CN111848546A - 一种2-（氨基甲基）噻唑-5-腈及其合成方法 - Google Patents

一种2-（氨基甲基）噻唑-5-腈及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种2‑(氨基甲基)噻唑‑5‑腈及其合成方法。所述方法为：以氨基乙腈盐酸盐为原料，经取代、氨基化、取代、氨基化，上Boc反应、取代、取代及去Boc反应八步反应制备了2‑(氨基甲基)噻唑‑5‑腈。为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。

Description

一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法。
背景技术
吡唑衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，吡唑衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，吡唑作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吡唑衍生物的合成具有非常重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法，该化合物可以作为医药中间体，本发明提供的合成方法简单、收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物，所述化合物为2-(氨基甲基)噻唑-5-腈，分子结构如式1所示：
Figure BDA0002614489800000011
本发明还提供了一种上述化合物的合成方法，以氨基乙腈盐酸盐为原料，经八步反应合成化合物，合成路线如下式所示：
Figure BDA0002614489800000012
所述合成方法包括：
S1.将(S)-2-氨基-1-丙醇，加入氯仿室温加入三乙胺，分批加入邻苯二甲酸酐，控制温度为0～15℃，搅拌至完全溶解，加热至回流，反应12h，得2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈；
S2.将盐酸和乙酸乙酯加入四氢呋喃，然后加入步骤S1得到的2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈，溶解至澄清后，15℃以下滴加二硫代磷酸二乙酯，室温搅拌反应12h，得2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺；
S3.将步骤S2得到的2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺加入到乙腈中，然后加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯，搅拌至完全溶解，室温下滴加三乙胺，加热回流反应12h，得2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯；
S4.将步骤S3得到的2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯加入乙醇，机械搅拌下，加入水合肼，溶解至澄清，加热回流反应12h，得2-(氨基甲基)噻唑-5-羧酸乙酯；
S5.将步骤S4得到的2-(氨基甲基)噻唑-5-羧酸乙酯加入到三乙胺中，缓慢滴加二碳酸二叔丁基甲酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌12h，得2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯；
S6.将步骤S5得到的2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯，加入甲醇中，机械搅拌下加入NH3/MeOH和氨水，加热至40～65℃，反应48h，得(5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
S7.将步骤S6得到的(5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，加入二氯甲烷中，室温下加入三乙胺，缓慢滴加三氟乙酸酐，搅拌12h，得(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
S8.将步骤S7得到的(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，加入1,4-二氧六环中，搅拌溶清后，缓慢滴加HCl/1,4-二氧六环溶液，室温反应12h，得2-(氨基甲基)噻唑-5-腈。
进一步的，所述步骤S2中，盐酸和乙酸乙酯的体积比为1:(0.5～1.5)。
进一步的，所述步骤S3中的反应温度为75～85℃。
进一步的，所述步骤S4中的反应温度为60～80℃。
进一步的，所述步骤S6中的反应温度为50℃。
本发明的有益效果在于：本发明方法简单，成本低，效率高，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈的合成：
在1L的四口烧瓶中，加入50g(S)-2-氨基-1-丙醇，并加入750mL的氯仿溶解，室温加入60g三乙胺，搅拌溶清后，加入80g的邻苯二甲酸酐，放热，控温15℃，搅拌0.5h，加热至回流，反应12h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入分液漏斗中，加500mL水，分液，水相用氯仿(2x150 mL)萃取，其次盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈90.8g，收率为96.8％。
S2、2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺的合成：
在500mL的四口烧瓶中，加入120mL的HCl/EA和200mL的四氢呋喃，搅拌下加入42.5g的2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈，15℃以下缓慢滴加49g的二硫代磷酸二乙酯，室温搅拌反应12h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入分液漏斗中，加入100mL的饱和碳酸钠水溶液和100mL的水，调节PH至10-11，分液，水层用乙酸乙酯/四氢呋喃(50mL x 4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品65g，过柱纯化得2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺44.2g，收率为88％。
S3、2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在100mL的反应瓶中加入40g2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺溶于55mL乙腈中，再加入45g的2-氯-3-氧代丙酸乙酯，搅拌0.5h，室温下缓慢滴加37g的三乙胺，加热至75℃反应12h。TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加400mL的水和600mL的二氯甲烷，分液，水层用二氯甲烷(200mL x 2)萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，得2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯47g，产率81％。
S4、2-(氨基甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在1L四颈烧瓶中，加入47g 2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯噻唑-5-羧酸乙酯溶于800mL乙醇中，机械搅拌，加入17.5g水合肼，加热回流反应1 2h，TLC监测原料反应完全，冷却至35℃以下过滤(硅藻土)，乙醇淋洗三次(100mLx3)，滤液浓缩至干，再用二氯甲烷(200mL x 2)打浆，过滤(硅藻土)，滤液不浓缩直接进行下一步，收率按100％计算。
S5、2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在1L的四颈瓶中，加入27.7g的2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(上一步DCM滤液，理论值)和18g三乙胺，控制反应温度10℃，滴加39.2g二碳酸二叔丁基甲酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌12h。TLC监测原料反应完全，用3％稀盐酸洗三次，调节至PH＝4-5，分液，水层用二氯甲烷萃取一次，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样过柱重结晶得2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯13.6g，产率42％。
S6、(5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在300mL的四颈瓶中，加入13g 2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯溶于130mL的甲醇中，机械搅拌加入170mL的NH3/MeOH和26mL氨水，加热至50℃，反应48h。TLC监测原料反应完全，浓缩打浆过滤，石油醚淋洗，旋干得到11.7g 5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，产率为99％。
S7、(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的四口烧瓶中11.6g 5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于350mL的二氯甲烷中，室温下加9.2g三乙胺，控制体系温度，在15℃以下缓慢滴加24g三氟乙酸酐，室温搅拌12h。TLC监测原料反应完全，用碳酸氢钠水溶液中和至PH＝8-9，分液，水层用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样过柱得(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯8g，收率为73％。
S8、2-(氨基甲基)噻唑-5-腈的合成：
在200mL的四口烧瓶中9g(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于90mL的1,4-二氧六环中，滴加90mL的HCl/1,4-二氧六环溶液，室温反应12h。TLC监测原料反应完全，过滤，用20mL的1,4-二氧六环淋洗，油泵旋干得2-(氨基甲基)噻唑-5-腈5.9g，收率为91％。
实施例2
S1、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈的合成：
在1L的四口烧瓶中，加入50g(S)-2-氨基-1-丙醇，并加入750mL的氯仿溶解加入60g三乙胺，加入80g的邻苯二甲酸酐，控温0℃，搅拌0.5h，加热至回流，反应12h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入分液漏斗中，加500mL水，溶解至澄清后分液，水相用氯仿(2X150mL)萃取，其次盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈90.8g，收率为96.8％。
S2、2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺的合成：
在500mL的四口烧瓶中，先加入120mL的HCl/EA和200mL的四氢呋喃，搅拌下加入42.5g的2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈，15℃以下缓慢滴加49g的二硫代磷酸二乙酯，室温搅拌反应12h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入分液漏斗中，加入100mL的饱和碳酸钠水溶液和100mL的水，调节PH至PH＝9-10，分液，水层用乙酸乙酯/四氢呋喃(50mL x 4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品62g，过柱纯化得2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺44g，收率为87.5％。
S3、2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在100mL的反应瓶中加入40g2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺溶于55mL乙腈中，再加入45g的2-氯-3-氧代丙酸乙酯，搅拌0.5h，室温下缓慢滴加37g的三乙胺，加热至85℃反应10h。TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加400mL的水和600mL的二氯甲烷，分液，水层用二氯甲烷(200mL x2)萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，得2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯48g，产率83％。
S4、2-(氨基甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在1L四颈烧瓶中，加入47g 2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯溶于800mL乙醇中，加入17.5g水合肼，加热回流反应12h，TLC监测原料反应完全，冷却至35℃以下过滤(硅藻土)，乙醇淋洗三次(100mLx3)，滤液浓缩至干，再用二氯甲烷(200mLx2)打浆，过滤(硅藻土)，滤液不浓缩直接进行下一步，收率按100％计算。
S5、2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在1L的四颈瓶中，加入27.7g的2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(上一步DCM滤液，理论值)和18g三乙胺，控制反应温度10℃，滴加39.2g二碳酸二叔丁基甲酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌12h。TLC监测原料反应完全，用3％稀盐酸洗三次，调节至PH＝3-4，分液，水层用二氯甲烷萃取一次，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样过柱重结晶得2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯13g，产率30.5％。
S6、(5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在300mL的四颈瓶中，加入13g 2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯溶于130mL的甲醇中，机械搅拌下加入170mL的NH3/MeOH和26mL氨水，加热至40℃，反应48h。TLC监测原料反应完全，浓缩打浆过滤，石油醚淋洗，旋干得到11.6g 5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，产率为98.9％。
S7、(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的四口烧瓶中11.6g 5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于350mL的二氯甲烷中，室温下加9.2g三乙胺，控制体系温度，在10℃以下缓慢滴加24g三氟乙酸酐，放热明显，室温搅拌12h。TLC监测原料反应完全，用碳酸氢钠水溶液中和至PH＝8-9，分液，水层用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样过柱得(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯8.1g，收率为75％。
S8、2-(氨基甲基)噻唑-5-腈的合成：
在200mL的四口烧瓶中9g(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于90mL的1,4-二氧六环中，滴加90mL的HCl/1,4-二氧六环溶液，30℃反应12h。TLC监测原料反应完全，用20mL的1,4-二氧六环淋洗，油泵旋干得2-(氨基甲基)噻唑-5-腈6.1g，收率为93％。
实施例3
S1、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈的合成：
在1L的四口烧瓶中，加入50g(S)-2-氨基-1-丙醇，并加入750mL的氯仿溶解，室温加入60g三乙胺，加入80g的邻苯二甲酸酐，放热，控温10℃，搅拌0.5h，加热至回流，反应12h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入分液漏斗中，加500mL水，溶解至澄清后分液，水相用氯仿(2x150 mL)萃取，其次盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈92.5g，收率为98.6％。
S2、2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺的合成：
在500mL的四口烧瓶中，先加入120mL的HCl/EA和200mL的四氢呋喃，搅拌下加入42.5g的2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈，0℃以下缓慢滴加49g的二硫代磷酸二乙酯，室温搅拌反应12h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入分液漏斗中，加入100mL的饱和碳酸钠水溶液和100mL的水，调节PH至PH＝10-11，分液，水层用乙酸乙酯/四氢呋喃(50mL x 4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品65g，过柱纯化得2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺44g，收率为87.5％。
S3、2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在100mL的反应瓶中加入40g的2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺溶于55mL乙腈中，再加入45g的2-氯-3-氧代丙酸乙酯，搅拌0.5h，30℃缓慢滴加37g的三乙胺，加热至80℃反应12h。TLC监测原料反应完全，减压浓缩，加400mL的水和600mL的二氯甲烷，搅拌溶清后分液，水层用二氯甲烷(200mL x2)萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，得2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯48g，产率83％。
S4、2-(氨基甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在1L四颈烧瓶中，加入47g 2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯溶于800mL乙醇中，机械搅拌下，加入17.5g水合肼，加热回流反应12h，TLC监测原料反应完全，冷却至35℃以下过滤(硅藻土)，乙醇淋洗三次(100mLx3)，滤液浓缩至干，再用二氯甲烷(200mLx2)打浆，过滤(硅藻土)，滤液不浓缩直接进行下一步，收率按100％计算。
S5、2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在1L的四颈瓶中，加入27.7g的2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(上一步DCM滤液，理论值)和18g三乙胺，控制反应温度10℃，滴加39.2g二碳酸二叔丁基甲酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌12h。TLC监测原料反应完全，用3％稀盐酸洗三次，调节至PH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷萃取一次，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样过柱重结晶得2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯13g，产率为30.5％。
S6、(5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在300mL的四颈瓶中，加入13g 2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯溶于130mL的甲醇中，机械搅拌至澄清下加入170mL的NH3/MeOH和26mL氨水，加热至65℃，反应48h。TLC监测原料反应完全，浓缩打浆过滤，石油醚淋洗，旋干得到11.5g 5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，产率为99.1％。
S7、(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在500mL的四口烧瓶中11.6g 5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于350mL的二氯甲烷中，室温下加9.2g三乙胺，控制体系温度，在0℃以下缓慢滴加24g三氟乙酸酐，放热明显，室温搅拌12h。TLC监测原料反应完全，用碳酸氢钠水溶液中和至PH＝8-9，分液，水层用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样过柱得(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯8.1g，收率为75％。
S8、2-(氨基甲基)噻唑-5-腈的合成：
在200mL的四口烧瓶中9g(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于90mL的1,4-二氧六环中，滴加90mL的HCl/1,4-二氧六环溶液，10℃反应12h。TLC监测原料反应完全，过滤，用20mL的1,4-二氧六环淋洗，油泵旋干得2-(氨基甲基)噻唑-5-腈6.1g，收率为93％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为2-(氨基甲基)噻唑-5-腈，分子结构如式1所示：
Figure FDA0002614489790000011
2.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于，以氨基乙腈盐酸盐为原料，经八步反应合成化合物，合成路线如下式所示：
Figure FDA0002614489790000012
所述合成方法包括：：
S1.将(S)-2-氨基-1-丙醇，加入氯仿室温加入三乙胺，分批加入邻苯二甲酸酐，控制温度为0～15℃，搅拌至完全溶解，加热至回流，反应12h，得2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈；
S2.将盐酸和乙酸乙酯加入四氢呋喃，然后加入步骤S1得到的2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)乙腈，溶解至澄清后，15℃以下滴加二硫代磷酸二乙酯，室温搅拌反应12h，得2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺；
S3.将步骤S2得到的2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙硫酰胺加入到乙腈中，然后加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯，搅拌至完全溶解，室温下滴加三乙胺，加热回流反应12h，得2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯；
S4.将步骤S3得到的2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯加入乙醇，机械搅拌下，加入水合肼，溶解至澄清，加热回流反应12h，得2-(氨基甲基)噻唑-5-羧酸乙酯；
S5.将步骤S4得到的2-(氨基甲基)噻唑-5-羧酸乙酯加入到三乙胺中，缓慢滴加二碳酸二叔丁基甲酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌12h，得2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯；
S6.将步骤S5得到的2-((叔丁氧基羰基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯，加入甲醇中，机械搅拌下加入NH3/MeOH和氨水，加热至40～65℃，反应48h，得(5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
S7.将步骤S6得到的(5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，加入二氯甲烷中，室温下加入三乙胺，缓慢滴加三氟乙酸酐，搅拌12h，得(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
S8.将步骤S7得到的(5-氰基噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，加入1,4-二氧六环中，搅拌溶清后，缓慢滴加HCl/1,4-二氧六环溶液，室温反应12h，得2-(氨基甲基)噻唑-5-腈。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中，盐酸和乙酸乙酯的体积比为1:(0.5～1.5)。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S3的反应温度为75～85℃。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S4的反应温度为60～80℃。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S6的反应温度为50℃。
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