CN1068879C - 二氢苯并呋喃 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一些通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3和R4具有说明书中所给的意义。这些化合物是全新的PDE抑制剂。

Description

二氢苯并呋喃
发明的应用范围
本发明涉及一些新的化合物，它们在制药工业中作为药品生产。
已知的技术背景
在国际专利登记号WO92/12961专利中，描述了具有PDE抑制性质的苯甲酰胺类。在国际专利申请号WO93/25517专利中，又揭示了三取代苯的衍生物可作为选择性PDE-Ⅳ抑制物。而在国际专利申请号WO94/02465专利中描述了c-AMP磷酸酯酶及TNF的抑制物。
本发明的说明
本项发明仅在于后面所要详尽述及的苯甲酰胺类。这种早已公开了的化合物，经过在苯甲酰胺的2-位和3-位上完全不同的取代而区别开来，具有意想不到的并特别有益的性质。
本发明的目的是为通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物，其中
R1表示1-6碳烷氧基，3-7碳环烷氧基，3-7碳环烷甲氧基，苄氧基或全氟代及部分氟代的1-4碳烷氧基；
R2为1-4碳烷基和
R3表示氢或1-4碳烷基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成5-,6-,7-员环，期望的是，为氧原子间隔的烃环。
R4表示苯基，吡啶基，以R41,R42和R43取代的苯基或以R44,R45,R46和R47取代的吡啶基，这里，
R41为羟基，卤素，氰基，羧基、三氟甲基，1-4碳烷基，1-4
   碳烷氧基，1-4碳烷氧羰基，1-4碳烷基羰基，1-4碳烷
   基羰氧基，氨基，单或二-1-4碳烷基氨基，或1-4碳烷基
   羰基氨基，
R42为氢，羟基，卤素，氨基，三氟甲基，1-4碳烷基或1-4碳
   烷氧基，
R43为氢，卤素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，
R44羟基，卤素，氰基，羧基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，
1-4碳烷氧羰基或氨基，
R45氢，卤素，氨基或1-4碳烷基，
R46氢或卤素和
R47氢或卤素。
这些化合物的盐以及吡啶类的N-氧化物和盐。
1-6碳烷氧基表示一个残基，与氧原子相邻的是一个直链或支链的有1-6个碳原子的烷基。作为具有1-6个碳原子的烷基这里可以举出，己基，异己基(2-甲基戊基)，新己基(2,2-二甲基丁基)，戊基，异戊基(3-甲基丁基)，新戊基(2,2-二甲基丙基)，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
3-7碳环烷氧基例如环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基和环庚氧基，最好是环丙氧基，环丁氧基和环戊氧基。
3-7碳环烷基甲氧基例如环丙甲氧基，环丁甲氧基，环戊甲氧基，环己甲氧基和环庚甲氧基，最好是环丙甲氧基，环丁甲氧基和环戊甲氧基。
作为全部或部分氟取代的1-4碳烷氧基可给出的例子，1,2,2-三氟乙氧基，2,2,3,3,3-五氟丙氧基，全氟代乙氧基，以及特别是1,1,2,2,-四氟乙氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
作为5、6或7员的最好是一个氧原子隔断的碳氢环，可以举出环戊、环己、环庚、四氢呋喃和四氢呋喃环。R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，连成一个5、6或7员环时，即存在一个螺环化合物。
1-4碳烷基表示一个含1个到4个碳原子的直链或支链烷基，例如丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
本发明中的卤素是溴、氯和氟。
1-4碳烷氧基表示一个残基，与氧原子相邻是上述一个1-4碳烷基，例如甲氧基和乙氧基。
1-4碳烷氧羰基中有一个羰基，在羰基上连结上述一个1-4碳烷氧基，例如甲氧羰基(CH3O-CO-)和乙氧羰基(CH3CH2O-CO-)。
1-4碳烷基羰基中有一个羰基，羰基上连结一个1-4碳烷基，例如乙酰基(CH3CO-)。
1-4碳烷基羰氧基有一个相邻于氧原子的1-4碳的烷基羰基，例如乙酰氧基(CH3CO-O-)。
单取代或二-1-4碳烷基氨基例如甲胺基，二甲胺基和二乙胺基。
1-4碳烷酰胺基例如乙酰胺基(-NH-CO-CH3)。
作为R41,R42和R43那样取代苯基的例子，可列出2-乙酰苯基，2-氨基苯基，2-溴苯基，2-氯苯基，2,3-二氯苯基，2,4-二氯苯基，4-二乙胺基-2-甲苯基，4-溴-2-三氟甲基苯基，2-羧基-5-氯苯基，3,5-二氯-2-羟基苯基，2-溴-4-羧基-5-羟基苯基，2,6-二氯苯基，2,5-二氯苯基，2,4,6-三氯苯基，2,4,6-三氟苯基，2,6-二溴苯基，2-氰基苯基，4-氰基-2-氟苯基，2-氟苯基，2,4-二氟苯基，2,6-二氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2-羟苯基，2-羟基-4-甲氧苯基，2,4-二羟苯基，2-甲氧苯基，2,3-二甲氧苯基，2,4-二甲氧苯基，2,6-二甲氧苯基，2-二甲胺基苯基，2-甲苯基，2-氯-6-甲苯基，2,4-二甲苯基，2,6-二甲苯基，2,3-二甲苯基，2-甲氧羰基苯基，2-三氟甲基苯基，2,6-二氯-4-甲氧苯基，2,6-二氯-4-氰基笨基，2,6-二氯-4-氨基苯基，2,6-二氯-4-甲氧羰基苯基，4-乙酰胺基-2,6-二氯苯基和2,6-二氯-4-乙氧羰基苯基。
作为R44,R45,R46和R47那样取代吡啶基的例子，可有3,5-二氯-吡啶-4基，2,6-二氨基吡啶-3-基，4-氨基-吡啶-3基，3-甲基-吡啶-2基，4-甲基-吡啶2-基，5-羟基-吡啶2-基，4-氯-吡啶3-基，3-氯-吡啶-2基，3-氯-吡啶-4基，2-氯-吡啶-3基，2,3,5,6-四氟-吡啶-4基，3,5-二氯-2,6-二氟-吡啶-4基，3,5-二溴-吡啶-2基，3,5-二溴-吡啶4-基，3,5-二氯-吡啶-4基，2,6-二氯-吡啶-3基，3,5-二甲基-吡啶-4基，3-氯-2,5,6-三氟-吡啶-4基和2,3,5-三氟-吡啶-4基。
作为通式Ⅰ的化合物所得盐，据其取代之不同，包括所有与酸加成的盐，特别考虑到与碱所成的盐。尤其是涉及那些可药用的，在盖伦氏制药中通常使用的无机的和有机酸、碱的盐。其不可药用的盐，例如那些在本说明相关化合物以工业规模生产中作为附带的技术产品而产生的，可由专业人员熟知的方法转化成可药用盐。这样一些与酸加合的水溶性或水不溶的盐例如，盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，硫酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，D-葡糖酸盐，苯甲酸盐，2-(4-羟苯甲酰)苯甲酸盐，乳酸盐，磺基水杨酸盐，马来酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，草酸盐，酒石酸盐，肥酸(己二酸)盐，硬脂酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，3-羟-2-萘甲酸盐。这些成盐的酸依据情况可以是一个一元酸或多元酸，所需要的盐以等当量或不同比例加入。
另一方面，注意到所有那些与碱所成的盐。作为碱成盐的例子，可提及如锂盐，钠盐，钾盐，钙盐，铝盐，镁盐，钛盐，铵盐，甲基葡胺盐，或胍盐。这些成盐的碱也是以等当量或不同的比例加入的。
通式Ⅰ的化合物所需强调的是这样一些，其中：
R1表示1-4碳烷氧基，3-5碳环烷氧基，或全氟代及部分氟代
的1-4碳烷氧基，
R2表示1-4碳烷基和
R3表示氢或1-4碳烷基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成一个环戊、环己、
  四氢呋喃或四氢吡喃环；
R4表示苯基，吡啶基，以R41,R42和R43方式取代的苯基或以R44、
  R45、R46和R47方式取代的吡啶基，这里
R41为卤素，氰基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基或1-4碳烷氧
   羰基，
R42为氢，卤素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，
R43为氢，卤素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，
R44为卤素或1-4碳烷基，
R45为氢或卤素，
R46为氢或卤素和
R47为氢或卤素。
这些化合物的盐以及吡啶的N-氧化物及其盐。
通式Ⅰ的化合物要特别强调的是这样一些，其中，
R1表示1-4碳烷氧基，3-5碳环烷氧基，3-5碳环烷甲氧基
或全氟代和部分氟代的1-4碳烷氧基，
R2 1-4碳烷基和
R3表示氢，或1-4碳烷基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成一个环戊、环己、四氢呋喃或四氢吡喃环；
R4表示2-溴苯基，2,6-二氯-4-乙氧羰基苯基，2,6-二甲氧苯基，4-氰基-2-氟苯基，2,4,6-三氟苯基，2-氯-6-甲苯基，2,6-二甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2,6-二氟苯基，2,6-二氯苯基，3,5-二氯-吡啶-4基，3-甲基-吡啶-2基，2-氯-吡啶-3基，3,5-二溴-吡啶-2基，3,5-二氟-吡啶-4基，2-氯苯基，2,3,5,6-四氟-吡啶-4基，3-氯-2,5,6-三氟-吡啶-4基，3,5-二氯-2,6-二氟-吡啶-4基，或2,6-二氯-吡啶-3基。
这些化合物的盐以及吡啶N-氧化物和其盐。
通式Ⅰ的化合物优先的是这一些，其中
R1表示甲氧基，乙氧基，环丙甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或2,2,2-三氯乙氧基，
R2为甲基或乙基和
R3为氢或甲基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成一个环戊、环己、四氢呋喃或四氢吡喃环；
R4表示2-溴苯基，2,6-二氯-4-乙氧羰基苯基，2,6-二甲氧苯基，4-氰基-2-氟苯基，2,4,6-三氟苯基，2-氯-6-甲苯基，2,6-二甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2,6-二氟苯基，2,6-二氯苯基，3,5-二氯-吡啶-4基，3-甲基-吡啶-2基，2-氯-吡啶-3基，3,5-二溴-吡啶-2基，3,5-二氟-吡啶-4基，2-氯苯基，2,3,5,6-四氟-吡啶-4基，3-氯-2,5,6-三氟-吡啶-4基，3,5-二氯-2,6-二氟-吡啶-4基或2,6-二氯-吡啶-3基。
这些化合物的盐及吡啶N-氧化物和其盐。
通式Ⅰ的化合物中特别优先的是这一些，其中
R1表示甲氧基，乙氧基，环丙甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，
R2为甲基或乙基和
R3为氢或甲基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成一个环戊、环己、四氢呋喃或四氢吡喃环；
R4表示3,5-二氯-吡啶-4基，2,6-二氯苯基或2,6-二氟苯基。
这些化合物的盐及其N-氧化物和其盐。
本发明相关的化合物实例列于下表中。
表1
具有R4为3,5-二氯-吡啶-4基和下列取代基的通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物
R1             R2              R3
OCH3          CH3            H
OC2H5        CH3            H
OCH2C3H5    CH3            H
OCF2H         CH3            H
OCF3          CH3            H
  表1R1           R2         R3OCH2CF3   CH3        HOCH3       C2H5     CH3OC2H5     C2H5     CH3OCH2C3H5 C2H5     CH3OCF2H      C2H5     CH3OCF3       C2H5     CH3OCH2CF3   C2H5     CH3OCH3         CH2CH2CH2OC2H5       CH2CH2CH2OCH2C3H5   CH2CH2CH2OCF2H        CH2CH2CH2OCF3         CH2CH2CH2OCH2CF3     CH2CH2CH2OCH3         CH2CH2CH2CH2OC2H5       CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5   CH2CH2CH2CH2OCF2H        CH2CH2CH2CH2OCF3         CH2CH2CH2CH2OCH2CF3     CH2CH2CH2CH2OCH3         CH2-O-CH2OC2H5       CH2-O-CH2OCH2C3H5   CH2-O-CH2OCF2H        CH2-O-CH2OCF3         CH2-O-CH2OCH2CF3     CH2-O-CH2OCH3         CH2CH2-OOC2H5       CH2CH2-OOCH2C3H5   CH2CH2-OOCF2H        CH2CH2-OOCF3         CH2CH2-OOCH2CF3     CH2CH2-OOCH3         CH2CH2-O-CH2OC2H5       CH2CH2-O-CH2
    表1
R1             R2              R3
OCH2C3H5         CH2CH2-O-CH2
OCF2H              CH2CH2-O-CH2
OCF3               CH2CH2-O-CH2
OCH2CF3           CH2CH2-O-CH2
表2
具有R4为2,6-二氯苯基和下列取代基的通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物
R1         R2          R3
OCH3      CH3        H
OC2H5    CH3        H
OCH2C3H5CH3        H
OCF2H     CH3        H
OCF3      CH3        H
OCH2CF3  CH3        H
OCH3      C2H5     CH3
OC2H5    C2H5     CH3
OCH2C3H5C2H5     CH3
OCF2H     C2H5     CH3
OCF3      C2H5     CH3
OCH2CF3  C2H5     CH3
OCH3             CH2CH2CH2
OC2H5           CH2CH2CH2
OCH2C3H5       CH2CH2CH2
OCF2H            CH2CH2CH2
OCF3             CH2CH2CH2
OCH2CF3         CH2CH2CH2
OCH3             CH2CH2CH2CH2
OC2H5           CH2CH2CH2CH2
OCH2C3H5       CH2CH2CH2CH2
   表2
R1          R2          R3
OCF2H             CH2CH2CH2CH2
OCF3              CH2CH2CH2CH2
OCH2CF3          CH2CH2CH2CH2
OCH3              CH2-O-CH2
OC2H5            CH2-O-CH2
OCH2C3H5        CH2-O-CH2
OCF2H             CH2-O-CH2
OCF3              CH2-O-CH2
OCH2CF3          CH2-O-CH2
OCH3              CH2CH2-O
OC2H5            CH2CH2-O
OCH2C3H5        CH2CH2-O
OCF2H             CH2CH2-O
OCF3              CH2CH2-O
OCH2CF3          CH2CH2-O
OCH3              CH2CH2-O-CH2
OC2H5            CH2CH2-O-CH2
OCH2C3H5        CH2CH2-O-CH2
OCF2H             CH2CH2-O-CH2
OCF3              CH2CH2-O-CH2
OCH2CF3          CH2CH2-O-CH2
表3
具有R4为2,6-二氟苯基和下列取代基的通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物
R1         R2         R3
OCH3      CH3       H
OC2H5    CH3       H
OCH2C3H5CH3       H
OCF2H     CH3       H
表3R1           R2         R3OCF3        CH3       HOCH2CF3    CH3       HOCH3         C2H5    CH3OC2H5       C2H5    CH3OCH2C3H5   C2H5    CH3OCF2H        C2H5    CH3OCF3         C2H5    CH3OCH2CF3     C2H5    CH3OCH3          CH2CH2CH2OC2H5        CH2CH2CH2OCH2C3H5    CH2CH2CH2OCF2H         CH2CH2CH2OCF3          CH2CH2CH2OCH2CF3      CH2CH2CH2OCH3          CH2CH2CH2CH2OC2H5        CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5    CH2CH2CH2CH2OCF2H         CH2CH2CH2CH2OCF3          CH2CH2CH2CH2OCH2CF3      CH2CH2CH2CH2OCH3          CH2-O-CH2OC2H5        CH2-O-CH2OCH2C3H5    CH2-O-CH2OCF2H         CH2-O-CH2OCF3          CH2-O-CH2OCH2CF3      CH2-O-CH2OCH3          CH2CH2-OOC2H5        CH2CH2-OOCH2C3H5    CH2CH2-OOCF2H         CH2CH2-OOCF3          CH2CH2-OOCH2CF3      CH2CH2-O
     表3
R1          R2          R3
OCH3            CH2CH2-O-CH2
OC2H5          CH2CH2-O-CH2
OCH2C3H5      CH2CH2-O-CH2
OCF2H           CH2CH2-O-CH2
OCF3            CH2CH2-O-CH2
OCH2CF3        CH2CH2-O-CH2
表4
具有R4为2-氯-吡啶-3基和下列取代基的通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物
R1              R2         R3
OCH3           CH3        H
OC2H5         CH3        H
OCH2C3H5     CH3        H
OCF2H          CH3        H
OCF3           CH3        H
OCH2CF3       CH3        H
OCH3           C2H5      CH3
OC2H5         C2H5      CH3
OCH2C3H5     C2H5      CH3
OCF2H          C2H5      CH3
OCF3           C2H5      CH3
OCH2CF3       C2H5      CH3
OCH3               CH2CH2CH2
OC2H5             CH2CH2CH2
OCH2C3H5         CH2CH2CH2
OCF2H              CH2CH2CH2
OCF3               CH2CH2CH2
OCH2CF3           CH2CH2CH2
OCH3               CH2CH2CH2CH2
     表4
R1         R2          R3
OC2H5          CH2CH2CH2CH2
OCH2C3H5      CH2CH2CH2CH2
OCF2H           CH2CH2CH2CH2
OCF3            CH2CH2CH2CH2
OCH2CF3        CH2CH2CH2CH2
OCH3            CH2-O-CH2
OC2H5          CH2-O-CH2
OCH2C3H5      CH2-O-CH2
OCF2H           CH2-O-CH2
OCF3            CH2-O-CH2
OCH2CF3        CH2-O-CH2
OCH3            CH2CH2-O
OC2H5          CH2CH2-O
OCH2C3H5      CH2CH2-O
OCF2H           CH2CH2-O
OCF3            CH2CH2-O
OCH2CF3        CH2CH2-O
OCH3            CH2CH2-O-CH2
OC2H5          CH2CH2-O-CH2
OCH2C3H5      CH2CH2-O-CH2
OCF2H           CH2CH2-O-CH2
OCF3            CH2CH2-O-CH2
OCH2CF3        CH2CH2-O-CH2
表5
具有R4为2-氯-6-甲苯基和下列取代基的通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物
R1          R2       R3
OCH3      CH3      H
OC2H5    CH3      H
   表5R1            R2         R3OCH2C3H5   CH3       HOCF2H        CH3       HOCF3         CH3       HOCH2CF3     CH3       HOCH3         C2H5    CH3OC2H5       C2H5    CH3OCH2C3H5   C2H5    CH3OCF2H        C2H5    CH3OCF3         C2H5    CH3OCH2CF3     C2H5    CH3OCH3            CH2CH2CH2OC2H5          CH2CH2CH2OCH2C3H5      CH2CH2CH2OCF2H           CH2CH2CH2OCF3            CH2CH2CH2OCH2CF3        CH2CH2CH2OCH3            CH2CH2CH2CH2OC2H5          CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5      CH2CH2CH2CH2OCF2H           CH2CH2CH2CH2OCF3            CH2CH2CH2CH2OCH2CF3        CH2CH2CH2CH2OCH3            CH2-O-CH2OC2H5          CH2-O-CH2OCH2C3H5      CH2-O-CH2OCF2H           CH2-O-CH2OCF3            CH2-O-CH2OCH2CF3        CH2-O-CH2OCH3            CH2CH2-OOC2H5          CH2CH2-OOCH2C3H5      CH2CH2-OOCF2H           CH2CH2-OOCF3            CH2CH2-O
        表5
R1           R2         R3
OCH2CF3             CH2CH2-O
OCH3                 CH2CH2-O-CH2
OC2H5               CH2CH2-O-CH2
OCH2C3H5           CH2CH2-O-CH2
OCF2H                CH2CH2-O-CH2
OCF3                 CH2CH2-O-CH2
OCH2CF3             CH2CH2-O-CH2
表6
具有R4为2-氯-6-氟苯基和下列取代基的通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物
R1        R2     R3
OCH3       CH3    H
OC2H5     CH3    H
OCH2C3H5 CH3     H
OCF2H      CH3    H
OCF3       CH3    H
OCH2CF3   CH3    H
OCH3       C2H5 CH3
OC2H5     C2H5 CH3
OCH2C3H5 C2H5 CH3
OCF2H      C2H5 CH3
OCF3       C2H5 CH3
OCH2CF3   C2H5 CH3
OCH3          CH2CH2CH2
OC2H5        CH2CH2CH2
OCH2C3H5    CH2CH2CH2
OCF2H         CH2CH2CH2
OCF3          CH2CH2CH2
OCH2CF3      CH2CH2CH2
    表6
R1         R2         R3
OCH3              CH2CH2CH2CH2
OC2H5            CH2CH2CH2CH2
OCH2C3H5        CH2CH2CH2CH2
OCF2H             CH2CH2CH2CH2
OCF3              CH2CH2CH2CH2
OCH2CF3          CH2CH2CH2CH2
OCH3              CH2-O-CH2
OC2H5            CH2-O-CH2
OCH2C3H5        CH2-O-CH2
OCF2H             CH2-O-CH2
OCF3              CH2-O-CH2
OCH2CF3          CH2-O-CH2
OCH3              CH2CH2-O
OC2H5            CH2CH2-O
OCH2C3H5        CH2CH2-O
OCF2H             CH2CH2-O
OCF3              CH2CH2-O
OCH2CF3          CH2CH2-O
OCH3              CH2CH2-O-CH2
OC2H5            CH2CH2-O-CH2
OCH2C3H5        CH2CH2-O-CH2
OCF2H             CH2CH2-O-CH2
OCF3              CH2CH2-O-CH2
OCH2CF3          CH2CH2-O-CH2
表7
具有R4为3,5-二氟-吡啶-4基和下列取代基的通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物
R1        R2      R3
OCH3     CH3    H
OC2H5   CH3    H
   表7OCH2C3H5 CH3    HOCF2H      CH3    HOCF3       CH3    HOCH2CF3   CH3    HOCH3       C2H5 CH3OC2H5     C2H5 CH3OCH2C3H5 C2H5 CH3OCF2H      C2H5 CH3OCF3       C2H5 CH3OCH2CF3   C2H5 CH3OCH3          CH2CH2CH2OC2H5        CH2CH2CH2OCH2C3H5    CH2CH2CH2OCF2H         CH2CH2CH2OCF3          CH2CH2CH2OCH2CF3      CH2CH2CH2OCH3          CH2CH2CH2CH2OC2H5        CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5    CH2CH2CH2CH2OCF2H         CH2CH2CH2CH2OCF3          CH2CH2CH2CH2OCH2CF3      CH2CH2CH2CH2OCH3          CH2-O-CH2OC2H5        CH2-O-CH2OCH2C3H5    CH2-O-CH2OCF2H         CH2-O-CH2OCF3          CH2-O-CH2OCH2CF3      CH2-O-CH2OCH3          CH2CH2-OOC2H5        CH2CH2-OOCH2C2H5    CH2CH2-OOCF2H         CH2CH2-OOCF3          CH2CH2-OOCH2CF3      CH2CH2-OOCH3          CH2CH2-O-CH2
    表7R1         R2         R3OC2H5           CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5       CH2CH2-O-CH2OCF2H            CH2CH2-O-CH2OCF3             CH2CH2-O-CH2OCH2CF3         CH2CH2-O-CH2表8具有R4为2-氯苯基和下列取代基的通式Ⅰ(见附页Ⅰ)的化合物R1          R2      R3OCH3       CH3    HOC2H5     CH3    HOCH2C3H5 CH3    HOCF2H      CH3    HOCF3       CH3    HOCH2CF3   CH3    HOCH3       C2H5  CH3OC2H5     C2H5  CH3OCH2C3H5 C2H5  CH3OCF2H      C2H5  CH3OCF3       C2H5  CH3OCH2CF3   C2H5  CH3OCH3           CH2CH2CH2OCF3           CH2CH2CH2OCH2CF3       CH2CH2CH2OCH3           CH2CH2CH2CH2OC2H5         CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5     CH2CH2CH2CH2OCF2H          CH2CH2CH2CH2
     表8R1         R2          R3OC2H5         CH2CH2CH2OCH2C3H5    CH2CH2CH2OCF2H          CH2CH2CH2OCF3           CH2CH2CH2CH2OCH2CF3       CH2CH2CH2CH2OCH3           CH2-O-CH2OC2H5         CH2-O-CH2OCH2C3H5     CH2-O-CH2OCF2H          CH2-O-CH2OCF3           CH2-O-CH2OCH2CF3       CH2-O-CH2OCH3           CH2CH2-OOC2H5         CH2CH2-OOCH2C3H5     CH2CH2-OOCF2H          CH2CH2-OOCF3           CH2CH2-OOCH2CF3       CH2CH2-OOCH3           CH2CH2-O-CH2OC2H5         CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5     CH2CH2-O-CH2OCF2H          CH2CH2-O-CH2OCF3           CH2CH2-O-CH2OCH2CF3       CH2CH2-O-CH2
以及表中所述化合物的盐。
关于通式Ⅰ的化合物，若取代基R2和CH2R3不同，则是为手性化合物。本发明不仅包括纯的对映体，而且也包括以任何比例混合的对映体混合物以及外消旋体。
本发明的另一目的是通式Ⅰ的化合物及其盐和吡啶N-氧化物及盐的制造方法。该方法特征在于在通式Ⅱ(见附页Ⅰ)的化合物制备中，其中R1,R2和R3有如前述，Ⅹ是为一个适当的离去基，替代其胺基R4-NH2，或者在所希望的情形，人们将通式Ⅰ的相关化合物转化为其盐及吡啶的N-氧化物和其盐，抑或在所希望的情况下将通式Ⅰ的相关化合物变成游离化合物。
至于何种离去基Ⅹ是为适当，专家由其之专业知识当是熟知的，诸如通式Ⅱ的适当酰卤(X=Cl或Br)。此外，反应的实现诸如随后所述的实例，或是专门人员所熟知的方法(例如国际专利申请WO92/12961所述)
产生N-氧化物为专家所熟知，例如借助于室温下于二氯甲烷中用间氯代过苯甲酸，实施操作的每个反应条件怎样才是必要的，这对于专家亦可由其专业知识获知。
本发明物质的分离和纯化也是以一种已知的方式进行，例如真空蒸馏溶剂，由一种适当溶剂中重结晶所得的残余物，或用一种通常的纯化方法，如用适当的载体作柱色谱。
通过溶解游离化合物在一种适当的溶剂中得到盐，例如溶在一种氯代烃中如二氯甲烷或氯仿，或是溶于一种低分子脂肪醇中(乙醇，异丙醇)，其中含有所希望的酸或碱，或是接着加入所希望的酸或碱。盐经过过滤，用一种对加和的盐不溶解的溶剂再沉淀或蒸去溶剂而得。所得到的盐能通过碱化或者酸化被转化为游离化合物，反过来也能转化盐。以此种方式能由不可药用盐转变为可药用盐。
通式Ⅱ的化合物能依通式附页Ⅱ中的一般反应程式制备，范例就是在后述起始化合物条目下所述的通式Ⅱ的化合物制备。通式Ⅱ的其它化合物制备能按类似方式来实现。
胺类R4-NH2系已知的或能由已知方法制备。
下述实例较为详细并不加限制地解释了本项发明。
缩写RT表示室温，h为小时，min为分钟，Fp.为熔点。
                         实例
最终产物
1．2,3-二氢-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸-N-3,5-二氯-4-吡啶基酰胺
0.22克氢化钠(80％于石蜡中)悬浮在20毫升无水THF(四氢呋喃)中，再在搅拌下滴加0.5克4-氨基-3,5-二氯吡啶5毫升无水THF中的溶液。搅拌30分钟后，滴加2,3-二氢-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-酰氯(见实例A1，由0.8克2,3-二氢-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸制得)在10毫升无水THF中的溶液。10分钟后倒入水中，以2N HCl调至pH4，用乙酸乙酯提取三次，合并的提取液在硫酸钠上干燥并过滤。旋转蒸发之后留下的油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作色谱分离。色谱纯的组分被合并，浓缩并用***结晶，得熔点140-142℃的标题化合物0.7克。
2．2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸-N-3,5-二氯-4-吡啶基-酰胺
类似于实施例1，由0.55克氢化钠(80％在石蜡中)在50ml(毫升)绝对THF中溶液，1.5克4-氨基-3,5-二氯吡啶在20ml无水THF中溶液和2.5克2,3-二氢-7-甲氧基苯骈呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-酰氯，得Fp.168-170℃的标题化合物1.4克(由***结晶)。
3．7-二氟甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸-N-3,5-二氯-4-吡啶基酰胺
类似于实施例1，由0.15克氢化钠(80％在石蜡中)在20ml无水THF中的溶液，0.41克4-氨基-3,5-二氯吡啶在10ml无水THF中的溶液和7-二氟甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸酰氯(由0.7克7-二氟甲氧基-2,3-二氢苯骈呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸制得，参见例C1)在10ml无水THF中的溶液，经色谱分离后(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，4∶6)得Fp.152-153℃的标题化合物0.15克(由异丙醚中结晶)。
4．2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷-4-羧酸-N-3,5-二氯-4-吡啶基酰胺
类似于实施例1，由0.46克氢化钠(80％在石蜡中)在20ml无水THF中的溶液，1.24克4-氨基-3,5-二氯吡啶在20ml无水THF中的溶液和2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷-4-酰氯(由2克2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-1’-环己烷-4-羧酸制得，见例D1)在20ml无水THF中的溶液，得具有Fp.169-170℃的标题化合物2.9克。
5．2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧杂环己烷)-4-羧酸-N-3,5-二氯-4-吡啶基酰胺
类似于实施例1，由0.22克氢化钠在40ml无水THF中的溶液，0.62克4-氨基-3,5-二氯吡啶在20ml无水THF中的溶液和2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧杂环己烷)-4-酰氯(由1克2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧杂环己烷-4-羧酸制备，见例E1)在10ml无水THF中的溶液制得0.3克Fp.208-210℃的标题化合物。
6．2,2-二乙基-2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸-N-3,5-二氯-4-吡啶基酰胺
类似于实施例1，由0.3克氢化钠(80％在石蜡中)在20ml无水THF中的溶液，0.8克4-氨基-3,5-二氯吡啶在10ml THF中的溶液和2,2-二乙基-2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃酰氯(由1.2克2,2-二乙基-2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸制备，参见例F1)在20ml THF中的溶液制得，色谱分离后(硅胶，二氯甲烷、甲醇98∶2)得Fp.171-172℃的标题化合物0.9克。
7．2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸-2,6-二氯酰替苯胺
0.65克2,6-二氯苯胺和0.7ml三乙胺在20ml二氧陆环中的被加热到40-50℃，然后滴加2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-酰氯(由1克2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸制得，见实例Al)在10ml二氧陆环中的溶液。于50℃左右搅拌1h后倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机提取液被硫酸钠干燥、浓缩，残渣在一硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚4∶6作色谱分离。色谱纯的组分合并， 浓缩并以异丙醚结晶。得0.2克有Fp.172-174℃的标题化合物。
8．2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸-2,6-二氟酰替苯胺
类似于实施例7，由0.65ml2,6-二氟苯胺，0.9ml三乙胺和2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-酰氯(由1.5克羧酸制备，见例Al)得1.2克具有Fp.142-145℃的标题化合物(由异丙醚结晶)。
起始化合物
A1：2,3-二氢-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-酰氯
0.8克2,3-二氢-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸在50ml无水甲苯和3ml亚硫酰氯的混合物中加热至沸并回流1h。溶剂在旋转蒸发器上蒸除，然后再加入甲苯(2次30ml)并浓缩。残渣在高真空下干燥，无须依例1纯化。
A2：2,3-二氢-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸
5.5克2,3-二氢-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯在150ml乙醇和50ml 2N NaOH的混合物中于60℃搅拌2h。蒸去乙醇，残渣溶于水并以2N HCl调节至pH4。沉积的产物经酸化水洗并干燥。得到4.7克Fp.147-149℃的标题化合物。
A3：2,3-二氢-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
15.6克3-羟基-4-甲氧基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯甲酸甲酯溶于250ml无水二氯甲烷，溶液中加入3ml浓硫酸。该混合物于室温搅拌12h，然后加入水，并用加入2N NaOH调节水相的pH为5。分离有机相后，水相再用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相被浓缩，油状残余物在硅胶柱上以乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离。Rf值0.6的产物色谱纯部分被合并，浓缩，得6.6克Fp.65-67℃的标题化合物。
A4：3-羟基-4-甲氧基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯甲酸甲酯
20克4-甲氧基-3-(2-甲基-2-丙烯氧基)苯甲酸甲酯溶于60ml喹啉，此混合物于180-190℃加热2小时。冷却后加入乙酸乙酯，喹啉用2N HCl提取。有机相再以水洗两次并浓缩。残余的油状物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离。色谱纯的部分被合并、浓缩并在高真空下干燥，得15.6克浅黄油状的标题化合物。
A5：4-甲氧基-3-(2-甲基-2-丙烯氧基)苯甲酸甲酯
22克3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于200ml无水DMF中，然后加入41克研细的碳酸钾和14.7ml 3-氯-2-甲基丙烯。该混合物于60℃搅拌5小时。冷却后抽滤，滤液加入水并以乙酸乙酯提取3次。提取液混合后所得残渣用石油醚重结晶，得到21克Fp.62-63℃的标题化合物。
B1：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-酰氯
此标题化合物系起始化合物A1同类物，由2,3-二氢-7-甲氧基苯骈呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸在50ml无水甲苯中的溶液和3ml亚硫酰氯制得，并不需进一步纯化。
B2：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸
2.6克2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸甲酯以类似于例A2方法在50ml乙醇和10ml 2N NaOH中被皂化，得到2.3克Fp.166.-168℃的标题化合物。
B3：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸甲酯
10.2克2-环戊烯-1-基-甲基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于500ml无水正己烷，加入约5克的Amberlyst 15，此混合物于室温下搅拌3天，过滤并浓缩。残渣在硅胶柱上以乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离，色谱纯成分合并，浓缩并在高真空下干燥，得7.2克黄色油状的标题化合物。
B4：2-环戊烯-1-基-甲基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
12.7克3-(2-次甲基环戊烯氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯加入50ml喹啉，此混合物于190℃搅拌1小时。冷却后加水，用2N HCl调至pH3并用乙酸乙酯提取。蒸除溶剂后残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离。色谱纯的成分被浓缩并在高真空干燥，得黄色油状标题化合物10.2克。
B5：3-(2-次甲基环戊氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
28.5克甲基-三苯基鏻溴化物在氮气保护下悬浮于300ml无水THF中，混合物冷却到-40℃。然后搅拌下滴加50ml正丁基锂的正己烷溶液(1.6M)。于-20℃到-10℃搅拌30分钟后滴加20克4-甲氧基-3-(2-氧环戊氧基)苯甲酸甲酯在100ml无水THF中的溶液。待混合物热到室温后再搅拌1小时。反应物倒入水中再以乙酸乙酯提取，有机相浓缩后所得的油状物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离。色谱纯化成分合并、浓缩并在高真空干燥，得无色油状标题化合物12.7克。
B6：4-甲氧基-3-(2-氧杂环戊氧基)苯甲酸甲酯
23.8克3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于200ml无水DMF，溶液中加入35克碳酸钾(研细的)和13ml 2-氯代环戊酮。该混合物于60℃搅拌3小时。固体被抽滤后，滤液在真空下浓缩。残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离。色谱纯的部分被合并、浓缩并在高真空干燥，得淡黄油状标题化合物24.3克。
C1：7-二氟甲氧基-2,3-氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-酰氯
类似于实施例A1，以0.7克7-二氟甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸在20ml无水甲苯和2ml亚硫酰氯的混合物中转化而得，不需进一步纯化。
C2：7-二氟甲氧基-2,3-氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸
类似于实施例A2，由2.4克7-二氟甲氧基-2,3-二氢笨并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸乙酯得2克Fp.143-145℃的标题化合物。
C3：7-二氟甲氧基-2,3-氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸乙酯
2.7克2,3-二氢-7-羟基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸乙酯溶于70ml二氧六环，加入3ml 50％NaOH溶液和0.1克氯化苄基三甲基铵，然后此混合物于70-75℃搅拌下通入二氟氯甲烷至反应完成(约1小时)。冷却后倒入水中，并以100ml乙酸乙酯提取3次。提取液在硫酸钠上干燥后浓缩，残渣在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离。色谱纯的组分合并，浓缩并经高真空干燥，得2.4克淡黄色油状标题化合物。
C4：2,3-二氢-7-羟基苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸乙酯
4.1克7-苄氧基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸乙酯，0.5克Pd/C(10％)和20ml环己烷在100ml甲苯中加热至沸回流4小时。冷却后过滤，滤液浓缩至干，得2.7克淡黄色油状标题化合物。
C5：7-苄氧基-2.3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷-4-羧酸乙酯
10克溴化甲基三苯鏻-氨基钠混合物(Fluka69500)在氮气氛下悬浮于100ml无水THF中，室温下搅拌0.5小时。然后在30分钟内滴加7克4-苄氧基-3-(2-氧杂环戊氧基)苯甲酸乙酯在20ml无水THF中的溶液。再于室温搅拌2小时，倒入水中，用100ml乙酸乙酯提取3次。提取液用硫酸纳干燥后浓缩至干。为使重排所得油状残余物在190℃搅拌1小时，冷后加入100ml甲苯，10克Amberlyst(树脂)15(无水)，此混合物再于80℃搅拌3小时。过滤滤物用甲醇洗涤，滤液浓缩至干。所得残渣在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离。主产物(Rf0.8)的组分被合并，浓缩并在高真空干燥，得淡黄色油状标题化合物4.1克。
C6：4-苄氧基-3-(2-氧杂环戊氧基)苯甲酸乙酯
类似于实施例B6，由34克4-苄氧基-3-羟基苯甲酸乙酯，35克碳酸钾和15ml 2-氯代环戊酮得到36克无色油状标题化合物。
D1：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’二环己烷-4-酰氯
类似于实施例A1，2克2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷-4-羧酸加到50ml甲苯和5ml亚硫酰氯中反应。
D2：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷-4-羧酸
类似于实施例A1，由10.3克2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷-4-羧酸甲酯可得9克Fp.171-173℃的标题化合物。
D3：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷-4-羧酸甲酯
类似于实施例B3，由17克2-环己烯-1-基-甲基-3-羟基苯甲酸甲酯于500ml正己烷中和15克Amberlyst 15(60℃,4小时)反应得10.3克黄色油状标题化合物。
D4：2-环己烯-1-基-甲基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
类似于实施例B4，由21克3-(2-次甲基环己氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(190℃反应2小时)得到17克黄色油状标题化合物。
D5：3-(2-次甲基环己氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
43.8克溴化甲基三苯鏻于300ml无水二甲氧基乙烷中，氮气保护下分次加入3.6克氢化钠(80％于矿油中)。此混合物于室温搅拌1小时，再缓缓滴加30克4-甲氧基-3-(2-氧杂环己氧基)苯甲酸甲酯。该混合物室温下搅拌过夜，再依实施例B5的方法处理，得21克无色油状标题化合物。
D6：4-甲氧基-3-(2-氧杂环己氧基)苯甲酸甲酯
类似于实施例B6，由25克3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，41克碳酸钾和17.5ml 2-氯代环己酮于200ml DMF中制得淡黄色油状标题化合物32.9克。
E1：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧杂环己烷)4-酰氯
类似于实施例A1，1克2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧杂环己烷)4-羧酸与50ml甲苯和5ml亚硫酰氯的混合物反应，并不须纯化。
E2：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1'-(4’-氧杂环己烷)4-羧酸
类似于实施例A2，1.3克2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧杂环己烷)4-羧酸甲酯在50ml甲醇与10ml 1NNaOH混合物中皂化，得1克Fp.194-196℃的标题化合物。
E3：2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧杂环己烷)4-羧酸甲酯
3.6克4-甲氧基-3-(4-次甲基四氢吡喃-3-基氧)苯甲酸甲酯溶于50ml喹啉并于190-200℃搅拌1小时。冷却后倒入水中，用2N盐酸调至pH3并用乙酸乙酯提取3次。提取液在硫酸钠上干燥后再真空浓缩至干，残渣(2.9克)溶于150ml正己烷中。溶液加入2.9克Amberlyst15并在60℃剧烈搅拌4小时。然后过滤，滤液真空浓缩，油状残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色谱分离。色谱纯的组分被合并，浓缩并在真空下干燥，得1.3克淡黄色油状的标题化合物。
E4：4-甲氧基-3-(4-次甲基四氢吡喃-3-基氧)苯甲酸甲酯
18.2克溴化甲基三苯鏻在氮气氛中悬浮在200ml二甲氧基乙烷，分次加入1.5克氢化钠(80％在矿油中)。于室温下搅拌3小时后，在30分钟内向其中滴加13克4-甲氧基-3-(4-氧杂四氢吡喃-3-基氧)苯甲酸甲酯溶液。搅拌过夜后加入水中，用乙酸乙酯提取3次。在硫酸钠上干燥后真空浓缩，残余物在硅胶柱上以乙酸乙酯/石油醚4∶6作色谱分离。色谱纯组分合并，浓缩并在高真空干燥，得淡黄色油状标题化合物3.6克。
E5：4-甲氧基-3-(4-氧杂四氢吡喃-3-基氧)苯甲酸甲酯
类似于实施例B6，由36.4克3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，50克碳酸钾和27克3-氯代四氢吡喃-4-酮在200ml DMF中制得11.5克淡黄色油状标题化合物。
F1：2,2-二乙基-2,3-二氢-7-甲氧基并呋喃-4-酰氯
类似于实施例A1，以1.2克2,2-二乙基-2,3-二氢-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸与10ml甲苯和2ml亚硫酰氯的混合物反应。
F2：2,2-二乙基-2,3-二氢-7-甲氧基并呋喃-4-羧酸
1.5克2,2-二乙基-2,3-二氢-7-甲氧基并呋喃-4-羧酸甲酯在20ml乙醇和5ml 2N NaOH的混合物中依例A2方法皂化和处理，得Fp.152-154℃的标题化合物1.2克。
F3：2,2-二乙基-2,3-二氢-7-甲氧基并呋喃-4-羧酸甲酯
在氮气保护下于约10℃将10克溴化甲基三苯鏻氨基钠混合物(Fluka 69500)加入100ml无水THF中，热至室温并搅拌约30分钟。再滴加5.3克4-甲氧基-3-(1-甲基-2-氧丁氧基)苯甲酸甲酯，于室温搅拌1小时，然后加入水中，用每次约50ml乙酸乙酯提取三次。合并提取液以硫酸钠干燥，浓缩，油状残余物高真空干燥。得到的油(3.8克)于190-200℃搅拌1小时，冷却再溶于100ml甲苯。此溶液加入5克Amberlyst 15，于80℃剧烈搅拌过夜。过滤，浓缩后残渣在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚4∶6作色谱分离。色谱纯的部分合并，浓缩的残渣在高真空干燥，得淡黄色油状标题物1.5克。
F4：4-甲氧基-3-(1-甲基-2-氧丁氧基)苯甲酸甲酯
类似于实施例B6，由48.5克3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，83克碳酸钾和43.9克2-溴代戊酮-3在200ml DMF中制得68克标题化合物，Fp.63-65℃(以石油醚搅拌得)。
                      工业应用性
本发明的化合物具有可贵的药理学性质，使之有商业用途。作为环化核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制物(即Ⅳ型)，它不仅可作支气管病治疗(处理由于支气管扩张及呼吸急促引起的呼吸道阻塞，即增强呼吸动力)，而且也能治疗其它疾病，特别是炎症，例如呼吸道(预防哮喘)，皮肤，肠道，眼睛和关节的炎症，这些炎症通过介质如组胺，PAF(血小板活化因子)，花生酸衍生物如白三烯，***素，细胞因子，白介素IL-1到IL-12,α-β-和γ干扰素，肿瘤坏死因子(TNF)或含氧自由基和蛋白酶来介导。本发明的化合物显出微不足道的毒性，很好的肠道吸收(高生物利用度)，广谱治疗效果并且没有什么副作用。
基于其PDE-抑制性，本发明化合物在人类医学和兽医学上用在治疗剂，例如可用来治疗和预防下列疾病：急性和慢性的(特别是炎症性的和变应性的)多发性呼吸道疾病(支气管炎，变应性支气管炎，支气管哮喘)；皮肤病(特别是增生性的，炎性的，和变应性的)如牛皮癣(寻常性的)，中毒性和变应性接触性湿疹，特应性湿疹脂溢性湿疹，单纯性苔癣，日晒性皮炎，生殖器瘙痒、斑形脱发，瘢痕肥大，盘状红斑狼疮，滤泡性及flchenhafte脓皮病内源性及外源性痤疮，酒渣鼻，及其它增生的、炎性的和变应的皮肤病；由于TNF和白三烯过高释出所致的疾病，例如关节炎类疾病(风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎及其它关节炎症状)；免疫***疾病(AIDS)，休克〔败血性休克，内毒素休克，革兰氏阴性败血症，中毒性休克综合症和ARDS(成人呼吸窘迫综合症)〕以及普通的胃肠部炎症(节段性回肠类和溃疡性结肠)；变应性和/或慢性，免疫反应缺陷引起的上呼吸道(咽室，鼻腔)和邻近区域(鼻旁窦，眼)疾病，例如变应性鼻类，鼻窦炎，慢性鼻炎，鼻窦炎，变应性结膜炎和鼻息肉；还有能以PDE抑制剂治疗的心脏疾病，例如心脏机能不全，或能用PDE抑制剂的组织放松作用治疗的疾病，例如存在有肾结石的肾、输尿管的绞痛，还有ZNS的疾病例如抑郁或动脉硬化型痴呆。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物包括人的上述那些疾病的方法。这种方法的特征在于，给生病的哺乳动物施用一种或多种治疗有效的、药理上可耐受的量的本发明化合物。
本发明的又一方面是用发明的化合物治疗和/或预防所述疾病。
本发明还涉及本发明的化合物在用来治疗和/或预防所述及的疾病的药物的制备中的应用。
此外，发明的目的是含有一种或多种本发明的化合物的用于治疗和/或预防所述的疾病的药物。
药物是为已知，由专家熟知的方法制得。作为药物，发明的化合物=生物活性物质或单独地施用，或优选地是与适当的药用助剂合用，例如作成片剂，糖衣片，胶囊、栓剂、膏药，乳剂，悬浮剂，凝胶或者溶液，其中生物活性物质含量在0.1到95％之间。
至于何种助剂适于所希望的剂型，专家们据其专业知识是熟知的。除溶剂之外，凝胶基，油膏基及其它生物活性物质载体都可使用如抗氧化剂，分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂或渗透促进剂。
本发明的化合物用于呼吸道疾病的治疗时，优选是吸入法施用。因此药物或是以粉末(优选是微粒状)，或以含有本发明化合物的溶液，悬浮液形式喷雾给药。关于其配制和赋形参见欧洲专利163965中的实例所述。
用本发明的化合物特别是药物形式治疗皮肤病，作为局部使用是适当的。本发明的化合物(生物活性物质)优选地与适当的医用助剂混合，并给以适当的药剂赋形而加工成药。作为适当的药物赋形有如粉剂、乳剂、悬浮剂、喷雾剂、油剂、软膏、油膏、乳膏、糊剂、凝胶剂或者溶液。
本发明的药剂可按已知方法制造。有效活性物的剂量按PDE抑制剂的普通数量级实现。所以用来治疗皮肤病的局部用药剂型(例如油膏)所含生物活性物质浓度为0.1-99％。吸入用药的剂量一般在0.01到0.5mg/kg之间。***治疗的一般剂量是每天0.05到2mg/kg之间。
                    生物学研究
由细胞水平上研究PDEⅣ-型抑制能获知炎性细胞的活化及其意义。作为例子举出的是中性粒性白细胞的FMLP(N-甲酰甲硫酰白氨酰苯丙氨酸)诱导的超氧化产生，可以用发光放大的化学发光法测定。(Mc Phail,LC，等，‘中性粒细胞呼吸爆发机理’，免疫丛书57:47-76,1992,Coffey RG版(Marcel Decker,Inc.,New York-Basel-Hong Kong))。
抑制化学发光物质以及细胞因子分泌物和炎细胞的炎性促进介质，特别是中性和嗜酸性粒细胞的物质，亦抑制PDE Ⅳ。这些磷酸二脂酶类的异构酶尤其在嗜酸性粒细胞中出现。此种抑制引起细胞内环化AMP浓度提高并因之抑制细胞活化。由本发明的物质引起的PDE Ⅳ型抑制就得以集中指示一个炎症过程的抑制。(Giembycz,MA，‘在支气管哮喘治疗中异构酶选择性磷酸二酯酶抑制剂能否使支气管扩张过度？’Biochem.Pharmacol.,43,2041-2051,1992；Torphy TJ，等，‘磷酸二脂酶抑制物：治疗哮喘的新机遇’，Thorax 46,512-523，1991；Schudt C.等，Zardaverine：一种环腺苷酸PDE Ⅲ/Ⅳ抑制物，见‘哮喘治疗新药’，379-402,Birkhauser Verlag Basel,1991；Schudt C.等，‘选择性磷酸二脂酶拮抗物对人中性粒细胞功能及cAMP和钙水平的影响’，Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol.344,682-690,1991,Nielson CP等，‘选择性磷酸二脂酶对多形核白细胞呼吸爆发力的影响’，J.Allerqy Clin.Immunol.86:801-808,1990；Schade等，‘特种类型Ⅲ和Ⅳ磷酸二脂酶拮抗物Zardaverine抑制巨噬细胞的肿瘤坏死因子形成’，European Joumalof Pharmacology,230,9-14,1993)。
1．PDE-Ⅳ活性的抑制
方法
活性试验按Bauer和Schwabe的方法进行，即用经改动的微量滴定板法(Naunyn-Schmiedeberq’s  Arch.Pharmacol.311,193-198,1980)。在这里第一步建立PDE反应，第二步通过眼镜蛇hannah(眼镜王蛇)蛇毒的5’-核苷酸酶切割未带电荷的核苷而得到5’-核苷酸，第三步由离子交换柱上分离出核苷酸使之与滞留的带电底物分开。交换柱用2ml 30mM甲酸铵(pH6.0)直接洗脱于微量小瓶中，再向其中加2ml闪烁液以便于计数。
本发明的化合物所得出的抑制值如下表A中所给，其中化合物编号与实例中编号一致。
表A  PDE Ⅳ活性抑制
化合物     -10g IC50
1           8,47
2           9,42
3           9,87
4           9,09
5           8,57
6           8,63
7           8,57
8           8,42
通式附页Ⅰ
Figure C9519517700361
Figure C9519517700362
通式附页Ⅱ
Figure C9519517700371

Claims (9)

1．通式Ⅰ的化合物或其盐或吡啶的N-氧化物或它的盐
其中
R1表示1-6碳烷氧基，3-7碳环烷氧基，3-7碳环烷甲氧基，苄氧基或全氟代和部分氟代的1-4碳烷氧基，
R2表示1-4碳烷基和
R3表示氢或1-4碳烷基。
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成5-,6-,7-员环，可为氧原子间隔的烃环。
R4表示苯基，吡啶基，以R41、R42和R43取代的苯基或以R44、R45、R46和R47取代的吡啶基，其中，
R41羟基，卤素，氰基，羧基，三氟甲基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，1-4碳烷氧羰基，1-4碳烷基羰基，1-4碳烷基羰氧基，氨基，单-或二-1-4碳烷基胺基或1-4碳烷基胺基，
R42氢，羟基、卤素、氨基、三氟甲基，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，
R43氢、卤素、1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，
R44羟基，卤素、氰基、羰基、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基，1-4碳烷氧羰基或氨基，
R45氢、卤素、氨基或1-4碳烷基，
R46氢或卤素和
R47氢或卤素。
2．权利要求1所述之通式Ⅰ的化合物或其盐或吡啶的N-氧化物或它的盐，其中，
R1表示1-4碳烷氧基，3-5碳环烷氧基，3-5，碳环烷甲氧基或全氟代和部分氟代的1-4碳烷氧基，
R2表示1-4碳烷基和
R3表示氢或1-4碳烷基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成环戊烷、环己烷，四氢呋喃或四氢吡喃环，
R4表示苯基、吡啶基、以R41、R42和R43方式取代的苯基或R44、R45、R46和R47取代的吡啶基，这里，
R41表示卤素，氰基，羰基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基或1-4碳烷氧羰基，
R42表示氢、卤素、1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，
R43表示氢、卤素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，
R44表示卤素或1-4碳烷基，
R45表示氢或卤素，
R46表示氢或卤素和
R47表示氢或卤素。
3．权利要求1的通式Ⅰ的化合物或其盐或吡啶的N-氧化物或它的盐，其中，
R1表示1-4碳烷氧基，3-5碳环烷氧基，3-5碳环烷甲氧基或全氟代和部分氟代的1-4碳烷氧基，
R2表示1-4碳烷基和
R3表示氢或1-4碳烷基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成环戊烷，环己烷，四氢呋喃或四氢吡喃环。
R4表示2-溴苯基，2,6-二氯-4-乙氧羰基苯基，2,6-二甲氧苯基，4-氰-2-氟苯基，2,4,6-三氟苯基，2-氯-6-甲苯基，2,6-二甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2,6-二氟苯基，2,6-二氯苯基，3,5-二氯吡啶-4-基，3-甲吡啶-2-基，2-氯吡啶-3-基，3,5-二溴吡啶-2-基，3,5-二氟吡啶-4-基，2-氯本基，2,3,5,6-四氟吡啶-4-基，3-氯-2,5,6-三氟吡啶-4-基，3,5-二氯-2,6-二氟吡啶-4-基，或2,6-二氟吡啶-3-基。
4．权利要求1之通式Ⅰ的化合物，或其盐或吡啶的N-氧化物或它的盐，其中
R1表示甲氧基、乙氧基，环丙甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，
R2表示甲基或乙基和
R3表示氢或者甲基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成环戊烷，环己烷，四氢呋喃或四氢吡喃环，
R4表示2-溴苯基，2,6-二氯-4-乙氧羰基苯基，2,6-二甲氧苯基，4-氰-2-氟苯基，2,4,6-三氟苯基，2-氯-6-甲苯基，2,6-二甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2,6-二氟苯基，2,6-二氯苯基，3,5-二氯吡啶-4-基，3-甲吡啶-2-基，2-氯吡啶-3-基，3,5-二溴吡啶-2-基，3,5-二氟吡啶-4-基，2-氯苯基，2,3,5,6-四氟吡啶-4-基，3-氯-2,5,6-三氟吡啶-4-基，3,5-二氯2,6-二氟吡啶-4-基，或2,6-二氯吡啶-3-基。
5．权利要求1之通式Ⅰ的化合物或其盐或吡啶的N-氧化物或它的盐，其中
R1表示甲氧基，乙氧基，环丙甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，
R2表示甲基或乙基，
R3表示氢或甲基，
或者
R2和R3一起，包括它们所键合的两个碳原子，形成环戊烷、环已烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，
R4表示3,5-二氯吡啶-4-基，2,6-二氯苯基或者2,6-二氟苯基。
6．权利要求1的通式Ⅰ的化合物或其盐或吡啶的N-氧化物或其盐的制备方法，其特征在于将如下所示的通式Ⅱ化合物
Figure C9519517700051
式中R1、R2和R3的定义如权利要求1所述而Ⅹ为一适当的离去基团，
与其中R4的定义如权利要求1中所述的以R4-NH2表示的胺进行反应，然后任意选择地将所得到的通式Ⅰ化合物转化成它的盐和/或然后将所得到的吡啶化合物转化成N-氧化物，以及然后任意选择地转化成盐，或者，然后任意选择地将所得到的通式Ⅰ化合物的盐转化成通式Ⅰ化合物。
7．含有一种或多种权利要求1所述之化合物与常规的药用辅剂和/或载体的药物。
8．权利要求1所述之化合物在制备治疗呼吸道疾病的药物中的应用。
9．权利要求1所述之化合物在制备治疗皮肤病的药物中的应用。
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