CN110511209B - 可用作激酶抑制剂的吲哚甲酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示式(I)化合物或其盐，其中X为CR4或N；R1、R2、R3、R4及A定义于本文中。本发明亦揭示使用此类化合物作为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)的抑制剂的方法及包含此类化合物的药物组合物。此等化合物适用于在诸如自体免疫疾病及血管疾病的多种治疗领域中治疗、预防或减缓疾病或病症的进展。

Description

可用作激酶抑制剂的吲哚甲酰胺化合物
本发明申请是基于申请日为2015年10月23日，申请号为201580070681.1(国际申请号为PCT/US2015/057055)，发明名称为“可用作激酶抑制剂的吲哚甲酰胺化合物”的专利申请的分案申请。
对相关申请的交叉引用
本申请要求2014年10月24日提交的美国申请62/068,225的优先权，将其全部引入到本申请中。
技术领域
本发明大体上涉及适用作激酶抑制剂的吲哚甲酰胺化合物，包括调节布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)及其他Tec家族激酶诸如Itk。本文提供吲哚甲酰胺化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，其适用于治疗哺乳动物的与激酶调节相关的病况及抑制激酶活性的方法，所述激酶包括Btk及其他Tec家族激酶诸如Itk。
背景技术
蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括超过500种蛋白质。Btk是酪氨酸激酶的Tec家族的成员且是早期B细胞发育及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。
经由B细胞受体(BCR)的B细胞信号传导导致广泛的生物输出，其接下来视B细胞的发育阶段而定。必须精确调节BCR信号的幅度及持续时间。异常的由BCR介导的信号传导可能造成不受调节的B细胞活化和/或形成导致多种自体免疫和/或炎性疾病的病原性自身抗体。人类中的Btk突变导致X联结丙种球蛋白缺乏症(XLA)。此疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产量下降、T细胞独立型免疫应答受损及对BCR刺激的持续钙信号的显著减弱相关。
在Btk缺陷型小鼠模型中已确定Btk在变应性病症和/或自体免疫疾病和/或炎性疾病方面的作用的证据。例如，在***性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中已展示Btk缺乏症使疾病进展得到显著改善。此外，Btk缺陷型小鼠亦对罹患由胶原诱发的关节炎具有抗性且较不易罹患由葡萄球菌诱发的关节炎。
大量证据支持B细胞及体液免疫***在自体免疫和/或炎性疾病的发病机制方面的作用。被开发用于消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂(诸如利妥昔单抗)代表了治疗多种自体免疫和/或炎性疾病的重要措施。因为Btk在B细胞活化方面的作用，Btk抑制剂可适用作由B细胞介导的病原性活性(诸如自体抗体产生)的抑制剂。
Btk亦在肥大细胞及单核细胞中表达且已展示对于此等细胞的功能而言为重要的。例如，小鼠的Btk缺乏症与由IgE介导的肥大细胞活化受损(TNF-α及其他炎性细胞因子释放显著减弱)相关且人类的Btk缺乏症与经活化的单核细胞所引起的TNF-α产生大幅减少相关。
因此，Btk活性抑制可适用于治疗变应性病症和/或自体免疫和/或炎性疾病，包括但不限于：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥反应、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性甲状腺炎、冷及热凝集素病、伊万斯(Evans)综合征、溶血性***综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、类肉瘤病、舍格伦氏
Figure BDA0002155868660000021
综合征、外周神经病(例如格林-巴利(Guillain-Barre)综合征)、寻常天疱疮及哮喘。
另外，已报导Btk在控制某些B细胞癌症中的B细胞存活方面起作用。例如，已展示Btk对于BCR-Abl阳性B细胞急性淋巴母细胞性白血病细胞的存活而言为重要的。因此，抑制Btk活性可适用于治疗B细胞淋巴瘤及白血病。
鉴于许多病况预期受益于涉及蛋白质激酶调节的治疗，显而易见的是，能够调节诸如Btk的蛋白质激酶的新颖化合物及使用此等化合物的方法将提供对很多患者有益的实质性治疗。
美国专利第8,084,620号及第8,685,969号揭示适用作激酶抑制剂的三环甲酰胺化合物，包括调节Btk及其他Tec家族激酶。
仍需要适用作Btk抑制剂的化合物。申请人已发现作为Btk抑制剂具有活性的有效化合物。提供此等化合物，其适用作具有对于此效用重要的所需稳定性、生物利用度、治疗指数及毒性值的药物。
发明内容
本发明提供吲哚甲酰胺化合物(包括其盐、溶剂化物及前药)，其适用作Btk抑制剂且适用于治疗增殖性疾病、变应性疾病、自体免疫疾病及炎性疾病。
本发明亦提供包含药用载体及式(I)化合物或其盐、溶剂化物及前药中的至少一种的药物组合物。
本发明亦提供抑制Btk活性的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用式(I)化合物或其盐、溶剂化物及前药中的至少一种。
本发明亦提供用于治疗变应性病症和/或自体免疫和/或炎性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用式(I)化合物或其盐、溶剂化物及前药中的至少一种。
本发明亦提供用于治疗增殖性疾病诸如癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用式(I)化合物或其盐、溶剂化物及前药中的至少一种。
本发明亦提供治疗与Btk活性相关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用式(I)化合物或其盐、溶剂化物及前药中的至少一种。
本发明亦提供用于制备式(I)化合物(包括其盐、溶剂化物及前药)的方法及中间体。
本发明亦提供式(I)化合物或其盐、溶剂化物及前药中的至少一种，其适用于疗法中。
本发明亦提供式(I)化合物或其盐、溶剂化物及前药中的至少一种在制备用于治疗或预防Btk相关病况诸如增殖性疾病、变应性疾病、自体免疫疾病及炎性疾病的药物中的用途。
本发明亦提供式(I)化合物或其盐、溶剂化物及前药中的至少一种在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
式(I)化合物及包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种Btk相关病况。包含此等化合物的药物组合物适用于治疗、预防或减缓多种治疗领域中的疾病或病症的进展，诸如增殖性疾病、变应性疾病、自体免疫疾病及炎性疾病。
本发明的此等及其他特征将随本文的继续而得以充分阐述。
本发明还涉及如下方面：
方面1.式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0002155868660000041
其中
X为CR4或N；
A为：
(i)
Figure BDA0002155868660000042
(ii)
Figure BDA0002155868660000043
Figure BDA0002155868660000044
(iii)
Figure BDA0002155868660000045
(iv)
Figure BDA0002155868660000051
Figure BDA0002155868660000052
(v)
Figure BDA0002155868660000053
Figure BDA0002155868660000054
或
(vi)-CHR8(吡啶基)，其中各吡啶基经R6及R9取代；
Q1为-NR7Q2、-CR10R10NR7Q2、-C(O)NR7(经0或1个R11取代的C1-4烷基)、-CH＝CH2、-CH＝C(CN)S(O)2CH3、-S(O)2CH＝CR10R10、-NR7(二氯三嗪基)、-NR7(经0或1个R11取代的喹唑啉-4-基)、3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基或选自1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基、异吲哚啉-1-酮-2-基、喹唑啉-4(3H)-酮-3-基及喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮-3-基的环状基团，各环状基团经零至两个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-OCH3的取代基取代；
Q2为-CN、-C(O)(经0或1个R11取代的C1-4烷基)、-C(O)(经0或1个R11取代的C3-6环烷基)、-C(O)(C5-6环烯基)、-C(O)CR10＝CR10R10、-C(O)C(R10)＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CHR10；
R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；
R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基，条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基；
R3为H、F、Cl、I、-CN或-CH3；
R4为H、F、-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)-O-(C1-2烷基)、-O(CH2)1-3(苯基)、-O(CH2)1-3(甲氧基苯基)或-O(CH2)1-3(吗啉基)；
R5为H、F、Cl或-CH3；
R6为H、F、Cl、-CF3或C1-3烷氧基；
各R6a独立地为H或F；
R7在每次出现时独立地为H、C1-4烷基或环丙基；
R8为H或C1-4烷基；
R9为-CH＝CH2、-CH＝CHCH2N(CH3)2、-C≡CH或-C≡CCH3；
R10在每次出现时独立地为H或-CH3；
R11为F、Cl、-CN、-CF3或C1-3烷氧基；及
R12为F、Cl、-CN、-CF3或C1-3烷氧基。
2.方面1的化合物或其盐，其中
R3为H、F或Cl；
R4为H、F、-OH、-O(C1-2烷基)、-OCH2CH2OCH3、-OCH2(苯基)、-OCH2(甲氧基苯基)或-OCH2CH2(吗啉基)；
R5为H、F或-CH3；
R6为H或F；
R7为H或C1-3烷基；
R8为H或-CH3；
R9为-CH＝CH2或-C≡CCH3；
Q1为-N(CH3)C(O)CH＝CH2、-N(CH3)S(O)2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CN、-C(CH3)2NHS(O)2CH＝CH2、-CH2NHC(O)CH＝CH2、-CH2NHS(O)2CH＝CH2、-NHC(O)CH2CN、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)C(CH3)＝CH2、-NHC(O)CH＝C(CH3)2、-NHC(O)CH＝CHCH3、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)(环己烯基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(氰基环丙基)、-NHS(O)2CH＝CH2、-S(O)2CH＝CH2、-CH＝C(CN)S(O)2CH3、-NH(二氯三嗪基)、-NH(氟喹唑啉-4-基)、3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基或选自1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基、异吲哚啉-1-酮-2-基、喹唑啉-4(3H)-酮-3-基及喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮-3-基的环状基团，各环状基团经零至两个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-OCH3的取代基取代；及
Q2为-CN、-C(O)CH＝CH2、-S(O)2CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH3、-C(O)C≡CCH2CH3、-C(O)C≡CCH2CH2CH3、-C(O)C≡C(CH3)2OH、-C(O)C≡CSi(CH3)3、-C(O)C≡C(环丙基)或-C(O)C≡C(苯基)。
3.方面1的化合物或其盐，其中
X为CR4。
4.方面1的化合物或其盐，其中
Q1为-NR7Q2、-CR10R10NR7Q2、-S(O)2CH＝CR10R10、-NR7(二氯三嗪基)、1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基或3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基；
Q2为-CN、-C(O)(C5-6环烯基)、-C(O)CH＝CHR10、-C(O)CR10＝CH2、-C(O)CR10＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；
R3为H、F或Cl；及
R4为H或F。
5.方面1的化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000071
6.方面1的化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000072
7.方面1的化合物或其盐，其中A为：
(i)
Figure BDA0002155868660000081
(ii)
Figure BDA0002155868660000082
Figure BDA0002155868660000083
Figure BDA0002155868660000084
或
(iii)
Figure BDA0002155868660000085
8.方面1的化合物或其盐，其中A为-CHR8(吡啶基)，其中各吡啶基经R6及R9取代。
9.方面1的化合物，其具有以下结构：
Figure BDA0002155868660000086
10.方面1的化合物，其具有以下结构：
Figure BDA0002155868660000087
11.方面1的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(1)；
2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(2)；
5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(3)；
2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(4)；
4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(5)；
(E)-4-(3-(丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(6)；
4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(7)；
(E)-4-(3-(丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(8)；
(E)-4-(3-(丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(9)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(10)；
2-甲基-4-(2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(11)；
3-甲基-4-(2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(12)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-丙酰氨基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(13)；
4-(3-(环丙烷甲酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(14)；
4-(3-(1-氰基环丙烷甲酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(15)；
(E)-4-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(16)；
4-(3-甲基丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(17)；
4-(3-(环己-1-烯甲酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(18)；
4-(3-(2-氰基乙酰氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(19)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(20)；
4-(3-((氰基甲基)氨甲酰基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(21)；
4-(3-丙烯酰氨基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(22)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(23)；
3-甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(24)；
2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(25)；
5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(26)；
5-氯-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(27)；
3-甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(28)；
2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(29)；
3-甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(30)；
3-甲基-4-(2-甲基-3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(31)；
4-(2-氟-3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(32)；
3-甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(33)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(34)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(3-亚甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(35)；
2,3-二甲基-4-(3-(3-亚甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(36)；
5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(3-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(37)；
4-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(38)；
2,3-二甲基-4-(1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉-6-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(39)；
2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基甲基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(40)；
4-(3-(丙烯酰氨基甲基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(41)；
2,3-二甲基-4-(3-(2-(乙烯基磺酰氨基)丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(42)；
4-(2-丙烯酰氨基吡啶-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(43)；
4-(2-丙烯酰氨基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(44)；
4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(45)；
4-(2-甲基-3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(46)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(47)；
4-(3-(6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(48)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(49)；
4-(3-(6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(50)；
4-(3-((5-氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(51)；
4-(3-(6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(52)；
4-(3-(7-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(53)；
4-(3-(8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(54)；
4-(3-(6-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(55)；
4-(3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(56)；
4-(3-(6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(57)；
4-(3-(6-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(58)；
3-甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(59)；
2-甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(60)；
6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(61)；
4-(3-(8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(62)；
4-(3-(6-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(63)；
4-(3-(6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(64)；
4-(3-(7-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(65)；
4-(3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(66)；
4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(67)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(68)；
4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(69)；
4-(3-(2-氰基-2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(70)；
6-羟基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(71)；
6-乙氧基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(72)；
6-甲氧基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(73)；
6-(苄基氧基)-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(74)；
2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-6-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(75)；
6-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(76)；
4-(3-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(77)；
(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(78)；
4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(79)；
4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(80)；
(R)-4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(81)；
4-(3-丙烯酰氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(82)；
4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(83)；
(S)-4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(84)；
(R)-4-(3-丙烯酰氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(85)；
4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(86)；
(R)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(87)；
(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(88)；
(S)-4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(89)；
4-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(90)；
4-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(91)；
4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(92)；
4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(93)；
(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(94)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(95)；
(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(96)；
4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(97)；
顺式-4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(98)；
4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(99)；
(S)-4-(3-丙烯酰氨基吡咯-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(100)；
4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(101)；
(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(102)；
(RS)-2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(103)；
(RS)-4-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(104)；
2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(105)；
2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基哌啶-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(106)；
4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(107)；
2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(108)；
(S)-2,3-二甲基-4-(3-(3-苯基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(109)；
(S)-2,3-二甲基-4-(3-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(110)；
(S)-4-(3-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(111)；
(S)-2,3-二甲基-4-(3-(戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(112)；
(S)-4-(3-(己-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(113)；
2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基哌啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(114)；
(S)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(115)；
(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(116)；
(R)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(117)；
(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(118)；
(R)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(119)；
(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(120)；
4-((1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(121)；
4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(122)；
(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(123)；
(S,E)-4-((1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(124)；
(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(125)；
(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(126)；
(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(127)；
(S)-5-氟-4-(3-(己-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(128)；
4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(129)；
(S)-4-(3-(N-乙基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(130)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(131)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(132)；
(RS)-4-(2-(丁-2-炔酰基)异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(133)；
4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(134)；
(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)吡咯烷-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(135)；
(S)-4-(3-(3-环丙基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(136)；
4-(2-(丁-2-炔酰基)异吲哚啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(137)；
(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(138)；
2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(139)；
2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(140)；
(S)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(141)；
(R)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(142)；
(R)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(143)；
2,3-二甲基-4-((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(144)；
2,3-二甲基-4-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(145)；
(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(146)；
(S)-4-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(147)；
4-(1-氰基哌啶-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(148)；
4-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(149)；
(S)-4-(3-氰基氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(150)；
4-((1-氰基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(151)；
4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(152)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(153及154)；
4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(155及156)；
4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(157及158)；
顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(159及160)；
顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(161至164)；
4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(165及166)；
4-(1-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(167及168)；
4-(2-丙烯酰基-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(169至172)；
顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(173及174)；
4-(5-(丁-2-炔酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(175及176)；
4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(177及178)；
顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(179及180)；
5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(181)；
5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(182)；
5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(183及184)；
5-氟-2,3-二甲基-4-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(185)；
(RS)-4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000171
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(186)；
4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000172
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(187及188)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(189)；
4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(190及191)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(192)；
(RS)-4-(1-丙烯酰基吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(193)；
(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(194)；
4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(195及196)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(197)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(198及199)；
(S)-4-(3-(N-环丙基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(200)；
4-(4-(丁-2-炔酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(201)；
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(202)；
4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(203)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(204)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(205及206)；
4-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(207)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-6-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(208)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(209)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(210及211)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(212)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(213及214)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(215)；
4-(1-丙烯酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(216)；
(RS)-4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(217)；
4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(218及219)；
(RS)-4-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(220)；
5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(221)；
5-氟-4-((5-氟-6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(222)；
(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(223)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(224)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(225)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(226)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(227及228)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(229)；
4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(230)；
4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(231及232)；
4-(1-丙烯酰基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(233)；
4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(234)；
4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(235)；
4-(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(236)；
4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(237)；
4-(1-(丁-2-炔酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(238)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺外消旋体(239)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺阻转异构体A(240)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(241)；
(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-丙酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(242)；
(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(243)；
4-(6-丙烯酰基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(244)；
4-(6-(丁-2-炔酰基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(245)；
4-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(246)；
4-(7-(丁-2-炔酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(247)；
5-氟-2,3-二甲基-4-(2-乙烯基吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(248)；
5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(249)；
4-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(250)；
4-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(251)；
4-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(252)；
5-氟-2,3-二甲基-4-(3-乙烯基-5,6-二氢异喹啉-8-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(253)；
4-(1-(丁-2-炔酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(254)；
4-(1-丙烯酰基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(255)；
4-(1-(丁-2-炔酰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(256)；
4-((1-丙烯酰基哌啶-4-亚基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(257)；
4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(258)；
4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(259)；
4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(260)；
4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-亚基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(261)；
4-((1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(262)；
5-氟-4-(3-氟-2-乙烯基吡啶-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(263)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺阻转异构体B(264)；及
4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(265)。
12.一种药物组合物，其包含方面1至11中任一项的化合物或其药用盐及药用载体。
13.方面1至11中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗自体免疫疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
14.方面1至11中任一项的化合物或其药用盐，其适用于治疗自体免疫疾病或慢性炎性疾病的疗法中。
15.方面14的化合物，其中所述自体免疫疾病或慢性炎性疾病选自***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)及舍格伦氏综合征。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0002155868660000221
其中
X为CR4或N；
A为：
(i)
Figure BDA0002155868660000222
(ii)
Figure BDA0002155868660000223
Figure BDA0002155868660000224
(iii)
Figure BDA0002155868660000225
(iv)
Figure BDA0002155868660000231
Figure BDA0002155868660000232
(v)
Figure BDA0002155868660000233
Figure BDA0002155868660000234
或
(vi)-CHR8(吡啶基)，其中各吡啶基经R6及R9取代；
Q1为-NR7Q2、-CR10R10NR7Q2、-C(O)NR7(经0或1个R11取代的C1-4烷基)、-CH＝CH2、-CH＝C(CN)S(O)2CH3、-S(O)2CH＝CR10R10、-NR7(二氯三嗪基)、-NR7(经0或1个R11取代的喹唑啉-4-基)、3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基或选自1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基、异吲哚啉-1-酮-2-基、喹唑啉-4(3H)-酮-3-基及喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮-3-基的环状基团，各环状基团经零至两个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-OCH3的取代基取代；
Q2为-CN、-C(O)(经0或1个R11取代的C1-4烷基)、-C(O)(经0或1个R11取代的C3-6环烷基)、-C(O)(C5-6环烯基)、-C(O)CR10＝CR10R10、-C(O)C(R10)＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CHR10；
R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；
R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基，条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基；
R3为H、F、Cl、I、-CN或-CH3；
R4为H、F、-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)-O-(C1-2烷基)、-O(CH2)1-3(苯基)、-O(CH2)1-3(甲氧基苯基)或-O(CH2)1-3(吗啉基)；
R5为H、F、Cl或-CH3；
R6为H、F、Cl、-CF3或C1-3烷氧基；
各R6a独立地为H或F；
R7在每次出现时独立地为H、C1-4烷基或环丙基；
R8为H或C1-4烷基；
R9为-CH＝CH2、-CH＝CHCH2N(CH3)2、-C≡CH或-C≡CCH3；
R10在每次出现时独立地为H或-CH3；
R11为F、Cl、-CN、-CF3或C1-3烷氧基；及
R12为F、Cl、-CN、-CF3或C1-3烷氧基。
本发明的第二方面提供至少一种式(I)化合物或其盐，其中X为CR4，其具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0002155868660000241
其中
A为：
(i)
Figure BDA0002155868660000242
(ii)
Figure BDA0002155868660000243
Figure BDA0002155868660000244
Figure BDA0002155868660000251
(iii)
Figure BDA0002155868660000252
(iv)
Figure BDA0002155868660000253
Figure BDA0002155868660000254
(v)
Figure BDA0002155868660000255
或
(vi)-CHR8(吡啶基)，其中各吡啶基经R6及R9取代；
Q1为-NR7Q2、-CR10R10NR7Q2、-C(O)NR7(经0或1个R11取代的C1-4烷基)、-CH＝C(CN)S(O)2CH3、-S(O)2CH＝CR10R10、-NR7(二氯三嗪基)、-NR7(经0或1个R11取代的喹唑啉-4-基)、3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基或选自1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基、异吲哚啉-1-酮-2-基、喹唑啉-4(3H)-酮-3-基及喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮-3-基的环状基团，各环状基团经零至两个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-OCH3的取代基取代；
Q2为-CN、-C(O)(经0或1个R11取代的C1-4烷基)、-C(O)(经0或1个R11取代的C3-6环烷基)、-C(O)(C5-6环烯基)、-C(O)CR10＝CR10R10、-C(O)C(R10)＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CHR10；
R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；
R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；
条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基；
R3为H、F、Cl、-CH3或-CN；
R4为H、F、-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)-O-(C1-2烷基)、-O(CH2)1-3(苯基)、-O(CH2)1-3(甲氧基苯基)或-O(CH2)1-3(吗啉基)；
R5为H、F、Cl或-CH3；
R6为H、F、Cl、-CF3或C1-3烷氧基；
R7在每次出现时独立地为H、C1-4烷基或环丙基；
R8为H或C1-4烷基；
R9为-CH＝CH2、-CH＝CHCH2N(CH3)2、-C≡CH或-C≡CCH3；
R10在每次出现时独立地为H或-CH3；
R11为F、Cl、-CN、-CF3或C1-3烷氧基；及
R12为F、Cl、-CN、-CF3或C1-3烷氧基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为CR4；且R1、R2、R3、R4及A定义于第一方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为N；且R1、R2、R3及A定义于第一方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Q1为-NR7Q2、-CR10R10NR7Q2、-C(O)NR7(经0或1个R11取代的C1-4烷基)、-CH＝CH2、-CH＝C(CN)S(O)2CH3、-S(O)2CH＝CR10R10、-NR7(二氯三嗪基)、-NR7(经0或1个R11取代的喹唑啉-4-基)、3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基或选自1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基、异吲哚啉-1-酮-2-基、喹唑啉-4(3H)-酮-3-基及喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮-3-基的环状基团，各环状基团经零至两个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-OCH3的取代基取代。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Q1为-NR7Q2、-CR10R10NR7Q2、-S(O)2CH＝CR10R10、-NR7(二氯三嗪基)、1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基或3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基；Q2为-CN、-C(O)(C5-6环烯基)、-C(O)CH＝CHR10、-C(O)CR10＝CH2、-C(O)CR10＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R3为H、F或Cl；R4当存在时为H或F；且X、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中X为CR4的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Q1为-NR7Q2或-S(O)2CH＝CH2；Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R3为H、F或Cl；R4当存在时为H或F；且X、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中X为CR4的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为
Figure BDA0002155868660000271
Q1为-NR7Q2或-S(O)2CH＝CH2；Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4当存在时为H或F；R5为H、-CH3、F或Cl；R6为H、F、Cl、-CF3或C1-3烷氧基；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中X为CR4的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000272
Q1为-CH＝CH2、-NR7Q2或-S(O)2CH＝CH2；Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4当存在时为H或F；R5为H、-CH3、F或Cl；R6为H、F、Cl、-CF3或C1-3烷氧基；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中X为CR4的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000281
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4当存在时为H或F；R6为H、F、Cl、-CF3或C1-3烷氧基；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中X为CR4的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000282
Q1为-CH＝CH2、-NR7Q2或-S(O)2CH＝CH2；Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；R6为H、F、Cl、-CF3或C1-3烷氧基；R6a定义于第一方面中；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000291
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；R6为H、F、Cl、-CF3或C1-3烷氧基；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000292
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；各R7独立地为H、C1-4烷基或环丙基；且R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000301
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；各R7独立地为H、C1-4烷基或环丙基；且R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000302
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000303
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000311
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000312
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；且R7及R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000321
Q2为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CH2；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；各R7独立地为C1-4烷基或环丙基；且R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-CHR8(吡啶基)，其中各吡啶基经R6及R9取代；R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H或F；R6为H；R8为H或C1-4烷基；R9为-CH＝CH2、-CH＝CHCH2N(CH3)2、-C≡CH或-C≡CCH3；且R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；且R3、R4、R12及A定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为H、-CF3或-CH3；且R2为H或-CH3；条件为R1及R2中的一个为-CH3或-CF3且R1及R2中的另一个为H；且R3、R4及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R1为-CH3且R2为H的化合物。此实施方案亦包括其中R1为H且R2为-CH3的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为-CH3；R2为-CH3；且R3、R4及A定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为-CF3；R2为-CH3；且R3、R4及A定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为-CH3；R2为环丙基；且R3、R4及A定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为4-氟苯基；R2为-CH3；且R3、R4及A定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为-CF3；R2为4-氟苯基；且R3、R4及A定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为H、F、Cl、I、-CN或-CH3；且R1、R2、R4及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R3为H或F的化合物。此实施方案亦包括以下化合物，其中R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为H、F或Cl；且R1、R2、R4及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R3为H或F的化合物。此实施方案亦包括以下化合物，其中R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为F、Cl或I；且R1、R2、R4及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R3为F或Cl的化合物。此实施方案亦包括其中R3为F的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R4为H、F、-OH、-O(C1-2烷基)、-OCH2CH2OCH3、-OCH2(苯基)、-OCH2(甲氧基苯基)或-OCH2(吗啉基)；且R1、R2、R3及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R4为H或F的化合物。此实施方案亦包括以下化合物，其中R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；且R3为H或F。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为
Figure BDA0002155868660000331
R5为H、F或-CH3；且R1、R2、R3、R4及R6定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R6为H的化合物。此实施方案亦包括以下化合物，其中R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H或F；R4为H或F；R6为H；且R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R6为H或F；且R1、R2、R3、R4、R5及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R6为H的化合物。此实施方案亦包括以下化合物，其中R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H或F；R4为H或F；R5为H、F或-CH3；R6为H或F；且R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R7在每次出现时独立地为H或C1-2烷基；且R1、R2、R3、R4及A定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-CHR8(吡啶基)，其中各吡啶基经R6及R9取代；R8为H或-CH3；且R1、R2、R3、R4、R6及R9定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括以下化合物，其中R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H或F；R4为H或F；R5为H、F或-CH3；R6为H；R9为-CH＝CH2或-C≡CCH3；且R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-CHR8(吡啶基)，其中各吡啶基经R6及R9取代；R9为-CH＝CH2、-C≡CH或-C≡CCH3；且R1、R2、R3、R4、R6及R8定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R9为-CH＝CH2或-C≡CCH3的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R11为F、Cl、-CN、-CF3或C1-3烷氧基；且R1、R2、R3、R4及A定义于第一方面或第二方面中。此实施方案包括其中R11为F或-CN的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为H、-CH3、-CF3或经0或1个R12取代的苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或经0或1个R12取代的苯基；条件为R1及R2中的零或一个为经0或1个R12取代的苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H、F、-OH、-O(C1-2烷基)、-OCH2CH2OCH3、-OCH2(苯基)、-OCH2(甲氧基苯基)或-OCH2CH2(吗啉基)；R5为H、F或-CH3；R6为H或F；R7为H或C1-3烷基；R8为H或-CH3；R9为-CH＝CH2或-C≡CCH3；Q1为-N(CH3)C(O)CH＝CH2、-N(CH3)S(O)2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CN、-C(CH3)2NHS(O)2CH＝CH2、-CH2NHC(O)CH＝CH2、-CH2NHS(O)2CH＝CH2、-NHC(O)CH2CN、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)C(CH3)＝CH2、-NHC(O)CH＝C(CH3)2、-NHC(O)CH＝CHCH3、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)(环己烯基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(氰基环丙基)、-NHS(O)2CH＝CH2、-S(O)2CH＝CH2、-CH＝C(CN)S(O)2CH3、-NH(二氯三嗪基)、-NH(氟喹唑啉-4-基)、3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基或选自1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基、异吲哚啉-1-酮-2-基、喹唑啉-4(3H)-酮-3-基及喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮-3-基的环状基团，各环状基团经零至两个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-OCH3的取代基取代；Q2为-CN、-C(O)CH＝CH2、-S(O)2CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH3、-C(O)C≡CCH2CH3、-C(O)C≡CCH2CH2CH3、-C(O)C≡C(CH3)2OH、-C(O)C≡CSi(CH3)3、-C(O)C≡C(环丙基)或-C(O)C≡C(苯基)；且A及R12定义于第一方面或第二方面中。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000351
R1为H、-CH3、-CF3或4-氟苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或4-氟苯基；条件为R1及R2中的零或一个为4-氟苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H、F或Cl；R4为H、F、-OH、-O(C1-2烷基)、-OCH2CH2OCH3、-OCH2(苯基)或-OCH2(吗啉基)；R5为H、F或-CH3；R6为H；且Q1为-N(CH3)C(O)CH＝CH2、-N(CH3)S(O)2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CN、-C(CH3)2NHS(O)2CH＝CH2、-CH2NHC(O)CH＝CH2、-CH2NHS(O)2CH＝CH2、-NHC(O)CH2CN、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)C(CH3)＝CH2、-NHC(O)CH＝C(CH3)2、-NHC(O)CH＝CHCH3、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)(环己烯基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(氰基环丙基)、-NHS(O)2CH＝CH2、-S(O)2CH＝CH2、-CH＝C(CN)S(O)2CH3、-NH(二氯三嗪基)、-NH(氟喹唑啉-4-基)、3-亚甲基吡咯烷-2-酮-1-基或选自1H-吡咯-2(5H)-酮-1-基、异吲哚啉-1-酮-2-基、喹唑啉-4(3H)-酮-3-基及喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮-3-基的环状基团，各环状基团经零至两个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-OCH3的取代基取代。此实施方案包括其中A为
Figure BDA0002155868660000361
的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000362
R1为H、-CH3、-CF3或4-氟苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或4-氟苯基；条件为R1及R2中的零或一个为4-氟苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H或F；R4为H或F；R6为H或F；且Q2为-CN、-C(O)CH＝CH2、-C(O)C≡CCH3或-S(O)2CH＝CH2。此实施方案包括其中R3为F的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000363
R1为H、-CH3、-CF3或4-氟苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或4-氟苯基；条件为R1及R2中的零或一个为4-氟苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H或F；R4为H或F；R7为H、-CH3或-CH2CH3；且Q2为-CN、-C(O)CH＝CH2、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH3、-C(O)C≡CCH2CH3、-C(O)C≡CCH2CH2CH3、-C(O)C≡C(CH3)2(OH)、-C(O)C≡CSi(CH3)3、-C(O)C≡C(环丙基)、-C(O)C≡C(苯基)或-S(O)2CH＝CH2。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000371
R1为H、-CH3、-CF3或4-氟苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或4-氟苯基；条件为R1及R2中的零或一个为4-氟苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H或F；R4为H或F；且Q2为-CN、-C(O)CH＝CH2、-C(O)C≡CCH3或-S(O)2CH＝CH2。此实施方案包括以下化合物，其中A为：
Figure BDA0002155868660000372
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：
Figure BDA0002155868660000373
R1为H、-CH3、-CF3或4-氟苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或4-氟苯基；条件为R1及R2中的零或一个为4-氟苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为H或F；R4为H或F；R7为H；且Q2为-CN、-C(O)CH＝CH2、-C(O)≡CH、-C(O)C≡CCH3、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或-S(O)2CH＝CH2。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-CHR8(吡啶基)，其中各吡啶基经R6及R9取代；R1为H、-CH3、-CF3或4-氟苯基；且R2为H、-CH3、环丙基或4-氟苯基；条件为R1及R2中的零或一个为4-氟苯基且其他条件为R1及R2中的至少一个为-CH3；R3为F；R4为H或F；R6为H；R8为H或-CH3；且R9为-CH＝CH2或-C≡CCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为N；R1为-CH3；R2为-CH3；R3为H、-CN或-CH3；A为
Figure BDA0002155868660000381
且Q2为-C(O)C＝CH2。
通过与酶反应形成共价键来抑制酶的化合物可提供优于未形成此类共价键的化合物的优势。(参见例如Liu,Q.等人,Chem.Biol.,20:146(2013)；Barf,T.等人,J.Med.Chem.,55:6243(2012)；Kalgutkar,A.等人,Expert Opin.Drug Discov.,7:561(2012)；及Garuti,L.等人,Curr.Med.Chem.,18:2981(2011)；及其中所引用的参考文献)。未形成共价键的化合物可与酶解离，这使酶不再受到由其结合引起的抑制。此类可逆性抑制可能需要相对高且连续浓度的抑制性化合物来驱使结合平衡朝向抑制剂对酶的足够占领，从而实现适用的酶抑制。较高浓度的化合物可能需要向需要此类抑制的哺乳动物施用较高剂量的化合物且抑制剂在较高浓度下可能因抑制其他非靶标酶而具有不合时宜的作用。此类非靶向抑制可包括毒性。另外，可能需要较频繁的给药，这是因为抑制性化合物在与靶标酶解离后可能通过代谢和/或消除自身体移除，这降低了实现靶标酶抑制可用的浓度。
相反地，与其靶标酶形成共价键的抑制剂不可逆地抑制酶。不可逆性抑制可由抑制剂的缓慢或可忽略的解离引起，这是因为此类解离需要断裂共价键。若此类共价抑制剂对其靶标酶的亲和性与对其他非靶标酶的亲和性相比是足够大的，则与可逆性抑制所需的浓度相比显著较低浓度的抑制剂可产生适用的抑制。较低的浓度可减少不合时宜的非靶向抑制及潜在毒性的可能性。此外，因为共价抑制剂可基本上不可逆地结合至靶标酶，所以当通过代谢和/或消除自身体移除未结合的抑制剂时，游离(未结合)浓度的抑制剂可变得极低，甚至在适用的酶抑制得以维持的情况下。这可减少不合时宜的作用的可能性。另外，因为酶可被不可逆地抑制，所以可能需要较不频繁的给药以实现适用的抑制。
某些反应性官能团可连接至对靶标酶具有良好亲和性的化合物，这将允许与靶标酶中的官能团形成共价键。例如，连接至吸电子基团(诸如酮、酰胺、砜、磺酰胺)或吸电子杂环(诸如吡啶基环)的亲电子基团(诸如乙烯性或乙炔性基团)可与靶标酶中所存在的亲核基团(诸如半胱氨酸残基中的硫醇或硫醇酯/盐基团)反应以形成共价键。此类反应在正常生理条件下可为基本上不可逆的。为了实现此类反应，抑制剂化合物必须结合至靶标酶且以正确的空间取向呈现所连接的亲电子基团以与攻击性亲核基团发生有利的相互作用。若取向不正确，则可能不会容易形成共价键且可能不会实现所需不可逆性抑制。在此情况下，化合物的表现可类似于可逆性抑制剂且可能不会实现不可逆性抑制的益处。此外，若所结合的抑制剂上的亲电基团的取向不适于与靶标酶中的亲核基团发生反应，则抑制剂将能够与靶标酶解离，这导致较高浓度的抑制剂及较大的以下可能性：反应性亲电子基团可与其他非靶标亲核基团反应且造成不合时宜的作用诸如毒性。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中所述化合物共价键至Btk酶。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Q1为-NR7Q2、-CR10R10NR7Q2、-CH＝C(CN)S(O)2CH3或-S(O)2CH＝CR10R10；Q2为-C(O)CR10＝CR10R10、-C(O)C(R10)＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7、-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)、-C(O)C≡C(苯基)、-C(O)C≡CSi(CH3)3或-S(O)2CH＝CHR10；且R1、R2、R3、R4、A、R7、R9及R10定义于第一个实施方案中。此实施方案包括以下化合物，其中R3为H、F或Cl；R4为H、F、-OH、-O(C1-2烷基)、-OCH2CH2OCH3、-OCH2(苯基)、-OCH2(甲氧基苯基)或-OCH2CH2(吗啉基)；R5为H、F或-CH3；R6为H或F；R7为H或C1-3烷基；R8为H或-CH3；且R9为-CH＝CH2或-C≡CCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Q1为-N(CH3)C(O)CH＝CH2、-N(CH3)S(O)2CH＝CH2、-C(CH3)2NHS(O)2CH＝CH2、-CH2NHC(O)CH＝CH2、-CH2NHS(O)2CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)C(CH3)＝CH2、-NHC(O)CH＝C(CH3)2、-NHC(O)CH＝CHCH3、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)(环己烯基)、-NHS(O)2CH＝CH2、-S(O)2CH＝CH2或-CH＝C(CN)S(O)2CH3；且Q2为-C(O)CH＝CH2、-S(O)2CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH3、-C(O)C≡CCH2CH3、-C(O)C≡CCH2CH2CH3、-C(O)C≡C(CH3)2OH、-C(O)C≡CSi(CH3)3、-C(O)C≡C(环丙基)或-C(O)C≡C(苯基)；且R1、R2、R3、R4及A定义于第一个实施方案中。此实施方案包括以下化合物，其中R3为H、F或Cl；R4为H、F、-OH、-O(C1-2烷基)、-OCH2CH2OCH3、-OCH2(苯基)、-OCH2(甲氧基苯基)或-OCH2CH2(吗啉基)；R5为H、F或-CH3；R6为H或F；R7为H或C1-3烷基；R8为H或-CH3；且R9为-CH＝CH2或-C≡CCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中所述化合物为4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(1)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(2)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(3)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(4)；4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(5)；(E)-4-(3-(丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(6)；4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(7)；(E)-4-(3-(丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(8)；(E)-4-(3-(丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(9)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(10)；2-甲基-4-(2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(11)；3-甲基-4-(2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(12)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-丙酰氨基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(13)；4-(3-(环丙烷甲酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(14)；4-(3-(1-氰基环丙烷甲酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(15)；(E)-4-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(16)；4-(3-甲基丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(17)；4-(3-(环己-1-烯甲酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(18)；4-(3-(2-氰基乙酰氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(19)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(20)；4-(3-((氰基甲基)氨甲酰基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(21)；4-(3-丙烯酰氨基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(22)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(23)；3-甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(24)；2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(25)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(26)；5-氯-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(27)；3-甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(28)；2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(29)；3-甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(30)；3-甲基-4-(2-甲基-3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(31)；4-(2-氟-3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(32)；3-甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(33)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(34)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(3-亚甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(35)；2,3-二甲基-4-(3-(3-亚甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(36)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(3-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(37)；4-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(38)；2,3-二甲基-4-(1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉-6-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(39)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基甲基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(40)；4-(3-(丙烯酰氨基甲基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(41)；2,3-二甲基-4-(3-(2-(乙烯基磺酰氨基)丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(42)；4-(2-丙烯酰氨基吡啶-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(43)；4-(2-丙烯酰氨基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(44)；4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(45)；4-(2-甲基-3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(46)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(47)；4-(3-(6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(48)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(49)；4-(3-(6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(50)；4-(3-((5-氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(51)；4-(3-(6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(52)；4-(3-(7-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(53)；4-(3-(8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(54)；4-(3-(6-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(55)；4-(3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(56)；4-(3-(6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(57)；4-(3-(6-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(58)；3-甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(59)；2-甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(60)；6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(61)；4-(3-(8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(62)；4-(3-(6-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(63)；4-(3-(6-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(64)；4-(3-(7-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(65)；4-(3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(66)；4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(67)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(68)；4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(69)；4-(3-(2-氰基-2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(70)；6-羟基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(71)；6-乙氧基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(72)；6-甲氧基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(73)；6-(苄基氧基)-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(74)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-6-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(75)；6-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(76)；4-(3-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(77)；(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(78)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(79)；4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(80)；(R)-4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(81)；4-(3-丙烯酰氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(82)；4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(83)；(S)-4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(84)；(R)-4-(3-丙烯酰氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(85)；4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(86)；(R)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(87)；(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(88)；(S)-4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(89)；4-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(90)；4-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(91)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(92)；4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(93)；(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(94)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(95)；(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(96)；4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(97)；顺式-4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(98)；4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(99)；(S)-4-(3-丙烯酰氨基吡咯-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(100)；4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(101)；(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(102)；(RS)-2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(103)；(RS)-4-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(104)；2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(105)；2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基哌啶-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(106)；4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(107)；2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(108)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-(3-苯基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(109)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(110)；(S)-4-(3-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(111)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-(戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(112)；(S)-4-(3-(己-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(113)；2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基哌啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(114)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(115)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(116)；(R)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(117)；(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(118)；(R)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(119)；(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(120)；4-((1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(121)；4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(122)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(123)；(S,E)-4-((1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(124)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(125)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(126)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(127)；(S)-5-氟-4-(3-(己-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(128)；4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(129)；(S)-4-(3-(N-乙基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(130)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(131)；(RS)-4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(132)；(RS)-4-(2-(丁-2-炔酰基)异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(133)；4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(134)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)吡咯烷-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(135)；(S)-4-(3-(3-环丙基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(136)；4-(2-(丁-2-炔酰基)异吲哚啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(137)；(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(138)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(139)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(140)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(141)；(R)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(142)；(R)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(143)；2,3-二甲基-4-((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(144)；2,3-二甲基-4-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(145)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(146)；(S)-4-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(147)；4-(1-氰基哌啶-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(148)；4-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(149)；(S)-4-(3-氰基氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(150)；4-((1-氰基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(151)；4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(152)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(153及154)；4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(155及156)；4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(157及158)；顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(159及160)；顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(161至164)；4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(165及166)；4-(1-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(167及168)；4-(2-丙烯酰基-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(169至172)；顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(173及174)；4-(5-(丁-2-炔酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(175及176)；4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(177及178)；顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(179及180)；5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(181)；5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(182)；5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(183及184)；5-氟-2,3-二甲基-4-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(185)；(RS)-4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000451
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(186)；4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000452
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(187及188)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(189)；4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(190及191)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(192)；(RS)-4-(1-丙烯酰基吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(193)；(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(194)；4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(195及196)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(197)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(198及199)；(S)-4-(3-(N-环丙基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(200)；4-(4-(丁-2-炔酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(201)；4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(202)；4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(203)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(204)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(205及206)；4-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(207)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-6-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(208)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(209)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(210及211)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(212)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(213及214)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(215)；4-(1-丙烯酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(216)；(RS)-4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(217)；4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(218及219)；(RS)-4-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(220)；5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(221)；5-氟-4-((5-氟-6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(222)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(223)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(224)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(225)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(226)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(227及228)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(229)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(230)；4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(231及232)；4-(1-丙烯酰基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(233)；4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(234)；4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(235)；4-(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(236)；4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(237)；4-(1-(丁-2-炔酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(238)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺外消旋体(239)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺阻转异构体A(240)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(241)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-丙酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(242)；(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(243)；4-(6-丙烯酰基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(244)；4-(6-(丁-2-炔酰基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(245)；4-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(246)；4-(7-(丁-2-炔酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(247)；5-氟-2,3-二甲基-4-(2-乙烯基吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(248)；5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(249)；4-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(250)；4-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(251)；4-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(252)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-乙烯基-5,6-二氢异喹啉-8-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(253)；4-(1-(丁-2-炔酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(254)；4-(1-丙烯酰基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(255)；4-(1-(丁-2-炔酰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(256)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-亚基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(257)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(258)；4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(259)；4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(260)；4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-亚基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(261)；4-((1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(262)；5-氟-4-(3-氟-2-乙烯基吡啶-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(263)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺阻转异构体B(264)；或4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(265)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中所述化合物为4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(1)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(2)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(3)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(4)；4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(5)；4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(7)；(E)-4-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(16)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(20)；4-(3-丙烯酰氨基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(22)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(23)；3-甲基-4-(2-甲基-3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(24)；2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(25)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(26)；5-氯-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(27)；3-甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(28)；2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(29)；3-甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(30)；3-甲基-4-(2-甲基-3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(31)；4-(2-氟-3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(32)；3-甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(33)；2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(34)；4-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(38)；2,3-二甲基-4-(1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉-6-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(39)；(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(78)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(79)；4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(80)；4-(3-丙烯酰氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(82)；4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(83)；4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(86)；(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(88)；(S)-4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(89)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(92)；4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(93)；(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(94)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(95)；(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(96)；4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(97)；顺式-4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(98)；4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(99)；(S)-4-(3-丙烯酰氨基吡咯-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(100)；(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(102)；(RS)-2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(103)；2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(105)；2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(108)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-(3-苯基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(109)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(110)；(S)-4-(3-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(111)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-(戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(112)；(S)-4-(3-(己-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(113)；2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基哌啶-4-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(114)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(115)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(116)；(R)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(117)；(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(118)；(R)-2,3-二甲基-4-(3-丙炔酰氨基吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(119)；(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(120)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(123)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(125)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(126)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(127)；(S)-5-氟-4-(3-(己-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(128)；(S)-4-(3-(N-乙基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(130)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(131)；(RS)-4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(132)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)吡咯烷-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(135)；(S)-4-(3-(3-环丙基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(136)；(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(138)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(139)；2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(140)；(S)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(141)；(R)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(142)；(R)-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(143)；2,3-二甲基-4-((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(144)；2,3-二甲基-4-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(145)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(146)；(S)-4-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(147)；(S)-4-(3-氰基氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(150)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(153及154)；4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(155及156)；顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(159及160)；顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(161及164)；4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(165及166)；4-(1-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(167及168)；4-(2-丙烯酰基-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(170至172)；顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(173及174)；4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(177及178)；5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(181)；5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(182)；5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(183及184)；5-氟-2,3-二甲基-4-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(185)；(RS)-4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000511
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(186)；4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000512
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(188)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(189)；4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(191)；(RS)-4-(1-丙烯酰基吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(193)；(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(194)；4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(195及196)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(197)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(199)；(S)-4-(3-(N-环丙基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(200)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(204)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(206)；4-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(207)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-6-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(208)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(209)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(211)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(212)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(213)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(215)；4-(1-丙烯酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(216)；(RS)-4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(217)；或4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(219)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为F且该化合物为5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(3)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(26)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(3-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(37)；(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(88)；(S)-4-(3-丙烯酰氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(89)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(92)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(95)；(S)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(96)；4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(97)；顺式-4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(98)；4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(99)；(S)-4-(3-丙烯酰氨基吡咯-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(100)；4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(101)；(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(102)；4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(122)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(123)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(125)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(126)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基戊-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(127)；(S)-5-氟-4-(3-(己-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(128)；4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(129)；(S)-4-(3-(N-乙基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(130)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(131)；(RS)-4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(132)；(RS)-4-(2-(丁-2-炔酰基)异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(133)；4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(134)；(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)吡咯烷-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(135)；(S)-4-(3-(3-环丙基丙炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(136)；4-(2-(丁-2-炔酰基)异吲哚啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(137)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(146)；(S)-4-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(147)；(S)-4-(3-氰基氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(150)；4-((1-氰基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(151)；4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(152)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(153及154)；4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(155及156)；4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(157及158)；顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(159及160)；顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(161至164)；4-(5-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(165及166)；4-(1-丙烯酰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(167及168)；4-(2-丙烯酰基-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(169至172)；顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(173及174)；4-(5-(丁-2-炔酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(175及176)；4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(177及178)；顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(179及180)；5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(181)；5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(182)；5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(183及184)；5-氟-2,3-二甲基-4-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(185)；(RS)-4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000541
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(186)；4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000542
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(187及188)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(189)；4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(190及191)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(192)；(RS)-4-(1-丙烯酰基吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(193)；(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(194)；4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(195及196)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(197)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(198及199)；(S)-4-(3-(N-环丙基丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(200)；4-(4-(丁-2-炔酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(201)；4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(202)；4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(203)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(204)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(205及206)；或4-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(207)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为F且该化合物为(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(212)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(213及214)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(215)；4-(1-丙烯酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(216)；(RS)-4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(217)；4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(218及219)；(RS)-4-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(220)；5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(221)；或5-氟-4-((5-氟-6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(222)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为F且该化合物为(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(223)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(230)；4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(231及232)；4-(1-丙烯酰基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(233)；4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(234)；4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(235)；4-(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(236)；4-(1-丙烯酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(237)；4-(1-(丁-2-炔酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(238)；(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-丙酰氨基哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(242)；(R)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(243)；4-(6-丙烯酰基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(244)；4-(6-(丁-2-炔酰基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(245)；4-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(246)；4-(7-(丁-2-炔酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(247)；5-氟-2,3-二甲基-4-(2-乙烯基吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(248)；5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(249)；4-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(250)；4-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(251)；4-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(252)；5-氟-2,3-二甲基-4-(3-乙烯基-5,6-二氢异喹啉-8-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(253)；4-(1-(丁-2-炔酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(254)；4-(1-丙烯酰基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(255)；4-(1-(丁-2-炔酰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(256)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-亚基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(257)；4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(258)；4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(259)；4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(260)；4-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-亚基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(261)；4-((1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(262)；或5-氟-4-(3-氟-2-乙烯基吡啶-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(263)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为Cl且该化合物为5-氯-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(27)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺外消旋体(239)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺阻转异构体A(240)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺阻转异构体B(264)；或4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(265)。
本发明可在不偏离其主旨或基本特征的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所提及的本发明各个方面和/或实施方案的所有组合。应理解的是，本发明的任何及所有实施方案可与任何其他一个或多个实施方案组合以描述额外的实施方案。亦应理解的是，实施方案中的各个要素可与来自任何实施方案的任何及所有其他要素组合以描述额外的实施方案。
定义
本领域技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明的特征及优势。应了解的是，为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征亦可组合形成单一个实施方案。相反地，为了简洁起见在单一个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征亦可组合形成其子组合。本文中示例性或优选的实施方案意欲为说明性而非限制性的。
除非本文另有具体说明，否则以单数形式提及亦可包括复数形式。例如，“一个”可指一个或一或多个。
如本文所使用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)化合物包括式(I)化合物及两种或更多种式(I)化合物。
除非另外指明，否则具有未被满足的化合价的任何杂原子被推定具有足以满足化合价的氢原子。
本文所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开文本所阐述的定义。
下文列举用于描述本发明的各种术语的定义。此等定义适用于在本说明书通篇中单独或作为较大基团的一部分而使用的术语(除非在特定情况下以其他方式加以限制)。
在本说明书通篇中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分及化合物。
根据本领域所使用的惯例，
Figure BDA0002155868660000571
用于本文的结构式中以描绘基团或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
如本文所使用，术语“烷基”是指含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子及1至4个碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，所述下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-4烷基”表示具有一至四个碳原子的直链及支链烷基。
术语“羟基烷基”是指经一或多个羟基取代的支链及直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH及C1-4羟基烷基。“C1-4羟基烷基”意欲包括经一或多个羟基取代的C1、C2、C3及C4烷基。
如本文所使用，“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为1至10。非限制性实例包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基及六亚甲基。例如，“C1-6亚烷基”表示具有一至六个碳原子的直链及支链亚烷基。此外，例如“C0-4亚烷基”表示键及具有一至四个碳原子的直链及支链亚烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所使用，术语“环烷基”是指通过自饱和环碳原子移除一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基及环己基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，所述下标更具体地定义特定环烷基可含有的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
如本文所使用，术语“环烯基”是指具有1个双键的环状烃环。例如，“C5-6环烯基”表示环戊烯基及环己烯基。
短语“药用”在本文中用于指在合理医药判断范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、***反应或其他问题或并发症的与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)化合物可按无定形固体或结晶固体形式提供。可采用冻干提供呈无定形固体状的式(I)化合物。
某些式(I)化合物可按游离形式存在(无离子化)或可形成亦在本发明范畴内的盐。除非另外指明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“盐”是指用无机酸和/或有机酸形成的酸加成盐。药用(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，诸如以下盐，其中阴离子不会明显造成所述盐的毒性或生物活性。然而，其他盐可适用于例如分离或纯化步骤，其可在制备期间得以采用且因此涵盖在本发明的范畴内。式(I)化合物的盐可例如如下形成：在介质诸如其中盐沉淀的介质中或在水性介质中使式(I)化合物与一定量诸如等量的酸反应，继而冻干。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤代乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(用盐酸形成)、氢溴酸盐(用溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(用马来酸形成)、甲磺酸盐(用甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(诸如本文提及的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
还应理解的是，式(I)化合物的溶剂化物(例如水合物)亦在本发明的范畴内。术语“溶剂化物”意谓式(I)化合物与一或多个溶剂分子(无论有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物、乙腈溶剂化物及乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法为本领域已知的。
前药的各种形式为本领域已知的且参见：
a)Wermuth,C.G.等人,The Practice of Medicinal Chemistry,第31章,Academic Press(1996)；
b)Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；
c)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,A Textbookof Drug Design and Development,第113-191页,Krogsgaard-Larsen,P.等人编辑,Harwood Academic Publishers(1991)；及
d)Testa,B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)。
另外，式(I)化合物在其制备后可经分离及纯化以获得含有以重量计量等于或大于99％的(“基本上纯的”)式(I)化合物的组合物，其随后如本文所描述的那样使用或调配。本文亦涵盖此类“基本上纯的”式(I)化合物作为本发明的一部分。
“稳定的化合物”及“稳定的结构”意谓足够稳固能经受自反应混合物分离至适用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲涵盖稳定的化合物。
“治疗有效量”意欲包括可有效用作Btk抑制剂或可有效治疗或预防自体免疫和/或炎性和/或增殖性疾病病状诸如多发性硬化症及类风湿性关节炎的单独的本发明化合物的量或所要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与其他活性成分的组合的量。
如本文所使用，“治疗”涵盖治疗哺乳动物尤其人类的疾病病状且包括：(a)预防哺乳动物发生疾病病状，尤其当此类哺乳动物倾向于疾病病状但尚未诊断为具有疾病病状时；(b)抑制疾病病状即遏制其发展；和/或(c)缓解疾病病状，也就是使疾病病状消退。
本发明化合物意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘(D)及氚(T)。碳的同位素包括13C及14C。本发明的经同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所描述的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替在其它情况下采用的未经标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)亦包括氘化甲基诸如-CD3。
式(I)化合物可通过适用于待治疗的病况的任何手段施用，其可视对部位特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物的量而定。
本发明亦涵盖包含式(I)化合物及一或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称为“载体”材料)及(若需要)其他活性成分的一类药物组合物。式(I)化合物可通过任何适合的途径优选呈适于此类途径的药物组合物形式且以对所需治疗有效的剂量施用。本发明的化合物及组合物可按含有常规药用载体、辅料及媒介物的剂量单位制剂形式例如经口、经粘膜或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内及胸骨内)施用。例如，药物载体可含有甘露糖醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。混合物可含有额外组分例如润滑剂诸如硬脂酸镁及崩解剂诸如交聚维酮。载体混合物可填充至明胶胶囊中或压制为片剂。药物组合物可例如以口服剂型或输注形式施用。
对于经口施用，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式。药物组合物优选以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制得。例如，药物组合物可按包含一定量的约0.1至1000mg、优选约0.25至250mg且更优选约0.5至100mg的活性成分的片剂或胶囊形式提供。用于人类或其他哺乳动物的适合的日剂量可视患者的病况及其他因素而变化很大，但可使用常规方法确定。
本文涵盖的任何药物组合物可例如经由任何可接受且适合的口服制剂经口递送。示例性口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性及油性悬浮液、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬及软胶囊、液体胶囊、糖浆剂及酏剂。意欲经口施用的药物组合物可根据本领域已知的任何方法制备以制造意欲经口施用的药物组合物。为了提供药学上适口的制剂，本发明药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂及防腐剂的试剂。
片剂可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒药用赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙及磷酸钠；成粒剂及崩解剂，诸如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉及藻酸；结合剂，诸如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮及***胶；及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸及滑石。另外，片剂可为未经涂布的或通过已知技术经涂布以掩蔽口味较差的药物的不佳味道或延缓活性成分在胃肠道中的崩解及吸收，从而使活性成分的作用维持较长时段。示例性水溶性掩味剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素。示例性延时材料包括但不限于乙基纤维素及乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种惰性固体稀释剂诸如碳酸钙、磷酸钙及高岭土混合来制备。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种水溶性载体(诸如聚乙二醇)及至少一种油介质(诸如花生油、液体石蜡及橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可例如通过将至少一种式(I)化合物与适用于制造水性悬浮液的至少一种赋形剂混合来制备。适用于制造水性悬浮液的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及***胶；分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如十七亚乙基-氧基十六醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；及环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，诸如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液亦可含有至少一种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯及对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜。
油性悬浮液可例如通过使至少一种式(I)化合物悬浮于植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油及椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来制备。油性悬浮液亦可含有至少一种增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡及鲸蜡醇。为了提供适口的油性悬浮液，可将上述至少一种甜味剂和/或至少一种矫味剂添加至油性悬浮液中。油性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂诸如丁基化羟基茴香醚及α-生育酚。
可分散的散剂及颗粒剂可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。适合的分散剂、润湿剂及助悬剂如上所述。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂例如抗坏血酸。另外，可分散的散剂及颗粒剂亦可含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、矫味剂及着色剂。
至少一种式(I)化合物的乳剂可例如制备为水包油乳剂。包含式(I)化合物的乳剂的油相可按已知方式由已知成分构成。油相可由例如以下但不限于以下提供：植物油，诸如橄榄油及花生油；矿物油，诸如液体石蜡及其混合物。虽然所述相可仅包含乳化剂，但其亦可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪及油两者的混合物。适合的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含。亦优选包含油及脂肪两者。乳化剂与稳定剂一起或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡且所述蜡与油及脂肪一起构成所谓的乳化软膏基剂，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳剂亦可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适合用于本发明制剂的乳化剂及乳液稳定剂包括例如Tween 60、Span80、鲸蜡硬脂醇、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单独或含蜡的二硬脂酸甘油酯或本领域已知的其他物质。
式(I)化合物亦可例如经由任何药用且适合的注射用形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性注射用形式包括但不限于例如包含可接受的媒介物及溶剂的无菌水溶液，诸如水、林格溶液及等张氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；及水性或油性悬浮液。
用于胃肠外施用的制剂可呈水性或非水性等张无菌注射溶液或悬浮液形式。此等溶液及悬浮液可自无菌散剂或颗粒剂使用针对用于经口施用的制剂所提及的载体或稀释剂中的一种或多种或通过使用其他适合的分散剂或润湿剂及助悬剂来制备。化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其他辅料及施用模式在药物领域中是已知的。活性成分亦可按与适合的载体(包括盐水、右旋糖或水)、环糊精(即
Figure BDA0002155868660000631
)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物形式注射施用。
无菌注射用制剂亦可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒介物及溶剂中，可采用的有水、林格溶液及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备注射剂。
无菌注射用水包油微乳剂可例如如下制备：1)使至少一种式(I)化合物溶解于油相诸如大豆油与卵磷脂的混合物中；2)将含有式(I)化合物的油相与水及甘油混合物组合；及3)处理所述组合以形成微乳剂。
无菌水性或油性悬浮液可根据本领域已知的方法制备。例如，无菌水性溶液或悬浮液可用无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂诸如1,3-丁二醇制备；且无菌油性悬浮液可用无菌无毒可接受的溶剂或悬浮介质诸如无菌不挥发性油(例如合成的单甘油酯或二甘油酯)及脂肪酸(诸如油酸)制备。
可用于本发明的药物组合物的药用载体、辅料及媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)诸如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂诸如Tween、聚乙氧基化蓖麻油(诸如
Figure BDA0002155868660000632
表面活性剂(BASF))或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白质诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电介质诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精)或经化学改性的衍生物(诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟基丙基-环糊精及3-羟基丙基-环糊精)或其他溶解的衍生物亦可有利地用于增强本文所描述的化合物的递送。
本发明的药物活性化合物可根据药学常规方法经处理以产生用于向包括人类及其他哺乳动物在内的患者施用的药剂。药物组合物可经历诸如灭菌的常规药物操作和/或可含有常规辅料诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。片剂及丸剂还可制备有肠溶衣。此类组合物亦可包含辅料诸如润湿剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂。
所施用的化合物的量及用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病况的给药方案视多种因素而定，包括个体的年龄、体重、性别、医学病况、疾病类型、疾病严重程度、施用途径及频率及所采用的特定化合物。因此，给药方案可变化很大，但可常规地使用标准方法确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025至约50mg/kg体重且最优选约0.005至10mg/kg体重的日剂量可为适当的。日剂量可按每天一至四次剂量施用。其他给药时程包括每周一次剂量及每两天一次剂量。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一或多种适于所述施用途径的辅料组合。若经口施用，则化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸及硫酸的钠盐及钙盐、明胶、***胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合且随后经制片或囊化以适宜施用。此类胶囊或片剂可含有控制释放配方，如活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散物那样。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物且视情况包含选自任何药用载体、辅料及媒介物的其他试剂。本发明的替代组合物包含本文所描述的式(I)化合物或其前药及药用载体、辅料或媒介物。
实用性
本发明化合物调节激酶活性，包括调节Btk。可通过本发明化合物调节的其他类型的激酶活性包括但不限于Tec家族激酶诸如BMX、Btk、ITK、TXK及Tec及其突变体。
因此，式(I)化合物在治疗与激酶活性调节且尤其是Btk活性选择性抑制相关的病况方面具有实用性。此类病况包括由B细胞介导的疾病，其中调节细胞因子水平作为细胞内信号传导结果。
如本文所使用，术语“治疗”涵盖响应性及预防性措施中的任何一种或两种例如经设计以抑制或延缓疾病或病症发作、使症状或疾病病状完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状的措施。
鉴于其作为Btk选择性抑制剂的活性，式(I)化合物适用于治疗细胞因子相关病况，包括但不限于炎性疾病，诸如克罗恩氏(Crohn’s)及溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病及慢性阻塞性肺病；自体免疫疾病，诸如格雷夫氏(Graves’)病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮及牛皮癣；破坏性骨病，诸如骨再吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松及多发性骨髓瘤相关骨病；增殖性病症，诸如急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病；血管生成病症，诸如实体肿瘤、眼血管再生及婴儿血管瘤；感染性疾病，诸如败血症、败血性休克及志贺菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默氏(Alzheimer’s)病、帕金森氏(Parkinson’s)病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；致癌性及病毒性疾病，诸如转移性黑素瘤、卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤、多发性骨髓瘤、HIV感染、AIDS及CMV视网膜炎。
更具体地，可用本发明化合物治疗的特定病况或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、***反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、舍格伦氏综合征、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣、移植物抗宿主病、由内毒素诱发的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、莱特氏(Reiter’s)综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性关节膜炎、胰腺β细胞病、以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病、类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及其他关节炎病况、川崎(Kawasaki)病、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、葡萄膜炎、抗因子VIII疾病、强直性脊柱炎、重症肌无力、古德帕斯彻氏(Goodpasture’s)病、抗磷脂综合征、ANCA相关脉管炎、皮肌炎/多发性肌炎、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺病、肺部类肉瘤病、骨再吸收疾病、同种异体移植物排斥、归因于感染的发热及肌痛、继发于感染的恶病质、骨髓形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流感、骨质疏松、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克及志贺菌病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病、血管生成病症(包括实体肿瘤、眼血管再生及婴儿血管瘤)、病毒性疾病(包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎及丙型肝炎))、HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤及疱疹、中风、心肌缺血、中风中的缺血、心脏病发作、器官低氧症、血管增生、心脏及肾脏再灌注损伤、栓塞、心脏肥大、由凝血酶诱发的血小板凝集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与***素内过氧化物酶合成酶-2相关的病况及寻常天疱疮。
在优选的治疗方法中，病况选自克罗恩氏及溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、寻常天疱疮及多发性硬化症。可选择地，在优选的治疗方法中，病况选自缺血再灌注损伤，包括由中风产生的脑缺血再灌注损伤及由心肌梗塞产生的心脏缺血再灌注损伤。在另一种优选的治疗方法中，病况为多发性骨髓瘤。
另外，本发明的Btk抑制剂抑制诱导性促炎性蛋白质诸如***素过氧化物合成酶-2(PGHS-2)(亦称为环加氧酶-2(COX-2))的表达。因此，其它Btk相关病况包括水肿、镇痛、发热及疼痛诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛及关节炎疼痛。本发明化合物亦可用于治疗兽类病毒感染诸如慢病毒感染，包括但不限于马感染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫缺陷病毒。
当本文使用术语“Btk相关病况”或“Btk相关疾病或病症”时，其意欲涵盖所有上述病况(犹如详细重复)及受Btk激酶活性影响的任何其他病况。
“治疗有效量”意欲包括本发明化合物当单独或组合施用时有效抑制Btk的量。
一个实施方案提供用于治疗此类Btk激酶相关病况的方法，其包括向有此需要的个体施用至少一种式(I)化合物。可施用治疗此类病况的治疗有效量。可采用本实施方案的方法以治疗Btk激酶相关病况，诸如治疗变应性病症和/或自体免疫和/或炎性疾病，包括但不限于SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥反应、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性甲状腺炎、冷及热凝集素病、伊万斯综合征、溶血性***综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、类肉瘤病、舍格伦氏综合征、外周神经病(例如格林-巴利综合征)、寻常天疱疮及哮喘。
治疗Btk激酶相关病况的方法可包括单独或彼此组合施用至少一种式(I)化合物和/或适用于治疗此类病况的其他适合的治疗剂。可施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物及治疗此类病况的其他适合的治疗剂。因此，“治疗有效量”亦意欲包括可有效治疗Btk激酶相关病况的所要求保护的化合物的组合的量。化合物组合优选为协同组合。当化合物的作用(在此为Btk抑制)在组合施用时大于化合物在作为单一药剂单独施用时的累加作用时，出现协同作用，参见例如Chou等人,Adv.Enzyme Regul.,22:27-55(1984)。通常，协同作用在化合物的次佳浓度下最清楚地表现。协同作用可表现为组合与单独组分相比具有较低的细胞毒性、增加的抗Btk作用或一些其他有益作用。
此类其他治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰、钙磷酸蛋白、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、美国专利第4,200,750号所揭示的4-取代的咪唑并[1,2-a]喹喔啉、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸类、氧化氮及其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非类固醇抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来考昔及罗非考昔；类固醇，诸如***或***；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲胺喋呤、来氟米特、FK506(他克莫司,
Figure BDA0002155868660000671
)；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤及环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体及雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA0002155868660000672
)或其衍生物。
当与本发明化合物联用时，上述其他治疗剂可例如以Physicians’DeskReference(PDR)所指示或本领域技术人员以其他方式确定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其他治疗剂可在施用本发明化合物之前、同时或之后施用。本发明亦提供能够治疗Btk激酶相关病况(包括上述由IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ及TNF-α介导的病况)的药物组合物。
本发明组合物可含有上述其他治疗剂且可例如根据诸如药物制剂领域已知的那些技术通过采用常规固体或液体媒介物或稀释剂及类型适于所需施用模式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)来调配。
另一个实施方案提供适用于疗法中的式(I)化合物。在本实施方案中，在疗法中的用途可包括施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明亦提供式(I)化合物在制备用于治疗或预防变应性病症和/或自体免疫和/或炎性疾病的药物中的用途。在本实施方案中，用于制造药物的用途可包括施用治疗有效量的式(I)化合物以治疗或预防变应性病症和/或自体免疫和/或炎性疾病。
本发明亦提供式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本实施方案可包括用于制造药物的用途，其包括施用治疗有效量的式(I)化合物以治疗或预防变应性病症和/或自体免疫和/或炎性疾病。
因此，本发明还包括包含一或多种式(I)化合物及药用载体的组合物。
“药用载体”是指在用于将生物活性剂递送至动物尤其是哺乳动物的领域中通常接受的介质。药用载体根据本领域技术人员知识范围内的多个因素调配。此等因素包括但不限于所调配的活性剂的类型及性质；施用含该活性剂的组合物的个体；组合物的预期施用途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性及非水性液体介质及多种固体及半固体剂型。此类载体可包括除活性剂外的多种不同成分及添加剂，此类其他成分出于本领域技术人员已知的多种原因包括在制剂中(例如稳定活性剂、粘合剂等)。适合的药用载体及对其进行选择所涉及的因素参见多种容易获得的来源诸如Remington’s PharmaceuticalSciences,第17版(1985)，其以全文引用的方式并入本文中。
式(I)化合物可通过适用于待治疗的病况的任何手段施用，其可视对部位特异性治疗的需要或待递送的药物的量而定。局部施用通常就皮肤相关疾病而言是优选的且全身治疗就癌症或癌前病况而言是优选的，但亦涵盖其他递送模式。例如，化合物可经口递送，诸如呈片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或液体制剂(包括糖浆剂)形式；局部递送，诸如呈溶液、悬浮液、凝胶或软膏形式；舌下递送；经颊递送；胃肠外递送，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如呈无菌注射用水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻递送，诸如通过吸入喷雾；局部递送，诸如呈乳膏或软膏形式；经直肠递送，诸如呈栓剂形式；或经脂质体递送。可施用含有无毒药用媒介物或稀释剂的剂量单位制剂。化合物可按适用于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可用适合的药物组合物实现或尤其在延长释放的情况下用诸如皮下植入物或渗透泵的装置实现。
用于局部施用的示例性组合物包含局部用载体诸如Plastibase(用聚乙烯胶化的矿物油)。
用于经口施用的示例性组合物包括悬浮液，其可含有例如用于增容的微晶纤维素、作为助悬剂的藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素及甜味剂或矫味剂(诸如本领域已知的那些)；及立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、延长剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂(诸如本领域已知的那些)。本发明化合物亦可通过舌下和/或经颊施用例如用模制、压制或冻干片剂经口递送。示例性组合物可包含快速溶解稀释剂诸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类制剂亦可包含高分子量赋形剂，诸如纤维素
Figure BDA0002155868660000691
或聚乙二醇(PEG)；用于辅助粘膜粘附的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如Gantrez)；及用于控制释放的试剂，诸如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。亦可添加润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂及稳定剂以易于制造及使用。
用于经鼻气雾剂或吸入施用的示例性组合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他适合的防腐剂、用于增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其他助溶剂或分散剂诸如本领域已知的那些。
用于胃肠外施用的示例性组合物包括注射用溶液或悬浮液，其可含有例如适合的无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂诸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液、等张氯化钠溶液或其他适合的分散剂或润湿剂及助悬剂(包括合成的单甘油酯或二甘油酯)及脂肪酸(包括油酸)。
用于经直肠施用的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如适合的无刺激性的赋形剂诸如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，其在常温为固体，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物的治疗有效量可由本领域技术人员确定且包括针对哺乳动物的每天约0.05至1000mg/kg、1至1000mg/kg、1至50mg/kg、5至250mg/kg、250至1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可按单一剂量或各个分次剂量(诸如每天1至4次)形式施用。应理解的是，针对任何特定个体的特定剂量水平及给药频率可改变且将视多种因素而定，包括所采用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时长、个体的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食、施用模式及时间、***速率、药物组合、及特定病况的严重程度。用于治疗的优选个体包括动物，最优选为哺乳动物物种诸如人类及家养动物诸如狗、猫、马等。因此，当本文使用术语“患者”时，此术语意欲包括受Btk酶水平介导所影响的所有个体，最优选为哺乳动物物种。
已在下述一项或多项测定中测试了在以下“实施例”章节中描述的式(I)化合物的实例。
在一个实施方案中，式(I)化合物以10nM或更小例如0.001至10nM的IC50值抑制Btk酶，如人类重组Btk酶测定所测量。优选地，式(I)化合物以2nM或更小例如0.001至2nM的IC50值抑制Btk酶。其他优选化合物以1.0nM或更小例如0.001至1.0nM的IC50值抑制Btk酶。
在一个实施方案中，式(I)化合物在抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯(Ramos)RA1B细胞中的细胞内钙通量方面具有适用的效能，其IC50值为250nM或更小例如0.1至250nM。更优选地，式(I)化合物在抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量方面具有效能，其IC50值为160nM或更小例如0.1至160nM；和其IC50值为100nM或更小例如0.1至100nM。
在一个实施方案中，式(I)化合物以2nM或更小例如0.001至2nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以500nM或更小例如0.1至500nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
在一个实施方案中，式(I)化合物以2nM或更小例如0.001至2nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以150nM或更小例如0.1至150nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
在一个实施方案中，式(I)化合物以2nM或更小例如0.001至2nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以60nM或更小例如0.1至60nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
在一个实施方案中，式(I)化合物以1nM或更小例如0.001至1nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以500nM或更小例如0.1至500nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
在一个实施方案中，式(I)化合物以1nM或更小例如0.001至1nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以150nM或更小例如0.1至150nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
在一个实施方案中，式(I)化合物以1nM或更小例如0.001至1nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以60nM或更小例如0.1至60nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
在一个实施方案中，式(I)化合物以0.5nM或更小例如0.001至0.5nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以500nM或更小例如0.1至500nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
在一个实施方案中，式(I)化合物以0.5nM或更小例如0.001至0.5nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以150nM或更小例如0.1至150nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
在一个实施方案中，式(I)化合物以0.5nM或更小例如0.001至0.5nM的IC50值抑制Btk酶(如人类重组Btk酶测定所测量)且以60nM或更小例如0.1至60nM的IC50值抑制用抗人IgM刺激的拉莫斯RA1B细胞中的细胞内钙通量。
制备方法
本发明化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方法制备。本发明化合物可使用下述方法及有机合成化学领域已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式合成。优选的方法包括但不限于下述方法。反应在适合于所采用的试剂及材料且适用于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化相符。这有时将需要作出判断以修改合成步骤顺序或选择一种特定方法流程而非另一种，从而获得所需本发明化合物。
有机合成领域技术人员将认识到的是，中间体化合物或式(I)化合物中存在的一些官能团可能就用于其制备或其转化成其他中间体或式(I)化合物的一些反应条件而言为不稳定或不适合的。在此等情况下，官能团可通过转化成对将采用的反应条件较稳定或适用的替代官能团而受到保护。此等受保护的官能团可随后在合成后期转化回初始官能团。实例为将羧酸保护成羧酸酯、将伯胺或仲胺保护成叔丁基氧基羰基(Boc)衍生物或苄基氧基羰基(Cbz)衍生物或将吲哚氮保护成2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)衍生物。保护基的使用在文献中为已知的，参见Wuts,P.等人,Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,Wiley-Interscience(2006)。
表示某些式(I)化合物的化合物3可使用流程1所展示的方法制备。
流程1
Figure BDA0002155868660000721
可使经取代的吲哚甲酰胺化合物1(其中Y为适当的基团诸如Br、Cl或三氟甲烷磺酰基氧基)与硼酸或硼酸酯化合物2反应，得到化合物3，其中Ar表示式(I)中的基团A中的一种，其中与吲哚部分的连接点位于A的苯或吡啶环上。此反应可如下进行：使用适合的碱诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾及适合的催化剂诸如四(三苯基膦)钯、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)或1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)，于适合的溶剂诸如1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，视情况具有一或多种适合的共溶剂诸如水或乙醇。此类偶联反应通常称为铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)偶联反应且在化学文献中是已知的(参见例如Heravi,M.等人,Tetrahedron,68:9145(2012)及其中所引用的参考文献)。
可选择地，可使用化学文献中已知的方法将经取代的吲哚甲酰胺化合物1转化成相应的硼酸或硼酸酯化合物4(参见例如Ishiyama,T.等人,Tetrahedron,57:9813(2001)及其中所引用的参考文献)。此类方法的实例为在诸如乙酸钾的碱及诸如1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)的适合的催化剂存在下，于适合的溶剂中，使化合物1与诸如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)或5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)的试剂反应，提供硼酸酯化合物4。可选择地，使化合物1(其中Y为Br)与诸如丁基锂或异丙基氯化镁的有机金属试剂反应，继而用诸如硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的硼酸酯处理，随后水解所得硼酸酯，可提供硼酸化合物4(R＝H)。使用上述铃木-宫浦偶联反应，使化合物4与适合的化合物5反应，亦可提供化合物3，其中Ar表示式(I)中的基团A中的一种，其中与吲哚部分的连接点位于A的苯或吡啶环上且Y为适当的基团诸如Br、Cl或三氟甲烷磺酰基氧基。
可使用针对由化合物1制备化合物4所描述的相同方法由化合物5制备化合物2。
可使用流程2所说明的方法制备由7表示的某些式(I)化合物。
流程2
Figure BDA0002155868660000731
此等方法涉及使带有伯胺或仲胺的化合物6(即其中XH表示式(I)中的基团A，其中Q1经NHR7或C(R10)2NHR7替换或其中Q2经H替换)与适当的试剂Q-Z(其中Q表示Q2、任选经取代的喹唑啉-4-基或4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基或此类基团的前体且Z表示诸如Cl或OH的离去基团)反应，得到化合物7，其中XQ表示由此类反应产生的式(I)中的基团A中的一种。胺的此类反应为文献中已知的。此类反应的实例为胺用酰氯或酸酐进行酰化，其通常于诸如四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷的适合的溶剂中通常在诸如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶的碱或诸如氢氧化钠或碳酸钾的无机碱的水溶液存在下进行。可选择地，可使用诸如吡啶的溶剂，在此情况下溶剂亦可充当碱。
流程2所展示的反应的另一个实例为化合物6的胺用羧酸进行酰化，其使用文献中已知的多种酰胺偶联试剂中的任何一种例如六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(亦称为BOP或卡斯特罗(Castro’s)试剂)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(亦称为HATU)或诸如N,N’-二环己基碳二亚胺(亦称为DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(亦称为EDC)的试剂在诸如1-羟基苯并***(亦称为HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并***(亦称为HOAT)的共试剂存在下进行。此类反应通常于诸如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮的适合的溶剂中在诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的适合的碱存在下进行。
流程2所展示的可用于制备化合物7(其中Q为SO2CH＝CHR10)的反应的另一个实例为于诸如二氯甲烷或四氢呋喃的适合的溶剂中，在诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的碱存在下，用适当的2-氯乙烷磺酰氯处理化合物6的胺。在此情况下，可形成中间体2-氯乙烷磺酰胺，其在碱存在下可失去HCl，得到所需乙烯磺酰胺。
流程2所展示的可用于制备化合物7(其中Q为4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基或任选经取代的喹唑啉-4-基)的反应的另一个实例为于诸如四氢呋喃的适合的溶剂中，在诸如碳酸钾的适合的碱存在下，使化合物6的胺分别与氰尿酰氯或任选经取代的4-氯喹唑啉反应。
流程2所展示的可用于制备化合物7(其中Q为CN)的反应的另一个实例为于诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合的溶剂中，在适合的碱诸如碳酸铯存在下，使化合物6的胺与溴化氰反应。
可使用流程3所展示的方法由某些其他式(I)化合物制备某些式(I)化合物。
流程3
Figure BDA0002155868660000741
使用文献中已知的方法，例如通过在诸如钯/炭的适当的催化剂存在下于诸如乙醇的适合的溶剂中用氢气进行处理或(当R为对甲氧基苄基时)通过在适当的溶剂中用诸如三氟乙酸的强酸进行处理，可将化合物8(其中R表示任选经取代的苄基)(其为式(I)化合物的实例)转化成相应的羟基化合物9(亦为式(I)化合物的实例)。可通过于适合的溶剂中在诸如碳酸钾的适合的碱存在下用诸如任选经取代的烷基溴化物、烷基氯、烷基碘化物或磺酸烷基酯的烷化剂处理将化合物9进一步转化成由10表示的另一种式(I)化合物。
如流程4所示，可使用类似于流程1所展示的那些方法的方法制备流程2的某些中间体化合物6。
流程4
Figure BDA0002155868660000751
使用上述铃木-宫浦偶联(流程1)，使化合物1与硼酸酯或硼酸化合物11(其中XP类似于流程2中的XH；P可为H或适合的胺保护基诸如叔丁基氧基羰基(Boc)或苄基氧基羰基(Cbz)，其作为胺保护基在文献中为已知的)反应，可在按需移除保护基P后提供相应的化合物6。若化合物11中的P表示H，则可直接获得化合物6。
类似于流程1所说明的方法，流程4亦展示制备流程2的化合物6的替代方法。使用上述铃木-宫浦偶联，使流程1的硼酸酯或硼酸化合物4与化合物12(其中Y为适合的离去基团诸如Br、Cl或三氟甲烷磺酰基氧基)反应，亦可提供化合物6。如上所述，P可为H或适合的保护基，在此情况下脱保护可提供化合物6。
此外，可使用针对由化合物1制备化合物4(流程1)所描述的相同方法由化合物12制备化合物11。
化合物15(其为流程2的化合物6的实例)可使用流程5所展示的方法制备。
流程5
Figure BDA0002155868660000761
使用上述铃木-宫浦反应(参见流程1)，使化合物1与乙烯系硼酸酯或硼酸化合物13(其中P为适合的胺保护基诸如Boc或Cbz且m为1或2)反应，可提供化合物14。使用文献中已知的方法，例如通过在诸如钯/炭的适合的催化剂存在下于诸如甲醇或乙醇的适合的溶剂中用氢气进行处理，继而使用文献中已知的方法移除保护基，可还原14的二氢吡咯(m＝1)或四氢哌啶(m＝2)环的双键，得到化合物15。若P表示Cbz基团，则可在与双键还原相同的反应中实现保护基的移除。可选择地，将化合物14转化成化合物15的步骤顺序可翻转：可使用适合的方法移除保护基P，继而如所述那样使双键氢化。
可如流程6所示制备表示流程2的某些化合物6的化合物19。
流程6
Figure BDA0002155868660000762
使用文献中已知的方法，使化合物1与诸如磷酰氯的脱水剂反应，可提供化合物16。用诸如氨基吡咯烷、氨基哌啶、哌嗪、八氢吡咯并吡咯或八氢吡咯并吡啶的适合的受单保护的二胺(由HN-X’-NP表示的17，其中P可表示适合的保护基诸如Cbz或Boc)处理化合物16，可提供相应的化合物18。将化合物16转化成化合物18可如下进行：使用诸如三(二亚苄基丙酮)二钯的适合的钯催化剂、诸如2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘(亦称为BINAP)或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(亦称为Xantphos)的配体及诸如碳酸铯或叔丁醇钠的碱，于诸如1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮的适合的溶剂中。此反应(通常称为布赫瓦尔德(Buchwald)偶联)在文献中为已知的(参见例如Surry,D.等人,Angew.Chem.,47:6338(2008)及其中所引用的参考文献)。可通过在适合的条件下进行处理例如通过与浓硫酸水溶液一起加热使化合物18的腈部分水解成相应的酰胺，得到化合物19，其为流程2的化合物6的实例。保护基P(若存在于化合物18中)可使用化学文献中已知的方法在此反应期间或在腈水解步骤之前或之后移除。
应注意的是，在一些情况下，化合物18或19可具有手性中心，例如当17表示受保护的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶、八氢吡咯并吡啶或非对称的八氢吡咯并吡咯时。在此等情况下，可通过在布赫瓦尔德偶联步骤中使用外消旋化合物17将化合物18或19制备成外消旋形式。可选择地，可通过在布赫瓦尔德偶联步骤中使用对映异构体纯或对映异构体富集的化合物17将具有手性中心的化合物18或19制备成对映异构体纯或对映异构体富集的形式。可选择地，在存在手性中心的情况下，使用文献中已知的光学拆分方法，例如通过对与对映异构体纯或对映异构体富集的酸形成的非对映异构体盐进行选择性结晶或通过手性固定相层析，可分别由外消旋化合物18或19制备对映异构体纯或对映异构体富集的化合物18或19。
亦可如流程7所示制备表示流程2的某些化合物6的化合物19。
流程7
Figure BDA0002155868660000781
可使用已知方法，诸如于诸如甲醇或乙醇的适合的醇溶剂中，用诸如硫酸的酸催化剂进行处理，将羧酸20转化成酯21(诸如甲酯(R＝CH3)或乙酯(R＝C2H5))。使用针对流程6所描述的布赫瓦尔德偶联程序，可将化合物21转化成化合物22。可使用已知方法，诸如使用诸如氢氧化锂或氢氧化钠水溶液的适合的碱，视情况在诸如甲醇、乙醇或四氢呋喃的适合的共溶剂中，对酯进行水解，将化合物22的羧酸酯转化成相应的酰胺，提供化合物19(适当时移除保护基P)。所得羧酸22(R＝H)可随后如下转化成酰胺19：使用文献中已知的方法，例如通过用草酰氯或亚硫酰氯进行处理，继而用氨进行处理，将羧酸转化成相应的酰氯，或通过在诸如二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐的偶联剂存在下，在1-羟基苯并***或1-羟基-7-氮杂苯并***存在下，用氨或氯化铵处理羧酸。
可通过流程8所展示的方法制备某些化合物23(其为流程2的化合物6的实例)。
流程8
Figure BDA0002155868660000791
使用文献中已知的方法，诸如用适当的烷基卤化物进行烷基化或通过用适当的醛或酮进行处理，继而使用诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的适合的还原剂对中间体亚铵化合物进行还原，可将化合物24(其中Z表示CN，其为流程6的化合物18的实例；或其中Z表示羧酸酯，其为流程7的化合物22的实例；且选择m及n以形成适当的哌啶或吡咯烷环)转化成相应的化合物25。可随后使用适当的方法将所得化合物25转化成相应的化合物23：例如若Z为CN，则使用针对将化合物18转化成化合物19所描述的方法(流程6)；或若Z为羧酸酯，则使用针对将化合物22转化成化合物19所描述的方法(流程7)。
可通过流程9所展示的方法制备化合物26，其为式(I)化合物的实例。可在诸如四(三苯基膦)钯的催化剂存在下使化合物27(其可通过将诸如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的适合的保护基安装于流程6的化合物16上来制备)与诸如28的适合的有机锌化合物反应，得到化合物29。此类由钯催化的有机锌化合物的偶联(通常称为根岸(Negishi)偶联)在化学文献中为已知的(参见例如Negishi,E.等人,Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions,第二版,第815页,de Meijere,A.等人编辑,Wiley-VCH(2004))。化合物29的保护基的移除及在诸如四(三苯基膦)钯的催化剂存在下与诸如R9Sn(CH2CH2CH2CH3)3的适当的有机锡烷的反应可提供化合物30。此类由钯催化的有机锡化合物的偶联(通常称为斯蒂尔(Stille)偶联)在化学文献中为已知的(参见例如Stille,J.,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,25:508(1986))。使用流程6所描述的方法或相关方法，通过水解将化合物30的腈转化成甲酰胺，可提供化合物26。在R8不为H的情况下，R8可存在于有机锌试剂28中。可选择地，使用文献中已知的方法，例如通过用诸如二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的适合的碱处理，继而用诸如碘烷的适合的烷化剂处理，可将化合物29(其中R8为H)转化成相应的化合物29(其中R8为烷基)。
流程9
Figure BDA0002155868660000801
用于制备式(I)化合物的化合物1(参见流程1)及可用于制备化合物19(参见流程7)的化合物20可使用流程10所展示的程序制备。
流程10
Figure BDA0002155868660000802
使用文献中已知的方法，例如通过用含亚硝酸钠的盐酸水溶液处理，继而用氯化锡(II)还原来转化成相应的重氮盐，可将经取代的2-氨基苯甲酸31(文献中已知或使用文献中已知的程序制备)转化成呈盐酸盐形式的相应的2-肼基苯甲酸32。于具有适当的催化剂的适合的溶剂(例如含盐酸的乙醇、含对甲苯磺酸或三氟乙酸的甲苯或乙酸)中(在此情况下溶剂亦可充当催化剂)，使化合物32与诸如2-丁酮或丙酮的适合的酮33反应，可提供相应的经取代的吲哚20。此反应通常称为费歇尔(Fischer)吲哚合成且在化学文献中为已知的(参见例如Hughes,D.,Org.Prep.Proc.Int.,25:607(1993))。可选择地，费歇尔吲哚合成可按两个连续步骤进行：肼32可在适合的条件下与适当的酮或醛33反应(诸如在视情况具有适合的催化剂(诸如对甲苯磺酸)的诸如乙醇或甲苯的适当溶剂中)以形成中间体腙，其可分离且随后在适合的条件(例如含盐酸的乙醇、含氯化锌的乙酸或含三氟乙酸的甲苯)下进一步反应得到化合物20。可使用流程7中针对化合物22(R＝H)转化成化合物19所描述的方法，将化合物20的羧酸转化成化合物1的酰胺。
流程11展示用于制备化合物1的替代方法。
流程11
Figure BDA0002155868660000811
二溴硝基苯34可用适当的乙烯系有机镁试剂35(Y’＝Br或Cl)处理得到经取代的吲哚36。此方法(通常称为巴托丽(Bartoli)吲哚合成)在化学文献中为已知的(参见例如Bartoli,G.等人,Tetrahedron Lett.,30:2129(1989)及Dobson,D.等人,Synlett,79(1992))。通过于诸如四氢呋喃的适合的溶剂中用诸如正丁基锂的适合的有机锂试剂处理，继而用二氧化碳处理，随后用酸水溶液处理以中和中间体羧酸盐，可将化合物36转化成相应的化合物37(P＝H)(流程7及9的化合物20)。任选地，可使用文献中已知的方法保护化合物36的吲哚氮，例如通过利用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯进行烷基化得到相应的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)衍生物，继而转化成如所描述的相应的羧酸37(P＝SEM)。使用流程7中针对此转化所描述的方法，可随后将化合物37的羧酸转化成化合物1的酰胺。若由此获得的酰胺衍生自其中P为保护基的化合物37，则使用文献中已知的适合的方法进行脱保护可随后提供化合物1。
如流程12所示，可将化合物38转化成化合物39，其为流程1的化合物2的实例。类似地，可将化合物40转化成化合物41，其为流程1的化合物5的实例。
流程12
Figure BDA0002155868660000821
在流程12中，Y表示适合的基团诸如Br、Cl或三氟甲烷磺酰基氧基；(RO)2B表示硼酸或硼酸酯；且XH表示式(I)中的基团A，其经由连至A的苯或吡啶环的键连接至式(I)的吲哚部分，但其中Q1当存在时经NHR7或C(R10)2NHR7替换或Q2当存在时经H替换；且Q表示基团Q2、C(O)(经R6取代的C1-4烷基)、C(O)(经R6取代的C3-6环烷基)、二氯三嗪基或经R6取代的喹唑啉-4-基。可使用流程2中针对化合物6至化合物7的相似转化所描述的相同方法实现化合物38至化合物39的转化及化合物40至化合物41的转化。此外，可使用流程1中针对化合物1至化合物4的转化所描述的方法实现化合物38至化合物40的转化及化合物39至化合物41的转化。
流程13展示化合物42及43(其为流程1的化合物5的实例)及化合物44及45(其为流程1的化合物2的实例)的制备。
流程13
Figure BDA0002155868660000831
靛红酸酐46(其中R’及R”表示选自F、Cl、CH3、CN及OCH3的任选取代基)可与经取代的苯胺47反应产生酰胺48。此类反应可在多种条件下进行，例如通过于适合的溶剂中加热或通过在诸如三甲基铝的试剂存在下加热。可例如通过于适合的溶剂中用光气或碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)处理将化合物48转化成经取代的喹唑啉二酮42。任选地，可使用流程1中针对化合物1转化成化合物4所描述的方法，将化合物42转化成相应的化合物44。可选择地，使用化学文献中已知的方法，例如通过在适合的碱诸如碳酸铯存在下用诸如碘甲烷的烷化剂处理，可任选将化合物42转化成化合物43。可随后使用上述相同方法将化合物43转化成相应的化合物45。通过类似于针对化合物42转化成化合物43所描述的那些方法的方法，亦可任选将化合物44转化成相应的化合物45。
若化合物42、43、44或45的R5不为氢，则由于围绕将经取代的苯基环与喹唑啉二酮部分连接的单键的旋转受阻，化合物42、43、44或45显示手性(称为阻转异构)且以两种对映异构体形式存在。此等对映异构阻转异构体可分离为单独的化合物，其在正常储存条件下为对相互转化稳定的。若需要，可例如通过手性固定相层析将化合物42、43、44或45拆分成单独对映异构阻转异构体。可随后任选将化合物42或化合物43的经分离的对映异构阻转异构体分别如上所述转化成化合物44或化合物45的稳定的对映异构阻转异构体。
流程14展示流程13的化合物48的替代合成。使用已知的酰胺键形成反应例如通过将化合物49转化成相应的羧酰氯及与经取代的苯胺47反应或使用文献中已知的方法通过在诸如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)或1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)与1-羟基苯并***水合物(HOBT)的混合物的适合的偶联剂存在下使化合物49与化合物47直接反应，可将经取代的2-硝基苯甲酸49转化成化合物50。可随后使用文献中已知的很多种方法中的一种还原化合物50的硝基，得到化合物48。
流程14
Figure BDA0002155868660000841
流程1的化合物2及5及流程4的化合物11及12的其他实例在文献中为已知的或可使用文献中已知的方法制备。例如，美国专利第8,084,620号描述适用于制备式(I)化合物的多种此类化合物的制备。
某些式(I)化合物可展现围绕将基团A与吲哚环接合的键的旋转受阻。在一些情况下，受阻旋转可使围绕此键的两种异构体(称为阻转异构体)可分离为单独的化合物，其在常规储存及处理条件下为对相互转化稳定的。可观测到此受阻旋转的情况为以下情况，其中R3不为氢且其中A为带有亦不为氢的取代基R5的经取代的苯或吡啶环或其中R3不为氢且其中A为例如经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基、经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基、经取代的1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基、经取代的异吲哚啉-4-基、经取代的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基、经取代的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基、经取代的吲哚啉-4-基或经取代的2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000851
-9-基。在此等情况下，可将式(I)化合物制备成外消旋或非手性形式且可使用文献中已知的方法例如通过手性固定相层析来分离两种阻转异构体。
同样地，流程2及4的化合物6亦可展现围绕将基团XH与吲哚环接合的键的旋转受阻且可分离为单独的化合物，其在常规储存及处理条件下为对相互转化稳定的。可观测到此受阻旋转的情况为以下情况，其中R3不为氢且其中XH为带有亦不为氢的取代基R5的经取代的苯或吡啶环或其中R3不为氢且其中XH为例如任选经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基、任选经取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基、任选经取代的1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基、任选经取代的异吲哚啉-4-基、任选经取代的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基、任选经取代的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基、任选经取代的吲哚啉-4-基或任选经取代的2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660000852
-9-基。在此等情况下，可将化合物6制备成如流程4所示的外消旋或非手性形式且6的两种阻转异构体可使用文献中已知的方法例如通过手性固定相层析来分离。可随后将所分离的对映异构阻转异构体转化成化合物7的单一对映异构体，其表示如流程2所示的某些式(I)化合物。
在一些情况下，当将中间体化合物转化成另一种中间体化合物或式(I)化合物需要一个以上合成反应时，可改变各个步骤的顺序。流程12展示一个实例。化合物38至化合物41的转化可如下进行：(1)将化合物38的胺转化成化合物39的经取代的胺，继而(2)将化合物39的基团Y转化成化合物41的硼酸或硼酸酯。可选择地，化合物38至化合物41的相同转化可如下进行：(1)将化合物38的基团Y转化成化合物40的硼酸或硼酸酯，继而(2)将化合物40的胺转化成化合物41的经取代的胺。有机合成领域技术人员将认识到此类情况。
实施例
本发明化合物及用于制备本发明化合物的中间体可使用以下实施例所展示的程序及相关程序制备。用于此等实施例的方法及条件及此等实施例制备的实际化合物不意欲为限制性的，但意欲表明可如何制备本发明化合物。当未通过本文所描述的程序制备时，用于此等实施例的原料及试剂通常为市售的或在化学文献中报导或可通过使用化学文献中所描述的程序制备。本发明在以下实施例中进一步定义。应理解实施例仅为了说明而提供。依据以上论述及实施例，本领域技术人员可判明本发明的基本特征且在不背离其主旨及范畴的情况下可进行各种变化及修改以使本发明适于各种用途及条件。因此，本发明不受下述说明性实施例的限制，而是由所附权利要求书限定。
在所给出的实施例中，短语“干燥及浓缩”通常是指使用无水硫酸钠或硫酸镁自有机溶剂的溶液移除大部分残余水，继而过滤且自滤液移除溶剂(通常在减压下且在适合于所制备的材料的稳定性的温度)。柱层析通常如下进行：使用快速层析技术(Still,W.等人,J.Org.Chem.,43:2923(1978))或利用预装填硅胶柱使用Isco中压层析设备(TeledyneCorporation)用所指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。使用大小适于所分离的材料的量的通常以适合于柱大小及待实现的分离的洗脱速率用浓度渐增的甲醇或乙腈/水(亦含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)进行梯度洗脱的反相柱(Waters SunFire C18、WatersXBridge C18、
Figure BDA0002155868660000861
Axia C18、YMC S5ODS等)进行制备型高压液相层析(HPLC)。超临界流体层析(SFC)(使用含有超临界或亚临界流体CO2及极性有机调节剂(诸如醇)的流动相的正相HPLC)用于分离手性化合物(White,C.等人,J.Chromatography A,1074:175(2005))。使用针对个别情况所描述的条件进行对映异构体或非对映异构体的手性SFC分离。通过液相层析-质谱使用电喷雾电离获得质谱数据。使用
Figure BDA0002155868660000862
Ultra,9.0.5版(CambridgeSoft)确定化学名称。使用以下缩写：
AcCN：乙腈
BINAP：2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘
BOP：六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻
DCM：二氯甲烷
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DIEA：二异丙基乙基胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
dppf：1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁
EDC：1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HOBT：1-羟基苯并***水合物
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
min：分钟
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
PdCl2(dppf)：1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
HPLC：高压液相层析
g：克
mL：毫升
μL：微升
mmol：毫摩尔
中间体1
4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000871
中间体1A：4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002155868660000872
在75℃用2-丁酮(9.8mL，110mmol)处理4-溴-2-肼基苯甲酸盐酸盐[根据美国专利第8,084,620号中间体46-1步骤1制备](5.87g，21.9mmol)于乙酸(73mL)中的悬浮液。在油浴上在110℃加热混合物。18小时后，真空浓缩混合物，得到深棕色固体。使残余物悬浮于EtOAc中且通过过滤收集不溶性物质，用EtOAc洗涤且风干。浓缩滤液且使残余物再次悬浮于EtOAc中。通过过滤收集额外固体，用EtOAc洗涤且风干。合并两批固体，得到呈棕色固体状的4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(4.63g，79％产率)。LCMS(M+H)+m/z 268,270。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29-12.97(m,1H),10.87(br.s.,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
中间体1：
在室温搅拌4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(4.63g，17.3mmol)、EDC(4.97g，25.9mmol)及HOBT(3.44g，22.5mmol)于THF(276mL)及DCM(69mL)中的混合物1小时，随后用28％氢氧化铵水溶液(5.38mL，138mmol)处理。在室温搅拌所得悬浮液4天。浓缩混合物且将残余物分配于水与EtOAc之间。分离各层且再次用EtOAc萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(3.34g，72％产率)。质谱m/z 267,269(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.01(br.s.,1H),7.48-7.31(m,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),2.39(d,J＝0.4Hz,3H),2.34(s,3H)。
中间体2
4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000881
中间体2A：4-溴-2,5-二氟苯甲酸
Figure BDA0002155868660000882
用含2.5M正丁基锂的己烷(1.04mL，2.59mmol)逐滴处理于干冰-丙酮浴中冷却的1,4-二溴-2,5-二氟苯(640mg，2.35mmol)于无水***(10mL)中的溶液。在-78℃搅拌所得溶液30分钟，随后用一块干冰处理。5分钟后，移除冷却浴且再搅拌混合物30分钟同时升温至室温。用EtOAc及水稀释混合物。分离有机相且用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次。合并的水相用1M HCl水溶液酸化，用DCM萃取两次且干燥合并的有机相且浓缩得到呈白色固体状的4-溴-2,5-二氟苯甲酸(297mg，53％产率)。
中间体2B：4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸盐酸盐
Figure BDA0002155868660000891
在95℃加热4-溴-2,5-二氟苯甲酸(2.50g，10.6mmol)及肼(3.81mL，121mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物4小时。将冷却的混合物倒入于NaCl-冰浴中冷却的剧烈搅拌的6M HCl水溶液(400mL)中。通过过滤收集所得沉淀物，用6M HCl水溶液(200mL)洗涤且真空干燥，得到呈黄色固体状的4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸盐酸盐(1.88g，71％纯度，44％产率)，其不经进一步纯化即使用。
4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸盐酸盐的替代合成：
用亚硝酸钠(3.24g，47.0mmol)于水(15.7mL)中的溶液逐滴处理用NaCl-冰浴冷却的2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸(10.0g，42.7mmol)于37％HCl水溶液(42.7mL)与水(14.3mL)的混合物中的悬浮液。当添加完成时，再搅拌混合物30分钟。逐滴添加氯化锡(II)二水合物(28.9g，128mmol)于37％HCl水溶液(27.5mL)中的溶液。移除冷却浴且在室温搅拌混合物45分钟。过滤粘稠悬浮液且用水充分洗涤所收集的沉淀物且减压干燥过夜。用MeOH研磨所收集的固体伴随超声波处理且通过过滤收集沉淀物，用MeOH洗涤且干燥。浓缩滤液且用DCM研磨残余物。通过过滤收集所得沉淀物且干燥且合并2批沉淀物，得到呈白色固体状的4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸盐酸盐(5.37g，44％产率)。质谱m/z 249,251(M+H)+。
中间体2C：4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002155868660000892
在室温用2-丁酮(1.26mL，14.0mmol)处理4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸盐酸盐(1.00g，3.50mmol)于乙酸(11.7mL)中的搅拌的悬浮液。在75℃加热混合物30分钟，形成棕色溶液，随后在110℃进一步加热。16小时后，浓缩混合物且使残余物悬浮于EtOAc中。通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤且风干。浓缩滤液且使残余物悬浮于EtOAc中，形成额外沉淀物，其通过过滤收集，用EtOAc洗涤且风干。合并2次收集的沉淀物，得到呈棕色固体状的4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(0.515g，51％产率)。质谱m/z 286,288(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.84-12.75(m,1H),10.96(s,1H),7.45(d,J＝9.7Hz,1H),2.40(s,3H),2.37(s,3H)。
中间体2：
遵循制备中间体1的最终步骤所使用的程序以75％产率将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸转化成4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 285,287(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.08(br.s.,1H),7.62-7.44(m,2H),2.39(s,3H),2.35(s,3H)。
中间体3
4-溴-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000901
中间体3A：4-溴-5-氯-2-肼基苯甲酸盐酸盐
Figure BDA0002155868660000902
遵循用于制备4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸HCl盐[中间体2B]的替代程序以39％产率将2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸转化成4-溴-5-氯-2-肼基苯甲酸盐酸盐。质谱m/z 265,267,269(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(b,1H),7.86(s,1H),7.58(s,1H)。
中间体3B：4-溴-2-(2-(丁-2-亚基)肼基)-5-氯苯甲酸
Figure BDA0002155868660000903
在室温用2-丁酮(1.34mL，14.9mmol)处理4-溴-5-氯-2-肼基苯甲酸盐酸盐(1.50g，4.97mmol)于乙酸(16.6mL)中的搅拌的悬浮液。在油浴上将混合物加热至75℃持续30分钟，随后在110℃加热。16小时后，真空浓缩混合物且使残余物悬浮于EtOAc中。通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤且风干，得到呈黄色固体状的4-溴-2-(2-(丁-2-亚基)肼基)-5-氯苯甲酸(0.574g，36％产率)。质谱m/z 319,321,323(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(br.s.,1H),10.66(s,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),2.33(q,J＝7.5Hz,2H),1.89(s,3H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H)。
中间体3C：4-溴-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002155868660000911
在90℃加热4-溴-2-(2-(丁-2-亚基)肼基)-5-氯苯甲酸(0.574g，1.80mmol)及TFA(1.11mL，14.4mmol)于甲苯(4.6mL)中的混合物。21小时后，真空浓缩混合物且使残余物悬浮于EtOAc中。通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤且风干，得到呈深色固体状的4-溴-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(0.373g，69％产率)。质谱m/z 302,304,306(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br.s.,1H),11.06(s,1H),7.67(s,1H),2.40(s,3H),2.37(s,3H)。
中间体3：
遵循制备中间体1的最终步骤所使用的程序以82％产率将4-溴-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸转化成4-溴-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 301,303,305(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.13(br.s.,1H),7.76(s,1H),7.51(br.s.,1H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
中间体4
4-溴-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000912
中间体4A：4,7-二溴-3-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0002155868660000913
历经10分钟用含0.5M(E)-丙-1-烯基溴化镁的THF(98.2mL，49.1mmol)处理在-78℃冷却的1,4-二溴-2-硝基苯(4.60g，16.4mmol)于THF(66mL)中的溶液。在-78℃搅拌所得混合物2小时，随后在室温搅拌2小时。混合物用NH4Cl饱和水溶液(100mL)处理，随后用水及1M HCl水溶液处理(至pH约1-2)，随后用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(5％-25％梯度)洗脱的硅胶(120g)柱层析，得到4,7-二溴-3-甲基-1H-吲哚(1.75g，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(1H,br.s.),7.16(2H,s),7.09(1H,s),2.57(3H,d,J＝1.1Hz)。
中间体4B：4,7-二溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚
Figure BDA0002155868660000921
先后用4,7-二溴-3-甲基-1H-吲哚(1.75g，6.06mmol)于THF(1.8mL)中的溶液和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.19mL，6.06mmol)逐份处理在0℃冷却的氢化钠(60％于矿物油中，0.254g，6.36mmol)于THF(18.4mL)中的悬浮液。混合物变成淡黄色溶液，在室温搅拌其3小时。混合物随后用水处理且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-5％梯度)洗脱的硅胶(80g)柱层析，得到呈淡黄色油状的4,7-二溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(2.4g，95％产率)。质谱m/z417,419,421(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.16(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.99(d,J＝0.9Hz,1H),5.79(s,2H),3.50(dd,J＝8.6,7.7Hz,2H),2.53(d,J＝0.9Hz,3H),0.92-0.86(m,2H),-0.04(s,9H)。
中间体4C：4-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002155868660000922
用含2.5M正丁基锂的己烷(2.33mL，5.82mmol)处理在-78℃的4,7-二溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(2.30g，5.49mmol)于THF(27.4mL)中的溶液。在-78℃搅拌混合物10分钟，随后用二氧化碳鼓泡15分钟。随后使混合物升温至室温，搅拌4小时且用水处理。用1M HCl水溶液将pH调节至2-3且用EtOAc萃取混合物。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到呈棕色油状的粗4-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(2.0g，95％产率)，其不经进一步纯化即使用。
中间体4D：4-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000931
遵循制备中间体1的最终步骤所使用的程序以36％产率将4-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸转化成4-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 405,407(M+Na)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.47(s,1H),7.37(d,J＝0.9Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),5.57(s,2H),3.25(dd,J＝8.7,7.6Hz,2H),2.47(d,J＝0.9Hz,3H),0.77-0.71(m,2H),-0.09(s,9H)。
中间体4：
在45℃加热4-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.72g，1.88mmol)、1.0M四正丁基氟化铵/THF(5.63mL，5.63mmol)及乙二胺(0.761mL，11.3mmol)于DMF(9.4mL)中的溶液4天。添加额外四正丁基氟化铵(2mL)且在50℃加热混合物。5天后，添加额外乙二胺(4.0mL)且在70℃加热混合物5小时。使混合物冷却至室温，用水及1M HCl水溶液处理且用EtOAc萃取。有机相依次用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(30％-60％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈灰白色固体状的4-溴-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.35g，74％产率)。质谱m/z 253,255(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(br.s.,1H),7.32-7.29(m,3H),7.22-7.18(m,1H),7.15(d,J＝1.1Hz,1H),2.60(d,J＝1.1Hz,3H)。
中间体5
4-溴-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000941
遵循用于制备中间体4的程序，但用丙-1-烯-2-基氯化镁代替(E)-丙-1-烯基氯化镁，制备4-溴-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.04(br.s.,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.16(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),2.44(d,J＝0.4Hz,3H)。
中间体6
4-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000942
中间体6A：4,7-二溴-1H-吲哚
Figure BDA0002155868660000943
遵循用于制备中间体4A的程序，但用乙烯基溴化镁代替(E)-丙-1-烯基溴化镁以47％产率将1,4-二溴-2-硝基苯转化成呈棕色油状的4,7-二溴-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(br.s.,1H),7.54(t,J＝2.9Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.53(dd,J＝3.1,2.0Hz,1H)。
中间体6B：4-溴-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002155868660000944
遵循用于制备中间体4C的程序以82％产率将4,7-二溴-1H-吲哚转化成4-溴-1H-吲哚-7-甲酸。质谱m/z 238,240(M-H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(br.s.,1H),11.41(br.s.,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(dd,J＝3.1,2.2Hz,1H)。
中间体6：
遵循制备中间体1的最终步骤所使用的程序以71％产率将4-溴-1H-吲哚-7-甲酸转化成4-溴-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 239,241(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(br.s.,1H),8.11(br.s.,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.45(dd,J＝3.1,2.0Hz,1H)。
中间体7
4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000951
遵循制备中间体4的步骤B至D所使用的程序将4,7-二溴-1H-吲哚(中间体6A)转化成呈固体状的4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z369,371(M+H)+,391,393(M+Na)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.64(d,J＝3.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(d,J＝3.3Hz,1H),5.68(s,2H),3.30(s,2H),3.29-3.24(m,2H),0.82-0.69(m,2H),-0.09(s,9H)。
中间体8
4-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000952
中间体8A：2,5-二溴-1-氟-3-硝基苯
Figure BDA0002155868660000953
在60℃加热溴化铜(II)(0.713g，3.19mmol)及亚硝酸叔丁酯(0.556mL，4.68mmol)于乙腈(5.67mL)中的混合物10分钟，随后用4-溴-2-氟-6-硝基苯胺(0.500g，2.13mmol)于乙腈(8.51mL)中的溶液逐滴处理。在60℃搅拌混合物30分钟，随后冷却至室温，用1M HCl水溶液处理且用EtOAc萃取。有机相依次用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，干燥且浓缩。通过用EtOAc-己烷(5％)洗脱的硅胶(40g)柱层析纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2,5-二溴-1-氟-3-硝基苯(0.534g，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H)。
中间体8B：2,5-二溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯
Figure BDA0002155868660000961
用(4-甲氧基苯基)甲醇(1.89g，13.7mmol)处理氢化钠(60％于矿物油中，0.637g，15.9mmol)于THF(76mL)中的悬浮液且在室温搅拌30分钟。混合物用2,5-二溴-1-氟-3-硝基苯(3.40g，11.4mmol)处理且在室温搅拌4小时。添加水及NH4Cl饱和水溶液且用EtOAc萃取混合物。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩。由EtOAc-己烷结晶残余物，得到黄色固体(0.879g)。浓缩来自固体收集的滤液且进行用EtOAc-己烷(5-20％阶段梯度)洗脱的硅胶(80g)柱层析，由EtOAc-己烷结晶后得到额外黄色固体(0.536g)。将滤液与自层析柱洗脱液回收的额外不纯物质合并且重复结晶3次，得到额外黄色固体。合并所有固体，得到2,5-二溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯(2.28g，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),5.26(s,2H),3.78(s,3H)。
中间体8C：4,7-二溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚
Figure BDA0002155868660000962
遵循用于制备中间体4A的程序，但用(E)-丁-2-烯-2-基溴化镁代替(E)-丙-1-烯基溴化镁以44％产率将2,5-二溴-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯转化成4,7-二溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚。质谱m/z 438,440,442(M-H)+。
中间体8：
遵循用于将中间体4B转化成中间体4D的程序将4,7-二溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚转化成4-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 403,405(M-H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.71(br.s.,1H),7.59(br.s.,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),5.22(s,2H),3.77(s,3H),2.35(s,3H),2.30(s,3H)。
中间体9
2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000971
用氮气鼓泡4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体1](0.79g，2.96mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.751g，2.96mmol)、乙酸钾(0.581g，5.91mmol)及PdCl2(dppf)DCM加合物(0.121g，0.148mmol)于1,4-二噁烷(9.9mL)中的混合物2-3分钟，随后在氮气下加热回流。16小时后，使混合物冷却至室温，经由
Figure BDA0002155868660000972
过滤且用THF与EtOAc的混合物洗涤固体。浓缩所合并的滤液且对残余物进行用EtOAc-己烷(20％-40％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈黄色玻璃状固体状的2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.798g，69％产率)。质谱m/z 315(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(br.s.,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.88(br.s.,2H),2.43(s,3H),2.39(d,J＝0.4Hz,3H),1.44(s,12H)。
中间体10
2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000973
遵循用于制备中间体9的程序以68％产率将4-溴-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体5]转化成2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 301(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(br.s.,1H),8.03(br.s.,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(br.s.,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),2.44(d,J＝0.7Hz,3H),1.33(s,12H)。
中间体11
4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660000981
用磷酰氯(13.8mL，148mmol)缓慢处理4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体1](5.65g，21.2mmol)于THF(151mL)中的悬浮液。在室温搅拌所得混合物23小时，随后浓缩。使残余物悬浮于EtOAc中且通过过滤收集沉淀物，依次用水、NaHCO3饱和水溶液洗涤且再次用水洗涤且风干。浓缩有机滤液且使残余物悬浮于水中。通过过滤收集所得沉淀物，依次用水、NaHCO3饱和水溶液洗涤且再次用水洗涤并风干。两批沉淀物一起提供呈黄色固体状的4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(4.68g，89％产率)。质谱m/z 249,251(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(br.s.,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),2.39(s,3H),2.34(s,3H)。
中间体12
4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660000982
遵循用于制备中间体11的程序以56％产率将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体2]转化成4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈。质谱m/z 267,269(M+H)+。
中间体13
(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660000991
中间体13A：(S)-(1-(7-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002155868660000992
用氮气鼓泡4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11](2.50g，10.0mmol)、(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯(2.47g，10.5mmol)、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.312g，0.502mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.460g，0.502mmol)及Cs2CO3(4.58g，14.1mmol)于1,4-二噁烷(143mL)中的混合物，随后在100℃加热。16小时后，使混合物冷却至室温，用THF稀释，经由
Figure BDA0002155868660000993
过滤且用THF洗涤固体。浓缩所合并的滤液且对残余物进行用EtOAc-己烷(15％-30％梯度)洗脱的硅胶(80g)层析，得到呈淡黄色固体状的(S)-(1-(7-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯(2.13g，53％产率)。质谱m/z 403(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.40-7.26(m,7H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),5.08-4.94(m,2H),3.79-3.65(m,1H),3.41(d,J＝10.1Hz,1H),3.20(d,J＝11.0Hz,1H),2.60(t,J＝10.7Hz,1H),2.43-2.16(m,7H),1.92(d,J＝9.5Hz,1H),1.86-1.78(m,1H),1.71(d,J＝11.2Hz,1H),1.40-1.26(m,1H)。
中间体13：
在60℃加热(S)-(1-(7-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯(1.69g，3.44mmol)于80％H2SO4水溶液(11.3mL，172mmol)中的悬浮液。2.5小时后，使混合物冷却至室温，随后倒到冰上。用浓KOH水溶液将混合物的pH调节至约9-10。用3:1氯仿-异丙醇萃取所得混合物。干燥有机相且浓缩，得到呈棕色固体状的(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.66g，50％纯度，99％产率)，其不经进一步纯化即使用。质谱m/z 287(M+H)+。
中间体14
(R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001001
遵循用于制备中间体13的程序，但用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 287(M+H)+。
中间体15
(RS)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001002
遵循用于制备中间体13的程序，但用(RS)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(RS)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 287(M+H)+。
中间体16
(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001003
遵循用于制备中间体13的程序将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z305(M+H)+。
中间体17
2,3-二甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001011
遵循用于制备中间体13的程序，但用4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成2,3-二甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 287(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.21-6.95(m,2H),6.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.87(d,J＝7.9Hz,1H),3.89-3.76(m,1H),3.46(br.s.,1H),3.00-2.85(m,2H),2.67-2.54(m,2H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),1.94(d,J＝9.5Hz,2H),1.36(d,J＝9.0Hz,2H)。
中间体18
5-氟-2,3-二甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001012
遵循用于制备中间体13的程序，但用4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成5-氟-2,3-二甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 305(M+H)+。
中间体19
(RS)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001021
遵循用于制备中间体13的程序，但用(RS)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(RS)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 273(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),7.77-7.49(m,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(br.s.,1H),6.05(d,J＝8.5Hz,1H),5.12(d,J＝6.1Hz,1H),4.00(br.s.,1H),3.11(dd,J＝11.0,6.1Hz,1H),3.02-2.96(m,1H),2.86-2.81(m,1H),2.78(dd,J＝11.9,3.4Hz,1H),2.36(s,3H),2.26(s,3H),2.17-2.09(m,1H),1.67(d,J＝5.5Hz,1H)。
中间体20
(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001022
遵循用于制备中间体13的程序，但用(RS)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 291(M+H)+。
中间体21
(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001023
中间体21A：(S)-3-((7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002155868660001031
遵循用于制备中间体13A的程序，但用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯以39％产率将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(S)-3-((7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯。质谱m/z 407(M+H)+。
中间体21：
遵循用于由中间体13A制备中间体13的程序以77％产率将(S)-3-((7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯转化成(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 291(M+H)+。
中间体22
(RS)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001032
遵循用于制备中间体13的程序，但用(RS)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(RS)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 273(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.73(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(br.s.,3H),6.44(d,J＝8.1Hz,1H),3.56-3.46(m,1H),3.26-3.08(m,3H),2.82(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.61-1.50(m,1H)。
中间体23
(R)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001041
遵循用于制备中间体13的程序，但用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(R)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 273(M+H)+。
中间体24
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001042
遵循用于制备中间体13的程序，但用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 291(M+H)+。
中间体25
(RS)-2,3-二甲基-4-(哌啶-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001043
遵循用于制备中间体13的程序，但用(RS)-3-氨基哌啶-1-甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(RS)-2,3-二甲基-4-(哌啶-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 287(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.94(s,1H),7.56(br.s.,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(br.s.,1H),6.08(d,J＝8.5Hz,1H),5.40-5.23(m,1H),3.77-3.56(m,2H),3.06(d,J＝12.2Hz,1H),2.78(br.s.,1H),2.70-2.61(m,2H),2.38(s,3H),2.26(s,3H),1.86-1.78(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.52-1.41(m,1H)。
中间体26
(S)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001051
中间体26A：(S)-3-((7-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001052
用氮气鼓泡4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11](0.400g，1.61mmol)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.336g，1.80mmol)及1,4-二噁烷(15mL)的混合物5分钟。添加2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.050g，0.080mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.074g，0.080mmol)及Cs2CO3(0.732g，2.25mmol)且将混合物在氮气氛围下密封且在100℃加热。19小时后，使混合物冷却至室温。添加水(50mL)及EtOAc(50mL)且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱层析，得到呈淡黄色固体状的(S)-3-((7-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.47g，79％产率)。质谱m/z 355(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.23(d,J＝8.4Hz,1H),5.36(br.s.,1H),4.25-4.08(m,1H),3.69-3.57(m,1H),3.48-3.37(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.27-3.16(m,1H),2.34(s,3H),2.24(s,3H),2.22-2.13(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.49-1.31(m,9H)。
中间体26B：(S)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲腈TFA盐
Figure BDA0002155868660001061
将(S)-3-((7-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.470g，1.33mmol)与DCM(5mL)的混合物冷却至0℃，用TFA(5mL)处理且搅拌1小时。浓缩混合物，得到粗(S)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲腈TFA盐，其不经进一步纯化即使用。质谱m/z 255(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.93-8.72(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.21(d,J＝8.6Hz,1H),5.48(br.s.,1H),4.27(br.s.,1H),3.54-3.44(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.31-3.17(m,2H),2.38(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.26(s,3H),2.09-2.00(m,1H)。
中间体26：
在60℃加热(S)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲腈TFA盐(488mg，1.33mmol)与80％H2SO4水溶液(3mL)的混合物。2小时后，使混合物冷却至室温，随后在0℃缓慢添加至10M NaOH水溶液中。通过倾析自所得粘性棕色固体移除水性上清液。将水添加至固体中且用EtOAc(4×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到呈橙色固体状的(S)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(270mg，75％产率)。质谱m/z 273(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.59(br.s.,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(br.s.,1H),6.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(d,J＝6.8Hz,1H),3.99-3.89(m,1H),3.30(br.s.,1H),3.04(dd,J＝11.1,6.1Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.82-2.67(m,2H),2.36(s,3H),2.26(s,3H),2.10(td,J＝13.4,7.5Hz,1H),1.68-1.53(m,1H)。
中间体27
(R)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001062
遵循用于制备中间体26的程序，但用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(R)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱及1H NMR与中间体26相同。
中间体28
(S)-2,3-二甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001071
遵循用于制备中间体26的程序，但用(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(S)-2,3-二甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 287(M+H)+。
中间体29
(RS-顺式)-5-氟-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001072
中间体29A：4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002155868660001073
在回流下搅拌4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸[中间体2C](2.00g，6.99mmol)及浓H2SO4(0.373mL，6.99mmol)于乙醇(30mL)中的混合物6天。使混合物冷却至室温且浓缩。将残余物分配于EtOAc与水之间且干燥有机层且浓缩。通过用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析纯化残余物，得到呈灰白色固体状的4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸乙酯(1.67g，72％产率)。质谱m/z 314,316(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(br.s.,1H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),2.49(d,J＝0.5Hz,3H),2.40(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体29B：(RS-顺式)-6-(7-(乙氧基羰基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001081
遵循用于制备中间体13A的程序，但用(RS-顺式)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯以61％产率将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸乙酯转化成呈淡黄色玻璃状固体状的(RS-顺式)-6-(7-(乙氧基羰基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。质谱m/z 460(M+H)+。
中间体29C：(RS-顺式)-4-(1-(叔丁氧基羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002155868660001082
在室温搅拌(RS-顺式)-6-(7-(乙氧基羰基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.198mmol)及1M NaOH水溶液(1.98mL，1.98mmol)于THF(1mL)及MeOH(1mL)中的混合物过夜。用1M HCl水溶液处理混合物(至pH约6)且用EtOAc萃取两次。干燥合并的有机相且浓缩，得到呈黄色玻璃状固体状的(RS-顺式)-4-(1-(叔丁氧基羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(73mg，85％产率)，其不经进一步纯化即使用。质谱m/z 432(M+H)+。
中间体29D：(RS-顺式)-6-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001091
用三乙胺(0.118mL，0.846mmol)处理(RS-顺式)-4-(1-(叔丁氧基羰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(73mg，0.169mmol)、NH4Cl(45.2mg，0.846mmol)及HATU(70.8mg，0.186mmol)于DMF(1mL)中的溶液且在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥且浓缩。通过用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析纯化残余物，得到呈黄色胶状的(RS-顺式)-6-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(74.2mg，92％产率)。质谱m/z 431(M+H)+。
中间体29：
在室温搅拌(RS-顺式)-6-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.163mmol)及TFA(0.5mL，6.49mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液30分钟。浓缩混合物且将残余物分配于DCM与NaHCO3饱和水溶液之间。干燥有机相且浓缩，得到呈黄色玻璃状固体状的(RS-顺式)-5-氟-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(53mg，99％产率)，其不经进一步纯化即使用。质谱m/z 331(M+H)+。
中间体29的替代合成：
遵循用于制备中间体26的程序，但用(RS-顺式)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(RS-顺式)-5-氟-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。
中间体30
(RS-顺式)-5-氟-4-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001101
遵循用于制备中间体26的程序，但用(RS-顺式)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(RS-顺式)-5-氟-4-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 317(M+H)+。
中间体31
(RS-顺式)-5-氟-4-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001102
遵循用于制备中间体26的程序，但用(RS-顺式)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(RS-顺式)-5-氟-4-(六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 317(M+H)+。
中间体32
顺式-5-氟-4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001111
遵循用于制备中间体26的程序，但用顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成顺式-5-氟-4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 317(M+H)+。
中间体33
(S)-4-(3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001112
遵循用于制备中间体26的程序，但用(S)-乙基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(S)-4-(3-(乙基氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。
中间体34
2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001113
中间体34A：2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660001121
在密封反应容器中对4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11](100mg，0.401mmol)、哌嗪(69.2mg，0.803mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(18.4mg，0.020mmol)、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘(12.5mg，0.020mmol)及Cs2CO3(183mg，0.562mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的混合物进行三次抽空-用氮气填充循环。在100℃加热混合物16小时，随后冷却至室温，过滤且用EtOAc洗涤所收集的沉淀物。浓缩滤液且对残余物进行用MeOH-DCM(0％-30％梯度)洗脱的硅胶(12g)柱层析，得到呈淡棕色固体状的2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲腈(56mg，55％产率)。质谱m/z 255(M+H)+。
中间体34：
在60℃加热2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲腈(56mg，0.220mmol)与80％H2SO4水溶液(2mL)的混合物3小时。将混合物倒到冰上且用固体KOH将所得混合物的pH调节至约10。随后用3:1DCM-异丙醇的混合物萃取混合物3次。合并的有机相用水洗涤，干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(35mg，58％产率)。质谱m/z 273(M+H)+。
中间体35
(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001122
中间体35A：(RS)-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001131
将(RS)-3-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.60g，7.47mmol)及DIEA(1.57mL，8.96mmol)于DCM(29.9mL)中的溶液冷却至0℃且用氯甲酸苄酯(1.08mL，7.54mmol)缓慢处理。在室温搅拌所得混合物1小时，随后浓缩。对残余物进行硅胶柱层析，得到呈无色油状的(RS)-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.56g，98％产率)。质谱m/z371(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.29(m,5H),5.16(s,2H),4.21-3.81(m,3H),2.87(s,3H),2.76(t,J＝10.9Hz,1H),2.56(t,J＝11.9Hz,1H),1.85(d,J＝12.3Hz,1H),1.78-1.70(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.45(br.s.,10H)。
中间体35B：(RS)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002155868660001132
将(RS)-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.56g，7.34mmol)于DCM(14.7mL)中的溶液冷却至0℃且用TFA(2.80mL，36.7mmol)缓慢处理。在室温搅拌所得混合物16小时，随后浓缩。将残余物分配于1M NaOH水溶液与EtOAc之间。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到呈淡黄色油状的(RS)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯(1.71g，94％产率)。质谱m/z 249(M+H)+。
中间体35：
遵循用于制备中间体13的程序，但用(RS)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体11]转化成(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 301(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.81(br.s.,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(br.s.,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),2.70(br.s.,1H),2.59(br.s.,1H),2.37-2.29(m,10H),1.97(d,J＝10.4Hz,1H),1.89(s,3H),1.81-1.65(m,2H),1.13(br.s.,1H)。
中间体36
(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001141
遵循用于制备中间体13的程序，但用(S)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 319(M+H)+。
中间体37
(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001142
中间体37A：(S)-3-((7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002155868660001143
在室温搅拌(S)-3-((7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯[中间体21A](0.114g，0.280mmol)、多聚甲醛(0.025g，0.841mmol)、乙酸(0.048mL，0.841mmol)及氰基硼氢化钠(0.035g，0.561mmol)于MeOH(2.5mL)中的混合物过夜。随后在50℃加热混合物约24小时，随后在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释且依次用水及盐水洗涤。收集有机层且依次用EtOAc萃取水层两次。干燥合并的有机层且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(依次5％、13％及20％)洗脱的硅胶柱层析，得到呈无色粘性油状的(S)-3-((7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.049g，42％产率)。质谱m/z 421(M+H)+。
中间体37：
遵循制备中间体13的最后步骤所使用的程序以94％产率将(S)-3-((7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯转化成(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 305(M+H)+。
中间体38
(RS)-2,3-二甲基-4-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001151
中间体38A：3-(7-氨甲酰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001152
用氮气鼓泡4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体1](175mg，0.655mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(203mg，0.655mmol)、1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)的混合物5分钟且用PdCl2(dppf)DCM加合物(32.1mg，0.039mmol)及Cs2CO3(640mg，1.97mmol)处理。混合物在氮气氛围下密封且在90℃加热。15小时后，使混合物冷却至室温且用EtOAc(15mL)及水(15mL)稀释。分离各层且用EtOAc萃取水层三次。干燥所合并的有机萃取物且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱层析，得到呈黄色固体状的3-(7-氨甲酰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(174mg，69％产率)。。质谱m/z 370(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.91(br.s.,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(br.s.,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),6.62(br.s.,1H),3.62-3.56(m,2H),2.40-2.29(m,5H),2.13(s,3H),1.97-1.87(m,2H),1.55-1.31(m,9H)。
中间体38B：(RS)-3-(7-氨甲酰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001161
用钯/碳(94mg)处理3-(7-氨甲酰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(94mg，0.254mmol)、DMF(1mL)及MeOH(5mL)的混合物且在室温在氢气氛围下搅拌。20小时后，添加额外钯/碳(94mg)且在氢气氛围下持续搅拌总共3天。过滤混合物且浓缩滤液。使残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤且用EtOAc萃取水层3次。合并有机萃取物，依次用盐水及10％LiCl水溶液洗涤，干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的(RS)-3-(7-氨甲酰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(72.5mg，73％产率)。质谱m/z 372(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.91(br.s.,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(br.s.,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.93-2.73(m,2H),2.60(s,6H),1.96-1.88(m,1H),1.86-1.67(m,2H),1.61-1.47(m,1H),1.40(s,9H),1.28-1.21(m,1H)。
中间体38：
将(RS)-3-(7-氨甲酰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(74mg，0.179mmol)于DCM(2mL)中的溶液冷却至0℃且用TFA(2mL)缓慢处理。在室温搅拌混合物2小时，随后浓缩，得到呈黄色固体状的(RS)-2,3-二甲基-4-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐(76mg，定量产率)。质谱m/z 272(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.93(br.s.,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(br.s.,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),3.86-3.75(m,1H),3.35(d,J＝11.9Hz,2H),3.27-3.13(m,1H),3.03-2.84(m,1H),2.41-2.32(m,6H),1.93(d,J＝11.9Hz,1H),1.88-1.70(m,2H),1.30-1.22(m,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,1H)。
中间体39
(RS)-3-甲基-4-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001171
中间体39A：3-(7-氨甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001172
遵循用于制备中间体38A的程序以53％产率将4-溴-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体4]转化成3-(7-氨甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。质谱m/z 356(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.42-7.27(m,1H),7.16-7.03(m,1H),6.97-6.73(m,2H),3.75-3.59(m,2H),2.43(br.s.,2H),2.30(s,3H),2.02(br.s.,2H),1.54-1.37(m,9H)。
中间体39B：3-甲基-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001173
遵循用于由中间体38B制备中间体38的程序，继而中和所得TFA盐以93％产率将3-(7-氨甲酰基-3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯转化成3-甲基-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 256(M+H)+。
中间体39：
用钯/炭(8.3mg)处理3-甲基-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(20mg，0.078mmol)于MeOH(3mL)中的溶液且在氢气氛围下在室温搅拌12小时。经由
Figure BDA0002155868660001181
过滤混合物且浓缩滤液，得到呈白色固体状的(RS)-3-甲基-4-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(20mg，99％产率)。质谱m/z 258(M+H)+。
中间体40
(RS)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001182
遵循用于制备中间体38的程序，但用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，将4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体1]转化成(RS)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 258(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.92(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(br.s.,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),4.35-4.17(m,1H),3.69-3.57(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.38-3.30(m,1H),3.27-3.17(m,1H),2.37(s,6H),2.36-2.29(m,1H),2.15-2.03(m,1H)。
中间体41
4-(3-氨基-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001183
用氩气鼓泡4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体1](0.25g，0.936mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1的程序制备](0.229g，0.983mmol)及四(三苯基膦)钯(0.054g，0.047mmol)于甲苯(10.8mL)及乙醇(3.6mL)中的混合物约2至3分钟。混合物用2M Na2CO3水溶液(1.17mL，2.34mmol)处理，再次用氩气鼓泡且反应容器在氩气下密封且在90℃加热。16小时后，使混合物冷却至室温且分配于水与EtOAc之间。浓缩有机相且对残余物进行用EtOAc-己烷(50％-70％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈淡黄色固体状的4-(3-氨基-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.142g，52％产率)。质谱m/z 294(M+H)+。
中间体42
(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001191
中间体42A：(RS)-5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001192
对4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体2](0.200g，0.701mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.302g，0.842mmol)、2M K3PO4水溶液(1.05mL，2.10mmol)及THF(4mL)的混合物进行3次抽空-用氮气填充循环。添加PdCl2(dppf)DCM加合物(0.023g，0.035mmol)且再对混合物进行2次抽空-用氮气填充循环。在室温搅拌混合物过夜，随后用EtOAc稀释，依次用水及盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱层析，得到呈灰白色固体状的(RS)-5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.307g，定量产率)。质谱m/z 438(M+H)+。
中间体42：
在室温搅拌(RS)-5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.312g，0.713mmol)与TFA(5mL)的混合物30分钟。减压浓缩混合物且用EtOAc稀释残余物，依次用1.5M Na2HPO4水溶液及盐水洗涤，干燥且浓缩，得到呈橙色固体状的(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.241g，定量产率)。质谱m/z 338(M+H)+。
中间体43
5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001201
中间体43A：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001202
遵循用于制备中间体9的程序以82％产率将6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯转化成呈白色固体状的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。质谱m/z 360(M+H)+,304(M+H-C4H8)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.66(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.56(s,1H),3.77-3.68(m,2H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H),1.93(dt,J＝12.5,6.4Hz,2H),1.54(s,9H),1.36(s,12H)。
中间体43：
遵循用于制备中间体42的程序，但省略最后步骤中用Na2HPO4水溶液进行的处理，将6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯转化成5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 338(M+H)+。
中间体44
5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001211
遵循用于制备中间体43的程序将7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯转化成5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z338(M+H)+。
中间体45
5-氟-4-(异吲哚啉-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001212
遵循用于制备中间体43的程序将4-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯转化成5-氟-4-(异吲哚啉-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 324(M+H)+。
中间体46
5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001213
遵循用于制备中间体43的程序将7-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯转化成5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 338(M+H)+。
中间体47
5-氟-4-(异吲哚啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001221
遵循用于制备中间体43的程序将5-溴-异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯转化成5-氟-4-(异吲哚啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 324(M+H)+。
中间体48
(RS-顺式)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001222
中间体48A：(RS-顺式)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001223
在80℃搅拌(RS-顺式)-7-溴-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉[根据PCT公开文本第WO2012/149236号实施例9所描述的程序制备](700mg，3.12mmol)及一缩二碳酸二叔丁酯(1.08mL，4.69mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液18小时。冷却的混合物用NaHCO3饱和水溶液(15mL)稀释且用EtOAc(20mL)萃取。干燥有机层且浓缩且对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-50％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈淡棕色胶状的(RS-顺式)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-甲酸叔丁酯(963mg，67％产率)。质谱m/z 324,326(M+H-C4H8)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),4.51(dd,J＝13.0,1.3Hz,1H),2.94(d,J＝12.1Hz,1H),2.44(td,J＝8.6,4.5Hz,1H),1.88(dtq,J＝8.0,5.8,1.9Hz,1H),1.47(s,9H),1.11(td,J＝8.3,5.3Hz,1H),0.74(q,J＝4.9Hz,1H)。
中间体48：
遵循用于制备中间体43的程序将(RS-顺式)-7-溴-1a,2-二氢-1H-环丙并[c]喹啉-3(7bH)-甲酸叔丁酯转化成(RS-顺式)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 350(M+H)+。
中间体49
4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001231
遵循用于制备中间体48的程序将8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪[根据PCT公开文本第WO2012/149236号实施例10所描述的程序制备]转化成4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 340(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.01(br.s.,1H),7.45(d,J＝10.8Hz,1H),7.40(br.s.,1H),6.77-6.68(m,1H),6.63(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.37(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),4.08-3.92(m,2H),3.31-3.22(m,2H),2.29(s,3H),1.62(s,3H)。
中间体50
(RS)-5-氟-4-(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001232
中间体50A：5-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001241
在室温搅拌5-溴-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮盐酸盐(1.05g，4.00mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.02mL，4.40mmol)及三乙胺(1.67mL，12.0mmol)于MeOH(20mL)中的混合物90分钟。浓缩混合物且对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-30％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈胶状的5-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(640mg，47％产率)。质谱m/z270,272(M+H-C4H8)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dt,J＝7.9,0.6Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),4.75(s,2H),4.37(s,2H),1.50(s,9H)。
中间体50B：(RS)-5-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001242
用硼氢化钠(17.4mg，0.460mmol)处理5-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.460mmol)于THF(3.0mL)及MeOH(3.0mL)中的溶液。在室温搅拌混合物60分钟且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈白色玻璃状固体状的(RS)-5-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(137mg，86％产率)。质谱m/z 254,256(M+H-(H2O+C4H8))+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.14-7.09(m,1H),5.02(br.s.,2H),4.48(d,J＝10.8Hz,1H),4.26(d,J＝17.2Hz,1H),3.19(d,J＝12.3Hz,1H),2.36(br.s.,1H),1.52(s,9H)。
中间体50C：(RS)-5-溴-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001243
在-78℃用二乙基氨基三氟化硫[DAST](0.331mL，2.51mmol)逐滴处理(RS)-5-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(137mg，0.417mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液且在-78℃搅拌混合物10分钟。用NaHCO3饱和水溶液(5.0mL)处理混合物。分离DCM层，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈无色胶状的(RS)-5-溴-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，69％产率)。质谱m/z 254,256(M+H-(HF+C4H8))+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(td,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),5.95-5.64(m,1H),5.25-4.91(m,1H),4.69(br.s.,1H),4.26(br.s.,1H),3.43-3.03(m,1H),1.52(s,9H)。
中间体50：
遵循用于制备中间体43的程序将(RS)-5-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯转化成(RS)-5-氟-4-(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 356(M+H)+。
中间体51
N-(3-溴苄基)丙烯酰胺
Figure BDA0002155868660001251
在0℃用DIEA(0.939mL，5.37mmol)处理(3-溴苯基)甲胺(0.500g，2.69mmol)于DCM(13.4mL)中的溶液，随后用丙烯酰氯(0.240mL，2.96mmol)逐滴处理。在室温搅拌混合物3小时，随后浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(30％-45％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈白色固体状的N-(3-溴苄基)丙烯酰胺(0.476g，74％产率)。质谱m/z 240,242(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.40(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.35(dd,J＝16.9,1.3Hz,1H),6.17-6.09(m,1H),5.84(br.s.,1H),5.71(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H)。
中间体52
1-(6-溴吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002155868660001252
遵循用于制备中间体51的程序以94％产率将6-溴吲哚啉[根据PCT公开文本第WO2010/093949号实施例82步骤1的程序制备]转化成1-(6-溴吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮。质谱m/z 252,254(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(br.s.,1H),7.21-7.19(m,2H),6.79-6.66(m,1H),6.31(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.84(dd,J＝10.3,2.2Hz,1H),4.23(t,J＝8.6Hz,2H),3.12(t,J＝8.5Hz,2H)。
中间体53
N-(4-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002155868660001261
遵循用于制备中间体51的程序，在通过制备型反相HPLC纯化后以50％产率将4-溴-2-氨基吡啶转化成N-(4-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺。质谱m/z 227,229(M+H)+。
中间体54
6-溴-1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉
Figure BDA0002155868660001262
将6-溴吲哚啉[根据PCT公开文本第WO2010/093949号实施例82步骤1的程序制备](0.290g，0.732mmol)于DCM(3.7mL)中的溶液冷却至0℃且用DIEA(0.205mL，1.17mmol)处理，随后用2-氯乙烷磺酰氯(0.092mL，0.879mmol)逐滴处理。在室温搅拌混合物18小时。浓缩混合物且对残余物进行用EtOAc-己烷(5％-20％梯度)洗脱的硅胶(12g)层析，得到呈白色固体状的6-溴-1-(乙烯基磺酰基)吲哚啉(0.148g，70％产率)。质谱m/z 288,290(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝1.1Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.94(dd,J＝16.3,9.9Hz,1H),6.32-6.18(m,2H),3.94(t,J＝8.5Hz,2H),3.06(t,J＝8.5Hz,2H)。
中间体55
N-(3-溴苯基)乙烯磺酰胺
Figure BDA0002155868660001263
遵循用于制备中间体54的程序以17％产率将3-溴苯胺转化成N-(3-溴苯基)乙烯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,2H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),6.57(dd,J＝16.4,9.8Hz,1H),6.37-6.31(m,2H),6.02(d,J＝9.9Hz,1H)。
中间体56
N-(3-溴苄基)乙烯磺酰胺
Figure BDA0002155868660001271
遵循用于制备中间体54的程序以41％产率将(3-溴苯基)甲胺转化成N-(3-溴苄基)乙烯磺酰胺。质谱m/z 298,300(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.43(m,2H),7.29-7.21(m,2H),6.51(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.28(d,J＝16.5Hz,1H),5.96(d,J＝9.9Hz,1H),4.64(br.s.,1H),4.20(d,J＝6.2Hz,2H)。
中间体57
N-(2-(3-溴苯基)丙-2-基)乙烯磺酰胺
Figure BDA0002155868660001272
遵循用于制备中间体54的程序以74％产率将2-(3-溴苯基)丙-2-胺转化成N-(2-(3-溴苯基)丙-2-基)乙烯磺酰胺。质谱m/z 326,328(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(t,J＝1.9Hz,1H),7.42(dddd,J＝7.9,4.9,1.9,1.0Hz,2H),7.26-7.21(m,1H),6.37(dd,J＝16.5,9.7Hz,1H),6.04(d,J＝16.5Hz,1H),5.72(d,J＝9.7Hz,1H),4.64(s,1H),1.73(s,6H)。
中间体58
1-(3-溴苯基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002155868660001273
中间体58A：1-(3-溴苯基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002155868660001281
在160℃加热二氢呋喃-2(3H)-酮(1.51mL，19.7mmol)、3-溴苯胺(1.79mL，16.5mmol)及浓HCl水溶液(0.70mL)的混合物。16小时后，使混合物冷却至室温。添加额外二氢呋喃-2(3H)-酮(0.5mL)且在160℃重新加热。总共36小时后，使混合物冷却至室温且分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机相且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(40％-50％梯度)洗脱的硅胶(40g)柱层析，得到呈固体状的1-(3-溴苯基)吡咯烷-2-酮(4.16g，定量产率)。质谱m/z 240,242(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(t,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.20(m,1H),3.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.23-2.10(m,2H)。
中间体58B：2-(1-(3-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure BDA0002155868660001282
用1-(3-溴苯基)吡咯烷-2-酮(4.15g，16.4mmol)及草酸二乙酯(4.45mL，32.8mmol)于THF(21.9mL)中的溶液缓慢处理氢化钠(60％于矿物油中，1.84g，46.0mmol)于THF(43.8mL)中的搅拌的混合物。在回流下加热混合物6小时，随后冷却至室温且搅拌16小时。逐滴添加乙酸(1.03mL，18.1mmol)且在室温搅拌混合物1小时，随后分配于EtOAc与水之间。用1M HCl水溶液将水层的pH调节至2-3且分离各层。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(20％-30％梯度)洗脱的硅胶(80g)柱层析，得到粘性白色固体。使其悬浮于EtOAc中且通过过滤收集沉淀物，得到呈白色固体状的2-(1-(3-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.71g，31％产率)。质谱m/z 340,342(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.08-8.05(m,1H),7.67(dt,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝7.0Hz,2H),3.07(t,J＝6.9Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体58：
在0℃用36.5％甲醛水溶液(1.52mL，20.1mmol)缓慢处理2-(1-(3-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.71g，5.03mmol)及二乙胺(1.57mL，15.1mmol)于水(10.1mL)中的悬浮液。在室温搅拌混合物21小时，形成粘性固体。通过倾析移除上清液且对残余物进行用EtOAc-己烷(20％-30％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈白色固体状的1-(3-溴苯基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(0.497g，39％产率)。质谱m/z 252,254(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(t,J＝1.9Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.19-6.15(m,1H),5.50-5.46(m,1H),3.88-3.81(m,2H),2.92(tt,J＝6.9,2.6Hz,2H)。
中间体59
3-亚甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮与3-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮的混合物
Figure BDA0002155868660001291
用氮气鼓泡1-(3-溴苯基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮[中间体58](0.22g，0.873mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.233g，0.916mmol)、乙酸钾(0.171g，1.745mmol)及PdCl2(dppf)DCM加合物(0.036g，0.044mmol)于1,4-二噁烷(2.18mL)中的混合物约2-3分钟，随后在90℃在氮气氛围下加热。2小时后，使混合物冷却至室温且经由
Figure BDA0002155868660001292
过滤。用EtOAc、MeOH及丙酮洗涤固体且浓缩所合并的滤液。通过用EtOAc-己烷(20％-30％梯度)洗脱的硅胶(12g)柱层析纯化残余物，得到呈无色油状的3-亚甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮与3-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮的混合物。质谱m/z 300(M+H)+。
中间体60
1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002155868660001301
遵循用于制备中间体58的程序将3-溴-2-甲基苯胺转化成1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮。质谱m/z 266,268(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),6.17-6.10(m,1H),5.51-5.43(m,1H),3.76-3.68(m,2H),2.98(tt,J＝6.8,2.6Hz,2H),2.30(s,3H)。
中间体61
N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺
Figure BDA0002155868660001302
在室温搅拌2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备](0.200g，0.858mmol)、EDC(0.296g，1.54mmol)、HOBT(0.236g，1.54mmol)、甲基丙烯酸(0.073mL，0.867mmol)及DIEA(0.420mL，2.40mmol)于THF(7.2mL)及DCM(7.2mL)中的溶液4天。浓缩混合物且进行用EtOAc-己烷(10％-30％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈灰白色固体状的N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺(0.164g，64％产率)。质谱m/z 302(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.50(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.20-7.14(m,1H),5.84(s,1H),5.50-5.47(m,1H),2.32(s,3H),1.96(s,3H),1.31(s,12H)。
中间体62
N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己-1-烯甲酰胺
Figure BDA0002155868660001311
遵循用于制备中间体61的程序，但用环己-1-烯甲酸代替甲基丙烯酸以55％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备]转化成N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己-1-烯甲酰胺。质谱m/z 342(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.48(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),2.31(s,3H),2.29-2.23(m,2H),2.18(dd,J＝5.9,2.2Hz,2H),1.68-1.54(m,4H),1.30(s,12H)。
中间体63
2-氰基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002155868660001312
遵循用于制备中间体61的程序，但用2-氰基乙酸代替甲基丙烯酸以89％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备]转化成2-氰基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺。质谱m/z 301(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,2H),2.34(s,3H),1.30(s,12H)。
中间体64
1-氰基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002155868660001321
遵循用于制备中间体61的程序，但用1-氰基环丙烷甲酸代替甲基丙烯酸以60％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备]转化成1-氰基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺。质谱m/z 327(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.54(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),2.31(s,3H),1.72-1.66(m,2H),1.66-1.60(m,2H),1.31(s,12H)。
中间体65
N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002155868660001322
中间体65A：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure BDA0002155868660001323
用氮气鼓泡3-溴苯胺(1.00g，5.81mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.55g，6.10mmol)及乙酸钾(1.14g，11.6mmol)于1,4-二噁烷(14.5mL)中的混合物10分钟。混合物用PdCl2(dppf)DCM加合物(0.114g，0.140mmol)处理且再用氮气鼓泡5分钟。将混合物加热至回流持续2.75小时，随后冷却至室温且经由
Figure BDA0002155868660001324
过滤。用EtOAc及THF洗涤固体。浓缩所合并的滤液且对残余物进行用EtOAc-己烷(10％-25％梯度)洗脱的硅胶(40g)柱层析，得到呈灰白色固体状的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.27g，定量产率)。质谱m/z 220(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.13(m,3H),6.82-6.77(m,1H),3.64(br.s.,2H),1.35(s,12H)。
中间体65：
在冰浴中冷却3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.300g，1.37mmol)及DIEA(0.311mL，1.78mmol)于DCM(9.1mL)中的溶液且用丙烯酰氯(0.117mL，1.44mmol)处理。在室温搅拌混合物40分钟，随后浓缩且对残余物进行用EtOAc-己烷(15％-40％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈白色固体状的N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(0.292g，78％产率)。质谱m/z 270(M+H)+。
中间体66
N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002155868660001331
遵循用于制备中间体65的程序以80％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备]转化成N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺。质谱m/z288(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(br.s.,1H),7.64(d,J＝5.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(br.s.,1H),6.48-6.40(m,1H),6.32(br.s.,1H),5.78(d,J＝9.5Hz,1H),2.49(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体67
(E)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002155868660001332
遵循用于制备中间体65的程序，但用(E)-丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯以85％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备]转化成(E)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺。质谱m/z 302(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.15(t,J＝7.7Hz,1H),6.83-6.66(m,1H),6.21(d,J＝14.7Hz,1H),2.34(s,3H),1.86(dd,J＝6.9,1.2Hz,3H),1.30(s,12H)。
中间体68
3-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002155868660001341
遵循用于制备中间体65的程序，但用3-甲基丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯以85％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备]转化成3-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺。质谱m/z 316(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),5.95(br.s.,1H),2.33(s,3H),2.12(d,J＝1.1Hz,3H),1.86(s,3H),1.30(s,12H)。
中间体69
N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0002155868660001342
遵循用于制备中间体65的程序，但用环丙烷甲酰氯代替丙烯酰氯以71％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备]转化成N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺。质谱m/z 302(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(br.s.,1H),7.43(dd,J＝10.0,7.8Hz,2H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),2.35(s,3H),1.87(d,J＝6.6Hz,1H),1.30(s,12H),0.79-0.74(m,4H)。
中间体70
N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0002155868660001351
遵循用于制备中间体65的程序，但用丙酸酐代替丙烯酰氯以88％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1制备]转化成N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酰胺。质谱m/z 290(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.52-7.34(m,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),2.37-2.30(m,5H),1.30(s,12H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体71
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002155868660001352
将(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(0.300g，1.81mmol)及催化量的DMF(7μL，0.091mmol)于THF(22.6mL)中的混合物冷却至0℃。逐滴添加草酰氯(0.153mL，1.81mmol)且使混合物升温至室温且搅拌2小时，随后在50℃加热30分钟。在0℃冷却溶液，依次用DIEA(0.633mL，3.62mmol)及2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体50-1的程序制备](0.380g，1.63mmol)处理且在室温搅拌所得混合物。30分钟后，将混合物分配于NaHCO3饱和水溶液与EtOAc之间。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用含有增加量的2M NH3/MeOH(依次0％、5％及10％)的EtOAc洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈棕色糖浆状的(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺(88mg，14％产率)。质谱m/z 345(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),7.53-7.42(m,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(dt,J＝15.4,5.9Hz,1H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),3.05(d,J＝5.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.17(s,6H),1.30(s,12H)。
中间体72
N-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002155868660001361
中间体72A：N,2-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure BDA0002155868660001362
用氮气鼓泡3-溴-N,2-二甲基苯胺(1.90g，9.50mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.53g，9.97mmol)及乙酸钾(1.86g，19.0mmol)于1,4-二噁烷(23.7mL)中的混合物10分钟。用PdCl2(dppf)DCM加合物(0.194g，0.237mmol)处理混合物且再用氮气鼓泡混合物5分钟，随后在回流下加热。2.75小时后，使混合物冷却至室温，经由
Figure BDA0002155868660001363
过滤且用EtOAc洗涤固体。浓缩所合并的滤液且对残余物进行用EtOAc-己烷(5％-15％梯度)洗脱的硅胶(40g)柱层析，得到呈灰白色蜡质固体状的N,2-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.26g，96％产率)。质谱m/z 249(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.12(m,2H),6.72(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),3.63(br.s.,1H),2.90(s,3H),2.36(s,3H),1.35(s,12H)。
中间体72：
遵循用于制备中间体51的程序以98％产率将N,2-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺转化成呈白色固体状的N-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺。质谱m/z 302(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),6.37(dd,J＝16.8,2.1Hz,1H),5.90(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),5.47(dd,J＝10.3,2.2Hz,1H),3.25(s,3H),2.38(s,3H),1.37(s,12H)。
中间体73
N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002155868660001371
中间体73A：N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure BDA0002155868660001372
遵循用于制备中间体72A的程序以定量产率将3-溴-N-甲基苯胺转化成N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺。质谱m/z 234(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.15(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(ddd,J＝7.7,2.6,1.3Hz,1H),4.02-3.43(b,1H),2.87(s,3H),1.35(s,12H)。
中间体73：
遵循用于制备中间体72的程序以88％产率将N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺转化成N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺。质谱m/z 288(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.37(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),6.06(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),5.51(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),3.36(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体74
N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0002155868660001381
中间体74A：N-(3-溴-2-氟苯基)甲酰胺
Figure BDA0002155868660001382
在90℃加热3-溴-2-氟苯胺(1.00g，5.26mmol)于甲酸(1.99mL，52.6mmol)中的溶液16小时。使混合物冷却至室温且分配于EtOAc与水之间。依次用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤有机相，干燥且浓缩，得到呈米色固体状的N-(3-溴-2-氟苯基)甲酰胺(1.02g，89％产率)。质谱m/z 218,220(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.40-8.17(m,1H),7.53-7.41(m,1H),7.31(ddd,J＝8.0,6.6,1.4Hz,1H),7.05(td,J＝8.2,1.4Hz,1H)。
中间体74B：3-溴-2-氟-N-甲基苯胺
Figure BDA0002155868660001383
将N-(3-溴-2-氟苯基)甲酰胺(1.00g，4.59mmol)于THF(15mL)中的溶液冷却至0℃，用甲硼烷-甲硫醚复合物(6.88mL，13.8mmol)逐滴处理且在70℃加热2小时。使混合物冷却至室温且用MeOH处理，在室温搅拌30分钟，随后用1M HCl水溶液缓慢处理。将混合物加热至70℃持续1小时，随后冷却至室温，用1M NaOH水溶液处理且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱层析，得到呈无色油状的3-溴-2-氟-N-甲基苯胺(0.800g，85％产率)。质谱m/z 204,206(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-6.86(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.63-6.56(m,1H),4.03(br.s.,1H),2.88(d,J＝4.6Hz,3H)。
中间体74C：2-氟-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure BDA0002155868660001391
遵循用于制备中间体72A的程序以71％产率将3-溴-2-氟-N-甲基苯胺转化成2-氟-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺。质谱m/z 252(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝7.3Hz,2H),6.85-6.73(m,1H),4.07-3.85(m,1H),2.86(s,3H),1.38-1.32(m,12H)。
中间体74：
遵循用于制备中间体72的程序以56％产率将2-氟-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺转化成N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.22-7.06(m,1H),6.37(d,J＝16.7Hz,1H),6.16-5.87(m,1H),5.52(d,J＝10.1Hz,1H),3.30(s,3H),1.38(s,12H)。
中间体75
N-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺
Figure BDA0002155868660001392
用DIEA(0.530mL，3.03mmol)处理冷却至0℃的N,2-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[中间体72A](0.500g，2.02mmol)于DCM(10.1mL)中的溶液，随后逐滴添加2-氯乙烷磺酰氯(0.254mL，2.43mmol)。在室温搅拌混合物3小时，随后浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(10％-20％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈白色蜡质固体状的N-甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺(0.432g，63％产率)。质谱m/z 338(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.62(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.23(d,J＝16.7Hz,1H),6.02(d,J＝9.9Hz,1H),3.15(s,3H),2.61(s,3H),1.35(s,12H)。
中间体76
N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺
Figure BDA0002155868660001401
遵循用于制备中间体75的程序以61％产率将N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[中间体73A]转化成N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺。质谱m/z 324(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.54(m,2H),7.51-7.37(m,2H),6.86(dd,J＝16.4,10.0Hz,1H),6.14(d,J＝10.1Hz,1H),6.02(d,J＝16.5Hz,1H),3.18(s,3H),1.30(s,12H)。
中间体77
N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺
Figure BDA0002155868660001402
遵循用于制备中间体75的程序以49％产率将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[根据美国专利第8,084,620号中间体46-1步骤1的程序制备]转化成N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺。质谱m/z 324(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.27(d,J＝6.6Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),6.83(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),5.99-5.89(m,2H),2.44(s,3H),1.30(s,12H)。
中间体78
N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺
Figure BDA0002155868660001411
遵循用于制备中间体75的程序以40％产率将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺[中间体65A]转化成N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺。质谱m/z 310(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.40-7.34(m,1H),6.57(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.34-6.26(m,2H),5.97(d,J＝9.9Hz,1H),1.36(s,12H)。
中间体79
4,4,5,5-四甲基-2-(3-(乙烯基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0002155868660001412
中间体79A：(3-溴苯基)(2-氯乙基)硫烷
Figure BDA0002155868660001413
在60℃加热3-溴苯硫酚(1.09mL，10.6mmol)、1-溴-2-氯乙烷(1.76mL，21.2mmol)及K2CO3(1.46g，10.6mmol)于DMF(10.6mL)中的混合物5小时。使混合物冷却至室温且搅拌过夜。16小时后，将混合物分配于水与***之间。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩，得到呈无色油状的(3-溴苯基)(2-氯乙基)硫烷(2.63g，99％产率)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(t,J＝1.8Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.0,1.8,1.0Hz,1H),7.31(ddd,J＝7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),3.65-3.60(m,2H),3.27-3.22(m,2H)。
中间体79B：1-溴-3-((2-氯乙基)磺酰基)苯
Figure BDA0002155868660001421
将(3-溴苯基)(2-氯乙基)硫烷(2.63g，10.5mmol)于DCM(10.5mL)中的溶液冷却至0℃且用间氯过氧苯甲酸(6.01g，26.1mmol)于DCM(40mL)中的溶液逐份处理。在0℃搅拌所得悬浮液4小时。用DCM稀释混合物，用NaHCO3饱和水溶液及硫代硫酸钠处理。分离有机相，用盐水洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(5％-30％梯度)洗脱的硅胶(40g)柱层析，得到呈白色固体状的1-溴-3-((2-氯乙基)磺酰基)苯(2.93g，99％产率)。质谱m/z283,285(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(t,J＝1.9Hz,1H),7.86(dddd,J＝14.5,7.9,1.8,1.1Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),3.81-3.76(m,2H),3.59-3.52(m,2H)。
中间体79：
用氮气鼓泡1-溴-3-((2-氯乙基)磺酰基)苯(0.500g，1.76mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.470g，1.85mmol)、乙酸钾(0.346g，3.53mmol)及PdCl2(dppf)DCM加合物(0.036g，0.044mmol)于1,4-二噁烷(4.41mL)中的混合物约2-3分钟，随后在回流下加热。2.5小时后，使混合物冷却至室温且经由
Figure BDA0002155868660001422
过滤。用EtOAc洗涤固体且浓缩所合并的滤液。对残余物进行用EtOAc-己烷(10％-25％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析，得到呈淡黄色蜡质固体状的4,4,5,5-四甲基-2-(3-(乙烯基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.196g，80％纯度，30％产率)，其不经进一步纯化即使用。质谱m/z 295(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.09-8.02(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.60-7.51(m,1H),6.73-6.63(m,1H),6.48(d,J＝16.5Hz,1H),6.04(d,J＝9.7Hz,1H),1.36(s,12H)。
中间体80
N-(氰基甲基)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002155868660001431
中间体80A：3-溴-N-(氰基甲基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002155868660001432
在室温搅拌3-溴-2-甲基苯甲酸(0.500g，2.33mmol)、EDC(0.669g，3.49mmol)、HOBT(0.534g，3.49mmol)及DIEA(1.22mL，6.98mmol)于THF(14.5mL)及DCM(14.5mL)中的溶液30分钟，随后用2-氨基乙腈盐酸盐(0.237g，2.56mmol)处理。在室温搅拌混合物5小时，随后分配于NaHCO3饱和水溶液与EtOAc之间。干燥有机相且浓缩且通过用EtOAc-己烷(20％-40％梯度)洗脱的硅胶(24g)柱层析纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-N-(氰基甲基)-2-甲基苯甲酰胺(0.554g，94％产率)。质谱m/z 253,255(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.14(br.s.,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),2.48(s,3H)。
中间体80：
遵循用于制备中间体65A的程序以91％产率将3-溴-N-(氰基甲基)-2-甲基苯甲酰胺转化成呈黄色固体状的N-(氰基甲基)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺。质谱m/z 301(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(t,J＝5.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.30-7.18(m,1H),4.28(d,J＝5.5Hz,2H),2.45(s,3H),1.31(s,12H)。
中间体81
8-氟-1-甲基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002155868660001441
中间体81A：2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002155868660001442
在密封反应容器中在110℃加热8-氟-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(2.00g，11.0mmol)及3-溴-2-甲基苯胺(4.11g，22.1mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液4天。使混合物冷却至室温且用10％K2CO3水溶液处理且搅拌30分钟。用DCM萃取混合物3次且合并的有机相用水洗涤，干燥且浓缩。用***研磨残余物且通过过滤收集沉淀物，得到灰色固体(2.50g)。浓缩滤液且再次用***研磨残余物，得到灰色固体(230mg)。合并两批固体，得到呈灰色固体状的2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺(2.73g，78％产率)。质谱m/z323,325(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(br.s.,1H),7.50-7.46(m,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),6.73-6.64(m,1H),5.69(br.s.,2H),2.44(s,3H)。
2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺的替代合成：
用3-溴-2-甲基苯胺(3.08g，16.6mmol)处理8-氟-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(3.00g，16.6mmol)于二甲苯(50mL)中的悬浮液且加热至回流。6小时后，使混合物冷却至室温过夜。用己烷稀释所得悬浮液且通过过滤收集沉淀物，用己烷冲洗且风干，得到呈白色固体状的2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺(4.50g，84％产率)。
中间体81B：3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002155868660001451
在室温用碳酸二(三氯甲基)酯[三光气](6.28g，21.2mmol)处理2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺(5.70g，17.6mmol)于THF(100mL)中的溶液且搅拌15分钟。用EtOAc稀释混合物，小心地用NaHCO3饱和水溶液处理且在室温搅拌直至不再放出气体。分离有机相且依次用NaHCO3饱和水溶液、水及盐水洗涤且干燥并浓缩。用***研磨残余物，得到呈灰白色固体状的3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(6.00g，97％产率)。质谱m/z 349,351(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝17.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.54-7.43(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.17(m,1H),2.28(s,3H)。
中间体81C：3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002155868660001452
用Cs2CO3(13.4g，41.2mmol)处理3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.80g，13.8mmol)于DMF(25mL)中的溶液。在室温搅拌悬浮液且迅速用碘甲烷(4.30mL，68.7mmol)逐滴处理且在室温快速搅拌1小时。用EtOAc及水(200mL)稀释混合物。分离有机相且依次用水及盐水洗涤，随后干燥且浓缩，得到呈褐色玻璃状固体状的3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.80g，96％产率)。质谱m/z 363,365(M+H)+。
中间体81：
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.80g，13.2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.36g，17.2mmol)、乙酸钾(3.89g，39.6mmol)及PdCl2(dppf)DCM加合物(0.540g，0.661mmol)于1,4-二噁烷(65mL)中的混合物加热至回流且保持2小时。冷却至室温后，经由
Figure BDA0002155868660001453
过滤混合物且用EtOAc冲洗固体。滤液用EtOAc稀释，用水洗涤且干燥并浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(20％-50％梯度)洗脱的硅胶(80g)柱层析，得到呈白色固体状的8-氟-1-甲基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.61g，85％产率)。质谱m/z 411(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.08(m,1H),7.93(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.48(ddd,J＝14.0,8.0,1.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),3.88(d,J＝7.9Hz,3H),2.36(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体82
1-甲基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002155868660001461
中间体82A：2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002155868660001462
在回流下加热2-氨基苯甲酸(5.00g，36.5mmol)及亚硫酰氯(8.68g，72.9mmol)于甲苯(50mL)中的溶液60分钟。浓缩混合物且使残余物悬浮于THF(50mL)中，在冰-水浴中冷却且用3-溴-2-甲基苯胺(20.35g，109mmol)处理。在回流下加热所得悬浮液2小时。使混合物冷却至室温且用10％K2CO3水溶液(50mL)处理，剧烈搅拌15分钟且用EtOAc萃取。干燥有机相且浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)苯甲酰胺(4.70g，42％产率)。质谱m/z 305,307(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(br.s.,1H),7.54(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),5.59(br.s.,2H),2.45(s,3H)。
2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)苯甲酰胺的替代合成：
在回流下加热1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(5.00g，30.7mmol)及3-溴-2-甲基苯胺(5.70g，30.7mmol)于二甲苯(50mL)中的悬浮液8小时。通过蒸馏移除溶剂且通过用EtOAc-己烷(0％-50％梯度)洗脱的硅胶(120g)柱层析纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)苯甲酰胺(2.30g，24％产率)。
中间体82B：3-(3-溴-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002155868660001471
用碳酸二(三氯甲基)酯[三光气](2.92g，9.83mmol)处理2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)苯甲酰胺(2.00g，6.55mmol)于THF(50mL)中的溶液且在回流下加热60分钟。使混合物冷却至室温且用NaHCO3饱和水溶液处理，用EtOAc萃取且合并的有机相用饱和NaHCO3洗涤两次，随后用水洗涤，干燥且浓缩。用DCM研磨残余物，得到白色固体，其通过过滤收集。用DCM研磨来自滤液浓缩的残余物，得到额外白色固体，其通过过滤收集。合并两批固体，得到呈白色固体状的3-(3-溴-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.10g，97％产率)。质谱m/z331,333(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.07(dd,J＝7.92,1.32Hz,1H),7.65-7.75(m,2H),7.21-7.32(m,4H),2.20(s,3H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(br.s.,1H),8.19(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.35-7.17(m,3H),7.04-6.97(m,1H),2.28(s,3H)。
中间体82C：3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002155868660001472
用碘甲烷(5.22mL，83mmol)逐份处理在冰-水浴中冷却的3-(3-溴-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(23.02g，69.5mmol)及Cs2CO3(34.0g，104mmol)于DMF(70mL)中的悬浮液。使混合物升温至室温且搅拌30分钟。过滤混合物且浓缩滤液。将残余物分配于EtOAc与水之间，形成沉淀物，其通过过滤收集。所收集的固体用水洗涤且真空干燥过夜，得到白色固体。分离滤液的有机相，用10％LiCl水溶液洗涤3次，随后用水洗涤两次，干燥且浓缩，得到额外固体。合并两批固体，得到呈白色固体状的3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(15.56g，92％产率)。质谱m/z 345,347(M+H)+。
中间体82：
在回流下加热3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(36.39g，105mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(40.2g，158mmol)、PdCl2(dppf)DCM加合物(4.30g，5.27mmol)及乙酸钾(31.0g，316mmol)于1,4-二噁烷(500mL)及DMSO(50mL)中的混合物24小时。添加额外PdCl2(dppf)DCM加合物(1.47g)且再在回流下加热混合物6小时。经由
Figure BDA0002155868660001482
过滤冷却的混合物且浓缩滤液。用EtOAc稀释残余物，与水一起震荡且经由
Figure BDA0002155868660001483
过滤两相以移除黑色沉淀物。分离滤液的有机相，依次用水及盐水洗涤，干燥且浓缩。通过用EtOAc-己烷(20％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析(2330g柱)纯化残余物。用EtOAc研磨来自含有产物的洗脱液的浓缩的残余物，得到固体，其通过过滤收集。浓缩滤液且由EtOAc结晶，得到额外固体。浓缩来自此结晶的母液且通过用EtOAc-己烷(20％-50％梯度)洗脱的硅胶(330g)柱层析纯化残余物，得到额外固体。合并三批固体，得到呈白色固体状的1-甲基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(21.2g，51％产率)。质谱m/z 393(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.5,7.3,1.5Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),3.55(s,3H),1.59(s,3H),1.39(s,12H)。
中间体83
5-氟-2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001481
遵循用于制备中间体9的程序以38％产率将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体2]转化成5-氟-2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 333(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.27(d,J＝10.1Hz,1H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.44(s,12H)。
中间体84
(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660001494
-9-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001491
遵循用于制备中间体48的程序将9-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660001495
[根据PCT公开文本第WO2012/149236号实施例13所描述的程序制备]转化成(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0002155868660001496
-9-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z354(M+H)+。
中间体85
(RS)-5-氟-4-(7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001492
中间体85A：2-溴-4-氟苯乙基氨基甲酸乙酯
Figure BDA0002155868660001493
在80℃加热3-(2-溴-4-氟苯基)丙酸(2.00g，8.10mmol)、EtOH(0.945mL，16.2mmol)、TEA(3.38mL，24.3mmol)及二苯基磷酰基叠氮化物(2.45g，8.90mmol)于无水THF(20mL)中的混合物18小时。浓缩混合物且对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈无色胶状的2-溴-4-氟苯乙基氨基甲酸乙酯(2.03g，82％产率)。质谱m/z 290,292(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),6.99(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),4.68(br.s.,1H),4.19-4.06(m,2H),3.43(q,J＝6.6Hz,2H),2.95(t,J＝6.9Hz,2H),1.30-1.19(m,3H)。
中间体85B：5-溴-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸乙酯
Figure BDA0002155868660001501
在0℃搅拌2-溴-4-氟苯乙基氨基甲酸乙酯(1.30g，4.48mmol)于乙酸(9.00mL，157mmol)及硫酸(3.00mL，56.3mmol)中的溶液且用多聚甲醛(0.148g，4.93mmol)处理。在室温搅拌混合物3天，随后用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取。依次用NaHCO3饱和水溶液及1MHCl水溶液洗涤有机层，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-30％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈白色固体状的5-溴-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸乙酯(334mg，23％产率)。质谱m/z 302,304(M+H)+。
中间体85C：5-溴-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0002155868660001502
用KOH(5.85g，104mmol)于水(5.6mL)中的溶液处理5-溴-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸乙酯(350mg，1.16mmol)于乙二醇(7.0mL)中的溶液且在90℃搅拌混合物18小时。使混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释且用EtOAc(50mL)萃取。干燥且浓缩有机层，得到5-溴-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉，其不经进一步纯化即使用。质谱m/z 230,232(M+H)+。
中间体85：
遵循用于制备中间体48的程序将5-溴-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉转化成(RS)-5-氟-4-(7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z356(M+H)+。
中间体86
5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001511
遵循用于制备中间体48的程序将6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐转化成5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 338(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.42(d,J＝10.6Hz,1H),7.37-7.27(m,3H),4.48(s,2H),3.59(td,J＝6.4,2.3Hz,2H),3.25-3.18(m,2H),2.36(s,3H),1.65(s,3H)。
中间体87
(RS)-5-氟-4-(吲哚啉-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001512
遵循用于制备中间体48的程序将4-溴吲哚啉转化成(RS)-5-氟-4-(吲哚啉-4-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 324(M+H)+。
中间体88
(RS)-4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001513
遵循用于制备中间体48的程序将8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪[根据PCT公开文本第WO2012/149236号实施例331所描述的程序制备]转化成(RS)-4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 356(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.38(d,J＝10.4Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),6.87(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.76(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),3.63(dtd,J＝8.1,6.0,1.9Hz,2H),3.05(dt,J＝6.6,4.0Hz,2H),2.35(s,3H),1.67(s,3H)。
中间体89
(S)-4-(3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001521
中间体89A：(S)-3-(环丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001522
用氰基硼氢化钠(0.471g，7.49mmol)处理(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(0.870g，4.99mmol)及乙酸(2.86mL，49.9mmol)于MeOH(15mL)中的溶液且在60℃搅拌混合物14小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈无色油状的(S)-3-(环丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，15％产率)。质谱m/z 241(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ4.19-4.09(m,1H),3.84(d,J＝12.8Hz,1H),2.83(ddd,J＝13.5,10.9,3.1Hz,1H),2.71-2.60(m,2H),2.18(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.52-1.40(m,11H),1.37-1.27(m,1H),0.53-0.47(m,2H),0.38-0.33(m,2H)。
中间体89B：(S)-3-(((苄基氧基)羰基)(环丙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001523
用TEA(313μL，2.25mmol)处理(S)-3-(环丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.749mmol)及碳酸苄基酯·2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(560mg，2.25mmol)于THF(2mL)中的溶液且在室温搅拌混合物14小时。混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析，随后通过制备型反相HPLC纯化，得到呈无色粘性油状的(S)-3-(((苄基氧基)羰基)(环丙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，71％产率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.44-7.26(m,5H),5.12(s,2H),4.00(d,J＝11.4Hz,2H),3.62-3.45(m,1H),3.10(t,J＝11.9Hz,1H),2.72-2.50(m,2H),2.10(qd,J＝12.5,3.9Hz,1H),1.89(d,J＝11.7Hz,1H),1.74(d,J＝13.6Hz,1H),1.55-1.38(m,10H),0.90-0.77(m,2H),0.74-0.61(m,2H)。
中间体89C：(S)-环丙基(哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002155868660001531
用TFA(0.50mL，6.49mmol)处理(S)-3-(((苄基氧基)羰基)(环丙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.534mmol)于DCM(1mL)中的溶液且使混合物在室温静置30分钟。浓缩溶液且使残余物溶解于DCM中，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥且浓缩，得到呈无色油状的(S)-环丙基(哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯(140mg，96％产率)。质谱m/z 275(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.43-7.16(m,5H),5.11(s,2H),3.66(dtd,J＝11.7,7.9,4.0Hz,1H),2.96-2.86(m,3H),2.56-2.49(m,1H),2.41(td,J＝12.7,2.9Hz,1H),2.10-1.98(m,1H),1.87(dd,J＝12.3,3.1Hz,1H),1.81-1.72(m,1H),1.60-1.46(m,1H),0.83-0.76(m,2H),0.70-0.62(m,2H)。
中间体89：
遵循用于制备中间体13的程序将(S)-环丙基(哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯及4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(S)-4-(3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 345(M+H)+。
中间体90
5-氟-2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001541
中间体90A：4-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001542
用氮气鼓泡4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12](0.200g，0.749mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.146g，0.786mmol)、Cs2CO3(0.488g，1.50mmol)、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.023g，0.037mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0.034g，0.037mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物且在95℃加热过夜。使混合物冷却至室温，经由
Figure BDA0002155868660001543
过滤且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈黄色固体状的4-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.194g，70％产率)。质谱m/z 373(M+H)+。
中间体90：
在室温搅拌4-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.195g，0.524mmol)、氯三甲基甲硅烷(5.00mL，39.1mmol)及水(2.50mL，139mmol)的混合物2天。通过倾析移除上层且浓缩剩余水层，得到呈棕色固体状的5-氟-2,3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺HCl盐(166mg，97％产率)，其不经进一步纯化即使用。质谱m/z291(M+H)+。
中间体91
4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001551
遵循用于制备中间体2的程序，用1,1,1-三氟-2-丁酮代替2-丁酮，制备4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 339,341(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.75(d,J＝9.7Hz,1H),2.70(q,J＝1.7Hz,3H)。
中间体92
(RS)-5-氟-3-甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001552
遵循用于制备中间体42的程序将4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体91]转化成(RS)-5-氟-3-甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 392(M+H)+。
中间体93
(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001553
遵循用于制备中间体48的程序将8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉HCl盐转化成(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 338(M+H)+。
中间体94
5-氟-4-(吲哚啉-6-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001561
遵循用于制备中间体48的程序将6-溴吲哚啉转化成5-氟-4-(吲哚啉-6-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 324(M+H)+。
中间体95
4-溴-6-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001562
遵循用于由中间体2A制备中间体2的程序将4-溴-2,6-二氟苯甲酸转化成4-溴-6-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 285,287(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.08(d,J＝12.0Hz,1H),2.44(d,J＝0.5Hz,3H),2.36(s,3H)。
中间体96
6-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001563
遵循用于制备中间体42的程序将4-溴-6-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体95]转化成6-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 338(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.45-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝13.0Hz,1H),4.48(d,J＝2.9Hz,2H),3.48-3.39(m,2H),2.82-2.60(m,2H),2.33(s,3H),1.57(d,J＝0.5Hz,3H)。
中间体97
4-溴-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001571
遵循用于由中间体2B制备中间体2的程序将1-环丙基丙-2-酮转化成4-溴-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 312,314(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.49(d,J＝9.5Hz,1H),2.49(s,3H),1.93(br.s.,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,2H),0.68(d,J＝4.3Hz,2H)。
中间体98
(RS)-3-环丙基-5-氟-2-甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001572
遵循用于制备中间体42的程序将4-溴-3-环丙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体97]转化成(RS)-3-环丙基-5-氟-2-甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 364(M+H)+。
中间体99
4-溴-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001573
遵循用于由中间体2B制备中间体2的程序将1-(4-氟苯基)丙-2-酮转化成4-溴-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 365,367(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.51(d,J＝9.9Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.18-7.09(m,2H),2.31(s,3H)。
中间体100
(RS)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001581
遵循用于制备中间体42的程序将4-溴-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体99]转化成(RS)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 418(M+H)+。
中间体101
4-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001582
遵循用于由中间体2B制备中间体2的程序将1-(4-氟苯基)丙-1-酮转化成4-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 365,367(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.67-7.61(m,2H),7.56(d,J＝9.9Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),2.64(s,3H)。
中间体102
(RS)-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001583
遵循用于制备中间体42的程序将4-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体101]转化成(RS)-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 418(M+H)+。
中间体103
5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001591
中间体103A：3-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660001592
用氮气净化4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体2](120mg，0.421mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(130mg，0.421mmol)、K3PO4(179mg，0.842mmol)及1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(13.7mg，0.021mmol)于THF(2mL)及水(0.2mL)中的混合物且在60℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，经由
Figure BDA0002155868660001593
过滤且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-50％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈黄色胶状的3-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(135mg，74％产率)。质谱m/z 388(M+H)+。
中间体103：
在室温搅拌3-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(69mg，0.178mmol)及TFA(0.5mL，6.49mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液30分钟。浓缩混合物，得到呈淡棕色固体状的5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐(70mg，88％产率)。质谱m/z 288(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.37(d,J＝11.1Hz,1H),6.01(tt,J＝3.9,1.9Hz,1H),4.03-3.80(m,2H),3.57-3.39(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.40-2.36(m,3H),2.22(s,3H)。
中间体104
(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001601
遵循用于制备中间体38的程序将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体2]转化成(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z290(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.39-7.32(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.16-3.03(m,1H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.23-1.86(m,4H)。
中间体105及106
5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660001602
中间体105A及106A：5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660001603
通过手性超临界流体层析(柱：AD-H(3×25cm，5μm)；流动相：CO2-MeOH(85:15)，150mL/min；样品制剂：37.7mg/mL于MeOH-DCM(1:1)中；注射：1mL)分离(RS)-5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯[中间体42A](754mg)的样品。
自柱洗脱的第一峰提供呈白色固体状的5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的一种对映异构体[中间体105A](249mg)。质谱m/z 438(M+H)+。
自柱洗脱的第二峰提供呈灰白色固体状的5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的另一种对映异构体[中间体106A](232mg)。分析型手性超临界流体层析指示污染有1.5％第一对映异构体。重复手性超临界流体层析分离，得到呈白色固体状的第二对映异构体[中间体106A](203mg)。质谱m/z 438(M+H)+。
对(RS)-5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯[中间体42A](754mg)进行的替代性手性超临界流体层析分离使用类似条件，但流动相由含有0.1％NH4OH水溶液的CO2-MeOH(75:25)构成。自柱洗脱的第二峰提供呈白色固体状的中间体106A。
尚未指定中间体105A及106A的绝对立体化学。
中间体105：
在室温搅拌5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的单一对映异构体[中间体105A](0.249g，0.569mmol)与TFA(3mL)的混合物45分钟。浓缩混合物且使残余物溶解于EtOAc中，用1.5M Na2HPO4水溶液洗涤两次，随后用盐水洗涤。用EtOAc萃取水层且干燥所合并的有机层并浓缩，得到呈淡黄色固体状的5-氟-2,3-二甲基
-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺的单一对映异构体(0.192g，100％产率)。质谱m/z 338(M+H)+。尚未指定绝对立体化学。
中间体106：
遵循用于制备中间体105的程序将5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的单一对映异构体[中间体106A](0.203g，0.464mmol)转化成呈淡黄色固体状的5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺的单一对映异构体(0.157g，96％产率)。质谱m/z 338(M+H)+。尚未指定绝对立体化学。
中间体107
(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001621
遵循用于制备中间体26的程序，但用(RS)-7-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12]转化成(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 331(M+H)+。
中间体108
5-氟-2,3-二甲基-4-(1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660001622
遵循用于制备中间体26的程序将5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯转化成5-氟-2,3-二甲基-4-(1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 288(M+H)+。
中间体109
4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酸乙酯
Figure BDA0002155868660001623
中间体109A：4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002155868660001624
在回流下搅拌4-溴-5-氟-2-肼基苯甲酸、HCl(5.0g，17.51mmol)及1,1,1-三氟-2-丁酮(6.62g，52.5mmol)于TFA(8.0mL)中的混合物18小时。浓缩混合物。将粗产物添加至DCM中且通过过滤收集沉淀物且在高真空下干燥。得到呈白色固体状的4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(3.86g，10.22mmol，58.3％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75(d,J＝9.3Hz,1H),2.69(q,J＝1.7Hz,3H)。LCMS：1.07分钟，M+H产物无离子化。
中间体109：
在回流下搅拌4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(3.86g，11.35mmol)及硫酸(0.605mL，11.35mmol)于EtOH(80mL)中的混合物3天。浓缩混合物。用EtOAc(65mL)稀释混合物且用1.0M HCl水溶液(65mL)及碳酸氢钠饱和水溶液(2×65mL)洗涤。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥且浓缩。对粗产物进行ISCO快速层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)。得到呈白色固体状的4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酸乙酯(1.80g，4.65mmol，40.9％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(s,1H),4.49(d,J＝7.1Hz,2H),2.76-2.65(m,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS：1.26分钟，M+H产物无离子化
实施例1
4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001631
用氮气鼓泡4-溴-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体4](0.030g，0.119mmol)、N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺[中间体66](30.4mg，0.130mmol)及四(三苯基膦)钯(6.85mg，5.93μmol)于甲苯(2.22mL)及乙醇(741μL)中的混合物约2-5分钟。混合物用2M Na2CO3水溶液(148μL，0.296mmol)处理，用氮气再次鼓泡且将容器密封且在90℃加热。16小时后，使混合物冷却至室温且浓缩。使残余物溶解于DMF-MeOH中，过滤且通过制备型反相HPLC纯化，得到4-(3-丙烯酰氨基-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(21.9mg，61％产率)。质谱m/z 438(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.04(br.s.,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.06(s,1H),6.92(t,J＝7.7Hz,1H),6.73-6.64(m,2H),6.39(d,J＝6.4Hz,1H),4.87(s,2H),1.71(s,3H),1.63(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例2
2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001641
用氮气鼓泡4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体1](30.0mg，0.112mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(3-(乙烯基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷[中间体79](43.4mg，0.118mmol)及1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(3.66mg，5.62μmol)于THF(3mL)中的混合物，用2M K3PO4水溶液(0.168mL，0.336mmol)处理，再次用氮气鼓泡且在50℃在氮气下加热。16小时后，使混合物冷却至室温且浓缩。使残余物溶解于DMF中，过滤且通过制备型反相HPLC纯化，得到2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(12.7mg，30％产率)。质谱m/z 355(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.07(br.s.,1H),7.93-7.89(m,1H),7.80-7.72(m,3H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.21(dd,J＝16.3,9.9Hz,1H),6.87(d,J＝7.4Hz,1H),6.38(d,J＝16.8Hz,1H),6.23(d,J＝9.9Hz,1H),2.35(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例3
5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001642
用氮气鼓泡4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体2](29.0mg，0.102mmol)、N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯酰胺[中间体73](32.1mg，0.112mmol)及Cs2CO3(83.0mg，0.254mmol)于6:1THF-水(3.39mL)中的混合物，随后用PdCl2(dppf)DCM加合物(4.15mg，5.09μmol)处理。再次用氮气鼓泡混合物，随后在50℃在氮气下加热。16小时后，使混合物冷却至室温且浓缩。使残余物溶解于DMF中，过滤且通过制备型反相HPLC纯化，得到5-氟-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(27mg，73％产率)。质谱m/z 366(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.09(br.s.,1H),7.57-7.52(m,2H),7.49(br.s.,1H),7.38-7.33(m,2H),7.29(d,J＝1.5Hz,1H),6.22-6.06(m,2H),5.63-5.55(m,1H),3.29(s,3H),2.31(s,3H),1.58(s,3H)。
实施例4
2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001651
用氮气鼓泡2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体9](35.0mg，0.0890mmol)、N-(3-溴苯基)乙烯磺酰胺[中间体55](25.7mg，0.0980mmol)及Cs2CO3(72.6mg，0.223mmol)于4:1THF-水(2.97mL)中的混合物，随后用PdCl2(dppf)DCM加合物(3.64mg，4.46μmol)处理。再次用氮气鼓泡混合物，随后在50℃在氮气下加热。16小时后，使混合物冷却至室温且浓缩。使残余物溶解于DMF中，过滤且通过制备型反相HPLC纯化，得到2,3-二甲基-4-(3-(乙烯基磺酰氨基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(12mg，36％产率)。质谱m/z 370(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),10.08(s,1H),8.02(br.s.,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.12(s,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.84-6.73(m,2H),6.11-6.01(m,2H),2.33(s,3H),1.66(s,3H)。
通过实施例1至4所描述的程序或类似程序使用所指示的原料制备的额外实施例展示于表1中。(使用文献程序制备的原料指示在表格的脚注中。)
表1
Figure BDA0002155868660001652
Figure BDA0002155868660001661
Figure BDA0002155868660001671
Figure BDA0002155868660001681
Figure BDA0002155868660001691
Figure BDA0002155868660001701
Figure BDA0002155868660001711
Figure BDA0002155868660001721
Figure BDA0002155868660001731
Figure BDA0002155868660001741
Figure BDA0002155868660001751
Figure BDA0002155868660001761
Figure BDA0002155868660001771
(a)中间体50-8、(b)中间体50-5、(c)中间体50-24、(d)中间体50-27、(e)中间体50-55、(f)中间体50-60、(g)中间体50-48、中间体50-26、(i)中间体50-51及(j)中间体50-9各来自美国专利第8,084,620号。
实施例69
4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001772
实施例69A：4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001781
在氮气氛围下在90℃加热4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体7](0.50g，1.35mmol)、3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮[根据美国专利第8,084,620号中间体50-24的程序制备](0.515g，1.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0.078g，0.068mmol)、2.0M Na2CO3水溶液(1.69mL，3.38mmol)于5:1甲苯-乙醇(16.9mL)中的溶液16小时。使混合物冷却至室温且分配于EtOAc与NaHCO3饱和水溶液之间。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩。将残余物与来自另一个相同反应的残余物合并且通过用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱(40g)层析纯化物质，得到呈玻璃状固体状的4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.40g，94％产率)。质谱m/z 525(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(1H,br.s.),8.35(1H,br.s.),8.08(1H,br.s.),7.98-8.06(1H,m),7.90(1H,d,J＝7.9Hz),7.74(1H,t,J＝7.5Hz),7.52-7.70(5H,m),7.50(1H,d,J＝7.3Hz),7.17(1H,d,J＝7.5Hz),6.19-6.46(1H,m),5.83(2H,d,J＝7.3Hz),2.10(1H,s),1.96(3H,s),0.86(2H,dd,J＝9.4,6.9Hz),-0.04-0.03(9H,m)。
实施例69：
在60℃加热4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(40mg，0.076mmol)、1.0M四正丁基氟化铵于THF(229μL，0.229mmol)及1,2-二氨基乙烷(31μL，0.457mmol)于DMF(762μL)中的溶液。17小时后，添加更多四正丁基氟化铵溶液(0.25mL)且再持续加热一天。使混合物冷却至室温且用1.0M HCl水溶液处理且搅拌混合物4天。浓缩混合物且对残余物进行制备型反相HPLC，得到4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.1mg，4％产率)。质谱m/z 395(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝19.7Hz,1H),7.95-7.87(m,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.52(q,J＝7.8Hz,2H),7.43-7.36(m,2H),7.09(d,J＝15.0Hz,1H),6.41-6.24(m,1H),1.99(br.s.,3H)。
实施例70
4-(3-(2-氰基-2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001791
实施例70A：4-(3-甲酰基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001792
在密封管中对4-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体1](50mg，0.187mmol)、(3-甲酰基苯基)硼酸(33.7mg，0.225mmol)、2.0M K3PO4水溶液(0.187mL，0.374mmol)及1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(6.1mg，9.36μmol)于THF(2mL)中的混合物进行3次抽空-用氮气填充循环。在室温搅拌混合物3天，随后浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶(12g)柱层析，得到呈灰白色固体状的4-(3-甲酰基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(36mg，66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(br.s.,1H),10.12(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.75-7.71(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),2.41(s,3H),1.76(s,3H)。
实施例70：
用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.054mL，0.356mmol)处理4-(3-甲酰基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(26mg，0.089mmol)及2-(甲基磺酰基)乙腈(42.4mg，0.356mmol)于乙醇(1mL)中的溶液。在室温搅拌混合物2小时，随后与来自使用4-(3-甲酰基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(7.7mg，0.026mmol)、2-(甲基磺酰基)乙腈(12.6mg，0.105mmol)及1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.016mL，0.105mmol)的相同反应的反应混合物合并。用EtOAc稀释合并的混合物，用1M HCl水溶液洗涤一次且用水洗涤两次，干燥且浓缩。通过用EtOAc-己烷(10％-100％梯度)洗脱的硅胶(12g)柱层析纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-(3-(2-氰基-2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(24mg，91％产率)。质谱m/z 394(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.44(s,1H),8.12-8.08(m,2H),8.04(br.s.,1H),7.73-7.70(m,2H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(br.s.,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),2.36(s,3H),1.70(s,3H)。
实施例71
6-羟基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001801
用TFA(2.07mL)处理6-(4-甲氧基苄基氧基)-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[实施例61](218mg，0.390mmol)及硫代苯甲醚(369μL，3.12mmol)于DCM(4.13mL)中的溶液且在室温搅拌混合物3.5小时。浓缩混合物且分配于EtOAc及与NaHCO3饱和水溶液(pH约9)组合的1M NaOH水溶液之间。有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩。通过用EtOAc-己烷洗脱的硅胶(24g)柱层析纯化残余物，得到呈淡黄色玻璃状固体状的6-羟基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(124mg，73％产率)。质谱m/z 439(M+H)+。
实施例72
6-乙氧基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001811
在60℃加热6-羟基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[实施例71](20mg，0.046mmol)、碘乙烷(7μL，0.091mmol)、K2CO3(37.8mg，0.274mmol)及丙酮(0.91mL)的混合物80分钟。使混合物冷却至室温且进行制备型反相HPLC，得到6-乙氧基-2,3-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(12.7mg，59％产率)。质谱m/z 467(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ10.45(2s,1H),8.41-8.32(m,1H),8.22-8.12(2s,1H),7.94-7.86(m,1H),7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.54-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,1H),6.72-6.57(2s,1H),4.35-4.23(m,2H),2.33(s,3H),1.89(2s,3H),1.74-1.58(2s,3H),1.54(t,J＝6.9Hz,3H)(旋转异构体的混合物)。
通过实施例72所描述的程序或类似程序使用所指示的烷化剂由实施例71制备的额外实施例展示于表2中。
表2
Figure BDA0002155868660001812
Figure BDA0002155868660001821
实施例77
4-(3-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001822
在冰-水浴上搅拌氰尿酰氯(0.026mL，0.187mmol)及K2CO3(59.0mg，0.426mmol)于THF(1mL)中的悬浮液且用4-(3-氨基-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体41](50.0mg，0.170mmol)于THF(1mL)中的溶液逐滴处理。在室温搅拌混合物2.25小时，随后过滤且浓缩。通过用EtOAc-己烷(10％-80％梯度)洗脱的硅胶(12g)柱层析纯化残余物，得到呈灰白色固体状的4-(3-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(56.8mg，74％产率)。质谱m/z 441,443,445(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.75(s,1H),8.00(br.s.,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.25(m,3H),7.16(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),2.31(s,3H),1.82(s,3H),1.55(s,3H)。
实施例78
(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001831
将(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体35](60.0mg，0.114mmol)于1:1DCM-THF(2.08mL)中的溶液冷却至0℃且用DIEA(33.8μL，0.194mmol)处理。缓慢添加丙烯酰氯(13.0μL，0.159mmol)且在0℃搅拌混合物。1小时后，浓缩混合物且对残余物进行用EtOAc-己烷(50％-70％梯度)洗脱的硅胶(4g)柱层析，得到呈固体状的(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基丙烯酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(23mg，53％产率)。质谱m/z 355(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17-9.93(m,1H),7.24(br.s.,1H),6.76-6.52(m,2H),6.34(d,J＝16.7Hz,1H),6.08-5.57(m,3H),5.07-4.14(m,1H),3.43(br.s.,2H),3.00(d,J＝6.8Hz,3H),2.80-2.56(m,1H),2.54-2.43(m,3H),2.38(s,3H),1.95(br.s.,3H),1.83-1.60(m,2H)。
通过实施例78所描述的程序或类似程序使用所指示的原料制备的额外实施例展示于表3中。
表3
Figure BDA0002155868660001832
Figure BDA0002155868660001841
Figure BDA0002155868660001851
Figure BDA0002155868660001861
Figure BDA0002155868660001871
实施例103
(RS)-2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001881
在室温搅拌(RS)-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体19](35mg，0.096mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)、DIEA(51μL，0.29mmol)及丙炔酸(7.4mg，0.11mmol)于DMF(1.4mL)中的溶液。4小时后，过滤混合物且通过制备型反相HPLC纯化，得到(RS)-2,3-二甲基-4-((1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(7.1mg，23％产率)。质谱m/z 325(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),7.64(br.s.,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(br.s.,1H),6.15(dd,J＝18.9,7.9Hz,1H),5.20(br.s.,1H),4.52-4.40(m,1H),4.29-4.17(m,1H),4.11(br.s.,1H),3.83-3.51(m,3H),2.38-2.19(m,7H),2.12-1.98(m,1H)。
实施例104
(RS)-4-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001882
在室温搅拌(RS)-3-甲基-4-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体39](10.0mg，0.039mmol)、BOP(20.6mg，0.047mmol)、DIEA(68μL，0.39mmol)及丁-2-炔酸(6.5mg，0.078mmol)于THF(2mL)中的溶液。2小时后，过滤混合物且通过制备型反相HPLC纯化，得到(RS)-4-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(2.8mg，21％产率)。质谱m/z 324(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(d,J＝15.3Hz,1H),7.99(br.s.,1H),7.63(t,J＝8.5Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.12(d,J＝12.8Hz,1H),6.96(dd,J＝19.8,7.6Hz,1H),4.50-4.39(m,2H),4.36(t,J＝11.3Hz,2H),3.37(br.s.,1H),3.32-3.25(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.81-2.70(m,2H),2.05(s,3H),1.92(s,3H)。
通过实施例103及104所描述的程序或类似程序使用所指示的原料及适当的羧酸制备的额外实施例展示于表4中。
表4
Figure BDA0002155868660001891
Figure BDA0002155868660001901
Figure BDA0002155868660001911
Figure BDA0002155868660001921
Figure BDA0002155868660001931
Figure BDA0002155868660001941
Figure BDA0002155868660001951
实施例138
(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001952
将(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体35](60mg，0.11mmol)于1:1DCM-THF(2.08mL)中的溶液冷却至-20℃且用DIEA(40μL，0.23mmol)处理。缓慢添加2-氯乙烷磺酰氯(21μL，0.21mmol)于DCM(296μL)中的溶液且在0℃搅拌混合物。1小时后，浓缩混合物。对残余物进行用EtOAc-己烷(梯度25％-50％)洗脱的硅胶(4g)柱层析，得到呈固体状的(RS)-2,3-二甲基-4-(3-(N-甲基乙烯基磺酰氨基)哌啶-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(20mg，44％产率)。质谱m/z 391(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.81(br.s.,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(br.s.,1H),6.84(dd,J＝16.4,10.0Hz,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,1H),6.14-5.99(m,2H),4.00-3.84(m,1H),3.21(d,J＝10.8Hz,2H),2.74(s,4H),2.55(br.s.,1H),2.33(d,J＝12.3Hz,6H),1.88-1.58(m,4H)。
通过实施例138所描述的程序或类似程序使用所指示的原料制备的额外实施例展示于表5中。
表5
Figure BDA0002155868660001961
Figure BDA0002155868660001971
*实施例34的替代制备
实施例147
(S)-4-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660001972
将(S)-5-氟-2,3-二甲基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体21](0.041g，0.127mmol)及Cs2CO3(0.166g，0.508mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物冷却至0℃且用含5M溴化氰的乙腈(0.028mL，0.140mmol)处理。在0℃搅拌混合物60分钟，随后在室温搅拌过夜。混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用10％LiCl水溶液洗涤两次，随后用盐水洗涤。用EtOAc萃取合并的水层且干燥所合并的有机层并浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(50％-75％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈黄色固体状的(S)-4-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.007g，17％产率)。质谱m/z 316(M+H)+。
通过实施例147所描述的程序或类似程序使用所指示的原料制备的额外实施例展示于表6中。
表6
Figure BDA0002155868660001981
Figure BDA0002155868660001991
实施例153及154
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660001992
通过手性超临界流体层析(柱：IC(3×25cm，5μm)；流动相：CO2-MeOH(55:45)，150mL/min；样品制剂：5.83mg/mL于MeOH-DCM(4:1)中；注射：2mL)分离(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[实施例95](42mg)的样品。
自柱洗脱的第一峰提供呈淡黄色固体状的4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的一种对映异构体[实施例153](18mg)。质谱m/z 392(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.08(br.s.,1H),7.53(d,J＝10.7Hz,1H),7.48(br.s.,1H),7.33-7.28(m,2H),7.15-7.10(m,1H),6.93(dd,J＝16.7,10.5Hz,0.4H),6.80(dd,J＝16.6,10.5Hz,0.6H),6.14(d,J＝16.6Hz,1H),5.73(d,J＝10.7Hz,0.4H),5.67(dd,J＝10.5,1.9Hz,0.6H),4.87(s,1H),4.77(d,J＝3.8Hz,1H),3.78-3.62(m,1H),3.60-3.52(m,1H),2.44-2.31(m,2H),2.31-2.24(m,3H)及1.43-1.38(m,3H)。
自柱洗脱的第二峰提供4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的另一种对映异构体[实施例154](18mg)。质谱m/z 392(M+H)+。NMR：与实施例153相同。
尚未指定实施例153及154的绝对立体化学。
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)[实施例153]的替代制备：
遵循用于制备实施例78的程序以91％产率将5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺的单一对映异构体[中间体105](20mg，0.059mmol)转化成4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的单一对映异构体。
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)[实施例154]的替代制备：
遵循用于制备实施例78的程序以78％产率将5-氟-2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺的单一对映异构体[中间体106](2.85g，8.45mmol)转化成4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的单一对映异构体。
实施例155及156
4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660002001
通过手性超临界流体层析(柱：
Figure BDA0002155868660002002
IC，3×25cm，5μm；流动相：CO2-MeOH 55:45，150mL/min，35℃；样品制剂：溶解于1:1MeOH-DCM中；注射：1.0mL)分离(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[实施例102](25mg)的样品。
自柱洗脱的第一峰提供呈灰白色固体状的4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的一种对映异构体[实施例155](10.4mg)。质谱m/z 394(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.04(br.s.,1H),7.60-7.38(m,3H),7.08-6.95(m,2H),6.82(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8,2.1Hz,1H),5.91-5.80(m,1H),4.17(t,J＝4.6Hz,2H),4.08-3.95(m,1H),3.83(dt,J＝13.6,4.9Hz,1H),2.29(s,3H),1.57(s,3H)。
自柱洗脱的第二峰提供4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的另一种对映异构体[实施例156](11mg)。质谱m/z394(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.04(br.s.,1H),7.57-7.35(m,3H),7.05-6.95(m,2H),6.82(dd,J＝16.7,10.3Hz,1H),6.30(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.90-5.80(m,1H),4.17(t,J＝4.6Hz,2H),4.01(dt,J＝13.7,4.4Hz,1H),3.83(dt,J＝13.5,4.9Hz,1H),2.29(s,3H),1.57(s,3H)。
尚未指定实施例155及156的绝对立体化学。
实施例157及158
4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660002011
通过手性超临界流体层析(柱：AD-H(3×25cm，5μm)；流动相：CO2-MeOH(65:35)，150mL/min；100巴，40℃；样品制剂：4.39mg/mL于MeOH中；注射：1mL)分离(RS)-4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[实施例152](25mg)的样品。
自柱洗脱的第一峰提供呈灰白色固体状的4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的一种对映异构体[实施例157](11mg)。质谱m/z363(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.08(br.s.,1H),7.54(d,J＝10.7Hz,1H),7.49(br.s.,1H),7.34-7.29(m,1H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.38(t,J＝6.3Hz,2H),2.39(t,J＝5.9Hz,2H),2.29(s,3H)及1.43(s,3H)。
自柱洗脱的第二峰提供4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的另一种对映异构体[实施例158](18mg)。质谱m/z 363(M+H)+。NMR：与实施例157相同。
尚未指定实施例157及158的绝对立体化学。
实施例159及160
顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660002021
实施例159A：(RS)-顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
遵循用于制备实施例78的程序以57％产率将5-氟-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体29]转化成呈黄色固体状的(RS)-顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 385(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)由于旋转异构体的混合物而是复合的。在60℃：δ7.36(d,J＝13.6Hz,1H),6.80(br.s.,1H),6.18(d,J＝16.5Hz,1H),5.75(br.s.,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H)。亚甲基及次甲基质子是复合的，但与预期结构一致。
实施例159及160：
通过手性超临界流体层析(柱：OJ(3×25cm，5μm)；流动相：CO2-MeOH(85:15)，170mL/min；100巴，40℃；样品制剂：2.5mg/mL于MeOH-DCM中)分离(RS)-顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(30mg)的样品。
自柱洗脱的第一峰提供呈灰白色固体状的顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的一种对映异构体[实施例159](10.7mg)。自柱洗脱的第二峰提供呈灰白色固体状的顺式-4-(1-丙烯酰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的另一种对映异构体[实施例160](11.8mg)。两种对映异构体的质谱及NMR光谱与就外消旋混合物所观测到的相同。
尚未指定实施例159及160的绝对立体化学。
实施例161至164
顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一非对映异构体)
Figure BDA0002155868660002031
实施例161A：顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
遵循用于制备实施例78的程序以86％产率将(RS-顺式)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐[中间体48]转化成呈胶状的顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺四种非对映异构体的混合物。质谱m/z 404(M+H)+。
实施例161至164：
通过手性超临界流体层析(柱：AS-H，5×25cm，5μm；流动相：CO2-MeOH(72:28)，280mL/min，100巴；样品制剂：2.9mg/mL于MeOH中)分离顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺四种非对映异构体的混合物(29mg)。
对自柱洗脱的第一峰进行用10％MeOH/EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的一种非对映异构体[实施例161](1.09mg)。
自柱洗脱的第二峰提供顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的第二种非对映异构体[实施例162](5.46mg)。
自柱洗脱的第三峰提供顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的第三种非对映异构体[实施例163](5.72mg)。
自柱洗脱的第四峰提供顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的第四种非对映异构体[实施例164](5.37mg)。
尚未指定实施例161至164的绝对立体化学。所有四种化合物的质谱均与实施例161A的质谱相同。
通过针对实施例159至164所描述的程序或类似程序使用所指示的原料制备的额外实施例展示于表7中。
表7
Figure BDA0002155868660002041
Figure BDA0002155868660002051
实施例173及174
顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660002052
实施例173A：(RS)-顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
遵循用于制备实施例103的程序，但用丁-2-炔酸代替丙炔酸以75％产率将5-氟-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体29]转化成呈黄色胶状的(RS)-顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 397(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)由于旋转异构体的混合物而是复合的。
实施例173及174：
通过手性超临界流体层析(柱：OJ-H(3×25cm，5μm)；流动相：CO2-MeOH(85:15)，150mL/min；40℃；样品制剂：3.2mg/mL于MeOH中)分离(RS)-顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(32mg)的样品。
自柱洗脱的第一峰提供呈白色固体状的顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的一种对映异构体[实施例173](9.2mg)。自柱洗脱的第二峰提供呈灰白色固体状的顺式-4-(1-(丁-2-炔酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的另一种对映异构体[实施例174](9.8mg)。两种对映异构体的质谱及NMR光谱与就外消旋混合物所观测到的相同。
尚未指定实施例173及174的绝对立体化学。
通过针对实施例173及174所描述的程序或类似程序使用所指示的原料制备的额外实施例展示于表8中。
表8
Figure BDA0002155868660002061
Figure BDA0002155868660002071
实施例179及180
顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660002072
实施例179A：(RS)-顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
遵循用于制备实施例147的程序以34％产率将(RS-顺式)-5-氟-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体29]转化成呈棕色胶状的(RS)-顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 356(M+H)+。
实施例179及180：
通过手性超临界流体层析(柱：
Figure BDA0002155868660002083
AS-H 5×25cm，5μm；流动相：CO2-MeOH 75:25，280mL/min，30℃；样品制剂：溶解于MeOH中；注射：1mL)分离(RS)-顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(12mg)的样品。
自柱洗脱的第一峰提供呈白色固体状的顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的一种对映异构体[实施例179](4.2mg)。质谱m/z 356(M+H)+。自柱洗脱的第二峰提供呈白色固体状的顺式-4-(1-氰基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的另一种对映异构体[实施例180](4.5mg)。质谱m/z 356(M+H)+。
尚未指定实施例179及180的绝对立体化学。
实施例181
5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660002081
实施例181A：4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002082
在-78℃用含1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF(6.74mL，6.74mmol)处理4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[中间体12](1.50g，5.62mmol)于THF(15mL)中的溶液且在-78℃搅拌混合物15分钟。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(0.983g，5.90mmol)且在室温搅拌混合物2小时。混合物用EtOAc(45mL)稀释，依次用NaHCO3饱和水溶液(2×45mL)及1.0M HCl水溶液(45mL)洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-30％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈白色固体状的4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(1.92g，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.4Hz,1H),5.77(s,2H),3.68-3.60(m,2H),2.52(d,J＝0.5Hz,3H),2.43(s,3H),0.95(dd,J＝8.7,7.7Hz,2H),-0.01(s,9H)。
实施例181B：4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002091
用含0.5M(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌的THF(1.32mL，0.659mmol)及四(三苯基膦)钯(25.6mg，0.022mmol)处理4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(238mg，0.599mmol)于THF(5.0mL)中的悬浮液且在回流下搅拌混合物18小时。混合物用EtOAc(15mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-60％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈无色胶状的4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(201mg，72％产率)。质谱m/z 444,446(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,1H),5.78(s,2H),4.44(s,2H),3.73-3.59(m,2H),2.41(s,3H),2.26(d,J＝0.4Hz,3H),0.97(dd,J＝8.6,7.6Hz,2H),-0.01(s,9H)。
实施例181C：4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002092
用1.0M四正丁基氟化铵于THF(4.50mL，4.50mmol)中的溶液处理4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(200mg，0.450mmol)于THF(2.0mL)中的溶液且在回流下加热混合物18小时。冷却的混合物用EtOAc稀释且用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-30％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈白色固体状的4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(90mg，61％产率)。质谱m/z 314,316(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(br.s.,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.2,2.5,0.6Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),4.43(s,2H),2.41(s,3H),2.26(d,J＝0.4Hz,3H)。
实施例181D：5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002101
在90℃在氮气氛围下加热4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(28mg，0.089mmol)、三正丁基(乙烯基)甲锡烷(85mg，0.268mmol)、LiCl(11.4mg，0.268mmol)及四(三苯基膦)钯(10.3mg，8.92μmol)于DMF(1.0mL)中的混合物18小时。冷却的混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-30％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈白色固体状的5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(22mg，77％产率)。质谱m/z 306(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(br.s.,1H),7.32(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.20(d,J＝9.5Hz,1H),6.79(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),6.15(dd,J＝17.5,1.2Hz,1H),5.44(dd,J＝10.8,1.3Hz,1H),4.45(s,2H),2.40(s,3H),2.26(d,J＝0.2Hz,3H)。
实施例181：
在冰浴中冷却5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(22mg，0.072mmol)且用氯三甲基甲硅烷(921μL，7.20mmol)处理，随后用水(65μl，3.60mmol)处理且在室温搅拌混合物18小时。移除上清液且使残余物溶解于DMF中且通过用MeOH-含有0.1％TFA的水(梯度20％-100％)洗脱的制备型HPLC纯化。由1:1水-乙腈(10mL)冻干适当的洗脱液级份，得到呈灰白色粉末状的5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐(15.8mg，48％产率)。质谱m/z 324(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.43(d,J＝1.3Hz,1H),8.25-8.16(m,1H),8.14-8.07(m,1H),7.43(d,J＝11.0Hz,1H),6.95(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),6.48(d,J＝17.6Hz,1H),6.01(d,J＝11.2Hz,1H),4.67(s,2H),2.38(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例182
5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660002111
实施例182A：5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002112
遵循用于制备实施例181D的程序，但用三正丁基(丙-1-炔-1-基)甲锡烷代替三正丁基(乙烯基)甲锡烷以44％产率将4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈[实施例181C]转化成5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈。质谱m/z 318(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.37(m,2H),7.25(d,J＝1.3Hz,2H),7.20(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝1.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.24(d,J＝0.4Hz,3H),2.07(s,3H)。
实施例182：
遵循用于将实施例181D转化成实施例181的程序以48％产率将5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈转化成5-氟-2,3-二甲基-4-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。质谱m/z 336(M+H)+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝11.0Hz,1H),4.64(s,2H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例183及184
5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐(单一对映异构体)
Figure BDA0002155868660002121
实施例183A：(RS)-4-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002122
在-78℃用含1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的THF(0.615mL，0.615mmol)处理4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈[实施例181B](91mg，0.205mmol)于THF(5.0mL)中的溶液，随后用碘甲烷(0.038mL，0.615mmol)处理。在-78℃搅拌混合物1小时，随后升温至室温，用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-30％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈无色胶状的(RS)-4-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(90mg，91％产率)。质谱m/z 458,460(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.3,1.7,0.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝11.1Hz,1H),5.79(s,2H),5.15(q,J＝6.9Hz,1H),3.75-3.62(m,2H),2.46(s,3H),2.45(s,3H),1.82(dd,J＝7.2,1.5Hz,3H),0.97(dd,J＝8.7,7.8Hz,2H),0.00(s,9H)。
实施例183B：(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002131
遵循用于将实施例181B转化成实施例181D的程序以65％产率(两步)将(RS)-4-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈转化成(RS)-5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲腈。质谱m/z 320(M+H)+。
实施例183及184：
通过手性超临界流体层析(柱：AD-H，3×25cm，5μm；流动相：CO2-MeOH(70:30)，150mL/min；35℃，100巴；样品制剂：4.5mg/mL；注射：2.0mL)分离(RS)-4-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(45mg)的样品。
对自柱洗脱的第一峰进行的浓缩提供残余物(14mg)，其通过遵循用于将实施例181D转化成实施例181的程序转化成呈白色粉末状的5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐的一种对映异构体[实施例183](11.6mg)。质谱m/z 338(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.58(s,1H),8.41(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝12.7Hz,1H),7.00(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),6.52(d,J＝17.6Hz,1H),6.06(d,J＝11.2Hz,1H),5.37(q,J＝6.8Hz,1H),2.48(s,3H),2.45(s,3H),1.92(dd,J＝7.2,1.0Hz,3H)。
对自柱洗脱的第二峰进行的浓缩提供残余物(14mg)，其同样地通过遵循用于将实施例181D转化成实施例181的程序转化成呈白色粉末状的5-氟-2,3-二甲基-4-(1-(6-乙烯基吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐的另一种对映异构体[实施例184](10.6mg)。质谱及NMR：与实施例183相同。
实施例185
5-氟-2,3-二甲基-4-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002132
实施例185A：4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002141
将氯三甲基甲硅烷(2.7μL，0.021mmol)及1,2-二溴乙烷(3.2μL，0.043mmol)添加至锌(84mg，1.28mmol)于THF(1.5mL)中的悬浮液中且在65℃搅拌混合物20分钟。将混合物冷却至0℃，用2-氯-4-(氯甲基)吡啶(139mg，0.856mmol)于THF(0.5mL)中的溶液逐滴处理且搅拌20分钟。添加4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈[实施例181A](170mg，0.428mmol)及1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)(27.9mg，0.043mmol)的溶液且使混合物缓慢升温至室温且搅拌1小时。在60℃加热混合物过夜，随后冷却至室温且经由
Figure BDA0002155868660002143
垫过滤。用DCM稀释滤液，依次用NaHCO3饱和水溶液及水洗涤且干燥并浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-50％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈黄色玻璃状固体状的4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(168.5mg，75％产率)。质谱m/z 444,446(M+H)+。
实施例185B：4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002142
在70℃搅拌4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(130mg，0.293mmol)及四正丁基氟化铵(1M于THF中)(2.93mL，2.93mmol)于THF(1mL)中的混合物3小时。混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-100％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈黄色固体状的4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(38mg，29％产率)。质谱m/z 314,316(M+H)+。
实施例185C：4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐
Figure BDA0002155868660002151
在室温搅拌4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(45mg，0.143mmol)、氯三甲基甲硅烷(2.5mL，19.6mmol)及水(1mL，55.5mmol)的混合物过夜。通过倾析移除上层且浓缩下层水层。使用制备型反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐(18.7mg，29％产率)。质谱m/z 332,334(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.41(d,J＝11.0Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),4.51(s,2H),2.37(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例185：
遵循用于将实施例181C转化成实施例181D的程序以74％产率将4-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐转化成5-氟-2,3-二甲基-4-((2-乙烯基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 324(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.31(d,J＝5.3Hz,1H),7.41(d,J＝10.9Hz,1H),7.27(s,1H),6.98(dd,J＝5.3,1.1Hz,1H),6.74(dd,J＝17.6,11.0Hz,1H),6.05(dd,J＝17.6,1.1Hz,1H),5.45(dd,J＝11.0,1.0Hz,1H),4.51(s,2H),2.36(s,3H),2.19(d,J＝0.2Hz,3H)。
通过上述程序使用所指示的原料及程序制备的额外实施例展示于表9中。
表9
Figure BDA0002155868660002152
Figure BDA0002155868660002161
Figure BDA0002155868660002171
Figure BDA0002155868660002181
Figure BDA0002155868660002191
Figure BDA0002155868660002201
Figure BDA0002155868660002211
Figure BDA0002155868660002221
(a)遵循用于制备实施例78的程序或类似程序制备。
(b)通过对外消旋化合物进行超临界流体层析制备。未指定绝对构型。
(c)遵循用于制备实施例103的程序或类似程序制备。
实施例221
5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002222
实施例221A：5-氟-2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002231
遵循用于制备中间体9的程序以45％产率将4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈[实施例181A]转化成呈白色固体状的5-氟-2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈。质谱m/z 445(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.6Hz,1H),5.76(s,2H),3.58(dd,J＝8.6,7.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),1.45(s,12H),0.95-0.88(m,2H),-0.03(s,9H)。
实施例221B：4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002232
在室温在氮气下搅拌2-(溴甲基)-6-氯吡啶盐酸盐(19.1mg，0.079mmol)、5-氟-2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(35mg，0.079mmol)、1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.6mg，3.94μmol)及K3PO4(67mg，0.315mmol)于THF(300μL)及水(150μL)中的混合物。18小时后，混合物用EtOAc(2mL)稀释，干燥且浓缩。对残余物进行用EtOAc-己烷(0％-30％梯度)洗脱的硅胶柱层析，得到呈无色胶状的4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(29mg，79％产率)。质谱m/z444,446(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.16(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.76(s,2H),4.62(d,J＝1.3Hz,2H),3.69-3.62(m,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),1.00-0.91(m,2H),-0.02(s,9H)。
实施例221C：5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002241
遵循用于将实施例181C转化成实施例181D的程序以74％产率将4-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈转化成呈无色胶状的5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈。质谱m/z 436(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(dd,J＝17.5,10.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.19(dd,J＝17.5,1.5Hz,1H),5.78(s,2H),5.47(dd,J＝10.8,1.3Hz,1H),4.65(d,J＝1.7Hz,2H),3.71-3.61(m,2H),2.40(s,3H),2.33(s,3H),1.03-0.92(m,2H),-0.01(s,9H)。
实施例221D：5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002242
遵循用于将实施例181B转化成实施例181C的程序以49％产率将5-氟-2,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈转化成呈白色固体状的5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈。质谱m/z 306(M+H)+。
实施例221：
遵循用于将实施例181D转化成实施例181的程序以30％产率将5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲腈转化成呈白色粉末状的5-氟-2,3-二甲基-4-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 324(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(br.s.,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝10.4Hz,1H),6.85(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.22(dd,J＝17.5,1.3Hz,1H),5.49(dd,J＝10.8,1.3Hz,1H),4.67(d,J＝1.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例222
5-氟-4-((5-氟-6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002251
实施例222A：4-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002252
遵循用于将实施例221A转化成实施例221B的程序以60％产率将5-氟-2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺[中间体83]及5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶[根据美国专利第8,188,292号实施例VII步骤1的程序制备]转化成呈无色胶状的4-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 350,352(M+H)+。
实施例222：
遵循用于将实施例181C转化成实施例181D的程序以22％产率将4-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺转化成呈白色粉末状的5-氟-4-((5-氟-6-乙烯基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。质谱m/z 342(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.43(d,J＝11.0Hz,1H),7.20(d,J＝11.2Hz,1H),6.94(ddd,J＝17.5,11.2,1.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.5,1.7Hz,1H),5.57(dd,J＝11.2,1.5Hz,1H),4.54(s,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例223
(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002261
中间体223A：4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002262
在室温经由注射器向4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(3.43g，12.0mmol)于四氢呋喃(25mL)中的均匀溶液中逐滴添加磷酰三氯(2.24mL，24.1mmol)。搅拌反应混合物3.5天。减压浓缩不均匀反应混合物。用乙酸乙酯稀释残余物且通过真空过滤收集所得固体，用乙酸乙酯洗涤且干燥，得到呈黄色固体状的4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(2.56g，9.58mmol，80％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.31分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002263
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％AcCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％AcCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝268.2。
中间体223B：(S)-(1-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002155868660002264
用真空及氮气使4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(2.37g，8.86mmol)及(S)-哌啶-3-基氨基甲酸苄酯(2.49g，10.6mmol)于二噁烷(50mL)中的混合物脱气(3次)。添加BINAP(0.276g，0.443mmol)，继而添加Pd2(dba)3(0.405g，0.443mmol)且使混合物脱气(3次)。将反应混合物浸没于103℃的油浴中且搅拌约36小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤且用盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。通过使用乙酸乙酯于己烷中的混合物的快速硅胶层析纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-(1-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯(1.08g，2.57mmol，29％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.40分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002271
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝421.5。
中间体223C：(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002272
将(S)-(1-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸苄酯(1.00g，2.38mmol)与90％硫酸水溶液(14.1ml，238mmol)的混合物浸没于60℃的油浴中且搅拌60分钟。在搅拌下向冷却至0℃的反应混合物中逐滴添加氢氧化钠(10M)(47.6ml，476mmol)。再添加几滴氢氧化钠溶液直至pH为约7。用乙酸乙酯萃取混合物，产生悬浮液。在减压下过滤混合物且用水充分洗涤固体。减压干燥提供呈褐色固体状的(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.724g，2.37mmol，99％产率)。产物的UPLC保留时间＝0.767分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002273
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％AcCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％AcCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝305.2。
实施例223：
在室温搅拌(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.171g，0.562mmol)、丁-2-炔酸(0.094g，1.124mmol)、HATU(0.470g，1.24mmol)及许尼希碱(Hunig’s Base)(0.343mL，1.97mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物60分钟。HPLC分析指示反应完成。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用10％氯化锂水溶液洗涤(2次)，用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，继而通过使用乙酸乙酯于己烷中的混合物的快速硅胶层析纯化，得到呈白色固体状的(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(0.130g，0.351mmol，63％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.00分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002281
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝371.4。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.46(d,J＝6.3Hz,1H),7.90(br.s.,1H),7.42-7.37(m,1H),7.31(br.s.,1H),3.96-3.84(m,1H),3.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.05-2.93(m,2H),2.80(br.s.,1H),2.36(s,3H),2.33-2.29(m,3H),1.93(s,3H),1.87(d,J＝8.5Hz,1H),1.71(br.s.,2H)及1.32(br.s.,1H)。
实施例223的替代制备
中间体223D：4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈
Figure BDA0002155868660002282
向100mL三颈烧瓶中添加4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(40.4g，142mmol)及二氯甲烷(810mL)。在室温历经2分钟向所得不均匀混合物中逐滴添加吡啶(50g，2.5当量)及磷酰三氯(19.8ml，213mmol)。搅拌反应混合物20分钟。在减压下移除溶剂，将水添加至残余物中且搅拌混合物30分钟。通过过滤收集沉淀物且干燥得到呈褐色固体状的4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(35g，131mmol，92％产率)。
中间体223E：(S)-(1-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002283
通过鼓泡氮气5分钟使(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(33.9g，169mmol)、4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲腈(41.13g，154mmol)、碳酸铯(100g，308mmol)及BINAP(9.59g，15.40mmol)于1,4-二噁烷(1380ml)中的混合物脱气。向混合物中添加Pd2(dba)3 (7.05g，7.70mmol)且在回流下搅拌反应混合物24小时。反应混合物用乙酸乙酯(750mL)稀释且用水(1000mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到呈棕色固体状的粗产物，使其通过具有乙酸乙酯(900mL)的硅胶垫(5”)以移除任何无机物。随后通过自乙腈重结晶纯化淡红色粗产物，得到两批(S)-(1-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(53g，108mmol，86％产率)。
中间体223F：(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002291
向100mL三颈烧瓶中添加硫酸(90g)。将溶液加热至60℃。历经1.5小时逐份添加(S)-(1-(7-氰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(21g，54.3mmol)。在60℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物添加至冰中且在搅拌下升温至室温。用二氯甲烷(3次)萃取水相以移除有机杂质。将水相调节至pH 8且用乙酸乙酯萃取溶液(2次)。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈黄色固体状的(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(13.6g，44.7mmol，82％产率)。
实施例223：
向500mL三颈烧瓶中添加含(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(33.2g，109mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(364mL)、丁-2-炔酸(11.9g，142mmol)、HATU(62.2g，164mmol)及许尼希碱(38.1ml，218mmol)(温度升高至35℃)。在室温搅拌所得溶液1.5小时。混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释且用水(500mL)洗涤。分离有机相且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取水层(通过添加少量NaCl促进分层)。合并的有机萃取物用水(具有少量NaCl)(4×500mL)洗涤，用盐水(500mL)洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗产物，其通过自乙酸乙酯重结晶纯化，得到呈白色固体状的(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(31g，83mmol，76％产率)。
实施例224
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002301
中间体224A-1及224A-2：5-((2R,3R)-7-氨甲酰基-2,3-二甲基吲哚啉-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯与5-((2R,3S)-7-氨甲酰基-2,3-二甲基吲哚啉-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的混合物
Figure BDA0002155868660002302
向5-(7-氨甲酰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(650mg，1.549mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(487mg，7.75mmol)及乙酸(1.77mL，31.0mmol)。在室温搅拌所得混合物12小时。通过反相制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的5-((2R,3R)-7-氨甲酰基-2,3-二甲基吲哚啉-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(350mg，53.6％产率)及5-((2R,3S)-7-氨甲酰基-2,3-二甲基吲哚啉-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(250mg，38.3％产率)。
顺式产物的UPLC保留时间＝1.17分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002303
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。MS(E+)m/z:546.2(M+H)。1H-NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δ7.27-7.18(m,3H),7.15-7.02(m,2H),4.73(dd,J＝16.7,5.8Hz,2H),4.58(d,J＝16.8Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.69-3.58(m,1H),3.46-3.22(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.67(dd,J＝6.8,5.3Hz,1H),2.62-2.40(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.40-1.24(m,5H),0.86(d,J＝6.8Hz,2H)及0.76(d,J＝7.0Hz,2H)。
反式产物的UPLC保留时间＝1.23分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002304
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。MS(E+)m/z:546.2(M+H)。1H-NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δ7.27-7.17(m,3H),7.14-7.02(m,2H),6.57(dd,J＝8.0,2.3Hz,2H),4.73(dd,J＝16.7,6.2Hz,2H),4.58(d,J＝16.9Hz,2H),3.72-3.60(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.68(d,J＝1.5Hz,1H),2.62-2.42(m,2H),1.40-1.34(m,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,2H),0.86(d,J＝6.8Hz,2H)及0.76(d,J＝7.0Hz,2H)。
中间体224B：5-(7-氨甲酰基-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002311
向5-((2R,3R)-7-氨甲酰基-2,3-二甲基吲哚啉-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(350mg，0.830mmol)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加N-碘琥珀酰亚胺(280mg，1.25mmol)及一滴吡啶(0.201mL，2.49mmol)。在70℃搅拌所得混合物1小时。通过反相制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的5-(7-氨甲酰基-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.275mmol，33％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.38分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002312
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。MS(E+)m/z:546.2(M+H)。1H-NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δ7.82(s,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),4.69(s,2H),3.57(br.s.,2H),2.49-2.23(m,5H),1.50(br.s.,9H)及1.43-1.35(m,3H)。
中间体224B：替代制备
向5-((2R,3S)-7-氨甲酰基-2,3-二甲基吲哚啉-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.712mmol)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加N-碘琥珀酰亚胺(240mg，1.07mmol)及一滴吡啶(0.20mL，2.49mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时且随后添加DDQ(188mg，0.830mmol)，再保持搅拌1小时。通过反相制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的5-(7-氨甲酰基-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.183mmol，26％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.38分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002321
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。MS(E+)m/z:546.2(M+H)。
中间体224C-1及224C-2：5-(7-氨甲酰基-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(阻转异构体1及2)
Figure BDA0002155868660002322
使用具有以下条件的手性超临界流体层析(SFC)将5-(7-氨甲酰基-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(70mg，溶解于12mL 9:1MeOH/CH2Cl2中)拆分成其相应的对映异构体：柱：Chiralpak-IC，3cm×25cm，5μm；流动相：45％MeOH/CO2；流速：120mL/min；检测：UV(220nm)；柱温度：35℃；压力：100巴BPR。
实施例224-阻转异构体1：
在室温搅拌5-(7-氨甲酰基-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(阻转异构体1；10mg，0.018mmol)于三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)中的溶液10分钟。在减压下移除三氟乙酸。使所得混合物溶解于四氢呋喃(1mL)中且向溶液中添加DIEA(9.61μl，0.055mmol)及丙烯酰氯(1.99mg，0.022mmol)。再在室温搅拌反应混合物10分钟。通过反相制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(阻转异构体1；6mg，66％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.08分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002323
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。MS(E+)m/z:500.2(M+H)。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.43-7.28(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.78(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.33-6.21(m,1H),5.87-5.68(m,1H),3.86-3.68(m,3H),2.57-2.27(m,5H),1.96-1.83(m,1H)及1.43-1.31(m,3H)。
实施例224-阻转异构体2：
以与制备实施例1的方式类似的方式制备标题化合物。产物的UPLC保留时间＝1.08分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002333
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。MS(E+)m/z:500.2(M+H)。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.43-7.27(m,2H),7.07-6.98(m,1H),6.78(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),5.89-5.69(m,1H),4.95-4.89(m,1H),3.78(q,J＝6.2Hz,2H),2.56-2.27(m,6H)及1.45-1.33(m,3H)。
实施例225
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002331
中间体225A：4-溴-7-氯-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002155868660002332
在-70℃将0.5M(E)-丁-2-烯-2-基溴化镁的四氢呋喃溶液(295ml，147mmol)添加至5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10g，42.1mmol)于四氢呋喃(80mL)中的搅拌的溶液中。历经30分钟使反应混合物达到-35℃且随后用氯化铵饱和水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取且经硫酸镁干燥。通过ISCO快速层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)纯化粗产物，继而用己烷-***研磨，得到呈粉红色固体状的4-溴-7-氯-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1g，3.85mmol，9.2％产率)。LC/MS M+1＝261.1及263.1。
中间体225B：5-(7-氯-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002341
用真空及氮气使4-溴-7-氯-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.500g，1.927mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.831g，2.31mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(2.89mL，5.78mmol)及四氢呋喃(10mL)的混合物脱气(3次)。添加1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.063g，0.096mmol)且使反应混合物脱气(2次)。在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，继而通过ISCO快速层析(40g柱；梯度：0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的5-(7-氯-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.681g，1.65mmol，86％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.17分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002343
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝412.5及414.5。
中间体225C：5-(7-氰基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002342
用真空及氮气使5-(7-氯-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.300g，0.728mmol)、氰化锌(0.051g，0.437mmol)、锌(5.71mg，0.087mmol)及1,1’-二(二苯基膦)二茂铁(DPPF)(0.048g，0.087mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物充分脱气(3次)。向混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.040g，0.044mmol)伴随脱气且将反应混合物浸没于130℃的油浴中6.5小时。随后冷却反应混合物且在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用10％氯化锂水溶液洗涤(2次)且用盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，继而通过ISCO快速层析(24g柱；梯度：0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色膜状的5-(7-氰基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.153g，0.380mmol，52％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.29分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002351
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝403.5。
中间体225D：2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002352
将5-(7-氰基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.152g，0.378mmol)与90％硫酸水溶液(4.47ml，76mmol)的混合物浸没于60℃的油浴中且搅拌60分钟。在搅拌下向冷却至0℃的反应混合物中逐滴添加氢氧化钠水溶液(10M)(15.1mL，151mmol)。再添加几滴氢氧化钠溶液直至pH为约9。搅拌所得悬浮液过夜。通过真空过滤收集沉淀物且用水充分洗涤且干燥，得到呈褐色固体状的2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(0.097g，0.288mmol，76％产率)。产物的UPLC保留时间＝0.698分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002353
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝324.2。
用二氯甲烷萃取滤液(3次)且有机层经无水硫酸钠干燥，得到呈淡黄色固体状的2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(0.024g，0.074mmol，20％产率)。
实施例225：
在室温向2,3-二甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(0.097g，0.303mmol)及许尼希碱(0.212mL，1.21mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(0.025mL，0.303mmol)。搅拌反应混合物20分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，继而通过ISCO快速层析(12g柱；梯度：0％-5％甲醇/二氯甲烷)纯化提供呈淡黄色固体状的4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(0.039g，0.103mmol，34％产率)。产物的UPLC保留时间＝0.807分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002361
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝375.1。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.11(m,1H),6.96-6.73(m,1H),6.13(d,J＝16.6Hz,1H),5.76-5.63(m,1H),4.93-4.81(m,1H),4.77(s,1H),3.76-3.55(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.37(s,3H),2.33(br.s.,1H)及1.56-1.49(m,3H)。
实施例226
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(阻转异构体的混合物)
Figure BDA0002155868660002362
中间体226A：4-溴-7-氯-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0002155868660002363
在-78℃向3-溴-6-氯-2-甲基-5-硝基吡啶(2.00g，7.95mmol)于四氢呋喃(16mL)中的搅拌的溶液中添加(E)-丁-2-烯-2-基溴化镁(0.5M于THF中)(55.7mL，27.8mmol)。历经30分钟使反应混合物升温至约-35℃且随后用氯化铵饱和水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，用氯化铵饱和水溶液洗涤，用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。收集有机层且依次用乙酸乙酯洗涤水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且通过ISCO快速硅胶层析(24g柱；梯度：0％-100乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的4-溴-7-氯-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.402g，1.47mmol，19％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.14分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002373
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝273.2及275.2。
中间体226B：5-(7-氯-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002371
用真空及氮气使4-溴-7-氯-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.400g，1.46mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.630g，1.76mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(2.19mL，4.39mmol)及四氢呋喃(8mL)的混合物脱气(3次)。添加1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.048g，0.073mmol)且使反应混合物脱气(2次)。在室温搅拌反应混合物过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，继而通过ISCO快速层析(40g柱；梯度：0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的5-(7-氯-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.331g，0.777mmol，53％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.09分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002374
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝426.5及428.4。
中间体226C：5-(7-氰基-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002372
用真空及氮气使5-(7-氯-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.331g，0.777mmol)、氰化锌(0.055g，0.466mmol)、锌(6.10mg，0.093mmol)及1,1’-二(二苯基膦)二茂铁(DPPF)(0.052g，0.093mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物充分脱气(3次)。向混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.043g，0.047mmol)伴随脱气且将反应混合物浸没于130℃的油浴中6小时。随后在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％氯化锂水溶液洗涤(2次)且用盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，继而通过ISCO快速层析(24g柱；梯度：0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色膜状的5-(7-氰基-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.164g，0.394mmol，51％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.21分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002382
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝417.5。
中间体226D：2,3,5-三甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002381
将5-(7-氰基-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.164g，0.394mmol)与90％硫酸水溶液(4.66ml，79mmol)的混合物浸没于60℃的油浴中且搅拌60分钟。UPLC及LCMS指示反应完成。在搅拌下向冷却至0℃的反应混合物中逐滴添加氢氧化钠(10M)(15.8ml，157mmol)。再添加几滴氢氧化钠溶液直至pH为约9。通过真空过滤收集所得固体且用水洗涤，用乙酸乙酯洗涤且干燥得到呈黄色固体状的2,3,5-三甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(0.043g，0.129mmol，33％产率)。收集乙酸乙酯层且用盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到呈淡黄色固体状的2,3,5-三甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(0.026g，0.078mmol，20％产率)。产物的UPLC保留时间＝0.708分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002391
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝335.4。
实施例226：
在室温向2,3,5-三甲基-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(0.043g，0.129mmol)及许尼希碱(0.090mL，0.514mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(0.686mL，8.45mmol)。搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压浓缩产物混合物且通过ISCO快速层析(4g柱；梯度：0％-5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(0.025g，0.064mmol，50％产率)。产物的UPLC保留时间＝0.798分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002392
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝389.6。
实施例227及228
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(阻转异构体的混合物)
Figure BDA0002155868660002393
通过使用以下制备性条件的手性超临界流体层析分离4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,3,5-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(中间体2E两种阻转异构体的混合物)的样品，得到2种分离且稳定的阻转异构体。
制备型层析条件：仪器：Thar350；柱：Cellulose-4(3×25cm；5μm)；BPR压力：100巴；温度：35℃；流速：150mL/min；流动相：CO2/MeOH(55/45)；检测器波长：220nm；注射：2.5mL；样品制剂：21mg/7mL MeOH，3mg/mL。
阻转异构体1(峰1)：通过UPLC确定产物>99％纯，其中保留时间＝0.793分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002401
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝389.4。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(d,J＝5.7Hz,2H),7.09-7.05(m,1H),6.93(dd,J＝16.3,10.4Hz,0.4H),6.78(dd,J＝16.8,10.4Hz,0.6H),6.13(d,J＝16.8Hz,1H),5.76-5.63(m,1H),4.88(br.s.,1H),4.77(s,1H),3.74-3.57(m,2H),2.31(s,3H),3.32(s,3H),2.29-2.21(m,2H)及2.19(s,2H)。
阻转异构体2(峰2)：产物的UPLC保留时间＝0.803分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002402
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝389.3。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.93(dd,J＝16.6,10.6Hz,0.4H),6.78(dd,J＝16.6,10.5Hz,0.6H),6.13(d,J＝16.6Hz,1H),5.76-5.63(m,1H),4.88(br.s.,1H),4.77(s,1H),3.74-3.58(m,2H),3.30(s,3H),2.31(s,3H),2.28-2.22(m,2H)及2.19(s,3H)。
实施例229
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002403
中间体229A：5-(7-氨甲酰基-5-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002404
用真空及氮气使5-(7-氨甲酰基-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(25mg，0.046mmol)及氰化锌(5.38mg，0.046mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物充分脱气(3次)。向混合物中添加Pd(Ph3P)4(5.30mg，4.58μmol)，使黄色不均匀溶液脱气(3次)，浸没于100℃的油浴中且搅拌12小时。在反应期间，混合物自黄色不均匀溶液变成深色均匀溶液。通过反相制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的5-(7-氨甲酰基-5-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(15mg，0.034mmol，74％产率)。产物的UPLC保留时间＝1.24分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002411
KinetexC18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。MS(E+)m/z:445.3(M+H)。
实施例229：
在室温搅拌5-(7-氨甲酰基-5-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(10mg，0.022mmol)于三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)中的溶液10分钟且随后真空浓缩以移除TFA。在真空泵上进一步干燥。使所得混合物溶解于四氢呋喃(1mL)中且向溶液中添加DIEA(0.012mL，0.067mmol)、BOP(11.9mg，0.027mmol)及丁-2-炔酸(2.27mg，0.027mmol)。再在室温搅拌反应混合物10分钟。通过反相制备型HPLC纯化得到呈白色固体状的4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氰基-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(6.4mg，71％产率)。产物的UPLC保留时间＝0.980分钟-柱：
Figure BDA0002155868660002412
Kinetex C18 2.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H2O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H2O、0.1％TFA。MS(E+)m/z:399.3(M+H)。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82(s,1H),7.43-7.27(m,2H),7.09-7.01(m,1H),6.78(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.28(m,1H),5.89-5.69(m,1H),4.95-4.89(m,1H),3.78(q,J＝6.2Hz,2H),2.55-2.27(m,6H)及1.44-1.32(m,3H)。
实施例230
4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002421
中间体230A：4-((7-氨甲酰基-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002422
在密封小瓶中在80℃在氮气下搅拌4-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(100mg，0.295mmol)、4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(116mg，0.590mmol)、1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(19.22mg，0.029mmol)、N,N-二环己基甲胺(0.094mL，0.442mmol)及四丁基氯化铵(8.20mg，0.029mmol)于经脱气的DMA(2.0mL)中的混合物18小时。混合物用EtOAc(15mL)稀释且用碳酸氢钠饱和水溶液(2×15mL)洗涤。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥且浓缩。通过制备型HPLC(
Figure BDA0002155868660002423
Luna 5μ30×250mm，流速＝30ml/min，梯度＝历时30分钟20％A至100％B，A＝H2O/MeOH/TFA(90:10:0.1)，B＝H2O/MeOH/TFA(10:90:0.1))纯化粗产物。得到呈白色固体状的4-((7-氨甲酰基-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.225mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75-7.65(m,1H),6.89-6.72(m,1H),3.86-3.70(m,1H),3.51-3.39(m,1H),3.25-3.03(m,2H),2.61(d,J＝1.6Hz,4H),2.49-2.39(m,1H),1.96-1.81(m,1H),1.76-1.60(m,1H),1.51(s,9H)。LCMS：1.21分钟，M+H 456。
实施例230：
向4-((7-氨甲酰基-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.033mmol)及三乙基甲硅烷(0.263mL，1.647mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(0.254mL，3.29mmol)，在室温搅拌混合物30分钟。浓缩混合物，得到粗5-氟-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐。
向5-氟-3-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺TFA盐及TEA(0.023mL，0.165mmol)于DMF(0.3mL)及DCM(1.0mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(2.68μl，0.033mmol)于DCM(0.3mL)中的溶液，在室温搅拌混合物30分钟。浓缩混合物。通过制备型HPLC(
Figure BDA0002155868660002433
Luna 5μ30×250mm，流速＝30ml/min，梯度＝历时30分钟20％A至100％B，A＝H2O/MeOH/TFA(90:10:0.1)，B＝H2O/MeOH/TFA(10:90:0.1))纯化粗产物。得到4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(3.8mg，8.78μmol，26.6％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12(br.s.,1H),8.27(br.s.,1H),7.81(d,J＝10.9Hz,1H),7.70(br.s.,1H),6.79(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.08(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.65(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),4.40(d,J＝13.5Hz,1H),4.02(d,J＝12.7Hz,1H),3.06-2.86(m,3H),1.84(br.s.,1H),1.64(d,J＝12.5Hz,2H),1.32-1.10(m,3H)。LCMS：0.93分钟，M+H 412。
实施例231及232(阻转异构体)
4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002155868660002431
中间体231A：2-(2-氯-6-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002155868660002432
向铜(1.057g，16.63mmol)及1-氯-2-碘-3-甲苯(1.50g，5.94mmol)于DMSO(5.0mL)中的悬浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.206g，5.94mmol)，在55℃搅拌混合物18小时。将混合物倒入饱和NH4Cl于水(100mL)中的***液中且用EtOAc(70mL)萃取。随后用1.0NHCl水溶液(2×50mL)洗涤EtOAc。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥且浓缩。对粗产物进行ISCO快速层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至70:30梯度)。得到呈澄清油状的2-(2-氯-6-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.26g，4.81mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δ7.33-7.24(m,2H),7.23-7.11(m,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝5.9Hz,3H),1.41-1.30(m,3H)。
中间体231B：2-(2-(溴甲基)-6-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002155868660002441
在回流下搅拌2-(2-氯-6-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.26g，5.07mmol)、NBS(0.947g，5.32mmol)及过氧化苯甲酰(0.123g，0.507mmol)于CCl4(15mL)中的混合物4小时。使混合物冷却至室温。滤出沉淀物且浓缩滤液。得到呈淡棕色胶状的2-(2-(溴甲基)-6-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.81g，4.42mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δ7.45-7.39(m,2H),7.33-7.26(m,1H),4.74(t,J＝2.1Hz,2H),4.43-4.37(m,2H),1.37-1.33(m,3H)。
中间体231C：2-(2-(叠氮基甲基)-6-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0002155868660002442
在室温搅拌2-(2-(溴甲基)-6-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.81g，5.53mmol)及叠氮化钠(0.718g，11.05mmol)于DMF(15mL)中的混合物18小时。混合物用EtOAc(35mL)稀释且用碳酸氢钠饱和水溶液(2×35mL)及1.0M HCl水溶液(35mL)洗涤。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥且浓缩。对粗产物进行ISCO快速层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)。得到呈澄清胶状的2-(2-(叠氮基甲基)-6-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.36g，4.46mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δ7.51-7.41(m,3H),4.69(t,J＝3.1Hz,2H),4.44-4.34(m,2H),1.39-1.30(m,3H)。
中间体231D：5-氯-4,4-二氟-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮
Figure BDA0002155868660002443
在1大气压氢气下使2-(2-(叠氮基甲基)-6-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.25g，4.32mmol)及氧化铂(IV)(0.098g，0.432mmol)于MeOH(10mL)中的混合物氢化2小时。滤出铂且浓缩滤液。得到呈白色固体状的5-氯-4,4-二氟-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮(950mg，4.15mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.59-7.52(m,2H),7.35(d,J＝4.6Hz,1H),4.70(t,J＝3.5Hz,2H)。
中间体231E：5-氯-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002451
向5-氯-4,4-二氟-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮(950mg，4.37mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加含1.0M甲硼烷四氢呋喃复合物的THF(24.01mL，24.01mmol)，将混合物搅拌回流2小时。使混合物冷却至室温且用1.0M HCl水溶液(17.46mL，17.46mmol)淬灭混合物。在回流下搅拌混合物2小时且冷却至室温。浓缩混合物。用***(2×80mL)洗涤混合物。添加10N NaOH水溶液直至pH 10且用EtOAc(2×50mL)萃取。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥且浓缩得到5-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉。
向5-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉于THF(15mL)中的溶液中添加BOC2O(1.014mL，4.37mmol)，在室温搅拌混合物60分钟。浓缩混合物。对粗产物进行ISCO快速层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)。得到呈澄清胶状的5-氯-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(960mg，3.00mmol，68.8％产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δ7.36(d,J＝12.8Hz,2H),7.17-7.07(m,1H),4.68(br.s.,2H),4.06(t,J＝12.0Hz,2H),1.51(s,9H)。
中间体231F：4,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002452
在90℃在氮气下搅拌联硼酸二频哪醇酯(881mg，3.47mmol)、5-氯-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(527mg，1.735mmol)、乙酸钾(511mg，5.21mmol)及1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(56.5mg，0.087mmol)于二噁烷(6.0mL)中的混合物18小时。混合物用EtOAc(15mL)稀释且用碳酸氢钠饱和水溶液(15mL)洗涤。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥且浓缩。对粗产物进行ISCO快速层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至70:30梯度)。得到呈淡棕色胶状的4,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(160mg，0.385mmol，22.16％产率)。
中间体231G：5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002155868660002461
在50℃在密封小瓶中在氮气下搅拌4,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(160mg，0.405mmol)、4-溴-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(115mg，0.405mmol)、1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(13.19mg，0.020mmol)及磷酸三钾(258mg，1.214mmol)于THF(3.0mL)及水(1.500mL)中的混合物4小时。添加EtOAc(5.0mL)以萃取产物。EtOAc层经硫酸钠干燥且浓缩。对粗产物进行ISCO快速层析(硅胶/己烷-10％MeOH/EtOAc 100:0至50:50梯度)。得到呈淡棕色泡沫状的5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(125mg，0.238mmol，58.7％产率)。质谱m/z 474(M+H)+。
实施例231及232：
在室温搅拌5-(7-氨甲酰基-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(125mg，0.264mmol)于DCM(1.0mL)及TFA(1.0mL)中的混合物30分钟。随后浓缩混合物，得到4-(4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。
在0℃向4-(4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺及TEA(0.110mL，0.792mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(23.89mg，0.264mmol)于DCM(0.30mL)中的溶液，在0℃搅拌混合物30分钟。混合物用DCM(5mL)稀释且用碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)洗涤。DCM层经硫酸钠干燥且浓缩。对粗产物进行ISCO快速层析(硅胶/己烷-10％MeOH/EtOAc 100:0至0:100梯度)。得到呈淡棕色胶状的4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(76mg，0.169mmol，64.0％产率)。
通过手性超临界流体层析(
Figure BDA0002155868660002472
OJ(3×25cm，5μm)；流动相：20％MeOH于CO2中，120mL/min；100巴，30℃；样品制剂：76mg于7mL MeOH中)分离4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。自柱洗脱的第一峰提供呈白色粉末状的4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的一种对映异构体[中间体1](33mg)。自柱洗脱的第二峰提供呈白色粉末状的4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的另一种对映异构体(30mg)。
通过上述程序或与本领域已知的那些程序类似的程序使用适当的原料制备的额外实施例展示于表10中。
表10
Figure BDA0002155868660002471
Figure BDA0002155868660002481
Figure BDA0002155868660002491
Figure BDA0002155868660002501
Figure BDA0002155868660002511
通过上述程序或与本领域已知的那些程序类似的程序使用适当的原料制备的额外实施例展示于表11中。
表11
Figure BDA0002155868660002512
Figure BDA0002155868660002521
Figure BDA0002155868660002531
生物测定
本发明化合物的药理学特性可通过多种生物测定确证。已对本发明化合物进行下文所示例的生物测定。
人类重组Btk酶测定
向V形底384孔板中添加测试化合物、人类重组Btk(1nM，InvitrogenCorporation)、荧光化肽(1.5μM)、ATP(20μM)及测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，10mMMgCl2，0.015％Brij 35表面活性剂及含4mM DTT的1.6％DMSO)，其最终体积为30μL。在室温培育60分钟后，通过将45μL 35mM EDTA添加至各样品中来终止反应。在Caliper
Figure BDA0002155868660002532
3000(Caliper,Hopkinton,MA)上通过电泳分离荧光底物及磷酸化产物来对反应混合物进行分析。通过与无酶的对照反应(100％抑制)及无抑制剂的对照(0％抑制)进行比较来计算抑制数据。得到剂量响应曲线以确定抑制50％Btk活性所需的浓度(IC50)。以10mM将化合物溶解于DMSO中且以十一种浓度进行评估。
拉莫斯FLIPR分析
将RPMI minus酚红(Invitrogen 11835-030)中密度为2×106个细胞/mL的拉莫斯RA1B细胞(ATCC CRL-1596)及含有0.1％BSA(Sigma A8577)的50mM HEPES(Invitrogen15630-130)添加至一半体积的钙装载缓冲液(用于丙磺舒敏感性测定的BD整体试剂盒，640177号)中且在室温避光培育1小时。使装载染料的细胞成团(Beckmann GS-CKR，1200rpm，室温，5分钟)且在室温重新悬浮于具有50mM HEPES及10％FBS的RPMI minus酚红中至密度为1×106个细胞/mL。将150μL等分试样(150,000个细胞/孔)铺板至96孔经聚D-赖氨酸涂布的测定板(BD 35 4640)中且短暂离心(Beckmann GS-CKR，800rpm，5分钟，无制动)。随后将50μL于0.4％DMSO/RPMI minus酚红+50mM HEPES+10％FBS中的化合物稀释液添加至孔中且将板在室温避光培育1小时。如上所述短暂离心测定板，然后测量钙水平。使用FLIPR1(Molecular Devices)通过添加山羊抗人IgM(Invitrogen AHI0601)至2.5μg/mL来刺激细胞。历时180秒测量细胞内钙浓度的变化且相对于在仅存在刺激下观测到的峰钙水平确定抑制百分比。
下表12列出在人类重组Btk酶测定及拉莫斯FLIPR测定中测量的本发明以下实施例的Btk及拉莫斯IC50值。如以下实施例所示例的本发明化合物展示小于700nM的Btk IC50值。
表12
Figure BDA0002155868660002541
Figure BDA0002155868660002551
Figure BDA0002155868660002561
Figure BDA0002155868660002571
Figure BDA0002155868660002581
Figure BDA0002155868660002591
Figure BDA0002155868660002601
本发明化合物具有作为Btk抑制剂的活性且因此可用于治疗与Btk活性相关的疾病。
小鼠中由胶原诱发的关节炎：
DBA/1雄性小鼠(8-10周龄；Harlan)在第0天在尾根用与复溶的Sigma AdjuvantSystem(SAS；Sigma-Aldrich)混合的200μg牛II型胶原进行皮下免疫且在第21天再次进行。每日经口(PO)给药用含实施例223或甲胺喋呤(1mg/kg)的PEG400:水(80:20)立即开始且持续至研究结束(38天)。
加强免疫后，每周3次监测小鼠的爪炎症的发展及严重程度。通过以下方案对各爪进行目测评分：+0＝正常；+1＝趾上一个(或多个)关节发炎；+2＝爪的足底表面轻度至中度发炎且爪的厚度中度增加；+3＝爪的足底表面中度至重度发炎且爪的厚度明显增加；+4＝踝关节僵直(关节弯曲/伸展运动明显减少)。加和各小鼠的所有四个爪的临床爪得分且计算各处理组的平均值。
结果：
用实施例223进行的处理对临床上明显的疾病具有剂量响应性抑制，其中0.1、0.5及2.5mg/kg经口QD的剂量在研究结束时对平均临床得分分别产生21％、83％及93％抑制。相反地，用1mg/kg甲胺喋呤进行的治疗(对类风湿性关节炎的标准疗法)对临床得分仅展示58％抑制。
NZB/W狼疮易感性小鼠：
每日一次通过经口管饲对24周龄雌性NZB/WF1小鼠进行给药且持续16周且包括以下处理组：媒介物(80:20PEG400:水)中的剂量为0.2、0.5及1.5mg/kg的实施例223、单独的媒介物或10mg/kg的***龙。使用针对白蛋白的比色测定来测量蛋白尿(SiemensAlbustix试剂条用于尿分析)。
研究结束时，将肾脏收集在10％中性缓冲***中用于组织学评估。对所固定的肾脏组织进行常规处理且包埋在石蜡中。用过碘酸希夫碱及苏木精(PASH)及苏木精及伊红(H&E)染色肾脏切片用于评估肾炎严重程度。在对处理组不知情的情况下，使用以下准则评估肾炎严重程度。对于肾小球损伤：1-肾小球膜基质增厚和/或肾小球膜细胞增殖；2-形成新月体-鲍曼氏(Bowman’s)空间中的细胞沉积物/脱落物；3-细胞浸润-由肾小球簇中的单核细胞构成；4-鲍曼氏囊的纤维化。对于肾小管损伤：1-单核细胞浸润；2-肾小管上皮细胞损伤严重程度；3-蛋白质脱落物。对于肾小管间质性损伤：1-纤维化；2-单核细胞浸润。各子类别指定0至4的得分。各小鼠的总得分为上述9个子类别的总和。
结果：
研究结束时，用实施例223进行的处理对重度蛋白尿(对潜在肾炎的量度)展示剂量依赖性抑制，其中42％、17％及8％的小鼠在剂量为0.2、0.5及1.5mg/kg的情况下分别展示重度蛋白尿(≥300mg/dL)。相反地，75％的媒介物对照动物展示重度蛋白尿。对来自媒介物对照小鼠的肾脏进行的组织学评估展示晚期肾炎及肾小球的肾小球膜肥大、显著的细胞脱落物/新月体及囊袋纤维化。肾小管上皮细胞频繁受损且有许多蛋白质脱落物。另外，在所检查的许多肾脏的间质中存在显著的单核细胞浸润。本研究的结果展示用0.2、0.5及1.5mg/kg的实施例223处理的三组小鼠的总肾炎组织学严重程度得分分别为6.4、7.5及5.0。相反地，仅用***龙或媒介物处理的小鼠组的总肾炎组织学严重程度得分分别为7.8及21.0。综上，本研究的结果表明用所有剂量的实施例223进行的处理提供针对肾小管间质性肾炎及肾小球肾炎及炎性浸润的保护。
表13
NZB/W狼疮易感性小鼠中实施例223对肾炎的作用
Figure BDA0002155868660002621

Claims (11)

1.式(I)化合物或其盐：
Figure FDA0003551011670000011
其中
X为CR4；
A为：
Figure FDA0003551011670000012
Q1为-CH＝CH2；
Q2为-CN、-C(O)CR10＝CR10R10、-C(O)C(R10)＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7或-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)；
R1为-CH3或经1个R12取代的苯基；
R2为-CH3、环丙基或经1个R12取代的苯基；
R3为F、Cl或I；
R4为H、F、-OH或-O(C1-4烷基)；
R6为H、F、Cl或-CF3；
各R6a独立地为H或F；
R7在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
R10为H；及
R12为F。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
R3为F或Cl；
R4为H、F、-OH或-O(C1-2烷基)；
R6为H或F；
R7为H或C1-3烷基；及
Q2为-CN、-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH3、-C(O)C≡CCH2CH3、-C(O)C≡CCH2CH2CH3或-C(O)C≡C(CH3)2OH。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中
A为
Figure FDA0003551011670000021
Q2为-CN、-C(O)CR10＝CR10R10、-C(O)C(R10)＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C≡CR7或-C(O)C≡C(C1-3羟基烷基)；
R1为-CH3或经1个R12取代的苯基；
R2为-CH3、环丙基或经1个R12取代的苯基；
R3为F、Cl或I；
R4为H、F、-OH或-OCH3；
R6为H、F或Cl；
各R6a独立地为H或F；
R7在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
R10为H；及
R12为F。
4.权利要求3的化合物或其盐，其中
Q2为-C(O)CR10＝CR10R10或-C(O)C≡CR7；
R1为-CH3；
R2为-CH3；及
R4为H。
5.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003551011670000031
6.权利要求5的化合物或其盐，其中所述化合物为(R)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。
7.权利要求5的化合物或其盐，其中所述化合物为(S)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺。
8.化合物或其盐，其中所述化合物选自：
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(95)；
4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(97)；
4-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(99)；
4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(101)；
(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(102)；
4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(129)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(131)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(132)；
(RS)-4-(2-(丁-2-炔酰基)异吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(133)；
4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(134)；
4-(2-(丁-2-炔酰基)异吲哚啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(137)；
4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(152)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(153及154)；
4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(155及156)；
4-(2-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(157及158)；
顺式-4-(3-丙烯酰基-1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙并[c]喹啉-7-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(161至164)；
4-(2-丙烯酰基-4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一非对映异构体(169至172)；
(RS)-4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0003551011670000041
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(186)；
4-(5-丙烯酰基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
Figure FDA0003551011670000042
-9-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(187及188)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(189)；
4-(2-丙烯酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(190及191)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(192)；
(RS)-4-(1-丙烯酰基吲哚啉-4-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(193)；
(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(194)；
4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(195及196)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(197)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(198及199)；
4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(203)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(204)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(205及206)；
4-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(207)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(212)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺单一对映异构体(213及214)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(215)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-碘-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(224)；
4-(2-丙烯酰基-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(231及232)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺外消旋体(239)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺阻转异构体A(240)；
5-氟-2,3-二甲基-4-(3-乙烯基-5,6-二氢异喹啉-8-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(253)；
4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺阻转异构体B(264)；及
4-(2-(丁-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(265)。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项的化合物或其药用盐及药用载体。
10.权利要求1至8中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗与布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性相关的自体免疫疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
11.权利要求1至8中任一项的化合物或其药用盐，或权利要求9的药物组合物在制备用于治疗与布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性相关的自体免疫疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途，其中所述自体免疫疾病或慢性炎性疾病选自***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)及舍格伦氏综合征。
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