CN115124473B - 西咪替丁有关物质b的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种西咪替丁有关物质B的合成方法。本发明通过将西咪替丁二缩物与甲醇在碱性条件下共热反应，经后处理得到西咪替丁有关物质B。所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、DIEA。后处理方法为：旋蒸反应液，向其中先后加入饱和食盐水和乙酸乙酯，收集乙酸乙酯相，浓缩得到西咪替丁有关物质B粗品，将得到的西咪替丁有关物质B粗品重结晶得西咪替丁有关物质B。本发明的合成方法路线短，能耗低，合成路线简便，反应温和，原料及试剂廉价易得。制备的西咪替丁有关物质B纯度高，可达99％以上，可以作为对照品用于监控西咪替丁的合成。且最高收率可达70％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种西咪替丁有关物质B的合成方法。
技术背景
西咪替丁(Cimetidine)是1976年上市的第一个H2受体拮抗剂药物，主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和应激性溃疡，也可用于预防胃溃疡复发。近年来该药发现可治疗慢性乙型肝炎、癌症、预防输血反应、治疗心律失常等。
西咪替丁结构式如下：
根据药典收录，西咪替丁的有关物质共有10种，分别为有关物质A—J。其中有关物质B，化学名甲基-N'-氰基-N-[2-[[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫基]乙基]氨基甲酸酯为其中一种重要工艺杂质，其结构如下：
西咪替丁有关物质B为西咪替丁生产过程中的关键杂质，制备其标准品并对其结构进行研究是西咪替丁进行质量控制的关键一步，同时可以分析其在生产过程中何时产生，从而减少其含量，提高西咪替丁质量标准。
现有技术中没有制备西咪替丁有关物质B的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于设计简洁的步骤合成西咪替丁有关物质B，通过对其进行合成及表征，确定了该物质的结构。制备得到的西咪替丁有关物质B产品纯度高，可为西咪替丁质量控制提供合格的对照品。
本发明采用如下技术方案实现：
西咪替丁二缩物与甲醇在碱性条件下共热反应，经后处理得到西咪替丁有关物质B。
所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、DIEA，优选氢氧化钾或叔丁醇钾；二缩物与碱的摩尔比为1:1～2，甲醇体积用量为二缩物重量的5～10倍。
所述的共热反应温度为0～85℃，优选25～65℃，反应时间1～4h。
所述后处理方法为：旋蒸反应液，向其中先后加入饱和食盐水和乙酸乙酯，收集乙酸乙酯相，浓缩得到西咪替丁有关物质B粗品，将得到的西咪替丁有关物质B粗品重结晶得西咪替丁有关物质B。重结晶溶剂可选乙醇，甲醇-乙醇任意比例混合溶剂，优选乙醇。
进一步地，所述的重结晶溶剂与有关物质B粗品的质量比为1:0.7～1.5。
通过上述后处理方法，可直接得到高纯度西咪替丁有关物质B，不需要柱层析或其他不适合工业化的操作。所制备的西咪替丁有关物质B的纯度大于99.0％。
进一步地，所述的西咪替丁二缩物可通过如下方法制备得到：
以4-甲基咪唑为原料，于盐酸中与多聚甲醛(POM)共热反应生成中间体1，中间体1与半胱胺盐酸盐缩合得一缩物，然后与氰氨基荒酸二甲酯在碱性条件下反应生成西咪替丁二缩物。
进一步地，所述盐酸浓度为15％～31％。
具体反应流程如下：
采用4-甲基咪唑为原料时，其制备方法包括以下步骤：
(1)4-甲基咪唑为原料，与多聚甲醛在盐酸中共热反应生成中间体1。
(2)中间体1与半胱胺盐酸盐缩合生成西咪替丁一缩物。
(3)上述一缩物与氰氨基荒酸二甲酯在碱性条件下发生二缩反应生成西咪替丁二缩物。
步骤(1)中所述4-甲基咪唑与多聚甲醛的摩尔比为1:1～2，所述共热反应时间为10～18h，所述共热反应温度为90～130℃。
步骤(2)中，所述中间体1与半胱胺盐酸盐的摩尔比为1:1.0～1.3，所述缩合反应的时间为10～20h。
步骤(3)中，所述一缩物与氰氨基荒酸二甲酯的摩尔比为1:1.0～1.3，所述二缩反应温度为40.5～50.5℃，所述二缩反应时间为2～8h，所述二缩反应使用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶或DIEA，优选氢氧化钾。
本发明提供了一种制备西咪替丁有关物质B：甲基-N'-氰基-N-[2-[[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫基]乙基]氨基甲酸酯的方法，该方法路线短，能耗低，合成路线简便，反应温和，原料及试剂廉价易得。本发明制备的西咪替丁有关物质B纯度高，可达99％以上，可以作为对照品用于监控西咪替丁的合成。且最高收率可达70％以上。
附图说明
图1为实施例1制备的西咪替丁有关物质B质谱图；
图2为实施例1制备的西咪替丁有关物质B红外图。
具体实施方式
为了使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实例对本发明做进一步阐述。应当理解，以下所描述的实施案例仅用于解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
将5mL甲醇加入到0.31g氢氧化钾中，搅拌溶解后加入1g西咪替丁二缩物，调温度为65℃开始加热，薄层监测反应，2h后停止反应。旋蒸反应液后加饱和NaCl溶解，EA(3mL×3)萃取，饱和NaCl洗涤EA层，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干EA得淡黄色粉末状固体0.76g，收率81.4％，HPLC纯度81.2％。EtOH重结晶得白色粉末西咪替丁有关物质B。(产量0.71g，收率93.4％，HPLC纯度99.3％)。产物的质谱图详见图1；红外图详见图2。
实施例2
本实施例与实施例1基本一致，不同的是，将氢氧化钾换成等摩尔量的氢氧化钠，得粗品淡黄色粉末状固体0.39g，收率42％，HPLC纯度74.1％。EtOH重结晶得白色粉末西咪替丁有关物质B，(产量0.34g，收率88.1％，HPLC纯度99.1％)。
实施例3
本实施例与实施例1基本一致，不同的是，将氢氧化钾换成等摩尔量的叔丁醇钾，得粗品淡黄色粉末状固体0.71g，收率79.8％，HPLC纯度80.1％。EtOH重结晶得白色粉末西咪替丁有关物质B，(产量0.69g，收率92.7％，HPLC纯度99.1％)。
| 碱 | 粗品收率/％ | 纯化前纯度/％ | 纯化后纯度/％ | 总收率/％ |
| 氢氧化钾 | 81.4 | 81.2 | 99.3 | 76 |
| 叔丁醇钾 | 79.8 | 80.1 | 99.1 | 74 |
| 氢氧化钠 | 37.0 | 74.1 | 99.1 | 37 |
结果表明：使用不同的碱制备得到的西咪替丁有关物质B的收率不同，但是其纯度均可达到99％以上。尤其是当使用的碱为氢氧化钾或叔丁醇钾时，不仅纯度可达99％以上，其收率还可以达到70％以上。
实施例4
反应温度对于产物的纯度和产率的影响：
制备方法同实施例1，改变反应温度分别为0℃、25℃、45℃、65℃、85℃。不同温度下收率和纯度如下：
| 反应温度/℃ | 粗品收率/％ | 纯化前纯度/％ | 纯化后纯度/％ | 总收率/％ |
| 0 | 31.5 | 61.1 | 72.4 | 30.2 |
| 25 | 66.5 | 78.3 | 99.0 | 63.2 |
| 45 | 80.8 | 79.8 | 99.2 | 77.0 |
| 65 | 81.4 | 81.2 | 99.3 | 76.0 |
| 85 | 63.5 | 73.6 | 86.7 | 59.7 |
结果表明，当反应温度为25～65℃时，制备的西咪替丁有关物质B的收率为60％以上，纯度达99％以上。而当反应温度为45～65℃时，制备的西咪替丁有关物质B的收率为80％以上，纯度达99％以上。
实施例5
将5mL甲醇加入0.31g氢氧化钾中，搅拌溶解后加入1g西咪替丁二缩物，调温度45℃开始加热，薄层监测反应，2.5h后反应完全。旋蒸反应液成黄色黏状液体，加饱和氯化钠溶解，EA(20mL×3)萃取，饱和NaCl洗涤EA层，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干EA得淡黄色粉末状固体0.75g。收率80.8％，HPLC纯度79.8％。EtOH重结晶得高***色粉末西咪替丁有关物质B。(产量0.72g，收率95.3％，HPLC纯度99.2％)。
实施例6
本发明提供一种新的制备二缩物的方法，分以下三步进行：
(1)中间体1的制备：
N2保护下，向250mL三口瓶依次加入4-甲基咪唑25g、多聚甲醛12.33g、31％盐酸150g，加料完毕，105℃冷凝回流15h。
反应停止后降温冷却，直接投入下一步反应。
(2)一缩物的制备：
N2保护下，向500mL三口瓶依次加入4-甲基咪唑25g、多聚甲醛12.3g、31％盐酸150g，加料完后设温度105℃冷凝回流20h。反应完毕，降温至80℃。再向反应液中加入半胱胺盐酸盐溶液(提前用10g盐酸将37.4g半胱胺盐酸盐在70℃条件下溶解)，升温至110℃反应17h，反应完毕。旋蒸反应液得黄色油状物，直接投入下一步反应。
(3)二缩物的制备：
在250mL单口瓶中依次加入38.4g氰氨基荒酸二甲酯和76g乙醇，于46℃搅拌，保温30min备用。
N2保护下，向250mL三口瓶中依次加入20g一缩物、40g纯化水，温度控制在40℃，搅拌均匀，加入氰氨基荒酸二甲酯乙醇溶液，滴加液碱64g，PH控制在9-10，温度控制43-48℃，滴加完毕。保温5h，停止反应。
抽滤，干燥滤饼得白色固体，乙醇重结晶得西咪替丁二缩物。重量52.19g，收率79％。
以上所述仅为本发明较优实施案例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则以内所做的任何修改，替换等，均应包含在本发明保护范围之内。
Claims (11)
1.一种西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，西咪替丁二缩物与甲醇在碱性条件下共热，经后处理得到西咪替丁有关物质B；
所用碱为氢氧化钾或叔丁醇钾，反应温度为25～85℃。
2.根据权利要求1所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，反应温度为25～65℃，反应时间1～4h。
3.根据权利要求1所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，二缩物与碱的摩尔比为1:1～2，甲醇体积用量为二缩物重量的5～10倍。
4.根据权利要求1所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，所述后处理包括：
（1）浓缩反应液后加入饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，浓缩得西咪替丁有关物质B粗品；
（2）将得到的西咪替丁有关物质B粗品重结晶得西咪替丁有关物质B；重结晶溶剂为乙醇或甲醇-乙醇任意比例混合。
5.根据权利要求1所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述重结晶溶剂为乙醇。
6.根据权利要求1-5任何一项所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，所述的西咪替丁二缩物通过如下方法制备：
（1）4-甲基咪唑与多聚甲醛在盐酸中共热反应生成中间体1；
（2）中间体1与半胱胺盐酸盐缩合生成西咪替丁一缩物；
（3）西咪替丁一缩物与氰氨基荒酸二甲酯在碱性条件下发生二缩反应生成西咪替丁二缩物；
。
7.根据权利要求6所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，步骤（1）中：所述4-甲基咪唑与多聚甲醛的摩尔比为1:1～2；所述共热反应时间为10～18h，共热反应温度为90～130℃。
8.根据权利要求6所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，步骤（2）中：所述中间体1与半胱胺盐酸盐的摩尔比为1:1.0～1.3；缩合反应时间为10～20h。
9.根据权利要求6所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，步骤（3）中：所述二缩物与氰氨基荒酸二甲酯摩尔比为1:1.0～1.3；所述二缩反应温度为40.5～50.5℃；所述二缩反应时间为2～8h；所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶或DIEA。
10.根据权利要求6所述的西咪替丁有关物质B的合成方法，其特征在于，步骤（3）中：所用的碱为氢氧化钾。
11.权利要求1-10任何一项所述的合成方法在制备西咪替丁有关杂质B中的应用。
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