CN111247171A - 抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其使用方法 - Google Patents

抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文提供抗体、可活化抗体(AA)、双特异性抗体和双特异性可活化抗体(BAA)。本文还提供这些抗体、AA、双特异性抗体和BAA的制备方法和使用方法。

Description

抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其 使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月14日提交的美国临时申请号62/572,468、2017年10月25日提交的美国临时申请号62/577,140、2018年1月3日提交的美国临时申请号62/613,358、2018年5月2日提交的美国临时申请号62/666,065和2018年9月14日提交的美国临时申请号62/731,622的权益，其各自的内容以引用的方式整体并入本文中。
技术领域
本文提供抗体、可活化抗体(AA)、双特异性抗体和双特异性可活化抗体(BAA)。本文还提供这些抗体、AA、双特异性抗体和BAA的制备方法和使用方法。
对序列表的引用
按照37C.F.R.§1.821以计算机可读形式(CRF)经由EFS-Web以文件名CYTX-045-US_SEQLIST_10-12-18_ST25.txt通过电子方式与本申请同时提交的“序列表”以引入的方式并入本文中。序列表的电子拷贝在2018年10月12日创建，并且盘上的大小是440千字节。
背景技术
已经证明基于抗体的疗法有效治疗几种疾病，但在一些情况下，由于广泛靶表达引起的毒性限制了它们的治疗有效性。另外，基于抗体的治疗剂表现出其他限制，诸如在施用后从循环中快速清除。
在小分子治疗剂领域，已经开发了提供活性化学实体的前药的策略。这样的前药以相对无活性(或显著较小活性)的形式施用。一旦施用，前药就在体内代谢成活性化合物。这样的前药策略可提供药物对其预期靶标的增加的选择性和减少的副作用。
因此，在基于抗体的治疗剂领域中持续需要模拟小分子前药的期望特征的抗体。
发明内容
本文提供抗体、双特异性抗体、可活化抗体和双特异性可活化抗体，其制备方法和使用方法。这些发现在治疗和诊断得到应用。本公开的可活化抗体和双特异性可活化抗体可用于减少通常由抗体与其在健康组织上以及在患病组织上的靶标结合引起的对健康组织的损伤。
因此，一方面，本文提供双特异性可活化抗体(BAA)，其中所述BAA在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：
a)特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含：
a.两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；以及
b.第一掩蔽部分(MM1)，其连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
c.所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
d.所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b)两个scFv(AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含：
a.连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；以及
b.第二掩蔽部分(MM2)，其连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
c.所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
d.所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
c)并且其中所述BAA具有以下特征中的至少一种：
a.MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；
b.MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；
c.AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域；以及
d.AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
在一些实施方案中，本文提供的BAA包含：
双特异性可活化抗体(BAA)，其中所述BAA在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：
a.特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b.两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述BAA具有以下特征中的至少一种：
i.MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；
ii.MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；
iii.AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域；以及
iv.AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
在一些实施方案中，BAA包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB1结合肿瘤靶标，并且AB2结合免疫效应靶标。在一些实施方案中，BAA是T细胞接合双特异性(TCB)AA(TCBAA)。在一些实施方案中，AB1结合EGFR，并且AB2结合CD3。在一些实施方案中，MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，MM1包含选自由SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:78组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，MM1包含SEQID NO:78。在一些实施方案中，MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM1包含选自包含SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:16的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM2包含选自包含SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:17的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文提供BAACI106，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供BAACI107，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供BAACI079，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供BAACI090，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供BAACI135，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，本文提供BAACI136，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。在一些实施方案中，AB1在氨基酸位置L234、L235和P331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，AB1在氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，AB1包含L234F、L235E和P331S氨基酸取代。在一些实施方案中，AB1包含Fc区，所述Fc区在N297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，AB1包含L234F、L235E、P331S和N297Q氨基酸取代。在一些实施方案中，AB1的重链包含SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73、SEQ IDNO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76中的任一种，如表6中所示。
另一方面，本文提供一种双特异性可活化抗体(BAA)，其包含：
a)特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含：
i.两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；以及
ii.第一掩蔽部分(MM1)，其连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b)两个scFv(AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含：
i.连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；以及
ii.第二掩蔽部分(MM2)，其连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且第二靶选自由表9中提供的靶标组成的组。
在一些实施方案中，本文提供的BAA包含：
a)双特异性可活化抗体(BAA)，其包含：
i)特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
ii)两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且第二靶选自由表9中提供的靶标组成的组。
另一方面，本文提供一种可活化抗体(AA)，其包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)的抗体(AB)，其中所述AB是IgG1抗体，并且其中所述AB的Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能；(b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述EGFR的结合；和(c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是L234F、L235E和P331S中的任一个或多个。在一些实施方案中，AB在氨基酸位置L234、L235和P331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，AB在氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，AB包含L234F、L235E和P331S氨基酸取代。在一些实施方案中，AB包含Fc区，所述Fc区在N297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述Fc区包含N297Q突变。在一些实施方案中，AB包含L234F、L235E、P331S和N297Q氨基酸取代。在一些实施方案中，MM包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，MM包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，MM包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含选自由表4中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，AA是BAA的一部分。
另一方面，本文提供一种可活化抗体(AA)，其包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)的抗体或其抗原结合片段(AB)；(b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述EGFR的结合，并且其中所述MM包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；和(c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，MM包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含可被丝氨酸蛋白酶或MMP裂解的底物。在一些实施方案中，CM包含选自由SEQ ID NO:18-56组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQID NO:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，AA是BAA的一部分。
另一方面，本文提供一种可活化抗体(AA)，其包含：
(a)特异性结合CD3的ε链的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述抗体包含如SEQID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或包含如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域；(b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述CD3的结合；和(c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，MM包含表3中所示的序列中的任一种。在一些实施方案中，CM包含表4中所示的序列中的任一种。在一些实施方案中，AA是BAA的一部分。
另一方面，本文提供一种可活化抗体(AA)，其包含：(a)特异性结合CD3的ε链的抗体或其抗原结合片段(AB)；(b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述CD3的结合，其中所述MM包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和(b)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，CM包含表4中所示的序列中的任一种。在一些实施方案中，CM包含可被丝氨酸蛋白酶或MMP裂解的底物。在一些实施方案中，CM包含选自由SEQ ID NO:18-56组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述蛋白酶是MMP。在一些实施方案中，蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。在一些实施方案中，AA是BAA的一部分。
另一方面，本文提供一种可活化抗体(AA)，其包含：(a)特异性靶标的抗体(AB)，其中所述AB是IgG1抗体，并且其中所述抗体的Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能；(b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述靶标的结合；和(c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。在一些实施方案中，AA是BAA的一部分。
另一方面，本文提供一种特异性结合CD3的ε链的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体是双特异性AB。在一些实施方案中，所述抗体是scFv。在一些实施方案中，所述抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，所述抗体是AA的一部分或者是BAA的一部分。
另一方面，本文提供一种特异性结合EGFR或CD3的抗体(AB)，其中所述抗体是IgG1抗体或连接至Fc结构域的scFv，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是L234F、L235E和P331S中的任一个或多个。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置L234、L235和P331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含L234F、L235E和P331S氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含Fc区，所述Fc区在N297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述Fc区包含N297Q突变。在一些实施方案中，所述抗体包含L234F、L235E、P331S和N297Q氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体的重链包含SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76中的任一种，如表6中所示。在一些实施方案中，所述抗体的重链可变结构域包含SEQ ID NO:2或SEQID NO:3中的任一种，或其中所述AB的轻链可变结构域包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中的任一种。在一些实施方案中，所述抗体是AA的一部分或者是BAA的一部分。
另一方面，本文还提供包含上述BAA、AA和抗体中的任一种以及任选的载剂的药物组合物。另一方面，本文还提供包含上述BAA、AA和抗体中的任一种和载剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含另外的剂，例如所述另外的剂可以是治疗剂。
另一方面，本文还提供编码上述BAA、AA和抗体中的任一种的分离的核酸分子。还提供包含所述核酸的载体。在一些实施方案中，所述载体包含pLW289的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含pLW246的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含pLW307的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含pLW291的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含pLW352的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含pLW246的核酸序列。在一些实施方案中，所述载体包含pLW353的核酸序列。
另一方面，本文还提供一种包含上述载体中的任一种的细胞。在一些实施方案中，本文提供一种包含pLW289和pLW246的细胞。在一些实施方案中，本文提供一种包含pLW307和pLW291的细胞。在一些实施方案中，本文提供一种包含pLW352和pLW246的细胞。在一些实施方案中，本文提供一种包含pLW353和pLW246的细胞。
另一方面，本文提供通过在导致上面提供的抗体、AA或BAA表达的条件下培养细胞来产生所述抗体、AA或BAA的方法，其中所述细胞包含本文提供的相关核酸分子或载体。
另一方面，本文提供一种治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的上述抗体/AA/BAA/药物组合物。在一些实施方案中，所述病症或疾病包含表达EGFR的疾病细胞。在一些实施方案中，所述病症或疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是***癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、***、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，所述病症是淋巴瘤，例如艾巴氏(Epstein-Barr)病毒相关的淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell cancer)。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是食管鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma)。在一些实施方案中，所述癌症是肺鳞状细胞癌。
另一方面，本文提供一种抑制受试者中血管生成的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的上述抗体/AA/BAA/药物组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用另外的剂。在一些实施方案中，所述另外的剂是治疗剂。
另一方面，本文提供一种减少由抗体与其在健康组织上以及在患病组织(例如，癌性组织)上的靶标结合引起的对健康组织的损伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是本文提供的实施方案中任一项的AA或BAA。
另一方面，本文提供一种改善抗体治疗的耐受性的方法，其包括向有需要的受试者(例如，罹患癌症的受试者)施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是本文提供的实施方案中任一项的AA或BAA。
另一方面，本文提供一种将T细胞募集至肿瘤组织的方法，其包括向有需要的受试者施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是本文提供的实施方案中任一项的AA或BAA。
另一方面，本文提供的是本文提供的实施方案中任一项的抗体、AA、BAA或药物组合物，其用作药物。所述药物可用于减少由抗体与其在健康组织上以及在患病组织上的靶标结合引起的对健康组织的损伤的方法中。所述药物可用于改善抗体治疗的耐受性。
另一方面，本文提供的是本文提供的实施方案中任一项的抗体、AA、BAA或药物组合物，其用于治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法中，其中所述病症或疾病包括表达EGFR的疾病细胞。
另一方面，本文提供的是本文提供的实施方案中任一项的抗体、AA、BAA或药物组合物，其用于治疗癌症的方法中；任选地，其中所述癌症是***癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、***、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。所述用途可包括将T细胞募集至肿瘤组织中。
另一方面，本文提供的是本文提供的实施方案中任一项的抗体、AA、BAA或药物组合物，其用于包括抑制血管生成的方法中。
本文提供的实施方案中任一项的抗体、AA、BAA或药物组合物可用于治疗方法，所述治疗方法包括施用另外的剂；任选地其中所述另外的剂是治疗剂。
附图说明
图1A展示将h20GG CD3ε掩蔽肽掺入EGFR掩蔽的BAA CI106和CI107相对于CI011显著降低与Jurkat细胞的结合。相对于CI011而言，对于CI106和CI107，与EGFR+HT29-luc2细胞的结合的降低也是明显的(图1B)。
图2A展示CI106和CI107相对于CI011和CI040进一步减弱EGFR+HT29-luc2细胞的杀伤。图2B显示当用CI127和CI128处理细胞时没有观察到可检测的细胞毒性，证明细胞杀伤对EGFR靶向的依赖性。图2B还描绘相对于蛋白酶活化的双特异性抗体(即，通过蛋白酶处理活化的BAA)act-104(可互换地称为CI104)，双重掩蔽的抗体(即，在EGFR和CD3靶结合结构域处均被掩蔽的BAA)CI106和CI107的超过300,000倍的EC50偏移。图2C描绘包括HT29的一组细胞系上的EGFR受体数目。HT29细胞上的近似EGFR受体数目为75,000，指示对于测试的BAA的有效细胞毒性不需要高抗原密度。
图3A展示CI106和CI107相对于CI011和CI040减弱原代CD8+T细胞的活化。图3B展示相对于蛋白酶活化的双特异性抗体act-104而言，双重掩蔽的抗体展现T细胞活化的偏移剂量反应曲线，指示掩蔽减弱T细胞活化。
图4，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后的天数的图，展示CI106和CI107双重掩蔽的双特异性AA对HT29-luc2异种移植肿瘤生长的剂量依赖性效应。
图5，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后的天数的图，展示CI106和CI107双重掩蔽的双特异性AA对HCT116异种移植肿瘤生长的剂量依赖性效应。
图6A-6B展示，当使用人效应细胞(6A)或食蟹猴效应细胞(6B)时，所测试的双重掩蔽的双特异性抗体和蛋白酶活化的双特异性抗体的EC50是相似的。图6C-6D展示蛋白酶活化的抗体和双重掩蔽的抗体与人T细胞(6C)和食蟹猴T细胞(6D)的结合是相似的。
图7A-7C描绘在用CI106或CI107治疗的食蟹猴中ALT(7A)、AST(7B)和总胆红素(7C)的给药前、给药后48小时和给药后7天的血清浓度。
图8A-8C绘制在用CI106或CI107治疗的食蟹猴中IL-2(8A)、IL-6(8B)和IFN-g(8C)的血清细胞因子水平的增加。
图9A-9C描绘如在用CI106或CI107治疗的食蟹猴中在CD4+T细胞上的CD69表达(9A)、Ki67表达(9B)和PD-1表达(9B)所测量的T细胞活化。
图10A-E绘制在用act-104、CI106或CI107治疗的食蟹猴中在给药后48小时AST的剂量依赖性增加(10A)、给药后48小时ALT的剂量依赖性增加(10B)、给药后8小时IL-6的剂量依赖性增加(10C)、给药后8小时IFNg的剂量依赖性增加(10D)和给药后72小时Ki67的剂量依赖性增加(10E)。对于双重掩蔽的抗体，所有参数的剂量反应曲线都偏移，指示相对于蛋白酶活化的双特异性抗体，耐受性改善且药效学效应减小。
图11A-11C比较EGFR结合的CI107和非EGFR结合的CI128(RSVxCD3)对用CI107或CI128治疗的食蟹猴中总胆红素(11A)、IL-6(11B)和表达PD-1的CD4+T细胞(11C)增加的影响。
图12A描绘v12、v16和v19 CD3抗体相对于hSP34的亲和力测量。图12B描绘活化的或双重掩蔽的双特异性抗体对HT29-luc2细胞的细胞毒性。
图13描绘双重掩蔽的抗体CI107相对于蛋白酶活化的双特异性抗体act-104的延长PK。
图14A描绘在PBMC移植的NSG小鼠中在HT29-luc2肿瘤干预模型中的功效。在本实施例中的抗肿瘤效力与测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性有关，最有效的测试制品是完全蛋白酶活化的CI048。图14B描绘肿瘤切片的CD3染色(暗染色)，作为T细胞浸润到肿瘤中的程度的量度。肿瘤T细胞浸润与测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性有关。
图15和图16是本公开的可活化抗EGFR C225v5抗体、本文所述的可活化抗EGFR抗体3954-2001-C225v5和抗EGFR抗体C225v5的结合等温线的图。
图17-19示出本文提供的示例性BAA。
图20描绘600ug/kg、2000ug/kg或4000ug/kg单剂量施用后双重掩蔽的BAA CI107的PK。
图21展示在HT29-luc2细胞上CI090和CI091相对于CI011减弱细胞毒性。
图22展示CI090和CI091相对于CI011减弱原代CD8+T细胞的活化。
图23描绘在PBMC移植的NSG小鼠中在HT29-luc2肿瘤干预模型中的功效。显示CI091、CI090和CI011的抗肿瘤效力。
图24绘制食蟹猴体内研究中给药后8小时IL-6水平的图。
具体实施方式
本文提供抗体、可活化抗体(AA)、双特异性抗体和双特异性可活化抗体(BAA)。
在一些实施方案中，本文提供特异性结合CD3的ε链(CD3ε；在本文中可互换地称为CD3)的人源化抗体。
在一些实施方案中，本文提供特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1抗体，其中所述抗体在Fc区中包含点突变，使得所述抗体具有降低的效应子功能。
在一些实施方案中，本文提供AA，例如特异性结合EGFR或CD3的AA。这些AA在亲和力、效应子功能、掩蔽和可裂解性方面被优化。
在一些实施方案中，本文提供BAA，例如结合靶抗原(例如，肿瘤抗原，诸如表9中提供的靶标)和第二抗原(例如，免疫效应细胞上的免疫效应抗原)的BAA。在一些实施方案中，免疫效应细胞是白细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是自然杀伤(NK)细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是巨噬细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是单核细胞，诸如髓系单核细胞。在一些实施方案中，BAA是免疫效应细胞接合BAA。在一些实施方案中，BAA是白细胞接合BAA。在一些实施方案中，BAA是T细胞接合双特异性(TCB)AA，在本文中也称为TCBAA。在一些实施方案中，BAA是NK细胞接合BAA。在一些实施方案中，BAA是巨噬细胞接合BAA。在一些实施方案中，BAA是单核细胞接合BAA，诸如髓系单核细胞接合BAA。在一些实施方案中，双特异性抗体结合EGFR和CD3。这些BAA在亲和力、效应子功能、掩蔽和可裂解性方面被优化。
本文还提供这些抗体、AA和BAA的制备方法和使用方法。AA，包括其一般生产以及掩蔽部分(MM)和可裂解部分(CM)的鉴定描述在2009年2月26日公开的Daugherty等的国际公开号WO 2009/025846和2010年7月15日公开的Stagliano等的WO 2010/081173中，两者都通过引用整体并入本文中。BAA，包括其一般生产以及掩蔽部分(MM)和可裂解部分(CM)的鉴定描述在2015年1月29日公开的Lowman等的国际公开号WO2015/013671和2016年1月28日公开的Irving等的WO2016/014974中，两者都通过引用整体并入本文中。还通过引用并入了2016年1月28日公开的Irving等的国际公开WO2016/014974和2016年7月28日公开的Moore等的国际公开WO2016/118629，其提供AA、一般生产、MM和CM。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“抗体”包括特异性结合其靶标的抗体或其抗原结合片段，并且是单克隆抗体、结构域抗体、单链、Fab片段、F(ab')2片段、scFv、scAb、dAb、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，抗体是IgG4抗体。在一些实施方案中，抗体是scFv抗体。在一些实施方案中，结合其靶标的这种抗体或其免疫活性片段是小鼠、嵌合、人源化或完全人单克隆抗体。
1.CD3抗体
本文提供特异性结合CD3的ε链(CD3ε，本文中始终称为CD3)的抗体或其抗原结合片段(AB)。
本公开的CD3结合抗体的示例性氨基酸序列(可变结构域)提供于表1中。(预测的CDR序列标有下划线)。如下所提供，在示例性CD3结合抗体中，L3是连接轻链可变结构域和重链可变结构域的接头。
Figure BDA0002457757820000191
Figure BDA0002457757820000201
Figure BDA0002457757820000211
示例性scFv接头(本文中称为连接VH和VL的“L3”)提供在表1-1中。
表1-1
SEQ ID NO: 接头氨基酸序列
98 GGGGSGGGGSGGGGS
CD3结合抗体的示例性CDR序列提供在表2中。
表2
名称 CD3 Ab CDR序列 SEQ ID NO:
SP34L1 RSSTGAVTTSNYAN SEQ ID NO:149
SP34L2 GTNKRAP SEQ ID NO:5
SP34L3 ALWYSNLWV SEQ ID NO:6
SP34H1 TYAMN SEQ ID NO:7
SP34H2 RIRSKYNNYATYYADSVKD SEQ ID NO:8
SP34H3 HGNFGNSYVSWFAY SEQ ID NO:9
如本文所提供，CD3抗体包含表2中提供的CDR序列中的至少一种。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或包含如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域且包含如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3抗体是scFv抗体。在一些实施方案中，可变结构域从N末端到C末端包含以下结构：LV—HV。在一些实施方案中，可变结构域从N末端到C末端包含以下结构：HV—LV。
在一些实施方案中，CD3抗体是包含连接至轻链可变区(VL)的重链可变区(VH)的scFv抗体，其中所述VH通过包含氨基酸序列SEQ ID NO：98的接头连接至所述VL。具有这种接头的示例性序列提供在表1中。
在示例性实施方案中，本文提供一种特异性结合CD3的抗体(AB)，其中所述抗体是IgG1抗体或连接至Fc结构域的scFv，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是L234F、L235E和P331S中的任一个或多个。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置L234、L235和P331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含L234F、L235E和P331S氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体包含Fc区，所述Fc区在N297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述Fc区包含N297Q突变。在一些实施方案中，所述抗体包含L234F、L235E、P331S和N297Q氨基酸取代。在一些实施方案中，所述抗体的重链可变结构域包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中的任一种，或其中所述AB的轻链可变结构域包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中的任一种。
2.可活化的CD3抗体
在一些实施方案中，本文提供的CD3抗体中的任一种是以可活化抗体(AA)形式。
如本文一般提供的，本发明的AA包含MM-CM构建体，本文中也称为前结构域。因此，如本文所用，术语“前结构域”是指包含掩蔽部分(MM)和可裂解部分(CM)的多肽。在一些实施方案中，MM和CM被本文中称为L1的接头隔开。在一些实施方案中，所述前结构域包含在CM的羧基末端的接头；所述接头，在本文中称为L2，将前结构域的CM连接至AB。在一些实施方案中，前结构域包含在MM和CM之间的接头和在CM之后的接头。在一些实施方案中，MM和CM未被接头隔开。在某些实施方案中，前结构域包含下式之一(其中下式代表沿N-末端至C-末端方向或C-末端至N-末端方向的氨基酸序列)：(MM)-L1-(CM)、(MM)-(CM)-L2、(MM)-L1-(CM)-L2或(MM)-(CM)。在示例性实施方案中，前结构域包含EGFR MM和可被间质蛋白酶或MMP裂解的CM；或CD3εMM和可被间质蛋白酶或MMP裂解的CM。在一些实施方案中，前结构域包含EGFRMM和可被间质蛋白酶和MMP裂解的CM。在一些实施方案中，前结构域包含CD3εMM和可被间质蛋白酶和MMP裂解的CM。本文提供包含前结构域的可活化抗体(AA)。本文还提供编码本发明的前结构域的核苷酸。
因此，本文提供一种CD3 AA，其包含：(a)特异性结合CD3的ε链(CD3ε)的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链结构域或包含如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链结构域；(b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述CD3ε的结合；和(c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。如上所述，(b)和(c)一起是前结构域的一部分。
在一些实施方案中，CD3 AA的AB是前一节中描述的CD3抗体中的任一种。
在一些实施方案中，CD3 AA的AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3 AA的AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3 AA的AB包含如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3 AA的AB包含如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，CD3 AA的AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链结构域。
在一些实施方案中，CD3 AA的AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链结构域。
在一些实施方案中，CD3 AA的AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链结构域。
在一些实施方案中，AB是包含连接至轻链可变区(VL)的重链可变区(VH)的scFv，其中所述VH通过包含氨基酸序列SEQ ID NO：98的接头L3连接至所述VL。具有这种接头的示例性序列提供在表1中。
在一些实施方案中，CD3 AA的MM包含表3中所示的序列中的任一种。
本发明的示例性CD3掩蔽部分(MM)提供在表3中。
在一些实施方案中，CD3 AA的MM包含SEQ ID NO:12中所示的序列。在一些实施方案中，CD3 AA的MM是SEQ ID NO:10中所示的序列。在一些实施方案中，CD3 AA的MM是SEQ IDNO:11中所示的序列。
表3
MM 名称 AA序列 SEQ ID NO:
CD3 MM JF15865 MMYCGGNEVLCGPRV SEQ ID NO:10
CD3 MM JF15003 GYRWGCEWNCGGITT SEQ ID NO:11
CD3 MM h20GG GYLWGCEWNCGGITT SEQ ID NO:12
在一些实施方案中，CD3 AA的CM包含表4中所示的序列中的任一种。本发明的示例性可裂解部分(CM)提供在表4中。
在一些实施方案中，本公开的AA的CM包含表4-1中所示的序列中的任一种。
表4
CM名称 AA序列 SEQ ID NO:
0001 LSGRSDNH SEQ ID NO:13
0011 LSGRSDDH SEQ ID NO:14
2001 ISSGLLSGRSDNH SEQ ID NO:15
2008 ISSGLLSGRSDQH SEQ ID NO:16
2006 ISSGLLSGRSDDH SEQ ID NO:17
表4-1
CM名称 AA序列 SEQ ID NO:
0001 LSGRSDNH SEQ ID NO:18
0002 LSGRSGNH SEQ ID NO:19
0003 TSTSGRSANPRG SEQ ID NO:20
1001 ISSGLLSS SEQ ID NO:21
1002 QNQALRMA SEQ ID NO:22
1003 VHMPLGFLGP SEQ ID NO:23
1004 AVGLLAPP SEQ ID NO:24
0011 LSGRSDDH SEQ ID NO:25
0021 LSGRSDIH SEQ ID NO:26
0031 LSGRSDQH SEQ ID NO:27
0041 LSGRSDTH SEQ ID NO:28
0051 LSGRSDYH SEQ ID NO:29
0061 LSGRSDNP SEQ ID NO:30
0071 LSGRSANP SEQ ID NO:31
0081 LSGRSANI SEQ ID NO:32
0091 LSGRSDNI SEQ ID NO:33
2001 ISSGLLSGRSDNH SEQ ID NO:34
2002 ISSGLLSGRSGNH SEQ ID NO:35
2003 ISSGLLSGRSANPRG SEQ ID NO:36
2005 AVGLLAPPSGRSANPRG SEQ ID NO:37
2006 ISSGLLSGRSDDH SEQ ID NO:38
2007 ISSGLLSGRSDIH SEQ ID NO:39
2008 ISSGLLSGRSDQH SEQ ID NO:40
2009 ISSGLLSGRSDTH SEQ ID NO:41
2010 ISSGLLSGRSDYH SEQ ID NO:42
2011 ISSGLLSGRSDNP SEQ ID NO:43
2012 ISSGLLSGRSANP SEQ ID NO:44
2013 ISSGLLSGRSANI SEQ ID NO:45
2014 ISSGLLSGRSDNI SEQ ID NO:46
3001 AVGLLAPPGGLSGRSDNH SEQ ID NO:47
3006 AVGLLAPPGGLSGRSDDH SEQ ID NO:48
3007 AVGLLAPPGGLSGRSDIH SEQ ID NO:49
3008 AVGLLAPPGGLSGRSDQH SEQ ID NO:50
3009 AVGLLAPPGGLSGRSDTH SEQ ID NO:51
3010 AVGLLAPPGGLSGRSDYH SEQ ID NO:52
3011 AVGLLAPPGGLSGRSDNP SEQ ID NO:53
3012 AVGLLAPPGGLSGRSANP SEQ ID NO:54
3013 AVGLLAPPGGLSGRSANI SEQ ID NO:55
3014 AVGLLAPPGGLSGRSDNI SEQ ID NO:56
3.具有Fc突变的抗体
本文提供具有Fc突变的IgG1抗体或含有连接至Fc结构域的抗原结合结构域(例如scFv、Fab、F(ab')2)的抗体片段，其中所述Fc表现出降低的效应子功能(本文中称为Fc变体)。本文所述的BAA、AA和抗体中的任一种可包含本文公开的任何Fc变体。
包含这些Fc突变的抗体导致效应子功能降低，同时维持靶结合亲和力。因此，本文提供结合目标靶标的抗体，其中所述抗体是IgG1抗体或连接至Fc的抗体片段，其中所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是L234F、L235E和P331S中的任一个或多个。在一些实施方案中，在N297处存在另外的突变。在一些实施方案中，氨基酸取代是N297Q或N297A。
在一些实施方案中，Fc选自表4-2中提供的Fc序列。在一些实施方案中，Fc选自SEQID NO:154、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:SEQ ID NO:158和SEQ ID NO:160，其中X选自由任何天然存在的氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸)或任何非天然存在的氨基酸(例如，反式-3-甲基脯氨酸、2,4-甲醇基脯氨酸、顺式-4-羟基脯氨酸、反式-4-羟基脯氨酸、N-甲基甘氨酸、异-苏氨酸、甲基苏氨酸、羟乙基半胱氨酸、羟乙基高半胱氨酸、硝基谷氨酰胺、高谷氨酰胺、哌可啉酸、叔亮氨酸、正缬氨酸、2-氮杂苯丙氨酸、3-氮杂苯丙氨酸、4-氮杂苯丙氨酸和4-氟苯丙氨酸)组成的组。
表4-2
Figure BDA0002457757820000291
Figure BDA0002457757820000301
Figure BDA0002457757820000311
包含这些Fc突变的抗体、AA、双特异性抗体和BAA提供在本文中。
在一些实施方案中，这种含Fc变体的AA和BAA可结合免疫效应细胞。在一些实施方案中，它们可结合选择性地位于免疫效应细胞上的靶标。在一些实施方案中，它们可结合CD3。在一些实施方案中，它们可结合表9中列出的任何靶标。在一些实施方案中，它们可结合EGFR。
因此，在一些实施方案中，本文提供一种可活化抗体(AA)，其包含：
a)特异性结合靶标的抗体(AB)，其中所述抗体是IgG1抗体，并且其中所述抗体的Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能；
b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述靶标的结合；以及
c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
在一些实施方案中，所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。
在一些实施方案中，本文提供一种双特异性可活化抗体(BAA)，其包含：
a)特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含：
i.两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；以及
ii.第一掩蔽部分(MM1)，其连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b)两个scFv(AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含：
i.连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；以及
ii.第二掩蔽部分(MM2)，其连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
在本文提供的一些实施方案中，本文提供的BAA包含：
a)双特异性可活化抗体(BAA)，其包含：
i)特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
ii)两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
4.EGFR抗体
本文提供特异性结合EGFR的抗体或其抗原结合片段(AB)。EGFR结合抗体的示例性CDR序列提供在表5中。
本文提供EGFR抗体、具有靶向EGFR的一条臂的双特异性抗体、活化后能够结合EGFR的AA和活化后能够结合EGFR的BAA。在一些实施方案中，EGFR抗体包含表5的CDR。
在一些实施方案中，例如在BAA形式中，本文提供特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)并赋予降低的效应子功能的IgG1抗体。所述抗体包含Fc突变，其导致效应子功能降低，同时维持EGFR结合亲和力。因此，本文提供结合EGFR的抗体，其中所述抗体是IgG1抗体，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述抗体具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是L234F、L235E和P331S中的任一个或多个。
在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置L234、L235和P331中的至少两个处包含氨基酸取代。
在一些实施方案中，所述抗体在氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代。
在一些实施方案中，所述抗体包含L234F、L235E和P331S氨基酸取代。
在一些实施方案中，所述抗体包含Fc区，所述Fc区包含在N297处的氨基酸取代以及在氨基酸位置L234、L235和/或P331中至少一个处的氨基酸取代。在一些实施方案中，所述Fc区包含N297Q突变。在一些实施方案中，所述Fc区包含N297A突变。
在一些实施方案中，所述抗体包含L234F、L235E、P331S和N297Q取代。在一些实施方案中，所述抗体包含L234F、L235E、P331S和N297A取代。
EGFR结合抗体的示例性CDR序列提供在表5中，在Kabat中所示。
表5
名称 序列 SEQ ID NO:
C225L1 RASQSIGTNIH SEQ ID NO:57
C225L2 YASESIS SEQ ID NO:58
C225L3 QQNNNWPTT SEQ ID NO:59
C225H1 NYGVH SEQ ID NO:60
C225H2 VIWSGGNTDYNTPFTS SEQ ID NO:61
C225H3 ALTYYDYEFAY SEQ ID NO:62
EGFR结合抗体的示例性氨基酸序列提供在表6中。(VL和VH分别表示可变轻链和可变重链；LC和HC分别表示轻链和重链)。
在一些实施方案中，EGFR抗体包含表6中提供的序列中的任一种。
在一些实施方案中，EGFR抗体的重链包含SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:69、SEQ IDNO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQID NO:76中所示的序列中的任一种，如表6中所示。在一些实施方案中，重链EGFR抗体包含如SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:73中所示的序列中的任一种，其中X选自任何天然存在的氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸)或任何非天然存在的氨基酸(例如，反式-3-甲基脯氨酸、2,4-甲醇基脯氨酸、顺式-4-羟基脯氨酸、反式-4-羟基脯氨酸、N-甲基甘氨酸、异-苏氨酸、甲基苏氨酸、羟乙基半胱氨酸、羟乙基高半胱氨酸、硝基谷氨酰胺、高谷氨酰胺、哌可啉酸、叔亮氨酸、正缬氨酸、2-氮杂苯丙氨酸、3-氮杂苯丙氨酸、4-氮杂苯丙氨酸和4-氟苯丙氨酸)。符号Fcmt3包含三点突变，其中EGFR抗体的重链的Fc区包含以下三点突变：L234F、L235E和P331S。因此，在一些实施方案中，EGFR抗体包含具有SEQ ID NO:C225v5Fcmt3HC中所示的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，EGFR抗体的重链的Fc区包含四点突变N297Q。符号Fcmt4包含Fcmt3三点突变和四点突变N297Q。因此，在这样的实施方案中，EGFR抗体包含具有SEQ ID NO:76中所示的氨基酸序列的重链。
表6
Figure BDA0002457757820000361
Figure BDA0002457757820000371
Figure BDA0002457757820000381
Figure BDA0002457757820000391
Figure BDA0002457757820000401
Figure BDA0002457757820000411
5.可活化的EGFR抗体
在一些实施方案中，本文提供的EGFR抗体中的任一种是以AA形式(EGFR AA)。如上文对于CD3 AA所述，EGFR AA还包含前结构域。
因此，本文提供包含特异性结合EGFR的抗体或其抗原结合片段(AB)的AA。EGFR结合抗体的示例性CDR序列提供在表5中。
在一些实施方案中，AA包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)的任何抗体或其抗原结合片段(AB)；(b)和前结构域，其中所述前结构域包含(i)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述EGFR的结合，并且其中所述MM包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；和(ii)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
本发明示例性EGFR掩蔽部分(MM)提供在表7和表8中。
表7
Figure BDA0002457757820000412
Figure BDA0002457757820000421
表8
MM 名称 AA序列 SEQ ID NO:
EGFR MM 3954 CISPRGCPDGPYVMY SEQ ID NO:85
EGFR MM 3954a CISPRGCPDGPYVM SEQ ID NO:86
EGFR MM 3960 CISPRGC SEQ ID NO:87
在一些实施方案中，EGFR AA的MM包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，EGFR AA的MM包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列。
在一些实施方案中，EGFR AA的CM包含选自由表4中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供一种可活化的抗体(AA)，其包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)的抗体，其中所述抗体是IgG1抗体，并且其中所述抗体的Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能；(b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述EGFR的结合；和(c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。EGFR IgG1抗体可以是前面一节中描述的任何IgG1抗体。在一些实施方案中，MM包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。
在一个示例性实施方案中，本文提供一种可活化的抗体(AA)，其包含：(a)特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)的抗体(AB)，其中所述AB是IgG1抗体，并且其中所述AB的Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331中至少一个处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能；(b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述EGFR的结合；和(c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。在一些实施方案中，所述氨基酸取代是L234F、L235E和P331S中的任一个或多个。在一些实施方案中，AB在氨基酸位置L234、L235和P331中的至少两个处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，AB在氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，AB包含L234F、L235E和P331S氨基酸取代。在一些实施方案中，AB包含Fc区，所述Fc区在N297处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，所述Fc区包含N297Q突变。在一些实施方案中，AB包含L234F、L235E、P331S和N297Q氨基酸取代。在一些实施方案中，MM包含选自由表7或表8中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，MM包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，MM包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含选自由表4中提供的序列组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，AA是BAA的一部分。
6.双特异性可活化的抗体(BAA)
本文提供BAA(双特异性AA、BAA)，其中所述BAA在被活化时特异性结合两个靶标(例如，结合两个不同的靶标，或结合同一靶标上的两个不同的表位)，并且可包含图17-19中提供的示例性结构之一。
在一些实施方案中，第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且第二靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。
如本文一般提供的，以及如上面在描述AA的节中所述，本发明的BAA包含MM-CM构建体，本文中也称为前结构域。因此，如本文所用，术语“前结构域”是指包含掩蔽部分(MM)和可裂解部分(CM)的多肽。在一些实施方案中，MM和CM被本文中称为L1的接头隔开。在一些实施方案中，所述前结构域包含在CM的羧基末端的接头；所述接头，在本文中称为L2，将前结构域的CM连接至AB。在一些实施方案中，前结构域包含在MM和CM之间的接头和在CM之后的接头。在一些实施方案中，MM和CM未被接头隔开。在某些实施方案中，前结构域包含下式之一(其中下式代表沿N-末端至C-末端方向或C-末端至N-末端方向的氨基酸序列)：(MM)-L1-(CM)、(MM)-(CM)-L2、(MM)-L1-(CM)-L2或(MM)-(CM)。在示例性实施方案中，前结构域包含EGFR MM和可被间质蛋白酶或MMP裂解的CM；或CD3εMM和可被间质蛋白酶或MMP裂解的CM。在一些实施方案中，前结构域包含EGFR MM和可被间质蛋白酶和MMP裂解的CM。在一些实施方案中，前结构域包含CD3εMM和可被间质蛋白酶和MMP裂解的CM。本文提供包含前结构域的双特异性可活化抗体(BAA)。本文还提供编码本发明的前结构域的核苷酸。
在一些实施方案中，本文提供BAA，其中所述BAA在被活化时特异性结合两种靶标(例如，两种不同的靶标；或同一靶标上的两种不同的表位)，并且其中所述BAA在未被活化时包含以下结构：
a)特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含：
i.两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；以及
ii.第一掩蔽部分(MM1)，其连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
1.所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
2.所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b)两个scFv(AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含：
i.连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；以及
ii.第二掩蔽部分(MM2)，其连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述BAA具有以下特征中的至少一种：
i.MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；
ii.MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；
iii.AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域；以及
iv.AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331，或L234、L235和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
在一些实施方案中，本文提供的BAA包含：
1.双特异性可活化抗体(BAA)，其中所述BAA在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：
a.特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b.两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述BAA具有以下特征中的至少一种：
i.MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；
ii.MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；
iii.AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域；以及
iv.AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
在一些实施方案中，本文提供的BAA包含：
a)特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含：
a.两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；以及
b.第一掩蔽部分(MM1)，其连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
1.所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
2.所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b)两个scFv(AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含：
a.连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；以及
b.第二掩蔽部分(MM2)，其连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
1.所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
2.所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
在一些实施方案中，本文提供的BAA包含：
(1)双特异性可活化抗体(BAA)，其包含：
(a)特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
(b)两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
如上所提供，本发明的BAA包含两个scFv(AB2)，每个scFv特异性结合第二靶标。scFv的VL和VH可以任何顺序，VL-VH或VH-VL。
在一些实施方案中，所述AB1的Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且第二靶选自由表9中提供的靶标组成的组。
在一些实施方案中，AB1结合靶抗原，例如肿瘤抗原，并且AB2结合免疫效应靶标。
在一些实施方案中，AB2结合靶抗原，例如肿瘤抗原，并且AB1结合免疫效应靶标。
在一些实施方案中，AB1结合EGFR，并且AB2结合CD3。
在一些实施方案中，MM1包含SEQ ID NO:78。
在一些实施方案中，MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。
在一些实施方案中，双特异性AA是CI106，如表11中、实施例1中所提供。
在一些实施方案中，BAA是CI107，如表11中、实施例1中所提供。
在一些实施方案中，BAA是CI011，如表11中、实施例1中所提供。
在一些实施方案中，BAA是CI020，如表11中、实施例1中所提供。
在一些实施方案中，BAA是CI040，如表11中、实施例1中所提供。
在一些实施方案中，BAA是CI079，如表11中、实施例1中所提供。
在一些实施方案中，BAA是CI090，如表11中、实施例1中所提供。
在一个示例性实施方案中，AB1包含C225v5Fcmt3 HC或C225v5Fcmt4 HC的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一蛋白酶和第二蛋白酶是相同的蛋白酶。在一些实施方案中，第一蛋白酶和第二蛋白酶是不同的蛋白酶。在一些实施方案中，CM1和CM2包含相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM1和CM2包含不同的氨基酸序列。在一些实施方案中，CM1和CM2包含可被一种或多种相同的蛋白酶裂解的不同氨基酸序列。在一些实施方案中，CM1和CM2可被一种以上的蛋白酶裂解。在一些实施方案中，CM1和/或CM2可被丝氨酸蛋白酶裂解。在一些实施方案中，CM1和/或CM2可被基质金属蛋白酶(MMP)裂解。在一些实施方案中，CM1和/或CM2可被丝氨酸蛋白酶和MMP裂解。
本公开的示例性BAA包括例如本文中提供的实施例中示出的那些BAA及其变体。
在一些非限制性实施方案中，BAA中的AB中的至少一种对CD3具有特异性，并且至少一种其他AB是表9中列出的任何靶标的结合配偶体。
在一个示例性实施方案中，BAA的AB2对CD3具有特异性，并且AB1是表9中列出的任何靶标的结合配偶体。
表9：示例性靶标
Figure BDA0002457757820000501
Figure BDA0002457757820000511
Figure BDA0002457757820000521
在一些实施方案中，未掩蔽的EGFR-CD3双特异性抗体表现出EGFR依赖性肿瘤细胞杀伤，而双重掩蔽的EGFR-CD3 BAA使靶标依赖性细胞毒性降低超过100,000倍。在已建立的肿瘤模型中，其中预期肿瘤驻留的蛋白酶是有活性的，这表明BAA有效地诱导肿瘤消退。在非人灵长类动物中，EGFR-CD3 BAA的最大耐受剂量(MTD)比未掩蔽的双特异性抗体的MTD高60倍以上，并且耐受暴露(AUC)高10,000倍以上。尽管MTD的剂量差异为60倍，但在用BAA治疗的非人灵长类动物中观察到的瞬时血清细胞因子和AST/ALT增加仍然低于由双特异性抗体诱导的那些。通过将活性定位到肿瘤微环境，BAA具有扩展受靶标毒性限制的T细胞接合双特异性疗法尤其是在实体瘤中的临床机会的潜力。此外，EGFR-CD3 BAA具有处理表达EGFR的肿瘤的潜力，所述肿瘤对现有的EGFR定向疗法的反应性很差。
7.可裂解部分(CM)
本公开的单特异性AA和BAA当被掩蔽且未被活化时均包含至少一个CM。
在一些实施方案中，AA或BAA的可裂解部分(CM)包含可用作至少一种蛋白酶(通常是胞外蛋白酶)的底物的氨基酸序列。在BAA的情况下，CM可基于与BAA或AA中至少一个AB的期望靶标共定位于组织中的蛋白酶来选择。CM可用作多种蛋白酶的底物，例如丝氨酸蛋白酶和第二种不同的蛋白酶如MMP的底物。在一些实施方案中，CM可用作一种以上丝氨酸蛋白酶如间质蛋白酶和uPA的底物。在一些实施方案中，CM可用作一种以上MMP如MMP9和MMP14的底物。
已知多种不同的条件，其中目标靶标与蛋白酶共定位，其中蛋白酶的底物是本领域已知的。在癌症的实例中，所述靶组织可以是癌性组织，特别是实体瘤的癌性组织。文献中有报道指出在许多癌症如液体瘤或实体瘤中蛋白酶水平升高。参见，例如，La Rocca等，(2004)British J.of Cancer 90(7):1414-1421。疾病的非限制性实例包括：所有类型的癌症(诸如但不限于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、***、肝癌、膀胱癌、胆管癌、***癌、黑素瘤、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌等)、类风湿性关节炎、克罗恩病、SLE、心血管损伤、缺血等。例如，适应症将包括白血病，包括T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)，淋巴母细胞疾病，包括多发性骨髓瘤，和实体瘤，包括肺癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌和乳腺癌，包括三阴性乳腺癌。例如，适应症包括骨病或癌症转移，不管原发肿瘤来源；乳腺癌，包括但不限于ER/PR+乳腺癌、Her2+乳腺癌、三阴性乳腺癌；结直肠癌；子宫内膜癌；胃癌；成胶质细胞瘤；头颈癌，诸如头颈部鳞状细胞癌；食道癌；肺癌，诸如但不限于非小细胞肺癌；多发性骨髓瘤卵巢癌；胰腺癌；***癌；肉瘤，诸如骨肉瘤；肾癌，诸如但不限于肾细胞癌；和/或皮肤癌，诸如但不限于鳞状细胞癌、基底细胞癌或黑素瘤。在一些实施方案中，所述癌症是鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是食管鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是头颈部鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是肺鳞状细胞癌。
CM被酶以约0.001-1500×104M-1S-1或至少0.001×104M-1S-1、0.005×104M-1S-1、0.01×104M-1S-1、0.05×104M-1S-1、0.1×104M-1S-1、0.5×104M-1S-1、1×104M-1S-1、2.5×104M- 1S-1、5×104M-1S-1、7.5×104M-1S-1、10×104M-1S-1、15×104M-1S-1、20×104M-1S-1、25×104M-1S-1、50×104M-1S-1、75×104M-1S-1、100×104M-1S-1、125×104M-1S-1、150×104M-1S-1、200×104M- 1S-1、250×104M-1S-1、500×104M-1S-1、750×104M-1S-1、1000×104M-1S-1、1250×104M-1S-1或1500×104M-1S-1的速率特异性裂解。
为了通过酶进行特异性裂解，使酶与CM接触。当AA或BAA包含偶联至MM和CM的至少第一AB时，例如，AA包含经由CM偶联至MM的AB时，在靶标和足够的酶活性存在时，CM可被裂解。足够的酶活性可以指酶与CM接触并实现裂解的能力。可容易地想象，酶可能在CM附近，但由于其他细胞因子或酶的蛋白质修饰而不能裂解。
本公开的示例性CM提供在上表4中。在一些实施方案中，CM具有至多15个氨基酸的长度、至多20个氨基酸的长度、至多25个氨基酸的长度、至多30个氨基酸的长度、至多35个氨基酸的长度、至多40个氨基酸的长度、至多45个氨基酸的长度、至多50个氨基酸的长度、至多60个氨基酸的长度、10-60个氨基酸范围内的长度、15-60个氨基酸范围内的长度、20-60个氨基酸范围内的长度、25-60个氨基酸范围内的长度、30-60个氨基酸范围内的长度、35-60个氨基酸范围内的长度、40-50个氨基酸范围内的长度、45-60个氨基酸范围内的长度、10-40个氨基酸范围内的长度、15-40个氨基酸范围内的长度、20-40个氨基酸范围内的长度、25-40个氨基酸范围内的长度、30-40个氨基酸范围内的长度、35-40个氨基酸范围内的长度、10-30个氨基酸范围内的长度、15-30个氨基酸范围内的长度，20-30个氨基酸范围内的长度、25-30个氨基酸范围内的长度、10-20个氨基酸范围内的长度或10-15个氨基酸范围内的长度。
8.掩蔽基团(MM)
在上述的可活化的单特异性CD3和EGFR AA和BAA中，AA/BAA含有MM。如本文所述，本发明的AA和BAA包含前结构域，所述前结构域包含MM。
在一些实施方案中，选择MM以与特异性抗体或抗体片段一起使用。
在某些实施方案中，MM不是AB的天然结合配偶体。在一些实施方案中，MM不包含或基本上不包含与AB的任何天然结合配偶体的同源性。在其他实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不超过5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％的相似性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不超过5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不超过50％的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不超过25％的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不超过20％的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不超过10％的同一性。
本公开的示例性MM可具有至多15个氨基酸的长度、至多20个氨基酸的长度、至多25个氨基酸的长度、至多30个氨基酸的长度、至多35个氨基酸的长度、至多40个氨基酸的长度、至多45个氨基酸的长度、至多50个氨基酸的长度、至多60个氨基酸的长度、10-60个氨基酸范围内的长度、15-60个氨基酸范围内的长度、20-60个氨基酸范围内的长度、25-60个氨基酸范围内的长度、30-60个氨基酸范围内的长度、35-60个氨基酸范围内的长度、40-50个氨基酸范围内的长度、45-60个氨基酸范围内的长度、10-40个氨基酸范围内的长度、15-40个氨基酸范围内的长度、20-40个氨基酸范围内的长度、25-40个氨基酸范围内的长度、30-40个氨基酸范围内的长度、35-40个氨基酸范围内的长度、10-30个氨基酸范围内的长度、15-30个氨基酸范围内的长度，20-30个氨基酸范围内的长度、25-30个氨基酸范围内的长度、10-20个氨基酸范围内的长度、10-15个氨基酸范围内的长度或10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的长度。
如本文所提供，MM抑制AB与靶标的结合。MM结合AB的抗原结合结构域并抑制AB与靶标的结合。MM可在空间上抑制AB与靶标的结合。MM可变构抑制AB与其靶标的结合。在这些实施方案中，当AB被MM修饰或偶联至MM且在靶标存在下，当在体内或体外测定中测量时，不存在或基本上不存在AB与靶标的结合，或者与未被MM修饰或未偶联至MM的AB、亲本AB或未偶联MM的AB与靶标的结合相比，AB与靶标的结合不超过0.001％、0.01％、0.1％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％，持续至少2、4、6、8、12、28、24、30、36、48、60、72、84或96小时，或5、10、15、30、45、60、90、120、150或180天，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长时间。
当AB偶联至MM或被MM修饰时，MM‘掩蔽'或减少或以其他方式抑制AB与靶标的特异性结合。当AB偶联至MM或被MM修饰时，这种偶联或修饰可实现结构改变，所述结构改变降低或抑制AB特异性结合其靶标的能力。
本公开的示例性MM提供在上表3、7和8中。
在本文提供的任何AA和BAA中，掩蔽的AB具有比未掩蔽的AB低的结合亲和力。
9.接头
在许多实施方案中，可能需要将一个或多个接头如柔性接头***AA/BAA构建体中，以便在MM-CM连接、CM-AB/CM-scFv连接或两者中的一个或多个处提供柔性。例如，AB、MM和/或CM可能不含足够数量的残基(例如，Gly、Ser、Asp、Asn，尤其是Gly和Ser)以提供所需的柔性。因此，这种BAA构建体保持完整(未被活化)或如本文公开的那样活化的能力可受益于引入一个或多个氨基酸以提供柔性接头。
例如，在某些实施方案中，AA包含下式之一(其中下式代表沿N-末端至C-端方向或C-末端至N-端方向的氨基酸序列)：
(MM1)-L1-(CM1)-(AB1)
(MM1)-(CM1)-L2-(AB1)
(MM1)-L1-(CM1)-L2-(AB1)
(MM2)-L1-(CM2)-(AB2)
(MM2)-(CM2)-L2-(AB2)
(MM2)-L1-(CM2)-L2-(AB2)
其中MM、CM和AB如上定义；其中L1和L2各自独立地且任选地存在或不存在，是相同或不同的柔性接头，所述接头包含至少1个柔性氨基酸(例如，Gly，Ser)。
在一些实施方案中，BAA包含2条重链，每条重链包含MM2-CM2-AB2-AB1 HC的从N-末端至C-末端的结构布置，以及两条轻链，每条轻链包含MM1-CM1-AB1 LC的从N-末端至C-末端的结构布置。
在一些实施方案中，包含接头的结构提供在图17中。
在一些实施方案中，(MM2)-L1-(CM2)-L2-(AB2)连接至AB1的重链，并且AB2是scFv。
适用于本文所述的组合物的接头通常是提供修饰的AB或AA的柔性以促进抑制AB与靶标的结合的接头。这样的接头通常被称为柔性接头。合适的接头可容易地选择，并且可具有任何合适的不同长度，诸如1个氨基酸(例如，Gly)至20个氨基酸，2个氨基酸至15个氨基酸，3个氨基酸至12个氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸，5个氨基酸至9个氨基酸，6个氨基酸至8个氨基酸，或7个氨基酸至8个氨基酸，并且长度可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸。在一些实施方案中，合适接头的长度可以是4至25个氨基酸。在一些实施方案中，合适接头的长度可以是5至25个氨基酸。在一些实施方案中，合适接头的长度可以是4至20个氨基酸。在一些实施方案中，合适接头的长度可以是5至20个氨基酸。
示例性的接头包括甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括，例如，(GS)n、(GSGGS)n(SEQ ID NO:88)和(GGGS)n(SEQ ID NO:89)，其中n是至少1的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其他柔性接头。在一些实施方案中，n为约1至约10，或约1至约9，或约1至约8，或约1至约7，或约1至约6，或约1至约5，或约1至约4，或约1至约3，或约1至约2。甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物是相对非结构化的，并且因此可用作组分之间的中性栓系剂。甘氨酸甚至比丙氨酸进入更多的phi-psi空间，并且比具有较长侧链的残基限制性小得多(参见Scheraga,Rev.Computational Chem.11173-142(1992))。示例性接头提供在表9-1中。
表9-1：示例性L1和L2接头
Figure BDA0002457757820000581
Figure BDA0002457757820000591
普通技术人员将认识到，AA的设计可包括全部或部分柔性的接头，使得接头可包括柔性接头以及赋予较少柔性结构的一个或多个部分，以提供期望的AA结构。
10.缀合
在一些实施方案中，本文公开的抗体或AA和BAA的AB中的任一种可与剂缀合。在一些实施方案中，所述剂是治疗剂。在一些实施方案中，所述剂是可检测部分。在一些实施方案中，所述剂是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，所述剂是毒素或其片段。在一些实施方案中，所述剂通过接头与AB缀合。在一些实施方案中，所述接头是不可裂解的接头。在一些实施方案中，所述剂是微管抑制剂。在一些实施方案中，所述剂是核酸破坏剂，诸如DNA烷基化剂或DNA嵌入剂，或其他DNA破坏剂。在一些实施方案中，所述接头是可裂解接头。在一些实施方案中，所述剂是选自表10中所列的组的剂。
表10：用于缀合的示例性药剂
Figure BDA0002457757820000592
Figure BDA0002457757820000601
Figure BDA0002457757820000611
本领域普通技术人员将认识到，多种可能的部分可偶联至本公开的所得抗体、AA和BAA。(参见，例如“Conjugate Vaccines”,Contributions to Microbiology andImmunology,J.M.Cruse和R.E.Lewis,Jr(编),Carger Press,New York,(1989)，其全部内容通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，所述抗体、AA或BAA包含可检测部分。在一些实施方案中，所述可检测部分是诊断剂。
在一些实施方案中，所述抗体、AA或BAA含有一个或多个二硫键。在一些实施方案中，所述抗体、AA或BAA含有一个或多个赖氨酸。在一些实施方案中，所述抗体、AA或BAA可被工程化以包含一个或多个二硫键，或者可以其他方式工程化以实现位点特异性缀合。
11.产生
本公开还提供一种编码本文所述的抗体、AA或BAA的分离的核酸分子，以及包括这些分离的核酸序列的载体。本公开提供通过在导致抗体、AA或BAA表达的条件下培养细胞来产生所述抗体、AA或BAA的方法，其中所述细胞包含这样的核酸分子。
在一些实施方案中，所述细胞包含这样的载体。在一些实施方案中，所述载体为pLW289。在一些实施方案中，所述载体为pLW246。在一些实施方案中，所述载体为pLW307。在一些实施方案中，所述载体为pLW291。在一些实施方案中，所述载体为pLW352。在一些实施方案中，所述载体为pLW353。(这些载体和描述以及以下实施例1中提供的序列)
12.抗体、AA、双特异性抗体和BAA的用途
在一些实施方案中，抗体/双特异性抗体/其AA/BAA可用作治疗剂。这类剂通常将用于治疗、减轻和/或预防受试者的疾病或病理。通过使用标准方法鉴定患有病症(或处于发展病症的风险中)的受试者如人类受试者或其他哺乳动物来进行治疗方案。
施用抗体/双特异性抗体/其AA/BAA可消除或抑制或干扰一种或多种靶标的信号传导功能。
应当理解，根据本公开的治疗实体的施用将与合适的载剂、赋形剂和其他剂一起施用，所述载剂、赋形剂和其他剂被掺入制剂中以提供改善的转移、递送、耐受性等。在所有药剂师已知的处方中可找到多种适当的制剂：Remington’s Pharmaceutical Sciences(第15版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1975))，特别是其中Blaug，Seymour的第87章。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡剂、油剂、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(诸如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶剂和含有聚乙二醇的半固体混合物。任何前述混合物可适用于根据本公开的治疗和疗法，条件是制剂中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在生理上相容并且对于施用途径是耐受的。还参见Baldrick P.“Pharmaceuticalexcipient development:the need for preclinical guidance.”Regul.ToxicolPharmacol.32(2):210-8(2000)；Wang W.“Lyophilization and development of solidprotein pharmaceuticals.”Int.J.Pharm.203(1-2):1-60(2000)；Charman WN“Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-some emerging concepts.”J PharmSci.89(8):967-78(2000)；Powell等，“Compendium of excipients for parenteralformulations”PDA J Pharm Sci Technol.52:238-311(1998)以及其中关于药剂师熟知的制剂、赋形剂和载剂的另外信息的引用。
通常，疾病或病症的缓解或治疗涉及减轻与疾病或病症相关的一种或多种症状或医学问题。例如，在癌症的情况下，治疗有效量的药物可实现以下中的一种或组合：减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上降低和/或停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在一些实施方案中，本公开的组合物可用于预防受试者中疾病或病症的发作或复发，所述受试者例如为人或其他哺乳动物，诸如非人灵长类动物、伴侣动物(例如，猫、犬、马)、家畜、工作动物或动物园动物。术语受试者和患者在本文中可互换使用。
本公开的抗体/双特异性抗体/其AA/BAA的治疗有效量通常涉及实现治疗目的所需的量。
本公开的抗体/双特异性抗体/其AA/BAA的治疗有效剂量的常见范围可为但不限于约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重。常见的给药频率可在例如每天两次至每周一次的范围内。
结合任何已知的诊断或治疗特定病症的方法来确定治疗的有效性。筛选具有所需特异性的抗体/双特异性抗体/AA/BAA的方法包括但不限于酶联免疫吸附测定(ELISA)和本领域内已知的其他免疫学介导的技术。
其他预期的用途包括诊断、成像、预断和检测用途。在一些实施方案中，抗体/双特异性抗体/AA/BAA用于本领域内已知的涉及靶标的定位和/或定量的方法(例如，用于测量适当生理样品内一种或多种靶标的水平，用于诊断方法，用于使蛋白质成像等)中。
在一些实施方案中，抗体/双特异性抗体/AA/BAA用于通过标准技术如免疫亲和、层析或免疫沉淀分离一种或多种靶标。抗体、AA、双特异性抗体或BAA可在诊断上用于监测组织中的蛋白水平作为临床测试程序的一部分，例如，以确定给定治疗方案的功效。通过将抗体偶联(即，物理连接)至可检测物质上可促进检测。可检测物质的实例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的实例包括链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的实例包括鲁米诺；生物发光材料的实例包括荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白，并且合适的放射性材料的实例包括125I、131I、35S或3H。
在另一个实施方案中，针对两种或更多种靶标的抗体、双特异性抗体、AA、BAA可用作检测样品中一种或多种靶标(或其片段)的存在的剂。在一些实施方案中，所述抗体含有可检测标记。抗体是多克隆的，或在一些实施方案中，是单克隆的。使用完整抗体或其片段(例如，Fab、scFv或F(ab')2)。关于探针或抗体，术语“标记的”旨在包括通过将可检测物质偶联(即，物理连接)至探针或抗体而直接标记探针或抗体，以及通过与直接标记的另一试剂反应而间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用荧光标记的二抗检测一抗和用生物素末端标记抗体，使得其可用荧光标记的链霉亲和素检测。术语“生物样品”旨在包括从受试者分离的组织、细胞和生物流体，以及存在于受试者内的组织、细胞和流体。因此，术语“生物样品”的使用包括血液和血液的一部分或组分，包括血清、血浆或淋巴。也就是说，本公开的检测方法可用于在体外以及体内检测生物样品中的蛋白质。例如，用于检测分析物蛋白质的体外技术包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹、免疫沉淀和免疫荧光。进行免疫测定的方法描述于例如“ELISA：Theory and Practice:Methods in MolecularBiology”，第42卷，J.R.Crowther(编)Human Press,Totowa,NJ,1995；“Immunoassay”,E.Diamandis和T.Christopoulus,Academic Press,Inc.,San Diego,CA,1996；和“Practice and Theory of Enzyme Immunoassays”,P.Tijssen,Elsevier SciencePublishers,Amsterdam,1985中。此外，用于检测分析物蛋白质的体内技术包括将标记的抗分析物蛋白质抗体引入受试者。例如，抗体可用放射性标记物标记，所述放射性在受试者中的存在和位置可通过标准成像技术检测。
本公开的抗体、双特异性抗体、AA和双特异性抗体还可用于多种诊断和预防制剂。在一个实施方案中，将抗体、AA、双特异性抗体、BAA施用到处于发展一种或多种上述病症的风险中的患者。患者或器官对一种或多种病症的易感性可使用基因型、血清学或生物化学标记物来确定。
在本公开的另一实施方案中，将抗体、AA、双特异性抗体、BAA施用到被诊断患有与一种或多种上述病症相关的临床适应症的个体。在诊断时，施用抗体、AA、双特异性抗体、BAA以减轻或逆转临床适应症的影响。
抗体、双特异性抗体、AA和双特异性抗体也可用于检测患者样品中的一种或多种靶标，并因此可用作诊断。例如，本公开的抗体、双特异性抗体、AA和双特异性抗体用于体外测定，例如，ELISA，以检测患者样品中的一种或多种靶标水平。
在一个实施方案中，抗体、AA、双特异性抗体、BAA被固定在固体支持物(例如，微量滴定板的孔)上。固定化抗体和/或AA用作可能存在于测试样品中的任何靶标的捕获抗体。在使固定化抗体/AA与患者样品接触之前，将固体支持物用封闭剂如乳蛋白或白蛋白冲洗并处理以防止分析物的非特异性吸附。
随后，用怀疑含有抗原的测试样品或用含有标准量抗原的溶液处理孔。这样的样品是例如来自怀疑具有被认为是病理诊断的循环抗原水平的受试者的血清样品。在冲洗掉测试样品或标准品后，用可检测标记过的二抗处理固体支持物。标记的二抗用作检测抗体。测量可检测标记的水平，并通过与由标准样品产生的标准曲线比较来确定测试样品中靶抗原的浓度。
应当理解，基于在体外诊断测试中使用抗体、AA、双特异性抗体、BAA获得的结果，可基于靶抗原的表达水平对受试者的疾病进行分期。对于给定的疾病，从诊断为处于疾病进展的各个阶段和/或处于疾病的治疗性治疗中的各个时间点的受试者采集血液样品。使用对每个进展或治疗阶段提供统计学显著结果的样品群，指定可被认为是每个阶段的特征的抗原的浓度范围。
抗体、双特异性抗体、AA和BAA也可用于诊断和/或成像方法。在一些实施方案中，这样的方法是体外方法。在一些实施方案中，这样的方法是体内方法。在一些实施方案中，这样的方法是原位方法。在一些实施方案中，这样的方法是离体方法。例如，AA和具有酶可裂解的CM的双特异性抗体可用于检测能够裂解CM的酶的存在或不存在。这样的AA和双特异性抗体可用于诊断，其可包括通过给定宿主生物体的给定细胞或组织中活化或双特异性活化的抗体(即，由AA或BAA的裂解产生的抗体或双特异性抗体)的测量的累积来体内检测(例如，定性或定量)酶活性(或，在一些实施方案中，增加还原潜力的环境，诸如可提供二硫键还原的环境)。这样的活化的双特异性抗体的累积不仅指示组织表达酶活性(或视CM的性质而定的增加的还原潜力)，而且指示组织表达至少一种与活化的双特异性抗体结合的靶标。
例如，CM可被选为肿瘤位点、生物受限位点(例如，在脓肿中、在器官中等)的病毒或细菌感染位点等处见到的蛋白酶的蛋白酶底物。至少一种AB可以是结合靶抗原的AB。使用本领域技术人员熟悉的方法，可检测标记(例如，荧光标记或放射性标记或放射性示踪剂)可缀合至抗体、AA、双特异性抗体、BAA的AB或其他区域。合适的可检测标记在上述筛选方法的上下文中讨论，并且另外的具体实施例提供如下。使用至少一种对疾病状态的蛋白质或肽具有特异性的AB，以及其活性在目标疾病组织中升高的蛋白酶，相对于CM特异性酶未以可检测水平存在或以低于疾病组织中的水平存在或无活性(例如，以酶原形式或以与抑制剂的复合物)的组织，AA将表现出与疾病组织结合的速率增加。由于小蛋白和肽通过肾过滤***从血液中快速清除，并且由于对CM具有特异性的酶未以可检测水平存在(或在非疾病组织中以较低水平存在或以无活性构象存在)，所以相对于非疾病组织，疾病组织中活化的双特异性抗体的累积得以增强。
在另一个实施例中，本公开的抗体、抗体/双特异性抗体/AA/BAA可用于检测样品中裂解剂的存在或不存在。例如，在抗体/双特异性抗体/AA/BAA含有易于被酶裂解的CM的情况下，BAA可用于检测(定性或定量)样品中酶的存在。在另一个实施例中，在抗体/双特异性抗体/AA/BAA含有易于被还原剂裂解的CM的情况下，抗体/双特异性抗体/AA/BAA可用于检测(定性或定量)样品中还原条件的存在。为了促进这些方法中的分析，可将抗体/双特异性抗体/AA/BAA可检测地标记，并且可将其结合到支持物(例如，固体支持物，诸如载玻片或珠粒)上。所述可检测标记可安置在抗体/双特异性抗体/AA/BAA的一部分上，所述部分在裂解后不释放，例如，可检测标记可以是猝灭的荧光标记或其他直到裂解发生才可检测到的标记。例如，可通过使固定的可检测标记的抗体/双特异性抗体/AA/BAA与怀疑含有酶和/或还原剂的样品接触足以使裂解发生的时间，然后洗涤以除去过量的样品和污染物进行所述测定。然后通过在与样品接触之前抗体/双特异性抗体/AA/BAA的可检测信号的变化，例如由于抗体/双特异性抗体/AA/BAA被样品中的裂解剂裂解而导致的可检测信号的存在和/或增加，评估样品中裂解剂(例如，酶或还原剂)的存在或不存在。
这样的检测方法还可适于提供对靶标的存在或不存在的检测，所述靶标能够结合本公开的抗体/双特异性抗体/AA/BAA中的至少一个AB。因此，所述测定可适于评估裂解剂的存在或不存在以及目标靶标的存在或不存在。裂解剂的存在或不存在可通过如上所述的抗体/双特异性抗体/AA/BAA的可检测标记的存在和/或增加来检测，并且靶标的存在或不存在可通过例如通过使用可检测标记的抗-靶标抗体进行的靶标-AB复合物的检测来检测。
本公开的AA/BAA也可例如通过蛋白酶裂解用于原位成像以验证AA活化，以及与特定靶标的结合。原位成像是一种能够在生物样品如细胞培养物或组织切片中定位蛋白水解活性和靶标的技术。使用这种技术，基于可检测标记(例如，荧光标记)的存在，可证实与给定靶标的结合和蛋白水解活性。
这些技术可用于任何源自疾病位点(例如，肿瘤组织)或健康组织的冷冻细胞或组织。这些技术也可用于新鲜细胞或组织样品。
在这些技术中，将AA/BAA用可检测标记来标记。所述可检测标记可以是荧光染料(例如，荧光团、异硫氰酸荧光素(FITC)、异硫氰酸罗丹明(TRITC)、Alexa
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标记)、近红外(NIR)染料(例如，
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纳米晶体)、胶体金属、半抗原、放射性标记物、生物素和扩增试剂如链霉亲和素或酶(例如，辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)。
在与标记的AA或BAA一起孵育的样品中检测到标记指示样品含有靶标并且含有对本公开的AA或BAA的CM具有特异性的蛋白酶。在一些实施方案中，可使用广谱蛋白酶抑制剂如本文所述的那些和/或通过使用对蛋白酶具有特异性的剂，例如抗体如A11证实蛋白酶的存在，所述抗体对蛋白酶蛋白裂解酶(MT-SP1)具有特异性并抑制MT-SP1的蛋白水解活性；参见例如，2010年11月11日公开的国际公开号WO 2010/129609。使用广谱蛋白酶抑制剂如本文所述的那些和/或通过使用更具选择性的抑制剂的相同方法可用于鉴定对本公开的AA或BAA的CM具有特异性的蛋白酶或蛋白酶类别。在一些实施方案中，可使用对靶标具有特异性的剂来证实靶标的存在，或者可使可检测标记与未标记的靶标竞争。在一些实施方案中，可使用未标记的AA，其中通过标记的二抗或更复杂的检测***进行检测。
类似的技术也可用于体内成像，其中检测到在受试者如包括人的哺乳动物中的荧光信号指示疾病位点含有靶标并且含有对本公开的AA或BAA的CM具有特异性的蛋白酶。
这些技术也可用于试剂盒中和/或作为试剂，用于基于本发明的AA或BAA中的蛋白酶特异性CM检测、鉴定或表征各种细胞、组织和生物体中的蛋白酶活性。
13.治疗性施用
应当理解，根据本公开的治疗实体的施用将与合适的载剂、赋形剂和其他剂一起施用，所述载剂、赋形剂和其他剂被掺入制剂中以提供改善的转移、递送、耐受性等。在所有药剂师已知的处方中可找到多种适当的制剂：Remington’s Pharmaceutical Sciences(第15版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1975))，特别是其中Blaug，Seymour的第87章。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡剂、油剂、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(诸如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶剂和含有聚乙二醇的半固体混合物。任何前述混合物可适用于根据本公开的治疗和疗法，条件是制剂中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在生理上相容并且对于施用途径是耐受的。还参见Baldrick P.“Pharmaceuticalexcipient development:the need for preclinical guidance.”Regul.ToxicolPharmacol.32(2):210-8(2000)；Wang W.“Lyophilization and development of solidprotein pharmaceuticals.”Int.J.Pharm.203(1-2):1-60(2000)；Charman WN“Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-some emerging concepts.”J PharmSci.89(8):967-78(2000)；Powell等，“Compendium of excipients for parenteralformulations”PDA J Pharm Sci Technol.52:238-311(1998)以及其中关于药剂师熟知的制剂、赋形剂和载剂的另外信息的引用。
在一些实施方案中，抗体、双特异性抗体、AA或BAA(或其缀合的组合物)与一种或多种另外的剂联合施用，或与另外的剂的组合联合施用。合适的另外的剂包括用于预期应用的当前药物和/或手术疗法。例如，它们可与另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂联合使用。
在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、AA或BAA(或其缀合的组合物)与一种或多种另外的剂联合施用，所述另外的剂选自由抗体、缀合的抗体、AA、缀合的AA、双特异性抗体、缀合的双特异性抗体、BAA或缀合的BAA组成的组。在一些实施方案中，任何上述另外的剂的抗体部分针对靶标，诸如表9中公开的一种或多种靶标。应当理解，在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、AA或BAA(或其缀合的组合物)的抗体部分和另外的剂的抗体部分是针对相同的靶标(例如，两者均可靶向EGFR)。在一些实施方案中，它们针对相同的靶标，但靶向不同的表位。在一些实施方案中，它们针对完全不同的靶标(例如，靶向EGFR的本公开的可活化抗体可与靶向不同靶标的AA联合施用；同样，例如，靶向EGFR和CD3的本公开的BAA可与靶向不同靶标的AA联合施用。
在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、AA或BAA(或其缀合的组合物)与免疫治疗剂联合施用。在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、AA或BAA(或其缀合的组合物)与化学治疗剂联合施用。在一些实施方案中，本公开的抗体、双特异性抗体、AA或BAA(或其缀合的组合物)与免疫治疗剂和化学治疗剂联合施用。在一些实施方案中，一种或多种另外的剂与这些组合实施方案中的任一个一起施用。
在一些实施方案中，将它们配制成单一治疗组合物，并且同时施用抗体/双特异性抗体/其AA/BAA和另外的剂。或者，将抗体/双特异性抗体/其AA/BAA彼此分开施用，例如，将各自配制成单独的治疗组合物，并且将抗体/双特异性抗体/其AA/BAA和另外的剂同时施用，或者在治疗方案期间的不同时间施用抗体/双特异性抗体/其AA/BAA和另外的剂。抗体/双特异性抗体/其AA/BAA和另外的剂可以多剂量施用。
抗体/双特异性抗体/其AA/BAA可被掺入适合施用的药物组合物中。制备这样的组合物所涉及的原理和考虑以及选择组分的指导提供在例如Remington’s PharmaceuticalSciences:The Science And Practice Of Pharmacy，第19版(Alfonso R.Gennaro等编辑)Mack Pub.Co.,Easton,Pa.:1995；Drug Absorption Enhancement:Concepts,Possibilities,Limitations,And Trends,Harwood Academic Publishers,Langhorne,Pa.,1994；和Peptide And Protein Drug Delivery(Advances In Parenteral Sciences，第4卷),1991,M.Dekker,New York中。
这样的组合物通常包含抗体/双特异性抗体/其AA/BAA和药学上可接受的载剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣料、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。合适的载剂描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版(该领域的标准参考文献文本)中，其通过引用并入本文中。这样的载剂或稀释剂的合适实例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可使用脂质体和非水性媒介物如固定油。这样的介质和剂针对药物活性物质的用途在本领域中是熟知的。除非任何常规介质或剂与活性化合物不相容，否则考虑在组合物中使用它们。
有待用于体内施用的制剂必须是无菌的。这易于通过无菌过滤膜过滤来实现。
本公开的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(即，局部)、透粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包包含以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节张力的剂，诸如氯化钠或葡萄糖。pH可用诸如盐酸或氢氧化钠的酸或碱调节。肠胃外制剂可封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适用于可注射用途的药物组合物包含无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体，以及用于无菌可注射溶液和分散体的即时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载剂包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应当是以易于实现可注射性的程度流动的流体。它在制造和储存条件下必须稳定且必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载剂可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可例如通过使用包衣料如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持所需要的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。预防微生物作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，将合适的是在组合物中包含等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨糖醇，氯化钠。可通过在组合物中包含延缓吸收的剂如单硬脂酸铝和明胶而使可注射组合物的吸收延长。
无菌可注射溶液可通过将所需要的量的活性化合物与(根据需要)上文所列成分中的一种或成分的组合掺入适当溶剂中，随后进行过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入含有基础分散介质和来自上文所列的那些的所需要的其他成分的无菌媒介物中来制备分散体。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，产生活性成分加上来自其先前无菌-过滤的溶液的任何另外所需成分的粉末。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载剂。它们可封闭在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗性施用的目的，活性化合物可与赋形剂合并且以片剂、锭剂或胶囊剂形式使用。也可使用流体载剂制备用作漱口药的口服组合物，其中流体载剂中的化合物口服施加且漱口并吐出或吞咽。可包含药学上相容的粘合剂和/或辅料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖，崩解剂，诸如海藻酸、羟基乙酸淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；增甜剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于吸入施用，化合物以气溶胶喷雾的形式从含有合适推进剂，例如气体如二氧化碳的加压容器或分配器或喷雾器中递送。
全身性施用也可通过经粘膜或经皮手段来进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合有待于渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的，并且例如对于经粘膜施用，包括清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现经粘膜施用。对于经皮施用，将活性化合物配制成本领域中通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或霜剂。
化合物也可被制备成栓剂(例如，利用常规的栓剂基质，诸如可可脂和其他甘油酯)或保留灌肠剂形式供直肠递送。
在一个实施方案中，活性化合物用载剂制备，所述载剂将保护化合物不会从身体中快速消除，诸如缓释/控释制剂，包括植入物和微囊包封的递送***。可使用可生物降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。
例如，活性成分可被包封在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别为羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，包封在胶体药物递送***(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或包封在粗乳液中。
可制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质为成形制品如膜或微胶囊的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOT TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然诸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸的聚合物能够释放分子超过100天，但某些水凝胶释放蛋白质较短的时间。
所述材料也可从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.商业获得。脂质体悬浮液(包含靶向用针对病毒抗原的单克隆抗体感染的细胞的脂质体)并且也可用作药学上可接受的载剂。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。
为施用方便和剂量均匀而配制剂量单位形式的口服或肠胃外组合物是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为有待治疗的受试者的单一剂量的物理上不连续单位；各单位含有经计算产生与所需要的药物载体相关的所需治疗效果的预定量的活性化合物。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和有待实现的特定治疗效应以及混配用于治疗个体的这样的活性化合物的领域中固有的限制决定，并且直接取决于这些。
所述药物组合物可与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
所述制剂还可含有多于一种正治疗的特定适应症所必需的活性化合物，例如，具有彼此不会不利影响的互补活性的活性化合物。可选地或另外地，所述组合物可包含增强其功能的剂，例如细胞毒性剂、细胞因子、化学治疗剂或生长抑制剂。这样的分子合适地以对预期的目的有效的量组合存在。
在一个实施方案中，所述活性化合物以组合疗法施用，即与其他剂如治疗剂组合，所述剂可用于治疗病理状况或病症，诸如自身免疫性病症和炎性疾病。术语“组合”在本上下文中是指基本上同时、同时或顺序地给予所述剂。如果顺序地给药，则在开始施用第二化合物时，在治疗位点仍然可检测到两种化合物中的第一种以有效浓度存在。
例如，组合疗法可包括与一种或多种另外的治疗剂共同配制和/或共同施用的本公开的一种或多种抗体/双特异性抗体/其AA/BAA，所述一种或多种另外的治疗剂例如为一种或多种细胞因子和生长因子抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、代谢抑制剂、酶抑制剂和/或细胞毒性剂或细胞抑制剂，如下文更详细地描述。此外，本文所述的一种或多种抗体/双特异性抗体/其AA/BAA可与本文所述的两种或更多种治疗剂组合使用(例如，一种BAA与本公开的另一种BAA或AA等一起施用)。这样的组合疗法可有利地利用较低剂量的所施用的治疗剂，由此避免与各种单一疗法相关的可能毒性或并发症。
在其他实施方案中，本公开的一种或多种抗体可与一种或多种抗炎药物、免疫抑制剂或代谢或酶抑制剂共同配制和/或共同施用。可与本文所述的抗体组合使用的药物或抑制剂的非限制性实例包括但不限于以下中的一种或多种：非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、替尼达普、萘普生、美洛昔康、吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛；柳氮磺胺吡啶；皮质类固醇，诸如***龙；细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；核苷酸生物合成抑制剂，例如嘌呤生物合成抑制剂、叶酸拮抗剂(例如，甲氨喋呤(N-[4-[[(2,4-二氨基-6-喋啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)；和嘧啶生物合成抑制剂，例如二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。与本公开的抗体组合使用的合适治疗剂包括NSAID、CSAID、(DHODH)抑制剂(例如，来氟米特)和叶酸拮抗剂(例如，甲氨喋呤)。
另外抑制剂的实例包括以下中的一种或多种：皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)；免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司(FK-506)；和mTOR抑制剂，例如西罗莫司(雷帕霉素-RAPAMUNETM或雷帕霉素衍生物，例如可溶性雷帕霉素衍生物(例如，酯雷帕霉素衍生物，例如CCI-779)；干扰促炎细胞因子如TNFα或IL-1的信号传导的药物(例如，IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)；COX2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔及其变体；磷酸二酯酶抑制剂，例如R973401(磷酸二酯酶IV型抑制剂)；磷脂酶抑制剂，例如胞质磷脂酶2(cPLA2)抑制剂(例如，三氟甲基酮类似物)；血管内皮细胞生长因子或生长因子受体抑制剂，例如VEGF抑制剂和/或VEGF-R抑制剂；和血管生成抑制剂。与本公开的抗体组合使用的合适的治疗剂是免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司(FK-506)；mTOR抑制剂，例如西罗莫司(雷帕霉素)或雷帕霉素衍生物，例如可溶性雷帕霉素衍生物(例如，酯雷帕霉素衍生物，例如CCI-779)；COX2抑制剂，例如塞来考昔及其变体；和磷脂酶抑制剂，例如胞质磷脂酶2(cPLA2)抑制剂，例如三氟甲基酮类似物。
可与本公开的抗体组合的治疗剂的另外的实例包括以下中的一种或多种：6-巯基嘌呤(6-MP)；硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；氯喹/羟氯喹
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戊西拉明；aurothiornalate(肌内和口服)；硫唑嘌呤；秋水仙碱；β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)；黄嘌呤类(茶碱、阿尼地平)；色甘酸盐；奈多罗米；酮替芬；异丙托溴铵和氧托铵；吗替麦考酚酯；腺苷激动剂；抗血栓剂；补体抑制剂；和肾上腺素能剂。
在一些实施方案中，本公开的抗体/双特异性抗体/其AA/BAA可与一种或多种抗体/双特异性抗体/其AA/BAA组合。
14.试剂盒和制品
本文提供包含本文提供的抗体、AA、双特异性抗体和BAA中的任一种或多种的试剂盒和制品
所述试剂盒和制品可包含本文提供的抗体、AA、双特异性抗体和BAA中的任一种或多种，其形式适合储存或运输。
所述试剂盒和制品可包含至少第二组分。
所述试剂盒和制品可包括容器、稀释剂、溶剂、第二组合物或任何可用于将储存形式的组合物转化成适用于本文公开的方法的组合物的组分(如果需要这种转化的话)。所述方法可以是例如本文公开的治疗方法。所述试剂盒可包括使用说明。
所述试剂盒和制品可包含如本文公开的剂，例如细胞毒性剂或可检测标记，所述剂的形式适合与本文提供的抗体、AA、双特异性抗体和BAA缀合。
出于说明目的而包括以下实施例，并非意图限制本发明。
列举的实施方案
本发明可参考以下列举的说明性实施方案来定义。
1.一种双特异性可活化抗体(BAA)，其中所述BAA在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：
a.特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b.两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述BAA具有以下特征中的至少一种：
i.MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；
ii.MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；
iii.AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域；以及
iv.AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
2.如实施方案1所述的BAA，其中AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
3.如实施方案1所述的BAA，其中所述AB1结合肿瘤靶标，并且所述AB2结合免疫效应靶标。
4.如实施方案1至3中任一项所述的BAA，其中所述BAA是T细胞接合双特异性(TCB)AA(TCBAA)。
5.如实施方案1至4中任一项所述的BAA，其中所述AB1结合EGFR，并且所述AB2结合CD3ε。
6.如实施方案1至5中任一项所述的BAA，其中所述MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。
7.如实施方案1至5中任一项所述的BAA，其中所述MM1包含选自由SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:78组成的组的氨基酸序列。
8.如实施方案1至5中任一项所述的BAA，其中所述MM1包含SEQ ID NO:78。
9.如实施方案1至8中任一项所述的BAA，其中所述MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。
10.如实施方案1至9中任一项所述的BAA，其中所述CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
11.如实施方案1至9中任一项所述的BAA，其中所述CM包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列。
12.如实施方案1至9中任一项所述的BAA，其中所述CM所述CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
13.如实施方案1至9中任一项所述的BAA，其中CM1包含选自包含SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:16的组的氨基酸序列。
14.如实施方案1至9中任一项所述的BAA，其中CM2包含选自由SEQ ID NO:14和SEQID NO:17组成的组的氨基酸序列。
15.如实施方案1至14中任一项所述的BAA，其中AB1在氨基酸位置L234、L235和P331中的至少两个处包含氨基酸取代。
16.如实施方案15所述的BAA，其中AB1在氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代。
17.如实施方案15所述的BAA，其中AB1包含L234F、L235E和P331S氨基酸取代。
18.如实施方案15所述的BAA，其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在N297处包含氨基酸取代。
19.如实施方案1至14中任一项所述的BAA，其中AB1在氨基酸位置L234F、L235E、P331S和N297Q处包含氨基酸取代。
20.如实施方案1所述的BAA，其中所述AB1的重链包含SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ IDNO:76中的任一种，如表6中所示。
21.BAA CI106，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。
22.BAA CI107，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。
23.BAA CI079，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。
24.BAA CI090，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。
25.一种可活化抗体(AA)，其包含：
a)特异性结合CD3的ε链(CD3ε)的抗体或其抗原结合片段(AB)；
b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述CD3ε的结合，其中所述MM包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；以及
c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
26.如实施方案25所述的AA，其中所述CM包含表4中所示的序列中的任一种。
27.如实施方案25所述的AA，其中所述CM包含可被丝氨酸蛋白酶或MMP裂解的底物。
28.如实施方案25所述的AA，其中所述CM包含选自由SEQ ID NO:18-56组成的组的氨基酸序列。
29.如实施方案25所述的AA，其中所述蛋白酶是MMP。
30.如实施方案25所述的AA，其中所述蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。
31.如实施方案25所述的AA，其中所述特异性结合CD3的AB是如实施方案38-47中任一项所述的抗体。
32.一种可活化抗体(AA)，其包含：
a.特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)的抗体或其抗原结合片段(AB)；
b.偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述EGFR的结合，并且其中所述MM包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；以及
c.偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
33.如实施方案32所述的AA，其中所述MM包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。
34.如实施方案32至33中任一项所述的AA，其中所述CM包含可被丝氨酸蛋白酶或MMP裂解的底物。
35.如实施方案32至33中任一项所述的AA，其中所述CM包含选自由SEQ ID NO:18-56组成的组的氨基酸序列。
36.如实施方案32所述的AA，其中所述CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
37.如实施方案32所述的AA，其中所述CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
38.一种特异性结合CD3的ε链(CD3ε)的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:4中所示的轻链可变结构域。
39.如实施方案38所述的AB，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
40.如实施方案38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域。
41.如实施方案38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域。
42.如实施方案38所述的AB，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
43.如实施方案38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
44.如实施方案38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
45.如实施方案38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
46.如实施方案38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
47.如实施方案38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
48.如实施方案32至47中任一项所述的AB，其中所述AB是双特异性AB。
49.如实施方案32至47中任一项所述的AA，其中所述抗体是scFv。
50.如实施方案32至47中任一项所述的AA，其中所述抗体是IgG1抗体。
51.一种可活化抗体(AA)，其包含：
a)特异性结合CD3的ε链(CD3ε)的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或包含如SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:4中所示的轻链可变结构域；
b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述CD3ε的结合；以及
c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
52.如实施方案51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域。
53.如实施方案51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域。
54.如实施方案51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
55.如实施方案51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
56.如实施方案51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
57.如实施方案51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
58.如实施方案51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
59.如实施方案51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
60.如实施方案51至59中任一项所述的AA，其中所述MM包含表3中所示的序列中的任一种。
61.如实施方案51至59中任一项所述的AA，其中所述CM包含表4中所示的序列中的任一种。
62.一种双特异性可活化抗体(BAA)，其包含如实施方案51至61所述的AA中的任一种。
63.一种可活化抗体(AA)，其包含：
a.特异性结合靶标的抗体(AB)，其中所述抗体是IgG1抗体，并且其中所述抗体的Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能；
b.偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述靶标的结合；以及
c.偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
64.如实施方案63所述的AA，其中所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能。
65.如实施方案63或64所述的AA，其中所述靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。
66.一种双特异性可活化抗体(BAA)，其包含：
a.特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b.两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
67.如实施方案66所述的BAA，其中所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
68.如实施方案66所述的BAA，其中所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
69.如实施方案66至68中任一项所述的BAA，其中所述第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且所述第二靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。
70.如上述实施方案中任一项所述的AA或BAA，其中其抗原结合片段选自由Fab片段、F(ab')2片段、scFv、scAb、dAb、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体组成的组。
71.如上述实施方案中任一项所述的AA或BAA，其中所述抗体是啮齿动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人单克隆抗体。
72.如实施方案32-37和51-71中任一项所述的AA，其中所述AA是BAA。
73.一种药物组合物，其包含如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA和任选的载剂。
74.如实施方案73所述的药物组合物，其包含另外的剂。
75.如实施方案74所述的药物组合物，其中所述另外的剂是治疗剂。
76.一种分离的核酸分子，其编码如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA。
77.一种载体，其包含如实施方案76所述的分离的核酸分子。
78.一种载体，其包含pLW289的核酸序列。
79.一种载体，其包含pLW246的核酸序列。
80.一种载体，其包含pLW307的核酸序列。
81.一种载体，其包含pLW291的核酸序列。
82.一种细胞，其包含如实施方案77-81所述的载体中的任一种。
83.一种细胞，其包含pLW289和pLW246。
84.一种细胞，其包含pLW307和pLW291。
85.一种通过在导致如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA表达的条件下培养细胞来产生所述抗体、AA或BAA的方法，其中所述细胞包含如实施方案76所述的核酸分子或如实施方案78-81中任一项所述的载体。
86.一种治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物。
87.如实施方案86所述的方法，其中所述病症或疾病包含表达EGFR的疾病细胞。
88.如实施方案86或87所述的方法，其中所述病症或疾病是癌症。
89.如实施方案88所述的方法，其中所述癌症是***癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、***、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
90.一种抑制受试者中血管生成的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物。
91.如实施方案86-90中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用另外的剂。
92.如实施方案91所述的方法，其中所述另外的剂是治疗剂。
93.一种减少由抗体与其在健康组织上以及在患病组织上的靶标结合引起的对健康组织的损伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是如本文提供的实施方案中任一项所述的AA或BAA。
94.一种改善抗体治疗的耐受性的方法，其包括向有需要的受试者施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是如本文提供的实施方案中任一项所述的AA或BAA。
95.一种将T细胞募集至肿瘤组织的方法，其包括向有需要的受试者施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是如本文提供的实施方案中任一项所述的AA或BAA。
96.如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA，或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
97.如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA，或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法中，其中所述病症或疾病包含表达EGFR的疾病细胞。
98.如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA，或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗癌症的方法中；任选地，其中所述癌症是***癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、***、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
99.如实施方案1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA，或如实施方案73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗方法中，其中所述方法包括抑制血管生成。
100.根据实施方案96至99中任一项使用的抗体、AA或BAA，或药物组合物，其中所述使用包括施用另外的剂，任选地其中所述另外的剂是治疗剂。
实施例
实施例1.抗体、BAA和活化的BAA的序列、载体构建和表达
目标抗体
构建并测试如下表11中提供的分子。如所指示，活化的分子以掩蔽的形式产生并经蛋白水解裂解而产生活化形式。
表11
Figure BDA0002457757820000901
Figure BDA0002457757820000911
分子和载体的序列提供如下。括号表示所提供的分子的一些组成部分。在一些序列中，提供接头。带下划线的氨基酸表示预测的CDR序列。
CI011：3954-0001-C225v5N297Q-JF15865-0001-CD3LvHv-H-N
pLW023：HC JF15865-0001-CD3LvHv-C225v5N297Q(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:176][没有间隔基的pLW023 SEQ ID NO:177]
CAAGGCCAGTCTGGCCAAATGATGTATTGCGGTGGGAATGAGGTGTTGTGCGGGCCGCGGGTTGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATAATCATGGCGGCGGTTCTCAGACCGTGGTCACACAGGAGCCCTCACTGACAGTGAGCCCTGGCGGGACCGTCACACTGACTTGTCGCAGTTCAACTGGCGCCGTGACTACCAGCAATTACGCTAACTGGGTCCAGCAGAAACCAGGACAGGCACCACGAGGACTGATCGGAGGAACTAATAAGAGAGCACCAGGAACCCCTGCAAGGTTCTCCGGATCTCTGCTGGGGGGAAAAGCCGCTCTGACACTGAGCGGCGTGCAGCCTGAGGACGAAGCTGAGTACTATTGCGCACTGTGGTACTCCAACCTGTGGGTGTTTGGCGGGGGAACTAAGCTGACCGTCCTGGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGGAGCGGAGGAGGAGGATCCGAAGTGCAGCTGGTCGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGATCCCTGAAGCTGTCTTGTGCAGCCAGTGGCTTCACCTTCAACACTTACGCAATGAACTGGGTGCGGCAGGCACCTGGGAAGGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCTAAATACAATAACTATGCCACCTACTATGCTGACAGTGTGAAGGATAGGTTCACCATTTCACGCGACGATAGCAAAAACACAGCTTATCTGCAGATGAATAACCTGAAGACCGAGGATACAGCAGTGTACTATTGCGTCAGACACGGCAATTTCGGGAACTCTTACGTGAGTTGGTTTGCCTATTGGGGACAGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCAGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:105)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW023 SEQ ID NO:179]
QGQSGQ[MMYCGGNEVLCGPRV][GSSGGSGGSGG][LSGRSDNH][GGGS]QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:106)
OPP022：LC 3954-0001-C225v5
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:180][没有间隔基的OPP022 SEQ ID NO:181]
TCCGATAATCATGGCAGTAGCGGTACCCAGATCTTGCTGACCCAGAGCCCGGTGATTCTGAGCGTGAGCCCGGGCGAACGTGTGAGCTTTAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCATTGGCACCAACATTCATTGGTATCAGCAGCGCACCAACGGCAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ IDNO:107)氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的OPP022 SEQ ID NO:182]
[SDNH][GSSGT][QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:108)
CI020：3954-Nsub-C225v5N297Q-JF15865-Nsub-hSP34LvHv-H-N
pLW073：HC C225v5N297Q-JF15865-Nsub-hSP34LvHv(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:176][没有间隔基的pLW073 SEQ ID NO:183]
CAAGGCCAGTCTGGCCAAATGATGTATTGCGGTGGGAATGAGGTGTTGTGCGGGCCGCGGGTTGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTGGTGGAGGCTCGGGCGGTGGGAGCGGCGGCGGTTCTCAGACCGTGGTCACACAGGAGCCCTCACTGACAGTGAGCCCTGGCGGGACCGTCACACTGACTTGTCGCAGTTCAACTGGCGCCGTGACTACCAGCAATTACGCTAACTGGGTCCAGCAGAAACCAGGACAGGCACCACGAGGACTGATCGGAGGAACTAATAAGAGAGCACCAGGAACCCCTGCAAGGTTCTCCGGATCTCTGCTGGGGGGAAAAGCCGCTCTGACACTGAGCGGCGTGCAGCCTGAGGACGAAGCTGAGTACTATTGCGCACTGTGGTACTCCAACCTGTGGGTGTTTGGCGGGGGAACTAAGCTGACCGTCCTGGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGGAGCGGAGGAGGAGGATCCGAAGTGCAGCTGGTCGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGATCCCTGAAGCTGTCTTGTGCAGCCAGTGGCTTCACCTTCAACACTTACGCAATGAACTGGGTGCGGCAGGCACCTGGGAAGGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCTAAATACAATAACTATGCCACCTACTATGCTGACAGTGTGAAGGATAGGTTCACCATTTCACGCGACGATAGCAAAAACACAGCTTATCTGCAGATGAATAACCTGAAGACCGAGGATACAGCAGTGTACTATTGCGTCAGACACGGCAATTTCGGGAACTCTTACGTGAGTTGGTTTGCCTATTGGGGACAGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCAGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:109)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW073 SEQ ID NO:184]
QGQSGQ[MMYCGGNEVLCGPRV][GSSGGSGGSGGGGGSGGGSGGGS]QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:110)
pLW071：LC 3954-Nsub-C225v5
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:180][没有间隔基的pLW071 SEQ ID NO:185]
CAAGGCCAGTCTGGCCAGTGCATCTCACCTCGTGGTTGTCCGGACGGCCCATACGTCATGTACGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGCTCAGGTGGAGGCTCGGGCGGTGGGAGCGGCGGTTCTGATATCTTGCTGACCCAGAGCCCGGTGATTCTGAGCGTGAGCCCGGGCGAACGTGTGAGCTTTAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCATTGGCACCAACATTCATTGGTATCAGCAGCGCACCAACGGCAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ ID NO:111)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW071 SEQ ID NO:186]
QGQSGQ[CISPRGCPDGPYVMY][GSSGGSGGSGGSGGGSGGGSGGS]DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:112)
CI040：3954-2001-C225v5N297Q-JF15865-2001-hSP34LvHv-H-N
pLW101：HC JF15865-2001-CD3LvHv-C225v5N297Q(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:176][没有间隔基的pLW101 SEQ ID NO:187]
CAAGGCCAGTCTGGCCAAATGATGTATTGCGGTGGGAATGAGGTGTTGTGCGGGCCGCGGGTTGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTATCTCTTCCGGACTGCTGTCCGGCAGATCCGACAATCACGGCGGCGGTTCTCAGACCGTGGTCACACAGGAGCCCTCACTGACAGTGAGCCCTGGCGGGACCGTCACACTGACTTGTCGCAGTTCAACTGGCGCCGTGACTACCAGCAATTACGCTAACTGGGTCCAGCAGAAACCAGGACAGGCACCACGAGGACTGATCGGAGGAACTAATAAGAGAGCACCAGGAACCCCTGCAAGGTTCTCCGGATCTCTGCTGGGGGGAAAAGCCGCTCTGACACTGAGCGGCGTGCAGCCTGAGGACGAAGCTGAGTACTATTGCGCACTGTGGTACTCCAACCTGTGGGTGTTTGGCGGGGGAACTAAGCTGACCGTCCTGGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGGAGCGGAGGAGGAGGATCCGAAGTGCAGCTGGTCGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGATCCCTGAAGCTGTCTTGTGCAGCCAGTGGCTTCACCTTCAACACTTACGCAATGAACTGGGTGCGGCAGGCACCTGGGAAGGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCTAAATACAATAACTATGCCACCTACTATGCTGACAGTGTGAAGGATAGGTTCACCATTTCACGCGACGATAGCAAAAACACAGCTTATCTGCAGATGAATAACCTGAAGACCGAGGATACAGCAGTGTACTATTGCGTCAGACACGGCAATTTCGGGAACTCTTACGTGAGTTGGTTTGCCTATTGGGGACAGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCAGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:113)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW101 SEQ ID NO:188]
QGQSGQ[MMYCGGNEVLCGPRV][GSSGGSGGSGG][ISSGLLSGRSDNH][GGGS]QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:114)
CTX122：LC 3954-2001-C225v5
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:180][没有间隔基的CTX122 SEQ ID NO:189]
CAAGGCCAGTCTGGCCAGTGCATCTCACCTCGTGGTTGTCCGGACGGCCCATACGTCATGTACGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGATCCGGTATTAGCAGTGGTCTGTTAAGCGGTCGTAGCGATAATCATGGCAGTAGCGGTACCCAGATCTTGCTGACCCAGAGCCCGGTGATTCTGAGCGTGAGCCCGGGCGAACGTGTGAGCTTTAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCATTGGCACCAACATTCATTGGTATCAGCAGCGCACCAACGGCAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ ID NO:115)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的CTX122 SEQ ID NO:190]
QGQSGQ[CISPRGCPDGPYVMY][GSSGGSGGSGGSG][ISSGLLSGRSDNH][GSSGT]QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:116)
CI048：活化的CI011：3954-0001-C225v5N297Q-JF15865-0001-CD3LvHv-H-N
编码相应的掩蔽抗体组分的pLW023和OPP022序列在本文中分别提供为“pLW023”和“OPP022”，并且汇总在表11中。
活化的pLW023：HC JF15865-0001-CD3LvHv-C225v5N297Q(H-N)
核苷酸序列CCGATAATCATGGCGGCGGTTCTCAGACCGTGGTCACACAGGAGCCCTCACTGACAGTGAGCCCTGGCGGGACCGTCACACTGACTTGTCGCAGTTCAACTGGCGCCGTGACTACCAGCAATTACGCTAACTGGGTCCAGCAGAAACCAGGACAGGCACCACGAGGACTGATCGGAGGAACTAATAAGAGAGCACCAGGAACCCCTGCAAGGTTCTCCGGATCTCTGCTGGGGGGAAAAGCCGCTCTGACACTGAGCGGCGTGCAGCCTGAGGACGAAGCTGAGTACTATTGCGCACTGTGGTACTCCAACCTGTGGGTGTTTGGCGGGGGAACTAAGCTGACCGTCCTGGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGGAGCGGAGGAGGAGGATCCGAAGTGCAGCTGGTCGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGATCCCTGAAGCTGTCTTGTGCAGCCAGTGGCTTCACCTTCAACACTTACGCAATGAACTGGGTGCGGCAGGCACCTGGGAAGGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCTAAATACAATAACTATGCCACCTACTATGCTGACAGTGTGAAGGATAGGTTCACCATTTCACGCGACGATAGCAAAAACACAGCTTATCTGCAGATGAATAACCTGAAGACCGAGGATACAGCAGTGTACTATTGCGTCAGACACGGCAATTTCGGGAACTCTTACGTGAGTTGGTTTGCCTATTGGGGACAGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCAGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:117)
氨基酸序列
[SDNH][GGGS]QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:118)
活化的OPP022：LC 3954-0001-C225v5
核苷酸序列TCCGATAATCATGGCAGTAGCGGTACCCAGATCTTGCTGACCCAGAGCCCGGTGATTCTGAGCGTGAGCCCGGGCGAACGTGTGAGCTTTAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCATTGGCACCAACATTCATTGGTATCAGCAGCGCACCAACGGCAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ ID NO:119)
氨基酸序列
[SDNH][GSSGT]QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:120)
CI079：3954-0001-C225v5Fcmt3-h20GG-0001-v16sc-H-N
pLW225：HC h20GG-0001-v16sc-C225v5Fcmt3(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:191][没有间隔基的pLW225 SEQ ID NO:192]
CAAGGCCAGTCTGGATCCGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATAATCATGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAATAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(SEQ ID NO:121)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW225 SEQ ID NO:193]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT][GSSGGSGGSGG][LSGRSDNH][GGGS]QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:122)
OPP022：LC 3954-0001-C225v5
上面提供的序列
CI090：3954-0001-C225v5Fcmt4-h20GG-0001-v16sc-H-N
pLW233：HC h20GG-0001-v16sc-C225v5Fcmt4(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:191][没有间隔基的pLW233 SEQ ID NO:194]
CAAGGCCAGTCTGGATCCGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATAATCATGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(SEQ ID NO:123)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW233 SEQ ID NO:195]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT][GSSGGSGGSGG][LSGRSDNH][GGGS]QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:124)
OPP022：LC 3954-0001-C225v5
上面提供的序列
活化的CI090：活化的3954-0001-C225v5Fcmt4-h20GG--0001-v16sc-H-N
活化的pLW233：HC C225v5Fcmt4-h20GG-0001-v16sc(H-N)
核酸序列
TCCGATAATCATGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:164
氨基酸序列
[SDNH]GGGSQTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:165)
活化的OPP022：3954-0001-C225v5
核酸序列
TCCGATAATCATGGCAGTAGCGGTACCCAGATCTTGCTGACCCAGAGCCCGGTGATTCTGAGCGTGAGCCCGGGCGAACGTGTGAGCTTTAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCATTGGCACCAACATTCATTGGTATCAGCAGCGCACCAACGGCAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ IDNO:166)
氨基酸序列
[SDNH]GSSGTQILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:167)
CI104：3954-0011-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v16sc-H-N
编码相应的掩蔽抗体组分的pLW289和pLW291序列在本文中分别提供为“pLW289”和“pLW291”，并且汇总在表11中。
活化的CI104：3954-0011-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v16sc-H-N
活化的pLW289：HC h20GG-0011-v16sc-C225v5Fcmt4(H-N)
核苷酸序列
TCCGATGATCATGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:125)
氨基酸序列
[SDDH][GGGS]QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL][GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:126)
活化的pLW291：LC 3954-0011-C225v5
核苷酸序列
TCCGATGATCATGGCAGTAGCGGTACCCAGATCTTGCTGACCCAGAGCCCGGTGATTCTGAGCGTGAGCCCGGGCGAACGTGTGAGCTTTAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCATTGGCACCAACATTCATTGGTATCAGCAGCGCACCAACGGCAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ IDNO:127)
氨基酸序列
[SDDH][GSSGT]QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:128)
CI106：CF41-2008-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v16sc-H-N
pLW289：HC h20GG-0011-v16sc-C225v5Fcmt4(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:191][没有间隔基的pLW289 SEQ ID NO:196]
CAAGGCCAGTCTGGATCCGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATGATCATGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:129)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW289 SEQ ID NO:197]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT][GSSGGSGGSGG][LSGRSDDH][GGGS]QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:130)
pLW246：LC CF41-2008-C225v5
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:176][没有间隔基的pLW246 SEQ ID NO:198]
CAAGGCCAGTCTGGCCAAGGTCTTAGTTGTGAAGGTTGGGCGATGAATAGAGAACAATGTCGAGCCGGAGGTGGCTCGAGCGGCGGCTCTATCTCTTCCGGACTGCTGTCCGGCAGATCCGACCAGCACGGCGGAGGATCCCAAATCCTGCTGACACAGTCTCCTGTCATACTGAGTGTCTCCCCCGGCGAGAGAGTCTCTTTCTCATGTCGGGCCAGTCAGTCTATTGGGACTAACATACACTGGTACCAGCAACGCACCAACGGAAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ ID NO:131)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW246 SEQ ID NO:199]
QGQSGQG[LSCEGWAMNREQCRA][GGGSSGGS][ISSGLLSGRSDQH][GGGS]QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:132)
CI107：3954-0011-C225v5Fcmt4-h20GG-2006-v16sc-H-N
pLW307：HC h20GG-2006-v16sc-C225v5Fcmt4(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:191][没有间隔基的pLW307 SEQ ID NO:200]
CAAGGCCAGTCTGGATCCGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTATATCGAGTGGATTGCTGTCTGGCAGATCTGACGATCACGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:133)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW307 SEQ ID NO:201]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT][GSSGGSGGSGG][ISSGLLSGRSDDH][GGGS]QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:134)
pLW291：LC 3954-0011-C225v5
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:180][没有间隔基的pLW291 SEQ ID NO:202]
CAAGGCCAGTCTGGCCAGTGCATCTCACCTCGTGGTTGTCCGGACGGCCCATACGTCATGTACGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGATCCGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATGATCATGGCAGTAGCGGTACCCAGATCTTGCTGACCCAGAGCCCGGTGATTCTGAGCGTGAGCCCGGGCGAACGTGTGAGCTTTAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCATTGGCACCAACATTCATTGGTATCAGCAGCGCACCAACGGCAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ ID NO:135)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW291 SEQ ID NO:203]
QGQSGQ[CISPRGCPDGPYVMY][GSSGGSGGSGGSG][LSGRSDDH][GSSGT]QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:136)
CI127：SynFcmt4-h20GG-0011-v16sc-H-N
pLW334：HC h20GG-0011-v16sc-
Figure BDA0002457757820001281
Fcmt4(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:191][没有间隔基的pLW334 SEQ ID NO:204]
CAAGGCCAGTCTGGATCCGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATGATCATGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAAGTGACCCTGAGAGAGTCTGGCCCTGCCCTCGTGAAGCCTACCCAGACCCTGACACTGACCTGCACCTTCAGCGGCTTCAGCCTGAGCACCAGCGGCATGTCTGTGGGCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAGGCCCTGGAATGGCTGGCCGACATTTGGTGGGACGACAAGAAGGACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGCTGACCATCAGCAAGGACACCAGCAAGAACCAGGTGGTGCTGAAAGTGACCAACATGGACCCCGCCGACACCGCCACCTACTACTGCGCCAGATCCATGATCACCAACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAGCCGGCACCACCGTGACAGTGTCATCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:137)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW334 SEQ ID NO:205]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT][GSSGGSGGSGG][LSGRSDDH][GGGS]QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSKNQVVLKVTNMDPADTATYYCARSMITNWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:138)
pLW139：LC
Figure BDA0002457757820001311
核苷酸序列
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACATGCAAGTGCCAGCTGAGCGTGGGCTACATGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGACACCAGCAAGCTGGCCTCCGGCGTGCCCAGCAGATTTTCTGGCAGCGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCGGCTACCCCTTCACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGGACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ ID NO:139)
氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKCQLSVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:140)
CI128：SynFcmt4-h20GG-2006-v16sc-H-N
pLW335：HC h20GG-2006-v16sc-
Figure BDA0002457757820001321
(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:191][没有间隔基的pLW335 SEQ ID NO:206]
CAAGGCCAGTCTGGATCCGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTATATCGAGTGGATTGCTGTCTGGCAGATCTGACGATCACGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAAGTGACCCTGAGAGAGTCTGGCCCTGCCCTCGTGAAGCCTACCCAGACCCTGACACTGACCTGCACCTTCAGCGGCTTCAGCCTGAGCACCAGCGGCATGTCTGTGGGCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAGGCCCTGGAATGGCTGGCCGACATTTGGTGGGACGACAAGAAGGACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGCTGACCATCAGCAAGGACACCAGCAAGAACCAGGTGGTGCTGAAAGTGACCAACATGGACCCCGCCGACACCGCCACCTACTACTGCGCCAGATCCATGATCACCAACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAGCCGGCACCACCGTGACAGTGTCATCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:141)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW335 SEQ ID NO:207]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT][GSSGGSGGSGG][ISSGLLSGRSDDH][GGGS]QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSKNQVVLKVTNMDPADTATYYCARSMITNWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:142)
pLW139：LC
Figure BDA0002457757820001341
上面提供的序列
CI135：CF41-2008-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v12sc-H-N
pLW352：HC h20GG-0011-v12sc-C225v5Fcmt4(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:208][没有间隔基的pLW352 SEQ ID NO:209]
CAAGGCCAGTCTGGTTCTGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATGATCATGGCGGCGGATCCCAGACGGTAGTGACTCAGGAGCCATCATTTTCTGTCTCTCCTGGAGGTACTGTGACACTCACATGTAGAAGCTCAACTGGTGCAGTCACCACTTCAAATTACGCGAATTGGGTCCAGCAGACCCCTGGGCAGGCTCCGAGAGGGTTGATTGGAGGTACTAACAAACGGGCACCGGGAGTGCCTGATAGGTTTTCCGGTTCTATTCTCGGAAACAAGGCGGCTCTCACGATCACGGGTGCGCAGGCCGACGATGAATCAGACTATTACTGCGCTTTGTGGTACTCAAACCTGTGGGTATTCGGAGGGGGCACCAAGCTGACGGTGTTGGGTGGGGGGGGCTCTGGGGGAGGGGGAAGCGGAGGTGGGGGCAGCGAGGTTCAGCTTGTTGAAAGTGGTGGCGGACTCGTACAACCGGGTGGAAGTCTTAGACTCTCATGTGCAGCATCTGGATTTACTTTTTCTACTTATGCTATGAACTGGGTAAGACAGGCACCGGGGAAAGGGCTGGAATGGGTTGCACGCATTCGATCTAAATACAATAACTATGCTACATACTACGCCGATAGTGTTAAGGATCGATTCACTATATCTCGGGACGACAGTAAGAACTCACTTTACCTGCAGATGAATTCCTTGAAAACTGAGGACACGGCCGTTTATTATTGTGTACGGCACGGGAATTTCGGCAATTCTTACGTTTCCTGGTTCGCCTATTGGGGGCAAGGTACGCTGGTCACGGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:151)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:176][没有间隔基的pLW352 SEQ ID NO:210]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT][GSSGGSGGSGG][LSGRSDDH][GGGS]QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:146)
pLW246：LC CF41-2008-C225v5
核苷酸序列
上面提供的序列
氨基酸序列
上面提供的序列
CI136：CF41-2008-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v19sc-H-N
pLW353：HC h20GG-0011-v19sc-C225v5Fcmt4(H-N)
核苷酸序列
[间隔基SEQ ID NO:191][没有间隔基的pLW353 SEQ ID NO:211]
CAAGGCCAGTCTGGATCCGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATGATCATGGCGGCGGTTCTCAGGCCGTTGTTACACAAGAGCCTTCACTTACTGTGTCTCCAGGAGGCACTGTGACACTTACGTGCCGATCCTCTACGGGTGCCGTGACCACAAGCAACTATGCCAACTGGGTCCAGCAGAAGCCAGGTCAAGCGCCTCGAGGTCTGATCGGGGGCACGAATAAACGAGCTCCTGGAACTCCGGCCAGATTTTCTGGGAGTCTTATTGGTGGCAAGGCGGCGTTGACCCTGAGTGGAGCCCAACCGGAAGACGAGGCCGAGTACTACTGCGCCTTGTGGTATTCCAATTTGTGGGTCTTCGGAGGCGGAACAAAGCTCACAGTACTGGGAGGTGGAGGTAGCGGGGGCGGAGGCTCCGGGGGAGGTGGTTCCGAAGTCCAGCTTGTTGAATCAGGTGGGGGCTTGGTACAACCAGGTGGTTCACTGAAGTTGTCCTGTGCAGCGTCCGGATTTACATTTAGTACGTATGCTATGAACTGGGTCAGGCAGGCCAGTGGTAAAGGTCTCGAATGGGTTGGCCGGATAAGGTCAAAGTACAATAATTACGCAACCTACTACGCGGATTCCGTGAAAGACAGGTTCACTATTTCACGAGATGATAGCAAAAATACTGCGTATCTCCAAATGAATAGTCTTAAAACTGAAGACACTGCCGTATATTATTGCACTAGGCACGGCAACTTTGGTAACTCTTATGTTTCTTGGTTCGCATACTGGGGACAAGGAACTTTGGTCACTGTCTCATCTGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:152)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW353 SEQ ID NO:212]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT][GSSGGSGGSGG][LSGRSDDH][GGGS]QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLIGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVL[GGGGSGGGGSGGGGS]EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS[GGGGS]QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:148)
pLW246：LC CF41-2008-C225v5
上面提供的序列
CI091：3954-1490DQH-C225v5Fcmt4-h20GG-2008-v16sc-H-N
pLW242：HC C225v5Fcmt4-h20GG-2008-v16sc(H-N)
核酸序列
[间隔基SEQ ID NO:191][没有间隔基的pLW242 SEQ ID NO:213]
CAAGGCCAGTCTGGATCCGGTTATCTGTGGGGTTGCGAGTGGAATTGCGGAGGGATCACTACAGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTATATCGAGTGGATTGCTGTCTGGCAGATCTGACCAACACGGCGGCGGTTCTCAAACTGTAGTAACTCAAGAACCAAGCTTCTCCGTCTCCCCTGGGGGAACAGTCACACTTACCTGCCGAAGTAGTACAGGTGCTGTTACGACCAGTAACTATGCCAATTGGGTACAACAAACGCCTGGTCAGGCTCCGCGCGGATTGATAGGAGGCACGAATAAACGGGCACCCGGTGTCCCGGACAGATTCAGCGGAAGCATACTCGGTAATAAGGCAGCTCTTACTATCACTGGGGCCCAAGCTGATGATGAAAGTGATTATTATTGTGCGCTCTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTTGGGGGTGGCACGAAACTTACTGTCTTGGGCGGCGGCGGATCAGGGGGAGGTGGCTCTGGAGGAGGAGGCTCAGAAGTCCAACTGGTCGAATCCGGGGGAGGGCTCGTACAGCCGGGTGGGTCCCTCAAACTCTCTTGTGCGGCCTCAGGGTTTACCTTCAGTACATACGCGATGAATTGGGTCCGGCAGGCCAGTGGGAAAGGGCTCGAATGGGTAGGACGAATCCGATCAAAATACAACAACTACGCTACTTATTACGCTGATTCCGTGAAGGACAGATTCACAATATCCCGCGACGATAGCAAGAATACGGCATATCTTCAGATGAATTCTCTTAAAACTGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCACAAGACATGGTAATTTTGGAAACTCATATGTCTCTTGGTTCGCTTATTGGGGACAGGGCACGTTGGTTACCGTGTCTAGCGGAGGTGGTGGATCCCAGGTGCAGCTGAAACAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGCAGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTAGCCTGACCAACTATGGCGTGCATTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGATTATAACACCCCGTTTACCAGCCGCCTGAGCATTAACAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTTTTAAAATGAACAGCCTGCAAAGCCAGGATACCGCGATTTATTATTGCGCGCGCGCGCTGACCTATTATGATTATGAATTTGCGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCGGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTTGAAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCAATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:168)氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW242 SEQ ID NO:214]
QGQSGS[GYLWGCEWNCGGITT]GSSGGSGGSGG[ISSGLLSGRSDQH]GGGSQTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQTPGQAPRGLIGGTNKRAPGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:169)
CX320：3954-C225v5-2008
核酸序列
[间隔基SEQ ID NO:180][没有间隔基的CX320 SEQ ID NO:215]
CAAGGCCAGTCTGGCCAGTGCATCTCACCTCGTGGTTGTCCGGACGGCCCATACGTCATGTACGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGATCCGGTATATCGAGTGGATTGCTGTCTGGCAGATCTGACCAACACGGCAGTAGCGGTACCCAGATCTTGCTGACCCAGAGCCCGGTGATTCTGAGCGTGAGCCCGGGCGAACGTGTGAGCTTTAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCATTGGCACCAACATTCATTGGTATCAGCAGCGCACCAACGGCAGCCCGCGCCTGCTGATTAAATATGCGAGCGAAAGCATTAGCGGCATTCCGAGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGAGCATTAACAGCGTGGAAAGCGAAGATATTGCGGATTATTATTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCGACCACCTTTGGCGCGGGCACCAAACTGGAACTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ ID NO:170)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的CX320 SEQ ID NO:216]
QGQSGQ[CISPRGCPDGPYVMY]GSSGGSGGSGGSG[ISSGLLSGRSDQH]GSSGTQILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:171)
CI064：SynN297Q-JF15865-0001-hSP34LvHv-H-N
pLW138：HC SynN297Q-JF15865-0001-hSP34LvHv-H-N
核酸序列
[间隔基SEQ ID NO:176][没有间隔基的pLW138 SEQ ID NO:147]
CAAGGCCAGTCTGGCCAAATGATGTATTGCGGTGGGAATGAGGTGTTGTGCGGGCCGCGGGTTGGCTCGAGCGGTGGCAGCGGTGGCTCTGGTGGTCTGAGCGGCCGTTCCGATAATCATGGCGGCGGTTCTCAGACCGTGGTCACACAGGAGCCCTCACTGACAGTGAGCCCTGGCGGGACCGTCACACTGACTTGTCGCAGTTCAACTGGCGCCGTGACTACCAGCAATTACGCTAACTGGGTCCAGCAGAAACCAGGACAGGCACCACGAGGACTGATCGGAGGAACTAATAAGAGAGCACCAGGAACCCCTGCAAGGTTCTCCGGATCTCTGCTGGGGGGAAAAGCCGCTCTGACACTGAGCGGCGTGCAGCCTGAGGACGAAGCTGAGTACTATTGCGCACTGTGGTACTCCAACCTGTGGGTGTTTGGCGGGGGAACTAAGCTGACCGTCCTGGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGGAGCGGAGGAGGAGGATCCGAAGTGCAGCTGGTCGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCAGGAGGATCCCTGAAGCTGTCTTGTGCAGCCAGTGGCTTCACCTTCAACACTTACGCAATGAACTGGGTGCGGCAGGCACCTGGGAAGGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCTAAATACAATAACTATGCCACCTACTATGCTGACAGTGTGAAGGATAGGTTCACCATTTCACGCGACGATAGCAAAAACACAGCTTATCTGCAGATGAATAACCTGAAGACCGAGGATACAGCAGTGTACTATTGCGTCAGACACGGCAATTTCGGGAACTCTTACGTGAGTTGGTTTGCCTATTGGGGACAGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCAGGAGGTGGTGGATCCCAAGTGACCCTGAGAGAGTCTGGCCCTGCCCTCGTGAAGCCTACCCAGACCCTGACACTGACCTGCACCTTCAGCGGCTTCAGCCTGAGCACCAGCGGCATGTCTGTGGGCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAGGCCCTGGAATGGCTGGCCGACATTTGGTGGGACGACAAGAAGGACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGCTGACCATCAGCAAGGACACCAGCAAGAACCAGGTGGTGCTGAAAGTGACCAACATGGACCCCGCCGACACCGCCACCTACTACTGCGCCAGATCCATGATCACCAACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAGCCGGCACCACCGTGACAGTGTCATCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACCAGAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(SEQ ID NO:172)
氨基酸序列
[间隔基SEQ ID NO:178][没有间隔基的pLW138 SEQ ID NO:153]
QGQSGQ[MMYCGGNEVLCGPRV]GSSGGSGGSGG[LSGRSDNH]GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSQVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSKNQVVLKVTNMDPADTATYYCARSMITNWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:173)
pLW139：LC Synκ
核酸序列
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACATGCAAGTGCCAGCTGAGCGTGGGCTACATGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGACACCAGCAAGCTGGCCTCCGGCGTGCCCAGCAGATTTTCTGGCAGCGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCGGCTACCCCTTCACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGGACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(SEQ ID NO:174)
氨基酸序列
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKCQLSVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:175)
抗CD3 scFv变体v12
轻链LV12
重链HV12
上面提供的序列
抗CD3 scFv变体v16
轻链LV12
重链HV20
上面提供的序列
抗CD3 scFv变体v19
轻链LV19
重链HV20
上面提供的序列
抗CD3 scFv变体v26
轻链LV19
重链HV12
上面提供的序列
载体构建
使用标准分子生物学技术将重链和轻链分别克隆到哺乳动物表达载体中。简言之，用结合到末端的引物扩增编码目标区域的DNA片段。根据需要将重叠片段组合并用侧翼引物扩增以构建完整的所需区域。随后使用可商购获得的同源重组试剂盒(MCLabs，SouthSan Francisco，CA)将DNA片段克隆到表达载体中。哺乳动物表达载体是来自Invitrogen的cDNATM3.1(+)的修饰形式，其具有G418或潮霉素的选择标记物。使用QuikChange试剂盒(Agilent，Santa Clara，CA)引入突变。
AA和双重掩蔽的BAA(BAA)的表达
使用标准转染试剂盒(Life Technologies，Grand Island，NY)在哺乳动物细胞中表达AA和BAA。简言之，按照制造商推荐的方案，使用基于脂质的***用核酸转染293细胞。使用蛋白A珠粒(GE，Piscataway，NJ)从无细胞上清液中纯化AA和双重掩蔽的BAA，并使用标准缓冲液交换柱(Millipore，Temecula，CA)浓缩。
实施例2.双重掩蔽的双特异性AA与EGFR+HT-29细胞和CD3ε+Jurkat细胞的结合
为了确定所述EGFR和CD3ε掩蔽肽和蛋白酶底物是否能够在双重掩蔽的双特异性AA的情况下抑制结合，进行基于流式细胞术的结合测定。
根据制造商的指导，将HT-29-luc2(Caliper)和Jurkat(克隆E6-1,ATCC,TIB-152)细胞在RPMI-1640+谷氨酰胺(Life Technologies，目录72400-047)、10％热灭活的胎牛血清(HI-FBS，Life Technologies，目录10438-026)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(LifeTechnologies，目录15140-122)中培养。测试下列双特异性、活化的抗体CI048和CI104(act-104)和双重掩蔽的双特异性AA CI011、CI106和CI107。使用两种形式的SP34 scFv，即CI011和CI048中的scFv对CI104、CI106和CI107中的scFv。使用两种形式的EGFR掩蔽物，即CI011和CI107中的EGFR掩蔽物对CI106中的EGFR掩蔽物。使用两种形式的CD3掩蔽物，即CI011中的CD3掩蔽物对CI106和CI107中的CD3掩蔽物。
将HT29-luc2细胞用VerseneTM(Life Technologies，目录15040-066)分离，洗涤，以150,000个细胞/孔铺板于96孔板中，并重悬于50μL的一抗中。以图1A-1B中所示的浓度开始滴定，然后在FACS染色缓冲液+2％FBS(BD Pharmingen，目录554656)中进行3倍连续稀释。将细胞在4℃下振荡孵育约1小时，收获，并用2×200μL的FACS染色缓冲液洗涤。将细胞重悬于50μL的Alexa Fluor 647缀合的抗人IgG Fc(10μg/ml，Jackson ImmunoResearch，产品109-606-008)中，并在4℃下振荡孵育约1小时。将HT29-luc2收获，洗涤，并重悬于终体积为60μL的含2.5μg/ml 7-AAD的FACS染色缓冲液(BD Biosciences，目录559925)中。将仅用二抗染色的细胞用作阴性对照。在
Figure BDA0002457757820001501
分析仪10(Miltenyi)上获取数据并使用
Figure BDA0002457757820001502
V10(Treestar)计算活细胞的中值荧光强度(MFI)。减去背景的MFI数据在GraphPad Prism 6中使用曲线拟合分析作曲线图。
收获悬浮生长的Jurkats，洗涤，以150000个细胞/孔铺板于96孔板中，并重悬于50μl的一抗中。如上文对HT29-luc2细胞所述进行染色和数据获取。
图1A展示将h20GG CD3ε掩蔽肽掺入EGFR掩蔽的BAA CI106和CI107相对于CI011显著降低与Jurkat细胞的结合。在一些实施方案中，与Jurkat细胞结合的降低超过5,000倍。在一些实施方案中，本公开的scFv也导致结合降低。相对于CI011而言，对于CI106和CI107，与EGFR+HT29-luc2细胞的结合的降低也是明显的(图1B)。在一些实施方案中，与EGFR+HT29-luc2细胞结合的降低超过1,000倍。在图1A和图1B中，双重掩蔽的BAA相对于活化的双特异性抗体表现出降低的结合。
实施例3.双重掩蔽的BAA的EGFR依赖性细胞毒性
为了确定CI106和CI107中的CD3ε和EGFR掩蔽物和蛋白酶底物相对于CI011和CI040是否可进一步减弱细胞杀伤，进行细胞毒性测定。购买以冷冻等分试样的人PBMC(HemaCare)，并与表达EGFR的HT29-luc2细胞以10:1的比率在补充有5％热灭活人血清(Sigma，目录H3667)的RPMI-1640+谷氨酰胺中共培养。测试下列双特异性、活化的抗体和双重掩蔽的BAA的滴定：CI011、CI040、活化的CI104、CI106和CI107。另外，使用非EGFR结合、掩蔽的双特异性、AA CI127和CI128来证明EGFR依赖性的细胞毒性。48小时后，使用ONE-GloTM荧光素酶分析***(Promega，目录E6130)评价细胞毒性。在Infinite M200 Pro(Tecan)上测量发光。计算细胞毒性百分比，并在GraphPad PRISM中用曲线拟合分析绘图。使用QIFIKIT(Dako)通过流式细胞术定量一组细胞系上的EGFR受体数目。
图2A展示CI106和CI106相对于CI011和CI040进一步减弱EGFR+HT29-luc2细胞的杀伤。图2B显示当用CI127和CI128处理细胞时没有观察到细胞毒性，证明细胞杀伤对EGFR靶向的依赖性。另外，图2B描绘相对于蛋白酶活化的双特异性抗体act-104，双重掩蔽的双特异性抗体CI106和CI107的超过300,000倍的EC50偏移。图2C描绘包括HT29的一组细胞系上的EGFR受体数目。HT29细胞上的近似EGFR受体数目为75,000，指示对于测试的抗体的有效细胞毒性不需要高抗原密度。
实施例4.通过双重掩蔽的BAA的原代T细胞活化
为了确定CI106和CI107中的CD3ε和EGFR掩蔽物相对于CI011和CI040是否可减弱原代T细胞活化，进行流式细胞术测定。根据实施例3中所述的条件共培养人PBMC和U266细胞。孵育48小时后，沉淀细胞，除去培养基，且将细胞重悬于50μl在FACS染色缓冲液+2％FBS中含有抗CD45
Figure BDA0002457757820001521
(Miltenyi，目录130-002-880)、抗CD8 APC-Vio770(Miltenyi，目录130-096-561)和抗CD69 PE(BD Pharmingen，目录555531)的混合物中。将细胞在4℃下振荡染色1小时，收获，洗涤，并重悬于最终体积的60μL FACS缓冲液中。在
Figure BDA0002457757820001522
分析仪10(Miltenyi)上获取数据且在
Figure BDA0002457757820001523
V10(Treestar)中将活化定量为表达CD69的CD8+T细胞高于PE同种型对照的百分比。在GraphPad PRISM 6中用曲线拟合对数据进行绘图。
图3A展示CI106和CI107相对于CI011和CI040减弱原代CD8+T细胞的活化。图3B展示相对于蛋白酶活化的双特异性抗体act-104而言，双重掩蔽的抗体展现T细胞活化的偏移剂量反应曲线，指示掩蔽减弱T细胞活化。
实施例5.实施方案的双重掩蔽的双特异性AA诱导小鼠中已建立的HT29-luc2肿瘤的消退
在本实施例中，分析靶向EGFR和CD3ε的双重掩蔽的BAA CI106和CI107在移植人T细胞的NSG小鼠中诱导已建立的HT-29-Luc2异种移植肿瘤消退或减少其生长的能力。
人结肠癌细胞系HT29-luc2获自Perkin Elmer,Inc.,Waltham,MA(原名CaliperLife Sciences,Inc.)，并根据已建立的程序培养。纯化的冷冻人PBMC获自Hemacare,Inc.,Van Nuys,CA。NSGTM(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)小鼠获自Laboratories,BarHarbor,ME。
在第0天，用在100μL RPMI+Glutamax无血清培养基中的2×106HT29-luc2细胞在右肋皮下接种每只小鼠。在第3天，以1:1的CD3+T细胞与肿瘤细胞比率施用(腹腔内)来自单个供体的先前冷冻的PBMC。当肿瘤体积达到200mm3时(大约第12天)，将小鼠随机分配，分配到治疗组并根据表12静脉内给药。每周两次测量肿瘤体积和体重。
表12.用于HT2-9luc2异种移植物研究的组和剂量。
组 计数 治疗 剂量(mg/kg)
1 7 PBS N/A
2 7 CI106 0.5
3 7 CI106 1.5
4 7 CI107 0.5
5 7 CI107 1.5
图4，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后的天数的图，展示CI106和CI107双重掩蔽的双特异性AA对HT29-luc2异种移植肿瘤生长的剂量依赖性效应。测试的最有效剂量是1.5mg/kg，导致肿瘤消退。统计学分析(RMANOVA，Dunnett检验对PBS对照)在GraphPadPRISM中进行。*＝p<0.05，**＝p<0.01，****＝p<0.0001。
实施例6.实施方案的双重掩蔽的双特异性AA和双特异性抗体减少小鼠中已建立的HCT116肿瘤的生长
在本实施例中，分析靶向EGFR和CD3ε的双特异性抗体、活化的CI104以及双重掩蔽的BAA CI106和CI107在移植人T细胞的NSG小鼠中诱导已建立的HCT116异种移植肿瘤消退或减少其生长的能力。人结肠癌细胞系HCT116获自ATCC，并根据已建立的程序在RPMI+Glutamax+10％FBS中培养。肿瘤模型如实施例5中所述进行。根据表13对小鼠给药。
表13.用于HCT116异种移植物研究的组和剂量。
组 计数 治疗 剂量(mg/kg)
1 8 PBS N/A
2 8 CI106 0.3
3 8 CI106 1.0
4 8 CI107 0.3
5 8 CI107 1.0
6 8 act-104 0.3
图5，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后的天数的图，展示CI106和CI107双重掩蔽的双特异性AA对HCT116异种移植肿瘤生长的剂量依赖性效应。测试的最有效剂量是1.0mg/kg，导致肿瘤停滞。以0.3mg/kg给药的Act-104也导致肿瘤停滞，证明双重掩蔽的双特异性抗体与蛋白酶活化的双特异性抗体之间的功效差异为3倍。统计学分析(RMANOVA，Dunnett检验对PBS对照)在GraphPad PRISM中进行。*＝p<0.05，**＝p<0.01，****＝p<0.0001。
实施例7.双重掩蔽的双特异性AA对食蟹猴T细胞的交叉反应性
为了证实食蟹猴是相关毒性物种，将蛋白酶活化的CI104、CI106和CI107用于使用食蟹猴泛T细胞(BioreclamationIVT)的基于流式细胞术的细胞结合测定和HT29-luc2细胞毒性测定，并将效力与人PBMC进行比较。方案如实施例2和3中所述。
图6A和图6B展示，当使用人效应细胞(6A)或食蟹猴效应细胞(6B)时，所测试的双重掩蔽的双特异性抗体和蛋白酶活化的双特异性抗体在细胞毒性测定中的EC50是相似的。图6C和图6D展示蛋白酶活化的抗体和双重掩蔽的抗体与人T细胞(6C)和食蟹猴T细胞(6D)的结合是相似的。
因此，食蟹猴被确定为耐受性研究的相关物种。
实施例8.Fc区中的突变影响食蟹猴中双重掩蔽的双特异性AA的耐受性
在本实施例中，CI079和CI090以600μg/kg在初始型食蟹猴(n＝1)中给药以评估耐受性。基于如先前确立的CI011的MTD选择600μg/kg的起始剂量。猴子是中国来源的，并且体重范围为2.5kg至4kg。每个研究动物至少监测7天。基于临床征象、体重和食物消耗来评价耐受性。本研究按照标准操作程序在SNBL USA,Ltd.(Everett,WA)进行。
表14描述在仅其Fc区不同(表15)的CI079和CI090的双重掩蔽的双特异性AA(BAA)给药后的临床观察结果。CI079含有Fc突变L234F、L235E和P331S。CI090含有那些Fc突变和N297Q突变。在以600μg/kg给予CI090后没有观察到临床观察结果，而在给予CI079后在最初的24小时观察到呕吐，这证明Fc区中的突变有助于这些分子的耐受性。
表14
BAA 剂量(μpk) 观察结果
CI079 600 在最初的24小时呕吐
CI090 600 没有临床观察结果
表15
Figure BDA0002457757820001551
实施例9.食蟹猴中双重掩蔽的BAA的耐受性
在本实施例中，CI106和CI107以600μg/kg、2000μg/kg、4000μg/kg(仅CI107)或6000μg/kg(仅CI107)给药，以在单次IV推注施用至初始型食蟹猴(n＝1)后建立最大耐受剂量(MTD)。基于如先前确立的CI011的MTD选择600μg/kg的起始剂量。猴子是中国来源的，并且体重范围为2.5kg至4kg。每个研究动物至少监测7天。基于临床征象、体重、食物消耗和实验室分析来评价耐受性，所述实验室分析包括血清化学、血液学、细胞因子分析和流式细胞术以评价T细胞活化。在适应期间和在给药前、给药后48小时、72小时(仅血液学)和7天收集血液用于标准血清化学和血液学分析一次。在给药前和给药后1小时、4小时、8小时和24小时收集血液用于细胞因子分析。在给药前、给药后72小时和7天对外周血进行流式细胞术。本研究按照标准操作程序在SNBL USA,Ltd.(Everett,WA)进行。
以6000μg/kg给药的CI107在给药后24小时内是致命的。在其他组中，在用2000μg/kg及以上剂量的CI106和CI107治疗的食蟹猴中观察到异常临床征象，包括呕吐和食物摄取减少。当存在时，这些发现是瞬时的，并且通常限于给药后48小时。在这些剂量下的血清化学发现包括在48小时丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的轻度升高不超过正常范围。在CI107以2000μg/kg和4000μg/kg治疗的动物中，总胆红素在48小时增加到正常范围之外，并且到第8天完全逆转。在CI106和CI107治疗的动物中，给药后观察到血清细胞因子IL-2、IL-6和IFNg的瞬时增加，并且在给药后24小时消退。在给药后72小时观察到表达CD69、Ki67和PD-1的T细胞的百分比增加，并且通常，CI107治疗的动物的阳性细胞的百分比更高。
图7A-7C描绘ALT(7A)、AST(7B)和总胆红素(7C)的给药前、给药后48小时和给药后7天的血清浓度。除了以2000μg/kg和4000μg/kg的总胆红素之外，食蟹猴的所有值均在已建立的正常范围内。以6000μg/kg的CI107仅有给药前数据，并且不包括在内。
图8A-8C绘制IL-2(8A)、IL-6(8B)和IFN-g(8C)的血清细胞因子水平的增加。
图9A-9C描绘如由在CD4+T细胞上的CD69表达(9A)、Ki67表达(9B)和PD-1表达(9B)所测量的T细胞活化。
实施例10.双重掩蔽的双特异性AA在食蟹猴中比活化的双特异性抗体更安全。
在本实施例中，将蛋白酶活化的CI104和双重掩蔽的CI106和CI107在食蟹猴(n＝1)中以60μg/kg、180μg/kg(仅活化的CI104)、600μg/kg、2000μg/kg、4000μg/kg(仅CI107)或6000μg/kg(仅CI107)给药，以比较单次静脉内推注后掩蔽的抗体和未掩蔽的抗体的耐受性。耐受性评价和血液收集如实施例9中所述。双重掩蔽的BAA CI106和CI107的耐受剂量水平比蛋白酶活化的双特异性抗体高30-60倍。
图10A-E绘制在给药后48小时AST的剂量依赖性增加(10A)、给药后48小时ALT的剂量依赖性增加(10B)、给药后8小时IL-6的剂量依赖性增加(10C)、给药后8小时IFNg的剂量依赖性增加(10D)和给药后72小时Ki67的剂量依赖性增加(10E)。对于双重掩蔽的抗体，所有参数的剂量反应曲线都偏移，指示相对于蛋白酶活化的双特异性抗体，耐受性改善且药效学效应减小。在一些实施方案中，IL-6剂量反应曲线偏移超过60倍。
实施例11.EGFR结合的双重掩蔽的双特异性AA的耐受性依赖于EGFR。
在本实施例中，将靶向EGFR和CD3ε的双重掩蔽的双特异性抗体CI107和靶向RSV和CD3ε的双重掩蔽的双特异性抗体CI128在食蟹猴(n＝1)中以2000μg/kg给药。耐受性评价和血液收集如以上实施例9中所述。CI128对急性器官毒性(总胆红素)和T细胞活化(IL-6，PD-1)的量度没有影响，证明在食蟹猴中观察到的毒性依赖于EGFR结合。这些数据还证明单独的CD3ε结合不足以诱导毒性。
图11A-11C比较EGFR结合的CI107和非EGFR结合的CI128对总胆红素(11A)、IL-6(11B)和表达PD-1的CD4+T细胞(11C)增加的影响。
实施例12.具有不同亲和力和效力的抗CD3变体v12、v16和v19的人源化。
本实施例描述抗CD3抗体变体v12、v16和v19。这三种变体源自亲本抗体hSP34
通过选择性突变框架来进行抗人CD3单链可变片段(scFv)的人源化。简言之，将CDR移植到一系列轻链(LC)和重链(HC)人IgG支架中，并选择性突变可变区框架中的许多氨基酸。免疫球蛋白在LC和HC的所有可能组合中表达，然后使用ELISA和细胞上结合Jurkat细胞来评价表达水平、单体百分比和CD3亲和力。将所需组合的可变区表达为以双特异性抗体(TCB)形式的scFv，然后在细胞毒性测定中评价表达水平、单体百分比、CD3亲和力和功能。
v12、v16和v19变体的亲和力使用表面等离子共振(SPR)测量。表面是HC200m，基于线性、合成聚羧酸酯的羧酸盐化水凝胶。表面通道用标准EDC/NHS胺偶联方案活化。通道1和2是空白的，通道3和4是各种抗人CD3抗体。通过在1.0mL 10mM乙酸钠pH 4.5中将v12、v16、v19和MM194抗体稀释至5μg/mL来产生表面。
在PBST(10mM磷酸钠，pH 7.4，150mM氯化钠，0.05％Tween-20)中在20℃下进行动力学分析。再生是一系列的三次注射；单次5μL注射20mM氢氧化钠，然后两次5μL注射新鲜制备的10mM氢氧化钠。
用与缓冲液空白交替的反向3倍连续稀释进行配置。人CD3egFc得自SinoBiological Inc.(中国北京，目录号CT041-H0305H)，用无菌水自基于PBS和稳定剂的冻干制剂重构。用溶液中的分析物从300nM或100nM人CD3下开始的浓度进行连续稀释。用Scrubber软件进行处理。
这些变体也使用所述方法工程化成靶向EGFR和CD3的双重掩蔽的双特异性AA，并用于如实施例3中所述的体外细胞毒性测定。
图12A描绘v12、v16和v19相对于hSP34的亲和力测量。V12在12nM下具有最高亲和力，而v16在70nM下具有最低亲和力。
图12B描绘活化的或双重掩蔽的双特异性抗体对HT29-luc2细胞的细胞毒性。活化分子的细胞杀伤的效力存在轻微差异，其中v16是最有效的。双重掩蔽的分子在抗细胞杀伤的保护作用方面也有轻微的差异。
实施例13.双重掩蔽的BAA使得能够延长食蟹猴中的PK。
在本实施例中，在食蟹猴中以60μg/kg、180μg/kg(act-104)或2000μg/kg(CI107)给予蛋白酶活化的双特异性抗体act-104和双重掩蔽的双特异性抗体CI107。在5分钟(仅act-104)、30分钟、4小时(仅act-104)、24小时、48小时(仅act-104)、96小时和168小时收集血浆样品。血浆浓度通过ELISA测量，使用抗独特型抗体捕获，辣根过氧化物酶(HRP)标记的抗人IgG(Fc)用于检测，并使用3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(TMB)显现。从标准曲线内插血浆浓度值并使用GraphPad PRISM绘图。还进行曲线下面积(AUC)分析。
图13描绘双重掩蔽的分子CI107相对于蛋白酶活化的分子act-104的延长PK。CI107的暴露(AUC)为448天*nM，而act-104(60μg/kg)的暴露(AUC)为0.04天*nM，表示在血浆暴露方面的差异大于10,000倍。
实施例14.双重掩蔽的双特异性AA对蛋白酶裂解的敏感性与肿瘤功效和肿瘤T细胞浸润有关。
本实施例描述HT29-luc2异种移植物模型中的抗肿瘤功效和肿瘤T细胞浸润。模型如实施例5所述进行。在肿瘤T细胞浸润研究中，小鼠接受单剂量的测试制品，并在给药后7天收获肿瘤。产生***固定石蜡包埋(FFPE)块以用于组织学。所用的测试制品是CI011、CI020(缺乏可裂解底物的双重掩蔽的双特异性抗体)、CI040和CI048。测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性如下：CI040>CI011>CI020。根据表16对小鼠给药。
表16.用于HT29-luc2异种移植物研究的组和剂量。
组 计数 治疗 剂量(mg/kg) 研究
1 8 PBS N/A 功效
2 8 CI011 0.3 功效
3 8 CI020 0.3 功效
4 8 CI040 0.3 功效
5 8 CI048 0.3 功效
6 5 PBS N/A 浸润
7 5 CI011 1.0 浸润
8 5 CI020 1.0 浸润
9 5 CI040 1.0 浸润
10 5 CI048 1.0 浸润
图14A描绘在PBMC移植的NSG小鼠中在HT29-luc2肿瘤干预模型中的功效。在本实施例中的抗肿瘤效力与测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性有关，最有效的测试制品是完全蛋白酶活化的CI048。
图14B描绘肿瘤切片的CD3染色(暗染色)，作为T细胞浸润到肿瘤中的程度的量度。肿瘤T细胞浸润与测试制品的蛋白酶敏感性和底物可裂解性有关。
实施例15.第二代双重掩蔽的双特异性AA在食蟹猴中比第一代分子更安全。
在本实施例中，比较CI011、CI040、CI048(第一代分子)、act-104、CI106和CI107(第二代分子)的食蟹猴耐受性数据。在本实施例中提供的数据是由两个食蟹猴耐受性研究汇编的。将蛋白酶活化的CI104和CI048在食蟹猴中以20μg/kg(仅CI048)、60μg/kg或180μg/kg(仅act-104)给药。双重掩蔽的CI011、CI040、CI106和CI107以600μg/kg、2000μg/kg、4000μg/kg(仅CI107)或6000μg/kg(仅CI107)给药，以比较双重掩蔽且活化的双特异性抗体在单次静脉内推注后的耐受性。耐受性评价如实施例8中所述。
表17汇总单剂量测试制品后的临床观察结果。第二代蛋白酶活化的双特异性抗体act-104的耐受剂量比第一代蛋白酶活化的双特异性抗体CI048高2倍。CI106和CI107的耐受剂量比第一代抗体CI011和CI040高30-60倍。
表17
Figure BDA0002457757820001611
Figure BDA0002457757820001621
实施例16.可活化的抗EGFR抗体的掩蔽效率的评价
掩蔽抗体与其抗原结合的能力是抑制结合的实例，并且在此列举为掩蔽效率(ME)。掩蔽效率可计算为AA结合的KD除以在相同条件下测量的抗体结合的KD。抑制的程度取决于抗体对其抗原的亲和力、抑制剂(即，掩蔽部分)对抗体的亲和力和所有反应物的浓度。在AA情况下，拴系的掩蔽部分肽(抑制剂)的局部浓度非常高，约为10mM，因此中等亲和力的肽将有效地掩蔽AA抗原结合。
所述测定的一般概述如下：将Nunc,MaxisorpTM板在4℃下用100μl/孔的1μg/mL的人EGFR(R and D Systems)在PBS，pH 7.4中的溶液涂覆过夜。将板用3X PBST(PBS，pH 7.4，0.05％Tween-20)洗涤，并且在室温下用200μl/孔的10mg/mL BSA的PBST溶液将孔封闭2小时。将板用3X PBST(PBS，pH 7.4，0.05％Tween-20)洗涤。可在10mg/mL BSA的PBST溶液中制备稀释曲线，如下表18所示。在本实施例中，最高浓度对于亲本抗体为10nM且对于AA为400nM，然而，可增加或降低最高浓度以得到具有较强或较弱掩蔽的AA的完全饱和结合曲线。
表18.用于掩蔽效率测定的板布局。
Figure BDA0002457757820001622
将结合溶液添加到板中，然后将其在室温下孵育1小时，然后洗涤3X PBST(PBS，pH7.4，0.05％Tween-20)。添加100μl/孔的在10mg/mL BSA的PBST溶液中1:4000稀释的山羊抗人IgG(Fab特异性，Sigma目录号A0293)，并将板在室温下孵育1小时。用TMB和1N HCl使板显影。图15和图16是本公开的可活化抗EGFR C225v5抗体、上述可活化抗EGFR抗体3954-2001-C225v5和抗EGFR抗体C225v5的结合等温线的图。在GraphPad PRISM中产生曲线，并且将数据拟合到单位点饱和的模型，并确定KD。KD和ME值提供在表19中。
表19.从图15和图16中所示的结合等温线计算的KD和ME值。
K<sub>D</sub>(nM) ME
3954-2001-C225v5 13 130
CF08-2001-C225v5 0.2 2
CF13-2001-C225v5 0.3 3
CF19-2001-C225v5 27 270
CF22-2001-C225v5 78 780
CF41-2001-C225v5 52 520
CF46-2001-C225v5 1 10
实施例17.双重掩蔽的BAA在食蟹猴中的药代动力学。
在本实施例中，将双重掩蔽的双特异性抗体CI107在食蟹猴中以600μg/kg、2000μg/kg或4000μg/kg给药。在30分钟、4小时(仅600μg/kg)、24小时、48小时(仅600μg/kg和4000μg/kg)、96小时和168小时收集血浆样品。如实施例13中通过ELISA测量血浆浓度。
图20描绘在600μg/kg、2000μg/kg或4000μg/kg的单次静脉内给药后双重掩蔽的BAA CI107的PK。
实施例18.双重掩蔽的双特异性可活化抗体的EGFR依赖性细胞毒性
为了确定CI090和CI091中的抗CD3ε、CD3掩蔽物和蛋白酶底物是否可相对于CI011进一步减弱细胞杀伤，使用实施例3中描述的方法进行细胞毒性测定。测试以下双特异性活化的抗体和双重掩蔽的双特异性可活化抗体的滴定：CI011、CI090、CI091、活化的CI090和CI048。另外，使用非EGFR结合的双特异性可活化的抗体CI064来证明细胞毒性的EGFR依赖性。
图21展示CI090和CI091相对于CI011进一步减弱对EGFR+HT29-luc2细胞的杀伤，然而，活化的CI090的效力与CI048相当。CI090和CI091相对于活化的双特异性抗体的EC50偏移增加，表示相对于CI011，这些分子的掩蔽效率增加。当用CI064处理细胞时没有观察到细胞毒性，证明细胞杀伤对EGFR靶向的依赖性。
实施例19.通过双重掩蔽的双特异性可活化抗体的原代T细胞活化
为了确定CI090和CI091中的抗CD3ε、CD3掩蔽物和蛋白酶底物是否可相对于CI011减弱原代T细胞活化，如实施例4所述进行流式细胞术测定。
图22展示CI090和CI091相对于CI011进一步减弱原代CD8+T细胞的活化。
实施例20.实施方案的双重掩蔽的双特异性可活化抗体诱导小鼠中已建立的HT29-luc2肿瘤的消退
在本实施例中，分析双特异性可活化抗体CI011、CI090和CI091在移植人PBMC的NSG小鼠中诱导已建立的HT-29-Luc2异种移植肿瘤消退或减少其生长的能力。所述方法如实施例5中所述。
表20.用于HT-29-luc2异种移植物研究的组和剂量。
Figure BDA0002457757820001641
Figure BDA0002457757820001651
图23，绘制肿瘤体积对初始治疗剂量后天数的关系，展示对于所有测试的双特异性可活化抗体，1mg/kg的每周剂量诱导肿瘤消退。
实施例21.在食蟹猴中，双重掩蔽的双特异性可活化抗体引发比活化的双特异性抗体少的细胞因子释放。
在本实施例中，将蛋白酶活化的CI104和双重掩蔽的CI011、CI090和CI091在食蟹猴(n＝1)以0.06mg/kg、0.18mg/kg(活化的CI104)或600mg/kg(CI011、CI090、CI091)给药。在给药前和给药后1小时、4小时、8小时和24小时收集血液用于细胞因子分析。使用LifeTechnologies Monkey Magnetic 29-Plex Panel试剂盒(产品编号LCP0005M)分析样品。在BioRad BioPlex 200仪器上获取数据。本分析按照标准操作程序在SNBL USA,Ltd.(Everett,WA)进行。
图24绘制给药后8小时的IL-6水平。即使是在以更高的剂量递送时，双重掩蔽的双特异性可活化抗体CI011也诱导比活化的CI104显著更少的细胞因子释放，证明掩蔽对T细胞活化的作用。IL-6在CI090和CI091治疗的动物中甚至进一步降低，反映了相对于CI011，这些分子的掩蔽效率增加。
其他实施方案
虽然本发明已经结合其详细说明来描述，但是前述描述意图具有说明性而非限制本发明范围，其由附加权利要求范围来界定。其他方面、优势和修改在以下的范围内。
序列表
<110> 西托姆克斯治疗公司(CytomX Therapeutics, Inc.)
布斯塔尼•德雷斯勒•玛丽(Boustany, Leila Marie)
拉波特•谢里•L (La Porte, Sherry L.)
欧文•布莱恩•A (Irving, Bryan A.)
弗兰德斯•珍妮•格丽斯(Flandez, Jeanne Grace)
<120> 抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其使用方法
<130> CYTM-055/001US 322001-2516
<150> 62/572,468
<151> 2017-10-14
<150> 62/577,140
<151> 2017-10-25
<150> 62/613,358
<151> 2018-01-03
<150> 62/666,065
<151> 2018-05-02
<150> 62/731,622
<151> 2018-09-14
<160> 216
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 2
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 3
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 4
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 4
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 5
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 6
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 7
Thr Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 8
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 8
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 9
<211> 14
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 9
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1 5 10
<210> 10
<211> 15
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Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu Cys Gly Pro Arg Val
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<220>
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Gly Tyr Arg Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr
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<223> 合成
<400> 12
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr
1 5 10 15
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<211> 13
<212> PRT
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<400> 15
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<211> 13
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<400> 16
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1 5 10
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<400> 17
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His
1 5 10
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Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
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<400> 19
Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His
1 5
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<211> 12
<212> PRT
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<223> 合成
<400> 20
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1 5 10
<210> 21
<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 合成
<400> 21
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Ser
1 5
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 合成
<400> 22
Gln Asn Gln Ala Leu Arg Met Ala
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<220>
<223> 合成
<400> 23
Val His Met Pro Leu Gly Phe Leu Gly Pro
1 5 10
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 24
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro
1 5
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<211> 8
<212> PRT
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<220>
<223> 合成
<400> 25
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<212> PRT
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<212> PRT
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<223> 合成
<400> 27
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 28
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<211> 8
<212> PRT
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<223> 合成
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Leu Ser Gly Arg Ser Asp Tyr His
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 31
Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5
<210> 32
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 32
Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1 5
<210> 33
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 33
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Ile
1 5
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 34
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 35
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His
1 5 10
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 36
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1 5 10 15
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 37
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 38
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His
1 5 10
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 39
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His
1 5 10
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 40
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His
1 5 10
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 41
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Thr His
1 5 10
<210> 42
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 42
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Tyr His
1 5 10
<210> 43
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 43
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1 5 10
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 44
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5 10
<210> 45
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 45
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1 5 10
<210> 46
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 46
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Ile
1 5 10
<210> 47
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 47
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
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<210> 48
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 48
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asp His
<210> 49
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 49
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Ile His
<210> 50
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 50
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Gln His
<210> 51
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 51
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Thr His
<210> 52
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 52
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Tyr His
<210> 53
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 53
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asn Pro
<210> 54
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 54
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala
1 5 10 15
Asn Pro
<210> 55
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 55
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala
1 5 10 15
Asn Ile
<210> 56
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 56
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asn Ile
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 57
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
1 5 10
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 58
Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
1 5
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 59
Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
1 5
<210> 60
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 60
Asn Tyr Gly Val His
1 5
<210> 61
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 61
Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser
1 5 10 15
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 62
Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 63
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 63
Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
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Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
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Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 64
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (119)..(119)
<223> Xaa可为Ser或Ala
<400> 64
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Xaa
115
<210> 65
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 65
Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 66
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (119)..(119)
<223> Xaa可为Ser或Ala
<400> 66
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Xaa Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 67
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (119)..(119)
<223> Xaa 可为Ser或Ala
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 75
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (119)..(119)
<223> Xaa可为Ser或Ala
<400> 75
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Xaa Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 76
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (119)..(119)
<223> Xaa可为Ser或Ala
<400> 76
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Xaa Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 77
<211> 401
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (120)..(120)
<223> Xaa可为Ser或Ala
<400> 77
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Xaa Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
115 120 125
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
130 135 140
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
145 150 155 160
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
165 170 175
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
180 185 190
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
195 200 205
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
210 215 220
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
225 230 235 240
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val
245 250 255
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
260 265 270
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
275 280 285
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
290 295 300
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
305 310 315 320
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
325 330 335
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
340 345 350
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
355 360 365
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
370 375 380
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
385 390 395 400
Lys
<210> 78
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 78
Leu Ser Cys Glu Gly Trp Ala Met Asn Arg Glu Gln Cys Arg Ala
1 5 10 15
<210> 79
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 79
Pro Pro Leu Glu Cys Asn Thr Lys Ser Met Cys Ser Lys His Asp
1 5 10 15
<210> 80
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 80
Asp Arg Asp Cys Arg Gly Arg Arg Ala Arg Cys Gln Gln Glu Gly
1 5 10 15
<210> 81
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 81
Phe Thr Cys Glu Gly Trp Ala Met Asn Arg Glu Gln Cys Arg Thr
1 5 10 15
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 82
Gly Arg Cys Pro Pro Ser Arg Asp Ile Arg Phe Cys Thr Tyr Met
1 5 10 15
<210> 83
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 83
Phe Ser Cys Glu Gly Trp Ala Met Asn Arg Ser Gln Cys Arg Thr
1 5 10 15
<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 84
Phe Thr Cys Glu Gly Trp Ala Met Asn Arg Asp Gln Cys Arg Thr
1 5 10 15
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 85
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met Tyr
1 5 10 15
<210> 86
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 86
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met
1 5 10
<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 87
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys
1 5
<210> 88
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 88
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 89
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 89
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 90
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 90
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 91
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 91
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 92
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 92
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 93
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 93
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 94
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 94
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 95
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 95
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 96
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 97
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 97
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 98
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 98
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 99
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 99
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 100
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 100
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 101
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 101
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20
<210> 102
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 102
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser
20
<210> 103
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 103
Gly Ser Ser Gly Thr
1 5
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 104
Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 105
<211> 2241
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 105
caaggccagt ctggccaaat gatgtattgc ggtgggaatg aggtgttgtg cgggccgcgg 60
gttggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtctga gcggccgttc cgataatcat 120
ggcggcggtt ctcagaccgt ggtcacacag gagccctcac tgacagtgag ccctggcggg 180
accgtcacac tgacttgtcg cagttcaact ggcgccgtga ctaccagcaa ttacgctaac 240
tgggtccagc agaaaccagg acaggcacca cgaggactga tcggaggaac taataagaga 300
gcaccaggaa cccctgcaag gttctccgga tctctgctgg ggggaaaagc cgctctgaca 360
ctgagcggcg tgcagcctga ggacgaagct gagtactatt gcgcactgtg gtactccaac 420
ctgtgggtgt ttggcggggg aactaagctg accgtcctgg gaggaggagg aagcggagga 480
ggagggagcg gaggaggagg atccgaagtg cagctggtcg agagcggagg aggactggtg 540
cagccaggag gatccctgaa gctgtcttgt gcagccagtg gcttcacctt caacacttac 600
gcaatgaact gggtgcggca ggcacctggg aagggactgg aatgggtcgc ccggatcaga 660
tctaaataca ataactatgc cacctactat gctgacagtg tgaaggatag gttcaccatt 720
tcacgcgacg atagcaaaaa cacagcttat ctgcagatga ataacctgaa gaccgaggat 780
acagcagtgt actattgcgt cagacacggc aatttcggga actcttacgt gagttggttt 840
gcctattggg gacaggggac actggtcacc gtctcctcag gaggtggtgg atcccaggtg 900
cagctgaaac agagcggccc gggcctggtg cagccgagcc agagcctgag cattacctgc 960
accgtgagcg gctttagcct gaccaactat ggcgtgcatt gggtgcgcca gagcccgggc 1020
aaaggcctgg aatggctggg cgtgatttgg agcggcggca acaccgatta taacaccccg 1080
tttaccagcc gcctgagcat taacaaagat aacagcaaaa gccaggtgtt ttttaaaatg 1140
aacagcctgc aaagccagga taccgcgatt tattattgcg cgcgcgcgct gacctattat 1200
gattatgaat ttgcgtattg gggccagggc accctggtga ccgtgagcgc ggctagcacc 1260
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 1320
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 1380
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1440
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1500
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 1560
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 1620
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1680
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1740
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacca gagcacgtac 1800
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1860
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1920
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1980
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 2040
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 2100
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 2160
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 2220
ctctccctgt ctccgggtaa a 2241
<210> 106
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 106
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu
1 5 10 15
Cys Gly Pro Arg Val Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
100 105 110
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln
290 295 300
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys
305 310 315 320
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg
325 330 335
Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly
340 345 350
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn
355 360 365
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln
370 375 380
Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr
385 390 395 400
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
405 410 415
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
420 425 430
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
435 440 445
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
450 455 460
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
485 490 495
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
500 505 510
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
515 520 525
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
530 535 540
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
545 550 555 560
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
565 570 575
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
580 585 590
Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
595 600 605
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
610 615 620
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
625 630 635 640
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
645 650 655
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
660 665 670
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
675 680 685
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
690 695 700
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
705 710 715 720
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
725 730 735
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 107
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 107
caaggccagt ctggccagtg catctcacct cgtggttgtc cggacggccc atacgtcatg 60
tacggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggatccg gtctgagcgg ccgttccgat 120
aatcatggca gtagcggtac ccagatcttg ctgacccaga gcccggtgat tctgagcgtg 180
agcccgggcg aacgtgtgag ctttagctgc cgcgcgagcc agagcattgg caccaacatt 240
cattggtatc agcagcgcac caacggcagc ccgcgcctgc tgattaaata tgcgagcgaa 300
agcattagcg gcattccgag ccgctttagc ggcagcggca gcggcaccga ttttaccctg 360
agcattaaca gcgtggaaag cgaagatatt gcggattatt attgccagca gaacaacaac 420
tggccgacca cctttggcgc gggcaccaaa ctggaactga aacgtacggt ggctgcacca 480
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 540
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 600
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 660
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 720
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 780
tgt 783
<210> 108
<211> 261
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 108
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly
1 5 10 15
Pro Tyr Val Met Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Ser Ser Gly Thr Gln
35 40 45
Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
50 55 60
Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile
65 70 75 80
His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys
85 90 95
Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
100 105 110
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu
115 120 125
Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
130 135 140
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
145 150 155 160
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
165 170 175
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
180 185 190
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
195 200 205
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
210 215 220
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
225 230 235 240
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
245 250 255
Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 109
<211> 2241
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 109
caaggccagt ctggccaaat gatgtattgc ggtgggaatg aggtgttgtg cgggccgcgg 60
gttggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtggtg gaggctcggg cggtgggagc 120
ggcggcggtt ctcagaccgt ggtcacacag gagccctcac tgacagtgag ccctggcggg 180
accgtcacac tgacttgtcg cagttcaact ggcgccgtga ctaccagcaa ttacgctaac 240
tgggtccagc agaaaccagg acaggcacca cgaggactga tcggaggaac taataagaga 300
gcaccaggaa cccctgcaag gttctccgga tctctgctgg ggggaaaagc cgctctgaca 360
ctgagcggcg tgcagcctga ggacgaagct gagtactatt gcgcactgtg gtactccaac 420
ctgtgggtgt ttggcggggg aactaagctg accgtcctgg gaggaggagg aagcggagga 480
ggagggagcg gaggaggagg atccgaagtg cagctggtcg agagcggagg aggactggtg 540
cagccaggag gatccctgaa gctgtcttgt gcagccagtg gcttcacctt caacacttac 600
gcaatgaact gggtgcggca ggcacctggg aagggactgg aatgggtcgc ccggatcaga 660
tctaaataca ataactatgc cacctactat gctgacagtg tgaaggatag gttcaccatt 720
tcacgcgacg atagcaaaaa cacagcttat ctgcagatga ataacctgaa gaccgaggat 780
acagcagtgt actattgcgt cagacacggc aatttcggga actcttacgt gagttggttt 840
gcctattggg gacaggggac actggtcacc gtctcctcag gaggtggtgg atcccaggtg 900
cagctgaaac agagcggccc gggcctggtg cagccgagcc agagcctgag cattacctgc 960
accgtgagcg gctttagcct gaccaactat ggcgtgcatt gggtgcgcca gagcccgggc 1020
aaaggcctgg aatggctggg cgtgatttgg agcggcggca acaccgatta taacaccccg 1080
tttaccagcc gcctgagcat taacaaagat aacagcaaaa gccaggtgtt ttttaaaatg 1140
aacagcctgc aaagccagga taccgcgatt tattattgcg cgcgcgcgct gacctattat 1200
gattatgaat ttgcgtattg gggccagggc accctggtga ccgtgagcgc ggctagcacc 1260
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 1320
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 1380
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1440
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1500
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 1560
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 1620
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1680
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1740
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacca gagcacgtac 1800
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1860
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1920
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1980
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 2040
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 2100
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 2160
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 2220
ctctccctgt ctccgggtaa a 2241
<210> 110
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 110
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu
1 5 10 15
Cys Gly Pro Arg Val Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
100 105 110
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln
290 295 300
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys
305 310 315 320
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg
325 330 335
Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly
340 345 350
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn
355 360 365
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln
370 375 380
Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr
385 390 395 400
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
405 410 415
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
420 425 430
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
435 440 445
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
450 455 460
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
485 490 495
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
500 505 510
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
515 520 525
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
530 535 540
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
545 550 555 560
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
565 570 575
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
580 585 590
Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
595 600 605
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
610 615 620
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
625 630 635 640
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
645 650 655
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
660 665 670
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
675 680 685
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
690 695 700
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
705 710 715 720
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
725 730 735
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 111
<211> 774
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 111
caaggccagt ctggccagtg catctcacct cgtggttgtc cggacggccc atacgtcatg 60
tacggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggctcag gtggaggctc gggcggtggg 120
agcggcggtt ctgatatctt gctgacccag agcccggtga ttctgagcgt gagcccgggc 180
gaacgtgtga gctttagctg ccgcgcgagc cagagcattg gcaccaacat tcattggtat 240
cagcagcgca ccaacggcag cccgcgcctg ctgattaaat atgcgagcga aagcattagc 300
ggcattccga gccgctttag cggcagcggc agcggcaccg attttaccct gagcattaac 360
agcgtggaaa gcgaagatat tgcggattat tattgccagc agaacaacaa ctggccgacc 420
acctttggcg cgggcaccaa actggaactg aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 480
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 540
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 600
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 660
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 720
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgt 774
<210> 112
<211> 258
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 112
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly
1 5 10 15
Pro Tyr Val Met Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser
50 55 60
Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr
65 70 75 80
Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser
85 90 95
Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala
115 120 125
Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala
130 135 140
Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
145 150 155 160
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
165 170 175
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
180 185 190
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
195 200 205
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
210 215 220
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
225 230 235 240
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
245 250 255
Glu Cys
<210> 113
<211> 2256
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 113
caaggccagt ctggccaaat gatgtattgc ggtgggaatg aggtgttgtg cgggccgcgg 60
gttggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtatct cttccggact gctgtccggc 120
agatccgaca atcacggcgg cggttctcag accgtggtca cacaggagcc ctcactgaca 180
gtgagccctg gcgggaccgt cacactgact tgtcgcagtt caactggcgc cgtgactacc 240
agcaattacg ctaactgggt ccagcagaaa ccaggacagg caccacgagg actgatcgga 300
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aaagccgctc tgacactgag cggcgtgcag cctgaggacg aagctgagta ctattgcgca 420
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ggaggaagcg gaggaggagg gagcggagga ggaggatccg aagtgcagct ggtcgagagc 540
ggaggaggac tggtgcagcc aggaggatcc ctgaagctgt cttgtgcagc cagtggcttc 600
accttcaaca cttacgcaat gaactgggtg cggcaggcac ctgggaaggg actggaatgg 660
gtcgcccgga tcagatctaa atacaataac tatgccacct actatgctga cagtgtgaag 720
gataggttca ccatttcacg cgacgatagc aaaaacacag cttatctgca gatgaataac 780
ctgaagaccg aggatacagc agtgtactat tgcgtcagac acggcaattt cgggaactct 840
tacgtgagtt ggtttgccta ttggggacag gggacactgg tcaccgtctc ctcaggaggt 900
ggtggatccc aggtgcagct gaaacagagc ggcccgggcc tggtgcagcc gagccagagc 960
ctgagcatta cctgcaccgt gagcggcttt agcctgacca actatggcgt gcattgggtg 1020
cgccagagcc cgggcaaagg cctggaatgg ctgggcgtga tttggagcgg cggcaacacc 1080
gattataaca ccccgtttac cagccgcctg agcattaaca aagataacag caaaagccag 1140
gtgtttttta aaatgaacag cctgcaaagc caggataccg cgatttatta ttgcgcgcgc 1200
gcgctgacct attatgatta tgaatttgcg tattggggcc agggcaccct ggtgaccgtg 1260
agcgcggcta gcaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 1320
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 1380
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1440
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1500
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1560
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1620
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1680
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1740
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1800
taccagagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1860
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1920
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1980
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 2040
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 2100
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 2160
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 2220
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 2256
<210> 114
<211> 752
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 114
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu
1 5 10 15
Cys Gly Pro Arg Val Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
50 55 60
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
65 70 75 80
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
85 90 95
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg
100 105 110
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
115 120 125
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
130 135 140
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
165 170 175
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
180 185 190
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn
195 200 205
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
210 215 220
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
225 230 235 240
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
245 250 255
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
260 265 270
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp
275 280 285
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
290 295 300
Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser
305 310 315 320
Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly
325 330 335
Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
340 345 350
Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser
355 360 365
Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys
370 375 380
Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg
385 390 395 400
Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
405 410 415
Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
420 425 430
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
435 440 445
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
450 455 460
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
465 470 475 480
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
485 490 495
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
500 505 510
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
515 520 525
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
530 535 540
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
545 550 555 560
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
565 570 575
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580 585 590
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val
595 600 605
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
610 615 620
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
625 630 635 640
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
645 650 655
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
660 665 670
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
675 680 685
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
690 695 700
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
705 710 715 720
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
725 730 735
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745 750
<210> 115
<211> 798
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 115
caaggccagt ctggccagtg catctcacct cgtggttgtc cggacggccc atacgtcatg 60
tacggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggatccg gtattagcag tggtctgtta 120
agcggtcgta gcgataatca tggcagtagc ggtacccaga tcttgctgac ccagagcccg 180
gtgattctga gcgtgagccc gggcgaacgt gtgagcttta gctgccgcgc gagccagagc 240
attggcacca acattcattg gtatcagcag cgcaccaacg gcagcccgcg cctgctgatt 300
aaatatgcga gcgaaagcat tagcggcatt ccgagccgct ttagcggcag cggcagcggc 360
accgatttta ccctgagcat taacagcgtg gaaagcgaag atattgcgga ttattattgc 420
cagcagaaca acaactggcc gaccaccttt ggcgcgggca ccaaactgga actgaaacgt 480
acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 540
actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 600
aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 660
aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 720
cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 780
ttcaacaggg gagagtgt 798
<210> 116
<211> 266
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 116
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly
1 5 10 15
Pro Tyr Val Met Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
35 40 45
Ser Ser Gly Thr Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser
50 55 60
Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
65 70 75 80
Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro
85 90 95
Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser
100 105 110
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn
115 120 125
Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
130 135 140
Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
145 150 155 160
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
165 170 175
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
180 185 190
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
195 200 205
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
210 215 220
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
225 230 235 240
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
245 250 255
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260 265
<210> 117
<211> 2133
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 117
tccgataatc atggcggcgg ttctcagacc gtggtcacac aggagccctc actgacagtg 60
agccctggcg ggaccgtcac actgacttgt cgcagttcaa ctggcgccgt gactaccagc 120
aattacgcta actgggtcca gcagaaacca ggacaggcac cacgaggact gatcggagga 180
actaataaga gagcaccagg aacccctgca aggttctccg gatctctgct ggggggaaaa 240
gccgctctga cactgagcgg cgtgcagcct gaggacgaag ctgagtacta ttgcgcactg 300
tggtactcca acctgtgggt gtttggcggg ggaactaagc tgaccgtcct gggaggagga 360
ggaagcggag gaggagggag cggaggagga ggatccgaag tgcagctggt cgagagcgga 420
ggaggactgg tgcagccagg aggatccctg aagctgtctt gtgcagccag tggcttcacc 480
ttcaacactt acgcaatgaa ctgggtgcgg caggcacctg ggaagggact ggaatgggtc 540
gcccggatca gatctaaata caataactat gccacctact atgctgacag tgtgaaggat 600
aggttcacca tttcacgcga cgatagcaaa aacacagctt atctgcagat gaataacctg 660
aagaccgagg atacagcagt gtactattgc gtcagacacg gcaatttcgg gaactcttac 720
gtgagttggt ttgcctattg gggacagggg acactggtca ccgtctcctc aggaggtggt 780
ggatcccagg tgcagctgaa acagagcggc ccgggcctgg tgcagccgag ccagagcctg 840
agcattacct gcaccgtgag cggctttagc ctgaccaact atggcgtgca ttgggtgcgc 900
cagagcccgg gcaaaggcct ggaatggctg ggcgtgattt ggagcggcgg caacaccgat 960
tataacaccc cgtttaccag ccgcctgagc attaacaaag ataacagcaa aagccaggtg 1020
ttttttaaaa tgaacagcct gcaaagccag gataccgcga tttattattg cgcgcgcgcg 1080
ctgacctatt atgattatga atttgcgtat tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc 1140
gcggctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 1200
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 1260
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acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 1440
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 1500
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1560
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1620
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1680
cagagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1740
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1800
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1860
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1920
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gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 2040
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 2100
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 2133
<210> 118
<211> 711
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 118
Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
1 5 10 15
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser
20 25 30
Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln
35 40 45
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg
50 55 60
Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
65 70 75 80
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
100 105 110
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly
260 265 270
Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly
275 280 285
Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly
290 295 300
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp
305 310 315 320
Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser
325 330 335
Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr
340 345 350
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe
355 360 365
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr
370 375 380
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
385 390 395 400
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
405 410 415
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
420 425 430
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
435 440 445
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
450 455 460
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
465 470 475 480
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
485 490 495
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
500 505 510
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
515 520 525
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
530 535 540
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
545 550 555 560
Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
565 570 575
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
580 585 590
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
595 600 605
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
610 615 620
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
625 630 635 640
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
645 650 655
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
660 665 670
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
675 680 685
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
690 695 700
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710
<210> 119
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 119
tccgataatc atggcagtag cggtacccag atcttgctga cccagagccc ggtgattctg 60
agcgtgagcc cgggcgaacg tgtgagcttt agctgccgcg cgagccagag cattggcacc 120
aacattcatt ggtatcagca gcgcaccaac ggcagcccgc gcctgctgat taaatatgcg 180
agcgaaagca ttagcggcat tccgagccgc tttagcggca gcggcagcgg caccgatttt 240
accctgagca ttaacagcgt ggaaagcgaa gatattgcgg attattattg ccagcagaac 300
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ggagagtgt 669
<210> 120
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 120
Ser Asp Asn His Gly Ser Ser Gly Thr Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser
1 5 10 15
Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys
20 25 30
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg
35 40 45
Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
50 55 60
Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
65 70 75 80
Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr
85 90 95
Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys
100 105 110
Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
115 120 125
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
130 135 140
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
145 150 155 160
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
165 170 175
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
180 185 190
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
195 200 205
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 121
<211> 2244
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 121
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aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 1320
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 1380
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1440
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<210> 122
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 122
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
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Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
100 105 110
Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
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Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln
290 295 300
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys
305 310 315 320
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg
325 330 335
Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly
340 345 350
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn
355 360 365
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln
370 375 380
Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr
385 390 395 400
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
405 410 415
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
420 425 430
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
435 440 445
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
450 455 460
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
465 470 475 480
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485 490 495
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
595 600 605
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
610 615 620
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625 630 635 640
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705 710 715 720
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725 730 735
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 123
<211> 2244
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 123
caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtctga gcggccgttc cgataatcat 120
ggcggcggtt ctcaaactgt agtaactcaa gaaccaagct tctccgtctc ccctggggga 180
acagtcacac ttacctgccg aagtagtaca ggtgctgtta cgaccagtaa ctatgccaat 240
tgggtacaac aaacgcctgg tcaggctccg cgcggattga taggaggcac gaataaacgg 300
gcacccggtg tcccggacag attcagcgga agcatactcg gtaataaggc agctcttact 360
atcactgggg cccaagctga tgatgaaagt gattattatt gtgcgctctg gtacagcaac 420
ctctgggtgt ttgggggtgg cacgaaactt actgtcttgg gcggcggcgg atcaggggga 480
ggtggctctg gaggaggagg ctcagaagtc caactggtcg aatccggggg agggctcgta 540
cagccgggtg ggtccctcaa actctcttgt gcggcctcag ggtttacctt cagtacatac 600
gcgatgaatt gggtccggca ggccagtggg aaagggctcg aatgggtagg acgaatccga 660
tcaaaataca acaactacgc tacttattac gctgattccg tgaaggacag attcacaata 720
tcccgcgacg atagcaagaa tacggcatat cttcagatga attctcttaa aactgaggat 780
accgctgtgt attactgcac aagacatggt aattttggaa actcatatgt ctcttggttc 840
gcttattggg gacagggcac gttggttacc gtgtctagcg gaggtggtgg atcccaggtg 900
cagctgaaac agagcggccc gggcctggtg cagccgagcc agagcctgag cattacctgc 960
accgtgagcg gctttagcct gaccaactat ggcgtgcatt gggtgcgcca gagcccgggc 1020
aaaggcctgg aatggctggg cgtgatttgg agcggcggca acaccgatta taacaccccg 1080
tttaccagcc gcctgagcat taacaaagat aacagcaaaa gccaggtgtt ttttaaaatg 1140
aacagcctgc aaagccagga taccgcgatt tattattgcg cgcgcgcgct gacctattat 1200
gattatgaat ttgcgtattg gggccagggc accctggtga ccgtgagcgc ggctagcacc 1260
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 1320
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 1380
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1440
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1500
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 1560
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaat ttgaaggggg accgtcagtc 1620
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1680
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1740
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacca gagcacgtac 1800
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1860
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc tcaatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1920
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1980
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 2040
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 2100
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 2160
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 2220
ctctccctgt ctccgggtaa atga 2244
<210> 124
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 124
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
100 105 110
Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
115 120 125
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln
290 295 300
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys
305 310 315 320
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg
325 330 335
Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly
340 345 350
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn
355 360 365
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln
370 375 380
Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr
385 390 395 400
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
405 410 415
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
420 425 430
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
435 440 445
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
450 455 460
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
485 490 495
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
500 505 510
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
515 520 525
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
530 535 540
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
545 550 555 560
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
565 570 575
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
580 585 590
Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
595 600 605
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
610 615 620
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
625 630 635 640
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
645 650 655
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
660 665 670
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
675 680 685
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
690 695 700
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
705 710 715 720
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
725 730 735
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 125
<211> 2133
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 125
tccgatgatc atggcggcgg ttctcaaact gtagtaactc aagaaccaag cttctccgtc 60
tcccctgggg gaacagtcac acttacctgc cgaagtagta caggtgctgt tacgaccagt 120
aactatgcca attgggtaca acaaacgcct ggtcaggctc cgcgcggatt gataggaggc 180
acgaataaac gggcacccgg tgtcccggac agattcagcg gaagcatact cggtaataag 240
gcagctctta ctatcactgg ggcccaagct gatgatgaaa gtgattatta ttgtgcgctc 300
tggtacagca acctctgggt gtttgggggt ggcacgaaac ttactgtctt gggcggcggc 360
ggatcagggg gaggtggctc tggaggagga ggctcagaag tccaactggt cgaatccggg 420
ggagggctcg tacagccggg tgggtccctc aaactctctt gtgcggcctc agggtttacc 480
ttcagtacat acgcgatgaa ttgggtccgg caggccagtg ggaaagggct cgaatgggta 540
ggacgaatcc gatcaaaata caacaactac gctacttatt acgctgattc cgtgaaggac 600
agattcacaa tatcccgcga cgatagcaag aatacggcat atcttcagat gaattctctt 660
aaaactgagg ataccgctgt gtattactgc acaagacatg gtaattttgg aaactcatat 720
gtctcttggt tcgcttattg gggacagggc acgttggtta ccgtgtctag cggaggtggt 780
ggatcccagg tgcagctgaa acagagcggc ccgggcctgg tgcagccgag ccagagcctg 840
agcattacct gcaccgtgag cggctttagc ctgaccaact atggcgtgca ttgggtgcgc 900
cagagcccgg gcaaaggcct ggaatggctg ggcgtgattt ggagcggcgg caacaccgat 960
tataacaccc cgtttaccag ccgcctgagc attaacaaag ataacagcaa aagccaggtg 1020
ttttttaaaa tgaacagcct gcaaagccag gataccgcga tttattattg cgcgcgcgcg 1080
ctgacctatt atgattatga atttgcgtat tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc 1140
gcggctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 1200
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 1260
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 1320
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 1380
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 1440
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga atttgaaggg 1500
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1560
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1620
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1680
cagagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1740
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cctcaatcga gaaaaccatc 1800
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1860
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1920
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1980
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 2040
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 2100
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 2133
<210> 126
<211> 711
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 126
Ser Asp Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
1 5 10 15
Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser
20 25 30
Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln
35 40 45
Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg
50 55 60
Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys
65 70 75 80
Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
100 105 110
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly
260 265 270
Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly
275 280 285
Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly
290 295 300
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp
305 310 315 320
Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser
325 330 335
Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr
340 345 350
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe
355 360 365
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr
370 375 380
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
385 390 395 400
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
405 410 415
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
420 425 430
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
435 440 445
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
450 455 460
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
465 470 475 480
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
485 490 495
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
500 505 510
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
515 520 525
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
530 535 540
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
545 550 555 560
Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
565 570 575
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
580 585 590
Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
595 600 605
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
610 615 620
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
625 630 635 640
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
645 650 655
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
660 665 670
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
675 680 685
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
690 695 700
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710
<210> 127
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 127
tccgatgatc atggcagtag cggtacccag atcttgctga cccagagccc ggtgattctg 60
agcgtgagcc cgggcgaacg tgtgagcttt agctgccgcg cgagccagag cattggcacc 120
aacattcatt ggtatcagca gcgcaccaac ggcagcccgc gcctgctgat taaatatgcg 180
agcgaaagca ttagcggcat tccgagccgc tttagcggca gcggcagcgg caccgatttt 240
accctgagca ttaacagcgt ggaaagcgaa gatattgcgg attattattg ccagcagaac 300
aacaactggc cgaccacctt tggcgcgggc accaaactgg aactgaaacg tacggtggct 360
gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct 420
gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat 480
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 540
acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc 600
tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 660
ggagagtgt 669
<210> 128
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 128
Ser Asp Asp His Gly Ser Ser Gly Thr Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser
1 5 10 15
Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys
20 25 30
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg
35 40 45
Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
50 55 60
Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
65 70 75 80
Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr
85 90 95
Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys
100 105 110
Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
115 120 125
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
130 135 140
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
145 150 155 160
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
165 170 175
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
180 185 190
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
195 200 205
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 129
<211> 2241
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 129
caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtctga gcggccgttc cgatgatcat 120
ggcggcggtt ctcaaactgt agtaactcaa gaaccaagct tctccgtctc ccctggggga 180
acagtcacac ttacctgccg aagtagtaca ggtgctgtta cgaccagtaa ctatgccaat 240
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gcacccggtg tcccggacag attcagcgga agcatactcg gtaataaggc agctcttact 360
atcactgggg cccaagctga tgatgaaagt gattattatt gtgcgctctg gtacagcaac 420
ctctgggtgt ttgggggtgg cacgaaactt actgtcttgg gcggcggcgg atcaggggga 480
ggtggctctg gaggaggagg ctcagaagtc caactggtcg aatccggggg agggctcgta 540
cagccgggtg ggtccctcaa actctcttgt gcggcctcag ggtttacctt cagtacatac 600
gcgatgaatt gggtccggca ggccagtggg aaagggctcg aatgggtagg acgaatccga 660
tcaaaataca acaactacgc tacttattac gctgattccg tgaaggacag attcacaata 720
tcccgcgacg atagcaagaa tacggcatat cttcagatga attctcttaa aactgaggat 780
accgctgtgt attactgcac aagacatggt aattttggaa actcatatgt ctcttggttc 840
gcttattggg gacagggcac gttggttacc gtgtctagcg gaggtggtgg atcccaggtg 900
cagctgaaac agagcggccc gggcctggtg cagccgagcc agagcctgag cattacctgc 960
accgtgagcg gctttagcct gaccaactat ggcgtgcatt gggtgcgcca gagcccgggc 1020
aaaggcctgg aatggctggg cgtgatttgg agcggcggca acaccgatta taacaccccg 1080
tttaccagcc gcctgagcat taacaaagat aacagcaaaa gccaggtgtt ttttaaaatg 1140
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gattatgaat ttgcgtattg gggccagggc accctggtga ccgtgagcgc ggctagcacc 1260
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gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 1380
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1440
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1500
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 1560
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaat ttgaaggggg accgtcagtc 1620
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1680
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1740
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacca gagcacgtac 1800
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1860
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc tcaatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1920
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1980
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 2040
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 2100
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 2160
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 2220
ctctccctgt ctccgggtaa a 2241
<210> 130
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 130
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
100 105 110
Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
115 120 125
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln
290 295 300
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys
305 310 315 320
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg
325 330 335
Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly
340 345 350
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn
355 360 365
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln
370 375 380
Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr
385 390 395 400
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
405 410 415
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
420 425 430
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
435 440 445
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
450 455 460
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
485 490 495
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
500 505 510
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
515 520 525
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
530 535 540
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
545 550 555 560
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
565 570 575
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
580 585 590
Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
595 600 605
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
610 615 620
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
625 630 635 640
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
645 650 655
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
660 665 670
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
675 680 685
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
690 695 700
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
705 710 715 720
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
725 730 735
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 131
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 131
caaggccagt ctggccaagg tcttagttgt gaaggttggg cgatgaatag agaacaatgt 60
cgagccggag gtggctcgag cggcggctct atctcttccg gactgctgtc cggcagatcc 120
gaccagcacg gcggaggatc ccaaatcctg ctgacacagt ctcctgtcat actgagtgtc 180
tcccccggcg agagagtctc tttctcatgt cgggccagtc agtctattgg gactaacata 240
cactggtacc agcaacgcac caacggaagc ccgcgcctgc tgattaaata tgcgagcgaa 300
agcattagcg gcattccgag ccgctttagc ggcagcggca gcggcaccga ttttaccctg 360
agcattaaca gcgtggaaag cgaagatatt gcggattatt attgccagca gaacaacaac 420
tggccgacca cctttggcgc gggcaccaaa ctggaactga aacgtacggt ggctgcacca 480
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 540
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 600
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 660
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 720
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 780
tgt 783
<210> 132
<211> 261
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 132
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Leu Ser Cys Glu Gly Trp Ala Met Asn
1 5 10 15
Arg Glu Gln Cys Arg Ala Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly Gly Gly Ser Gln
35 40 45
Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
50 55 60
Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile
65 70 75 80
His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys
85 90 95
Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
100 105 110
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu
115 120 125
Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
130 135 140
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
145 150 155 160
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
165 170 175
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
180 185 190
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
195 200 205
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
210 215 220
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
225 230 235 240
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
245 250 255
Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 133
<211> 2256
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 133
caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtatat cgagtggatt gctgtctggc 120
agatctgacg atcacggcgg cggttctcaa actgtagtaa ctcaagaacc aagcttctcc 180
gtctcccctg ggggaacagt cacacttacc tgccgaagta gtacaggtgc tgttacgacc 240
agtaactatg ccaattgggt acaacaaacg cctggtcagg ctccgcgcgg attgatagga 300
ggcacgaata aacgggcacc cggtgtcccg gacagattca gcggaagcat actcggtaat 360
aaggcagctc ttactatcac tggggcccaa gctgatgatg aaagtgatta ttattgtgcg 420
ctctggtaca gcaacctctg ggtgtttggg ggtggcacga aacttactgt cttgggcggc 480
ggcggatcag ggggaggtgg ctctggagga ggaggctcag aagtccaact ggtcgaatcc 540
gggggagggc tcgtacagcc gggtgggtcc ctcaaactct cttgtgcggc ctcagggttt 600
accttcagta catacgcgat gaattgggtc cggcaggcca gtgggaaagg gctcgaatgg 660
gtaggacgaa tccgatcaaa atacaacaac tacgctactt attacgctga ttccgtgaag 720
gacagattca caatatcccg cgacgatagc aagaatacgg catatcttca gatgaattct 780
cttaaaactg aggataccgc tgtgtattac tgcacaagac atggtaattt tggaaactca 840
tatgtctctt ggttcgctta ttggggacag ggcacgttgg ttaccgtgtc tagcggaggt 900
ggtggatccc aggtgcagct gaaacagagc ggcccgggcc tggtgcagcc gagccagagc 960
ctgagcatta cctgcaccgt gagcggcttt agcctgacca actatggcgt gcattgggtg 1020
cgccagagcc cgggcaaagg cctggaatgg ctgggcgtga tttggagcgg cggcaacacc 1080
gattataaca ccccgtttac cagccgcctg agcattaaca aagataacag caaaagccag 1140
gtgtttttta aaatgaacag cctgcaaagc caggataccg cgatttatta ttgcgcgcgc 1200
gcgctgacct attatgatta tgaatttgcg tattggggcc agggcaccct ggtgaccgtg 1260
agcgcggcta gcaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 1320
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 1380
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1440
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1500
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1560
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaatttgaa 1620
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1680
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1740
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1800
taccagagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1860
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcctcaat cgagaaaacc 1920
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1980
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 2040
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 2100
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 2160
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 2220
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 2256
<210> 134
<211> 752
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 134
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly
50 55 60
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
65 70 75 80
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg
85 90 95
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg
100 105 110
Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly
115 120 125
Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
130 135 140
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
165 170 175
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
180 185 190
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn
195 200 205
Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile
210 215 220
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
225 230 235 240
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
245 250 255
Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
260 265 270
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp
275 280 285
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
290 295 300
Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser
305 310 315 320
Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly
325 330 335
Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
340 345 350
Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser
355 360 365
Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys
370 375 380
Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg
385 390 395 400
Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
405 410 415
Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
420 425 430
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
435 440 445
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
450 455 460
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
465 470 475 480
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
485 490 495
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
500 505 510
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
515 520 525
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser
530 535 540
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
545 550 555 560
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
565 570 575
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
580 585 590
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val
595 600 605
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
610 615 620
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr
625 630 635 640
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
645 650 655
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
660 665 670
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
675 680 685
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
690 695 700
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
705 710 715 720
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
725 730 735
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745 750
<210> 135
<211> 783
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 135
caaggccagt ctggccagtg catctcacct cgtggttgtc cggacggccc atacgtcatg 60
tacggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggatccg gtctgagcgg ccgttccgat 120
gatcatggca gtagcggtac ccagatcttg ctgacccaga gcccggtgat tctgagcgtg 180
agcccgggcg aacgtgtgag ctttagctgc cgcgcgagcc agagcattgg caccaacatt 240
cattggtatc agcagcgcac caacggcagc ccgcgcctgc tgattaaata tgcgagcgaa 300
agcattagcg gcattccgag ccgctttagc ggcagcggca gcggcaccga ttttaccctg 360
agcattaaca gcgtggaaag cgaagatatt gcggattatt attgccagca gaacaacaac 420
tggccgacca cctttggcgc gggcaccaaa ctggaactga aacgtacggt ggctgcacca 480
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 540
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 600
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 660
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 720
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 780
tgt 783
<210> 136
<211> 261
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 136
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly
1 5 10 15
Pro Tyr Val Met Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Ser Ser Gly Thr Gln
35 40 45
Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
50 55 60
Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile
65 70 75 80
His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys
85 90 95
Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
100 105 110
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu
115 120 125
Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
130 135 140
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
145 150 155 160
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
165 170 175
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
180 185 190
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
195 200 205
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
210 215 220
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
225 230 235 240
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
245 250 255
Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 137
<211> 2244
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 137
caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtctga gcggccgttc cgatgatcat 120
ggcggcggtt ctcaaactgt agtaactcaa gaaccaagct tctccgtctc ccctggggga 180
acagtcacac ttacctgccg aagtagtaca ggtgctgtta cgaccagtaa ctatgccaat 240
tgggtacaac aaacgcctgg tcaggctccg cgcggattga taggaggcac gaataaacgg 300
gcacccggtg tcccggacag attcagcgga agcatactcg gtaataaggc agctcttact 360
atcactgggg cccaagctga tgatgaaagt gattattatt gtgcgctctg gtacagcaac 420
ctctgggtgt ttgggggtgg cacgaaactt actgtcttgg gcggcggcgg atcaggggga 480
ggtggctctg gaggaggagg ctcagaagtc caactggtcg aatccggggg agggctcgta 540
cagccgggtg ggtccctcaa actctcttgt gcggcctcag ggtttacctt cagtacatac 600
gcgatgaatt gggtccggca ggccagtggg aaagggctcg aatgggtagg acgaatccga 660
tcaaaataca acaactacgc tacttattac gctgattccg tgaaggacag attcacaata 720
tcccgcgacg atagcaagaa tacggcatat cttcagatga attctcttaa aactgaggat 780
accgctgtgt attactgcac aagacatggt aattttggaa actcatatgt ctcttggttc 840
gcttattggg gacagggcac gttggttacc gtgtctagcg gaggtggtgg atcccaagtg 900
accctgagag agtctggccc tgccctcgtg aagcctaccc agaccctgac actgacctgc 960
accttcagcg gcttcagcct gagcaccagc ggcatgtctg tgggctggat cagacagcct 1020
cctggcaagg ccctggaatg gctggccgac atttggtggg acgacaagaa ggactacaac 1080
cccagcctga agtcccggct gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtggtgctg 1140
aaagtgacca acatggaccc cgccgacacc gccacctact actgcgccag atccatgatc 1200
accaactggt acttcgacgt gtggggagcc ggcaccaccg tgacagtgtc atctgctagc 1260
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 1320
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 1380
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 1440
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 1500
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 1560
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aatttgaagg gggaccgtca 1620
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1680
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1740
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta ccagagcacg 1800
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1860
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcctcaatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1920
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1980
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 2040
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 2100
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 2160
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 2220
agcctctccc tgtctccggg taaa 2244
<210> 138
<211> 748
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 138
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
100 105 110
Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
115 120 125
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Arg Glu
290 295 300
Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys
305 310 315 320
Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp
325 330 335
Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Asp Ile Trp
340 345 350
Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr
355 360 365
Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Val Thr Asn
370 375 380
Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Met Ile
385 390 395 400
Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val
405 410 415
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
420 425 430
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
435 440 445
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
450 455 460
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
465 470 475 480
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
485 490 495
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
500 505 510
Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
515 520 525
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
530 535 540
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
545 550 555 560
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
565 570 575
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
580 585 590
Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
595 600 605
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
610 615 620
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
625 630 635 640
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
645 650 655
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
660 665 670
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
675 680 685
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
690 695 700
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
705 710 715 720
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
725 730 735
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 139
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 139
gacatccaga tgacccagag ccccagcaca ctgagcgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacatgca agtgccagct gagcgtgggc tacatgcact ggtatcagca gaagcccggc 120
aaggccccca agctgctgat ctacgacacc agcaagctgg cctccggcgt gcccagcaga 180
ttttctggca gcggctccgg caccgagttc accctgacaa tcagcagcct gcagcccgac 240
gacttcgcca cctactactg ttttcaaggc tccggctacc ccttcacctt cggcggaggc 300
accaagctgg aaatcaagcg gacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639
<210> 140
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 140
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 141
<211> 2259
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 141
caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtatat cgagtggatt gctgtctggc 120
agatctgacg atcacggcgg cggttctcaa actgtagtaa ctcaagaacc aagcttctcc 180
gtctcccctg ggggaacagt cacacttacc tgccgaagta gtacaggtgc tgttacgacc 240
agtaactatg ccaattgggt acaacaaacg cctggtcagg ctccgcgcgg attgatagga 300
ggcacgaata aacgggcacc cggtgtcccg gacagattca gcggaagcat actcggtaat 360
aaggcagctc ttactatcac tggggcccaa gctgatgatg aaagtgatta ttattgtgcg 420
ctctggtaca gcaacctctg ggtgtttggg ggtggcacga aacttactgt cttgggcggc 480
ggcggatcag ggggaggtgg ctctggagga ggaggctcag aagtccaact ggtcgaatcc 540
gggggagggc tcgtacagcc gggtgggtcc ctcaaactct cttgtgcggc ctcagggttt 600
accttcagta catacgcgat gaattgggtc cggcaggcca gtgggaaagg gctcgaatgg 660
gtaggacgaa tccgatcaaa atacaacaac tacgctactt attacgctga ttccgtgaag 720
gacagattca caatatcccg cgacgatagc aagaatacgg catatcttca gatgaattct 780
cttaaaactg aggataccgc tgtgtattac tgcacaagac atggtaattt tggaaactca 840
tatgtctctt ggttcgctta ttggggacag ggcacgttgg ttaccgtgtc tagcggaggt 900
ggtggatccc aagtgaccct gagagagtct ggccctgccc tcgtgaagcc tacccagacc 960
ctgacactga cctgcacctt cagcggcttc agcctgagca ccagcggcat gtctgtgggc 1020
tggatcagac agcctcctgg caaggccctg gaatggctgg ccgacatttg gtgggacgac 1080
aagaaggact acaaccccag cctgaagtcc cggctgacca tcagcaagga caccagcaag 1140
aaccaggtgg tgctgaaagt gaccaacatg gaccccgccg acaccgccac ctactactgc 1200
gccagatcca tgatcaccaa ctggtacttc gacgtgtggg gagccggcac caccgtgaca 1260
gtgtcatctg ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 1320
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 1380
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1440
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1500
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1560
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaattt 1620
gaagggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1680
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1740
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1800
cagtaccaga gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1860
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcctc aatcgagaaa 1920
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1980
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 2040
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 2100
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 2160
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 2220
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaa 2259
<210> 142
<211> 753
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 142
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly
50 55 60
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
65 70 75 80
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg
85 90 95
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg
100 105 110
Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly
115 120 125
Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
130 135 140
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
165 170 175
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
180 185 190
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn
195 200 205
Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile
210 215 220
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
225 230 235 240
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
245 250 255
Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
260 265 270
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp
275 280 285
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
290 295 300
Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr
305 310 315 320
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly
325 330 335
Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp
340 345 350
Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu
355 360 365
Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val
370 375 380
Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
385 390 395 400
Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly
405 410 415
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
420 425 430
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
435 440 445
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
450 455 460
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
465 470 475 480
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
485 490 495
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
500 505 510
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
515 520 525
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
530 535 540
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
545 550 555 560
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
565 570 575
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
580 585 590
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val
595 600 605
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
610 615 620
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
625 630 635 640
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
645 650 655
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
660 665 670
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
675 680 685
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
690 695 700
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
705 710 715 720
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
725 730 735
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
740 745 750
Lys
<210> 143
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 143
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
165 170 175
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
210 215 220
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 144
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 144
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
165 170 175
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
210 215 220
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 145
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 145
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
165 170 175
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
210 215 220
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 146
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 146
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile
100 105 110
Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp
115 120 125
Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln
290 295 300
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys
305 310 315 320
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg
325 330 335
Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly
340 345 350
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn
355 360 365
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln
370 375 380
Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr
385 390 395 400
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
405 410 415
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
420 425 430
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
435 440 445
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
450 455 460
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
485 490 495
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
500 505 510
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
515 520 525
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
530 535 540
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
545 550 555 560
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
565 570 575
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
580 585 590
Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
595 600 605
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
610 615 620
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
625 630 635 640
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
645 650 655
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
660 665 670
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
675 680 685
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
690 695 700
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
705 710 715 720
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
725 730 735
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 147
<211> 2244
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 147
caaggccagt ctggccaaat gatgtattgc ggtgggaatg aggtgttgtg cgggccgcgg 60
gttggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtctga gcggccgttc cgataatcat 120
ggcggcggtt ctcagaccgt ggtcacacag gagccctcac tgacagtgag ccctggcggg 180
accgtcacac tgacttgtcg cagttcaact ggcgccgtga ctaccagcaa ttacgctaac 240
tgggtccagc agaaaccagg acaggcacca cgaggactga tcggaggaac taataagaga 300
gcaccaggaa cccctgcaag gttctccgga tctctgctgg ggggaaaagc cgctctgaca 360
ctgagcggcg tgcagcctga ggacgaagct gagtactatt gcgcactgtg gtactccaac 420
ctgtgggtgt ttggcggggg aactaagctg accgtcctgg gaggaggagg aagcggagga 480
ggagggagcg gaggaggagg atccgaagtg cagctggtcg agagcggagg aggactggtg 540
cagccaggag gatccctgaa gctgtcttgt gcagccagtg gcttcacctt caacacttac 600
gcaatgaact gggtgcggca ggcacctggg aagggactgg aatgggtcgc ccggatcaga 660
tctaaataca ataactatgc cacctactat gctgacagtg tgaaggatag gttcaccatt 720
tcacgcgacg atagcaaaaa cacagcttat ctgcagatga ataacctgaa gaccgaggat 780
acagcagtgt actattgcgt cagacacggc aatttcggga actcttacgt gagttggttt 840
gcctattggg gacaggggac actggtcacc gtctcctcag gaggtggtgg atcccaagtg 900
accctgagag agtctggccc tgccctcgtg aagcctaccc agaccctgac actgacctgc 960
accttcagcg gcttcagcct gagcaccagc ggcatgtctg tgggctggat cagacagcct 1020
cctggcaagg ccctggaatg gctggccgac atttggtggg acgacaagaa ggactacaac 1080
cccagcctga agtcccggct gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtggtgctg 1140
aaagtgacca acatggaccc cgccgacacc gccacctact actgcgccag atccatgatc 1200
accaactggt acttcgacgt gtggggagcc ggcaccaccg tgacagtgtc atctgctagc 1260
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 1320
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 1380
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 1440
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 1500
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 1560
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 1620
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1680
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1740
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta ccagagcacg 1800
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1860
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1920
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1980
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 2040
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 2100
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 2160
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 2220
agcctctccc tgtctccggg taaa 2244
<210> 148
<211> 747
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 148
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
100 105 110
Ile Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln
290 295 300
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys
305 310 315 320
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg
325 330 335
Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly
340 345 350
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn
355 360 365
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln
370 375 380
Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr
385 390 395 400
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
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Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
420 425 430
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
435 440 445
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
450 455 460
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
465 470 475 480
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
485 490 495
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
500 505 510
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
515 520 525
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
530 535 540
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
545 550 555 560
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
565 570 575
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
580 585 590
Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
595 600 605
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
610 615 620
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
625 630 635 640
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
645 650 655
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
660 665 670
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
675 680 685
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
690 695 700
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
705 710 715 720
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
725 730 735
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 149
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 149
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 150
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 150
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
165 170 175
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
210 215 220
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 151
<211> 2241
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 151
caaggccagt ctggttctgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtctga gcggccgttc cgatgatcat 120
ggcggcggat cccagacggt agtgactcag gagccatcat tttctgtctc tcctggaggt 180
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tgggtccagc agacccctgg gcaggctccg agagggttga ttggaggtac taacaaacgg 300
gcaccgggag tgcctgatag gttttccggt tctattctcg gaaacaaggc ggctctcacg 360
atcacgggtg cgcaggccga cgatgaatca gactattact gcgctttgtg gtactcaaac 420
ctgtgggtat tcggaggggg caccaagctg acggtgttgg gtgggggggg ctctggggga 480
gggggaagcg gaggtggggg cagcgaggtt cagcttgttg aaagtggtgg cggactcgta 540
caaccgggtg gaagtcttag actctcatgt gcagcatctg gatttacttt ttctacttat 600
gctatgaact gggtaagaca ggcaccgggg aaagggctgg aatgggttgc acgcattcga 660
tctaaataca ataactatgc tacatactac gccgatagtg ttaaggatcg attcactata 720
tctcgggacg acagtaagaa ctcactttac ctgcagatga attccttgaa aactgaggac 780
acggccgttt attattgtgt acggcacggg aatttcggca attcttacgt ttcctggttc 840
gcctattggg ggcaaggtac gctggtcacg gtgtctagcg gaggtggtgg atcccaggtg 900
cagctgaaac agagcggccc gggcctggtg cagccgagcc agagcctgag cattacctgc 960
accgtgagcg gctttagcct gaccaactat ggcgtgcatt gggtgcgcca gagcccgggc 1020
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ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1440
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1500
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 1560
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaat ttgaaggggg accgtcagtc 1620
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ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacca gagcacgtac 1800
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1860
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc tcaatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1920
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1980
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 2040
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 2100
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 2160
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 2220
ctctccctgt ctccgggtaa a 2241
<210> 152
<211> 2241
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 152
caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtctga gcggccgttc cgatgatcat 120
ggcggcggtt ctcaggccgt tgttacacaa gagccttcac ttactgtgtc tccaggaggc 180
actgtgacac ttacgtgccg atcctctacg ggtgccgtga ccacaagcaa ctatgccaac 240
tgggtccagc agaagccagg tcaagcgcct cgaggtctga tcgggggcac gaataaacga 300
gctcctggaa ctccggccag attttctggg agtcttattg gtggcaaggc ggcgttgacc 360
ctgagtggag cccaaccgga agacgaggcc gagtactact gcgccttgtg gtattccaat 420
ttgtgggtct tcggaggcgg aacaaagctc acagtactgg gaggtggagg tagcgggggc 480
ggaggctccg ggggaggtgg ttccgaagtc cagcttgttg aatcaggtgg gggcttggta 540
caaccaggtg gttcactgaa gttgtcctgt gcagcgtccg gatttacatt tagtacgtat 600
gctatgaact gggtcaggca ggccagtggt aaaggtctcg aatgggttgg ccggataagg 660
tcaaagtaca ataattacgc aacctactac gcggattccg tgaaagacag gttcactatt 720
tcacgagatg atagcaaaaa tactgcgtat ctccaaatga atagtcttaa aactgaagac 780
actgccgtat attattgcac taggcacggc aactttggta actcttatgt ttcttggttc 840
gcatactggg gacaaggaac tttggtcact gtctcatctg gaggtggtgg atcccaggtg 900
cagctgaaac agagcggccc gggcctggtg cagccgagcc agagcctgag cattacctgc 960
accgtgagcg gctttagcct gaccaactat ggcgtgcatt gggtgcgcca gagcccgggc 1020
aaaggcctgg aatggctggg cgtgatttgg agcggcggca acaccgatta taacaccccg 1080
tttaccagcc gcctgagcat taacaaagat aacagcaaaa gccaggtgtt ttttaaaatg 1140
aacagcctgc aaagccagga taccgcgatt tattattgcg cgcgcgcgct gacctattat 1200
gattatgaat ttgcgtattg gggccagggc accctggtga ccgtgagcgc ggctagcacc 1260
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 1320
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 1380
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1440
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1500
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 1560
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaat ttgaaggggg accgtcagtc 1620
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1680
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1740
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacca gagcacgtac 1800
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1860
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc tcaatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1920
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1980
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 2040
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 2100
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 2160
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 2220
ctctccctgt ctccgggtaa a 2241
<210> 153
<211> 742
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 153
Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu Cys Gly Pro Arg Val Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
20 25 30
Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
35 40 45
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr
50 55 60
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
65 70 75 80
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
85 90 95
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
100 105 110
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
115 120 125
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
130 135 140
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
180 185 190
Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
195 200 205
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
210 215 220
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
225 230 235 240
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
245 250 255
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser
260 265 270
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val
290 295 300
Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser
305 310 315 320
Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly
325 330 335
Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp
340 345 350
Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser
355 360 365
Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr
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Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp
385 390 395 400
Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
405 410 415
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
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Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
435 440 445
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
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645 650 655
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740
<210> 154
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (180)..(180)
<223> Xaa可为任何氨基酸
<400> 154
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Xaa Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 155
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 155
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 156
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (117)..(117)
<223> Xaa可为任何氨基酸
<400> 156
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Xaa Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 157
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (119)..(119)
<223> Xaa可为Ser或Ala
<400> 157
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Xaa Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 158
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (119)..(119)
<223> Xaa可为Ser或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (237)..(237)
<223> Xaa可为任何氨基酸
<400> 158
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Xaa Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Xaa Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 159
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 159
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 160
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (214)..(214)
<223> Xaa可为任何氨基酸
<400> 160
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Xaa Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 161
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 161
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 162
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 162
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 163
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 163
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 164
<211> 2133
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 164
tccgataatc atggcggcgg ttctcaaact gtagtaactc aagaaccaag cttctccgtc 60
tcccctgggg gaacagtcac acttacctgc cgaagtagta caggtgctgt tacgaccagt 120
aactatgcca attgggtaca acaaacgcct ggtcaggctc cgcgcggatt gataggaggc 180
acgaataaac gggcacccgg tgtcccggac agattcagcg gaagcatact cggtaataag 240
gcagctctta ctatcactgg ggcccaagct gatgatgaaa gtgattatta ttgtgcgctc 300
tggtacagca acctctgggt gtttgggggt ggcacgaaac ttactgtctt gggcggcggc 360
ggatcagggg gaggtggctc tggaggagga ggctcagaag tccaactggt cgaatccggg 420
ggagggctcg tacagccggg tgggtccctc aaactctctt gtgcggcctc agggtttacc 480
ttcagtacat acgcgatgaa ttgggtccgg caggccagtg ggaaagggct cgaatgggta 540
ggacgaatcc gatcaaaata caacaactac gctacttatt acgctgattc cgtgaaggac 600
agattcacaa tatcccgcga cgatagcaag aatacggcat atcttcagat gaattctctt 660
aaaactgagg ataccgctgt gtattactgc acaagacatg gtaattttgg aaactcatat 720
gtctcttggt tcgcttattg gggacagggc acgttggtta ccgtgtctag cggaggtggt 780
ggatcccagg tgcagctgaa acagagcggc ccgggcctgg tgcagccgag ccagagcctg 840
agcattacct gcaccgtgag cggctttagc ctgaccaact atggcgtgca ttgggtgcgc 900
cagagcccgg gcaaaggcct ggaatggctg ggcgtgattt ggagcggcgg caacaccgat 960
tataacaccc cgtttaccag ccgcctgagc attaacaaag ataacagcaa aagccaggtg 1020
ttttttaaaa tgaacagcct gcaaagccag gataccgcga tttattattg cgcgcgcgcg 1080
ctgacctatt atgattatga atttgcgtat tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc 1140
gcggctagca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 1200
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 1260
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 1320
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 1380
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 1440
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga atttgaaggg 1500
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1560
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1620
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1680
cagagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1740
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cctcaatcga gaaaaccatc 1800
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1860
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1920
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1980
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 2040
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 2100
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 2133
<210> 165
<211> 711
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 165
Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
1 5 10 15
Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser
20 25 30
Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln
35 40 45
Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg
50 55 60
Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys
65 70 75 80
Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
100 105 110
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly
260 265 270
Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly
275 280 285
Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly
290 295 300
Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp
305 310 315 320
Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser
325 330 335
Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr
340 345 350
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe
355 360 365
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr
370 375 380
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
385 390 395 400
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
405 410 415
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
420 425 430
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
435 440 445
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
450 455 460
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
465 470 475 480
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
485 490 495
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
500 505 510
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
515 520 525
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
530 535 540
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
545 550 555 560
Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
565 570 575
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
580 585 590
Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
595 600 605
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
610 615 620
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
625 630 635 640
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
645 650 655
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
660 665 670
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
675 680 685
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
690 695 700
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710
<210> 166
<211> 669
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 166
tccgataatc atggcagtag cggtacccag atcttgctga cccagagccc ggtgattctg 60
agcgtgagcc cgggcgaacg tgtgagcttt agctgccgcg cgagccagag cattggcacc 120
aacattcatt ggtatcagca gcgcaccaac ggcagcccgc gcctgctgat taaatatgcg 180
agcgaaagca ttagcggcat tccgagccgc tttagcggca gcggcagcgg caccgatttt 240
accctgagca ttaacagcgt ggaaagcgaa gatattgcgg attattattg ccagcagaac 300
aacaactggc cgaccacctt tggcgcgggc accaaactgg aactgaaacg tacggtggct 360
gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct 420
gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat 480
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 540
acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc 600
tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 660
ggagagtgt 669
<210> 167
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 167
Ser Asp Asn His Gly Ser Ser Gly Thr Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser
1 5 10 15
Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys
20 25 30
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg
35 40 45
Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
50 55 60
Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
65 70 75 80
Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr
85 90 95
Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys
100 105 110
Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
115 120 125
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
130 135 140
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
145 150 155 160
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
165 170 175
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
180 185 190
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
195 200 205
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 168
<211> 2256
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 168
caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtatat cgagtggatt gctgtctggc 120
agatctgacc aacacggcgg cggttctcaa actgtagtaa ctcaagaacc aagcttctcc 180
gtctcccctg ggggaacagt cacacttacc tgccgaagta gtacaggtgc tgttacgacc 240
agtaactatg ccaattgggt acaacaaacg cctggtcagg ctccgcgcgg attgatagga 300
ggcacgaata aacgggcacc cggtgtcccg gacagattca gcggaagcat actcggtaat 360
aaggcagctc ttactatcac tggggcccaa gctgatgatg aaagtgatta ttattgtgcg 420
ctctggtaca gcaacctctg ggtgtttggg ggtggcacga aacttactgt cttgggcggc 480
ggcggatcag ggggaggtgg ctctggagga ggaggctcag aagtccaact ggtcgaatcc 540
gggggagggc tcgtacagcc gggtgggtcc ctcaaactct cttgtgcggc ctcagggttt 600
accttcagta catacgcgat gaattgggtc cggcaggcca gtgggaaagg gctcgaatgg 660
gtaggacgaa tccgatcaaa atacaacaac tacgctactt attacgctga ttccgtgaag 720
gacagattca caatatcccg cgacgatagc aagaatacgg catatcttca gatgaattct 780
cttaaaactg aggataccgc tgtgtattac tgcacaagac atggtaattt tggaaactca 840
tatgtctctt ggttcgctta ttggggacag ggcacgttgg ttaccgtgtc tagcggaggt 900
ggtggatccc aggtgcagct gaaacagagc ggcccgggcc tggtgcagcc gagccagagc 960
ctgagcatta cctgcaccgt gagcggcttt agcctgacca actatggcgt gcattgggtg 1020
cgccagagcc cgggcaaagg cctggaatgg ctgggcgtga tttggagcgg cggcaacacc 1080
gattataaca ccccgtttac cagccgcctg agcattaaca aagataacag caaaagccag 1140
gtgtttttta aaatgaacag cctgcaaagc caggataccg cgatttatta ttgcgcgcgc 1200
gcgctgacct attatgatta tgaatttgcg tattggggcc agggcaccct ggtgaccgtg 1260
agcgcggcta gcaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 1320
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 1380
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1440
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1500
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1560
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaatttgaa 1620
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1680
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1740
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1800
taccagagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1860
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcctcaat cgagaaaacc 1920
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1980
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 2040
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 2100
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 2160
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 2220
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 2256
<210> 169
<211> 752
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 169
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys
1 5 10 15
Gly Gly Ile Thr Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly
50 55 60
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
65 70 75 80
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg
85 90 95
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg
100 105 110
Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly
115 120 125
Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
130 135 140
Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
165 170 175
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
180 185 190
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn
195 200 205
Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile
210 215 220
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
225 230 235 240
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
245 250 255
Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
260 265 270
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp
275 280 285
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
290 295 300
Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser
305 310 315 320
Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly
325 330 335
Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly
340 345 350
Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser
355 360 365
Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys
370 375 380
Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg
385 390 395 400
Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
405 410 415
Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
420 425 430
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
435 440 445
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
450 455 460
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
465 470 475 480
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
485 490 495
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
500 505 510
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
515 520 525
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser
530 535 540
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
545 550 555 560
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
565 570 575
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
580 585 590
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val
595 600 605
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
610 615 620
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr
625 630 635 640
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
645 650 655
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
660 665 670
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
675 680 685
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
690 695 700
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
705 710 715 720
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
725 730 735
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745 750
<210> 170
<211> 798
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 170
caaggccagt ctggccagtg catctcacct cgtggttgtc cggacggccc atacgtcatg 60
tacggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggatccg gtatatcgag tggattgctg 120
tctggcagat ctgaccaaca cggcagtagc ggtacccaga tcttgctgac ccagagcccg 180
gtgattctga gcgtgagccc gggcgaacgt gtgagcttta gctgccgcgc gagccagagc 240
attggcacca acattcattg gtatcagcag cgcaccaacg gcagcccgcg cctgctgatt 300
aaatatgcga gcgaaagcat tagcggcatt ccgagccgct ttagcggcag cggcagcggc 360
accgatttta ccctgagcat taacagcgtg gaaagcgaag atattgcgga ttattattgc 420
cagcagaaca acaactggcc gaccaccttt ggcgcgggca ccaaactgga actgaaacgt 480
acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 540
actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 600
aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 660
aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 720
cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 780
ttcaacaggg gagagtgt 798
<210> 171
<211> 266
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 171
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly
1 5 10 15
Pro Tyr Val Met Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly
35 40 45
Ser Ser Gly Thr Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser
50 55 60
Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
65 70 75 80
Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro
85 90 95
Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser
100 105 110
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn
115 120 125
Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
130 135 140
Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
145 150 155 160
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
165 170 175
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
180 185 190
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
195 200 205
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
210 215 220
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
225 230 235 240
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
245 250 255
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260 265
<210> 172
<211> 2244
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 172
caaggccagt ctggccaaat gatgtattgc ggtgggaatg aggtgttgtg cgggccgcgg 60
gttggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtctga gcggccgttc cgataatcat 120
ggcggcggtt ctcagaccgt ggtcacacag gagccctcac tgacagtgag ccctggcggg 180
accgtcacac tgacttgtcg cagttcaact ggcgccgtga ctaccagcaa ttacgctaac 240
tgggtccagc agaaaccagg acaggcacca cgaggactga tcggaggaac taataagaga 300
gcaccaggaa cccctgcaag gttctccgga tctctgctgg ggggaaaagc cgctctgaca 360
ctgagcggcg tgcagcctga ggacgaagct gagtactatt gcgcactgtg gtactccaac 420
ctgtgggtgt ttggcggggg aactaagctg accgtcctgg gaggaggagg aagcggagga 480
ggagggagcg gaggaggagg atccgaagtg cagctggtcg agagcggagg aggactggtg 540
cagccaggag gatccctgaa gctgtcttgt gcagccagtg gcttcacctt caacacttac 600
gcaatgaact gggtgcggca ggcacctggg aagggactgg aatgggtcgc ccggatcaga 660
tctaaataca ataactatgc cacctactat gctgacagtg tgaaggatag gttcaccatt 720
tcacgcgacg atagcaaaaa cacagcttat ctgcagatga ataacctgaa gaccgaggat 780
acagcagtgt actattgcgt cagacacggc aatttcggga actcttacgt gagttggttt 840
gcctattggg gacaggggac actggtcacc gtctcctcag gaggtggtgg atcccaagtg 900
accctgagag agtctggccc tgccctcgtg aagcctaccc agaccctgac actgacctgc 960
accttcagcg gcttcagcct gagcaccagc ggcatgtctg tgggctggat cagacagcct 1020
cctggcaagg ccctggaatg gctggccgac atttggtggg acgacaagaa ggactacaac 1080
cccagcctga agtcccggct gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtggtgctg 1140
aaagtgacca acatggaccc cgccgacacc gccacctact actgcgccag atccatgatc 1200
accaactggt acttcgacgt gtggggagcc ggcaccaccg tgacagtgtc atctgctagc 1260
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 1320
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 1380
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 1440
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 1500
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 1560
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 1620
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1680
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1740
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta ccagagcacg 1800
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1860
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1920
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1980
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 2040
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 2100
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 2160
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 2220
agcctctccc tgtctccggg taaa 2244
<210> 173
<211> 748
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 173
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu
1 5 10 15
Cys Gly Pro Arg Val Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
35 40 45
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
50 55 60
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
85 90 95
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
100 105 110
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
130 135 140
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
180 185 190
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
195 200 205
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
210 215 220
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
225 230 235 240
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
245 250 255
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
260 265 270
Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
275 280 285
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Arg Glu
290 295 300
Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys
305 310 315 320
Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp
325 330 335
Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Asp Ile Trp
340 345 350
Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr
355 360 365
Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Val Thr Asn
370 375 380
Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Met Ile
385 390 395 400
Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val
405 410 415
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
420 425 430
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
435 440 445
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
450 455 460
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
465 470 475 480
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
485 490 495
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
500 505 510
Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
515 520 525
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
530 535 540
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
545 550 555 560
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
565 570 575
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
580 585 590
Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
595 600 605
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
610 615 620
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
625 630 635 640
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
645 650 655
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
660 665 670
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
675 680 685
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
690 695 700
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
705 710 715 720
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
725 730 735
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 174
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 174
gacatccaga tgacccagag ccccagcaca ctgagcgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacatgca agtgccagct gagcgtgggc tacatgcact ggtatcagca gaagcccggc 120
aaggccccca agctgctgat ctacgacacc agcaagctgg cctccggcgt gcccagcaga 180
ttttctggca gcggctccgg caccgagttc accctgacaa tcagcagcct gcagcccgac 240
gacttcgcca cctactactg ttttcaaggc tccggctacc ccttcacctt cggcggaggc 300
accaagctgg aaatcaagcg gacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639
<210> 175
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 175
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 176
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 176
caaggccagt ctggccaa 18
<210> 177
<211> 2223
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 177
atgatgtatt gcggtgggaa tgaggtgttg tgcgggccgc gggttggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggtct gagcggccgt tccgataatc atggcggcgg ttctcagacc 120
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cgcagttcaa ctggcgccgt gactaccagc aattacgcta actgggtcca gcagaaacca 240
ggacaggcac cacgaggact gatcggagga actaataaga gagcaccagg aacccctgca 300
aggttctccg gatctctgct ggggggaaaa gccgctctga cactgagcgg cgtgcagcct 360
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ggaactaagc tgaccgtcct gggaggagga ggaagcggag gaggagggag cggaggagga 480
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aacacagctt atctgcagat gaataacctg aagaccgagg atacagcagt gtactattgc 780
gtcagacacg gcaatttcgg gaactcttac gtgagttggt ttgcctattg gggacagggg 840
acactggtca ccgtctcctc aggaggtggt ggatcccagg tgcagctgaa acagagcggc 900
ccgggcctgg tgcagccgag ccagagcctg agcattacct gcaccgtgag cggctttagc 960
ctgaccaact atggcgtgca ttgggtgcgc cagagcccgg gcaaaggcct ggaatggctg 1020
ggcgtgattt ggagcggcgg caacaccgat tataacaccc cgtttaccag ccgcctgagc 1080
attaacaaag ataacagcaa aagccaggtg ttttttaaaa tgaacagcct gcaaagccag 1140
gataccgcga tttattattg cgcgcgcgcg ctgacctatt atgattatga atttgcgtat 1200
tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc gcggctagca ccaagggccc atcggtcttc 1260
cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1320
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1380
gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1440
accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1500
agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1560
ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1620
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1680
agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1740
gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac cagagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1800
accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1860
gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1920
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1980
tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 2040
ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 2100
tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2160
gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2220
aaa 2223
<210> 178
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 178
Gln Gly Gln Ser Gly Gln
1 5
<210> 179
<211> 741
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 179
Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu Cys Gly Pro Arg Val Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
20 25 30
Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
35 40 45
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr
50 55 60
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
65 70 75 80
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
85 90 95
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
100 105 110
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
115 120 125
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
130 135 140
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
180 185 190
Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
195 200 205
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
210 215 220
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
225 230 235 240
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
245 250 255
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser
260 265 270
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val
290 295 300
Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser
305 310 315 320
Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly
325 330 335
Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn
340 345 350
Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser
355 360 365
Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile
370 375 380
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr
385 390 395 400
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
420 425 430
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
435 440 445
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
450 455 460
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
465 470 475 480
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
485 490 495
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
500 505 510
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
515 520 525
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
530 535 540
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
545 550 555 560
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
565 570 575
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser
580 585 590
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
595 600 605
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
610 615 620
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
625 630 635 640
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
645 650 655
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
660 665 670
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
675 680 685
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
690 695 700
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
705 710 715 720
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
725 730 735
Leu Ser Pro Gly Lys
740
<210> 180
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 180
caaggccagt ctggccag 18
<210> 181
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 181
tgcatctcac ctcgtggttg tccggacggc ccatacgtca tgtacggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggatc cggtctgagc ggccgttccg ataatcatgg cagtagcggt 120
acccagatct tgctgaccca gagcccggtg attctgagcg tgagcccggg cgaacgtgtg 180
agctttagct gccgcgcgag ccagagcatt ggcaccaaca ttcattggta tcagcagcgc 240
accaacggca gcccgcgcct gctgattaaa tatgcgagcg aaagcattag cggcattccg 300
agccgcttta gcggcagcgg cagcggcacc gattttaccc tgagcattaa cagcgtggaa 360
agcgaagata ttgcggatta ttattgccag cagaacaaca actggccgac cacctttggc 420
gcgggcacca aactggaact gaaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 480
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 540
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 600
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 660
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 720
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 765
<210> 182
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 182
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn His Gly Ser Ser Gly Thr Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser
35 40 45
Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys
50 55 60
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg
65 70 75 80
Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
85 90 95
Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
100 105 110
Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr
115 120 125
Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
145 150 155 160
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
165 170 175
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
180 185 190
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
195 200 205
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
210 215 220
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
225 230 235 240
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250 255
<210> 183
<211> 2223
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 183
atgatgtatt gcggtgggaa tgaggtgttg tgcgggccgc gggttggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggtgg tggaggctcg ggcggtggga gcggcggcgg ttctcagacc 120
gtggtcacac aggagccctc actgacagtg agccctggcg ggaccgtcac actgacttgt 180
cgcagttcaa ctggcgccgt gactaccagc aattacgcta actgggtcca gcagaaacca 240
ggacaggcac cacgaggact gatcggagga actaataaga gagcaccagg aacccctgca 300
aggttctccg gatctctgct ggggggaaaa gccgctctga cactgagcgg cgtgcagcct 360
gaggacgaag ctgagtacta ttgcgcactg tggtactcca acctgtgggt gtttggcggg 420
ggaactaagc tgaccgtcct gggaggagga ggaagcggag gaggagggag cggaggagga 480
ggatccgaag tgcagctggt cgagagcgga ggaggactgg tgcagccagg aggatccctg 540
aagctgtctt gtgcagccag tggcttcacc ttcaacactt acgcaatgaa ctgggtgcgg 600
caggcacctg ggaagggact ggaatgggtc gcccggatca gatctaaata caataactat 660
gccacctact atgctgacag tgtgaaggat aggttcacca tttcacgcga cgatagcaaa 720
aacacagctt atctgcagat gaataacctg aagaccgagg atacagcagt gtactattgc 780
gtcagacacg gcaatttcgg gaactcttac gtgagttggt ttgcctattg gggacagggg 840
acactggtca ccgtctcctc aggaggtggt ggatcccagg tgcagctgaa acagagcggc 900
ccgggcctgg tgcagccgag ccagagcctg agcattacct gcaccgtgag cggctttagc 960
ctgaccaact atggcgtgca ttgggtgcgc cagagcccgg gcaaaggcct ggaatggctg 1020
ggcgtgattt ggagcggcgg caacaccgat tataacaccc cgtttaccag ccgcctgagc 1080
attaacaaag ataacagcaa aagccaggtg ttttttaaaa tgaacagcct gcaaagccag 1140
gataccgcga tttattattg cgcgcgcgcg ctgacctatt atgattatga atttgcgtat 1200
tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc gcggctagca ccaagggccc atcggtcttc 1260
cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1320
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1380
gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1440
accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1500
agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1560
ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1620
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1680
agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1740
gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac cagagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1800
accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1860
gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1920
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1980
tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 2040
ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 2100
tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2160
gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2220
aaa 2223
<210> 184
<211> 741
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 184
Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu Cys Gly Pro Arg Val Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
35 40 45
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr
50 55 60
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
65 70 75 80
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
85 90 95
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
100 105 110
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
115 120 125
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
130 135 140
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
180 185 190
Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
195 200 205
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
210 215 220
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
225 230 235 240
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
245 250 255
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser
260 265 270
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val
290 295 300
Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser
305 310 315 320
Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly
325 330 335
Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn
340 345 350
Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser
355 360 365
Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile
370 375 380
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr
385 390 395 400
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
420 425 430
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
435 440 445
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
450 455 460
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
465 470 475 480
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
485 490 495
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
500 505 510
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
515 520 525
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
530 535 540
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
545 550 555 560
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
565 570 575
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser
580 585 590
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
595 600 605
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
610 615 620
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
625 630 635 640
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
645 650 655
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
660 665 670
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
675 680 685
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
690 695 700
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
705 710 715 720
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
725 730 735
Leu Ser Pro Gly Lys
740
<210> 185
<211> 756
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 185
tgcatctcac ctcgtggttg tccggacggc ccatacgtca tgtacggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggctc aggtggaggc tcgggcggtg ggagcggcgg ttctgatatc 120
ttgctgaccc agagcccggt gattctgagc gtgagcccgg gcgaacgtgt gagctttagc 180
tgccgcgcga gccagagcat tggcaccaac attcattggt atcagcagcg caccaacggc 240
agcccgcgcc tgctgattaa atatgcgagc gaaagcatta gcggcattcc gagccgcttt 300
agcggcagcg gcagcggcac cgattttacc ctgagcatta acagcgtgga aagcgaagat 360
attgcggatt attattgcca gcagaacaac aactggccga ccacctttgg cgcgggcacc 420
aaactggaac tgaaacgtac ggtggctgca ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat 480
gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt gtgtgcctgc tgaataactt ctatcccaga 540
gaggccaaag tacagtggaa ggtggataac gccctccaat cgggtaactc ccaggagagt 600
gtcacagagc aggacagcaa ggacagcacc tacagcctca gcagcaccct gacgctgagc 660
aaagcagact acgagaaaca caaagtctac gcctgcgaag tcacccatca gggcctgagc 720
tcgcccgtca caaagagctt caacagggga gagtgt 756
<210> 186
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 186
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile
35 40 45
Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser
50 55 60
Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly
65 70 75 80
Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile
85 90 95
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser
100 105 110
Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln
115 120 125
Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
130 135 140
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
145 150 155 160
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
165 170 175
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
195 200 205
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
210 215 220
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
225 230 235 240
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 187
<211> 2238
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 187
atgatgtatt gcggtgggaa tgaggtgttg tgcgggccgc gggttggctc gagcggtggc 60
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cgcgacgata gcaaaaacac agcttatctg cagatgaata acctgaagac cgaggataca 780
gcagtgtact attgcgtcag acacggcaat ttcgggaact cttacgtgag ttggtttgcc 840
tattggggac aggggacact ggtcaccgtc tcctcaggag gtggtggatc ccaggtgcag 900
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gtgagcggct ttagcctgac caactatggc gtgcattggg tgcgccagag cccgggcaaa 1020
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ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 1380
gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 1440
ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 1500
gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 1560
aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 1620
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 1680
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1740
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtaccagag cacgtaccgt 1800
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1860
aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1920
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ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 2160
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 2220
tccctgtctc cgggtaaa 2238
<210> 188
<211> 746
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 188
Met Met Tyr Cys Gly Gly Asn Glu Val Leu Cys Gly Pro Arg Val Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu
20 25 30
Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
35 40 45
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
50 55 60
Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp
65 70 75 80
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
85 90 95
Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
100 105 110
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
115 120 125
Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly
130 135 140
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
165 170 175
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
180 185 190
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
195 200 205
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
210 215 220
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
225 230 235 240
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
245 250 255
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
260 265 270
Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
275 280 285
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser
290 295 300
Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr
305 310 315 320
Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln
325 330 335
Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly
340 345 350
Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys
355 360 365
Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser
370 375 380
Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp
385 390 395 400
Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
405 410 415
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
420 425 430
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
435 440 445
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
450 455 460
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
465 470 475 480
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
485 490 495
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
500 505 510
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
515 520 525
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
530 535 540
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
545 550 555 560
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
565 570 575
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
580 585 590
Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
595 600 605
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
610 615 620
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
625 630 635 640
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
645 650 655
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
660 665 670
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
675 680 685
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
690 695 700
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
705 710 715 720
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
725 730 735
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 189
<211> 780
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 189
tgcatctcac ctcgtggttg tccggacggc ccatacgtca tgtacggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggatc cggtattagc agtggtctgt taagcggtcg tagcgataat 120
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attagcggca ttccgagccg ctttagcggc agcggcagcg gcaccgattt taccctgagc 360
attaacagcg tggaaagcga agatattgcg gattattatt gccagcagaa caacaactgg 420
ccgaccacct ttggcgcggg caccaaactg gaactgaaac gtacggtggc tgcaccatct 480
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caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 660
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gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 780
<210> 190
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 190
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Ser Ser Gly Thr Gln Ile
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg
50 55 60
Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
65 70 75 80
Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr
85 90 95
Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp
115 120 125
Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe
130 135 140
Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 191
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 191
caaggccagt ctggatcc 18
<210> 192
<211> 2226
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 192
ggttatctgt ggggttgcga gtggaattgc ggagggatca ctacaggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggtct gagcggccgt tccgataatc atggcggcgg ttctcaaact 120
gtagtaactc aagaaccaag cttctccgtc tcccctgggg gaacagtcac acttacctgc 180
cgaagtagta caggtgctgt tacgaccagt aactatgcca attgggtaca acaaacgcct 240
ggtcaggctc cgcgcggatt gataggaggc acgaataaac gggcacccgg tgtcccggac 300
agattcagcg gaagcatact cggtaataag gcagctctta ctatcactgg ggcccaagct 360
gatgatgaaa gtgattatta ttgtgcgctc tggtacagca acctctgggt gtttgggggt 420
ggcacgaaac ttactgtctt gggcggcggc ggatcagggg gaggtggctc tggaggagga 480
ggctcagaag tccaactggt cgaatccggg ggagggctcg tacagccggg tgggtccctc 540
aaactctctt gtgcggcctc agggtttacc ttcagtacat acgcgatgaa ttgggtccgg 600
caggccagtg ggaaagggct cgaatgggta ggacgaatcc gatcaaaata caacaactac 660
gctacttatt acgctgattc cgtgaaggac agattcacaa tatcccgcga cgatagcaag 720
aatacggcat atcttcagat gaattctctt aaaactgagg ataccgctgt gtattactgc 780
acaagacatg gtaattttgg aaactcatat gtctcttggt tcgcttattg gggacagggc 840
acgttggtta ccgtgtctag cggaggtggt ggatcccagg tgcagctgaa acagagcggc 900
ccgggcctgg tgcagccgag ccagagcctg agcattacct gcaccgtgag cggctttagc 960
ctgaccaact atggcgtgca ttgggtgcgc cagagcccgg gcaaaggcct ggaatggctg 1020
ggcgtgattt ggagcggcgg caacaccgat tataacaccc cgtttaccag ccgcctgagc 1080
attaacaaag ataacagcaa aagccaggtg ttttttaaaa tgaacagcct gcaaagccag 1140
gataccgcga tttattattg cgcgcgcgcg ctgacctatt atgattatga atttgcgtat 1200
tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc gcggctagca ccaagggccc atcggtcttc 1260
cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1320
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1380
gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1440
accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1500
agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1560
ccaccgtgcc cagcacctga atttgaaggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1620
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1680
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gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aatagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1800
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ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 2100
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aaatga 2226
<210> 193
<211> 741
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 193
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
20 25 30
Asn His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe
35 40 45
Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr
50 55 60
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro
65 70 75 80
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
85 90 95
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala
100 105 110
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys
115 120 125
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
130 135 140
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
180 185 190
Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu
195 200 205
Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
210 215 220
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
225 230 235 240
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
245 250 255
Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser
260 265 270
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val
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Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly
325 330 335
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr
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420 425 430
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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565 570 575
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580 585 590
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Leu Ser Pro Gly Lys
740
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 194
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<210> 195
<211> 741
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 195
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
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Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
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675 680 685
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Leu Ser Pro Gly Lys
740
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<211> 2223
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 196
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aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1380
gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1440
accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1500
agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1560
ccaccgtgcc cagcacctga atttgaaggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1620
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1680
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gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac cagagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1800
accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1860
gccctcccag cctcaatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1920
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1980
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<220>
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Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
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Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
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Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
705 710 715 720
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
725 730 735
Leu Ser Pro Gly Lys
740
<210> 198
<211> 768
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 198
caaggtctta gttgtgaagg ttgggcgatg aatagagaac aatgtcgagc cggaggtggc 60
tcgagcggcg gctctatctc ttccggactg ctgtccggca gatccgacca gcacggcgga 120
ggatcccaaa tcctgctgac acagtctcct gtcatactga gtgtctcccc cggcgagaga 180
gtctctttct catgtcgggc cagtcagtct attgggacta acatacactg gtaccagcaa 240
cgcaccaacg gaagcccgcg cctgctgatt aaatatgcga gcgaaagcat tagcggcatt 300
ccgagccgct ttagcggcag cggcagcggc accgatttta ccctgagcat taacagcgtg 360
gaaagcgaag atattgcgga ttattattgc cagcagaaca acaactggcc gaccaccttt 420
ggcgcgggca ccaaactgga actgaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 480
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 540
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 600
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 660
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 720
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 768
<210> 199
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 199
Leu Ser Cys Glu Gly Trp Ala Met Asn Arg Glu Gln Cys Arg Ala Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Gln His Gly Gly Gly Ser Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg
50 55 60
Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr
65 70 75 80
Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
85 90 95
Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
100 105 110
Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys
115 120 125
Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
130 135 140
Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
145 150 155 160
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
165 170 175
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
180 185 190
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
195 200 205
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
210 215 220
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
225 230 235 240
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 200
<211> 2238
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 200
ggttatctgt ggggttgcga gtggaattgc ggagggatca ctacaggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggtat atcgagtgga ttgctgtctg gcagatctga cgatcacggc 120
ggcggttctc aaactgtagt aactcaagaa ccaagcttct ccgtctcccc tgggggaaca 180
gtcacactta cctgccgaag tagtacaggt gctgttacga ccagtaacta tgccaattgg 240
gtacaacaaa cgcctggtca ggctccgcgc ggattgatag gaggcacgaa taaacgggca 300
cccggtgtcc cggacagatt cagcggaagc atactcggta ataaggcagc tcttactatc 360
actggggccc aagctgatga tgaaagtgat tattattgtg cgctctggta cagcaacctc 420
tgggtgtttg ggggtggcac gaaacttact gtcttgggcg gcggcggatc agggggaggt 480
ggctctggag gaggaggctc agaagtccaa ctggtcgaat ccgggggagg gctcgtacag 540
ccgggtgggt ccctcaaact ctcttgtgcg gcctcagggt ttaccttcag tacatacgcg 600
atgaattggg tccggcaggc cagtgggaaa gggctcgaat gggtaggacg aatccgatca 660
aaatacaaca actacgctac ttattacgct gattccgtga aggacagatt cacaatatcc 720
cgcgacgata gcaagaatac ggcatatctt cagatgaatt ctcttaaaac tgaggatacc 780
gctgtgtatt actgcacaag acatggtaat tttggaaact catatgtctc ttggttcgct 840
tattggggac agggcacgtt ggttaccgtg tctagcggag gtggtggatc ccaggtgcag 900
ctgaaacaga gcggcccggg cctggtgcag ccgagccaga gcctgagcat tacctgcacc 960
gtgagcggct ttagcctgac caactatggc gtgcattggg tgcgccagag cccgggcaaa 1020
ggcctggaat ggctgggcgt gatttggagc ggcggcaaca ccgattataa caccccgttt 1080
accagccgcc tgagcattaa caaagataac agcaaaagcc aggtgttttt taaaatgaac 1140
agcctgcaaa gccaggatac cgcgatttat tattgcgcgc gcgcgctgac ctattatgat 1200
tatgaatttg cgtattgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcgcggc tagcaccaag 1260
ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 1320
ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 1380
gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 1440
ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 1500
gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 1560
aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaatttg aagggggacc gtcagtcttc 1620
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 1680
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1740
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtaccagag cacgtaccgt 1800
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1860
aaggtctcca acaaagccct cccagcctca atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1920
cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1980
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 2040
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 2100
ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 2160
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 2220
tccctgtctc cgggtaaa 2238
<210> 201
<211> 746
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 201
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu
20 25 30
Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
35 40 45
Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
50 55 60
Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp
65 70 75 80
Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
85 90 95
Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu
100 105 110
Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu
115 120 125
Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly
130 135 140
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
165 170 175
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
180 185 190
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser
195 200 205
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
210 215 220
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
225 230 235 240
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys
245 250 255
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly
260 265 270
Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
275 280 285
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser
290 295 300
Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr
305 310 315 320
Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln
325 330 335
Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly
340 345 350
Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys
355 360 365
Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser
370 375 380
Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp
385 390 395 400
Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
405 410 415
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
420 425 430
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
435 440 445
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
450 455 460
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
465 470 475 480
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
485 490 495
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
500 505 510
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
515 520 525
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
530 535 540
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
545 550 555 560
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
565 570 575
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
580 585 590
Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
595 600 605
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
610 615 620
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
625 630 635 640
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
645 650 655
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
660 665 670
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
675 680 685
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
690 695 700
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
705 710 715 720
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
725 730 735
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 202
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 202
tgcatctcac ctcgtggttg tccggacggc ccatacgtca tgtacggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggatc cggtctgagc ggccgttccg atgatcatgg cagtagcggt 120
acccagatct tgctgaccca gagcccggtg attctgagcg tgagcccggg cgaacgtgtg 180
agctttagct gccgcgcgag ccagagcatt ggcaccaaca ttcattggta tcagcagcgc 240
accaacggca gcccgcgcct gctgattaaa tatgcgagcg aaagcattag cggcattccg 300
agccgcttta gcggcagcgg cagcggcacc gattttaccc tgagcattaa cagcgtggaa 360
agcgaagata ttgcggatta ttattgccag cagaacaaca actggccgac cacctttggc 420
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ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 765
<210> 203
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 203
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asp His Gly Ser Ser Gly Thr Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser
35 40 45
Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys
50 55 60
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg
65 70 75 80
Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
85 90 95
Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
100 105 110
Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr
115 120 125
Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
145 150 155 160
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
165 170 175
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
180 185 190
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
195 200 205
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
210 215 220
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
225 230 235 240
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250 255
<210> 204
<211> 2226
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 204
ggttatctgt ggggttgcga gtggaattgc ggagggatca ctacaggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggtct gagcggccgt tccgatgatc atggcggcgg ttctcaaact 120
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gatgatgaaa gtgattatta ttgtgcgctc tggtacagca acctctgggt gtttgggggt 420
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aaactctctt gtgcggcctc agggtttacc ttcagtacat acgcgatgaa ttgggtccgg 600
caggccagtg ggaaagggct cgaatgggta ggacgaatcc gatcaaaata caacaactac 660
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acaagacatg gtaattttgg aaactcatat gtctcttggt tcgcttattg gggacagggc 840
acgttggtta ccgtgtctag cggaggtggt ggatcccaag tgaccctgag agagtctggc 900
cctgccctcg tgaagcctac ccagaccctg acactgacct gcaccttcag cggcttcagc 960
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aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 1680
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aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag taccagagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 1800
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1860
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ggtaaa 2226
<210> 205
<211> 742
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 205
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
20 25 30
Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe
35 40 45
Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr
50 55 60
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro
65 70 75 80
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
85 90 95
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100 105 110
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys
115 120 125
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
130 135 140
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
180 185 190
Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu
195 200 205
Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
210 215 220
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
225 230 235 240
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
245 250 255
Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser
260 265 270
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val
290 295 300
Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser
305 310 315 320
Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly
325 330 335
Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp
340 345 350
Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser
355 360 365
Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr
370 375 380
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp
385 390 395 400
Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
405 410 415
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
420 425 430
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
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Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
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580 585 590
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660 665 670
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690 695 700
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705 710 715 720
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725 730 735
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740
<210> 206
<211> 2241
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 206
ggttatctgt ggggttgcga gtggaattgc ggagggatca ctacaggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggtat atcgagtgga ttgctgtctg gcagatctga cgatcacggc 120
ggcggttctc aaactgtagt aactcaagaa ccaagcttct ccgtctcccc tgggggaaca 180
gtcacactta cctgccgaag tagtacaggt gctgttacga ccagtaacta tgccaattgg 240
gtacaacaaa cgcctggtca ggctccgcgc ggattgatag gaggcacgaa taaacgggca 300
cccggtgtcc cggacagatt cagcggaagc atactcggta ataaggcagc tcttactatc 360
actggggccc aagctgatga tgaaagtgat tattattgtg cgctctggta cagcaacctc 420
tgggtgtttg ggggtggcac gaaacttact gtcttgggcg gcggcggatc agggggaggt 480
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ccgggtgggt ccctcaaact ctcttgtgcg gcctcagggt ttaccttcag tacatacgcg 600
atgaattggg tccggcaggc cagtgggaaa gggctcgaat gggtaggacg aatccgatca 660
aaatacaaca actacgctac ttattacgct gattccgtga aggacagatt cacaatatcc 720
cgcgacgata gcaagaatac ggcatatctt cagatgaatt ctcttaaaac tgaggatacc 780
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tattggggac agggcacgtt ggttaccgtg tctagcggag gtggtggatc ccaagtgacc 900
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ttcagcggct tcagcctgag caccagcggc atgtctgtgg gctggatcag acagcctcct 1020
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ctctccctgt ctccgggtaa a 2241
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 207
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu
20 25 30
Ser Gly Arg Ser Asp Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
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50 55 60
Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp
65 70 75 80
Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
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Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu
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Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu
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Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly
130 135 140
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
165 170 175
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
180 185 190
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser
195 200 205
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
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Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys
245 250 255
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260 265 270
Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
275 280 285
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Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
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Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
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Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
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Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
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Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
565 570 575
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Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
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Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
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Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
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Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 208
caaggccagt ctggttct 18
<210> 209
<211> 2223
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 209
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aaa 2223
<210> 210
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
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Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe
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Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr
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Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro
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Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala
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Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys
115 120 125
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
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Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
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Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
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Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
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Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
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Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
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Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser
260 265 270
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val
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Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser
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Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly
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Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn
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435 440 445
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
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Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
565 570 575
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595 600 605
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Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
645 650 655
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
675 680 685
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
705 710 715 720
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
725 730 735
Leu Ser Pro Gly Lys
740
<210> 211
<211> 2223
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 211
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<211> 741
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 212
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
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Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
35 40 45
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr
50 55 60
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
65 70 75 80
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
85 90 95
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Gly Lys Ala Ala
100 105 110
Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
115 120 125
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
130 135 140
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
180 185 190
Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu
195 200 205
Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
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Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
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450 455 460
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
465 470 475 480
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
485 490 495
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
500 505 510
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
515 520 525
Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
530 535 540
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
545 550 555 560
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
565 570 575
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser
580 585 590
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
595 600 605
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
610 615 620
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
625 630 635 640
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
645 650 655
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
660 665 670
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
675 680 685
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
690 695 700
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
705 710 715 720
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
725 730 735
Leu Ser Pro Gly Lys
740
<210> 213
<211> 2256
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 213
caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60
acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtatat cgagtggatt gctgtctggc 120
agatctgacc aacacggcgg cggttctcaa actgtagtaa ctcaagaacc aagcttctcc 180
gtctcccctg ggggaacagt cacacttacc tgccgaagta gtacaggtgc tgttacgacc 240
agtaactatg ccaattgggt acaacaaacg cctggtcagg ctccgcgcgg attgatagga 300
ggcacgaata aacgggcacc cggtgtcccg gacagattca gcggaagcat actcggtaat 360
aaggcagctc ttactatcac tggggcccaa gctgatgatg aaagtgatta ttattgtgcg 420
ctctggtaca gcaacctctg ggtgtttggg ggtggcacga aacttactgt cttgggcggc 480
ggcggatcag ggggaggtgg ctctggagga ggaggctcag aagtccaact ggtcgaatcc 540
gggggagggc tcgtacagcc gggtgggtcc ctcaaactct cttgtgcggc ctcagggttt 600
accttcagta catacgcgat gaattgggtc cggcaggcca gtgggaaagg gctcgaatgg 660
gtaggacgaa tccgatcaaa atacaacaac tacgctactt attacgctga ttccgtgaag 720
gacagattca caatatcccg cgacgatagc aagaatacgg catatcttca gatgaattct 780
cttaaaactg aggataccgc tgtgtattac tgcacaagac atggtaattt tggaaactca 840
tatgtctctt ggttcgctta ttggggacag ggcacgttgg ttaccgtgtc tagcggaggt 900
ggtggatccc aggtgcagct gaaacagagc ggcccgggcc tggtgcagcc gagccagagc 960
ctgagcatta cctgcaccgt gagcggcttt agcctgacca actatggcgt gcattgggtg 1020
cgccagagcc cgggcaaagg cctggaatgg ctgggcgtga tttggagcgg cggcaacacc 1080
gattataaca ccccgtttac cagccgcctg agcattaaca aagataacag caaaagccag 1140
gtgtttttta aaatgaacag cctgcaaagc caggataccg cgatttatta ttgcgcgcgc 1200
gcgctgacct attatgatta tgaatttgcg tattggggcc agggcaccct ggtgaccgtg 1260
agcgcggcta gcaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 1320
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 1380
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1440
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1500
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1560
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaatttgaa 1620
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1680
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1740
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1800
taccagagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1860
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcctcaat cgagaaaacc 1920
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1980
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 2040
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 2100
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 2160
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 2220
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 2256
<210> 214
<211> 746
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 214
Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu
20 25 30
Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
35 40 45
Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
50 55 60
Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp
65 70 75 80
Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
85 90 95
Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu
100 105 110
Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu
115 120 125
Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly
130 135 140
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
165 170 175
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
180 185 190
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser
195 200 205
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
210 215 220
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
225 230 235 240
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys
245 250 255
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly
260 265 270
Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
275 280 285
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser
290 295 300
Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr
305 310 315 320
Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln
325 330 335
Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly
340 345 350
Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys
355 360 365
Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser
370 375 380
Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp
385 390 395 400
Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
405 410 415
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
420 425 430
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
435 440 445
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
450 455 460
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
465 470 475 480
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
485 490 495
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
500 505 510
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
515 520 525
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
530 535 540
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
545 550 555 560
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
565 570 575
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
580 585 590
Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
595 600 605
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
610 615 620
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
625 630 635 640
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
645 650 655
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
660 665 670
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
675 680 685
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
690 695 700
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
705 710 715 720
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
725 730 735
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
740 745
<210> 215
<211> 780
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 215
tgcatctcac ctcgtggttg tccggacggc ccatacgtca tgtacggctc gagcggtggc 60
agcggtggct ctggtggatc cggtatatcg agtggattgc tgtctggcag atctgaccaa 120
cacggcagta gcggtaccca gatcttgctg acccagagcc cggtgattct gagcgtgagc 180
ccgggcgaac gtgtgagctt tagctgccgc gcgagccaga gcattggcac caacattcat 240
tggtatcagc agcgcaccaa cggcagcccg cgcctgctga ttaaatatgc gagcgaaagc 300
attagcggca ttccgagccg ctttagcggc agcggcagcg gcaccgattt taccctgagc 360
attaacagcg tggaaagcga agatattgcg gattattatt gccagcagaa caacaactgg 420
ccgaccacct ttggcgcggg caccaaactg gaactgaaac gtacggtggc tgcaccatct 480
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 540
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 600
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 660
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 720
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 780
<210> 216
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 216
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly Ser Ser Gly Thr Gln Ile
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg
50 55 60
Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
65 70 75 80
Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr
85 90 95
Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp
115 120 125
Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe
130 135 140
Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260

Claims (100)

1.一种双特异性可活化抗体(BAA)，其中所述BAA在被活化时特异性结合两个靶标并且包含以下结构：
a.特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b.两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至重链可变区的轻链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述BAA具有以下特征中的至少一种：
i.MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；
ii.MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；
iii.AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域；以及
iv.AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
2.如权利要求1所述的BAA，其中AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
3.如权利要求1所述的BAA，其中所述AB1结合肿瘤靶标，并且所述AB2结合免疫效应靶标。
4.如权利要求1至3中任一项所述的BAA，其中所述BAA是T细胞接合双特异性(TCB)AA(TCBAA)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的BAA，其中所述AB1结合EGFR，并且所述AB2结合CD3ε。
6.如权利要求1至5中任一项所述的BAA，其中所述MM1包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列。
7.如权利要求1至5中任一项所述的BAA，其中所述MM1包含选自由SEQ ID NO:85和SEQID NO:78组成的组的氨基酸序列。
8.如权利要求1至5中任一项所述的BAA，其中所述MM1包含SEQ ID NO:78。
9.如权利要求1至8中任一项所述的BAA，其中所述MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。
10.如权利要求1至9中任一项所述的BAA，其中所述CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
11.如权利要求1至9中任一项所述的BAA，其中所述CM包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列。
12.如权利要求1至9中任一项所述的BAA，其中所述CM所述CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
13.如权利要求1至9中任一项所述的BAA，其中CM1包含选自包含SEQ ID NO:14和SEQID NO:16的组的氨基酸序列。
14.如权利要求1至9中任一项所述的BAA，其中CM2包含选自包含SEQ ID NO:14和SEQID NO:17的组的氨基酸序列。
15.如权利要求1至14中任一项所述的BAA，其中AB1在氨基酸位置L234、L235和P331中的至少两个处包含氨基酸取代。
16.如权利要求15所述的BAA，其中AB1在氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代。
17.如权利要求15所述的BAA，其中AB1包含L234F、L235E和P331S氨基酸取代。
18.如权利要求15所述的BAA，其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在N297处包含氨基酸取代。
19.如权利要求1至14中任一项所述的BAA，其中AB1在氨基酸位置L234F、L235E、P331S和N297Q处包含氨基酸取代。
20.如权利要求1所述的BAA，其中所述AB1的重链包含SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76中的任一种，如表6中所示。
21.BAA CI106，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。
22.BAA CI107，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。
23.BAA CI079，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。
24.BAA CI090，其包含如表11和实施例1中提供的布局和序列。
25.一种可活化抗体(AA)，其包含：
a)特异性结合CD3的ε链(CD3ε)的抗体或其抗原结合片段(AB)；
b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述CD3ε的结合，其中所述MM包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；以及
c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
26.如权利要求25所述的AA，其中所述CM包含表4中所示的序列中的任一种。
27.如权利要求25所述的AA，其中所述CM包含可被丝氨酸蛋白酶或MMP裂解的底物。
28.如权利要求25所述的AA，其中所述CM包含选自由SEQ ID NO:18-56组成的组的氨基酸序列。
29.如权利要求25所述的AA，其中所述蛋白酶是MMP。
30.如权利要求25所述的AA，其中所述蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。
31.如权利要求25所述的AA，其中所述特异性结合CD3的AB是如权利要求38-47中任一项所述的抗体。
32.一种可活化抗体(AA)，其包含：
a.特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)的抗体或其抗原结合片段(AB)；
b.偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述EGFR的结合，并且其中所述MM包含选自由表7中提供的序列组成的组的氨基酸序列；以及
c.偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
33.如权利要求32所述的AA，其中所述MM包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。
34.如权利要求32至33中任一项所述的AA，其中所述CM包含可被丝氨酸蛋白酶或MMP裂解的底物。
35.如权利要求32至33中任一项所述的AA，其中所述CM包含选自由SEQ ID NO:18-56组成的组的氨基酸序列。
36.如权利要求32所述的AA，其中所述CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
37.如权利要求32所述的AA，其中所述CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
38.一种特异性结合CD3的ε链(CD3ε)的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
39.如权利要求38所述的AB，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
40.如权利要求38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域。
41.如权利要求38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域。
42.如权利要求38所述的AB，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
43.如权利要求38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
44.如权利要求38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQID NO:1中所示的轻链可变结构域。
45.如权利要求38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQID NO:1中所示的轻链可变结构域。
46.如权利要求38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQID NO:4中所示的轻链可变结构域。
47.如权利要求38所述的AB，其包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQID NO:4中所示的轻链可变结构域。
48.如权利要求32至47中任一项所述的AB，其中所述AB是双特异性AB。
49.如权利要求32至47中任一项所述的AA，其中所述抗体是scFv。
50.如权利要求32至47中任一项所述的AA，其中所述抗体是IgG1抗体。
51.一种可活化抗体(AA)，其包含：
a)特异性结合CD3的ε链(CD3ε)的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域或包含如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域；
b)偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述CD3ε的结合；以及
c)偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
52.如权利要求51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域。
53.如权利要求51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域。
54.如权利要求51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
55.如权利要求51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
56.如权利要求51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
57.如权利要求51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:1中所示的轻链可变结构域。
58.如权利要求51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:2中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
59.如权利要求51所述的AA，其中所述AB包含如SEQ ID NO:3中所示的重链可变结构域和如SEQ ID NO:4中所示的轻链可变结构域。
60.如权利要求51至59中任一项所述的AA，其中所述MM包含表3中所示的序列中的任一种。
61.如权利要求51至59中任一项所述的AA，其中所述CM包含表4中所示的序列中的任一种。
62.一种双特异性可活化抗体(BAA)，其包含如权利要求51至61所述的AA中的任一种。
63.一种可活化抗体(AA)，其包含：
a.特异性结合靶标的抗体(AB)，其中所述抗体是IgG1抗体，并且其中所述抗体的Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能；
b.偶联至所述AB的掩蔽部分(MM)，其中当所述AA处于未裂解状态时，所述MM减少或抑制所述AB与所述靶标的结合；以及
c.偶联至所述AB的可裂解部分(CM)，其中所述CM是充当蛋白酶的底物的多肽。
64.如权利要求63所述的AA，其中所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述AA具有降低的效应子功能。
65.如权利要求63或64所述的AA，其中所述靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。
66.一种双特异性可活化抗体(BAA)，其包含：
a.特异性结合第一靶标的IgG抗体(AB1)，其中所述AB1包含两条重链(AB1 HC)和两条轻链(AB1 LC)；并且其中所述AB1连接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分连接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1构建体，其中MM1-CM1构建体的羧基末端连接至所述AB1的每条轻链的每个氨基末端，其中
所述MM1抑制所述AB1与其靶标的结合；并且
所述CM1是充当第一蛋白酶的底物的多肽，
b.两个scFv(各自为AB2)，其各自特异性结合第二靶标，其中每个AB2包含连接至轻链可变区的重链可变区，其中每个AB2的羧基末端连接至每个AB1重链的氨基末端；并且其中每个AB2连接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分连接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2构建体，其中每个MM2-CM2构建体的羧基末端连接至每个AB2的氨基末端，其中
所述MM2抑制所述AB2与其靶标的结合；并且
所述CM2是充当第二蛋白酶的底物的多肽，
并且其中所述AB1包含Fc区，所述Fc区在如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一个处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
67.如权利要求66所述的BAA，其中所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235、N297和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
68.如权利要求66所述的BAA，其中所述Fc区在至少如由如Kabat中所示的EU索引编号的氨基酸位置L234、L235和P331处包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效应子功能。
69.如权利要求66至68中任一项所述的BAA，其中所述第一靶标选自由表9中提供的靶标组成的组，并且所述第二靶标选自由表9中提供的靶标组成的组。
70.如上述权利要求中任一项所述的AA或BAA，其中其抗原结合片段选自由Fab片段、F(ab')2片段、scFv、scAb、dAb、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体组成的组。
71.如上述权利要求中任一项所述的AA或BAA，其中所述抗体是啮齿动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人单克隆抗体。
72.如权利要求32-37和51-71中任一项所述的AA，其中所述AA是BAA。
73.一种药物组合物，其包含如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA以及任选的载剂。
74.如权利要求73所述的药物组合物，其包含另外的剂。
75.如权利要求74所述的药物组合物，其中所述另外的剂是治疗剂。
76.一种分离的核酸分子，其编码如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA。
77.一种载体，其包含如权利要求76所述的分离的核酸分子。
78.一种载体，其包含pLW289的核酸序列。
79.一种载体，其包含pLW246的核酸序列。
80.一种载体，其包含pLW307的核酸序列。
81.一种载体，其包含pLW291的核酸序列。
82.一种细胞，其包含如权利要求77-81所述的载体中的任一种。
83.一种细胞，其包含pLW289和pLW246。
84.一种细胞，其包含pLW307和pLW291。
85.一种通过在导致如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA表达的条件下培养细胞来产生所述抗体、AA或BAA的方法，其中所述细胞包含如权利要求76所述的核酸分子或如权利要求78-81中任一项所述的载体。
86.一种治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述病症或疾病包含表达EGFR的疾病细胞。
88.如权利要求86或87所述的方法，其中所述病症或疾病是癌症。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述癌症是***癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、***、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
90.一种抑制受试者中血管生成的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物。
91.如权利要求86-90中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用另外的剂。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述另外的剂是治疗剂。
93.一种减少由抗体与其在健康组织上以及在患病组织上的靶标结合引起的对健康组织的损伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是如本文提供的权利要求中任一项所述的AA或BAA。
94.一种改善抗体治疗的耐受性的方法，其包括向有需要的受试者施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是如本文提供的权利要求中任一项所述的AA或BAA。
95.一种将T细胞募集至肿瘤组织的方法，其包括向有需要的受试者施用AA或BAA或包含AA或BAA的药物组合物，其中所述AA或BAA是如本文提供的权利要求中任一项所述的AA或BAA。
96.如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA，或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
97.如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA，或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗病症或疾病、减轻病症或疾病的症状或延迟病症或疾病的进展的方法中，其中所述病症或疾病包含表达EGFR的疾病细胞。
98.如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA，或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗癌症的方法中；任选地，其中所述癌症是***癌、基底细胞癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、骨癌、***、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤、小肠癌、鳞状细胞癌、皮肤癌睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
99.如权利要求1-72中任一项所述的抗体、AA或BAA，或如权利要求73-75中任一项所述的药物组合物，其用于治疗方法中，其中所述方法包括抑制血管生成。
100.如权利要求96至99中任一项使用的抗体、AA或BAA，或药物组合物，其中所述使用包括施用另外的剂，任选地其中所述另外的剂是治疗剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113980143A (zh) * 2021-11-02 2022-01-28 深圳先进技术研究院 靶向cd276的嵌合抗原受体、嵌合抗原受体t细胞及制备方法和制药应用
WO2022135536A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 江苏先声药业有限公司 Cd3人源化抗体及其应用
WO2023036326A1 (zh) * 2021-09-13 2023-03-16 江苏先声药业有限公司 抗人cd3抗体及其应用

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20220553T1 (hr) 2013-07-25 2022-06-10 Cytomx Therapeutics Inc. Polispecifična protutijela, polispecifična protutijela koja se mogu aktivirati i postupci uporabe navedenih protutijela
WO2016014974A2 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same
JP7438106B2 (ja) * 2017-10-14 2024-02-26 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗体、活性化可能抗体、二重特異性抗体、および二重特異性活性化可能抗体ならびにその使用方法
EP3788077A1 (en) * 2018-05-02 2021-03-10 CytomX Therapeutics, Inc. Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof
ES2955511T3 (es) 2018-05-14 2023-12-04 Werewolf Therapeutics Inc Polipéptidos de interleucina 2 activables y métodos de uso de los mismos
JP2021524756A (ja) 2018-05-14 2021-09-16 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法
JP2022532217A (ja) 2019-05-14 2022-07-13 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 分離部分及びその使用方法
WO2020247871A2 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Janux Therapeutics, Inc. Compositions and methods relating to tumor activated t cell engagers
CN113015749B (zh) * 2019-09-30 2022-01-21 和铂医药(苏州)有限公司 靶向cd3的抗体、双特异性抗体及其用途
EP4196488A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Janux Therapeutics, Inc. Cleavable linker compositions and methods
JP2023544143A (ja) * 2020-09-29 2023-10-20 イノベント バイオロジクス（シンガポール）プライベート リミティド 抗クローディン１８．２および抗ｃｄ３二重特異性抗体およびその使用
EP4247850A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Simcere Innovation, Inc. Armed dual car-t compositions and methods for cancer immunotherapy
KR20230135575A (ko) 2020-12-09 2023-09-25 재눅스 테라퓨틱스 인크. Psma 및 이펙터 세포 항원을 표적화하는 종양 활성화항체와 관련된 조성물 및 방법
WO2022170619A1 (en) * 2021-02-11 2022-08-18 Adagene Pte. Ltd. Anti-cd3 antibodies and methods of use thereof
CA3211924A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Sayantan Mitra Masked activatable cytokine constructs and related compositions and methods
WO2023064927A1 (en) 2021-10-15 2023-04-20 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable polypeptide complex
CA3235018A1 (en) 2021-10-15 2023-04-20 Leila M. BOUSTANY Activatable polypeptide complex
WO2023064955A1 (en) 2021-10-15 2023-04-20 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-cd3, anti-egfr, heteromultimeric bispecific polypeptide complex
WO2023148388A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Zytox Therapeutics Ab Fusion protein comprising an egfr-binding domain and a masking domain
WO2023183888A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antigen-binding protein constructs and uses of the same
WO2023183923A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof
WO2023192606A2 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
WO2023192973A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable multispecific molecules and methods of use thereof
WO2024030843A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030847A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030845A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030858A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024030850A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106255507A (zh) * 2014-01-09 2016-12-21 根马布股份公司 人源化或嵌合cd3抗体
CN107108738A (zh) * 2014-07-25 2017-08-29 西托姆克斯治疗公司 抗cd3抗体、可活化抗cd3抗体、多特异性抗cd3抗体、多特异性可活化抗cd3抗体及其使用方法

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
WO1988001513A1 (en) 1986-08-28 1988-03-10 Teijin Limited Cytocidal antibody complex and process for its preparation
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
CA2149329C (en) 1992-11-13 2008-07-15 Darrell R. Anderson Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
IT1271461B (it) 1993-12-01 1997-05-28 Menarini Ricerche Sud Spa Anticorpo monoclonale bispecifico anti-cd3/anti-egfr,processo per la produzione e suo uso.
JP2002505086A (ja) 1998-02-25 2002-02-19 レキシジェン ファーマシューティカルズ コーポレイション 抗体ベースの融合タンパク質の循環半減期の増強
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
PT1071752E (pt) 1998-04-21 2003-11-28 Micromet Ag Polipeptidos especificos para cd19xcd3 e suas utilizacoes
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
ES2269366T3 (es) 2000-02-11 2007-04-01 Merck Patent Gmbh Mejoramiento de la vida media en circulacion de proteinas de fusion basadas en anticuerpos.
WO2001091798A2 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Universite Catholique De Louvain Tumor activated prodrug compounds
WO2002030460A2 (en) 2000-10-09 2002-04-18 Isis Innovation Ltd. Therapeutic antibodies
US7465790B2 (en) 2000-10-09 2008-12-16 Isis Innovation, Inc. Therapeutic antibodies
US20030150294A1 (en) 2002-01-25 2003-08-14 Njall Stefansson Filters for filtering molten metals and alloys field
PT1517921E (pt) 2002-06-28 2006-09-29 Domantis Ltd Ligandos duplamente especificos com semi-vida no soro aumentada
US20040109855A1 (en) 2002-07-23 2004-06-10 Herman Waldmann Therapeutic antibodies with reduced side effect
AU2003265866A1 (en) 2002-09-03 2004-03-29 Vit Lauermann Targeted release
WO2005047461A2 (en) 2003-08-18 2005-05-26 The Regents Of The University Of California Polypeptide display libraries and methods of making and using thereof
CA2885854C (en) 2004-04-13 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
US7728114B2 (en) 2004-06-03 2010-06-01 Novimmune S.A. Anti-CD3 antibodies and methods of use thereof
EP1919931A4 (en) 2005-08-31 2010-01-20 Univ California CELLULAR LIBRARIES OF PEPTIDE SEQUENCES (CLIPS) AND METHODS OF USE THEREOF
AU2006301492B2 (en) 2005-10-11 2011-06-09 Amgen Research (Munich) Gmbh Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
US20090220529A1 (en) 2006-03-10 2009-09-03 Diatos, S.A. Anticancer Drugs Conjugated to Antibody via an Enzyme Cleavable Linker
CA2646508A1 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Biogen Idec Ma Inc. Stabilized polypeptide compositions
WO2007147001A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Imclone Systems Incorporated Lyophilized formulations of anti-egfr antibodies
MX2009010611A (es) 2007-04-03 2010-03-26 Micromet Ag Enlazadores biespecificos, especificos para especies.
LT2520590T (lt) 2007-04-03 2018-09-10 Amgen Research (Munich) Gmbh Susijusioms rūšims specifinis rišantis domenas
TW200902547A (en) 2007-04-27 2009-01-16 Genentech Inc Potent, stable and non-immunosuppressive anti-CD4 antibodies
WO2009014726A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 The Regents Of The University Of California Methods for enhancing bacterial cell display of proteins and peptides
JP2010535032A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 メディミューン，エルエルシー 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途
US20090304719A1 (en) 2007-08-22 2009-12-10 Patrick Daugherty Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
CN101952454B (zh) 2008-02-08 2014-06-04 米迪缪尼有限公司 具有减弱的Fc配体亲和性的抗IFNAR1抗体
DK2356153T3 (en) 2008-10-01 2016-07-04 Amgen Res (Munich) Gmbh Bispecific single CHAIN ​​PSMAXCD3 ANTIBODY THAT ARE SPECIFICALLY TO ALL SPECIES
AU2009299794B2 (en) 2008-10-01 2015-08-13 Amgen Research (Munich) Gmbh Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
SG172754A1 (en) 2008-10-10 2011-08-29 Trubion Pharmaceuticals Inc Tcr complex immunotherapeutics
US8895702B2 (en) 2008-12-08 2014-11-25 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects; application to anti-EGFR antibodies
US20100189727A1 (en) 2008-12-08 2010-07-29 Tegopharm Corporation Masking Ligands For Reversible Inhibition Of Multivalent Compounds
RU2636046C2 (ru) 2009-01-12 2017-11-17 Сайтомкс Терапьютикс, Инк Композиции модифицированных антител, способы их получения и применения
BRPI1011384A2 (pt) 2009-02-23 2016-03-15 Cytomx Therapeutics Inc pro-proteinas e seus metodos de uso
US9309325B2 (en) 2009-05-07 2016-04-12 The Regents Of The University Of California Antibodies and methods of use thereof
CA3083324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 The Johns Hopkins University Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins
TWI653333B (zh) 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
RU2013110876A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Рош Гликарт Аг Активируемые биспецифические антитела
CA2822288A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Medimmune, Llc Anti-c5/c5a/c5adesr antibodies and fragments
PT2691417T (pt) 2011-03-29 2018-10-31 Roche Glycart Ag Variantes de fc de anticorpos
CN103842383B (zh) 2011-05-16 2017-11-03 健能隆医药技术（上海）有限公司 多特异性fab融合蛋白及其使用方法
SG195072A1 (en) 2011-05-21 2013-12-30 Macrogenics Inc Cd3-binding molecules capable of binding to human and non-human cd3
KR101870555B1 (ko) 2011-08-23 2018-06-22 로슈 글리카트 아게 T 세포 활성화 항원 및 종양 항원에 대해 특이적인 이중특이적 항체 및 이의 사용 방법
US20130078250A1 (en) 2011-08-23 2013-03-28 Oliver Ast Bispecific t cell activating antigen binding molecules
CN103748114B (zh) 2011-08-23 2017-07-21 罗切格利卡特公司 T细胞活化性双特异性抗原结合分子
RU2617970C2 (ru) 2011-08-23 2017-04-28 Рош Гликарт Аг Антитела, не содержащие fc-фрагмента, включающие два fab-фрагмента, и способы их применения
JP6441079B2 (ja) 2011-12-19 2018-12-19 シンイミューン ゲーエムベーハー 二重特異性抗体分子
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
ES2637341T3 (es) 2012-03-14 2017-10-11 Levicept Ltd. Proteína de unión a neurotrofina P75NTR para su utilización terapéutica
WO2013163631A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
WO2013192546A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies having non-binding steric moieties and mehtods of using the same
AU2013278075B2 (en) 2012-06-22 2018-05-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-jagged 1/Jagged 2 cross-reactive antibodies, activatable anti-Jagged antibodies and methods of use thereof
US11180572B2 (en) 2012-07-06 2021-11-23 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
JP2015528003A (ja) 2012-07-13 2015-09-24 ザイムワークス，インコーポレイテッド 抗ｃｄ３構築物を含む二重特異性の非対称ヘテロ二量体
CN104684928A (zh) 2012-08-02 2015-06-03 Jn生物科学有限责任公司 通过半胱氨酸突变和μ尾端多聚化的抗体或融合蛋白
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
WO2014052462A2 (en) 2012-09-25 2014-04-03 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind interleukin-6 receptor and methods of use thereof
US9562110B2 (en) * 2012-11-21 2017-02-07 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Bispecific antibody
WO2014100139A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 The Rockefeller University Glycan-modified anti-cd4 antibodies for hiv prevention and therapy
JP6605957B2 (ja) 2013-01-04 2019-11-13 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 生体系におけるプロテアーゼ活性を検出するための組成物及び方法
AU2014205086B2 (en) 2013-01-14 2019-04-18 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
EP2945969A1 (en) 2013-01-15 2015-11-25 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
EP3424952A1 (en) 2013-03-15 2019-01-09 Amgen, Inc Heterodimeric bispecific antibodies
US20140308285A1 (en) 2013-03-15 2014-10-16 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
WO2014186842A1 (en) 2013-05-22 2014-11-27 Monash University Antibodies and uses thereof
US9517276B2 (en) 2013-06-04 2016-12-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for conjugating activatable antibodies
WO2015006482A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Duke University CERTAIN IMPROVED HUMAN BISPECIFIC EGFRvIII ANTIBODY ENGAGING MOLECULES
HRP20220553T1 (hr) 2013-07-25 2022-06-10 Cytomx Therapeutics Inc. Polispecifična protutijela, polispecifična protutijela koja se mogu aktivirati i postupci uporabe navedenih protutijela
CN105764501A (zh) 2013-07-26 2016-07-13 现代化制药公司 改善比生群治疗效益的组合物
EP3733710A1 (en) 2013-09-25 2020-11-04 Amgen, Inc Hetrodimeric v-c-fc-v-c antibody
US9540440B2 (en) 2013-10-30 2017-01-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
AU2015210862B2 (en) 2014-01-31 2020-04-23 Cytomx Therapeutics, Inc Matriptase and u-plasminogen activator substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
US9212225B1 (en) 2014-07-01 2015-12-15 Amphivena Therapeutics, Inc. Bispecific CD33 and CD3 binding proteins
US20170247476A1 (en) 2014-09-25 2017-08-31 Amgen Inc. Protease-activatable bispecific proteins
MA40894A (fr) 2014-11-04 2017-09-12 Glenmark Pharmaceuticals Sa Immunoglobulines hétéro-dimères reciblant des lymphocytes t cd3/cd38 et leurs procédés de production
CA2967426A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
MA41374A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Cytomx Therapeutics Inc Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci
ES2824167T3 (es) 2015-01-23 2021-05-11 Sanofi Sa Anticuerpos anti-CD3, anticuerpos anti-CD123 y anticuerpos biespecíficos que se unen específicamente a CD3 y/o CD123
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
EP3292149B1 (en) 2015-05-04 2021-12-01 CytomX Therapeutics, Inc. Activatable anti-cd71 antibodies, and methods of use thereof
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
EP3430058A4 (en) 2016-03-15 2019-10-23 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. MULTISPECIFIC FAB FUSION PROTEINS AND USES THEREOF
SG11201808085WA (en) 2016-03-22 2018-10-30 Hoffmann La Roche Protease-activated t cell bispecific molecules
JP7438106B2 (ja) * 2017-10-14 2024-02-26 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗体、活性化可能抗体、二重特異性抗体、および二重特異性活性化可能抗体ならびにその使用方法
EP3788077A1 (en) 2018-05-02 2021-03-10 CytomX Therapeutics, Inc. Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106255507A (zh) * 2014-01-09 2016-12-21 根马布股份公司 人源化或嵌合cd3抗体
CN107108738A (zh) * 2014-07-25 2017-08-29 西托姆克斯治疗公司 抗cd3抗体、可活化抗cd3抗体、多特异性抗cd3抗体、多特异性可活化抗cd3抗体及其使用方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张林;侯艳红;张健;胡静;张静;: "抗人EGFR/抗CD3双功能抗体治疗胰腺癌的实验研究" *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022135536A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 江苏先声药业有限公司 Cd3人源化抗体及其应用
WO2023036326A1 (zh) * 2021-09-13 2023-03-16 江苏先声药业有限公司 抗人cd3抗体及其应用
CN113980143A (zh) * 2021-11-02 2022-01-28 深圳先进技术研究院 靶向cd276的嵌合抗原受体、嵌合抗原受体t细胞及制备方法和制药应用

Also Published As

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