CN104447698B

CN104447698B - 奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物

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Publication number: CN104447698B
Application number: CN201410739624.5A
Authority: CN
Inventors: 梅开忠; 黄欣
Original assignee: TIANJIN MEIHUA BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: TIANJIN MEIHUA BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-12-08
Filing date: 2014-12-08
Publication date: 2016-06-08
Anticipated expiration: 2034-12-08
Also published as: CN104447698A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物，以及该化合物的制备方法，本发明所提供的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的奥美拉唑溶解度高，理化性能优异。其制备方法为以2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶为起始原料，与硫脲反应制得硫脲酸酯化合物；该硫脲酸酯化合物以氧化剂氧化制得甲脒化合物，将该甲脒化合物与1-卤代-4-甲氧基-2-硝基苯进行缩合反应，在Pd/C作用下下氢化还原制得苯并咪唑化合物；该苯并咪唑化合物通过含有醇和水的碱水溶液制得奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物，化学纯度高，总杂质小。

Description

奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。本品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。奥美拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H[sup]+[/sup]，K[sup]+[/sup]-ATP酶(质子泵)。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。人体静脉给予奥美拉唑，呈剂量相关性的抑制胃酸分泌，为了迅速达到与多次口服20mg相同的降低胃内酸度的作用，建议首次静脉内给予40mg奥美拉唑。静注40mg奥美拉唑迅速降低胃内酸度，24小时内平均下降90％。奥美拉唑的抑制胃酸分泌作用与药-时曲线下面积(AUC)相关，而与给药时的血药浓度无关。幽门螺杆菌与酸消化性疾病有关，包括十二指肠溃疡和胃溃疡，分别由95％和70％的十二指肠溃疡和胃溃疡与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌是导致胃炎的主要因素。幽门螺杆菌和胃酸一起是导致消化性溃疡的主要因素。奥美拉唑与抗生素合用可根除幽门螺杆菌，这与迅速缓解症状、胃粘膜修复率高及消化性溃疡病的长期缓解相关，并因此减少了胃肠道出血等并发症，同时也减少了长期用抗泌酸药治疗的需要。任何方法，包括质子泵抑制剂所致胃酸减少，都增加胃肠道内正常菌群的数量，用抑酸药物治疗，则沙门菌和弯曲杆菌属感染胃肠道的危险性可能略有增加。在大鼠长期给予奥美拉唑的研究中，观察到胃ECL细胞增大和良性肿瘤，这是持续性高胃泌素血症因胃酸抑制的结果。在用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂治疗后和部分底部切除术后也有类似的发现。显然这些变化并非上述药物的直接作用。

奥美拉唑钠

英文名称：OmeprazoleSodium；

化学名：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基亚砜]-3H-苯并咪唑钠盐1.5倍结晶水化合物；

分子式：

C_{17} H_{18} N_{3} {NaO}_{3} S \cdot \frac{3}{2} H_{2} O;

分子量：394.54；

结构式：

化学性质：白色结晶性粉末，无臭，味苦，无引湿性。在水中极易溶解，在甲醇和乙醇中易溶，在氯仿中略溶。

中国专利CN201410222400.7的目的是提供一种奥美拉唑纯化方法，用混合溶剂法精制了奥美拉唑钠，提高了奥美拉唑钠的纯度和回收率，改善了产品制剂质量。

中国专利CN201310572070.X属于医药技术领域，具体涉及一种奥美拉唑钠化合物，以及该奥美拉唑钠化合物的制备方法。所述奥美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。所述奥美拉唑钠化合物的制备方法包括以下步骤：取奥美拉唑钠粗品，加入DMF配成饱和溶液，再加入为DMF体积1/10-1/8的***，搅拌，用氢氧化钠调节pH至7-8，置于反应釜中，密封，加热至155-180℃并保温2-3天，静置并自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入***，进行析晶，过滤，洗涤，干燥。本发明提供的奥美拉唑钠化合物具有优异的流动性，不易引湿，理化性能优异。

中国专利CN201310034895.6公开一种新型奥美拉唑钠化合物，所述新型奥美拉唑钠化合物的纯度高达99.8％以上。同时，本发明还公开一种新型奥美拉唑钠化合物的药物组合物，所述药物组合物包括以下重量份的组分：奥美拉唑钠62～90份、谷氨酸钠10～25份、酒石酸钠1～4份、维生素C7～12份。本发明所述奥美拉唑钠化合物的药物组合物，其中的谷氨酸钠和酒石酸钠产生协同作用，显著提高了奥美拉唑钠的稳定性，对于奥美拉唑钠在临床上的推广应用有重要的意义。

中国专利CN201310001892.2提供具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°衍射角的奥美拉唑钠的V型结晶。所述结晶具有优良的稳定性和溶解度以及较低的吸湿性。本发明还提供所述结晶的制备方法，包含所述结晶的药物组合物和药物制剂，特别是粉针剂。

中国专利CN201310167052.3涉及奥美拉唑钠及制备方法，具体地说，本发明涉及制备奥美拉唑或其盐的方法，其包括如下步骤：(1)使2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑对接生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；(2)使5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑。本发明还涉及本发明制备得到的奥美拉唑或其钠盐。本发明方法所得产物纯度高。

中国专利CN201210338305.4涉及一种奥美拉唑钠晶体化合物，所述的奥美拉唑钠晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.8°、6.8°、11.5°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.3°处显示出特征衍射峰。本发明还涉及该晶体化合物的制备方法及含有该晶体化合物的药物组合物。所述的晶体化合物具有较好的稳定性，而采用该晶体化合物制得的冻干粉针剂在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。

中国专利CN201110264776.0公开一种新的奥美拉唑钠化合物，其中，该奥美拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为3.2、5.9、7.6、9.2、10.5、10.6、12.3、16.2、18.2、20.8、23.4、27.1、30.4、32.3、34.6显示。该奥美拉唑钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的奥美拉唑钠化合物，其热力学稳定性优于已有晶型，并且基本不吸湿的优点。本发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物包括上述的新的奥美拉唑钠化合物，在不需要添加冻干支持剂情况下就可以直接制备得到奥美拉唑钠冻干粉针，并且这种奥美拉唑钠冻干粉针具有稳定性好、复溶性好的优点。

中国专利CN201110156367.9涉及的一种高对映选择性合成(S)-奥美拉唑的制备方法，该方法是在手性醇配体(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇和烷氧基钛形成的络合物催化下，利用氧化剂对前手性化合物奥美拉唑硫醚进行选择性催化氧化得到光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)。所述(S)-奥美拉唑进一步与碱成盐，得到具药用价值的(S)-奥美拉唑金属盐。本发明方法经济、操作简便、产物光学纯度和化学纯度高，是一种适合工业化生产的方法。

中国专利CN201210579420.0采用价格便宜、易得的原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，经缩合反应制得奥美拉唑硫醚在有机溶剂中的溶液，省却分离纯化干燥工序，直接进行不对称氧化反应制备埃索美拉唑，再经成盐制得埃索美拉唑钠，节省了溶剂，减少了原料和产品的损失，收率达60％以上，产品光学纯度高达97％以上。

中国专利CN201010255206.0涉及一种制备高纯度左旋奥美拉唑或其金属盐的方法，在有机溶剂存在下，用(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛在回流条件下反应制备得到的络合物为催化剂，以叔丁基过氧化氢癸烷溶液为氧化剂，不外加任何有机碱，通过不对称室温氧化奥美拉唑硫醚得到高色谱纯度高光学纯度的左旋奥美拉唑，并可进一步通过与碱成盐制备左旋奥美拉唑金属盐。本发明经纯化后左旋奥美拉唑及其盐的纯度和ee值达到99％以上，收率在62％以上，适于工业化生产。

中国专利CN200910118936.3涉及一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法，该方法在反应体系中加入碘化钠作为催化剂，采用乙醇和丙酮作为反应溶剂，可使反应时间缩短，同时产品收率有了很大提高，超过90％，在生成奥美拉唑的步骤中以过氧乙酸为氧化剂，不仅降低成本，而且改善了氧化条件，副反应减少，产品收率和纯度比较高，取得显著发明技术效果。

中国专利CN200880111440.7涉及通过优先结晶拆分外消旋奥美拉唑钾盐的方法，所述外消旋的奥美拉唑钾盐是乙醇和/或乙二醇的溶剂合物，该方法是，在过量无机碱存在下将奥美拉唑转换为溶剂合物或者这些溶剂合物混合物的钾盐形式，所述无机碱为一钾源，所述钾盐为混合体形式，然后单独或者同时通过优先结晶拆分所述混合体，以分离这些奥美拉唑钾盐的两种(S)和(R)对映体。

中国专利CN200810183409.6涉及一种奥美拉唑钠化合物及其制法，所述方法是将奥美拉唑钠粗品溶于水，加入固体酸式盐的溶液，收集析出的固体，用有机溶剂溶解后，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液，加碱性溶液调节pH值至碱性，收集析出的固体，洗涤后真空干燥即得到奥美拉唑钠精制品。本发明方法得到的奥美拉唑钠纯度超过99.8％，大大提高了奥美拉唑钠产品纯度和制剂稳定性。

中国专利CN02808955.3公开了已知化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑，通用名为奥美拉唑的物质的新晶形，本文以下称为奥美拉唑C型。此外，本发明还公开了奥美拉唑C型的制备方法，含有奥美拉唑C型与药学可接受的赋形剂的混合物的药物配方，以及奥美拉唑C型用于治疗胃肠疾病的用途。

中国专利CN98806616.5涉及商品名为奥美拉唑钠盐的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的新形式。本发明也涉及热力学稳定的B型奥美拉唑钠的制备方法，和含有它们的药物组合物，和其在治疗胃肠疾病方面的用途。

中国专利CN95111640.1涉及奥美拉唑盐水合物及其制备方法。奥美拉唑盐是一种优良的胃酸抑制剂，但因为稳定性不好和残留溶剂毒性较大，使临床应用受到影响。本发明提供的奥美拉唑盐水合物，稳定性好、纯度高，不含毒性残留溶剂，可用于制备静脉注射用的冻干粉剂和口服制剂，治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。本发明的制备方法工艺简单，宜于工业化生产。

目前文献报导的奥美拉唑的合成路线有如下三种：

AktiebolagetHassle公司的Hunggren，UlfKrister等在EP0005129(1979)报导了如下合成方法。

该路线分别以2-羟甲基-3，5-甲基-4-甲氧基吡啶在氯化亚砜的作用下制得2-氯甲基-3，5-甲基-4-甲氧基吡啶，3，4-二氨基苯甲醚与乙基黄原酸钾缩合制得2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，两者在氢氧化钠的作用下进行缩合反应制得5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-甲基吡啶-2-基)甲基)硫)-1H-苯并咪唑，该化合物以间氯过氧苯甲酸氧化制得奥美拉唑。

PDIResearchLaboratoriesInc的Bekhazi，Michel等在专利WO9729103中申请了以1-羟基-2-丁酮和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为起始原料的路线，1-羟基-2-丁酮与对甲苯磺酸反应所得的磺酸酯与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合得1-((5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)硫)丁烷-2-酮，此丁烷酮硫醚化合物再与3-甲氧基-2-甲基丙烯醛反应制得3-甲氧基-6-((5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)硫)-2，4-二甲基-5-羰基已醛，3-甲氧基-6-((5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)硫)-2，4-二甲基-5-羰基已醛在醋酸铵的作用下进行环合反应生成5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-甲基吡啶-2-基)甲基)硫)-1H-苯并咪唑，再在氧化剂的作用下将硫的氧化成亚砜制得奥美拉唑。

PDIResearchLaboratoriesInc的Bekhazi，Michel等在专利WO9729103中还申请了另一条合成路线，以1-羟基-2-丁酮为起始原料，与黄原酸钾缩合生成O-乙基-O-(2-氧丁基)黄原酸钾，该化合物在乙酸铵的作用下与3-甲氧基-2-甲基丙烯醛进行环合反应制得((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)黄原酸酯乙酯，黄原酸酯乙酯在氧化剂的作用下将硫氧化为亚砜化合物，此亚砜化合物与3，4-二氨基苯甲醚进行缩合反应制得奥美拉唑。

奥美拉唑是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司研发成功，于1998年在瑞典首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市场，用于治疗十二指肠溃疡，胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合症，商品名为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一。

适应症：主要用于：①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

用法用量：静脉注射。一次40mg,每日1～2次。临用前将10ml专用溶剂注入冻干粉小瓶内，禁止用其它溶剂溶解。本品溶解后必须在2小时内使用，推注时间不少于20分钟。

药代动力学：静脉注射本品后，体内分布在肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，分布容积为0.19～0.48L/kg，与细胞外液体积相当。T1/2为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。本品主要在肝脏中经细胞色素P450代谢，代谢产物主要为硫醚、砜和羟基衍生物。对胃酸的分泌无作用，代谢完全，仅少数以原形***。约有80％的代谢物经肾排出，部分(18％～23％)随粪便排出。有肠肝循环过程，血浆蛋白结合率高，达95％左右。肾衰患者对本品的清除无明显变化，肝功能受损者清除半衰期可有延长。

药理毒理：本品为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸(DcAMP)刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。

在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到的奥美拉唑粗品，在酸性条件下易分解，对光照敏感，稳定性差、具有引湿性。现有技术中奥美拉唑存在多种不同晶型，这些晶型在稳定性方面有所提升，或在杂质控制方面有所提升，但其性能提升都存在单方面的局限性，奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的精制方法尚无详细研究及公开，为了获得这种性能更优良的化合物，特提出本发明。

本发明得到的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物，纯度高，总杂质不超过0.08％；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加；制得的注射剂稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物。

本发明的另一个目的，公开了奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的制备方法。

本发明还公开了奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物在治疗消化性溃疡出血、应激状态时并发的急性胃粘膜损害及其它重症疾病引起的消化道出血药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

该奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物

卡尔费休法(KarlFischer法)是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在6.50％—7.19％(重量百分比)之间。奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物中水的理论含量为6.85％，可以认定发明化合物含有1.5个结晶水。

批次	1	2	3	4	5	6
							水分(％)	6.67	6.87	6.98	7.06	6.89	6.93

奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。以2θ±0.2°它的粉末x—射线衍射图谱，见图1。

红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。

该奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物红外光谱图(KBr压片法测定)在3854±5cm^-1；3750±5cm^-1；3428±5cm^-1；2931±5cm^-1；2362±5cm^-1；1475±2cm^-1；1297±2cm^-1；1198±2cm^-1处有特征峰，见图2。误差范围根据中华人民共和国药典(2010版，二部)附录ⅣC-红外分光光度法确定。

本发明的另外一个目的，公开了奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的制备方法，通过五个合成步骤完成，第一个合成步骤的反应式如下：

具体实施方案如下：

在有机溶剂中，将2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(II)与硫脲的混合物缓慢加热至回流，保持回流。剧烈反应后产生均相溶液。冷却后的产物固化成结晶凝块，盐可通过从乙醇重结晶或盐酸和水的的混合物进行纯化。得(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯(III)。

步骤一中的2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶与硫脲的配比为1：10摩尔。

步骤一的反应温度为-15℃-160℃。

步骤一中的有机溶剂为二甲基甲酰胺、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、水、二氧六环、正已烷，环已烷、石油醚、乙酯乙酯、***和四氢呋喃等。

上述步骤的反应时间为0.25-12h。

第二个合成步骤的反应式如下：

具体实施方案如下：

在有机溶剂中，首先将(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯(III)，搅拌冷却，分次加入氧化剂。和反应时继续反应，保持适宜的反应温度间。反应液经碱液洗涤，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干有机层，所得固体以单一或溶剂对重结晶，过滤，用冷丙酮淋洗，干燥，得白色固体。(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(IV)。

步骤二中由化合物III合成IV时的反应时间为0.5-12小时

步骤二中的(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯(III)与氧化剂的配比为1：1-1.5摩尔。

步骤二中的由化合物III合成IV时的有机溶剂为二甲基甲酰胺、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、水、二氧六环、***和四氢呋喃等。

步骤二中的由化合物III合成IV时的温度为-20-160℃。

步骤二中的精制溶剂可以是二甲基甲酰胺、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、水、二氧六环、正已烷，环已烷、石油醚、乙酯乙酯、***和四氢呋喃中的一种或两种组成的溶剂等。

第三个合成步骤的反应式如下：

具体实施方案如下：

在有机溶剂中，(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(IV)、1-卤代-2-硝基苯(VI)和碳酸钾的混合物搅拌溶解，将溶液升温回流反应后，将反应混合物冷却至室温后，加入水，用溶剂萃取。洗涤，干燥，真空浓缩，得到粗产物将其用溶剂精制，得到黄色化合物，为N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(V)。

步骤三中由化合物IV合成V时的反应时间为0.5-12小时

步骤三中化合物VI中的卤素X可以是氟、氯、溴或碘。

步骤三中的(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(IV)与1-卤代-2-硝基苯(VI)的配比为1：1-1.5摩尔。

步骤三中的由化合物IV合成V时的温度为-20-160℃。

步骤三中的有机溶剂可以是二甲基甲酰胺、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、水、二氧六环、正已烷，环已烷、石油醚、乙酯乙酯、***和四氢呋喃等的一种。

第四个合成步骤的反应式如下：

具体实施方案如下：

在有机溶剂中，N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(V)在氮气氛下，加入氢供体和钯碳10％湿(25毫克)，在室温温度，将反应混合物加热至80℃下反应1小时。将其过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至干。将粗产物用有机溶剂结晶，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑(Ⅶ)。

步骤四中氢的供体可以是氢气也可以是甲酸铵等。

步骤四中N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(V)与氢的供体甲酸铵的配比为1：10摩尔。

步骤四中钯碳的含量可以是1-20％。

步骤四中N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(V)与钯碳的配比为1：0.02-0.2(W/W)。

步骤四中的有机溶剂可以是二甲基甲酰胺、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、水、二氧六环、正已烷，环已烷、石油醚、乙酯乙酯、***和四氢呋喃等的一种。

第五个合成步骤的反应式如下：

具体实施方案如下：

在有机溶剂中，室温搅拌加入5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑(Ⅶ)，室温下滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后，此体系在室温下搅拌0.7-1小时，然后过滤，用异丙醇洗涤滤饼，恒温真空干燥得到奥美拉唑钠(Ⅰ)。

步骤五中5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑(Ⅶ)与氢氧化钠的配比为1：0.95-1.05摩尔。

步骤五中5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑(Ⅶ)与有机溶剂的配比为1：2.5-5(W/V)。

步骤五中氢氧化钠溶液的含量在30％-40％。

步骤五中有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇和乙二醇等。

本发明所提供的奥美拉唑钠的合成方法具有反应过程简单、成本较低、收率高、易于工业化、三废污染少的优点。

本发明的药物组合物使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％(重量)。

所合成的奥美拉唑的化学结构经核磁共振氢谱(¹H-NMR)，元素分析，证明化学结构是正确的。

本发明还提供了奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物在治疗消化性溃疡出血、应激状态时并发的急性胃粘膜损害及其它重症疾病引起的消化道出血药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物彻底解决了奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物对光的稳定性差的问题。

2)本发明所提供的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物溶解度高。

3)本发明所提供的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

4)本发明所提供的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

5)本发明所提供的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物对光稳定，稳定性好。

说明书附图：

图1，奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的X射线衍射图；

图2，奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的红外光谱图；

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物，化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基亚砜]-3H-苯并咪唑钠盐1.5倍结晶水化合物，按实施例5的方法制得，它的化学结构经核磁共振氢谱(¹H-NMR)、元素分析确证，元素分析结果：实测值(计算值)，C51.77％(51.78),H5.35％(5.36),N10.66％(10.65),O18.26％(18.25)，Na5.83％(5.83)，S8.13％(8.13),证明化学结构是正确的。用卡尔费休法测得的水分为6.98％。

实施例1

(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯(III)的合成

18.6克(0.1mol)的2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(II)与7.6克(0.1mol)硫脲和50毫升的乙醇的混合物缓慢加热至回流，保持回流1.5h。剧烈反应后产生均相溶液。冷却后的产物固化成结晶凝块，以乙醇重结晶纯化，得(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯(III)23.3克，收率89％，含量91％(HPLC归一)。

¹HNMR(CDCl₃)δ＝8.38(1H，s，Pyr)，4.68(2H，s，CH₂)，3.86(3H，s，OCH₃)，2.40(3H，s，CH₃)，2.38(3H，s，CH₃)。

实施例2

(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(IV)的合成

将20克(0.0764mol)(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯(III)，100ml二氯甲烷，搅拌冷却至-10℃，分次加入13.2克(0.0764mol)m-CPBA，20min内加完。继续反应1h，温度保持在0-5℃。反应液以饱和NaHCO₃洗涤，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，所得固体以正乙烷/乙酸乙酯1：2重结晶，过滤，用冷丙酮淋洗，干燥，得14.6克(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(IV)白色固体，收率79.2％，含量91％(HPLC归一)。

¹HNMR(CDCl₃)δ＝8.39(1H，s，Pyr)，4.18(2H，s，CH₂)，3.86(3H，s，OCH₃)，2.38(3H，s，CH₃)，2.36(3H，s，CH₃)。

实施例3

N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(V)的合成

(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(IV)14克(0.0580mol)，1-氟-2-硝基苯(VI)(9.9克，0.0580mol)和碳酸钾8.8克(0.0638mol)的混合物在DMF(50ml)中溶解，将溶液升温回流30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗产物用乙醇重结晶，得到17.6克结晶，为N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(V)，含量95％(HPLC归一)，收率88％。

¹HNMR(CDCl₃)δ＝8.29(1H，s，Pyr)，7.24(1H，d，ArH)，7.15(1H，d，ArH)，6.34(1H，s，ArH)，4.20(2H，s，CH₂)，3.83(3H，s，OCH₃)，3.92(3H，s，OCH₃)，2.36(3H，s，CH₃)，2.33(3H，s，CH₃)。

实施例4

5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑(Ⅶ)的合成

N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒(V)(17克，0.0433mol)在氮气氛下，加入乙酸80ml，甲酸铵16.7克(0.2166mol)和10％的钯碳1.7克，将反应混合物加热至80℃下反应1小时。将其过滤，并用二氯甲烷洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠中和。用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至干。将粗产物用乙腈重结晶，得到13.3克白色固体，为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑(Ⅶ)。含量98.8％(HPLC归一)，收率89％。

¹HNMR(CDCl₃)δ＝2.11(3H，s)，2.21(3H，s)，3.64(3H，s)，3.82(3H，s)，4.73(2H，s)，6.91(1H，d，ArH)，7.15(1H，s，ArH)，7.51(1H，d，ArH)，8.23(1H，s，Pry)，13.45(1H，s，NH

实施例5

奥美拉唑钠(Ⅰ)的合成

室温搅拌下将5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑(Ⅶ)(13克，0.0377mol)加入到异丙醇(50ml)中，然后将配置好的氢氧化钠(1.5克，0.0375mol)与水(2.5ml)滴加到反应体系中，氢氧化钠溶液滴加完毕后搅拌0.7-1小时，然后过滤，滤饼用5ml异丙醇洗涤，滤饼在40℃的真空干燥器中干燥，得13.3克奥美拉唑钠(Ⅰ)含量98％(归一)，收率90％，用卡尔费休法测得的水分为6.98％。

¹HNMR(DMSO):δ(10^-6)：2.09-2.20(s,6H,CH₃)，3.68-3.81(s,6H,OCH₃),4.67-4.78(m,2H,CH₂),7.05-7.56(m,3H,benzeneH),8.19(s,1H,pyridineH),13.44(s,1H,NH)。

该化合物的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa40Kv100mA；2θ扫描范围：0－50°。

该化合物的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。

比较试验例1

参照中国专利CN201310572070.X实施例1制备奥美拉唑晶体化合物，制得样品2。

比较试验例2

参照中国专利CN201310001892.2实施例1制备奥美拉唑结晶化合物，制得样品3。

比较试验例3

参照中国专利CN201110264776.0实施例1制备奥美拉唑晶体化合物，制得样品4。

试验例1

稳定性试验

发明人对本发明的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物(实施例5)的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(60℃±2℃)、光照(4500Lx±500lx)，高湿(92.5％,RH)考察指标为外观，含量及有关物质。

测定条件时间	含量(％)	总杂质(％)	外观
				光照0天	99.95	0.04	白色粉末
光照5天	99.94	0.04	白色粉末
				光照10天	99.94	0.05	白色粉末
高温0天	99.95	0.04	白色粉末
				高温5天	99.94	0.05	白色粉末
高温10天	99.94	0.05	白色粉末
				高湿0天	99.95	0.04	白色粉末
高湿5天	99.92	0.05	白色粉末
				高湿10天	99.91	0.05	白色粉末

结果：在光照、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

试验例2

在40℃，不同相对湿度(RH)条件(75％)下,奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物(实施例5)中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度(RH)条件(75％)下，水分变化不大，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

试验例3

溶解度试验

溶解度是药品的一种物理性质。溶剂的选择，应尽量采用与该药品溶解特性密切相关，配制制剂、制备溶液或精制操作所常用的常用溶剂；品种应简化，不要罗列过多，并避免使用昂贵或不常用的溶剂。不能采用先加下限量，再加至上限量的方法，应再次称样加入上限量的溶剂。按溶解度大小依次排列，"极易溶解"在前，尔后是"易溶"、"溶解"、"略溶"、"微溶"、"极微溶解"和"几乎不溶或不溶"；其中溶解度相似的溶剂，则按其极性大小依次排列(水、甲醇、乙醇、丙嗣、醋酸乙醋、氯仿、***或环己烷等)；热水或热乙醇(不用其他的热溶剂)放在同一溶解度的各溶剂之前；在酸或碱性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或碱性溶液要注明名称(不要用"矿酸"或"氢氧化碱"等名词)最好能写明浓度。

药品的近似溶解度以下列名词表示：

极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；

易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；

溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；

略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；

微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；

极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；

几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。

试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品(实施例5)，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。

溶解度试验结果

结论：在水中极易溶解，在甲醇和乙醇中易溶，在氯仿中略溶。

比较试验例1

在40℃，不同相对湿度(RH)条件(75％)下,取奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物(实施例5)作为样品1；比较实施例1(样品2)；比较实施例2(样品3)；比较实施例3(样品4)；市售原料哈药集团三精明水药业有限公司生产的国药准字H20093732的奥美拉唑钠作为样品5，分别进行水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度(RH)条件(75％)下，样品1水分变化不大，质量明显优于其它样品，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

比较试验例2

取奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物(实施例5)作为样品1；比较实施例1(样品2)；比较实施例2(样品3)；比较实施例3(样品4)；市售原料哈药集团三精明水药业有限公司生产的国药准字H20093732的奥美拉唑钠作为样品5，分别进行在水中溶解度的测定：

溶质(水)	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5
						结论	极易溶	易溶	易溶	易溶	易溶

结论：样品5比其它样品更易溶解在水中，为其制剂制备提供更好的溶解度，质量更优。

Claims

1.式Ⅰ所示的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物，

用卡尔费休法测定，所述水合物含有6.50％—7.19％重量百分比的水分；

所述奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.根据权利要求1所述的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3854±5cm^-1；3750±5cm^-1；3428±5cm^-1；2931±5cm^-1；2362±5cm^-1；1475±2cm^-1；1297±2cm^-1；1198±2cm^-1处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的制备方法，其特征在于以对氯2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶为起始原料，与硫脲反应得(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯；该硫脲酸酯化合物以氧化剂氧化制得(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒，该甲脒化合物与1-卤代-4-甲氧基-2-硝基苯进行缩合反应制得N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒，上述甲脒化合物在Pd/C作用下氢化还原制得5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑；该5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑通过含有醇和水的碱水溶液制备奥美拉唑钠盐，包括如下步骤：

1)在有机溶剂中，2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶与硫脲反应制得(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯；其反应式如下：

其中，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、正已烷、环已烷、石油醚、吡啶、二氧六环和四氢呋喃，或者他们的混合物；

2)在有机溶剂中，(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯以氧化剂氧化得(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒；其反应式如下：

其中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、二氧化锰、高锰酸钾或过硫酸氢钾复合盐；(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫脲酸酯与氧化剂的摩尔比在1：(0.8-1.2)；

3)在有机溶剂中，(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒与1-卤代-4-甲氧基-2-硝基苯摩尔比＝1:1-2在反应温度为25-190℃进行缩合反应制得N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒，其反应式如下：

其中，所述1-卤代-4-甲氧基-2-硝基苯中的卤素是氟、氯、溴和碘；

4)在有机溶剂中，N'-(4-甲氧基-2-硝基苯)-1-(((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚硫酰基)甲脒在Pd/C和氢供体的作用下制得5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑，其反应式如下：

其中，所述Pd/C催化氢化反应中的氢源是氢气、甲酸铵，Pd/C催化剂的浓度为1-20％，反应温度在20-160℃；

5)在有机溶剂中，5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑在醇与水的碱水溶液中制得奥美拉唑钠，其反应式如下；

其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇和异丙醇，5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑与氢氧化钠的摩尔比在1:0.95-1.05之间。

4.根据权利要求1所述奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的组合物。

5.根据权利所要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。

6.根据权利要求1所述奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物在制造治疗消化性溃疡出血、应激状态时并发的急性胃粘膜损害及其它重症疾病引起的消化道出血药物中的应用。