CN110563726A - 叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法 - Google Patents

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吕秀芝
孙宝龙
赵强
楚晓丹
刘冬
靳筱勇
崔梦佳
于凌波
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及叔丁基‑7,9‑二氧亚基‑2,6‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑甲酸基酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，首先化合物1溶于乙醇在乙酸铵和丙二酸单乙酯作用下生成化合物2，接着在碳酸钾的存在下，在四氢呋喃和水的混合溶液中，与丙二酸单乙酯酰氯作用得到化合物3，然后与甲苯、甲醇钠经迪克曼缩合反应处理后得到产品4，化合物4在水和乙腈中加热脱羧得到化合物5，反应式如下：

Description

叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯 的制备方法
技术领域
本发明涉及叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成方法。
背景技术
叔丁基 7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前没有关于叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成报道。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的叔丁基 7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分四步，首先化合物1溶于乙醇在乙酸铵和丙二酸单乙酯作用下生成化合物2，接着在碳酸钾的存在下，在四氢呋喃和水的混合溶液中，与丙二酸单乙酯酰氯作用得到化合物3，然后与甲苯、甲醇钠经迪克曼缩合反应处理后得到产品4，化合物4在水和乙腈中加热脱羧得到化合物5，反应式如下：
。
第一步回流反应，反应时间为18小时；第二步室温反应1小时；第三步回流反应2小时，第四步回流反应3小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的方法，该方法合成路线短，收率可高达9.8%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将丙二酸单乙酯（43 g， 0.324 mol）室温下加入到化合物1（50 g， 0.27mol）和乙酸铵（31g， 0.4 mol）的乙醇（500 mL）溶液中。然后反应液升温至回流搅拌18小时。TLC 显示原料反应完毕。反应冷却到室温后减压浓缩得到粗品。粗品用水稀释后使用稀盐酸水溶液调节pH=2-3，使用甲基叔丁基醚（200 mL）萃取分液，有机相丢弃。水相使用碳酸钠碱化至pH=8-9，然后使用乙酸乙酯（100 mL X 3）萃取。合并的有机相减压浓缩得到黄色油状化合物2（9 g），收率13%。
δ = 4.20 - 4.01 (m, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.01 -1.76 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
b、向化合物2（75 g，0.27 mol）和碳酸钾（114 g， 0.83 mol）的四氢呋喃（300 mL）和水（300 mL）的溶液中在0-10℃下滴加丙二酸单乙酯酰氯（58 g， 0.39 mol）。滴加完毕后反应室温搅拌1小时。TLC 显示原料反应完毕。反应液使用乙酸乙酯（500 mL x 2）萃取，合并后的有机相减压浓缩得到粗品化合物3（110 g）。
c、将甲醇钠（16 g， 0.29mol）在室温下加入到化合物3（56 g， 0.145 mol）的甲苯（200 mL）溶液中。然后反应液加热至回流搅拌2小时。TLC 显示原料反应完毕。反应液冷却至室温后加水稀释，然后使用柠檬酸调节水相pH=3-4，使用乙酸乙酯（200 mL x 3）萃取，合并后的有机相减压浓缩得到红色胶状粗品化合物4（46 g）。
d、将化合物4 （92 g， 0.27 mol）加入乙腈（360 mL）和水（40 mL）中，反应液加热至回流搅拌3小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却到室温后减压浓缩得到粗品，粗品在石油醚/乙酸乙酯（体积比1:1）中打浆后过滤得到黄色固体化合物5（55 g），三步收率75%。
δ = 7.72 - 7.49 (m, 1H), 3.63 - 3.19 (m, 6H), 2.81 - 2.59 (m, 2H),2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
实施例2：a、将丙二酸单乙酯（430 g， 3.24 mol）室温下加入到化合物1（500 g，2.7 mol）和乙酸铵（310g， 4 mol）的乙醇（5 L）溶液中。然后反应液升温至回流搅拌18小时。TLC 显示原料反应完毕。反应冷却到室温后减压浓缩得到粗品。粗品用水稀释后使用稀盐酸水溶液调节pH=2-3，使用甲基叔丁基醚（2 L）萃取分液，有机相丢弃。水相使用碳酸钠碱化至pH=8-9，然后使用乙酸乙酯（1 L X 3）萃取。合并的有机相减压浓缩得到黄色油状化合物2（89 g），收率13%。
δ = 4.20 - 4.01 (m, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.01 -1.76 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
b、向化合物2（750 g，2.7 mol）和碳酸钾（1.1 kg， 8.3 mol）的四氢呋喃（3 L）和水（3 L）的溶液中在0-10℃下滴加丙二酸单乙酯酰氯（580 g， 3.9 mol）。滴加完毕后反应室温搅拌1小时。TLC 显示原料反应完毕。反应液使用乙酸乙酯（5 L x 2）萃取，合并后的有机相减压浓缩得到粗品化合物3（1.1 kg）。
c、将甲醇钠（160 g， 2.9mol）在室温下加入到化合物3（560 g， 1.45 mol）的甲苯（2 L）溶液中。然后反应液加热至回流搅拌2小时。TLC 显示原料反应完毕。反应液冷却至室温后加水稀释，然后使用柠檬酸调节水相pH=3-4，使用乙酸乙酯（2 L x 3）萃取，合并后的有机相减压浓缩得到红色胶状粗品化合物4（460 g）。
d、将化合物4 （920 g， 2.7 mol）加入乙腈（3.6 L）和水（400 mL）中，反应液加热至回流搅拌3小时。TLC显示原料反应完全。反应液冷却到室温后减压浓缩得到粗品，粗品在石油醚/乙酸乙酯（体积比1:1）中打浆后过滤得到黄色固体化合物5（550 g），三步收率75%。
δ = 7.72 - 7.49 (m, 1H), 3.63 - 3.19 (m, 6H), 2.81 - 2.59 (m, 2H),2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

Claims (5)

1.一种叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，化合物1溶于乙醇在乙酸铵和丙二酸单乙酯作用下生成化合物2，第二步，化合物2在碳酸钾的存在下，在四氢呋喃和水的混合溶液中，与丙二酸单乙酯酰氯作用得到化合物3，第三步，化合物3与甲苯、甲醇钠经迪克曼缩合反应处理后得到产品4，第四步，化合物4在水和乙腈中加热脱羧得到化合物5，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是第一步回流反应18小时。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是第二步室温反应1小时。
4.根据权利要求1所述的叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是第三步回流反应2小时。
5.根据权利要求1所述的叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，其特征是第四步回流反应3小时。
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