TWI746110B - 氧氮雜卓類化合物的製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種氧氮雜卓類化合物的製備方法，具體公開了式（I）化合物的製備方法和中間體。
Description
本發明涉及一種氧氮雜卓類化合物的製備方法。
本申請要求申請日為2019/08/15的中國專利申請201910754972.2和申請日為2020/07/28的中國專利申請202010737285.2的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
B型病毒性肝炎，簡稱B肝，是一種由B型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，簡稱HBV）感染機體後所引起的疾病。B型肝炎病毒是一種嗜肝病毒，主要存在於肝細胞內並損害肝細胞，引起肝細胞炎症、壞死、纖維化。B型病毒性肝炎分急性和慢性兩種。急性B型肝炎在成年人中大多數可通過其自身的免疫機制而自癒。但是慢性B型肝炎（CHB）已成為全球健康保健所面臨的極大挑戰，同時也是引起慢性肝病，肝硬化（cirrhosis）和肝癌（HCC）的主要原因。據估計，全球有20億人感染了慢性B型肝炎病毒，超過3億5千萬人口已發展成為了B型肝炎，每年近60萬人死於慢性B型肝炎的併發症。中國是B肝高發區，B型肝炎累積病人多，危害嚴重。據資料顯示，中國現有B型肝炎病毒感染者約9300萬，而其中約2000萬患者確診為慢性B型肝炎，當中10%-20%可演變成肝硬化，1%-5%可發展成肝癌。
B肝功能性治癒的關鍵是清除HBsAg（B型肝炎病毒表面抗原），產生表面抗體。HBsAg量化是一個非常重要的生物指標。在慢性感染病人中，很少能觀察到HBsAg的減少和血清轉化，這是目前治療的終點。
專利申請WO2018214875發現了一種表面抗原抑制劑可以有效的降低HBsAg。目前被批准上市的抗HBV藥物主要是免疫調節劑（干擾素-α和聚乙二醇干擾素-α-2α）和抗病毒治療藥物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋、克拉夫定等)。其中，抗病毒治療藥物屬於核苷酸類藥物，其作用機制是抑制HBV DNA 的合成，並不能直接減少HBsAg水平。與延長治療一樣，核苷酸類藥物顯示HBsAg清除速度類似於自然觀察結果（Janssen et al.Lancet
(2005),365,123-129;Marcellin et al.N. Engl. J. Med.
(2004), 351, 1206-1217;Buster et al.Hepatology
(2007),46,388-394）。臨床已有療法降低HBsAg療效不佳，因此，開發能夠有效降低HBsAg的小分子口服抑制劑是目前臨床用藥所亟需的。為了進一步研究該分子在治療B肝方面的有效性和安全性，我們研究了其放大工藝，其結構如下所示：
本發明提供式（I）化合物的製備方法，
包含如下步驟：
其中，
W選自OH、C1-6
烷氧基和C1-6
烷氨基；
R1
選自C1-6
烷基；
R2
選自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氨基、-C(=O)-C1-6
烷基、C3-6
環烷基和3-6元雜環烷基，所述C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氨基、C3-6
環烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個Ra
取代；
R3
選自
；
R選自H、OH、CN、NH2
、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氨基、C1-6
烷硫基、-C(=O)-C1-6
烷基、-C(=O)-C1-6
烷氨基、-O-C(=O)-C1-6
烷氨基、-NH-C(=O)-C1-6
烷氧基、C2-5
烯基、C2-5
雜烯基、C3-6
環烷基和3-6元雜環烷基，所述C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氨基、C1-6
烷硫基、-C(=O)-C1-6
烷基、-C(=O)-C1-6
烷氨基、-O-C(=O)-C1-6
烷氨基、-NH-C(=O)-C1-6
烷氧基、C2-5
烯基、C2-5
雜烯基、C3-6
環烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個Rb
取代；
m選自0、1、2、3、4和5；
Ra
和Rb
分別獨立地選自COOH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2
、CH3
、CH2
CH3
、CH2
CH2
CH3
、OCH3
、-NHCH3
、-N(CH3
)2
和CF3
。
在本發明的一些方案中，上述R選自H、OH、CN、NH2
、C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷氨基、C1-3
烷硫基、-C(=O)-C1-3
烷基、-C(=O)-C1-3
烷氨基、-O-C(=O)-C1-3
烷氨基、-NH-C(=O)-C1-3
烷氧基、C2-3
烯基、C2-3
雜烯基、C3-6
環烷基和3-6元雜環烷基，所述C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷氨基、C1-3
烷硫基、-C(=O)-C1-3
烷基、-C(=O)-C1-3
烷氨基、-O-C(=O)-C1-3
烷氨基、-NH-C(=O)-C1-3
烷氧基、C2-3
烯基、C2-3
雜烯基、C3-6
環烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個Rb
取代。
在本發明的一些方案中，上述R選自H、OH、CN、NH2
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在本發明的一些方案中，上述W選自OH、-OCH2
CH3
和-N(CH3
)2
。
在本發明的一些方案中，上述R1
選自
。
在本發明的一些方案中，上述R2
選自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷氨基、-C(=O)-C1-3
烷基、C3-6
環烷基和3-6元雜環烷基，所述C1-3
烷基、C1-3
烷氧基、C1-3
烷氨基、-C(=O)-C1-3
烷基、C3-6
環烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個Ra
取代。
在本發明的一些方案中，上述R2
選自Cl、Br、CN、CH3
、
、
和。
在本發明的一些方案中，上述R3
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在本發明的一些方案中，上述製備方法，包含如下步驟：
，
其中，R1
、R2
和R3
如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述的製備方法，包括如下步驟：
其中，R1
如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述的製備方法，包括如下步驟：
其中，R1
如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述製備方法，包括以下步驟：
或
其中，R1
、R2
和R3
如本發明所定義。
技術效果
在藥化專利申請（WO2018214875）中關環合成化合物IV時，所用到的原料為化合物III和化合物B-1合成，化合物B-1的結構如下所示：
其反應重複性較差，並且收率較低，藥化合成工藝中化合物3的收率僅為7%左右。其用於關環的化合物B-1合成條件苛刻，純化困難，且化合物B-1純度無法控制，使後面的關環反應收率低且重複性差。改用化合物B進行反應時，首先試劑容易製備，經濟環保，質量可控，再者採用化合物B後產率大大提高（80%），且反應穩定可放大生產。
第二、化合物（II）和化合物（A）先經過烷基化反應後得到化合物III，該方法的優勢在於當R1
位阻較大（比如：R1
= 第三丁基）時，也可以得到很優的反應結果，產率高。
第三、對於化合物A-3的合成，本發明經過工藝的優化和篩選，選擇利用氯甲酸異丁酯與羧酸反應生成活性酯再利用較溫和的硼氫化鈉還原劑還原羧酸得到需要的羥基，能穩定和安全的放大生產化合物A-3。將羧酸還原為羥基有多種方法，可以利用四氫鋁鋰直接還原，也可以使用硼烷四氫呋喃溶液直接還原，或者將羧酸酯化後利用較溫和的還原劑，如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀等還原劑還原。
本發明經過工藝的優化和篩選，其優勢主要體現在以下幾點：
1. 硼氫化鈉較四氫鋁鋰價格低廉。
2. 硼氫化鈉較四氫鋁鋰，四氫鋁鋰化學性質活潑，遇水或潮濕空氣極易自燃，存在很大的安全隱患，不利於放大生產。
3. 硼氫化鈉較四氫鋁鋰還原，其製備的活性酯穩定，硼氫化鈉在0℃左右加入，反應溫度適當，放大生產能耗低。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的中間體化合物可以通過本領域通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域通常知識者在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域任何合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團（如本發明中的氨基）選擇合適的保護基。對於經過訓練的從業者來說，Greene and Wuts 的(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)是這方面的權威。本發明引用的所有參考文獻整體上併入本發明。
「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR)0
-，表示該連接基團為單鍵。
當一個取代基數量為0時，表示該取代基是不存在的，比如-A-(R)0
表示該結構實際上是-A。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「5-7元環」是指環繞排列5-7個原子的「環」。
除非另有規定，術語「C1-6
烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-6
烷基包括C1-5
、C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
和C5
烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C1-6
烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n
-丙基和異丙基)、丁基 (包括n
-丁基，異丁基，s
-丁基和t
-丁基)、戊基 (包括n
-戊基，異戊基和新戊基)、己基等。
除非另有規定，術語「C1-3
烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3
烷基包括C1-2
和C2-3
烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C1-3
烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n
-丙基和異丙基) 等。
除非另有規定，術語「C1-6
烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6
烷氧基包括C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
、C5
、C4
和C3
烷氧基等。C1-6
烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基 (包括n
-丁氧基、異丁氧基、s
-丁氧基和t
-丁氧基)、戊氧基 (包括n
-戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有規定，術語「C1-3
烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷氧基包括C1-2
、C2-3
、C3
和C2
烷氧基等。C1-3
烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，術語「C1-6
烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6
烷氨基包括C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
、C5
、C4
、C3
和C2
烷氨基等。C1-6
烷氨基的實例包括但不限於-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-NHCH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-N(CH2
CH3
)(CH2
CH3
)、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH2
(CH3
)2
、-NHCH2
CH2
CH2
CH3
等。
除非另有規定，術語「C1-3
烷氨基」表示通過氨基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷氨基包括C1-2
、C3
和C2
烷氨基等。C1-3
烷氨基的實例包括但不限於-NHCH3
、-N(CH3
)2
、-NHCH2
CH3
、-N(CH3
)CH2
CH3
、-NHCH2
CH2
CH3
、-NHCH2
(CH3
)2
等。
除非另有規定，術語「C1-6
烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C1-6
烷硫基包括C1-4
、C1-3
、C1-2
、C2-6
、C2-4
、C6
、C5
、C4
、C3
和C2
烷硫基等。C1-6
烷硫基的實例包括但不限於-SCH3
、-SCH2
CH3
、-SCH2
CH2
CH3
、-SCH2
(CH3
)2
等等。
除非另有規定，術語「C1-3
烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷硫基包括C1-3
、C1-2
和C3
烷硫基等。C1-3
烷硫基的實例包括但不限於-SCH3
、-SCH2
CH3
、-SCH2
CH2
CH3
、-SCH2
(CH3
)2
等。
除非另有規定，術語「雜烯基」本身或者與另一術語聯合，表示由一定數目碳原子和至少一個雜原子或雜原子團組成的，穩定的直鏈或支鏈的烯基原子團或其組合物。在一些實施方案中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。在另一些實施方案中，雜原子團選自-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2
-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、=N-、-S(=O)2
N(H)-和-S(=O)N(H)-。在一些實施方案中，所述雜烯基為C2-5
雜烯基；在另一些實施方案中，所述雜烯基為C2-3
雜烯基。雜原子或雜原子團可以位於雜烯基的任何內部位置，包括該烯基與分子其餘部分的連接位置，但術語「烯基氧基」、「烯基氨基」和「烯基硫基」屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烯基基團。雜烯基的實例包括但不限於-O-CH=CH2
、-O-CH=CHCH3
、-O-CH=C(CH3
)2
、-CH=CH-O-CH3
、-O-CH=CHCH2
CH3
、-CH2
-CH=CH-OCH3
、-NH-CH=CH2
、-N(CH=CH2
)-CH3
、-CH=CH-NH-CH3
、-CH=CH-N(CH3
)2
、-S-CH=CH2
、-S-CH=CHCH3
、-S-CH=C(CH3
)2
、-CH2
-S-CH=CH2
、-S(=O)-CH=CH2
和-CH=CH-S(=O)2
-CH3
。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH=CH-NH-OCH3
。
除非另有規定，「C3-6
環烷基」表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C3-6
環烷基包括C3-5
、C4-5
和C5-6
環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C3-6
環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語「3-8元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至8個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)p
，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該「3-8元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-8元雜環烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-8元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌
基 (包括1-哌基和2-哌基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二
烷基、二噻烷基、異唑烷基、異噻唑烷基、1,2- 基、1,2-噻基、六氫嗒基、高哌基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。
下面會通過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的。
本發明採用下述縮略詞：DCM代表二氯甲烷；EtOH代表乙醇；DME代表乙二醇二甲醚；MeCN代表乙腈；Bn代表苄基；Boc代表第三丁基羰基是一種胺保護基團；Boc2
O代表二-第三丁基二碳酸酯；NMM代表N-甲基嗎福林。
化合物經手工或者ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
實施例1：化合物4的製備
步驟1：化合物2
在50L反應釜中，室溫下加入乙醇（6.0 升）和水（6.0 升），再加入化合物1（3000.00 克，22.871莫耳），攪拌均勻，不溶。將氫氧化鈉（1006.20 克，25.155莫耳）溶於水（6.0 升）中，控溫20-30℃，緩慢滴加到反應釜中，約0.5小時滴畢。將Boc2
O（5989.80 克，27.445 莫耳）溶於乙醇（3.0 升）中，控溫20-30℃，緩慢滴加到反應釜中，約1小時滴畢。控溫25-30℃攪拌反應16小時，TLC中控檢測反應完全，將反應液減壓-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出乙醇和水的混合物（9.2 升），濃縮液中加入乙酸乙酯（9.0 升）稀釋，攪拌下加入檸檬酸（1500.00 克）調PH=3-4，分液，再用乙酸乙酯（9.0 升）萃取，分液，合併有機相，用飽和食鹽水（3.0 升*2）洗滌，用無水硫酸鈉（1000.00 克）乾燥，過濾，收集母液，減壓-0.095Mpa，50℃旋乾，得白色固體化合物2 （5115.23 g，收率96.76%）。1
H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.05 - 6.27 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.04 (br d,J
=8.7 Hz, 1H), 4.05 (br d,J
=9.2 Hz, 1H), 1.39 - 1.37 (m, 9H), 0.95 (s, 9H)。
步驟2：化合物3
在50L的反應釜中，室溫下加入乙二醇二甲醚（20.0 升），氮氣保護，再加入化合物2（2515.00 克，10.874 莫耳）和N-甲基嗎福林（1165.88 克，11.526 莫耳），降溫至-5℃，控溫-20-0℃，緩慢滴加氯甲酸異丁酯（1559.40 克，11.417 莫耳），放熱，約1小時滴畢，控溫-5-0℃攪拌反應16小時，TLC中控檢測反應完全。將反應液放出抽濾，待濾乾，用乙二醇二甲醚（2.0 升*2）淋洗，濾乾，收集母液。將母液加入50L反應釜中，降溫至-6℃時，控溫-10-0℃，緩慢滴加硼氫化鈉水溶液（863.85 克/9升水，22.835 莫耳），放熱，有大量氣體放出，約4.5小時滴畢，控溫-5-0℃攪拌反應16小時，中控TLC檢測反應完全。將檸檬酸（500.00克）溶於水（5.0升）中，緩慢滴加至反應釜中，淬滅反應，有大量氣體放出，待幾乎無氣體放出時，加入檸檬酸（5500.00 克）調pH=4-5，用乙酸乙酯（10.0 升*2）萃取，分液，合併有機相，用飽和食鹽水（5.0 升*2）洗滌，無水硫酸鈉（1500.00克）乾燥，過濾，收集母液，減壓-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出溶劑，得白色固體粗品（2467.00 克）。在10 L反應釜中，加入正庚烷（3.0 升），再加入上述粗品（2467.00 克），室溫打漿2小時，過濾，收集濾餅。減壓-0.095Mpa，50℃下，烘乾得白色固體化合物3（1562.30 克，收率66.16%）。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.64 (br s, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.51 (br d,J
=7.09 Hz, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)。
步驟3：化合物4
在50L的反應釜中，室溫下加入二氯甲烷（12.0升），攪拌下，加入咪唑（1957.78 克，28.757 莫耳）和三乙胺（1818.71 克，17.973莫耳）。降溫至-40℃，控溫T=-40~-20℃，緩慢滴加氯化亞碸（1026.37 克，8.627 莫耳），放熱，約1小時滴畢。將化合物3（1562.30 克，7.189 莫耳）溶解在二氯甲烷（4.0 升）中，控溫-30~-20℃滴加1小時，滴畢，控溫-30~-20℃攪拌反應2小時候，緩慢升至室溫反應14小時，TLC中控檢測反應完全。室溫下加入水（6.0 升）淬滅反應，再用二氯甲烷（2.0 升*2）萃取，有機層用飽和氯化鈉（4.0 升）洗滌，再用無水硫酸鈉（1.0公斤）乾燥，過濾，收集母液，減壓-0.090Mpa，40℃旋蒸，得濃縮液油狀物（1860.00 克）。在50L的反應釜中，加入乙腈（3.0 升）和水（10.0 升），再加入一水合三氯化釕（3.24 克，0.014 莫耳）和高碘酸鈉（1845.26 克，8.627 莫耳），攪拌均勻，降溫至8℃。將上述油狀物（1860.0 克）溶解在乙腈（7.0 升）中，控溫5-15℃，緩慢滴加到反應釜中，放熱，約1小時滴畢。反應2小時，TLC中控檢測反應完全，將反應液利用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯（10.0升）洗滌，收集母液，分層，分出上層有機層，用10%硫代硫酸鈉水溶液（10.0L），攪拌0.5小時，分液，有機相用飽和食鹽水（10.0升*8）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉（1000.0 克）乾燥，過濾，收集母液，減壓-0.095Mpa，50℃旋蒸，除去溶劑，得類白色固體粗品（1322.0克）。在10L反應釜中，加入正庚烷（2520.0 mL）和乙酸乙酯（72.0 mL），再加入上述粗品（1322.0 克），室溫打漿2小時，過濾，濾餅用正庚烷（1.0升）淋洗，濾乾，收集濾餅，減壓-0.095Mpa，50℃下烘乾得類白色固體化合物4（1234.00,收率61.49%，純度）。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.49-4.55 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.10 (d,J
=6.15 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.94 (s, 9H)。
實施例2：化合物6的製備
在50L的反應釜中，室溫下加入水（20.0升），加入化合物5（4025.94 克，21.634 莫耳），控溫26-35℃攪拌反應 4小時，HPLC中控檢測反應完全，將反應液靜置，分出下層有機相，上層水相用甲基第三丁基醚（4.0 升*2）萃取，分液，合併有機相，用飽和食鹽水（4.0升）洗滌，有機相用無水硫酸鈉（1500.00克）乾燥，過濾，收集母液，減壓-0.095Mpa。45℃下旋蒸，除去溶劑，濃縮得淡黃色液體化合物6（3230.13 克，收率93.89%，純度99.397%）。1
H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
實施例3：化合物13的製備
步驟1：化合物8
在50L的反應釜中，室溫下加入無水乙醇（20.0升）和水（10.0升），再加入化合物7（5000.00克，32.226 莫耳）、碳酸鉀（4946.65 克，35.450 莫耳）和1-溴-3-甲氧基丙烷（5601.50 克，35.450 莫耳），攪拌均勻。升溫至75-85℃回流反應16小時，HPLC中控檢測反應完全。將反應液減壓-0.095Mpa，50℃旋蒸，蒸出乙醇和水的混合物（22.0升）。在濃縮液中加入水（15.0升）稀釋，在用乙酸乙酯（15.0升）萃取，分液，乙酸乙酯層用飽和食鹽水（10.0 升）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉（2.0 公斤）乾燥，過濾，收集母液，減壓-0.095Mpa，50℃旋蒸，得棕色油狀物化合物8 （7373.15 克，收率97.43%，純度97.378%）。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.76-9.94 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 6.98 (d,J
=8.03 Hz, 1H), 4.18 (t,J
=6.53 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t,J
=6.09 Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 3H), 2.13 (quin, J=6.34 Hz, 2H)。
步驟2：化合物9
在50 L的反應釜中，室溫下加入二氯甲烷（17.0 升），攪拌下加入 80% m-CPBA（4786.69 克，22.265 莫耳），攪拌均勻，不溶。將化合物8 （3660.12 克，15.904 莫耳）溶解在二氯甲烷（4.0 升）中，控溫T=30-40℃滴加到反應釜中，放熱約2.5小時滴畢。40℃回流反應15小時，HPLC中控檢測反應完全。降至室溫，將反應液過濾，待濾乾，用二氯甲烷（5.0升*2）淋洗，收集濾液，用10%碳酸氫鈉（7.0 升*2）和10%亞硫酸氫鈉（13.3 升*2）攪拌下洗滌2次，分液（水相用澱粉碘化鉀試紙檢測是否有氧化物殘留），合併有機相，用飽和氯化鈉（12.0 升）洗滌，分液，收集有機相。減壓-0.090Mpa，40℃下旋蒸，濃縮得黑色油狀物（4.06 千克）。將該濃縮物溶解在甲醇（10.5升）中，加入2M氫氧化鉀（10.5 升），控溫30-40℃攪拌反應1小時，HPLC中控檢測反應完全。將反應液減壓-0.095Mpa，50℃下旋蒸，蒸出甲醇和水的混合物（10.0 升），得濃縮液，加入水（3.5 升）稀釋，用醋酸異丙酯（3.5 升*2）萃取，分液，保留水層，醋酸異丙酯層用4M氫氧化鉀（5.0 升）洗滌，合併水相。控溫T=20-30℃，緩慢滴加37%鹽酸（2.5 升）調PH=4-5，再用乙酸乙酯（5.0 升*2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（7.0升）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉（2.5公斤）乾燥，過濾，收集母液，減壓-0.090Mpa，40℃下濃縮得棕色油狀物化合物9 （2780.13 克，收率79.20%，純度96.101%）。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.75 (d,J
=8.53 Hz, 1H), 6.49 (d,J
=2.89 Hz, 1H), 6.36 (dd,J
=2.82, 8.60 Hz, 1H), 4.07 (t,J
=6.40 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (t,J
=6.15 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H).
步驟3：化合物10
在50L的反應釜中，室溫下依次加入四氫呋喃（18.0 升）、氯化鎂（2397.00 克，25.176 莫耳）和三乙胺（2397.00 克，25.176 莫耳），將化合物9（2780.13 克，12.588 莫耳）溶解在四氫呋喃（3.0升）中，加入反應釜中，再加入多聚甲醛（1133.92 克，12.588 莫耳），升溫至65-70 ℃回流反應16小時，HPLC中控檢測反應完全。將反應液降至室溫，控溫T=20-30℃緩慢滴加2 M鹽酸（17.0 升），調PH=3-4，用乙酸乙酯（9.0 升*2）萃取，分液，合併有機相，用飽和食鹽水（6.0升*2）洗滌，有機相用無水硫酸鈉（2.0 千克）乾燥，過濾，收集母液，減壓-0.095Mpa，50℃下旋乾，濃縮得黑色油狀物粗品（2847.12 克），將該粗品用乙醇（1.5升*3）打漿，過濾，濾餅用乙醇（0.5 升）淋洗，濾乾，收集濾餅。減壓-0.095Mpa，50℃下乾燥得類白色化合物10（1712.03 克，收率56.67%，純度99.334%）。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 11.29 (s, 1H), 9.55-9.67 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.10 (t,J
=6.48 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49 (t,J
=6.05 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.06 (quin, J=6.27 Hz, 2H).
步驟4：化合物11
在50L的反應釜中，室溫下依次加入無水乙醇（20.0 升），2000.02g 化合物11（2000.02克，8.163 莫耳）、無水碳酸鉀（1707.16 克，12.245 莫耳）和化合物4（2987.58 克，10.612 莫耳），攪拌均勻，不全溶。升溫至65-75℃保溫反應15小時，HPLC中控檢測反應完成，停止反應。降溫至20-40℃時，開始滴加37%鹽酸（6587.2 毫升）,前期有大量氣體產生，並放熱，控制溫度20-40℃緩慢滴加，滴畢。控溫30-40 ℃攪拌反應16小時。降溫至20-30 ℃，開始滴加14.5 L 4 M氫氧化納溶液調PH=9-10，放熱，控溫20-40 ℃。將反應液轉移出，減壓-0.090 MPa，50 ℃下旋蒸，蒸出乙醇和水(20.5 升)的混合物時，濃縮液用正庚烷（20.0升*2）萃取，分別攪拌0.5小時，靜置，分液，合併有機相，再用飽和食鹽水（5.0 升*6）洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉（2.0公斤）乾燥，過濾，收集母液。母液再減壓-0.090 Mpa，50℃下旋蒸濃縮，蒸出溶劑至恒重得黃色油狀物粗品（2570.05 克，純度90.889%）。
在乾燥的10 L反應釜中，室溫下加入正庚烷3600.0 毫升，再加入上述粗品（2570.05 克），開攪拌。升溫至40℃時，粗品分散均勻，全溶，開始降溫，2 h時內緩慢降溫至8℃時有黃色固體析出，保溫0-10℃析晶2小時，有大量黃色固體析出。將釜料倒出混合抽濾，待濾乾，將濾餅轉入3L單口瓶中，油泵減壓-0.095 Mpa，浴溫控制20-30℃，旋蒸除去溶劑至恒重，得黃色固體化合物11（1856.04 g，收率為62.20%，純度93.750%）。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.31 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.18-4.26 (m, 3H), 4.07 (dd,J
=5.33, 9.60 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.60 (t,J
=5.96 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.17 (quin,J
=6.21 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.06 (s, 9H).
步驟5：化合物12
在乾燥的50 L反應釜中，室溫下依次投入乙二醇二甲醚（14.2 L）、化合物11 （2845.22 克，8.261 莫耳）、化合物6（2659.63 克， 16.522 莫耳）和冰醋酸（996.87 克，16.522 莫耳），攪拌均勻，全溶。升溫至75-85 ℃保溫反應16小時，HPLC中控檢測反應完全，停止反應。降溫至20-30℃，加入乙酸乙酯（8.0升）稀釋反應液，緩慢加入 10% 碳酸鈉溶液（5.6升*3）淬滅反應，前期有少量氣體放出，攪拌10分鐘，靜置，分液，分出下層水相，保留上層有機相。用10%氯化鈉溶液（5.6 升*2）洗滌，靜置，分液，保留上層有機相，再用無水硫酸鈉（2.0千克）乾燥，過濾，收集母液。減壓-0.090 Mpa，50 ℃下旋蒸蒸出溶劑至恒重，得紅棕色油狀物化合物12 (4559.00 g，收率為84.48%，純度70.650%)。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.40 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.30 (br d,J
=12.35 Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.49 (t,J
=5.99 Hz, 2H), 3.36 (br d,J
=2.93 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.06 (quin,J
=6.24 Hz, 2H), 1.02 (s, 9H).
步驟6：化合物13
在乾燥的50L反應釜中，室溫下加入四氫呋喃（5.4升），開攪拌，將化合物12（2081.45 克，3.188 莫耳）溶解在四氫呋喃（5.0 升）中，加入反應釜內，全溶，再依次加入碘（1618.28 克，6.376 莫耳）和二甲基亞碸（994.78 克，12.752 莫耳），攪拌均勻，體系呈紅棕色，升溫至65-75 ℃保溫反應16小時，HPLC中控檢測反應完成，停止反應。降溫至20-40 ℃，滴加4M氫氧化鈉溶液（6.5 升），放熱，控溫20-40 ℃，滴畢，保溫30-40 ℃反應2小時，取樣中控檢測中間體反應完成，停止反應。在釜中加入10% 亞硫酸鈉溶液（7.34 升），淬滅多餘的碘，無放熱現象，攪拌0.5小時。滴加4 M鹽酸（4.3 升）調節pH=5-6，放熱，控溫20-40 ℃，滴畢。向釜中加入乙酸乙酯萃取（5.8 升*3），靜置，分液，保留上層有機相，再用飽和氯化鈉（5.6 升*3）洗滌，靜置，分液，分出下層水相，保留上層有機相，用無水硫酸鈉（2.0公斤）乾燥，過濾，收集母液。減壓-0.090 Mpa，50℃下旋蒸，蒸出溶劑至恒重得棕色粗品固體1558.00 g。
在50 L的反應釜中，室溫下加入無水乙醇（17.0 升）和上述合併粗品（3402.00 克），25-35 ℃打漿攪拌17小時，放出釜料，過濾，待濾乾，用1.0 L*2無水乙醇淋洗，收集濾餅。減壓-0.095 Mpa，50℃下旋蒸，除去溶劑至恒重，得淡黃色固體（1892.13 克）。
在50L的反應釜中，室溫下，加入無水乙醇（9.5 升）和上述淡黃色固體（1892.13 克），攪拌均勻，不溶，開始升溫，升溫至釜溫68 ℃時，固體物全溶，攪拌5分鐘。釜溫71 ℃時，加入活性炭（190.00克），控溫70-75 ℃攪拌0.5小時，趁熱過濾，待濾乾，濾餅用無水乙醇（250.0 mL*2）淋洗。將母液收集，加入50 L反應釜中，開始升溫至68 ℃時全溶，攪拌15分鐘，釜溫74 ℃時，開始緩慢降溫，當降溫1小時，釜溫62 ℃時，有大量白色固體析出，繼續降溫，每1小時降溫10 ℃，降溫3小時，釜溫45℃，繼續降至室溫31℃，保溫析晶15小時，釜溫28 ℃時將釜料放出，過濾，待濾乾，用無水乙醇(1.0升*2) 淋洗，濾乾，收集濾餅。將濾餅加入50 L釜中，加入去離子水（10.0 升），室溫25-35 ℃攪拌打漿2.5小時，將釜料放出，過濾，待濾乾，用去離子水（1.0 升）淋洗，濾乾，收集濾餅，濾餅在真空乾燥箱內減壓-0.095 Mpa，50℃乾燥約42小時得到淡黃色固體化合物13 （1621.11克，收率54.10%，純度99.880%）。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 15.72 (br s, 1H), 8.32-8.93 (m, 1H), 6.60-6.93 (m, 2H), 6.51 (br s, 1H), 4.38-4.63 (m, 2H), 4.11 (br dd,J
=4.52, 12.23 Hz, 3H), 3.79-3.87 (m, 3H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.07 (quin,J
=6.24 Hz, 2H), 0.77-1.21 (m, 9H)。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
無
Claims (12)
- 一種式(I)化合物的製備方法，
；R選自H、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷氨基、-O-C(=O)-C1-6烷氨基、-NH-C(=O)-C1-6烷氧基、C2-5烯基、C2-5雜烯基、C3-6環烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷氨基、-O-C(=O)-C1-6烷氨 基、-NH-C(=O)-C1-6烷氧基、C2-5烯基、C2-5雜烯基、C3-6環烷基任選被1、2或3個Rb取代；m選自0、1、2、3、4和5；Ra和Rb分別獨立地選自COOH、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2和CF3。
- 如請求項1所述的製備方法，其中，R選自H、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、-C(=O)-C1-3烷基、-C(=O)-C1-3烷氨基、-O-C(=O)-C1-3烷氨基、-NH-C(=O)-C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3雜烯基、C3-6環烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、-C(=O)-C1-3烷基、-C(=O)-C1-3烷氨基、-O-C(=O)-C1-3烷氨基、-NH-C(=O)-C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3雜烯基、C3-6環烷基任選被1、2或3個Rb取代。
- 如請求項2所述的製備方法，其中，R選自H、OH、CN、NH2、
- 如請求項1-3任意一項所述的製備方法，其中，W選自OH和-N(CH3)2。
- 如請求項1-3任意一項所述的製備方法，其中，R1選自。
- 如請求項1-3任意一項所述的製備方法，其中，R2選自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(=O)-C1-3烷基、C3-6環烷 基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(=O)-C1-3烷基、C3-6環烷基任選被1、2或3個Ra取代。
- 如請求項6所述的製備方法，其中，R2選自Cl、Br、CN、CH3、
- 如請求項1-3任意一項所述的製備方法，其中，R3選自
- 如請求項1-8任意一項所述的製備方法，其包含如下步驟：
- 如請求項9所述的製備方法，包括如下步驟：
- 如請求項10所述的製備方法，包括如下步驟：
- 如請求項1-11任意一項所述的製備方法，包括以下步驟：
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