组分以获得目标化合物。
实施例19
本发明化合物的制备：
生产实施例61的化合物按如下合成：向26ml无水醚中添加0.72g(30mmol)镁片和3.6(30mmol)溴苯，制备出溴化苯基镁溶液，向该溶液中逐滴加入80ml无水四氢呋喃(THF)溶液或通过实施例8的方法获得的含12mmol饱和酮化合物的悬浮液。把混合物回流18小时，注入30g冰中，并在70℃下与35ml 25％的硫酸加热2小时。在冷却时用氢氧化钠将反应溶液碱化。用乙酸乙酯将得到的悬浮液萃取几次，然后把有机层用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁脱水，并在真空下浓缩。浓缩液通过NH硅胶(Fiji Silicia)柱层析，用乙酸乙酯/己烷重结晶含目标化合物的组分以获得目标化合物。
生产实施例1
2-[1-(3-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例1的方法从1-四氢萘酮和吡啶-3-碳醛制造标题的化合物。
性状：淡黄色结晶
产率：80％
熔点：76.5-77.5℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.73-3.28(m，4H)；7.14-7.84(m，6H)；7.89-8.21(m，1H)；8.42-8.79(m，2H)
IR(cm-1)：
3045，3015，2930，2880，1660，1600，1590，1410，1290，1020，950，740，710
生产实施例2
5-甲氧基-2-[1-(3-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例1的方法从5-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶-3-碳醛制造标题的化合物。
性状：黄色结晶
产率：74％
熔点：106-108℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.71-3.22(m，4H)；3.85(s，3H)；6.91-7.47(m，3H)；7.60-7.88(m，3H)；8.47-8.76(m，2H)
IR(cm-1)：
3000，2960，2820，1660，1580，1420，1260，1025，1025，740，705
生产实施例3
7-甲氧基-2-[1-(3-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例1的方法从7-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶-3-碳醛制造标题的化合物。
性状：黄色结晶
产率：88％
熔点：102.5-104℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.90-2.94(m，2H)；3.08-3.11(m，2H)；3.88(s，3H)；7.09(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.36(dd，1H)；7.79(s，1H)；8.57(dd，1H)；8.58(s，1H)
IR(cm-1)：
3010，2930，2830，1665，1605，1490，1395，1020，910，735，710
生产实施例4
5-甲氧基-2-[1-(3-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例1的方法从5-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶-3-碳醛制造标题的化合物。
性状：褐色结晶
产率：60％
熔点：144-145℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.78-3.20(m，4H)；3.86(m，3H)；6.97-7.47(m，4H)；7.58-7.86(m，2H)；8.62(dd，2H)
IR(cm-1)：
3000，2950，2820，1660，1600，1590，1475，1265，1025，970，750，535
生产实施例5
7-甲氧基-2-[1-(4-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例1的方法从7-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶-4-碳醛制造标题的化合物。
性状：淡黄色结晶
产率：84％
熔点：134.5-135℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.90-3.06(m，2H)；3.07-3.09(m，2H)；3.88(s，3H)；7.09-7.11(m，1H)；7.18-7.20(m，1H)；7.28(2H)；7.61(d，1H)；7.72(s，1H)；8.67(dd，2H)
IR(cm-1)：
3060，3020，2960，2830，1660，1590，1490，1320，1255，1030，830，750，530
生产实施例6
6-甲氧基-2-[1-(3-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例2的方法从6-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶-3-碳醛制造标题的化合物。
性状：白色结晶
产率：84％
熔点：106.5-107℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.93-2.96(m，2H)；3.08-3.11(m，2H)；3.88(s，3H)；6.72(d，1H)；6.89(dd，1H)；8.68(s，1H)
IR(cm-1)：
3000，2930，2820，1660，1610，1590，1480，1335，1265，1025，950，850
生产实施例7
6-甲氧基-2-[1-(4-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例2的方法从6-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶-4-碳醛制造标题的化合物。
性状：淡黄色结晶
产率：78％
熔点：127.5-128.5℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.93-2.96(m，2H)；3.05-3.09(m，2H)；3.88(s，3H)；6.71(d，1H)；6.89(dd，1H)；7.27(d，2H)；7.70(s，1H)；8.12(d，1H)；8.66(d，2H)
IR(cm-1)：
3020，2970，2840，1665，1600，1590，1490，1325，1275，1140，950
生产实施例8
2-(3-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例3的方法从生产实施例1的化合物制造标题的化合物。
性状：白色结晶
产率：83％
熔点：45-46.5℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.41-2.40(m，4H)；2.45-3.13(m，4H)；3.17-3.66(m，1H)；6.80-7.70(m，5H)；7.93-8.21(m，1H)；8.34-8.63(m，2H)
IR(cm-1)：
3020，2920，2860，1670，1600，1575，1440，1225，1025，750，720
生产实施例9
5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例3的方法从生产实施例2的化合物制造标题的化合物。
性状：淡红色结晶
产率：88％
熔点：76.5-78℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.73-1.79，2.10-2.15(m，2H)；2.61-2.76，3.06-3.12(m，4H)；3.38-3.42(m，1H)；3.86(s，3H)；7.01-7.03，7.57-7.60(m，2H)；7.66(d，1H)；8.46-8.50(m，2H)
IR(cm-1)：
3060，3010，2950，2910，2820，1680，1595，1580，1420，1260，1040，950，745，710
生产实施例10
6-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例3的方法从生产实施例2的化合物制造标题的化合物。
性状：淡红色结晶
产率：88％
熔点：76.5-78℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.73-1.79，2.10-2.15(m，2H)；2.61-2.76，3.06-3.12(m，4H)；3.38-3.42(m，1H)；3.86(s，3H)；7.01-7.03，7.57-7.60(m，2H)；7.66(d，1H)；8.46-8.50(m，2H)
IR(cm-1)：
3060，3010，2950，2910，2820，1680，1595，1580，1420，1260，1040，950，745，710
生产实施例11
7-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例3的方法从生产实施例3的化合物制造标题的化合物。
性状：褐色结晶
产率：77％
熔点：69.5-70℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.76-1.84，2.07-2.12(每个m，2H)；2.71-2.78(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)；3.39-3.46(m，1H)；3.84(s，3H)；7.06(dd，1H)；7.14(d，1H)；7.22-7.26(m，1H)；7.53(d，1H)；7.57-7.60(m，1H)；8.47-8.50(m，2H)
IR(cm-1)：
3100，3080，3060，2970，2880，2850，1685，1620，1510，1435，1260，1040，745，730，560
生产实施例12
5-甲氧基-2-(4-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例3的方法从生产实施例4的化合物制造标题的化合物。
性状：暗黄色结晶
产率：70％
熔点：103.5-105℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.58-3.58，3.86(s，3H)；6.84-7.39(m，4H)，7.54-7.72(d，2H)；8.50(d，2H)
IR(cm-1)：
3100，3080，3060，2970，2880，2850，1685，1620，1510，1435，1260，1040，745，730，560
生产实施例13
6-甲氧基-2-(4-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例3的方法从生产实施例7的化合物制造标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：83％
熔点：84-85℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.76-1.82，2.03-2.09(m，2H)；2.66-2.77(m，2H)，3.44-3.48(m，1H)；3.85(s，3H)；6.67(d，1H)；6.83(dd，1H)；7.20(d，2H)；8.03(d，1H)；8.51(d，2H)
IR(cm-1)：
3060，3010，2940，2840，1670，1605，1495，1255，1135，1030，930，845，525
生产实施例14
7-甲氧基-2-(4-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例3的方法从生产实施例5的化合物制造标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：79％
熔点：90-91.5℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.35-2.32(m，2H)，2.63-2.97(m，4H)；3.22-3.58(m，1H)，3.82(s，3H)；7.09-7.25(m，4H)；7.54-7.58(m，1H)；8.52(d，2H)
IR(cm-1)：
3060，3010，2980，2920，2820，1670，1605，1490，1415，1245，1030，830，510
生产实施例15
3-[(1-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产
通过实施例4的方法从生产实施例8的化合物制造标题的化合物。
性状：淡黄色油状物
产率：64％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.16-2.17(m，2H)，2.68-2.72(m，2H)；3.63(s，2H)，7.11-7.33(m，5H)；7.51(d，1H)；8.45-8.51(m，2H)
IR(cm-1)：
3010，2980，2910，2870，2820，1570，1470，1420，1020，760，720
生产实施例16
3-[(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产
通过实施例4的方法从生产实施例9的化合物制造标题的化合物。
性状：黄色油状物
产率：63％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.11-2.17(m，5H)，2.68-2.72(m，2H)；3.63(s，2H)，3.82(s，3H)；6.78，6.98(d，2H)；7.17-7.21(m，2H)；7.51(d，1H)；8.44-8.51(m，2H)
IR(cm-1)：
3010，2980，2920，2820，1570，1465，1435，1260，1045，780，710
生产实施例17
3-[(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施例4的方法从生产实施例10的化合物制造标题的化合物。
性状：橙色油状物
产率：48％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.14-2.16(m，5H)，2.66-2.69(m，2H)；3.61(s，2H)，3.80(s，3H)；6.68(d，1H)；6.75(dd，1H)；7.18-7.26(m，2H)；7.51(d，1H)；8.44-8.50(m，2H)
IR(cm-1)：
3010，2980，2920，2820，1605，1570，1495，1420，1250，1030，710
生产实施例18
3-[(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产
通过实施例4的方法从生产实施例11的化合物制造标题的化合物。
性状：褐色油状物
产率：65％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13-2.15(m，5H)，2.61-2.65(m，2H)；3.63(s，2H)，3.82(s，3H)；6.68(dd，2H)；6.89(d，1H)；7.01-7.03(m，1H)；7.18-7.21(m，1H)；7.51(d，1H)；8.46-8.50(m，2H)
IR(cm-1)：
3020，2990，2930，2830，1615，1575，1490，1420，1310，1210，1045，720
生产实施例19
4-[1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
根据Sam J.等(药物科学杂志，56，644-47，1967)的方法用从一种材料化合物，2-(4-吡啶亚甲基)-1，2，3，4-四氢萘酮合成标题的化合物，并用石油醚通过结晶纯化。
性状：无色结晶
产率：76％
熔点：67-69℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13-2.18(m，5H)，2.68-2.79(m，2H)；3.63(s，2H)，7.06-7.24(m，5H)；7.33(d，1H)；8.49(d，2H)
IR(cm-1)：
3060，3015，2995，2980，2920，2880，2815，1598，1413，995，765，473
生产实施例20
4-[(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施例4的方法从生产实施例12的化合物制造标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：52％
熔点：87-89℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.62-2.32(m，5H)，2.48-2.93(m，2H)；3.60(s，2H)，3.79(s，3H)；6.62-7.34(m，4H)；7.49(d，1H)；8.45(d，2H)
IR(cm-1)：
3070，2995，2920，2820，1600，1580，1570，1465，1260，1050，795
生产实施例21
4-[(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施例4的方法从生产实施例13的化合物制造标题的化合物。
性状：淡绿色结晶
产率：64％
熔点：51-51.5℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.96-2.32(m，5H)，2.49-2.94(m，2H)；3.59(s，2H)，3.79(s，3H)；6.64-6.85(m，2H)；7.04-7.35(m，3H)；7.49(d，1H)；8.48(d，2H)
IR(cm-1)：
3020，2930，2840，1610，1505，1420，1255，1040，820
生产实施例22
4-[(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施例4的方法从生产实施例14的化合物制造标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：65％
熔点：57.5-58.5℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.92-2.29(m，5H)，2.43-2.84(m，2H)；3.60(s，2H)，3.79(s，3H)；6.63(dd，1H)；6.82-7.32(m，4H)；8.47(d，2H)
IR(cm-1)：
3000，2920，2820，1610，1590，1485，1420，1200，1035，810，510
生产实施例23
5-甲基-6-(3-吡啶甲基)-7，8-二氢-1-萘醇的生产
通过实施例5的方法从生产实施例16的化合物制造标题的化合物。
性状：白色固体
产率：71％
熔点：171-173℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.05-2.09(m，2H)；2.51-2.59(m，2H)；3.75(s，2H)，6.70，6.80(d，2H)；6.98-7.02(m，1H)；7.71(dd，1H)；8.07(d，1H)；8.64-8.67(m，2H)，9.20(s，1H)
IR(cm-1)：
3020(大)，2900，2740，2700，1570，1550，1460，1300，1285，1165，940，785
生产实施例24
5-甲基-6-(3-吡啶甲基)-7，8-二氢-2-萘醇的生产
通过实施例5的方法从生产实施例17的化合物制造标题的化合物。
性状：白色固体
产率：57％
熔点：180-182℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.03-2.09(m，5H)；2.50-2.55(m，2H)；3.59(s，2H)，6.52(d，1H)，6.58(dd，1H)；7.10(d，1H)；7.25-7.29(m，1H)；8.07(d，1H)；8.40-8.45(m，2H)，9.25(s，1H)
IR(cm-1)：
2980(br)，2900，2820，2680，2600，1610，1600，1595，1425，1290，1255，1160，815，710
生产实施例25
8-甲基-7-(3-吡啶甲基)-5，6-二氢-2-萘醇的生产
通过实施例5的方法从生产实施例18的化合物制造标题的化合物。
性状：褐色固体
产率：53％
熔点：145-147.5℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.96-2.13(m，5H)；2.45-2.56(m，2H)；3.62(s，2H)，6.51-6.52(m，1H)，6.72-6.73(m，1H)；6.87-6.89(m，1H)；7.25-7.31(m，1H)；7.70-7.72(m，1H)；8.41-8.46(m，2H)，9.08(s，1H)
IR(cm-1)：
3000(br)，2900，2810，2650，1610，1570，1475，1420，1300，1040，805，710
生产实施例26
5-甲基-6-(4-吡啶甲基)-7，8-二氢-1-萘醇的生产
通过实施例4的方法从生产实施例20的化合物制造标题的化合物。
性状：白色固体
产率：43％
熔点：158-160.5℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.03-2.09(m，5H)；2.50-2.58(m，2H)；3.62(s，2H)，6.68-6.70，6.78-6.80，7.00-7.01(m，3H)；7.23(d，2H)，8.45(d，2H)；9.18(s，1H)
IR(cm-1)：
3040(br)，2910，2820，2650，1600，1570，1460，1300，1280，1000，785
生产实施例27
5-甲基-6-(4-吡啶甲基)-7，8-二氢-2-萘醇的生产
通过实施例4的方法从生产实施例21的化合物制造标题的化合物。
性状：白色固体
产率：88％
熔点：197.5-200℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.03-2.09(m，5H)；2.47-2.55(m，2H)；3.59(s，2H)，6.53-6.60(m，2H)，7.09-7.23(m，3H)；8.45(d，2H)，9.18(s，1H)
IR(cm-1)：
2980(br)，2910，2870，2810，2670，2650，1600，1450，1255，1005，810，780
生产实施例28
8-甲基-7-(4-吡啶甲基)-5，6-二氢-2-萘醇的生产
通过实施例4的方法从生产实施例22的化合物制造标题的化合物。
性状：褐色固体
产率：93％
熔点：146.5-147℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.99-2.08(m，5H)；2.50-2.54(m，2H)；3.62(s，2H)，6.51-6.54(m，1H)，6.72-6.73(m，1H)；6.88-6.90(m，3H)；7.23(d，2H)；8.46(d，2H)，9.10(s，1H)
IR(cm-1)：
3000(br)，2900，2810，2640，1600，1570，1420，1340，1305，1190，1005，810，620
生产实施例29
5-甲氧基-2-[1-(4-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例6的方法从5-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶-4-碳醛制造标题的化合物。
性状：褐色结晶
产率：60％
熔点：144-145℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.78-3.20(m，4H)；3.86(s，3H)，6.97-7.47(m，4H)；7.58-7.86(m，2H)；8.62(dd，2H)
IR(cm-1)：
3000，2950，2820，2660，1600，1620，1590，1475，1265，1025，970，750，535
生产实施例30
7-甲氧基-2-[1-(4-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例6的方法从7-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶4-碳醛制造标题的化合物。
性状：淡黄色结晶
产率：84％
熔点：134.5-135℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.90-3.06(m，2H)；3.07-3.09(m，2H)，3.88(s，3H)；7.09-7.11(m，1H)；7.18-7.20(m，1H)；7.28(2H)；7.61(d，1H)；7.72(s，1H)；8.67(dd，2H)
IR(cm-1)：
3060，3020，2960，2900，2830，1660，1590，1490，1320，1255，1030，830，750，530
生产实施例31
6-甲氧基-2-[1-(4-吡啶)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例7的方法从6-甲氧基-1-四氢萘酮和吡啶-4-碳醛制造标题的化合物。
性状：淡黄色结晶
产率：78％
熔点：127.5-128.5℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.93-2.96(m，2H)；3.05-3.09(m，2H)，3.88(s，3H)；6.71(d，1H)；6.89(dd，1H)；7.27(d，2H)；7.70(s，1H，-CH＝)；8.12(d，1H)；8.66(d，2H)
IR(cm-1)：
3020，2970，2840，1665，1600，1590，1490，1325，1275，1140，950
生产实施例32
2-[1-(1H-4-咪唑)亚甲基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例6的方法从6-甲氧基-1-四氢萘酮和1H-咪唑-4-碳醛制造标题的化合物。
性状：淡黄色结晶
产率：84％
熔点：154-155℃
1H-NMR(80MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.86(t，2H)；3.37(t，2H)；3.83(s，3H)，6.79-7.05(m，2H)，7.58(s，2H)；7.85-8.05(m，2H)
IR(cm-1)：
3100，2900，2820，2590，1660，1610，1440，1330，1255，1130，1095，830，620，590
生产实施例33
5-甲氧基-2-(4-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例8的方法从生产实施例29的化合物生产标题的化合物。
性状：暗黄色无定形粉末
产率：70％
熔点：103.5-105℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.58-3.58(m，7H)；3.86(s，3H)，6.84-7.39(m，4H)；7.54-7.72(d，1H)；8.50(d，2H)
IR(cm-1)：
3020，2940，2840，1675，1600，1590，1580，1470，1260，1045，970，740，510
生产实施例34
6-甲氧基-2-(4-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例8的方法从生产实施例31的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：83％
熔点：84-85℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.76-1.82；2.03-2.09(m，2H)；2.66-2.77(m，2H)；3.44-3.48(m，1H)；3.85(s，3H)；6.67(d，1H)；6.83(dd，1H)；7.20(d，2H)；8.03(d，1H)；8.51(d，2H)
IR(cm-1)：
3060，3010，2940，2840，1605，1495，1255，1135，1030，930，845，525
生产实施例35
7-甲氧基-2-(4-吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例8的方法从生产实施例30的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：79％
熔点：90-91.5℃
1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.35-2.32(m，2H)；2.63-2.97(m，4H)；3.22-3.58(m，1H)；3.82(s，3H)；7.09-7.25(m，4H)；7.54-7.58(m，1H)；8.52(d，2H)
IR(cm-1)：
3060，3010，2980，2920，2820，1670，1605，1490，1415，1245，1030，830，510
生产实施例36
2-(1H-4-咪唑甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产
通过实施例8的方法从生产实施例32的化合物制造标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：70％
熔点：148-150℃
1H-NMR(80MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.46-3.30(m，7H)；3.81(s，3H)；6.67-7.24(m，3H)，7.50(s，1H)，7.91(d，1H)
IR(cm-1)：
3100，2920，2840，2820，2560，1655，1595，1350，1250，1100，1020，930，825，660，580，440
生产实施例37
4-[(1-乙基-5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施例9的方法从生产实施例33的化合物生产标题的化合物。
性状：黄色固体
产率：5％
熔点：59-62℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(t，3H)；2.08(t，2H)；2.56-2.68(m，4H)，3.63(s，2H)，3.82(s，3H)；6.79(d，1H)；7.02(d，1H)；7.16-7.24(m，3H)；8.50(s，2H)
IR(cm-1)：
3060，2980，2930，2830，1600，1570，1470，1410，1310，1260，1160，1050，990，940，790，730
生产实施例38
4-[(1-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶，盐酸盐的生产：
通过实施例9的方法从生产实施例34的化合物生产标题的化合物。
性状：无色固体
产率：41％
熔点：134-137℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.02(t，3H)；2.08(t，2H)；2.57(q，2H)，2.65(t，2H)，3.74(s，3H)；3.91(s，2H)；6.72-6.81(m，2H)；7.27(d，1H)；7.89(d，2H)；8.81(d，2H)
IR(cm-1)：
3060，3020，2960，2935，2880，2835，1610，1570，1415，1255，1160，1125，1080，1040，990，820，620
生产实施例39
4-[(1-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施例9的方法从生产实施例35的化合物生产标题的化合物。
性状：淡黄色油状物
产率：13％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(t，3H)；2.10(t，2H)；2.56-2.68(m，4H)，3.63(s，2H)，3.82(s，3H)；6.68(d，1H)；6.93(s，1H)；7.04(d，2H)；7.89(s，2H)；8.50(s，2H)
IR(cm-1)：
3030，3010，2960，2930，2880，2830，1600，1570，1490，1410，1310，1275，1215，1045，870，800
生产实施例40
4-[(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1-1H-咪唑的生产：
通过实施例9的方法从生产实施例36的化合物生产标题的化合物。
性状：白色固体
产率：29％
熔点：171-173℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.02(s，3H)；2.15(t，2H)；2.61(t，2H)，3.44(s，2H)，3.72(s，3H)；6.65-6.79(m，3H)；7.16(d，1H)；7.51(s，1H)
IR(cm-1)：
3100，3060，2920，2880，1605，1500，1460，1310，1255，1170，1030，830
生产实施例41
4-[(5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施例9的方法从生产实施例33的化合物生产标题的化合物。
性状：淡黄色固体
产率：8％
熔点：75-77℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.16(t，2H)；2.79(t，2H)；3.49(s，2H)，3.81(s，3H)，6.24(s，1H)；6.66-6.73(每个d，每个1H)；7.11(t，1H)；7.18(d，2H)；8.52(s，2H)
IR(cm-1)：
3060，3000，2920，2880，2830，1600，1590，1470，1440，1270，1095，995，895，725
生产实施例42
4-[(6-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施11的方法从生产实施例34的化合物生产标题的化合物。
性状：橙色固体
产率：77％
熔点：63-64℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.15(t，2H)；2.77(t，2H)；3.47(s，2H)，3.79(s，3H)，6.23(s，1H)；6.58(d，1H)；6.66(dd，1H)；6.99(d，1H)；7.18(d，2H)；8.51(d，2H)
IR(cm-1)：
3060，3040，3000，2980，2940，2920，2830，1615，1600，1570，1400，1250，1150，1110，1060，800，790，590，475
生产实施例43
4-[(7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶的生产：
通过实施例8的方法从生产实施例35的化合物生产标题的化合物。
性状：淡黄色油状物
产率：11％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.16(t，2H)；2.72(t，2H)；3.49(s，2H)，3.78(s，3H)，6.23(s，1H)；6.58(d，1H)；6.66(dd，1H)；6.99(d，1H)；7.18(d，2H)；8.51(d，2H)
IR(cm-1)：
3060，3020，2930，2830，1605，1580，1500，1420，1270，1220，1140，1040，815
生产实施例44
4-[(6-甲氧基-1-丙基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]吡啶，盐酸盐的生产：
通过实施例9的方法从生产实施例34的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：19％
熔点：145-147℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：0.91(t，3H)；1.36-1.45(m，2H)；2.07(t，2H)，2.53(t，2H)，2.65(t，2H)；3.74(s，3H)；3.92(s，2H)；6.74-6.80(m，2H)；7.25(d，1H)；7.89(d，2H)；8.81(d，2H)
IR(cm-1)：
3040，2940，2870，2830，2460，2105，2005，1635，1615，1500，1310，1255，1035，1005，850，790
生产实施例45
6-(4-吡啶甲基)-7，8-二氢-2-萘酮的生产
通过实施例10的方法从生产实施例42的化合物制造标题的化合物。
性状：黄色无定形粉末
产率：8％
熔点：＞300℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.05(t，2H)；2.61(t，2H)；3.46(s，2H)，6.21(s，1H)，6.44-6.55(m，2H)；6.82(d，1H)；7.26(d，2H)；8.47(d，2H)；9.25(s，1H)
IR(cm-1)：
3120(大)，3020，2920，1610，1500，1420，1285，1150，1010，820，790
生产实施例46
2-(1H-4-咪唑基甲基-6-甲氧基-3，4-二氢萘，盐酸盐的生产：
通过实施例11的方法从生产实施例36的化合物生产标题的化合物。
性状：无色固体
产率：58％
熔点：184-186℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.17(t，2H)；2.73(t，2H)；3.56(s，2H)，3.72(s，3H)，6.22(s，1H)；6.63-6.74(m，2H)；6.95(d，1H)；7.50(s，1H)；9.06(s，1H)；14.58(s，1H)
IR(cm-1)：
3080，3000，2820，2600，1620，1580，1500，1260，1115，1040，860，810，635
生产实施例47
2-[1-(1H-4-咪唑基)亚甲基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例12的方法从7-甲氧基-1-四氢萘酮和咪唑4-碳醛生产标题的化合物。
性状：淡黄色结晶
产率：94％
熔点：162-164℃
1H-NMR(80MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.72-3.04(m，2H)；3.20-3.58(m，2H)；3.80(s，3H)，7.02-7.51(m，3H)，7.47-7.68(m，2H)；7.83(s，1H)；11.8(s，1H)
IR(cm-1)：
3110，3015，2925，2845，2120，1670，1600，1400，1030，830，620
生产实施例48
2-(1H-4-咪唑基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例13的方法从生产实施例47的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：44％
熔点：158-160℃
1H-NMR(80MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.73-2.41(m，3H)；2.57-3.15(m，4H)；3.82(s，3H)，6.83(s，1H)，6.95-7.22(m，2H)；7.24-7.55(m，2H)
IR(cm-1)：
3110，2990，2950，2930，2840，1680，1615，1500，1300，1040，635
生产实施例49
4-[(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1-1H-咪唑的生产：
通过实施例14的方法从生产实施例48的化合物生产标题的化合物。
性状：褐色固体
产率：15％
熔点：133-135℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.09(s，3H)；2.22(t，2H)；2.64(t，2H)，3.59(s，2H)，3.81(s，3H)；6.67(dd，1H)；6.79(s，1H)；6.86(d，1H)；7.01(d，1H)；7.57(s，1H)
IR(cm-1)：
3070，3000，2930，2620，1610，1570，1490，1275，1205，1045，990，870，840，815，735，630
生产实施例50
2-[1-(1H-4-咪唑基)亚甲基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例15的方法使用5-甲氧基-1-四氢萘酮生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：87％
熔点：194.0-195.0℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.86(t，2H，J＝6.5Hz)；3.36(t，2H，J＝6.5Hz)；3.83(s，3H)，7.18(d，1H，J＝7.9Hz)，7.55(s，1H)；7.62(s，1H)；7.85(s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3100，2850，1660，1580，1310，1260，1140，1080，1020
FAB-MS：255(M+1)
元素分析：C15H14N2O2.1/2H2O＝263.30
理论值：C；68.43，H；5.74；N；10.64
实测值：C；68.80，H；5.59，N；10.89
生产实施例51
2-(1H-4-咪唑基甲基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例16的方法从生产实施例50的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：83％
熔点：145.5-148.0℃
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.59(m，1H)；2.04(ddd，1H，J＝4.3，8.9，13.5Hz)；2.51(dd，1H，J＝9.1，15.0Hz)；2.56(m，1H)；2.73(m，1H)；2.90(dt，1H，J＝4.3，17.7Hz)；3.08(dd，1H，J＝4.0，14.6Hz)；6.78(s，1H)；7.11(dd，1H，J＝0.9，7.9Hz)；7.23(t，1H，J＝7.9Hz)；7.42(dd，1H，J＝0.9，7.9Hz)；7.57(d，1H，J＝0.9Hz)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3050，2820，1680，1580，1460，1250，1100，1040，940
FAB-MS：257(M+1)
元素分析：C15H16N2O2＝256.30
理论值：C；70.29，H；6.29；N；10.93
实测值：C；69.97，H；5.83，N；10.98
生产实施例52
4-[(5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法使用碘化甲镁从生产实施例51的化合物生产标题的化合物。
性状：白色结晶粉末
产率：66％
熔点：132.5-135.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.03(s，3H)；2.13(t，2H，J＝8.5Hz)；2.58(t，2H，J＝8.5Hz)，3.45(s，2H)；3.74(s，3H)；6.73(s，1H)；6.82(d，1H，J＝8.2Hz)；7.50(s，1H)；11.76(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3400，3100，2830，1680，1590，1570，1510，1480，1400，1260
FAB-MS：255(M+1)
元素分析：C16H18N2O.1/2H2O＝263.34
理论值：C；72.98，H；7.27；N；10.64
实测值：C；73.19，H；7.01，N；11.11
生产实施例53
4-[(1-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法使用溴化乙镁从生产实施例36的化合物生产标题的化合物。
性状：褐色结晶粉末
产率：32％
熔点：138.0-141.5℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.02(t，3H，J＝7.3Hz)；2.12(t，2H，J＝7.6Hz)；2.52(dd，2H，J＝7.3，15.0Hz)，2.58(t，2H，J＝7.6Hz)；3.42(s，2H)；3.71(s，3H)；6.69-6.89(m，3H)；7.17(d，1H，J＝6.6Hz)；7.48(s，1H)；11.75(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3050，2830，1600，1500，1460，1300，1250，1170，1040
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C17H20N2O.1/2H2O＝268.36
理论值：C；76.09，H；7.51；N；10.44
实测值：C；76.11，H；7.26，N；10.30
生产实施例54
4-[(1-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法使用溴化乙镁从生产实施例48的化合物生产标题的化合物。
性状：白色结晶粉末
产率：33％
熔点：111.5-113.5℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.04(t，3H，J＝7.6Hz)；2.13(t，2H，J＝7.6Hz)；2.51-2.57(m，4H)，3.45(s，2H)；3.72(s，3H)；6.70(dd，1H，J＝2.5，8.2Hz)；7.49(s，1H)；11.76(br，s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3060，2830，1600，1570，1490，1270，1170，1040，980
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C17H20N2O＝268.36
理论值：C；76.09，H；7.51；N；10.44
实测值：C；75.74，H；7.01，N；10.86
生产实施例55
4-[(1-乙基-5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑盐酸盐的生产：
通过实施例17的方法使用溴化乙镁从生产实施例51的化合物生产标题的化合物。
性状：褐色结晶粉末
产率：14％
熔点：164.0-166.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.00(t，3H，J＝7.6Hz)；2.10(t，2H，J＝8.0Hz)；2.55(dd，2H，J＝7.5，15.1Hz)，2.61(t，2H，J＝7.6Hz)；3.65(s，2H)；3.76(s，3H)；6.85(d，1H，J＝7.6Hz)；6.96(d，1H，J＝7.9Hz)；7.17(dd，1H，J＝7.6，7.9Hz)；7.38(d，1H，J＝1.2Hz)；9.02(d，1H，J＝1.2Hz)；14.59(br s，2H)
IR(KBr：cm-1)：
3390，3080，2950，2820，1610，1570，1460，1250，1040，770
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C17H20N2O.HCl＝304.82
理论值：C；66.99，H；6.94；N；9.19
实测值：C；66.76，H；6.64，N；9.43
生产实施例56
4-[(6-甲氧基-1-乙基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法使用溴化丙镁从生产实施例36的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：12％
熔点：123.5-124.5℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：0.90(t，3H，J＝6.4Hz)；1.41(m，2H)；2.11(dd，2H，J＝7.6，7.9Hz)，2.49(m，2H)；2.58(dd，2H，J＝7.6，7.9Hz)；2.49(m，2H)；2.58(dd，2H，J＝7.6，8.0Hz)；3.44(s，2H)；6.69-6.72(m，3H)；7.16(d，1H，J＝8.5Hz)；7.48(s，1H)；11.72(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，3070，2950，1600，1490，1460，1300，1030，930，820
元素分析：C18H22N2O.HCl＝282.39
理论值：C；76.55，H；7.85；N；9.92
实测值：C；76.43，H；8.04，N；10.20
生产实施例57
4-[(5-甲氧基-1-丙基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法使用溴化丙镁从生产实施例51的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶粉末
产率：47％
熔点：174.5-175.5℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：0.91(t，3H，J＝7.5Hz)；1.54(m，1H)；1.78(m，1H)；2.02(dt，1H，J＝7.3，14.9Hz)；2.17(dt，1H，J＝7.3，14.9Hz)；2.36(m，1H)；2.44-6.67(m，3H)；3.19(br s，1H)；3.28(br s，1H)；3.76(s，3H)；5.92(t，1H，J＝7.32)；6.78(d，1H，J＝7.94)；7.08-7.15(m，2H)；7.49(s，1H)；11.73(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，3050，2900，1560，1460，1430，1250，1100，980，820，770
FAB-MS：283(M+1)
元素分析：C18H22N2O＝282.39
理论值：C；76.55，H；7.85；N；9.92
实测值：C；76.05，H；7.73，N；9.84
生产实施例58
4-[(6-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例18的方法从生产实施例36的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：31％
熔点：201.5-202.5℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.25(dd，2H，J＝7.6，8.2Hz)；2.76(dd，2H，J＝7.6，8.2Hz)；3.22(s，2H)；3.69(s，3H)；6.38(d，1H，J＝8.5Hz)；6.57(dd，1H，J＝2.7，8.5Hz)；6.73(br s，1H)；6.75(d，1H，J＝2.7Hz)；7.23(d，2H，J＝7.0Hz)；7.32(t，1H，J＝7.3Hz)；7.40(dd，1H，J＝7.3，7.6Hz)；7.37(s，1H)；11.73(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3050，2850，1600，1570，1490，1240，1100，1030，810，700
FAB-MS：317(M+1)
元素分析：C21H20N2O＝316.40
理论值：C；79.72，H；6.37；N；8.85
实测值：C；79.25，H；6.46，N；8.94
生产实施例59
4-[(7-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例18的方法从生产实施例48的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：42％
熔点：198.5-199.5℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.25(dd，2H，J＝7.6，8.2Hz)；2.71(dd，2H，J＝7.6，8.2Hz)；3.22(s，2H)；3.53(s，3H)；5.99(d，1H，J＝2.7Hz)；6.66(dd，1H，J＝2.7，8.2Hz)；7.34(dd，1H，J＝7.3，7.6Hz)；7.40(dd，2H，J＝7.0，7.6Hz)；7.48(d，1H，J＝0.9Hz)；11.75(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，3050，2920，1600，1480，1460，1300，1200，980，820，700
FAB-MS：317(M+1)
元素分析：C21H20N2O＝316.40
理论值：C；79.72，H；6.37；N；8.85
实测值：C；79.58，H；6.40，N；8.99
生产实施例60
4-[(5-甲氧基-1-苄基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例18的方法从生产实施例51的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：39％
熔点：200.0-202.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.23(dd，2H，J＝7.9，8.5Hz)；2.73(dd，2H，J＝7.9，8.5Hz)；3.20(s，2H)；3.77(s，3H)；6.10(d，1H，J＝8.0Hz)；6.73(s，1H)；6.80(d，1H，J＝8.2Hz)；6.97(d，1H，J＝8.0Hz)；7.23(d，2H，J＝7.3，7.9Hz)；7.48(s，1H)；11.74(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，3050，2850，1580，1460，1250，1210，1070，980，940，700
FAB-MS：317(M+1)
元素分析：C21H20N2O＝316.40
理论值：C；79.72，H；6.37；N；8.85
实测值：C；79.41，H；6.40，N；8.87
生产实施例61
4-[(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例19的方法从生产实施例36的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：29％
熔点：122.5-123.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.28(dd，2H，J＝7.6，8.2Hz)；2.76(dd，2H，J＝7.9，8.2Hz)；3.67(s，2H)；3.93(s，3H)；6.58(dd，1H，J＝8.5Hz)；6.68(d，1H，J＝2.4Hz)；6.74(s，1H)；7.01(d，1H，J＝8.5Hz)；7.11(m，1H)；7.21(m，4H)；7.51(s，1H)，11.83(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，2930，2830，1610，1570，1490，1300，1280，1250，1040
FAB-MS：331(M+1)
元素分析：C21H20N2O＝330.43
理论值：C；79.97，H；6.71；N；8.48
实测值：C；79.65，H；6.65，N；8.24
生产实施例62
4-[(5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑，盐酸盐的生产：
通过实施例17的方法从生产实施例51的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：19％
熔点：192.5-194.5℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.17(dd，2H，J＝8.2，8.5Hz)；2.70(dd，2H，J＝8.2，8.5Hz)；3.57(s，2H)；3.75(s，3H)；6.22(s，1H)；6.64(d，1H，J＝7.3Hz)；6.81(d，1H，J＝8.2Hz)；7.09(t，1H，J＝7.9Hz)；7.49(s，1H)；9.04(s，1H)；14.54(br s，2H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，3080，2800，1610，1570，1460，1260，1080，840，620
FAB-MS：241(M+1)
元素分析：C15H16N2O.HCl＝276.77
理论值：C；65.10，H；6.19；N；10.12
实测值：C；65.51，H；6.17，N；10.16
生产实施例63
4-[(7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法从生产实施例48的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：5％
熔点：200.0-202.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.23(dd，2H，J＝7.9，8.5Hz)；2.73(dd，2H，J＝7.9，8.5Hz)；3.20(s，2H)；3.77(s，3H)；6.10(d，1H，J＝8.0Hz)；6.73(s，1H)；6.80(d，1H，J＝8.2Hz)；6.97(d，1H，J＝8.0Hz)；7.23(d，2H，J＝7.3，7.9Hz)；7.48(s，1H)；11.74(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，3050，2850，1580，1460，1250，1210，1070，980，940，700
FAB-MS：317(M+1)
元素分析：C21H20N2O＝316.40
理论值：C；79.72，H；6.37；N；8.85
实测值：C；79.41，H；6.40，N；8.87
生产实施例64
5-乙氧基-2-[1-(1H-4-咪唑基)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例15的方法使用5-乙氧基-1-四氢萘酮生产标题的化合物。
性状：褐色结晶
产率：82％
熔点：122.0-124.0℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.37(dd，3H，J＝6.7，7.0Hz)；2.86(dd，2H，J＝6.4，6.7Hz)；3.42(dd，2H，H＝6.4，6.7Hz)；4.07(dd，2H，J＝7.0，13.7Hz)，7.18(d，1H，J＝7.9Hz)；7.31(t，1H，J＝7.9Hz)；7.52(s，1H)；7.53(d，1H，J＝7.9Hz)；7.64(s，1H)；7.82(s，1H)；12.44(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3100，2970，1660，1570，1460，1320，1260，1060，1020
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C16H16N2O2＝268.32
理论值：C；71.62，H；6.01；N；10.44
实测值：C；71.41，H；6.06，N；10.19
生产实施例65
5-乙氧基-2-(1H-4-咪唑基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例16的方法从生产实施例64的化合物生产标题的化合物。
性状：褐色结晶粉末
产率：80％
熔点：132.0-134.0℃
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(dd，3H，J＝6.7，7.0Hz)；1.65(m，1H)；2.10(m，1H)；2.54(dd，1H，J＝8.9，14.7Hz)，2.63(m，1H)；2.78(m，1H)；2.97(dt，1H，J＝4.3，17.7Hz)；3.11(dd，1H，J＝4.3，14.7Hz)；4.06(m，2H)；6.79(s，1H)；7.17(d，1H，J＝7.9Hz)；7.28(t，1H，J＝7.9Hz)；7.46(d，1H，J＝7.9Hz)；7.57(d，1H，J＝0.9Hz)；
IR(KBr：cm-1)：
3430，3050，2950，1680，1580，1460，1250，1100，1040，940
FAB-MS：271(M+1)
元素分析：C16H18N2O2＝270.33
理论值：C；71.09，H；6.71；N；10.36
实测值：C；70.62，H；6.66，N；10.22
生产实施例66
6-乙氧基-2-[1-(1H-4-咪唑基)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例15的方法使用6-乙氧基-1-四氢萘酮生产标题的化合物。
性状：褐色结晶粉末
产率：62％
熔点：133.5-134.5℃
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(dd，3H，J＝6.7，7.0Hz)；2.95(dd，2H，J＝2.4Hz)；6.83(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)；7.38(s，1H)，7.76(s，2H)；8.04(d，1H，J＝8.6Hz)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3100，2900，1610，1330，1460，1270，1130，1040，1000，760
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C16H16N2O2＝268.32
理论值：C；71.62，H；6.01；N；10.44
实测值：C；71.71，H；6.09，N；10.36
生产实施例67
6-乙氧基-2-[1-(1H-4-咪唑基)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例16的方法从生产实施例66的化合物生产标题的化合物。
性状：褐色结晶粉末
产率：92％
熔点：143.5-144.5℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.32(dd，3H，J＝6.7，7.0Hz)；1.66(m，1H)；2.04(m，1H)；2.53(dd，1H，J＝9.1，14.7Hz)，2.72(m，1H)；2.88(dd，2H，J＝4.9，5.2Hz)；3.12(dd，1H，J＝4.0，14.6Hz)；4.09(dd，2H，13.7Hz)；6.76(s，1H)；6.80(d，1H，J＝2.4Hz)；6.86(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)；7.49(s，1H)；7.83(d，1H，J＝8.8Hz)；11.77(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，3100，2970，1660，1600，1470，1350，1270，1210，1100
FAB-MS：271(M+1)
元素分析：C16H18N2O2＝270.33
理论值：C；71.09，H；6.71；N；10.36
实测值：C；70.52，H；6.72，N；10.27
生产实施例68
7-乙氧基-2-[1-(1H-4-咪唑基)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例15的方法使用7-乙氧基-1-四氢萘酮生产标题的化合物。
性状：褐色结晶粉末
产率：55％
熔点：139.5-141.0℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.33(t，3H，J＝7.0Hz)；2.86(dd，2H，J＝6.4，6.7Hz)；3.35(br s，2H)，4.05(q，2H，J＝7.0Hz)；7.10(dd，1H，J＝2.7，8.2Hz)；7.27(d，1H，J＝8.5Hz)，12.54(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3150，2900，1650，1570，1490，1420，1320，1240，1120
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C16H16N2O2＝268.32
理论值：C；71.62，H；6.01；N；10.44
实测值：C；71.33，H；6.40，N；10.36
生产实施例69
7-乙氧基-2-[1-(1H4-咪唑基)亚甲基]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例16的方法从生产实施例68的化合物生产标题的化合物。
性状：无色粉末
产率：59％
熔点：176.5-178.5℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.31(dd，3H，J＝6.7，7.0Hz)；1.66(m，1H)；2.06(m，1H)；2.56(dd，1H，J＝9.1，14.6Hz)，2.77(m，1H)；2.85(m，1H；3.13(dd，1H，J＝3.9，14.6Hz)；4.03(dd，2H，6.7，13.7Hz)；6.78(s，1H)；7.10(dd，1H，J＝2.7，8.5Hz)；7.22(d，1H，J＝2.7Hz)；7.51(s，1H)；11.79(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3130，2950，1660，1610，1500，1270，1240，1050，920
FAB-MS：271(M+1)
元素分析：C16H18N2O2＝270.33
理论值：C；71.09，H；6.71；N；10.36
实测值：C；71.01，H；7.10，N；10.37
生产实施例70
4-[(5-乙氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法从生产实施例65的化合物生产标题的化合物。
性状：无色粉末
产率：56％
熔点：133.5-136.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.31(dd，3H，J＝7.0Hz)；2.03(s，3H)；2.13(dd，2H，J＝7.3，7.9Hz)；2.59(dd，2H，J＝7.9，8.2Hz)，3.45(s，2H)；4.00(dd，2H；J＝7.0，13.7Hz)；6.72(s，1H)；6.80(d，1H，J＝8.2Hz)；6.88(d，1H，J＝7.6Hz)；7.11(t，1H，J＝8.0Hz)；7.49(s，1H)；11.76(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3070，2980，1580，1460，1400，1260，1060，990，820
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C17H20N2O2＝268.36
理论值：C；76.09，H；7.51；N；10.44
实测值：C；75.62，H；7.78，N；10.82
生产实施例71
4-[(6-乙氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法从生产实施例67的化合物生产标题的化合物。
性状：无色粉末
产率：47％
熔点：126.0-127.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.29(t，3H，J＝7.0Hz)；2.01(s，3H)；2.14(t，2H，J＝7.3Hz)；2.59(dd，2H，J＝7.6，7.9Hz)，3.43(s，2H)；3.97(q，2H；J＝7.0Hz)；6.66(d，1H，J＝2.7Hz)；6.70(dd，1H，J＝2.7，8.5Hz)；6.71(s，1H)；7.13(d，1H，J＝8.5Hz)；7.49(d，1H，J＝0.9Hz)；11.76(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，3000，2830，1610，1570，1500，1480，1250，1160，1120
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C17H20N2O2＝304.82
理论值：C；76.09，H；7.51；N；10.44
实测值：C；75.86，H；7.22，N；10.39
生产实施例72
4-[(7-乙氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑盐酸盐的生产：
通过实施例17的方法从生产实施例69的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：12％
熔点：170.5-171.5℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.30(dd，3H，J＝6.7，7.0Hz)；2.05(s，3H)；2.13(dd，2H，J＝7.0，7.6Hz)；2.58(dd，2H，J＝7.6，7.9Hz)，3.65(s，2H)；3.99(dd，2H；J＝7.0，13.7Hz)；6.68(dd，1H，J＝2.4，7.9Hz)；6.80(d，1H，J＝2.4Hz)；7.01(d，1H，J＝8.2Hz)；7.40(s，1H)；9.02(s，1H)；14.56(br s，2H)
IR(KBr：cm-1)：
3400，3120，2970，1610，1510，1480，1440，1320，1250，1050
FAB-MS：269(M+1)
元素分析：C17H20N2O2.HCl；304.82
理论值：C；66.99，H；6.94；N；9.19
实测值：C；66.49，H；7.23，N；9.38
生产实施例73
2-[1-(1H-4-咪唑基)亚甲基]-6-丙氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例15的方法使用7-乙氧基-1-四氢萘酮生产标题的化合物。
性状：褐色结晶
产率：38％
熔点：156.5-158.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：0.96(dd，3H，J＝7.0，7.3Hz)；1.73(dd，2H，J＝6.7，13.7Hz)；2.90(t，2H，J＝6.1Hz)；3.35(br s，2H)；4.00(t，2H，J＝6.4Hz)；6.86(s，1H)；6.89(d，1H，J＝8.8Hz)；7.52(s，1H)；7.58(s，1H)；7.81(s，1H)；7.87(d，1H，J＝8.6Hz)
IR(KBr：cm-1)：
3430，3130，2950，1660，1600，1280，1260，1120，1100，1020
FAB-MS：283(M+1)
元素分析：C7H20N2O2＝282.34
理论值：C；72.32，H；6.43；N；9.92
实测值：C；72.16，H；6.50，N；9.85
生产实施例74
2-(1H-4-咪唑基甲基)-6-丙氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例16的方法从生产实施例73的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：87％
熔点：134.5-136.0℃
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：0.96(dd，3H，J＝7.3，7.6Hz)；1.66-1.74(m，3H)；2.03(m，1H)；2.72(m，1H)，2.89(br s，1H)；3.12(d，1H，J＝11.3Hz)；3.99(t，2H，J＝6.4Hz)；6.76(s，1H)；6.82(s，1H)；6.87(d，1H，J＝7.0Hz)；7.50(s，1H)；7.82(d，1H，J＝8.6Hz)；11.74(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3450，2950，1670，1610，1480，1360，1280，1220，1100，1020
FAB-MS：285(M+1)
元素分析：C17H20N2O2＝284.36
理论值：C；71.81，H；7.09；N；9.85
实测值：C；71.55，H；7.20，N；9.71
生产实施例75
4-[(1-甲基-6-丙氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-咪唑的生产：
通过实施例17的方法从生产实施例74的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：31％
熔点：91.5-92.0℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.95(dd，3H，J＝7.3，7.6Hz)；1.69(m，2H)；2.01(s，3H)；2.14(t，2H，J＝7.6Hz)，3.35(dd，2H，J＝7.6，7.9Hz)；3.42(s，2H)；3.88(t，2H，J＝6.4Hz)；6.68-6.71(m，3H)；7.13(d，1H，J＝8.5Hz)；7.48(s，1H)；11.71(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3500，2950，2830，1600，1560，1490，1460，1240，1010，980，790
FAB-MS：283(M+1)
元素分析：C18H22N2O＝282.39
理论值：C；76.56，H；7.85；N；9.92
实测值：C；76.56，H；7.71，N；9.94
生产实施例76
2-[1-(1H-4-咪唑基)亚甲基]-6-异丁氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例15的方法使用6-异丁氧基-1-四氢萘酮生产标题的化合物。
性状：黄色结晶
产率：63％
熔点：79.0-81.5℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.98(dd，6H，J＝6.7Hz)；2.03(m，1H)；2.90(t，2H，J＝6.7Hz)，3.25-3.40(br m，2H)；3.83(d，2H，J＝6.4Hz)；6.88(d，1H，J＝2.1Hz)；6.91(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)；7.51(br s，1H)；7.58(brs，1H)；7.81(s，1H)；7.87(d，1H，J＝8.55Hz)；12.4(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3420，1660，1600，1580，1330，1270，1130，1100，1030，990
FAB-MS：297(M+1)
元素分析：C18H20N2O2＝296.37
理论值：C；72.95，H；6.80；N；9.45
实测值：C；72.64，H；7.05，N；9.16
生产实施例77
2-(1H-4-咪唑基甲基)-6-丁氧基-]-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的生产：
通过实施例16的方法从生产实施例76的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：66％
熔点：114.5-115.0℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.96(d，6H，J＝6.7Hz)；1.67(m，1H)；2.02(m，1H)；2.05(m，1H)，2.63(m，1H)；2.72(m，1H)；2.88(m，2H，)；3.12(dt，1H，J＝14.3Hz)；7.82(d，1H，J＝8.9Hz)；11.74(d，1H，J＝17.7Hz)
IR(KBr：cm-1)：
3450，1670，1590，1470，1240，1100，1010，940，820，660
FAB-MS：299(M+1)
元素分析：C18H22N2O2＝298.39
理论值：C；72.46，H；7.43；N；9.39
实测值：C；72.40，H；7.16，N；9.44
生产实施例78
4-[(6-异丁氧基-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-1H-1-咪唑的生产：
通过实施例17的方法从生产实施例77的化合物生产标题的化合物。
性状：无色结晶
产率：67％
熔点：96.0-97.0℃
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.95(d，6H，J＝6.7Hz)；1.97(m，4H)；2.09(m，1H)；2.16(dd，1H，J＝6.7，7.3Hz)，2.57(dd，2H，J＝6.7，7.3Hz)；3.39(br s，1H)；3.70(d，2H，J＝6.4Hz)；6.60-6.71(m，3H)；7.13(dd，1H，J＝8.4，15.4Hz)；7.47(d，1H，J＝10.1Hz)；11.72(br s，1H)
IR(KBr：cm-1)：
3430，1620，1490，1470，1250，1070，1030，990，860，830，800
FAB-MS：283(M+1)
元素分析：C19H24N2O＝294.41
理论值：C；76.99，H；8.16；N；9.45
实测值：C；76.95，H；8.06，N；9.58
检测实施例1
17α-羟化酶/C17-20-裂解酶抑制活性：
根据T.Sergejew和R.W.Hatmann(酶抑制杂志，8，113，1994)的方法进行如下的实验：将从SD雄性大鼠的睾丸或外科去除的人睾丸均浆，然后离心以获得微粒体。将检测的化合物导入微试管(1.5ml，Eppendolf)中，然后加入100μl微粒体蛋白质、其中用50mM磷酸缓冲液(pH7.4)将蛋白质的浓度调节到0.1mg/m1，加入140μ1 125nmo1NADPH溶液、10μl 6.25nmol***，然后把混合物在37℃保温20分钟。向其中加入50μl 1N盐酸，再加入1ml乙酸乙酯，混合混合物，然后进行离心。用250μl 50mM的磷酸缓冲溶液(pH7.4)和50μl 1N盐酸清洗产生的乙酸乙酯层。在离心和浓缩后，把获得的浓缩物溶解在100μl乙腈中。一部分该溶液(10μl)经高效液相色谱。测定底物和产物，即，17α-羟基***、雄烯二酮和睾甾酮的量以计算酶的活性。在对照组中，不加入检测化合物，使用下面的计算式从相应的底物和产物的量计算17α-羟化酶/C17-20-裂解酶的抑制活性(％)。结果见表1和表2。
计算式1：
抑制活性(1)＝
100-(有抑制物的酶活性/没有抑制物的酶活性)×100
表1：17α-羟化酶/C17-20-裂解酶抑制活性
 生产实施例  抑制活性(％)     IC50(μm)      相对活性
 大鼠  人  大鼠  人  大鼠   人
 15161718232425192021222627283738394041424344454649  848693778286989999999995100100-98-100-9898100100100-  42798442367988919894969599999895969898928988959096  14.3123.6-162.61.81.80.571.10.620.380.110.27-0.50-0.28-1.1-2.11.71.3-  -*10.630.51--0.510.28--0.150.0640.120.0360.0580.0720.120.120.110.0830.220.310.280.160.13-  5619-426373713060110180610250-130-240-60-304050-   -11--13--5116201310667932336-
*1：没测。
酶源：大鼠睾丸微粒体
抑制浓度：125μM(计算抑制活性(％))
底物浓度：25μM
NADPH浓度：250μM
相对活性：酮哌噁咪唑＝1(IC50＝67μM)
酶源：大鼠睾丸微粒体
抑制浓度：2.5μM(根据抑制活性(％)计算)
底物浓度：25μM
NADPH浓度：300μM
相对活性：酮哌噁咪唑(ketoconazole)＝1(IC50＝0.74μM)
表2：17α-羟化酶/C17-20-裂解酶抑制活性：
 生产实施例  抑制活性(％)  生产实施例  抑制活性(％0
 505152535455565758596061626364  1211134317101812111512812913  6566676869707172737475767778  13811105183128141510131312
酶源：大鼠睾丸微粒体
抑制浓度：50μM
底物浓度：25μM(***)
NADPH浓度：250μM
检测实施例2
凝血噁烷A2合成抑制活性检测：
根据Rolf W.Hatmann等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329，251，1996)的方法进行如下的实验。向0.5ml柠檬酸处理的人全血中加入10μl含检测化合物的乙醇/K-Na-磷酸缓冲液(pH7.4)，混合物在37℃预保温10分钟。向空白中加入D氧化偶氮苯(dazoxybebe)盐酸盐(100μM)，接着，加入50μl胶原溶液(终胶原浓度：53.6μg/ml)，并在37℃保温10分钟。通过加入在0.6M盐酸中的0.4ml 20％的三氯乙酸溶液中止反应，混合物在4400×g离心10分钟。分出产生的上清(0.5ml)，并加到0.5ml 0.53％硫代巴比妥酸溶液(溶剂：K-Na-磷酸缓冲液(pH7.4))，将混合物加热70分钟，然后在室温下放置30分钟。用一个荧光光度计(激发波长：533nm，测量波长：550nm)测定这一样品。以同样的方法检测无检测化合物的对照样品。使用式1从测定结果计算抑制活性(％)。结果见表3。
表3：凝血噁烷A2合成抑制活性
 生产实施例  抑制活性(％)
 192021  256043
酶源：柠檬酸处理的人全血
抑制浓度：50μM(根据抑制活性(％)计算)
底物浓度：25μM(***)
检测实施例3
芳香酶抑制活性检测：
根据Rolf. W.Hatmann和Christine Batzl(医学化学杂志，29，8，1368，1986)的方法进行测定。
(1)芳香酶的制备
根据Thompson和Siiteri(生物化学杂志，249，5346，1974)的方法从人胎盘的微粒体组分制备芳香酶。将获得的微粒体悬浮在磷酸缓冲液中(0.05M，pH7.4)并储存在-30℃。储存的酶在4个月活性并没有表现出改变。
(2)芳香酶抑制活性
如下根据Foster A.B.等(Foster A.B.等，医学化学杂志，26，50，1983)和Graves P.E.和Salhanick H.A.(内分泌学，105，52，1979)的方法通过测定[1β，2β-3H]睾甾酮产生的3H2O的量评价酶的活性。向含0.225μCi[1β，2β-3H]睾甾酮的试管中加入5μM未标记的睾甾酮，2mM NADPH，20mM葡萄糖-6-磷酸酯，1EU葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶，和溶解在磷酸缓冲液中(0.05M，pH7.4)的检测化合物(0-250μM)。检测化合物溶解在乙醇中，并用磷酸缓冲液稀释。在对照和检测化合物的反应溶液中的乙醇终浓度是2％。将试管在30℃水浴中预保温5分钟。接着，加入0.5mg微粒体酶开始反应。反应的总体积为0.5ml。在反应开始后0、7、14和21分钟取出水相部分(100μl)并加到200μl冷1mM HgCl2中。向其中加入200μl 2％葡聚糖处理的活性炭(DCC)悬浮液中。把混合物振荡20分钟，然后在1500×g下离心5分钟以分离掉在DCC上吸附的类固醇。通过一个液体闪烁计数器计数在分离的上清中产生的3H2O的量。以同样的方式检测无检测化合物的对照样品。使用计算式1从测定结果中计算抑制活性(％)。结果见表4。
表4
芳香酶抑制活性
 生产实施例  抑制活性(％)  IC50[μM]
 15  56  -*1
 16  50  -
 17  52  -
 18  61  -
 23  60  -
 24  37  -
 25  -  6.4
 19  -  0.23
 20  -  0.38
 21  -  0.65
 22  -  0.63
 26  -  0.70
 27  -  1.3
 28  -  1.2
 37  -  0.95
 38  -  0.79
 39  -  1.3
 40  -  1.2
 41  -  0.95
 42  -  0.79
 43  -  1.7
 44  -  0.86
 45  -  3.5
 46  -  1.8
*1：没测。
酶源：人胎盘的微粒体
抑制浓度：25μM(根据抑制活性(％)计算)
底物浓度：2.5μM(睾甾酮)
NADPH浓度：250μM

Claims (4)

1.式(1)的二氢萘衍生物或其酸式或碱式盐：
其中R1代表氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丁氧基；R2代表氢、甲基、乙基、丙基、苯基或苄基；R3代表3-吡啶基、4-吡啶基或4-1H-咪唑基，条件是当R3为4-吡啶基时，R1为羟基，
所述的衍生物具有选自17α-羟化酶抑制活性和C17-20-裂解酶抑制活性的活性。
2.根据权利要求1的二氢萘衍生物或其酸式或碱式盐，其为5-甲基-6-(4-吡啶甲基)-7，8-二氢-2-萘醇。
3.根据权利要求1的二氢萘衍生物或其酸式或碱式盐，其为8-甲基-7-(4-吡啶甲基)-5，6-二氢-2-萘醇。
4.一种药物组合物，其含有一定量的权利要求1-3中任何一项的二氢萘衍生物或其酸式或碱式盐，和药学上可接受的载体，所述的量能有效显示出选自17α-羟化酶抑制活性和C17-20-裂解酶抑制活性的活性。
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