CN117486963A - 一种***磷酸酯的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种***磷酸酯的纯化方法。本发明的***磷酸酯的纯化方法，包括如下步骤：S1：采用有机溶剂对***磷酸酯粗品进行溶清，得到***磷酸酯溶清液；S2：向***磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水，滴加完后继续搅拌，静置后出料，得到***磷酸酯纯品。本发明的纯化方法能够改善***磷酸酯产品的外观并降低浊度，有利于提高最终产品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种***磷酸酯的纯化方法。
背景技术
***磷酸钠是一种有机化合物，主要用作肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，常用于过敏及自身免疫性疾病。目前，主要是通过中间体***磷酸酯来合成***磷酸钠，而中间体***磷酸酯主要是以***与焦磷酰氯作为原料进行制备。
CN 103936809 A公开了一种改进的***磷酸钠中间体制备方法，包括以下步骤：(a)在四氢呋喃中，以***和焦磷酰氯为原料，在-35℃至-45℃下反应获得***磷酸酯；(b)加入纯化水终止反应后，水析，再加入碳酸氢钠成盐；(c)过滤，30-45℃减压浓缩至滤液中无四氢呋喃；(d)加入有机溶剂萃取，分层，水层加入活性炭脱色；(e)过滤，30-45℃减压浓缩至滤液中无有机溶剂，加酸酸化，搅拌6-8h，过滤，真空干燥，得到***磷酸酯。然而，该制备方法存在纯化操作工艺繁琐、温度高影响甾体质量、加盐酸生产环境差、工艺时间长等缺陷。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种***磷酸酯的纯化方法，其能够改善***磷酸酯产品的外观并降低浊度，有利于提高最终产品的质量。
本发明提供一种***磷酸酯的纯化方法，包括如下步骤：
S1：采用有机溶剂对***磷酸酯粗品进行溶清，得到***磷酸酯溶清液；
S2：向***磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水，滴加完后继续搅拌，静置后出料，得到***磷酸酯纯品。
本发明的***磷酸酯(C21H29O8P)粗品是以***(C21H28O5)与焦磷酰氯作为原料制备得到，反应式如下：
具体制备过程如下：向反应瓶中加入四氢呋喃和***，在氮气气氛下搅拌溶解，随后加入焦磷酰氯进行反应；反应后将反应液浓缩至无四氢呋喃，降温至5-10℃，搅拌、静置、出料，制得***磷酸酯粗品；其中，***与焦磷酰氯的质量比为1：(1.6-1.8)，***与四氢呋喃的用量比为1g：(8-12)mL，反应温度为-30℃至-50℃，反应时间为1-2h；浓缩时的温度在40℃以下；***磷酸酯粗品的质量指标如下：***含量＜1.5％，其他杂质含量＜0.5％。
步骤S1中，对用于溶清***磷酸酯粗品的有机溶剂不作严格限制，有机溶剂例如可以选自甲醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和丙酮中的至少一种；溶清时，***磷酸酯粗品与有机溶剂的用量比可以为1g：(1-6)mL。
步骤S2中，***磷酸酯粗品与纯化水的用量比可以为1g：(10-20)mL；控制***磷酸酯溶清液的温度为0-25℃，向***磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水的时间为0.5-10h；滴加完后控制体系的温度为0-25℃；继续搅拌时间为1-5h；静置时间为6-10h。
进一步地，在滴加纯化水之前还包括对***磷酸酯溶清液进行脱色；具体地，可以采用活性炭进行脱色；控制脱色时间为10-30min。
本发明制得的***磷酸酯纯品的质量指标如下：***含量≤1.0％，其它杂质含量≤0.1％；杂质总量≤2.0％。
本发明的纯化方法具有使用溶媒少、生产成本小、工艺控制温度低、对甾体影响小、精制纯化效果好等优势，能够改善***磷酸酯产品的外观并降低浊度，有利于提高最终产品的质量。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供***磷酸酯粗品的制备方法，步骤如下：
向反应瓶中加入1000mL四氢呋喃和100g***，在氮气气氛下搅拌溶解10min，随后加入160g焦磷酰氯在-40℃下进行反应1h，反应后将反应液在40℃下浓缩至无四氢呋喃，降温至5-10℃，搅拌1h，静置8h，出料，制得***磷酸酯粗品；经检测，***磷酸酯粗品的质量指标如下：***含量＜1.5％，其他杂质含量＜0.5％，杂质总量＜2.5％。
实施例2
采用实施例1的方法制备***磷酸酯粗品，随后称取100g***磷酸酯粗品溶入200mL甲醇中，搅拌溶清后，加入活性炭搅拌脱色30min，过滤活性炭，将料液温度控制在20℃后，搅拌滴加1500mL纯化水，滴加过程中有结晶析出，控制滴加纯化水的时间为1h，滴加完纯化水后控制温度为10℃，继续搅拌3h后，静置8h，出料，得到***磷酸酯纯品。
经检测，***磷酸酯纯品的质量指标如下：***含量为0.73％，其它杂质大点为0.1％，杂质总量为1.0％；收率97.2％。
实施例3
采用实施例1的方法制备***磷酸酯粗品，随后称取100g***磷酸酯粗品溶入300mL甲醇中，搅拌溶清后，加入活性炭搅拌脱色20min，过滤活性炭，将料液温度控制在15℃后，搅拌滴加1000mL纯化水，滴加过程中有结晶析出，控制滴加纯化水的时间为1.5h，滴加完纯化水后控制温度为5℃，继续搅拌5h后，静置8h，出料，得到***磷酸酯纯品。
经检测，***磷酸酯纯品的质量指标如下：***含量为0.51％，其它杂质大点为0.08％，杂质总量为0.64％；收率96.8％。
实施例4
采用实施例1的方法制备***磷酸酯粗品，随后称取100g***磷酸酯粗品溶入350mL甲醇中，搅拌溶清后，加入活性炭搅拌脱色10min，过滤活性炭，将料液温度控制在10℃后，搅拌滴加2000mL纯化水，滴加过程中有结晶析出，控制滴加纯化水的时间为1.5h，滴加完纯化水后控制温度为5℃，继续搅拌1h后，静置8h，出料，得到***磷酸酯纯品。
经检测，***磷酸酯纯品的质量指标如下：***含量为0.46％，其它杂质大点为0.06％，杂质总量为0.57％；收率97％。
实施例5
采用实施例2制备的***磷酸酯纯品制备***磷酸钠，步骤如下：
将甲醇、***磷酸酯精制物投入成盐罐中，搅拌溶清后滴加碱液，将反应液的pH值调至7.5-8.0，加入活性炭脱色后，通过滤斗和精密过滤器过滤至稀释罐中，将稀释丙酮抽入成盐罐中搅拌析出结晶，静置约8h，出料，丙酮洗料，得料后干燥，制得塞米松磷酸钠；经检测，塞米松磷酸钠的质量指标如下：***含量0.2％，其它杂质大点为0.05％，杂质总量为0.24％；收率96％。
对照例1
采用实施例1的方法制备***磷酸酯粗品，称取100g***磷酸酯粗品，先在纯化罐中加入纯化水，随后加入***磷酸酯粗品，再加入碱液使磷酸酯全溶，全溶后加入硫酸铝，用盐酸调pH值至7.5-7.0，夹层水汽升温至70℃，开夹层水降温，静置，自然过滤，滤液的澄清度合格后，调整罐内温度，慢慢加入试剂盐酸，调pH值，静置，出料，甩干，出料，得到***磷酸酯纯品。
经检测，本对照例制备的***磷酸酯纯品的质量指标如下：***含量为0.86％，其它杂质大点为0.38％，总量为1.5％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种***磷酸酯的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：采用有机溶剂对***磷酸酯粗品进行溶清，得到***磷酸酯溶清液；
S2：向***磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水，滴加完后继续搅拌，静置后出料，得到***磷酸酯纯品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和丙酮中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，***磷酸酯粗品与纯化水的用量比为1g：(10-20)mL。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，控制***磷酸酯溶清液的温度为0-30℃，向***磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水的时间为0.5-10h。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，滴加完后控制体系的温度为0-30℃。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，继续搅拌时间为1-5h。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，静置时间为6-10h。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在滴加纯化水之前还包括对***磷酸酯溶清液进行脱色。
9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，采用活性炭进行脱色。
10.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，在搅拌条件下进行脱色，控制脱色时间为10-30min。
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