CN108997199B - 一种托法替尼中间体(3r，4r)-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法 - Google Patents

一种托法替尼中间体(3r，4r)-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种托法替尼中间体(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺的合成方法，采用3‑氯丁醛(II)为原料与***反应，再进行Leuckart‑Wallach反应和Thorpe‑Ziegler反应，之后与30％甲胺甲醇溶液反应生成烯胺，经过不对称催化氢化反应得终产品(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺(I)。本合成方法中，化合物VI的合成采用Thorpe‑Ziegler反应，产率高，不对称催化氢化反应使得最终产品不需要进行手性拆分，总收率及纯度高，副产物少。

Description

一种托法替尼中间体(3R，4R)-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺 的合成方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，涉及一种托法替尼中间体(3R，4R)-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法。
背景技术
(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺是制备枸橼酸托法替尼(tofacitinibcitrate)的一种中间体，其化学结构式如下：
Figure BDA0001763455610000011
枸橼酸托法替尼化学名为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，是由美国辉瑞制药公司开发的一种治疗类风湿关节炎药物，商品名Xeljanz。Xeljanz可作为单一治疗或与氨甲喋呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药物 (DMARD)联合使用。该药不应与生物性DMARD或强免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢菌素) 联合使用。
2012年11月6日，美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布，枸橼酸托法替尼获批准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。类风湿关节炎是一种病程极长且极其痛苦的慢性疾病，对患者的身心健康造成了极大的危害，是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的***性疾病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失，伴有关节外器官危害如肺间质病变、周围神经危害等，是最常见的风湿免疫病之一。大多RA患者血清类风湿因子、抗CCP抗体阳性，RA可导致关节变形及功用损失。
与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，Tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1 及JAK2的5～100倍，Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物。
目前，相关文件报道的托法替尼中间体的合成路线有以下几种：
1)专利CN 106831538 A报道的合成路线如下：
Figure BDA0001763455610000021
以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料，将烯烃基氧化成酮，之后与胺形成亚胺后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶除去反式异构体得到顺式异构体，最后运用手性拆分得到最终产物(3R,4R)-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐。该方法不仅使用昂贵还原剂三仲丁基硼氢化锂和原料，而且反应经过拆分，降低了最终收率。
2)D.H.Brown等人，Org.Proc.Res.Dev.2003,7,第115-120页公开了通过使用甲基胺作为试剂对酮C的还原胺化来制备3-氨基-哌啶结构单元D的方法。四氢吡啶A的组合经过硼氢化/氧化过程，再使用过量的昂贵的SO3吡啶复合物，将所得化合物B进行哌啶醇的甲苯磺酸盐氧化得酮C。整个过程包括使用硼氢化试剂以及强氧化剂这些危险试剂，为大规模生产带来安全风险。
Figure 1
3)专利WO2010123919A2报道的合成路线如下：
Figure BDA0001763455610000023
该专利通过3-氨基-4-甲基吡啶为原料，通过胺酯交换反应，与卞溴形成吡啶鎓盐，该盐先用硼氢化钠还原，然后用氧化铂还原成哌啶环，在通过四氢铝锂还原得到最终产物。该方法不仅使用较昂贵金属还原剂，同时还有四氢铝锂的使用，无疑增加了大工业生产中的安全风险。该方法未提及手性合成，最终结果产生四种异构体，降低光学反应纯度，也降低了最终反应收率。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种托法替尼中间体(3R,4R)-1-苄基 -N,4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法，该方法起始原料易得，工艺路线简单，采用3-氯丁醛(II) 为原料与***反应，再进行Leuckart-Wallach反应和Thorpe-Ziegler反应，之后与30％甲胺甲醇溶液反应生成烯胺，经过不对称催化氢化反应得终产品(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(I)。本合成方法中，化合物VI的合成采用Thorpe-Ziegler反应，产率高，不对称催化氢化反应使得最终产品不需要进行手性拆分，总收率及纯度高，副产物少。
本发明合成路线如下：
Figure BDA0001763455610000031
一种托法替尼中间体(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法，步骤如下：
a、3-氯丁醛(II)与***反应合成化合物III；
b、化合物III和化合物IV在甲酸作用下发生Leuckart-Wallach反应合成化合物V；
c、化合物V在强碱条件下发生Thorpe-Ziegler反应，之后水解、脱羧合成化合物VI；
d、化合物VI与30％甲胺甲醇溶液反应生成化合物VII；
e、化合物VII在金属催化剂及配体条件下发生不对称催化氢化反应合成(3R,4R)-1-苄基-N,4- 二甲基哌啶-3-胺(I)；
其中，步骤a所用3-氯丁醛(II)与***摩尔比1:1～1.1；反应溶剂为乙醇和水；反应温度70～80℃；反应时间2～3h。
步骤b所用Leuckart-Wallach反应化合物III、化合物IV、甲酸的摩尔比为1:1.0～1.1:1.1～1.5；反应溶剂为乙醇；反应时间8～12h。
步骤c所用的强碱为乙醇钠；化合物V与强碱摩尔比1:1.05～1.5；反应溶剂为乙醇。
步骤d所用述的化合物VI、30％甲胺甲醇溶液摩尔比为1:1.5；催化剂为乙酸，pH＝4～5；反应时间12～16小时。
步骤e所用的金属催化剂为二(乙酸基)钌[Ru(OAc)2]，配体为R-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二苯膦[(R)-BINAP]；化合物VII、金属催化剂与配体摩尔比＝1:0.001～0.004:0.002～0.008；氢气的压力为2.0～3.5Mpa，优选压力3.0Mpa；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或异丙醇。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明公开了一种托法替尼中间体(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐的合成方法，其中，步骤c利用Thorpe-Ziegler反应合成1-苄基-4-甲基哌啶-3-酮，相比专利CN 106831538 A报道的合成路线，该反应克服了以往使用昂贵初始原料，而且Thorpe-Ziegler反应是合成环酮的有效方法，操作简单收率高。
(2)反应过程中步骤d通过控制反应pH值和甲胺溶液溶剂的选择合成1-苄基-N,4-二甲基 -1,2,5,6-四氢吡啶-3-胺(VII)，避免反应最终产品的拆分。
(3)反应过程中步骤e采用不对称催化氢化技术，不需要进行手性拆分，缩短了反应路线解决了现有技术中采用传统产品总收率低的问题。
(4)本发明解决了现有技术中拆分产品收率低的问题，制备方便，反应不需要拆分，而且反应总收率及纯度高，副产物少。
具体实施例
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物III的合成
在250ml三口瓶中，依次加入3-氯丁醛(II)10.65g和***4.9g，50ml乙醇和水(V乙醇:V水＝1:1)混合溶液，搅拌加热至70～80℃反应2～3h，反应结束后，蒸出溶剂乙醇，用乙酸乙酯萃取，静置分层，分出有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯，得化合物III 9.12g，收率94.3％，HPLC纯度98.76％。
实施例2
化合物III的合成
在250ml三口瓶中，依次加入3-氯丁醛(II)10.65g和***5.39g，50ml乙醇和水(V 乙醇:V水＝1:1)混合溶液，搅拌加热至70～80℃反应2～3h，反应结束后，蒸出溶剂乙醇，用乙酸乙酯萃取，静置分层，分出有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯，得化合物III 9.32g，收率96.7％，HPLC纯度98.21％。
实施例3
化合物V的合成
在250ml三口瓶中，依次加入2-(苄基氨基)乙腈(IV)13.9g、2-甲基-4-氧代丁腈(III) 9.2g和甲酸4.6g，60ml乙醇，搅拌，升温至回流，反应10h，反应结束后，用碱中和至弱碱性，蒸出溶剂，加入氯仿和水，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂氯仿得化合物V19.37g，收率89.7％，HPLC纯度98.33％。
实施例4
化合物V的合成
在250ml三口瓶中，依次加入2-(苄基氨基)乙腈(IV)13.2g、2-甲基-4-氧代丁腈(III) 9.6g和甲酸6.2g，60ml乙醇，搅拌，升温至回流，反应12h，反应结束后，用碱中和至弱碱性，蒸出溶剂，加入氯仿和水，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂氯仿得化合物V 18.51g，收率90.5％，HPLC纯度98.88％。
实施例5
化合物V的合成
在250ml三口瓶中，依次加入2-(苄基氨基)乙腈(IV)13.2g、2-甲基-4-氧代丁腈(III) 9.6g和甲酸20.7g，60ml乙醇，搅拌，升温至100℃，反应11h，反应结束后，用碱中和至弱碱性，蒸出溶剂，加入氯仿和水，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂氯仿得化合物V 14.36g，收率70.2％，HPLC纯度95.31％。
实施例6
化合物VI的合成
在250ml三口瓶中，依次加入化合物V 19.32g、乙醇钠6.07g和60ml乙醇，升温至回流搅拌反应3h，反应结束后，冷却至室温，用盐酸调节pH＝3～4，升温继续回流反应4h，反应结束后，蒸出溶剂乙醇，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得无色液体16.5g，收率95.5％，HPLC纯度98.34％。
实施例7
化合物VI的合成
在250ml三口瓶中，依次加入化合物V 18.63g和乙醇钠8.2g，60ml乙醇，升温至回流搅拌反应3h，冷却至室温，用盐酸调节pH＝3～4，升温继续回流反应3～4h，反应结束后，蒸出溶剂乙醇，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得无色液体115.4g，收率92.1％，HPLC纯度97.21％。
实施例8
化合物VI的合成
在250ml三口瓶中，依次加入化合物V 18.63g、甲醇钠4.64g和60ml乙醇，搅拌升温至回流，反应时间3h，反应结束后冷却至室温，用盐酸调节pH＝3～4，升温继续回流反应3～4h，反应结束后，蒸出溶剂乙醇，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得无色液体11.86g，收率71.2％，HPLC纯度95.37％。
实施例9
化合物VII的合成
称取化合物VI 16.2g和30％甲胺甲醇溶液12.4g加入三口瓶中，干燥的冰醋酸调节 pH＝4～5，在氮气保护下，室温25～30℃反应大约12小时，TLC跟踪反应完全，蒸干溶剂得化合物VII 16.35g，收率94.5％，HPLC纯度97.22％。
实施例10
化合物VII的合成
称取化合物VI 16.2g和30％甲胺甲醇溶液12.4g加入三口瓶中，干燥的冰醋酸调节 pH＝2～3，在氮气保护下，室温25～30℃反应大约16小时，TLC跟踪反应完全，蒸干溶剂得化合物VII 11.8g，收率68.3％，HPLC纯度95.69％。
实施例11
化合物VII的合成
称取化合物VI 16.2g和30％甲胺乙醇溶液12.4g加入三口瓶中，干燥的冰醋酸调节 pH＝4～5，在氮气保护下，室温25～30℃反应大约14小时，TLC跟踪反应完全，蒸干溶剂得化合物VII 12.11g，收率70.4％，HPLC纯度95.33％。
实施例12
化合物I的合成
在250ml三口瓶中，依次加入化合物VII 15.8g，27.9mg Ru(OAc)2和0.27g(R)-BINAP，溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，依次置换氮气三次，氢气三次，通入氢气3.5MPa，20～25℃搅拌反应12h，抽滤，蒸出溶剂浓缩得化合物I 15.3g，收率96.1％，HPLC纯度98.89％，ee 值98％。
实施例13
化合物I的合成
在250ml三口瓶中，依次加入化合物VII 15.1g，53.4mg Ru(OAc)2和0.34g(R)-BINAP，溶于50ml异丙醇中，依次置换氮气三次，氢气三次，通入氢气2.5MPa，20～25℃搅拌反应 12h，抽滤，蒸出溶剂浓缩得化合物I 14.46g(0.066mol，分子量218.28)，收率94.7％，HPLC 纯度96.21％，ee值97％。
实施例14
化合物I的合成
在250ml三口瓶中，依次加入化合物VII 15.57g，27.51mg Ru(OAc)2和0.87g(R)-BINAP，溶于50ml二氯甲烷溶液中，依次置换氮气三次，氢气三次，通入氢气2.0MPa，20～25℃搅拌反应12h，抽滤，蒸出溶剂浓缩得化合物I 11.35g，收率73.4％，HPLC纯度92.97％，ee值90％。
实施例15
化合物I的合成
在250ml三口瓶中，依次加入化合物VII 15.35g，81.4mg Ru(OAc)2和44mg(R)-BINAP，溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，依次置换氮气三次，氢气三次，通入氢气3.0MPa，20～25℃搅拌反应12h，抽滤，蒸出溶剂，浓缩得化合物I 10.25g，收率67.3％，HPLC纯度91.31％， ee值84％。

Claims (9)

1.一种托法替尼中间体(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
a、3-氯丁醛(II)与***反应合成化合物III；
b、化合物III和化合物IV在甲酸作用下发生Leuckart-Wallach反应合成化合物V；
c、化合物V在强碱条件下发生Thorpe-Ziegler反应，之后水解、脱羧合成化合物VI；
d、化合物VI与30％甲胺甲醇溶液反应合成化合物VII；
e、化合物VII在金属催化剂及配体条件下发生不对称催化氢化反应合成(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(I)，所述的金属催化剂为二(乙酸基)钌，配体为R-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二苯膦，化合物VII、金属催化剂与配体摩尔比1:0.001～0.004:0.002～0.008；
其合成路线如下：
Figure FDA0002434469430000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述3-氯丁醛(II)与***摩尔比1:1～1.1，反应溶剂为乙醇和水。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述Leuckart-Wallach反应中化合物III、化合物IV、甲酸的摩尔比为1:1.0～1.1:1.1～1.5，反应溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所述的强碱为乙醇钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所述的化合物V与强碱摩尔比1:1.05～1.5，反应溶剂为乙醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d所述的化合物VI、30％甲胺甲醇溶液摩尔比为1:1.5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d所用的催化剂为乙酸，pH＝4～5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e所述的氢气的压力为2.0～3.5Mpa。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e所用的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或异丙醇。
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