CN110563723A - 一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法 - Google Patents

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刘月领
任文武
周强
徐富军
王瑞琪
陈佩
张莉莉
李贺山
安自强
何燕平
刘胜攀
汪冬冬
杨芳
于凌波
马汝建
陈正霞
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种6‑溴‑3‑(哌啶‑4‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备方法的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明技术方案：一种6‑溴‑3‑(哌啶‑4‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备方法，包括以下步骤，本发明分五步，首先化合物1在氯仿中与Boc2O在三乙胺作用下生成化合物2，接着化合物2加入二氯甲烷与草酰氯、二甲基亚砜氧化得到化合物3，化合物3在四氢呋喃中与溴化试剂苯基三甲胺三溴盐（PTAB）反应得到化合物4，化合物4在乙醇中与2‑氨基5‑溴吡啶反应得到化合物5，最后化合物5在盐酸乙酸乙酯作用下得到化合物6，本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

Description

一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS: 1251017-84-1)的合成方法。
背景技术
叔丁基 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，包括以下步骤，本发明分五步，首先化合物1在氯仿中与Boc2O在三乙胺作用下生成化合物2，接着化合物2加入二氯甲烷与草酰氯、二甲基亚砜氧化得到化合物3，化合物3在四氢呋喃中与溴化试剂苯基三甲胺三溴盐（PTAB）反应得到化合物4，化合物4在乙醇中与2-氨基5-溴吡啶反应得到化合物5，最后化合物5在盐酸乙酸乙酯作用下得到化合物6，反应式如下：
第一步在室温反应，反应时间为1小时；第二步反应温度在-60℃，反应时间1.5小时；第三步反应0-25℃，反应12小时；第四步80℃回流反应，反应12小时；第五步室温反应3小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的方法，该方法合成路线短，总收率11.6%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
a、将化合物1(66 g, 0.512 mol)和三乙胺(224mL)加入氯仿(1L)中，再加入Boc2O(117 g, 0.537 mol)在0℃条件下进行反应。混合物需在室温下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)显示反应结束。反应后的混合物用氯化铵(500mL x 2)洗涤，再加入硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物2(120 g)，收率100%。
b、将草酰氯(50 g, 0.394 mol)加入二氯甲烷(1L)中，在-60℃条件下缓慢加入二甲基亚砜 (45.9 mL, 0.6575 mol)，搅拌30分钟。在-60℃下将化合物2(120 g, 100%)溶于二氯甲烷(500mL)，再将其缓慢倒入上述反应中。加入后，混合物需在-60℃下搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1)显示反应结束。在零下60℃条件下加入三乙胺(183mL, 1.315mol)，搅拌30分钟。反应液升至室温，然后加入水(1L),分离有机相，水相用乙酸乙酯(500 mL x 3)萃取。合并有机相用氯化铵(500mL)洗两次，再加入硫酸钠干燥，得到淡黄色油状化合物3(60 g)收率100%。
c、将化合物3(40 g, 0.176 mol)溶解于四氢呋喃中(1 L)，在0℃下加入溶于四氢呋喃中(500mlL)的PTAB (99 g, 0.264 mol)。加入后，混合物需在室温25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1)显示反应结束。混合物在减压下去除溶剂四氢呋喃，加入水(500 mL)，混合物用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取。有机相加入硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品淡黄色油状化合物4(32 g)。
d、将化合物4(78 g, 0.255 mol)和2-氨基5-溴吡啶(39 g, 0.229 mol)加入乙醇(1.5 L)在80℃搅拌12小时，混合物在减压下去除溶剂乙醇，加入水(500 mL)，加入氢氧化钠调节pH在7至8。混合物用二氯甲烷 (500 mL x 3)萃取，有机相加入硫酸钠干燥，通过柱层析法对有机相进行浓缩和纯化，得到淡黄色固体化合物5(10.5 g)，收率12%。
e、将化合物5 (21 g, 55.2 mmol)溶于二氯甲烷(50 mL)，在0℃加入盐酸/乙酸乙酯(120 mL)，混合物室温搅拌反应3小时。 TLC(二氯甲烷/乙甲醇体积比 = 20/1)显示反应结束。混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(500 mL x 3)洗，滤饼干燥后得到固体化合物6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(19 g)，收率97%。
δ8.833 (s,1H), 7.940-7.916 (d, J =9.6, 1H), 7.742-7.718 (m, 2H),3.524-3.491 (d, J =13.2, 2H), 3.424-3.365 (m, 1H), 3.201-3.138 (t, J =25.2,2H), 2.317-2.281 (d, J =14.4, 2H), 1.950-1.830 (m, 2H)。

Claims (6)

1.一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，化合物1在氯仿中与Boc2O在三乙胺作用下生成化合物2，第二步，化合物2加入二氯甲烷与草酰氯、二甲基亚砜氧化得到化合物3，第三步，化合物3在四氢呋喃中与溴化试剂苯基三甲胺三溴盐反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇中与2-氨基5-溴吡啶反应得到化合物5，第五步，化合物5在盐酸乙酸乙酯作用下得到化合物6，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：第一步在室温反应，反应时间为1小时。
3.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：第二步-60℃反应1.5小时。
4.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：第三步反应反应温度在0-25℃，反应时间12小时。
5.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是第四步80℃回流反应12小时。
6.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：第五步室温反应3小时。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059502A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2009002534A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
WO2010088518A2 (en) * 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CN105037356A (zh) * 2015-06-27 2015-11-11 山东友帮生化科技有限公司 3,6-二溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN106588914A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 陈剑 具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059502A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2009002534A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
WO2010088518A2 (en) * 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CN105037356A (zh) * 2015-06-27 2015-11-11 山东友帮生化科技有限公司 3,6-二溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN106588914A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 陈剑 具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YASUHIRO IMAEDA ETAL: "Discovery of Imidazo[1,5-c]imidazol-3-ones: Weakly Basic, Orally Active Factor Xa Inhibitors", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
张慧东: "取代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸的合成与表征", 《辽东学院学报》 *

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