CN104341387A - 制备n-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法。具体地，所述方法包括步骤：(i)于惰性溶剂中，将3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行反应，从而得到含有式III化合物的混合物,其中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比为≤1.1：1；(ii)于惰性溶剂中，将步骤(i)得到的含有式III化合物的混合物与式II化合物进行反应，从而得到式I化合物。所述方法产品收率高、纯度高，且工艺操作易控制，适合工业化生产。

Description

制备N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法。
背景技术
N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(式I化合物)是抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼的一个重要中间体。
甲磺酸伊马替尼由诺华公司开发，其化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，其结构式如下式A所示：
甲磺酸伊马替尼，商品名“格列卫”，用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(胃肠道间质瘤)和其他一些疾病。到2011年，该药已被美国FDA批准用于治疗10个不同的癌症，其治疗效果的确得到了广泛认可。相关研究也显示，89%的病人在服用这种药后能够存活5年以上。
目前，常用的伊马替尼合成路线在US5521184中公开(如路线1所示)：
路线1
在该合成路线中，先由2-氨基-4-硝基甲苯制备成2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐，再由该硝酸盐与1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮反应制备得到N-(5-硝基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。而在制备2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐过程中，需要加入65%硝酸和单氰胺水溶液，然后回流沸腾25小时。这种反应条件存在很大的安全隐患，在工业化大生产中容易发生***。
此外，US5521184在实施例1中指出1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮可按照EP0233461公开的方法：由3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应制得。反应中DMF-DMA即是反应物，也是溶剂，以底物3-乙酰基吡啶计，需要使用4倍以上的投料量(体积重量比)，并且该工艺中，想得到纯度99%以上的产品的话，需经过柱层析，这不适合工业化大生产。
可见，现有的伊马替尼的制备工艺仍然存在很大的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊马替尼中间体的制备方法，以克服上述不足之处。
在本发明的第一方面中，提供了一种式I化合物的制备方法，包括步骤：
(i)于惰性溶剂中，将3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行反应，从而得到含有式III化合物的混合物,
其中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比≤1.1：1；
(ii)于惰性溶剂中，将步骤(i)得到的含有式III化合物的混合物与式II化合物进行反应，从而得到式I化合物；
在另一优选例中，步骤(ii)中，步骤(i)得到的含有式III化合物的混合物不经分离，直接与式II化合物进行反应，从而得到式I化合物。
在另一优选例中，在步骤(i)中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比为0.9-1.1:1。
在另一优选例中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比为1-1.1:1。
在另一优选例中，步骤(i)和步骤(ii)中，所述惰性溶剂为DMF。
在另一优选例中，步骤(i)之前还包括步骤(a)：于极性溶剂中，在盐酸水溶液中，将2-氨基-4-硝基甲苯与单氰氨水溶液进行反应，反应结束后，用碱中和反应混合物，析出式II化合物，从而得到式II化合物；
在另一优选例中，步骤(a)中，反应结束后，用碱将反应混合物调节pH至8-9后，析出式II化合物；过滤，从而得到式II化合物。
在另一优选例中，所述碱为无机碱和有机碱。
在另一优选例中，所述无机碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水或其组合。
在另一优选例中，所述有机碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述极性溶剂包括：水、醇或其组合，所述醇为C1-C5醇。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述醇为甲醇。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述单氰胺与2-氨基-4-硝基甲苯的摩尔比为2-4:1，优选2-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(a)为：将2-氨基-4-硝基甲苯、单氰胺水溶液和水混合，加热至60-65℃，加入浓盐酸进行反应；反应结束后，降温，加入氢氧化钠水溶液，析出晶体，过滤，从而得到式II化合物。
在本发明的第二方面中，提供了一种式I化合物的制备方法，包括步骤：
(a)于极性溶剂中，在盐酸水溶液中，将2-氨基-4-硝基甲苯与单氰氨水溶液进行反应，反应结束后，用碱中和反应混合物，析出式II化合物，从而得到式II化合物；
(b)于惰性溶剂中，将3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行反应，从而得到含有式III化合物的混合物；
(c)于惰性溶剂中，将步骤(b)得到的含有式III化合物的混合物与步骤(a)得到的式II化合物进行反应，从而得到式I化合物；
在另一优选例中，步骤(a)中，反应结束后，用碱将反应混合物调节pH至8-9后，析出式II化合物；过滤，从而得到式II化合物。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述极性溶剂包括：水、醇或其组合，所述醇为C1-C5醇。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述单氰胺与2-氨基-4-硝基甲苯的摩尔比为2-4:1，优选2-3:1。
在另一优选例中，步骤(b)中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比≤1.1：1；较佳地，为0.9-1.1:1；更佳地，为1-1.1:1。
在另一优选例中，步骤(c)中，步骤(b)得到的含有式III化合物的混合物不经分离，直接与步骤(a)得到的式II化合物进行反应，从而得到式I化合物。
在另一优选例中，步骤(b)和步骤(c)中，所述惰性溶剂为DMF。
在另一优选例中，步骤(ii)或步骤(c)之后还包括纯化步骤：将式I化合物经甲醇打浆，从而得到经纯化的式I化合物。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(i-1)将3-乙酰基吡啶、DMF-DMA和DMF混合，回流反应，从而得到含有式III化合物的反应混合物；
(ii-1)浓缩步骤(i-1)得到的含有式III化合物的反应混合物，以除去甲醇，再加入式II化合物，回流反应，从而得到式I化合物粗品；
(iii-1)将步骤(ii-1)得到的式I化合物粗品经甲醇打浆，过滤，从而得到经纯化的式I化合物。
在另一优选例中，所述经纯化的式I化合物为纯度≥99%的式I化合物。
在另一优选例中，所述经纯化的式I化合物中，杂质IV的含量≤0.5％；较佳地，≤0.1％。
在本发明第三方面中，提供了一种N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法包括：本发明第一方面或第二方面所述的制备方法；以及将上述步骤得到的式I化合物进行还原反应，从而得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
在本发明第四方面中，提供了一种伊马替尼的制备方法，包括：本发明第三方面所述的制备方法；以及将上述步骤得到的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与式B化合物进行反应，从而制得伊马替尼；
在本发明第五方面中，提供了一种式III化合物的制备方法，包括步骤：于惰性溶剂中，将3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行反应，从而得到含有式III化合物的混合物,其中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比≤1.1：1；
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了杂质IV的质谱数据。
图2显示了杂质V的质谱数据。
图3显示了N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外发现通过控制3-乙酰基吡啶和DMF-DMA的用量比，可显著降低杂质的生成，从而显著简化产品后处理，非常有利于后续伊马替尼的制备。且本发明制备方法避免了使用浓硝酸，提高了制备工艺的安全性。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法可制得纯度≥99%式I化合物。
优选地，所述方法包括：
步骤(1)：
于一定温度(如50-70℃或60-65℃)下，于极性溶剂中，在盐酸水溶液中，将2-氨基-4-硝基甲苯与单氰氨水溶液进行反应一段时间(如1-10小时或2-6小时)，反应结束后，用碱中和反应混合物，析出式II化合物，从而得到式II化合物；
步骤(1)中，反应结束后，用碱将反应混合物调节pH至8-9后，析出式II化合物；过滤，得到式II化合物。更优选地，反应结束后先进性降温(如降温至20-25℃)，再用碱调节pH。
在另一优选例中，所述碱为无机碱和有机碱。所述无机碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水或其组合。所述有机碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
在另一优选例中，所述极性溶剂包括：水、醇或其组合，所述醇为C1-C5醇。所述醇优选为甲醇。
在另一优选例中，所述单氰胺与2-氨基-4-硝基甲苯的摩尔比为2-4:1，优选2-3:1。其中，所述单氰氨通常是以水溶液的形式进行反应，所述单氰氨水溶液为任意浓度的水溶液，优选为40-60％(优选50％)的单氰氨水溶液。
在另一优选例中，所述盐酸水溶液为任意浓度的盐酸水溶液，例如包括市售的浓盐酸等。
在另一优选例中，所述步骤(1)为：将2-氨基-4-硝基甲苯、50%的单氰胺水溶液和水混合，加热至60-65℃，加入盐酸进行反应；反应结束后，降温，加入氢氧化钠水溶液，析出晶体，过滤，得到式II化合物。
步骤(2)：
于一定温度(如100-130℃或回流温度)下，于惰性溶剂中，将3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行反应一段时间(如1-10小时或2-6小时)，从而得到含有式III化合物的混合物；
步骤(2)中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比优选≤1.1：1；较佳地，为0.9-1.1:1；更佳地，为1-1.1:1。所述惰性溶剂优选为DMF。
步骤(3)：
于一定温度(如100-130℃或回流温度)下，于惰性溶剂中，将步骤(2)得到的含有式III化合物的混合物与式II化合物进行反应一段时间(如1-30小时或5-25小时)，从而得到式I化合物；
步骤(3)中，所述惰性溶剂优选为DMF。
所述步骤(2)得到的含有式III化合物的混合物优选不经分离(所述分离不包括浓缩)而直接与式II化合物进行反应，从而得到式I化合物，或步骤(2)得到的含有式III化合物的混合物经浓缩(以除去甲醇)后，与式II化合物进行反应，从而得到式I化合物。
纯化步骤(4)：
将式I化合物经甲醇打浆，从而得到经纯化的式I化合物。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(i-1)将3-乙酰基吡啶、DMF-DMA和DMF混合，回流反应，从而得到含有式III化合物的反应混合物；
(ii-1)浓缩步骤(i-1)得到的含有式III化合物的反应混合物，以除去甲醇，再加入式II化合物，回流反应，从而得到式I化合物粗品；
(iii-1)将步骤(ii-1)得到的式I化合物粗品经甲醇打浆，过滤，从而得到经纯化的式I化合物。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
1、操作安全，没有发生***的安全隐患；
2、两步一锅炒，从而提高收率，降低原料成本；
3、通过控制DMF-DMA的量，减少副产物的产生。
本发明方法工艺操作易控制，三步收率可提高到80%以上，得到的产品纯度在99%以上，适合工业化生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 2-甲基-5-硝基苯基胍(式II化合物)的制备
将2-氨基-4-硝基甲苯(200.0g，1.31mol)、50%的单氰胺水溶液(255.0ml，3.28mol)和水200ml加入到烧瓶中，加热至60-65℃。滴加入浓盐酸223ml，继续反应4小时。将反应混合液冷却至20-25℃，滴加入20%的氢氧化钠水溶液至pH8-8.5，析出黄色固体。滴加毕，陈化半小时。过滤，用100ml水洗滤饼，滤饼在50℃烘干，得到黄色固体248.1g(收率97.2%)，HPLC检测纯度为99.3%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.03(s,3H),6.29(s,1H),6.63(s,2H),7.23-7.24(d,1H),7.50-7.51(d,1H),7.84(s,1H),8.90(s,1H)。
实施例2 2-甲基-5-硝基苯基胍的制备
将2-氨基-4-硝基甲苯(20.0g，0.13mol)、50%的单氰胺水溶液(27.5ml，0.35mol)和50%的甲醇水溶液25ml加入到烧瓶中，加热至60-65℃。滴加入浓盐酸22.5ml，继续反应4小时。将反应混合液冷却至20-25℃，滴加入饱和碳酸钠水溶液至pH8.5-9，析出黄色固体。滴加毕，陈化半小时。过滤，用15ml水洗滤饼，滤饼在50℃烘干，得到黄色固体24.4g(收率95.6%)，HPLC检测纯度为99.2%。1H-NMR(DMSO-d6)与实施例1相同。
讨论：
制备2-甲基-5-硝基苯基胍的现有技术中，一般会制成2-甲基-5-硝基苯基胍(式II化合物)的硝酸盐形式，但由于制备过程需要使用65%的硝酸和单氰胺水溶液，并且还要回流沸腾25小时，实际生产中容易发生***。本申请中，发明人用盐酸代替了硝酸，提高了安全性；且在反应结束后反应混合物经碱中和，析出的2-甲基-5-硝基苯基产品收率可以达到97%，HPLC纯度大于99.0%。
实施例3 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(式I化合物)的制备
步骤(i):将3-乙酰基吡啶(20.0g，0.17mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(21.6g，0.18mol)和DMF55ml混合，回流反应4小时。
步骤(ii):减压蒸出甲醇，残留物中加入实施例1中得到的2-甲基-5-硝基苯基胍(35.3g，0.18mol)和DMF115ml，回流反应16小时。加入水450ml，析出固体。冷却，过滤，得到的粗品用甲醇打浆。过滤，50℃烘干得到标题化合物41.7g，收率82.2%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.03(s,3H),6.29-6.33(m,1H),6.75-6.76(m,1H),6.83-6.85(d,1H),7.32-7.33(m,1H),7.48-7.43(m,1H),8.37-8.45(m,1H),8.65-8.68(m,1H),9.22-9.23(d,1H)。
HPLC检测产品纯度为99.5%，杂质IV为0.08%。杂质IV MSm/z(ESI)[M+1]:381.14;质谱如图1所示。
实施例4 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备
步骤(i)：将3-乙酰基吡啶(15.0g，0.12mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(15.5g，0.13mol)和DMF45ml混合，回流反应3.5小时。
步骤(ii)：减压蒸出甲醇，残留物中加入实施例1中得到的2-甲基-5-硝基苯基胍(26.4g，0.14mol)和DMF80ml，回流反应20小时。加入水350ml，析出固体。冷却，过滤，得到的粗品用甲醇打浆。过滤，50℃烘干得到标题化合物31.6g，收率83.1%，HPLC检测纯度为99.2%，杂质IV为0.1%。1H-NMR(DMSO-d6)同实施例3。
实施例5 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备(还原反应)
将实施例3得到的N-(5-硝基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(20.0g，65.2mmol)加入到1000ml四口烧瓶中，再加入0.9g的10%Pd/C，加入500ml乙酸乙酯，搅拌下加入12.8g(203.2mmol)甲酸铵和18.5g(130.3mmol)无水硫酸钠，升温至回流，回流2小时，反应体系颜色慢慢变黑。TLC跟踪反应(展开剂为甲苯：丙酮=6：4，体积比)，反应完全后，降温至室温，过滤回收钯炭。用水(200ml×2)洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，用400ml乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂(1：1，体积比)重结晶得到白色固体17.4g(收率96.5%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.03(s,3H),6.29-6.33(m,1H),6.75-6.76(m,1H),6.83-6.85(d,1H),7.32-7.33(m,1H),7.48-7.43(m,1H),8.37-8.45(m,1H),8.52-8.56(m,2H),8.65-8.68(m,1H),9.22-9.23(d,1H)。
HPLC纯度如图3和表1所示。HPLC检测产品纯度为99.8%，杂质V为0.08%。
表1
峰号 保留时间(min) 峰面积％
1 2.37 0.0305
2 2.657 0.003206
3 4.040 0.0186
4 4.287 0.0210
5 4.816 0.0295
6 6.066 0.0117
7 6.699 0.0165
8 7.151 0.0806
9 10.062 99.7716
10 15.903 0.0145
11 18.632 0.002233
杂质V MSm/z(ESI)[M+1]:321.16；质谱如图2所示。
对比例
步骤(i):将3-乙酰基吡啶(5.0g，0.042mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(5.9g，0.049mol)和DMF30ml混合，回流反应4小时。
步骤(ii):同实施例3的步骤(ii)。得到的产品经HPLC检测纯度为98.1%，杂质IV为0.92%。
讨论：
1.发明人发现，通过控制DMF-DMA的量，可以实现将步骤(i)和步骤(ii)的一锅炒。而控制DMF-DMA的量的研究过程中，发明人发现，当DMF-DMA的量超过1.1倍当量后，步骤(ii)容易产生副产物IV化合物(质谱如图1所示)，此副产物的量几乎可达1%。
2.最关键的是该杂质很难除去，将直接带入后续的伊马替尼的制备工艺中。
首先、在式I的还原反应(还原反应如实施例5或参见CN102199146A)中，杂质IV将进一步被还原为杂质V(质谱如图2所示)，杂质V的存在导致中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的纯度达不到99.5%以上。
其次、杂质V将随后面的酰化反应生成杂质VI，此杂质与伊马替尼的理化性质相近，很难用简单的结晶方法除掉，即使通过甲磺酸成盐也难以降低其含量。
综上所述，本发明的制备方法安全性高，操作简便、产品纯化简单、工艺成本低，非常适合工业化生产，尤其是，该方法实现了对杂质IV含量的严格控制，因此，本发明制备方法制得的式I化合物后处理简便、纯度高、收率好，且极大程度上简化了后续伊马替尼的制备方法。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)于惰性溶剂中，将3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行反应，从而得到含有式III化合物的混合物,
其中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比≤1.1：1；
(ii)于惰性溶剂中，将步骤(i)得到的含有式III化合物的混合物与式II化合物进行反应，从而得到式I化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，步骤(i)得到的含有式III化合物的混合物不经分离，直接与式II化合物进行反应，从而得到式I化合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(i)中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比为0.9-1.1:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)之前还包括步骤(a)：于极性溶剂中，在盐酸水溶液中，将2-氨基-4-硝基甲苯与单氰氨水溶液进行反应，反应结束后，用碱中和反应混合物，析出式II化合物，从而得到式II化合物；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述极性溶剂包括：水、醇或其组合，所述醇为C1-C5醇。
6.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)于极性溶剂中，在盐酸水溶液中，将2-氨基-4-硝基甲苯与单氰氨水溶液进行反应，反应结束后，用碱中和反应混合物，析出式II化合物，从而得到式II化合物；
(b)于惰性溶剂中，将3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行反应，从而得到含有式III化合物的混合物；
(c)于惰性溶剂中，将步骤(b)得到的含有式III化合物的混合物与步骤(a)得到的式II化合物进行反应，从而得到式I化合物；
7.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)或步骤(c)之后还包括纯化步骤：将式I化合物经甲醇打浆，从而得到经纯化的式I化合物。
8.一种N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于，包括：如权利要求1或6所述的制备方法；以及
将上述步骤得到的式I化合物进行还原反应，从而得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
9.一种伊马替尼的制备方法，其特征在于，包括：如权利要求8所述的制备方法；以及
将上述步骤得到的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与式B化合物进行反应，从而制得伊马替尼；
10.一种式III化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
于惰性溶剂中，将3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)进行反应，从而得到含有式III化合物的混合物,其中，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与3-乙酰基吡啶的摩尔比≤1.1：1；
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