CN103664812B - 一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法 - Google Patents

一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法,包括以下步骤：1）在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸铵，配制成PH=6-7的缓冲体系。2）投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升温至80-82℃回流反应4-6小时，其中2-甲基氨基硫脲的投加量为480kg-500kg,所述2-甲基氨基硫脲与草酸二乙酯的摩尔比为1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量为2-甲基氨基硫脲重量的4%-6%；3）降温结晶，经分离得到得三嗪环粗品以及母液；4）三嗪环粗品加水1800kg-2200kg，升温到70℃-80℃后加浓度30%的盐酸1250kg-1400kg，降温结晶，经分离、干燥得三嗪环成品。本发明能够克服已有技术普遍存在的成本高、收率低且波动大、质量不稳定、溶剂回收困难以及废水量大等问题。

Description

一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢类中间体的制备方法，更具体的说是涉及一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪（TTZ）的制备方法。
背景技术
2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪（TTZ）是一种白色结晶体，主要用于生产头孢三嗪的中间体。目前国内外规模化生产2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪（TTZ）的方法均是将2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯、甲醇钠反应后生成三嗪环钠盐，后加盐酸反应得到2，5- 二氢-6- 羟基-2- 甲基-5- 氧-3- 巯基-1，2，4- 三嗪的方法，但是其缺点明显，主要是：1、产品收率低，质量不稳定；2.、甲醇钠作为碱催化剂与反应物，将钠盐带入母液***，母液无法套用且母液盐分含量过高，溶剂回收困难。3.该反应副产硫醇，造成母液体系恶臭，带来气味问题。
EP233780公开了2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯、乙醇钠反应得2，5- 二氢-6- 羟基-2- 甲基-5- 氧-3- 巯基-1，2，4- 三嗪的方法，但是该方法的缺点是产品收率低，质量不稳定，乙醇钠作为碱催化剂与反应物，将钠盐带入母液***，母液无法套用且母液盐分含量过高，溶剂回收困难；
    张华、迟帅，《一种三嗪环的制备方法》，申请公布号CN103224473 A，2013-07-31，公布了一种2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯不需要任何溶媒体系，在氮气保护下，路易斯酸催化下直接合成三嗪环，该方法无溶媒条件下反应减少溶媒回收成本，但收率波动大，质量不稳定，在工业化生产过程中很难实施。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪（TTZ）的制备方法，克服已有技术普遍存在的成本高、收率低且波动大、质量不稳定、溶剂回收困难以及废水量大等问题。
本发明的技术方案包括以下步骤：
1）在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸铵，配制成PH=6-7的缓冲体系。
2）投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升温至80-82℃回流反应4-6小时，其中2-甲基氨基硫脲的投加量为480kg-500kg，所述2-甲基氨基硫脲与草酸二乙酯的摩尔比为1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量为2-甲基氨基硫脲重量的4%-6%。
3）降温结晶，经分离得到得三嗪环粗品以及母液。
4）三嗪环粗品加水1800kg-2200kg，升温到70℃-80℃后加质量浓度为30%的盐酸1250kg-1400kg，降温结晶，经分离、干燥得三嗪环成品。
上述方案还可进一步优选为：
所述步骤2）的2-甲基氨基硫脲与草酸二乙酯摩尔比优选为1:1.2，催化剂三溴化硼的用量为2-甲基氨基硫脲投加量的4.5%。
所述步骤3）的母液套用到下一批，代替步骤1）中的乙醇作为溶剂；且母液连续套用的次数最好不超过5次。
所述的步骤3）降温结晶的温度优选为15℃、步骤4）降温结晶的温度优选为10℃。
所述步骤1）中乙醇投加量优化为2000kg，醋酸-醋酸铵缓冲体系的投加量为10kg醋酸与100kg醋酸铵
所述步骤4）中每批加水量优化为2000kg，加浓度为30%的盐酸量优化为1300kg，温度优化为78℃。
相对于现有的技术，本发明具有以下优点：
1、使用乙醇作为溶剂，利于反应的进行，同时反应中产生乙醇，溶剂统一，大幅降低回收成本。
2、使用三溴化硼代替甲醇钠，三溴化硼的投加量为原甲醇钠投加量的100分之一，大幅降低催化剂成本。
3、母液可套用5次，降低回收溶剂成本。
4、在醋酸与醋酸铵缓冲体系中利于反应向正方向进行，降低副反应，收率提高。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明，但不局限于此。
实施例1
向5000L反应釜中加入乙醇2000kg、2-甲基氨基硫脲480kg、醋酸10kg、醋酸铵100g、催化剂三溴化硼21.6kg、滴加草酸二乙酯800kg，滴加完毕后，升温至80℃保温4h，反应结束降温至15℃过滤得三嗪环粗品（湿重10%）和母液，粗品投入精制反应釜，投加2000kg水，升温至78℃后加浓度30%的盐酸1300kg，降温至10℃，离心甩滤后烘干得成品564kg，收率77.63%，纯度99.96%。
所得母液连续套用5次，数据如下:
母液循环次数 产品重量/kg 产品收率/% 纯度/%
0 564 77.63% 99.96%
1 570 78.35% 99.89%
2 567 78% 99.90%
3 567 78% 99.85%
4 565 77.75% 99.82%
5 564 77.63% 99.85%
以上仅仅是本方案的部分典型实施例，本领域的技术人员完全可以在本技术方案的保护范围之内采用其他的实施例来实现，并对原料配比、反应温度、时间等参数均可以做适当调整，在此就不一一赘述。

Claims (7)

1.一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸铵，配制成pH=6-7的缓冲体系；
2）投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升温至80-82℃回流反应4-6小时，其中2-甲基氨基硫脲的投加量为480kg-500kg,所述2-甲基氨基硫脲与草酸二乙酯的摩尔比为1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量为2-甲基氨基硫脲重量的4%-6%；
3）降温结晶，经分离得到三嗪环粗品以及母液；
4）三嗪环粗品加水1800kg-2200kg，升温到70℃-80℃后加质量浓度为30%的盐酸1250kg-1400kg，降温结晶，经分离、干燥得三嗪环成品。
2.根据权利要求1所述的2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法，其特征在于，所述的2-甲基氨基硫脲与草酸二乙酯摩尔比优选为1:1.2，三溴化硼的用量优选为2-甲基氨基硫脲重量的4.5%。
3.根据权利要求1或2所述的2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤3）的母液套用到下一批步骤1）中的乙醇中作为溶剂。
4.根据权利要求1或2所述的2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）降温结晶的温度优选为15℃、步骤4）降温结晶的温度优选为10℃。
5.根据权利要求3所述的2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法，其特征在于，所述母液连续套用的次数不超过5次。
6.根据权利要求5所述的2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中乙醇投加量优选为2000kg，醋酸投加量优选为10kg，醋酸铵投加量优选为100kg。
7.根据权利要求6所述的2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中水投加量优选为2000kg，浓度为30%的盐酸投加量优选为1300kg，温度优选升高至为78℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106349068B (zh) * 2016-08-30 2019-02-15 山东汇海医药化工有限公司 一种以多元醇为载体从三嗪环环合母液中回收草酸二乙酯和醋酸甲酯的方法
CN106749063A (zh) * 2016-11-14 2017-05-31 山东汇海医药化工有限公司 一种使用以石墨烯为载体的自制有机碱催化剂合成三嗪环的方法
CN109336831B (zh) * 2018-11-23 2020-07-28 山东汇海医药化工有限公司 一种从三嗪环废水中回收三嗪环的方法
CN112759558B (zh) * 2020-12-30 2022-06-14 山东金城柯瑞化学有限公司 三嗪环的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins
CN101701012A (zh) * 2009-11-20 2010-05-05 南通市纳百园化工有限公司 三嗪环的合成方法
CN102558080A (zh) * 2011-12-27 2012-07-11 山东鑫泉医药有限公司 三嗪环的合成方法
CN103224473A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 黑龙江大学 一种三嗪环的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins
CN101701012A (zh) * 2009-11-20 2010-05-05 南通市纳百园化工有限公司 三嗪环的合成方法
CN102558080A (zh) * 2011-12-27 2012-07-11 山东鑫泉医药有限公司 三嗪环的合成方法
CN103224473A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 黑龙江大学 一种三嗪环的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-甲基-1,2,5,6-四氢-5,6-二氧-1,2,4-三嗪-3-硫醇的合成研究;侯永等;《齐鲁药事》;20040831;第23卷(第8期);第42-43页 *

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