CN108484495B - 一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种3‑溴‑7‑羟基喹啉的合成方法。本发明的3‑溴‑7‑羟基喹啉的合成方法，包括如下步骤：1）将7‑羟基喹啉用溶剂溶解，加入三氟甲磺酸酐，低温反应，得到喹啉‑7‑三氟甲磺酸酯，其中，所述7‑羟基喹啉与所述三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:(1~1.5)；2）将步骤1）得到的喹啉‑7‑三氟甲磺酸酯用溶剂溶解，加入N‑溴代丁二酰亚胺，反应后得到3‑溴喹啉‑7‑三氟甲磺酸酯；3）将步骤2）得到的3‑溴喹啉‑7‑三氟甲磺酸酯在碱性条件下水解，得到3‑溴‑7‑羟基喹啉。本发明的3‑溴‑7‑羟基喹啉的合成方法，原料稳定、无毒、合成工艺简单，收率高。

Description

一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，涉及一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法。
背景技术
3-溴-7-羟基喹啉是具有显著药用价值的医药中间体，Janssen PharmaceuticaNV的研究人员发现，以3-溴-7-羟基喹啉为中间体合成的一系列化合物是高效的PRMT5抑制剂，PRMT5是负责精氨酸的单氧和对称二甲基化的主要甲基转移酶之一，其通过表观遗传学调控靶基因的表达或信号分子的翻译后修饰，从而参与多种细胞进程。引人注目的是，虽然PRMT5被认为是临床相关的药物靶标，但是已经发表的选择性PRMT5抑制剂却很少(WO2017032840A1)。
因此，市场对新型的PRMT5抑制剂有强烈的需求，以此来为癌症的治疗或预防开辟一条新的途径。3-溴-7-羟基喹啉作为一种新型PRMT5抑制剂的医药中间体，以其为中间体合成一些特定的化合物从而得到高效的药物候选分子已经引起了重视，在药物化学界引起了广泛的关注，但与其相关的合成报道较少。
目前，3-溴-7-羟基喹啉的主要合成方法是以7-硝基-1，2，3，4，-四氢喹啉与二氯二氰基苯醌为原料，在室温下反应生成7-硝基喹啉，然后和NBS反应得到3-溴-7-硝基喹啉，再通过还原反应得到3-溴-7-氨基喹啉，最后经Sandmeyer 反应得到3-溴-7-羟基喹啉。但是，此工艺中原料二氯二氰基苯醌(DDQ)遇水极易分解，放出氰化氢，具有剧毒；并且该工艺3-溴-7-羟基喹啉的总收率较低。
因此，开发一种原料稳定、无毒、合成工艺简单且收率高的3-溴-7-羟基喹啉的合成方法很有必要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法，原料稳定、无毒、合成工艺简单，收率高。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
1)将7-羟基喹啉用溶剂溶解，加入三氟甲磺酸酐，低温反应，得到喹啉-7- 三氟甲磺酸酯，其中，所述7-羟基喹啉与所述三氟甲磺酸酐的摩尔比为 1:(1～1.5)；
2)将步骤1)得到的喹啉-7-三氟甲磺酸酯用溶剂溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，反应后得到3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯；
3)将步骤2)得到的3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯在碱性条件下水解，得到 3-溴-7-羟基喹啉。
步骤1)中，所述溶剂为二氯甲烷。
步骤1)中，所述7-羟基喹啉与所述三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:(1～1.5)，例如所述7-羟基喹啉与所述三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、 1:1.4、1:1.5。
优选地，步骤1)中，所述低温反应的温度为-1～1℃，例如反应温度为-1℃、 0℃、1℃；所述低温反应的时间为1～3h，例如反应时间为1h、1.5h、2h、2.5h、 3h。
步骤2)中，所述溶剂为冰醋酸。
步骤2)中，所述喹啉-7-三氟甲磺酸酯与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～3)，例如所述喹啉-7-三氟甲磺酸酯与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为 1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3。
步骤2)中，所述反应的温度为80～100℃，例如反应温度为80℃、85℃、 90℃、95℃、100℃；所述反应的时间为1～3h，例如反应时间为1h、1.5h、2h、 2.5h、3h。
步骤3)中，所述碱性条件为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾的水溶液。
步骤3)中，所述氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾的水溶液的浓度为10～20％，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾的水溶液的浓度为10％、11％、12％、13％、 14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％。
步骤3)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应温度为20℃、21℃、 22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为1～3h，例如反应时间为1h、1.5h、2h、2.5h、3h。
作为本发明的优选方案，一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法，包括如下步骤：
1)将7-羟基喹啉用二氯甲烷溶解，分批加入三氟甲磺酸酐，-1～1℃温度下反应1～3h，得到喹啉-7-三氟甲磺酸酯，其中，所述7-羟基喹啉与所述三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:(1～1.5)；
2)将步骤1)得到的喹啉-7-三氟甲磺酸酯用冰醋酸溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，80～100℃温度下反应1～3h后得到3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯，其中，所述喹啉-7-三氟甲磺酸酯与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～3)；
3)将步骤2)得到的3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯加入10％氢氧化钠溶液，搅拌20～30℃温度下反应1～3h，得到3-溴-7-羟基喹啉。
本发明中，3-溴-7-羟基喹啉的合成工艺，是以7-羟基喹啉为原料与三氟甲磺酸酐反应得到喹啉-7-三氟甲磺酸酯，和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应得到3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯，最后在氢氧化钠水溶液中水解得到3-溴-7-羟基喹啉，本发明的合成方法的反应式如下：
Figure RE-GDA0001691858640000041
本发明的目的之二在于提供一种如上合成方法制备得到的3-溴-7-羟基喹啉。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的3-溴-7-羟基喹啉的方法，以7-羟基喹啉为原料，合成路线简洁、工艺选择合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，通过合理控制反应原料及配比、反应条件，解决了现有技术中所用试剂具有剧毒、总收率低等缺点，易于放大，可进行大规模生产的3-溴-7-羟基喹啉的合成。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。
实施例
第一步：喹啉-7-三氟甲磺酸酯的合成
将7-羟基喹啉(100g，0.69mol)加入到二氯甲烷(800ml)中，0℃加入吡啶(140g，1，77mol)，在此温度滴加三氟甲磺酸酐(230g，0.83mol)的二氯甲烷(200ml)溶液，加完后反应2h。反应结束后将反应液倒入冰水(500ml) 中，用HCl调节pH至6-7，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到喹啉-7-三氟甲磺酸酯(150g，78.6％)。
第二步：3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯的合成
在90℃的条件下，将喹啉-7-三氟甲磺酸酯(40g，0.14mol)加入冰醋酸(800ml)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(38g，0.22mol)，反应2h。反应完全后，旋干醋酸，用乙酸乙酯(500ml*2)萃取，有机相用碳酸钠水溶液调成中性，旋干后柱层析得到3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯(42g，82.3％)。
第三步：3-溴-7-羟基喹啉的合成
将3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯(20g，0.056mol)溶于乙醇(80ml)中，加入 10％氢氧化钠溶液(80ml)，室温搅拌2h。反应完全后，旋干反应液，残留物加入水(50ml)，用盐酸调成中性，过滤，得到粗品，干燥后用二氯甲烷：石油醚＝1:1的溶液(50ml)搅拌30min后，过滤得到3-溴-7-羟基喹啉(12g，95.7％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz， 1H)，8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，10.35(s，1H)，7.24(dd，J＝9.4，5.5Hz，2H)。
对比例1
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，7-羟基喹啉与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7- 羟基喹啉的收率为82％。
对比例2
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，7-羟基喹啉与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:0.5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7- 羟基喹啉的收率为75％。
对比例3
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，喹啉-7-三氟甲磺酸酯与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:6，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-羟基喹啉的收率为84％。
对比例4
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，喹啉-7-三氟甲磺酸酯与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:0.1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-羟基喹啉的收率为59％。
对比例5
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，反应的温度为40℃，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-羟基喹啉的收率为57％。
对比例6
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，溶剂为盐酸，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-羟基喹啉的收率为78％。
对比例7
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤3)中，氢氧化钠溶液的浓度为50％，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴-7-羟基喹啉的收率为69％。
本发明的3-溴-7-羟基喹啉的方法，以7-羟基喹啉为原料，合成路线简洁、工艺选择合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，通过合理控制反应原料及配比、反应条件，解决了现有技术中所用试剂具有剧毒、总收率低等缺点，易于放大，可进行大规模生产的3-溴-7-羟基喹啉的合成。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
1)将7-羟基喹啉用溶剂溶解，加入三氟甲磺酸酐，在一定温度下反应，得到喹啉-7-三氟甲磺酸酯，其中，所述7-羟基喹啉与所述三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:(1～1.5)；
2)将步骤1)得到的喹啉-7-三氟甲磺酸酯用溶剂溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，反应后得到3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯；
3)将步骤2)得到的3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯在碱性条件下水解，得到3-溴-7-羟基喹啉。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂为二氯甲烷；
步骤1)中，反应温度为-1～1℃，反应的时间为1～3h。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂为冰醋酸。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述喹啉-7-三氟甲磺酸酯与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～3)。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应的温度为80～100℃，所述反应的时间为1～3h。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述碱性条件为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾的水溶液。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾的水溶液的浓度为10～20％。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述反应的温度为20～30℃，所述反应的时间为1～3h。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
1)将7-羟基喹啉用二氯甲烷溶解，分批加入三氟甲磺酸酐，-1～1℃温度下反应1～3h，得到喹啉-7-三氟甲磺酸酯，其中，所述7-羟基喹啉与所述三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:(1～1.5)；
2)将步骤1)得到的喹啉-7-三氟甲磺酸酯用冰醋酸溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，80～100℃温度下反应1～3h后得到3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯，其中，所述喹啉-7-三氟甲磺酸酯与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～3)；
3)将步骤2)得到的3-溴喹啉-7-三氟甲磺酸酯加入10％氢氧化钠溶液，搅拌20～30℃温度下反应1～3h，得到3-溴-7-羟基喹啉。
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