CN103333942A - 左旋吡喹酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成左旋吡喹酮的新方法，其利用酶的高度立体、位点、区域选择性来催化化学合成的外消旋体或衍生物中的某一对映体进行动态动力学拆分生产光学纯手性左旋吡喹酮中间体，进一步通过各种成熟、具有较高收率的常规有机化学反应得到左旋吡喹酮。本发明工艺成熟、原料易得、成本较低，并且绿色环保，便于大规模生产左旋体吡喹酮，产品纯度可达到 >98% ，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近 30 年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题 。

Description

左旋吡喹酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel）的制备方法。
背景技术
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如***、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长（参见下式），反应条件也比较苛刻。
Figure BDA00002868505400011
最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体。并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种环保安全性好、收率高的左旋吡喹酮的合成方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种左旋吡喹酮的合成方法，该方法采取以下合成路线：
Figure BDA00002868505400021
上式中，R代表烷基，步骤（2）中，所述脂肪酶能够立体选择性地水解R构象的四氢异喹啉甲酸酯得到R型单一光学活性四氢异喹啉甲酸即化合物4。
根据本发明，所述脂肪酶优选为念珠菌藿香脂肪酶，念珠菌南极洲(CAL-A)或念珠菌南极洲(CAL-B,Novozyme435)。根据本发明，所用的酶并不局限于天然来源，包括通过分子生物学手段重组的酶。所用的酶形态并没有限制性要求，既可以是干粉也可以是固定化的。
优选地，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或对甲氧基苯基，其中又以异丙基、叔丁基或对甲氧基苯基为更优选。
进一步地，步骤（2）中，优选使化合物3c的外消旋体与脂肪酶在水饱和离子液体中、碱存在下，以及温度0～50℃下反应生成化合物4。
优选地，步骤（2）的反应温度为25～50℃。
根据本发明，步骤（2）中，所述水饱和离子液体所涉及的离子液体可以为各种适于用作溶剂的离子液体，其中优选为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲磺酰)亚胺或1-正丁基-吡啶六氟磷酸盐。
优选地，步骤（2）中，所述的碱为选自四丁基氢氧化铵、吡啶、碳酸氢钠以及三乙胺中的一种或多种，该碱与化合物3c的外消旋体的投料摩尔比为1～1.1:1，例如1.05:1。更优选地，所述的碱为四丁基氢氧化铵。
根据本发明的一个具体和优选方面，步骤（2）的具体实施过程为：在膜反应器中分别加入化合物3c的外消旋体，水饱和离子液体、碱，搅拌均匀后，加入所述脂肪酶，密闭条件下启动反应，HPLC监测反应进程。
进一步地，膜反应器中超滤膜的截流分子量为10000Da，在在反应结束后，利用气体将反应混合液体中除了脂肪酶之外的组分从膜反应器中压出，脂肪酶被截留在膜反应器中，直接用于下一批次左旋吡喹酮的合成。
根据本发明的又一具体方面，步骤（1）中，使化合物3b与氢气在Pd/C催化剂或雷尼镍催化剂存在下以及温度60～70℃下发生反应，反应结束后，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩即得化合物3c的外消旋体。
在本发明的一个具体实施方式中：步骤（3）的实施过程如下：先将化合物4转化成其盐酸盐，再悬浮于四氢呋喃中，降温至0℃～5℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液，加毕，于20～25℃下反应，反应结束后，降温至0℃～5℃，加入甲醇并在0℃～5℃下滴加10wt%～15wt%的氢氧化钠溶液进行中和，加毕，升温至20～25℃进行中和反应，反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物以二氯甲烷萃取，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，去溶剂得粗产物，再经甲苯重结晶即得化合物5。
或者，步骤（3）还可采取如下实施过程：先将化合物4转化成其盐酸盐或其游离形式，再悬浮于四氢呋喃中，降温至0℃～5℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液（或也可加入硼氢化钠，再滴加三氟化硼***溶液），加毕，于20～25℃下反应，反应结束后，降温至0℃～5℃，加入甲醇并在0℃～5℃下滴加10wt%～15wt%的氢氧化钠溶液进行中和，加毕，升温至20～25℃进行中和反应，反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物以二氯甲烷萃取，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，去溶剂得粗产物，再经甲苯重结晶即得化合物5。
将化合物4加入到四氢呋喃中，加入硼氢化钠，滴加三氟化硼***溶液，25～30℃下搅拌反应，反应结束后，降温至0℃～5℃，加入甲醇并在0℃～5℃下滴加10wt%～15wt%的氢氧化钠溶液进行中和，加毕，升温至20～25℃进行中和反应，反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物以二氯甲烷萃取，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，去溶剂得粗产物，再经甲苯重结晶即得化合物5。
根据本发明的又一具体方面，步骤（6）的实施过程如下：将化合物11，四氢呋喃加入反应器中，搅拌均匀，向反应混合物中分批次加入氢化钠，加完毕后，室温搅拌反应3-4小时后升温至75℃～80℃继续搅拌反应5～7小时，HPLC检测反应完全，然后将反应混合物倒入饱和食盐水淬灭反应并析出产物，过滤得固体粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到左旋吡喹酮。
根据本发明，其中所涉及的步骤（4）和（5）的实施对于本领域技术人员来说是非常熟悉的，将通过下文的实施例予以说明，此处不再赘述。
本发明还涉及一种左旋吡喹酮中间体，其具有通式I所示的结构：
Figure BDA00002868505400041
式I中，X代表OH或Cl。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过生物酶催化的合成途径具有很多优点，更适合大规模工业化生产。该方法是利用酶的高度立体、位点、区域选择性来催化化学合成的外消旋体或衍生物中的某一对映体进行动态动力学拆分生产光学纯手性左旋吡喹酮中间体(R)-型化合物4。这些方法的工艺非常成熟、原料易得、成本低，并且绿色环保；便于大规模生产左旋体吡喹酮，产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的高纯度左旋吡喹酮分离纯化的工业难题。
本专利采用其生物酶催化的核心技术，开发了环保安全性好，收率高的手性合成左旋吡喹酮的工艺，为进一步进行临床前和临床成药性评价，大规模产业化生产左旋吡喹酮并进入国际市场铺平了道路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1采取如下路线合成四氢异喹啉甲酸酯
Figure BDA00002868505400051
式中：R=甲基，乙基，异丙基，叔丁基或对硝基苯基。
例1-1：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸甲酯（756.8g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到749.6g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸甲酯（以下称化合物3c-1），纯度95%，收率98%。
化合物3c-1的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.35(s，3H，CH3)，2.03-2.21(brs，1H)，2.68-2.74(m，2H)，2.98-3.01(t，J=5.9Hz，2H)，4.54(s，1H)，7.02-7.40(m，4H，ArH)。
例1-2：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸乙酯(812.9g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到804.58g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸乙酯（以下称化合物3c-2），纯度96%，收率98%。
化合物3c-2的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.28–1.37(t，3H，–CH2–CH3)，2.01–2.27(br s，1H，NH)，2.78–2.84(m，2H，CH2)，3.03–3.33(m，2H，CH2)，4.19–4.24(m，2H，–CH2–CH3)，4.71(s，1H，CH)，7.11–7.35(m，4H，ArH)。
例1-3：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸异丙酯(869.0g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到914.57g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸异丙酯（以下称化合物3c-3），纯度94%，收率98%。
化合物3c-3的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.28–1.35(t，3Hx2，CH3)，2.03–2.22(br s，1H，NH)，2.67–2.69(m，2H，CH2)，2.83–2.93(m，2H，CH2)，4.31-4.54(m，1H，–CH–CH3)，4.74(s，1H，CH)，7.02–7.32(m，4H，ArH)。
例1-4：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸叔丁基酯(925.2g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到895.91g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸叔丁酯（以下称3c-4化合物），纯度96%，收率96%。
化合物3c-4的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.48(s，9H，CH3)，2.10–2.35(br s，1H，NH)，2.61–2.84(m，2H，CH2)，2.97–3.08(m，2H，CH2)，3.08(s，3H，CH3)，4.78(s，1H，CH)，7.12–7.43(m，4H，ArH)。
例1-5：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸对甲氧苯基酯(1170.2g，4mol）、乙醇（7L）和10%催化剂Pd/C(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），升温至65℃，搅拌反应24小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得到1131.13g固体物质，即为四氢异喹啉甲酸对甲氧苯基酯（以下称3c-5化合物），纯度93%，收率96%。
化合物3c-5的核磁数据如下：1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.04–2.35(br s，1H，NH)，2.66–2.74(m，2H，CH2)，2.87–3.02(m，2H，CH2)，3.08(s，3H，CH3)，4.76(s，1H，CH)，7.02–7.13(m，4H，ArH)，7.20–7.31(m，2H，ArH)，8.16–8.28(m，2H，ArH)。
例1-6：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸甲酯（756.8g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得726.6g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸甲酯(化合物3c-1，纯度纯度95.5%，收率95%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
例1-7：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸乙酯（812.9g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得788.2g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸乙酯(化合物3c-2，纯度96.8%，收率96%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
例1-8：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸异丙酯（869.0g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得859.9g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸异丙酯(化合物3c-3，纯度95.4%，收率98%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
例1-9：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸叔丁基酯（925.2g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得895.9g油状化合物，即为四氢异喹啉甲酸异丙酯(化合物3c-4，纯度96.6%，收率96%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
例1-10：在密闭容器中，加入二氢异喹啉甲酸对甲氧苯基酯（1170.2g，4mol）、乙醇（7L）和雷尼镍催化剂(60g)，用氢气置换容器内空气后，继续通入氢气（3MPa），25-30度搅拌反应10-12小时，HPLC检测反应完全停止反应，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，得1131.13g固体化合物，即为四氢异喹啉甲酸对甲氧苯基酯(化合物3c-5，纯度95.2%，收率96%)，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例2采取如下路线合成R型四氢异喹啉甲酸（化合物4）
例2-1：反应介质试验
在50ml膜反应器(超滤膜的截流分子量为10000Da)中分别加入205.3mg(100mmol)外消旋四氢异喹啉甲酸乙酯(±3c-2)，20ml水饱和离子液体，272.5mg(105mmol)四丁基氢氧化铵，搅拌均匀后，加入100mg南极假丝酵母脂肪酶B(Candida Antarctica lipase B，购自Sigma公司)后，密闭条件下启动反应(20℃，180转每分钟)，HPLC监测反应进程，反应24小时后停止反应，然后用氮气将反应混合液体(包括底物和产物)从膜反应器中压出，南极假丝酵母脂肪酶B则被保留在反应器中。在进行反复批式反应时，向反应器中添加205.3mg(100mmol)外消旋四氢异喹啉甲酸乙酯(±3c-2)，20ml水饱和离子液体，272.5mg(105mmol)四丁基氢氧化铵，进行下一批反应。所用离子液体及对应转化率及光学纯度参见表1。
表1
Figure BDA00002868505400081
例2-2：反应介质试验
在50ml膜反应器(超滤膜的截流分子量为10000Da)中分别加入205.3mg(100mmol)外消旋四氢异喹啉甲酸乙酯(±3c-2)，20ml水饱和离子液体，272.5mg(105mmol)四丁基氢氧化铵，搅拌均匀后，加入100mg念珠菌藿香脂肪酶（Candida rugosa，powder，购自Sigma公司）后，密闭条件下启动反应(20℃，180转每分钟)，HPLC监测反应进程，反应24小时后停止反应，然后用氮气将反应混合液体(包括底物和产物)从膜反应器中压出，念珠菌藿香脂肪酶则被保留在反应器中。在进行反复批式反应时，向反应器中添加205.3mg(100mmol)外消旋四氢异喹啉甲酸乙酯(±3c-2)，20ml水饱和离子液体，272.5mg(105mmol)四丁基氢氧化铵，进行下一批反应。所用离子液体及对应转化率及光学纯度参见表2。
表2
Figure BDA00002868505400082
例2-3：反应温度试验
在50ml膜反应器(超滤膜的截流分子量为10000Da)中分别加入205.3mg(100mmol)外消旋四氢异喹啉甲酸乙酯(±3c-2)，20ml水饱和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，272.5mg(105mmol)四丁基氢氧化铵，搅拌均匀后，加入100mg南极假丝酵母脂肪酶B(Candida Antarctica lipase B，powder，购自Sigma公司）或念珠菌藿香脂肪酶（Candida rugosa，powder，购自Sigma公司）后，密闭条件下启动反应(分别于3℃、25℃、50℃各2组反应，180转每分钟)，HPLC监测反应进程，反应24小时后停止反应，然后用氮气将反应混合液体(包括底物和产物)从膜反应器中压出，南极假丝酵母脂肪酶B或念珠菌藿香脂肪酶则被保留在反应器中。在进行反复批式反应时，向反应器中添加205.3mg(100mmol)外消旋四氢异喹啉甲酸乙酯(±3c-2)，20ml水饱和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，272.5mg(105mmol)四丁基氢氧化铵，进行下一批反应。不同温度及所用脂肪酶与对应转化率及光学纯度参见表3。
表3
Figure BDA00002868505400091
例2-4不同底物反应试验
在50ml膜反应器(超滤膜的截流分子量为10000Da)中分别加入191.3mg(100mmol)化合物3c-1，或205.3mg(100mmol)化合物3c-2，或233.3mg(100mmol)化合物3c-3，或298.3mg(100mmol)外消旋四氢异喹啉甲酸对甲氧基苯基酯，20ml水饱和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，272.5mg(105mmol)四丁基氢氧化铵，搅拌均匀后，加入100mg南极假丝酵母脂肪酶B(Candida Antarctica lipase B，powder，购自Sigma公司）或念珠菌藿香脂肪酶（Candida rugosa，powder，购自Sigma公司）后，密闭条件下启动反应(25℃各2组反应，180转每分钟)，HPLC监测反应进程，反应24小时后停止反应，然后用氮气将反应混合液体(包括底物和产物)从膜反应器中压出，南极假丝酵母脂肪酶B或念珠菌藿香脂肪酶则被保留在反应器中。在进行反复批式反应时，向反应器中分别添加相应量的相应化合物，20ml水饱和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，272.5mg(105mmol)四丁基氢氧化铵，进行下一批反应。不同底物及所用脂肪酶与反应批次对应转化率及光学纯度参见表4。
表4
Figure BDA00002868505400101
例2-5：化合物4的制备
反应产物制备试验（念珠菌藿香脂肪酶）（Candida rugosa，powder，购自Sigma公司）。
在10L膜反应器(超滤膜的截流分子量为10000Da)中分别加入466.6g(2mol)外消旋叔丁酯(化合物3c-c)，5L水饱和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，531.9g(2.05mol)四丁基氢氧化铵，搅拌均匀后，加入100g念珠菌藿香脂肪酶（Candida rugosa，powder，购自Sigma公司）后，密闭条件下启动反应(20℃，180转每分钟)，HPLC监测反应进程，反应24小时转化率99.6%，停止反应，然后用氮气将反应混合液体(包括底物和产物)从膜反应器中压出，念珠菌藿香脂肪酶则被保留在反应器中。在进行反复批式反应时，向反应器中添加466.6g(2mol)化合物3c-c，5L水饱和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，531.9g(2.05mol)四丁基氢氧化铵，进行下一批反应，可连续重复进行5次，每批次转化率大于99%。
单批次反应后处理:在搅拌下向膜反应器中压出的反应混合液体中加入5L丙酮，产物从混合液体中析出，过滤得粗产物。滤液减压蒸馏回收丙酮，剩余离子液体以水饱和后用于下批次反应。将粗产物溶于水/丙酮（1/2）9L中重结晶得到白色固体产品318.9克，分离获得率90%，e.e值99.6%，熔点241-243℃。
化合物4核磁数据如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δppm)：2.87(m,2H,CH2CH2N),3.45(m,2H,CH2CH2N),5.53(d,1H,CHCOOH),7.35(m,4H,ArH)，9.45(s,1H,COOH)。
实施例3采取如下路线合成R型四氢异喹啉甲醇（化合物5）
Figure BDA00002868505400111
例3-1：化合物4（17.72克，100mmol）加入到1000mL四氢呋喃中，通入氯化氢至饱和，然后旋干得化合物4盐酸盐，再悬浮于1000mL四氢呋喃中，降温至0℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液(300mL，300mmol，1M四氢呋喃溶液)，加完于20-25℃，反应24小时，体系变澄清。将此体系降温至0℃，加入甲醇(500mL)并在0℃下滴加10%氢氧化钠(70mL)，加完，于20-25℃搅拌反应4小时。减压蒸馏去有机溶剂，剩余物以二氯甲烷（200mL）萃取。二氯甲烷有机相经无水硫酸钠干燥，去溶剂，粗产物经甲苯重结晶得到15克白色固体即为化合物5，收率92%，纯度96%，熔点198-200℃。
化合物5核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.58(s，br，2H),2.85-2.97(m,2H)，3.31-3.46(m,2H),3.26(br s,1H,OH)，5.63(dd,1H)，7.35-7.78(m,4H,ArH)。
MS(ESI,+ve):m/z:164.1[M+H]+。
例3-2：化合物4（17.72克，100mmol）加入到1000mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠(3.8克，100mmol)，滴加三氟化硼***溶液(20mL)，25-30度搅拌反应24小时，体系变澄清。将此体系降温至0℃，加入甲醇(500mL)并在0℃下滴加10%氢氧化钠(70mL).加完于20-25度搅拌反应4小时。减压蒸馏去有机溶剂，剩余物以二氯甲烷（200mL）萃取。二氯甲烷有机相经污水硫酸钠干燥，去溶剂，粗产物经甲苯重结晶得到15.5克白色固体即为化合物5，收率95%，纯度98%，熔点198-200℃。
化合物5核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.58(s,br,2H)，2.85-2.97(m,2H)，3.31-3.46(m,2H)，3.26(br s,1H,OH),5.63(dd,1H),7.35-7.78(m，4H,ArH)。
MS(ESI，+ve):m/z:164.1[M+H]+。
实施例4采取如下路线依次合成化合物11
Figure BDA00002868505400121
将化合物5（8.16g，50mmol)，乙酸乙酯（30mL）和三乙胺（12.14g，120mmol）加入反应器中，搅拌均匀，向反应混合物中滴加化合物9（环己酰胺乙酰氯氯乙酰氯，12.22g，60mmol），滴加完毕后室温搅拌反应3小时，HPLC检测反应完全，向反应混合物中加入氯化亚砜（7.73g，65mmol），加热至回流，反应6～8小时，HPLC检测反应完全，过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压去溶剂得化合物11固体粗品（13.95g），收率80%，ee值大于99%，直接用于下步反应。
实施例5合成左旋吡喹酮（化合物12）
Figure BDA00002868505400122
将化合物11（8.72g，25mmol)，四氢呋喃（30mL）加入反应器中，搅拌均匀，向反应混合物中分批次加入重量含量为80%氢化钠（0.9g，30mmol），加完毕后，室温搅拌反应3-4小时后升温至80℃继续搅拌反应6小时，HPLC检测反应完全，然后将反应混合物倒入饱和食盐水（100ml）淬灭反应并析出产物，过滤得固体粗品。将粗品用无水乙醇重结晶得到纯品7.03g即为左旋吡喹酮，收率90%，熔点113-115℃，ee值大于99%。
左旋吡喹酮核磁数据如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δppm)：1.21-1.96(m,10H,5xCH2),2.45-2.50(m,1H,CH),2.78-3.05(m,4H,CH2),4.10(d,1H,CH2),4.48(d,1H,CH2),4.79-4.85(m,2H,CH2),5.20(d,1H,CH),7.12-7.30(m,4H,Ar-H)。
MS(ESI，+ve):m/z:313.1[M+H]+。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：该方法采取以下合成路线：
上式中，R代表烷基，步骤（2）中，所述脂肪酶能够立体选择性地水解R构象的四氢异喹啉甲酸酯得到R型单一光学活性四氢异喹啉甲酸即化合物4。
2.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述脂肪酶为念珠菌藿香脂肪酶，念珠菌南极洲(CAL-A)或念珠菌南极洲(CAL-B,Novozyme435)。
3.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或对甲氧基苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项权利要求所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，使化合物3c的外消旋体与脂肪酶在水饱和离子液体中、碱存在下，以及温度0～50℃下反应生成所述化合物4。
5.根据权利要求4所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述水饱和离子液体所涉及的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲磺酰)亚胺或1-正丁基-吡啶六氟磷酸盐。
6.根据权利要求4所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的碱为选自四丁基氢氧化铵、吡啶、碳酸氢钠以及三乙胺中的一种或多种，该碱与所述化合物3c的外消旋体的投料摩尔比为1～1.1:1。
7.根据权利要求4所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）的具体实施过程为：在膜反应器中分别加入化合物3c的外消旋体，水饱和离子液体、碱，搅拌均匀后，加入所述脂肪酶，密闭条件下启动反应，HPLC监测反应进程，在反应结束后，利用气体将反应混合液体中除了脂肪酶之外的组分从膜反应器中压出，脂肪酶被截留在膜反应器中，直接用于下一批次左旋吡喹酮的合成。
8.根据权利要求1或3所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：
步骤（1）中，使化合物3b与氢气在Pd/C催化剂或雷尼镍催化剂存在下以及温度60～70℃下发生反应，反应结束后，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩即得化合物3c的外消旋体；
步骤（3）的实施过程如下：先将化合物4转化成其盐酸盐或其游离形式，再悬浮于四氢呋喃中，降温至0℃～5℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液或者先加入硼氢化钠再滴加三氟化硼***溶液，加毕，于20～25℃下反应，反应结束后，降温至0℃～5℃，加入甲醇并在0℃～5℃下滴加10wt%～15wt%的氢氧化钠溶液进行中和，加毕，升温至20～25℃进行中和反应，反应结束后，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物以二氯甲烷萃取，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，去溶剂得粗产物，再经甲苯重结晶即得化合物5。
9.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于：步骤（6）的实施过程如下：将化合物11，四氢呋喃加入反应器中，搅拌均匀，向反应混合物中分批次加入氢化钠，加完毕后，室温搅拌反应3～4小时后升温至75℃～80℃继续搅拌反应5～7小时，HPLC检测反应完全，然后将反应混合物倒入饱和食盐水淬灭反应并析出产物，过滤得固体粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到左旋吡喹酮。
10.一种左旋吡喹酮中间体，其特征在于：具有通式I所示的结构：
Figure FDA00002868505300021
式I中，X代表OH或Cl。
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