CN112094311B - 一步法制备***磷酸钠的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种一步法生产***磷酸钠的工艺，包括以下步骤：以***为起始原料，经过(1)焦磷酰氯酯化，(2)纯化水水解，(3)甲苯萃取提纯，氢氧化钠碱化处理，(4)活性炭脱色，(5)丙酮结晶步骤以高收率得到高纯度的***磷酸钠产品，本工艺得到的产品质量稳定、减少了设备和溶剂的使用，方法简便，大幅降低了生产成本，更加适宜于工业化大规模生产。

Description

一步法制备***磷酸钠的工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种一步法生产***磷酸钠的制备工艺。
背景技术
***磷酸钠又叫氟美松磷酸钠，化学名1，4-孕二烯-9α-氟-16α-甲基-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，属于肾上腺皮质激素类药品，广泛用于抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制等领域。
目前市场上的***磷酸钠产品，生产工艺必须经过***磷酸酯这一中间体，CN104744543A、CN101397320A，学位论文***磷酸钠的合成工艺研究(周遂)均是将***磷酸酯通过碱化、酸化，再次碱化得到***磷酸钠精品，现有工艺存在步骤繁琐、时长较长、使用设备和溶剂较多等缺陷。鉴于此种情况，我们通过工艺技术创新将***磷酸酯中间体液体直接进行萃取、碱化转钠、结晶操作得到产品，批量生产结果表明产品质量稳定，缩短了工艺时长、减少了设备和溶剂使用、大幅降低了生产成本，具有很好的工业应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种由***一步法制备***磷酸钠的工艺，本工艺得到的产品收率高、纯度高、质量稳定、减少了设备和溶剂的使用，方法简便，大幅降低了生产成本，更加适宜于工业化大规模生产。
本发明所采取的技术方案是：
操作步骤：
(一)酯化：
将溶剂无水四氢呋喃加入反应罐，投入原料***，降温，滴加焦磷酰氯，反应1小时，取样检测***残留(≤1.0％，即转化率≥99.0％)；
(二)水解：
反应液检测合格后，加入纯化水进行水解；
(三)萃取提纯：
水解完成后加入甲苯，静置分相，收集油相，油相滴加氢氧化钠溶液调节pH至8-12，静置分相，收集水相；
(四)脱色：
水相中加入活性炭，脱色，液体打入洁净区；
(五)结晶：
液体全部打完后，滴加丙酮结晶，养晶，离心，干燥，得***磷酸钠。
本发明所使用的试剂均为现有试剂，由于焦磷酰氯遇到水会分解为磷酸和盐酸，因此需要使用无水四氢呋喃以减少副产物的产生。本发明制备***磷酸钠产品的收率高、纯度高且方法简便，更加适宜于工业化大规模生产。
步骤(一)***与焦磷酰氯的摩尔比为1：2-7，优选1：3-6，更优选1：4-5，最为优选:1：5；
步骤(一)降温至-50℃～-60℃；
步骤(一)反应时间为1-4h，优选1-3h，更优选1-2h，最为优选1h；
步骤(二)加入的纯化水与步骤(一)无水四氢呋喃的体积比为1:1-1:3，优选体积比为1:2；
步骤(三)加入氢氧化钠溶液调节pH至8-12，优选调节pH至9-11，更优选调节pH至10，加入的氢氧化钠浓度为10％-40％；
步骤(三)加入的甲苯与步骤(二)加入的纯化水体积比为0.5-4:1，优选体积比为1-3:1，更为优选体积比为1.5:1；
步骤(五)滴加的丙酮与步骤(三)滴加的氢氧化钠溶液体积比为3:1，优选体积比为2:1，最为优选的体积比为1:1。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述不是对本发明内容作进一步的限定。本领域技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
将2000ml无水四氢呋喃加入反应罐中，加入392g(1.0mol)***，搅拌分散，降温至-50℃，向其中滴加755g(3.0mol)焦磷酰氯，保持温度不变，加入完毕后反应1h，取样检测***残留为≤1.0％，加入1000ml纯化水进行水解，缓慢升至室温，充分搅拌。水解完成后加入1500ml甲苯，静置分相，收集油相，向甲苯油相中滴加氢氧化钠溶液调节pH至10，静置分相，收集水相，水相中加入活性炭脱色30分钟，过滤，液体全部打入洁净区，加入与氢氧化钠溶液等体积的丙酮结晶，养晶，离心，干燥，得***磷酸钠415g，收率为80.4％，纯度为99.0％，MP：232-235℃。
实施例2
将2000ml无水四氢呋喃加入反应罐中，加入392g(1.0mol)***，搅拌分散，降温至-50℃，向其中滴加1007g(4.0mol)焦磷酰氯，保持温度不变，加入完毕后反应1h，取样检测***残留为≤1.0％，加入1000ml纯化水进行水解，缓慢升至室温，充分搅拌。水解完成后加入1500ml甲苯，静置分相，收集油相，向甲苯油相中滴加氢氧化钠溶液调节pH至10，静置分相，收集水相，水相中加入活性炭脱色30分钟，过滤，液体全部打入洁净区，加入与氢氧化钠溶液等体积的丙酮结晶，养晶，离心，干燥，得***磷酸钠445g，收率为86.2％，纯度为99.2％，MP：232-235℃。
实施例3
将2000ml无水四氢呋喃加入反应罐中，加入392g(1.0mol)***，搅拌分散，降温至-50℃，向其中滴加1259g(5.0mol)焦磷酰氯，保持温度不变，加入完毕后反应1h，取样检测***残留为≤1.0％，加入1000ml纯化水进行水解，缓慢升至室温，充分搅拌。水解完成后加入1500ml甲苯，静置分相，收集油相，向甲苯油相中滴加氢氧化钠溶液调节pH至10，静置分相，收集水相，水相中加入活性炭脱色30分钟，过滤，液体全部打入洁净区，加入与氢氧化钠溶液等体积的丙酮结晶，养晶，离心，干燥，得***磷酸钠482g，收率为93.4％，纯度为99.5％，MP：233-235℃。
实施例5-10分别用下列等体积溶剂替换甲苯重复实施例3的试验：
Figure BDA0002728955320000041
实施例5-10分别用相应等体积溶剂替换甲苯重复实施例3的试验，当采用二氯甲烷和二甲苯溶剂时虽然产品收率也较高但纯度较低，采用乙酸乙酯、石油醚和丙酮溶剂时产品收率和纯度均较低，采用乙醇为溶剂时因混溶而无法分层，从试验结果可以看出：由***一步法制备***磷酸钠工艺中，只有甲苯溶剂能够以高收率得到高纯度的产品。
实施例11-15分别改变甲苯的用量重复实施例3的实验：
实施例 甲苯(ml) 收率 纯度
11 500 81.7％ 99.6％
12 1000 90.8％ 99.4％
13 2000 93.9％ 98.2％
14 2500 94.5％ 98.0％
15 3000 95.9％ 96.2％
实施例11-15分别改变甲苯的用量重复实施例3的实验，当甲苯用量为500ml时，虽然产品的纯度较高，但收率较低，当甲苯用量为1000-3000ml之间即甲苯与纯化水的体积比为1-3:1时，***磷酸钠产品的收率和纯度均较高，达到令人满意的效果。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (1)

1.一步法制备***磷酸钠的工艺，其特征在于，操作步骤如下：
(一)酯化：
将溶剂无水四氢呋喃加入反应罐，投入原料***，降温，滴加焦磷酰氯，反应1小时，取样检测***残留≤1.0％，即转化率≥99.0％；
(二)水解：
反应液检测合格后，加入纯化水进行水解；
(三)萃取提纯：
水解完成后加入甲苯，静置分相，收集油相，油相滴加氢氧化钠溶液调节pH至10，
静置分相，收集水相；
(四)脱色：
水相中加入活性炭，脱色，液体打入洁净区；
(五)结晶：
液体全部打完后，滴加丙酮结晶，养晶，离心，干燥，得***磷酸钠；
其中，步骤(一)***与焦磷酰氯的摩尔比为1：5，降温至-50℃～-60℃；
步骤(二)加入的纯化水与步骤(一)无水四氢呋喃的体积比为1:2；
步骤(三)加入的氢氧化钠浓度为10％-40％，步骤(三)加入的甲苯与步骤(二)加入的纯化水体积比为1.5:1；
步骤(五)滴加的丙酮与步骤(三)滴加的氢氧化钠溶液体积比为1:1，
其中，所述工艺将***磷酸酯中间体液体直接进行萃取、碱化转钠、结晶操作得到产品，减少了设备和溶剂的使用，适宜于工业化大规模生产。
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