WO2022089620A1 - 吲哚基甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2022089620A1
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solvent
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鲁霞
陈智雄
张晓宇
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苏州晶云药物科技股份有限公司
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    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of chemical medicine, in particular to a new crystal form of an indolylcarboxamide compound and a preparation method thereof.
  • B cells can secrete various antibodies to resist the invasion of foreign viruses or bacteria.
  • Bruton's nomine kinase (BTK) is mainly expressed in B cells and myeloid cells, and is widely distributed in the blood and lymphatic systems. It is a key kinase in the B cell antigen receptor (BCR) signaling pathway and can regulate the proliferation, differentiation and apoptosis of normal B cells.
  • BCR B cell antigen receptor
  • Malignant B cells require continuous activation of BTK to ensure rapid cancer cell growth. Therefore, inhibiting the activity of BTK can achieve the therapeutic effect of malignant tumors.
  • Formula (I) can selectively combine with BTK, reduce the degree of BTK activation, can effectively control the growth of malignant B cells, and has potential anti-tumor activity.
  • Formula (I) has certain therapeutic potential in chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma and Waldenstrom's macroglobulinemia
  • Patent US20160115126A1 discloses the preparation method of the free base of formula (I) for the first time, the washing and purification process is complicated, and its solid form is not described. Therefore, it is necessary to carry out a complete polymorphic screening in order to obtain a simpler preparation and purification method.
  • Polymorphic forms of the same drug may change its physicochemical properties, such as solubility, dissolution rate, melting point and stability, which in turn may affect the effect of the drug in the human body. Therefore, it is necessary to carry out a comprehensive and systematic crystal form screening of formula (I) to develop a crystal form with good solubility and high stability, so as to provide more and better choices for the subsequent development of the drug.
  • the present invention provides preparation methods and uses of six crystal forms C, A, Y, V, AE and AA of the compound of formula (I).
  • the substances are polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, polycaprolactone, polyethylene glycol, polymethyl methacrylate, A single component or mixture of sodium alginate and hydroxyethyl cellulose; volatilize the above solution at 20°C to 30°C, and the solid is precipitated to obtain crystal form A; or
  • the compound of formula (I) is dissolved in an alcohol solvent, and the dissolution equilibrium is reached at 40° C. to 60° C., and the solution is cooled to solid precipitation to obtain crystal form AA.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystal of any one of the above 1, 3, 5, 7, 9, 11 and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition having BTK inhibitory activity comprising the crystal according to any one of the above 1, 3, 5, 7, 9, and 11 as an active ingredient.
  • a preventive or therapeutic drug for chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma and Waldenström's macroglobulinemia which contains the crystal described in any one of the above 1, 3, 5, 7, 9, and 11 as an active ingredient .
  • the crystalline form C, crystalline form A, crystalline form Y, crystalline form V, crystalline form AE and crystalline form AA of the compound of formula (I) provided by the invention are in solubility, melting point, stability, and dissolution rate.
  • hygroscopicity, adhesion, fluidity, bioavailability, and processing performance, purification, preparation production, safety, etc. have advantages in at least one aspect, providing for the preparation of this new type of BTK inhibitor pharmaceutical preparation. It is of great significance for drug development to develop new and better options.
  • Figure 32 Dynamic moisture adsorption and desorption of crystal form A
  • Figure 33 Dynamic moisture adsorption and desorption of crystal form C
  • Figure 36 Dynamic moisture adsorption and desorption of crystal form Y
  • the compound represented by formula (I) (S)-4-(3-(butyn-2-ylamide)piperidin-1-yl)-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-
  • the C-type crystal of 7-formamide that is, crystal form C
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form C has a 2 ⁇ value of 6.6° ⁇ 0.2°, 13.2° ⁇ 0.2°, There is a characteristic peak at 17.5° ⁇ 0.2°,
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form C is at one or two or three places in the 2 ⁇ value of 23.2° ⁇ 0.2°, 24.2° ⁇ 0.2°, and 14.7° ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form C has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 23.2° ⁇ 0.2°, 24.2° ⁇ 0.2°, and 14.7° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form C has one or two or three 2 ⁇ values of 18.9° ⁇ 0.2°, 21.9° ⁇ 0.2°, and 7.2° ⁇ 0.2°. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form C has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 18.9° ⁇ 0.2°, 21.9° ⁇ 0.2°, and 7.2° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form C has 2 ⁇ values of 6.6° ⁇ 0.2°, 13.2° ⁇ 0.2°, 17.5° ⁇ 0.2°, 23.2° ⁇ 0.2°, 24.2° ⁇ 0.2°, 14.7° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2°, 21.9° ⁇ 0.2°, 7.2° ⁇ 0.2° any 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9 There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form C has 2 ⁇ values of 6.6° ⁇ 0.2°, 13.2° ⁇ 0.2°, 17.5° ⁇ 0.2°, 23.2° ⁇ 0.2°, 24.2° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2°, 14.7° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2°, 21.9° ⁇ 0.2°, and 7.2° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form C is shown in FIG. 1 .
  • the alcoholic solvent includes methanol, ethanol, and isopropanol.
  • the hetero-nitrogen-based solvent is dimethyl sulfoxide.
  • the compound represented by formula (I) (S)-4-(3-(butyn-2-ylamide)piperidin-1-yl)-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-
  • the A-type crystal of 7-formamide that is, the crystal form A
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form A has a 2 ⁇ value of 7.1° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ 0.2°, There is a characteristic peak at 8.3° ⁇ 0.2°,
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form A is at one or two or three places in the 2 ⁇ value of 11.4° ⁇ 0.2°, 16.6° ⁇ 0.2°, 18.4° ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form A has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 11.4° ⁇ 0.2°, 16.6° ⁇ 0.2°, and 18.4° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form A has 2 ⁇ values of 7.1° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ 0.2°, 8.3° ⁇ 0.2°, 11.4° ⁇ 0.2°, 16.6° ⁇ 0.2°, 18.4° ⁇ 0.2° any 4 places, or 5 places, or 6 places have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form A has 2 ⁇ values of 7.1° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ 0.2°, 8.3° ⁇ 0.2°, 11.4° ⁇ 0.2°, 16.6° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2° and 18.4° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form A is shown in FIG. 2 .
  • the compound of formula (I) is dissolved in an organic solvent, the solution is added to a glass bottle containing a high polymer to volatilize, and a solid is precipitated to obtain crystal form A.
  • the organic solvent is selected from alcohols, ketones, ethers, halogenated hydrocarbons.
  • the high polymer is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, and polycaproic acid. At least one of ester, polyethylene glycol, polymethyl methacrylate, sodium alginate or hydroxyethyl cellulose.
  • the mass of the high polymer is 0.5% to 15% of the mass of the compound of formula (I).
  • the alcohols are ethanol
  • the ketones are acetone
  • the ethers are tetrahydrofuran
  • the halogenated hydrocarbons are dichloromethane, dibromomethane, and chloroform.
  • the dissolution and precipitation temperature is 20°C to 30°C.
  • the positive solvent includes alcohols, ketones, cyclic ethers, and esters
  • the anti-solvent includes pure water, linear ethers, and alkanes.
  • the dissolution and precipitation temperature is 20°C to 30°C.
  • the alcohols include ethanol and methanol
  • the ketones are acetone
  • the cyclic ethers include 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • the esters are isopropyl acetate.
  • the linear ethers include methyl tert-butyl ether and cyclopentyl methyl ether, and the alkanes are n-heptane, n-hexane, and n-pentane.
  • the penetration time is 1 to 4 weeks, eg 2 weeks.
  • the organic solvent includes alcohols, ketones, ethers, esters, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alkanes and mixtures thereof.
  • the alcohols are ethanol, isopropanol, methanol, the ketones are acetone, and the ethers are 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane , methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, the esters are ethyl acetate, the halogenated hydrocarbons are chloroform, methylene chloride, the aromatic hydrocarbons are toluene, and the alkanes are n-heptyl alkyl.
  • the positive solvent includes alcohols, ketones, cyclic ethers, and esters.
  • the anti-solvents include ethers, aromatic hydrocarbons, and alkanes.
  • alcohols are ethanol
  • ketones are acetone
  • cyclic ethers include tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran
  • esters are ethyl acetate
  • halogenated hydrocarbons are chloroform .
  • the ethers are methyl tert-butyl ether
  • the aromatic hydrocarbons are toluene
  • the alkanes are n-heptane.
  • the temperature of dissolving, adding and stirring is 5°C to 50°C, preferably 20°C to 30°C.
  • the alcohol is isopropanol
  • the ester is isopropyl acetate
  • the alkanes are n-heptane.
  • the temperature of dissolving, adding and stirring is 5°C to 50°C, preferably 20°C to 30°C.
  • the compound represented by formula (I) (S)-4-(3-(butyn-2-ylamide)piperidin-1-yl)-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-
  • the Y-type crystal of 7-formamide that is, the crystal form Y
  • the Y-type crystal of 7-formamide is characterized in that, using Cu-K ⁇ radiation, the X-ray powder diffraction of the crystal form Y has a 2 ⁇ value of 14.0° ⁇ 0.2°, 7.0° ⁇ 0.2°, There is a characteristic peak at 17.5° ⁇ 0.2°,
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form Y is at one or two or three locations in the 2 ⁇ value of 24.6° ⁇ 0.2°, 24.0° ⁇ 0.2°, and 21.7° ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form Y has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 24.6° ⁇ 0.2°, 24.0° ⁇ 0.2°, and 21.7° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form Y is at one or two or three locations in the 2 ⁇ value of 27.2° ⁇ 0.2°, 21.0° ⁇ 0.2°, and 22.5° ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form Y has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 27.2° ⁇ 0.2°, 21.0° ⁇ 0.2°, and 25.5° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form Y has 2 ⁇ values of 14.0° ⁇ 0.2°, 7.0° ⁇ 0.2°, 17.5° ⁇ 0.2°, 24.6° ⁇ 0.2°, 24.0° ⁇ 0.2°, 21.7° ⁇ 0.2°, 27.2° ⁇ 0.2°, 21.0° ⁇ 0.2°, 22.5° ⁇ 0.2° any 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9 There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form Y has 2 ⁇ values of 14.0° ⁇ 0.2°, 7.0° ⁇ 0.2°, 17.5° ⁇ 0.2°, 24.6° ⁇ 0.2°, 24.0° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2°, 21.7° ⁇ 0.2°, 27.2° ⁇ 0.2°, 21.0° ⁇ 0.2°, and 22.5° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form Y is shown in FIG. 3 .
  • the alcoholic solvent is isopropanol.
  • the alcoholic solvent is isopropanol.
  • the compound represented by formula (I) (S)-4-(3-(butyn-2-ylamide)piperidin-1-yl)-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-
  • the V-type crystal of 7-formamide that is, the crystal form V
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form V has a 2 ⁇ value of 6.5° ⁇ 0.2°, 15.0° ⁇ 0.2°, There is a characteristic peak at 13.0° ⁇ 0.2°,
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form V has one or two or three 2 ⁇ values of 16.3° ⁇ 0.2°, 24.4° ⁇ 0.2°, 17.1° ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form V has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 16.3° ⁇ 0.2°, 24.4° ⁇ 0.2°, and 17.1° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form V has one or two or three 2 ⁇ values of 23.6° ⁇ 0.2°, 28.8° ⁇ 0.2°, and 22.9° ⁇ 0.2°. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form V has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 23.6° ⁇ 0.2°, 28.8° ⁇ 0.2°, and 22.9° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form V has 2 ⁇ values of 6.5° ⁇ 0.2°, 15.0° ⁇ 0.2°, 13.0° ⁇ 0.2°, 16.3° ⁇ 0.2°, 24.4° ⁇ 0.2°, 17.1° ⁇ 0.2°, 23.6° ⁇ 0.2°, 28.8° ⁇ 0.2°, 22.9° ⁇ 0.2° any 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9 There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form V has 2 ⁇ values of 6.5° ⁇ 0.2°, 15.0° ⁇ 0.2°, 13.0° ⁇ 0.2°, 16.3° ⁇ 0.2°, 24.4° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2°, 17.1° ⁇ 0.2°, 23.6° ⁇ 0.2°, 28.8° ⁇ 0.2°, and 22.9° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form V is shown in FIG. 4 .
  • the preparation method of described crystal form V is characterized in that,
  • the cyclic ether solvent is tetrahydrofuran.
  • the mass of the high polymer is 0.5% to 15% of the mass of the formula (I).
  • the high polymer is selected from at least one of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose or methylcellulose .
  • the precipitation temperature is 20°C to 30°C.
  • the alcohol solvent is methanol.
  • the high temperature is 40°C to 60°C, for example 50°C.
  • the crystallization temperature is -20°C to 5°C.
  • the cooling rate is 0.05°C/min to 0.5°C/min, eg 0.1°C/min.
  • the cooling is rapid cooling.
  • the alkyl nitrile solvent is acetonitrile.
  • the compound represented by formula (I) (S)-4-(3-(butyn-2-ylamide)piperidin-1-yl)-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-
  • the AE-type crystal of 7-formamide that is, the crystalline form AE, is characterized in that, using Cu-K ⁇ radiation, the X-ray powder diffraction of the crystalline form AE has a 2 ⁇ value of 6.4° ⁇ 0.2°, 15.5° ⁇ 0.2°, There is a characteristic peak at 12.8° ⁇ 0.2°,
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AE has one or two or three 2 ⁇ values of 16.0° ⁇ 0.2°, 20.0° ⁇ 0.2°, and 21.0° ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AE has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 16.0° ⁇ 0.2°, 20.0° ⁇ 0.2°, and 21.0° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AE has one or two or three 2 ⁇ values of 24.2° ⁇ 0.2°, 21.4° ⁇ 0.2°, and 16.4° ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AE has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 24.2° ⁇ 0.2°, 21.4° ⁇ 0.2°, and 16.4° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystalline form AE has 2 ⁇ values of 6.4° ⁇ 0.2°, 15.5° ⁇ 0.2°, 12.8° ⁇ 0.2°, 16.0° ⁇ 0.2°, 20.0° ⁇ 0.2°, 21.0° ⁇ 0.2°, 24.2° ⁇ 0.2°, 21.4° ⁇ 0.2°, 16.4° ⁇ 0.2° any 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9 There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystalline form AE has 2 ⁇ values of 6.4° ⁇ 0.2°, 15.5° ⁇ 0.2°, 12.8° ⁇ 0.2°, 16.0° ⁇ 0.2°, 20.0° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2°, 21.0° ⁇ 0.2°, 24.2° ⁇ 0.2°, 21.4° ⁇ 0.2°, and 16.4° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form AE is shown in FIG. 5 .
  • the hetero-nitrogen solvent is N,N-dimethylacetamide.
  • the mass of the high polymer is 0.5% to 5% of the mass of the formula (I).
  • the high polymer is selected from at least one of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, hydroxypropyl methylcellulose or methylcellulose .
  • the alcoholic solvent is n-propanol.
  • the dissolution conditions are 40°C to 60°C, for example 50°C.
  • the crystallization temperature is -20°C to 5°C, eg -20°C.
  • the cooling is rapid cooling.
  • the alcoholic solvent is n-propanol.
  • the dissolution conditions are 40°C to 60°C, for example 50°C.
  • the cooling rate is 0.05°C/min to 0.5°C/min, eg 0.1°C/min.
  • the alcoholic solvent is n-propanol.
  • the compound represented by formula (I) (S)-4-(3-(butyn-2-ylamide)piperidin-1-yl)-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-
  • the AA-type crystal of 7-formamide that is, the crystal form AA
  • the AA-type crystal of 7-formamide is characterized in that, using Cu-K ⁇ radiation, the X-ray powder diffraction of the crystal form AA has a 2 ⁇ value of 11.7° ⁇ 0.2°, 16.1° ⁇ 0.2°, There is a characteristic peak at 16.7° ⁇ 0.2°,
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AA has one or two or three 2 ⁇ values of 17.9° ⁇ 0.2°, 8.2° ⁇ 0.2°, and 8.9° ⁇ 0.2°. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AA has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 17.9° ⁇ 0.2°, 8.2° ⁇ 0.2°, and 8.9° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AA has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 20.0° ⁇ 0.2°, 18.3° ⁇ 0.2°, and 23.4° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AA has characteristic peaks at 2 ⁇ values of 20.0° ⁇ 0.2°, 18.3° ⁇ 0.2°, and 23.4° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AA has 2 ⁇ values of 11.7° ⁇ 0.2°, 16.1° ⁇ 0.2°, 16.7° ⁇ 0.2°, 17.9° ⁇ 0.2°, 8.2° ⁇ 0.2°, 8.9° ⁇ 0.2°, 20.0° ⁇ 0.2°, 18.3° ⁇ 0.2°, 23.4° ⁇ 0.2° any 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9 There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of the crystal form AA has 2 ⁇ values of 11.7° ⁇ 0.2°, 16.1° ⁇ 0.2°, 16.7° ⁇ 0.2°, 17.9° ⁇ 0.2°, 8.2° ⁇ There are characteristic peaks at 0.2°, 8.9° ⁇ 0.2°, 20.0° ⁇ 0.2°, 18.3° ⁇ 0.2°, and 23.4° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of crystal form AA is shown in FIG. 6 .
  • the preparation method of the crystal form AA is characterized in that,
  • the compound of formula (I) is dissolved in an alcoholic solvent at a high temperature, the solution is cooled down, and a solid is precipitated to obtain crystal form AA.
  • the dissolution conditions are 40°C to 60°C, for example 50°C.
  • the crystallization temperature is -20°C to 5°C, eg -20°C.
  • the cooling is rapid cooling.
  • the alcoholic solvent is isopropanol.
  • said formula (I) and/or its salts as raw materials refer to its solid (crystalline or amorphous), semi-solid, wax or oil form.
  • the compounds and/or their salts as raw materials are in the form of solid powders.
  • the "stirring" is accomplished by conventional methods in the art, such as magnetic stirring or mechanical stirring, and the stirring speed is 50-1800 rev/min, wherein the magnetic stirring is preferably 300-1000 rev/min, and the mechanical stirring is preferably 100-100 300 rpm.
  • crystalline or “polymorphic form” means as evidenced by the characterization of the X-ray diffraction pattern shown.
  • X-ray diffraction patterns generally vary with the conditions of the instrument.
  • the relative intensities of X-ray diffraction patterns may also vary with experimental conditions, so the order of peak intensities cannot be used as the sole or decisive factor.
  • the relative intensities of the diffraction peaks in the XRPD pattern are related to the preferred orientation of the crystals, and the peak intensities shown here are illustrative rather than absolute comparisons.
  • the experimental error of the peak angle is usually 5% or less, and the error of these angles should also be taken into account, and an error of ⁇ 0.2° is usually allowed.
  • the overall shift of the peak angle will be caused, and a certain shift is usually allowed.
  • the X-ray diffraction pattern of a crystal form in the present invention does not necessarily have to be exactly the same as the X-ray diffraction pattern in the examples mentioned here, and the "same XRPD pattern" mentioned herein does not mean absolutely the same , the same peak position can differ by ⁇ 0.2° and the peak intensity allows some variability. Any crystalline form having the same or similar pattern as the characteristic peaks in these patterns is within the scope of the present invention. Those skilled in the art can compare the patterns listed in the present invention with a pattern of an unknown crystal form to confirm whether the two sets of patterns reflect the same or different crystal forms.
  • Form C, Form A, Form Y, Form V, Form AE, Form AA of the present invention are pure, single, and substantially not mixed with any other crystalline form.
  • substantially free when used to refer to a new crystal form means that the crystal form contains less than 20% by weight of other crystal forms, especially less than 10% by weight of other crystal forms, and even less More than 5% (weight) of other crystal forms, more than 1% (weight) of other crystal forms.
  • the crystal form C, crystal form A, crystal form Y, crystal form V, crystal form AE, crystal form AA of the formula (I) provided by the present invention are in solubility, melting point, stability, dissolution, wettability, adhesion, fluidity
  • Drug development is very important.
  • the new crystal form of the compound of formula (I) provided by the invention has the advantages of solubility, melting point, stability, dissolution, hygroscopicity, adhesion, fluidity, bioavailability, processability, purification, There are advantages in at least one aspect of preparation production, safety, etc., which provide a new and better choice for the preparation of pharmaceutical preparations of BTK inhibitors, and are of great significance for drug development.
  • room temperature generally refers to 22°C to 28°C unless otherwise specified.
  • the X-ray powder diffraction patterns of the present invention were collected on Empyrean and X'Pert3 ray powder diffractometers of PANalytacal.
  • the method parameters of X-ray powder diffraction of the present invention are as follows:
  • the differential scanning calorimetry analysis curve of the present invention is collected on the Q2000 type and Discovery DSC 2500 type differential scanning calorimeter of TA company.
  • the method parameters of the differential scanning calorimetry analysis of the present invention are as follows:
  • thermogravimetric analysis curve of the present invention is collected on the Discovery TGA 5500 type and Q5000 type thermogravimetric analyzer of TA company.
  • the method parameters of the thermogravimetric analysis of the present invention are as follows:
  • UPLC high performance liquid chromatography
  • PDA diode array detector
  • Chromatographic column Waters Xbridge C18, 150 ⁇ 4.6mm, 5 ⁇ m
  • the elution gradient is as follows:
  • ion chromatography (IC) data is collected from ThermoFisher ICS-1100, and the IC method parameters of the test chloride ion content of the present invention are as follows:
  • Chromatographic column IonPac AS18Analytical Column (4 ⁇ 250mm)
  • the dynamic moisture adsorption diagram of the present invention is collected on the Intrinsic type and Intrinsic Plus type dynamic moisture adsorption instrument of SMS company.
  • the method parameters of the dynamic moisture adsorption test of the present invention are as follows:
  • Relative humidity gradient 10% (0%RH-90%RH-0%RH), 5% (90%RH-95%RH and 95%RH-90%RH)
  • Microtrac S3500 is equipped with SDC (Sample Delivery Controller) sampling system. This test adopts the wet method, and the test dispersion medium is Isopar G (containing 0.2% lecithin).
  • the method parameters of the laser particle size analyzer are as follows:
  • the intrinsic dissolution rate data described in the present invention is collected on the Agilent 708DS type dissolution apparatus of Agilent Company. Described inherent dissolution test conditions are as follows:
  • the polarized light microscope photos described in the present invention were collected at room temperature by a Zeiss microscope Axio Scope.A1 equipped with an Axiocam 305 color camera and 5 ⁇ , 10 ⁇ , 20 ⁇ and 50 ⁇ objective lenses.
  • the starting material of compound (I) used in the following examples can be prepared according to the prior art, for example, according to the method described in US20160115126A1, but the starting crystal form is not a limitation for preparing the crystal form of the present invention.
  • Example 1 At room temperature, 15.2 mg of the solid compound of formula (I) was weighed and placed in a 3 mL glass vial, and the open mouth was placed in a 20 mL glass vial prefilled with 4 mL of ethanol. After sealing, it was placed at room temperature for gas-solid permeation for about 12 days, and the sample was dissolved and clear, and then the sample was transferred to room temperature for volatilization until a solid was precipitated, and crystal form C was obtained.
  • the X-ray powder diffraction data are shown in Table 1, and the diffraction pattern is shown in Figure 1.
  • the TGA data is shown in FIG. 7
  • the DSC data is shown in FIG. 8
  • the 1 H NMR data is shown in FIG. 9 .
  • Example 2 At room temperature, weigh 15.3 mg of the solid compound of formula (I) into a 3-mL glass vial, add 0.6 mL of isopropanol to dissolve the solid, and use a 0.45-micron pore size polytetrafluoroethylene filter to filter the sample. The solution was filtered into a new 3 ml glass vial, and the open mouth was placed in a fume hood to evaporate at room temperature, and a solid was precipitated to obtain crystal form C. Its X-ray powder diffraction data are shown in Table 2.
  • Examples 3-4 Under room temperature conditions, place an appropriate amount of the solid of the compound of formula (I) in a 1.5 ml glass vial, add a corresponding volume of solvent at 50°C to dissolve the solid, and use a 0.45-micron pore size polytetrafluoroethylene. The sample solution was filtered through a filter membrane, and then quickly placed at -20 °C to stand, the sample was clarified, and evaporated at room temperature until a solid was precipitated, and crystal form C was obtained. The detailed test conditions involved in this example are shown in Table 3.
  • Table 4 The detailed test conditions involved in this example are shown in Table 4, the X-ray powder diffraction data of the sample of Example 11 is shown in Table 5, and the diffraction pattern is shown in FIG. 2 .
  • the TGA data is shown in FIG. 10
  • the DSC data is shown in FIG. 11
  • the 1 H NMR data is shown in FIG. 12 .
  • Hybrid Polymer A Polyvinylpyrrolidone, Polyvinyl Alcohol, Polyvinyl Chloride, Polyvinyl Acetate, Hydroxypropyl Methyl Cellulose and Methyl Cellulose (mixed in equal mass)
  • Mixed polymer B polycaprolactone, polyethylene glycol, polymethyl methacrylate, sodium alginate and hydroxyethyl cellulose (mixed in equal mass)
  • Examples 19-29 Under room temperature conditions, weigh an appropriate amount of the solid of the compound of formula (I) and place it in a 1.5-ml glass vial, add a corresponding volume of solvent to dissolve the solid, and place the sample at 50 °C for 2 hours. The sample solution was filtered through a 0.45-micron pore size polytetrafluoroethylene filter into a new 1.5-ml glass vial, and the opening was placed in a fume hood to evaporate at room temperature, and a solid was precipitated. Form A was obtained. The detailed test conditions involved in this example are shown in Table 8, and the X-ray powder diffraction data of the sample of Example 19 is shown in Table 9.
  • Examples 30-31 Under room temperature conditions, place an appropriate amount of the solid of the compound of formula (I) in a 3 ml glass vial, add a corresponding volume of solvent to dissolve the solid, and filter through a 0.45-micron polytetrafluoroethylene membrane to obtain a clear solution, then The solution was placed in an atmosphere containing 4 ml of different solvents, and gas-liquid infiltration was carried out. After about 14 days, no solid was precipitated, and the solution was transferred to room temperature for volatilization, and a solid was precipitated to obtain crystal form A.
  • Table 10 The detailed test conditions involved in this example are shown in Table 10.
  • Examples 32 to 37 under room temperature conditions, place an appropriate amount of the solid compound of formula (I) in a 1.5 ml glass vial, add a corresponding volume of solvent to dissolve the solid, place it at 50°C to dissolve it, and use The sample solution was filtered through a polytetrafluoroethylene filter membrane with a pore size of 0.45 microns, and then the filtrate was quickly placed at -20°C for standing, and no solid was precipitated for about 1 to 3 days.
  • Table 11 The detailed test conditions involved in this example are shown in Table 11.
  • Examples 38-40 Under room temperature conditions, place an appropriate amount of the solid compound of formula (I) in a 5-mL glass vial, add a corresponding volume of positive solvent to obtain a clear solution, and place a 20-mL glass bottle containing an anti-solvent in advance. Equilibrate at -20°C for about 0.5 to 2 hours. The positive solvent solution containing the compound was filtered through a 0.45-micron polytetrafluoroethylene membrane to obtain a clear solution, and the filtrate was rapidly added to the pre-cooled anti-solvent. After the dropwise addition, there is no solid precipitation. Transfer the sample to 5 °C and stir for about 1 to 2 days. If there is still no solid, transfer it to -20 °C and stir for about 1 to 2 days. There is still no solid precipitation. Finally, it was placed in a fume hood to volatilize, and a solid was precipitated to obtain crystal form A. The detailed test conditions involved in this example are shown in Table 12.
  • the X-ray powder diffraction data of its samples are shown in Table 21.
  • the TGA data is shown in FIG. 20
  • the DSC data is shown in FIG. 21
  • the 1 H NMR data is shown in FIG. 22 .
  • Example 60 Preparation of crystal form AA (rapid cooling method)
  • Example 61 Preparation of crystal form G (rapid evaporation method)
  • Example 62 Preparation of crystal form G (rapid evaporation method)
  • Example 26 The detailed test conditions involved in this example are shown in Table 26, and the X-ray powder diffraction data of the sample of Example 63 are shown in Table 27.
  • the sample is at about 7.2° ⁇ 0.2°, about 6.4° ⁇ 0.2°, about 14.5° ⁇ 0.2°, about 19.4° ⁇ 0.2°, about 10.2° ⁇ 0.2°, about 12.9° ⁇ 0.2°, about 21.8° ⁇ 0.2
  • Example 66 Preparation of crystal form M (rapid evaporation method)
  • the sample is at about 7.1° ⁇ 0.2°, about 6.5° ⁇ 0.2°, about 14.3° ⁇ 0.2°, about 19.6° ⁇ 0.2°, about 10.2° ⁇ 0.2°, about 21.6° ⁇ 0.2°, about 13.0° ⁇ 0.2
  • the sample is at about 6.4° ⁇ 0.2°, about 19.4° ⁇ 0.2°, about 12.9° ⁇ 0.2°, about 7.2° ⁇ 0.2°, about 22.6° ⁇ 0.2°, about 17.1° ⁇ 0.2°, about 10.1° ⁇ 0.2
  • the sample is at about 7.0° ⁇ 0.2°, about 14.2° ⁇ 0.2°, about 6.5° ⁇ 0.2°, about 21.3° ⁇ 0.2°, about 19.7° ⁇ 0.2°, about 13.1° ⁇ 0.2°, about 10.2° ⁇ 0.2
  • the crystal form C/Y/A/V/AE of the present invention is respectively prepared into a suspension with SGF (simulated artificial gastric fluid), FaSSIF (artificial intestinal fluid in fasting state), FeSSIF (artificial intestinal fluid in satiation state) and pure water, After equilibration at room temperature for 1 hour, 2 hours, 4 hours and 24 hours, a saturated solution was obtained by filtration. The content of the sample in the saturated solution was determined by high performance liquid chromatography (HPLC). The experimental results are shown in Table 31, and the solubility curves are shown in Figures 23 to 26, respectively. The experimental results show that the crystal form C/Y/A/V/AE of the present invention has good solubility in SGF, FaSSIF, FeSSIF and pure water.
  • Example 70 Compressibility of crystal forms
  • the DVS of Form C is shown in Figure 33
  • the XRPD comparison chart of Form C before and after the DVS test is shown in Figure 34
  • the DVS of Form V is shown in Figure 35
  • the DVS of Form Y is shown in Figure 36
  • the XRPD comparison diagram of the crystal form Y before and after the DVS test is shown in Figure 37
  • the DVS of the crystal form AE is shown in Figure 38
  • the XRPD comparison diagram of the crystal form AE before and after the DVS test is shown in Figure 39.
  • the test results show that the crystalline form C/Y/A/V/AE of the present invention has lower hygroscopicity.
  • Moisture gain is less than 15% but not less than 2%
  • wet weight gain is less than 2% but not less than 0.2%
  • wet weight gain is less than 0.2%
  • the adhesion of the crystal form of the present invention is better than that of the solid S1 disclosed in the prior art.

Abstract

一种吲哚基甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法，提供了式(I)晶型C、晶型A、晶型Y、晶型V、晶型AE和晶型AA制备方法和用途，提供的式(I)化合物的晶型C、晶型A、晶型Y、晶型V、晶型AE和晶型AA在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(I)化合物的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

Description

吲哚基甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种吲哚基甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法。
背景技术
免疫细胞分为B细胞和T细胞，B细胞可以分泌各种抗体来抵抗外来病毒或细菌的入侵。布鲁顿诺氨酸激酶(BTK)主要在B细胞和髓细胞中表达，广泛分布在血液***和淋巴***。是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的增殖、分化与凋亡。恶性B细胞需要BTK持续激活来保证癌细胞的快速生长。因此抑制BTK的活性，可以实现恶性肿瘤的治疗作用。(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺是一种口服活性、强效、选择性的BTK抑制剂，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2021127741-appb-000001
式(I)可选择性地与BTK结合，降低了BTK激活的程度，能够有效地控制恶性B细胞的生长，具有潜在的抗肿瘤活性。式(I)在慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症等方面具有一定的治疗潜力
专利US20160115126A1中首次公开了式(I)的游离碱制备方法，洗涤提纯工艺复杂，并未说明其固体形式。因此，有必要展开完整的多晶型筛选，以期获得较为简便的制备和纯化方法。
同一药物的多晶型可能会改变其物理化学性质，如溶解度、溶解速率、熔点和稳定性，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。因此，有必要对式(I)进行全面***的晶型筛选，开发出溶解度好、稳定性高的晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的六种晶型C、A、Y、V、AE、AA制备方法和用途。
1.式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的C型晶体、即晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为6.6°±0.2°,13.2°±0.2°,17.5°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000002
2.根据上述1中所述的晶型C的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，20℃至30℃挥发，固体析出，得到晶型C；或
(2)将式(I)化合物溶解于杂氮类溶剂中，将溶液快速加入至水中，固体析出，得到晶型C。
3.式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的A型晶体、即晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射在2θ值为7.1±0.2°,14.3°±0.2°,8.3°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000003
4.根据上述3中所述的晶型A的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)化合物溶解于醇类、酮类、醚类或卤代烃类溶剂中，向其中加入式(I)化合物质量的0.5％～5％的高聚物，该高聚物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠、羟乙基纤维素的单一成分或混合物；将上述溶液置于20℃至30℃下挥发，固体析出，得到晶型A；或
(2)将式(I)化合物溶解于醇类、酮类、环醚类或酯类溶剂中，将溶液敞口置于纯水、直链醚类或烷烃类溶剂氛围下进行气液渗透，1～2周后，固体析出，得到晶型A；或
(3)将式(I)化合物的溶解于醇类、酮类、醚类、酯类、卤代烃类、芳香烃溶剂的单一溶剂或混合物中，20℃至30℃挥发，固体析出，得到晶型A；或
(4)将式(I)化合物溶解于醇类、酮类、醚类或酯类溶剂中，向其中逐滴加入醚类、芳烃类或烷烃类反溶剂，固体析出，得到晶型A；或
(5)将式(I)化合物溶解于醇类或酯类溶剂中，将溶液快速加入至烷烃类反溶剂中，固体析出，得到晶型A。
5.式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的Y型晶体、即晶型Y，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为14.0°±0.2°,7.0°±0.2°,17.5°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000004
6.根据上述5中所述的晶型Y的制备方法，其特征在于，
(1)将上述3中所述晶型A，加入醇类溶剂中得到悬浊液，将其在20℃至30℃下超声30分钟，得到晶型Y；或
(2)将上述3中所述晶型A，加入醇类溶剂中得到悬浊液，将其在20℃至30℃下悬浮搅拌1天至4天，分离固体，得到晶型Y。
7.式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的V型晶体、即晶型V，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为6.5°±0.2°,15.0°±0.2°,13.0°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000005
8.根据上述7中所述的晶型V的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)化合物溶解于环醚类溶剂中，将溶液挥发，固体析出，得到晶型V；或
(2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶液中加入式(I)化合物质量的0.5％～15％的高聚物，该高聚物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的单一成分或混合物；将该溶液挥发，固体析出，得到晶型V；或
(3)将式(I)化合物溶解于烷基腈类溶剂中，高温条件下达到溶解平衡，将溶液降温至有固体析出，得到晶型V。
9.式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的AE型晶体、即晶型AE，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为6.4°±0.2°,15.5°±0.2°,12.8°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000006
10.根据上述9中所述的晶型AE的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)化合物溶解于杂氮类溶剂中，将溶液快速加入至纯水中，固体析出，得到晶型AE；或
(2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，在溶液中加入式(I)化合物质量的0.5％～15％的高聚物，该高聚物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素的单一或混合物；将该溶液转移至20℃至30℃下挥发，固体析出，得到晶型AE；或
(3)将式(I)化合物的溶解于醇类溶剂中，40℃至60℃下溶解平衡，将溶液转移至5℃至-25℃条件下静置，固体析出，得到晶型AE；或
(4)将式(I)化合物的溶解于醇类溶剂中，将溶液转移至20℃至30℃挥发，固体析出，得到晶型AE。
11.式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的AA型晶体、即晶型AA，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为11.7°±0.2°,16.1°±0.2°,16.7°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000007
12.根据上述11中所述的晶型AA的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物的溶解于醇类溶剂中，40℃至60℃下达到溶解平衡，将溶液降温至固体析出，得到晶型AA。
13.药物组合物，其包含上述1、3、5、7、9、11中任一项所述的晶体和制药学可接受的载体。
14.具有BTK抑制活性的药物组合物，其含有上述1、3、5、7、9、11中任一项所述的晶体作为有效成分。
15.慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症的预防药或治疗药，其含有 上述1、3、5、7、9、11中任一项所述的晶体作为有效成分。
与现有技术相比，发明提供的式(I)化合物的晶型C、晶型A、晶型Y、晶型V、晶型AE和晶型AA，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为这种新型的BTK抑制剂的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
图1晶型C的XRPD图
图2晶型A的XRPD图
图3晶型Y的XRPD图
图4晶型V的XRPD图
图5晶型AE的XRPD图
图6晶型AA的XRPD图
图7晶型C的TGA曲线
图8晶型C的DSC曲线
图9晶型C的 1H NMR图
图10晶型A的TGA曲线
图11晶型A的DSC曲线
图12晶型A的 1H NMR图
图13晶型Y的XRPD图
图14晶型Y的TGA曲线
图15晶型Y的DSC曲线
图16晶型Y的 1H NMR图
图17晶型V的TGA曲线
图18晶型V的DSC曲线
图19晶型V的 1H NMR图
图20晶型AE的TGA曲线
图21晶型AE的DSC曲线
图22晶型AE的 1H NMR图
图23不同晶型水中溶解度对比图
图24不同晶型SGF中溶解度对比图
图25不同晶型FaSSIF中溶解度对比图
图26不同晶型FeSSIF中溶解度对比图
图27晶型C在25℃/60％相对湿度下稳定性测试XRPD对比图
图28晶型C在40℃/75％相对湿度下稳定性测试XRPD对比图
图29晶型V在25℃/60％相对湿度下稳定性测试XRPD对比图
图30晶型Y在25℃/60％相对湿度下稳定性测试XRPD对比图
图31晶型Y在40℃/75％相对湿度下稳定性测试XRPD对比图
图32晶型A的动态水分吸附脱附图
图33晶型C的动态水分吸附脱附图
图34晶型C测试动态水分吸附脱附前后的XRPD对比图
图35晶型V的动态水分吸附脱附图
图36晶型Y的动态水分吸附脱附图
图37晶型Y测试动态水分吸附脱附前后的XRPD对比图
图38晶型AE的动态水分吸附脱附图
图39晶型AE测试动态水分吸附脱附前后的XRPD对比图
具体实施方式
式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的C型晶体、即晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为6.6°±0.2°,13.2°±0.2°,17.5°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000008
在本发明的一个实施方式中，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为23.2°±0.2°,24.2°±0.2°,14.7°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为23.2°±0.2°,24.2°±0.2°,14.7°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为18.9°±0.2°,21.9°±0.2°,7.2°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为18.9°±0.2°,21.9°±0.2°,7.2°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为6.6°±0.2°,13.2°±0.2°,17.5°±0.2°,23.2°±0.2°,24.2°±0.2°,14.7°±0.2°,18.9°±0.2°,21.9°±0.2°,7.2°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为6.6°±0.2°,13.2°±0.2°,17.5°±0.2°,23.2°±0.2°,24.2°±0.2°,14.7°±0.2°,18.9°±0.2°,21.9°±0.2°,7.2°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型C的X射线粉末衍射图如图1所示。
所述晶型C的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，20℃至30℃挥发，固体析出，得到晶型C。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。
(2)将式(I)化合物溶解于杂氮类溶剂中，将溶液快速加入至水中，固体析出，即得晶型C。
在本发明的一个实施方式中，所述杂氮类溶剂为二甲基亚砜。
式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的A型晶体、即晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射在2θ值为7.1°±0.2°,14.3°±0.2°,8.3°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000009
在本发明的一个实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射在2θ值为11.4°±0.2°,16.6°±0.2°,18.4°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射在2θ值为11.4°±0.2°,16.6°±0.2°,18.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射在2θ值为7.1°±0.2°,14.3°±0.2°,8.3°±0.2°,11.4°±0.2°,16.6°±0.2°,18.4°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型A的X射线粉末衍射在2θ值为7.1°±0.2°,14.3°±0.2°,8.3°±0.2°,11.4°±0.2°,16.6°±0.2°,18.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型A的X射线粉末衍射图如图2所示。
所述晶型A的制备方法，其特征包括：
(1)式(I)化合物溶解于有机溶剂中，将溶液加至装有高聚物的玻璃瓶中挥发，固体析出，即得晶型A。所述有机溶剂选自醇类、酮类、醚类、卤代烃类。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠或羟乙基纤维素中的至少一种。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物的质量为式(I)化合物质量的0.5％～15％。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类为乙醇，所述酮类为丙酮；所述醚类为四氢呋喃，所述卤代烃类为二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解与析出温度为20℃到30℃。
(2)将式(I)化合物溶解于正溶剂中，将澄清溶液置于反溶剂氛围下进行气液渗透一段时间，析出固体，即得晶型A。所述正溶剂包括醇类、酮类、环醚类、酯类，所述反溶剂包括纯水、直链醚类、烷烃类。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解与析出温度为20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述正溶剂中，醇类包括乙醇、甲醇，酮类为丙酮，环醚类包括1,4-二氧六环、四氢呋喃，酯类为乙酸异丙酯。
在本发明的一个实施方式中，所述反溶剂中，直链醚类包括甲基叔丁基醚、环戊基甲醚，烷烃类为正庚烷、正己烷、正戊烷。
在本发明的一个实施方式中，所述渗透时间为1至4周，例如2周。
(3)将式(I)化合物溶解于有机溶剂中，将其挥发，得到晶型A。
在本发明的一个实施方式中，所述有机溶剂包括醇类、酮类、醚类、酯类、卤代烃类、芳香烃、烷烃类及其混合物。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类为乙醇、异丙醇、甲醇，所述酮类为丙酮，所述醚类为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚，所述酯类为乙酸乙酯，所述卤代烃类为氯仿、二氯甲烷，所述芳香烃为甲苯，所述烷烃类为正庚烷。
(4)将式(I)化合物溶解于正溶剂中，过滤后向其中边搅拌边逐滴加入反溶剂，析出固体，即得晶型A。其中，所述正溶剂包括醇类、酮类、环醚类、酯类。所述反溶剂包括醚类、芳烃类、烷烃类。
在本发明的一个实施方式中，所述正溶剂中，醇类为乙醇，酮类为丙酮，环醚类包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，酯类为乙酸乙酯，卤代烃类为氯仿。
在本发明的一个实施方式中，所述反溶剂中，醚类为甲基叔丁基醚，芳烃类为甲苯，烷烃类为正庚烷。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、添加、搅拌温度为5℃到50℃，优选20℃到30℃。
(5)将式(I)化合物溶解于正溶剂中，将其快速加入至搅拌的反溶剂中，析出固体即得晶型A。其中所述正溶剂包括醇类、酯类，所述反溶剂为烷烃类。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类为异丙醇，所述酯类为乙酸异丙酯。
在本发明的一个实施方式中，所述烷烃类为正庚烷。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、添加、搅拌温度为5℃到50℃，优选20℃到30℃。
式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的Y型晶体、即晶型Y，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为14.0°±0.2°,7.0°±0.2°,17.5°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000010
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为24.6°±0.2°,24.0°±0.2°,21.7°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为24.6°±0.2°,24.0°±0.2°,21.7°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为27.2°±0.2°,21.0°±0.2°,22.5°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为27.2°±0.2°,21.0°±0.2°,25.5°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为14.0°±0.2°,7.0°±0.2°,17.5°±0.2°,24.6°±0.2°,24.0°±0.2°,21.7°±0.2°,27.2°±0.2°,21.0°±0.2°,22.5°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为14.0°±0.2°,7.0°±0.2°,17.5°±0.2°,24.6°±0.2°,24.0°±0.2°,21.7°±0.2°,27.2°±0.2°,21.0°±0.2°,22.5°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型Y的X射线粉末衍射图如图3所示。
所述晶型Y的制备方法，其特征在于，
(1)在晶型A固体中，加入醇类溶剂，使其得到悬浊液，将其在20℃至30℃条件下超声30分钟，分离固体得到晶型Y。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为异丙醇。
(2)在晶型A固体中，加入醇类溶剂，使其得到悬浊液，将其在20℃至30℃条件下悬浮搅拌1～3天，分离固体得到晶型Y。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为异丙醇。
式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的V型晶体、即晶型V，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为6.5°±0.2°,15.0°±0.2°,13.0°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000011
在本发明的一个实施方式中，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为16.3°±0.2°,24.4°±0.2°,17.1°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为16.3°±0.2°,24.4°±0.2°,17.1°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为23.6°±0.2°,28.8°±0.2°,22.9°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为23.6°±0.2°,28.8°±0.2°,22.9°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为6.5°±0.2°,15.0°±0.2°,13.0°±0.2°,16.3°±0.2°,24.4°±0.2°,17.1°±0.2°,23.6°±0.2°,28.8°±0.2°,22.9°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为6.5°±0.2°,15.0°±0.2°,13.0°±0.2°,16.3°±0.2°,24.4°±0.2°,17.1°±0.2°,23.6°±0.2°,28.8°±0.2°,22.9°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型V的X射线粉末衍射图如图4所示。
所述晶型V的制备方法，其特征在于，
(1)将式(I)化合物溶解于环醚类溶剂中，将溶液挥发，固体析出，即得晶型V。
在本发明的一个实施方式中，所述环醚类溶剂为四氢呋喃。
(2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶液中加入高聚物，将溶液挥发，析出固体，即得晶型V。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物的质量为式(I)质量的0.5％～15％。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素中的至少一种。
在本发明的一个实施方式中，所述析出温度为20℃到30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为甲醇。
(3)将式(I)化合物溶解于烷基腈类溶剂中，高温条件下达到溶解平衡，将溶液降温至有固体析出，得到晶型V。
在本发明的一个实施方式中，所述高温为40℃到60℃，例如为50℃。
在本发明的一个实施方式中，析晶温度为-20℃到5℃。
在本发明的一个实施方式中，降温速率为0.05℃/分钟到0.5℃/分钟，例如0.1℃/分钟。
在本发明的一个实施方式中，所述降温为快速降温。
在本发明的一个实施方式中，所述烷基腈类溶剂为乙腈。
式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的AE型晶体、即晶型AE，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为6.4°±0.2°,15.5°±0.2°,12.8°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000012
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为16.0°±0.2°,20.0°±0.2°,21.0°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为16.0°±0.2°,20.0°±0.2°,21.0°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为24.2°±0.2°,21.4°±0.2°,16.4°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为24.2°±0.2°,21.4°±0.2°,16.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为6.4°±0.2°,15.5°±0.2°,12.8°±0.2°,16.0°±0.2°,20.0°±0.2°,21.0°±0.2°,24.2°±0.2°,21.4°±0.2°,16.4°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为6.4°±0.2°,15.5°±0.2°,12.8°±0.2°,16.0°±0.2°,20.0°±0.2°,21.0°±0.2°,24.2°±0.2°,21.4°±0.2°,16.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型AE的X射线粉末衍射图如图5所示。
所述晶型AE的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)化合物溶解于杂氮类溶剂中，将溶液快速加入至纯水中，固体析出，即得晶型AE。
在本发明的一个实施方式中，所述杂氮类溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
(2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶液中加入高聚物，20℃至30℃下挥发，固体析出，得到晶型AE。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物的质量为式(I)质量的0.5％～5％。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、 聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素中的至少一种。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为正丙醇。
(3)将式(I)化合物的溶解于醇类溶剂中，将溶液降温，析出固体，即得到晶型AE。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解条件为40℃至60℃，例如50℃。
在本发明的一个实施方式中，所述析晶温度为-20℃至5℃，例如-20℃。
在本发明的一个实施方式中，所述降温为快速降温。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为正丙醇。
(4)将式(I)化合物的溶解于醇类溶剂中，将溶液降温至-20℃，静置约1～3天未有固体析出，转移至20℃至30℃下挥发，固体析出，即得晶型AE。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解条件为40℃至60℃，例如50℃。
在本发明的一个实施方式中，降温速率为0.05℃/分钟到0.5℃/分钟，例如0.1℃/分钟。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为正丙醇。
式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的AA型晶体、即晶型AA，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为11.7°±0.2°,16.1°±0.2°,16.7°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021127741-appb-000013
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为17.9°±0.2°,8.2°±0.2°,8.9°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为17.9°±0.2°,8.2°±0.2°,8.9°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为20.0°±0.2°,18.3°±0.2°,23.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为20.0°±0.2°,18.3°±0.2°,23.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为11.7°±0.2°,16.1°±0.2°,16.7°±0.2°,17.9°±0.2°,8.2°±0.2°,8.9°±0.2°,20.0°±0.2°,18.3°±0.2°,23.4°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为11.7°±0.2°,16.1°±0.2°,16.7°±0.2°,17.9°±0.2°,8.2°±0.2°,8.9°±0.2°,20.0°±0.2°,18.3°±0.2°,23.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型AA的X射线粉末衍射图如图6所示。
所述晶型AA的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物在高温下溶于醇类溶剂中，将溶液降温，析出固体，即得到晶型AA。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解条件为40℃至60℃，例如50℃。
在本发明的一个实施方式中，所述析晶温度为-20℃至5℃，例如-20℃。
在本发明的一个实施方式中，所述降温为快速降温。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为异丙醇。
根据本发明，作为原料的所述式(I)和/或其盐指其固体(晶体或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的化合物和/或其盐为固体粉末形式。所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-1000转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致，本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型C，晶型A，晶型Y，晶型V，晶型AE，晶型AA，是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
本发明提供的式(I)晶型C，晶型A，晶型Y，晶型V，晶型AE，晶型AA，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(I)化合物的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
与现有技术相比，发明提供的式(I)化合物的新晶型，在溶解度、熔点、稳定性、溶出 度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为BTK抑制剂的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
实施例
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中“室温”如果没有特别说明，通常是指22℃至28℃。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
UPLC：超高效液相色谱
1H NMR：液态氢谱核磁
本发明所述的X射线粉末衍射图在PANalytacal(帕纳科)公司的Empyrean型及X’Pert3型射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Kα1
Figure PCTCN2021127741-appb-000014
1.540598；Kα2
Figure PCTCN2021127741-appb-000015
1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析曲线在TA公司的Q2000型及Discovery DSC 2500型差式扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析曲线在TA公司的Discovery TGA 5500型及Q5000型热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明中高效液相色谱(UPLC)数据采自于Waters H Class，所用检测器为二极管阵列检测器(PDA)。本发明所述的测试纯度和溶解度的UPLC方法参数如下：
1、色谱柱：Waters Xbridge C18,150×4.6mm,5μm
2、流动相：A：0.05％TFA水溶液
B：0.05％TFA乙腈溶液
洗脱梯度如下：
Time(min) ％B
0.0 5.0
3.0 40.0
3.5 90.0
3.8 90.0
3.9 5.0
5.0 5.0
3、流速：0.5mL/min
4、进样量：1μl
5、检测波长：254nm
6、柱温：30℃
7、稀释剂：Acetonitrile/H 2O 1:1
本发明中离子色谱(IC)数据采自于ThermoFisher ICS-1100，本发明所述的测试氯离子含量的IC方法参数如下：
1、色谱柱：IonPac AS18Analytical Column(4×250mm)
2、流动相：25mM氢氧化钠水溶液
3、流速：1.0mL/min
4、进样量：25μl
6、柱温：35℃
7、样品室温度：35℃
8、电流：80mA
7、运行时间：7min
本发明所述的动态水分吸附图在SMS公司的Intrinsic型及Intrinsic Plus型动态水分吸附仪上采集。本发明所述的动态水分吸附测试的方法参数如下：
温度：25℃
保护气体及流量：N 2，200毫升/分钟
dm/dt：0.002％/分钟
最小dm/dt平衡时间：10分钟
最大平衡时间：180分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH-0％RH
相对湿度梯度：10％(0％RH-90％RH-0％RH)、5％(90％RH-95％RH和95％RH-90％RH)
本发明中所述的粒径分布结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。
Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样***。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G(含0.2％卵磷脂)。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下：
粒度分布：体积分布 采集时间：10秒
分散介质：Isopar G 粒度坐标：标准
采集次数：3次 分散介质折射率：1.42
透明度：透明 残差：启用
颗粒折射率：1.59 流速：60％*
颗粒形状：不规则 过滤：启用
超声功率：30瓦 超声时间：超声30秒
*：流速60％为65毫升/s的60％
本发明中所述的固有溶出速率数据是在Agilent公司的Agilent 708DS型溶出仪上采集。所述的固有溶出测试条件如下：
溶出仪 Agilent 708DS
方法 浆法
介质 pH 6.8磷酸盐缓冲液
介质体积 900毫升
转速 100转/分
介质温度 37℃
取样点 1,2,3,4,5,10,15,20,25,30分钟
补充介质 No
本发明中所述的偏光显微镜照片是通过蔡司显微镜Axio Scope.A1在室温条件下采集，显微镜配备Axiocam 305彩色相机以及5×、10×、20×和50×物镜。
下述实施例中所使用的化合物(I)起始物可根据现有技术制备得到，例如根据US20160115126A1中所记载的方法制备获得，但起始晶型并非制备本发明晶型的限定条件。
实施例1～4：晶型C的制备(挥发法)
实施例1：室温条件下，称取15.2毫克式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，敞口置于预盛有4毫升乙醇的20毫升玻璃瓶中。封口后置于室温条件下气固渗透约12天，样品溶清，之后将样品转移至室温下敞口挥发，直至有固体析出，得到晶型C。其X射线粉末衍射数据如表1所示，衍射图如图1所示。TGA数据如图7所示，DSC数据如图8所示， 1H NMR数据如图9所示。
表1
衍射角2θ d值 强度％
6.63 13.34 100.00
7.18 12.32 5.93
9.43 9.37 4.46
9.94 8.89 2.50
13.26 6.68 65.98
13.52 6.55 6.09
14.35 6.17 6.01
14.54 6.09 4.79
14.79 5.99 8.00
16.07 5.51 3.63
17.59 5.04 9.77
18.04 4.92 3.38
18.24 4.86 3.23
18.93 4.69 6.65
19.36 4.59 3.55
19.92 4.46 4.11
20.51 4.33 3.80
20.71 4.29 3.79
21.46 4.14 3.99
21.91 4.06 6.58
22.45 3.96 3.27
23.28 3.82 10.02
24.24 3.67 8.39
24.76 3.60 2.56
26.13 3.41 4.64
26.39 3.38 4.11
27.18 3.28 3.00
27.60 3.23 2.38
30.08 2.97 1.32
32.41 2.76 0.70
36.53 2.46 1.07
37.30 2.41 1.45
实施例2：室温条件下，称取15.3毫克式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.6毫升异丙醇以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，敞口置于通风橱室温挥发，析出固体，得到晶型C。其X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
衍射角2θ d值 强度％
3.27 27.01 46.71
6.57 13.45 100.00
7.14 12.39 17.30
8.46 10.45 7.54
9.41 9.40 8.41
10.25 8.63 11.68
13.21 6.70 96.42
13.46 6.58 20.02
14.31 6.19 19.35
14.74 6.01 24.35
16.02 5.53 12.32
17.53 5.06 16.57
18.13 4.89 6.41
18.88 4.70 13.99
19.46 4.56 10.36
20.67 4.30 8.07
21.85 4.07 11.52
23.29 3.82 13.64
24.19 3.68 14.92
26.11 3.41 11.15
实施例3～4：室温条件下，将适量式(I)化合物固体置于1.5毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂在50℃条件下以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤，之后迅速置于-20℃静置，样品澄清，转至室温挥发，直至析出固体，得到晶型C。本实施例中所涉详细试验条件如表3所示。
表3
实施例 固体质量(毫克) 溶剂 体积(毫升)
3 15.3 甲醇 0.4
4 15.1 乙醇 0.4
实施例5：晶型C的制备(反反溶剂添加法)
室温条件下，将适量式(I)化合物固体置于5毫升的玻璃小瓶中，加入0.6毫升二甲基亚砜溶解固体，预先将装有4毫升纯水的20毫升玻璃瓶置于5℃条件下预冷，采用0.45微米聚四氟乙烯膜过滤含有化合物的溶液，得到澄清溶液，将其过滤至预冷的纯水中。固体析 出，得到晶型C。
实施例6～11：晶型A的制备(高聚物诱导法)
室温条件下，称取适量式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至另一3毫升玻璃小瓶中，加入约2毫克混合高聚物以诱导式(I)化合物结晶。使用封口膜封口后于其上扎4个针孔，而后置于室温条件下挥发，直至有固体析出，得到晶型A。
本实施例中所涉详细试验条件如表4所示，实施例11样品的X射线粉末衍射数据如表5所示，衍射图如图2所示。TGA数据如图10所示，DSC数据如图11所示， 1H NMR数据如图12所示。
表4
Figure PCTCN2021127741-appb-000016
混合高聚物A：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素(等质量混合)
混合高聚物B：聚己酸内酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸钠和羟乙基纤维素(等质量混合)
表5
衍射角2θ d值 强度％
7.09 12.47 100.00
8.26 10.70 53.17
8.42 10.51 48.17
9.14 9.67 18.27
10.57 8.37 10.27
11.44 7.73 17.23
12.99 6.82 6.93
14.27 6.20 69.32
16.64 5.33 5.77
18.38 4.83 12.74
19.79 4.49 15.28
21.48 4.14 21.17
21.89 4.06 19.69
23.80 3.74 4.26
25.53 3.49 15.56
29.28 3.05 2.47
实施例12-～18：晶型A的制备(气液渗透法)
室温条件下，将适量式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂以溶解固体，采用0.45微米聚四氟乙烯膜过滤得到澄清溶液，之后将该溶液置于盛有4毫升不同溶剂气氛中，进行气液渗透，1～4周后，固体析出，得到晶型A。本实施例中所涉详细试验条件如表6所示，实施例12样品的X射线粉末衍射数据如表7所示。
表6
Figure PCTCN2021127741-appb-000017
表7
衍射角2θ d值 强度％
5.39 16.39 0.41
7.09 12.47 100.00
8.25 10.72 12.37
9.08 9.74 0.76
11.53 7.67 1.65
12.78 6.93 0.48
14.07 6.30 3.25
14.38 6.16 43.84
15.00 5.90 1.89
16.41 5.40 0.56
16.70 5.31 0.34
17.68 5.02 0.75
18.11 4.90 0.59
18.56 4.78 1.99
19.16 4.63 0.53
19.97 4.45 1.09
20.68 4.29 0.88
21.28 4.17 1.18
21.74 4.09 5.13
22.18 4.01 4.12
23.34 3.81 0.53
24.08 3.70 1.04
25.57 3.48 0.26
28.40 3.14 0.21
29.20 3.06 0.44
29.51 3.03 0.65
30.83 2.90 0.09
31.87 2.81 0.10
37.07 2.42 0.19
实施例19～40：晶型A的制备(挥发法)
实施例19～29：室温条件下，称取适量式(I)化合物固体置于1.5毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂以溶解固体，将样品置于50℃条件下平衡2小时，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的1.5毫升玻璃小瓶中，敞口置于通风橱室温挥发，析出固体。得到晶型A。本实施例中所涉详细试验条件如表8所示，实施例19样品的X射线粉末衍射数据如表9所示。
实施例30～31：室温条件下，将适量式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂以溶解固体，采用0.45微米聚四氟乙烯膜过滤得到澄清溶液，之后将该溶液置于盛有4毫升不同溶剂气氛中，进行气液渗透，约14天后，无固体析出，转移至室温挥发，析出固体，得到晶型A。本实施例中所涉详细试验条件如表10所示。
实施例32～37：室温条件下，将适量式(I)化合物固体置于1.5毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂以溶解固体，将其置于50℃条件下使其溶清，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤，之后将滤液迅速置于-20℃静置，约1～3天未有固体析出，转移至室温挥发，得到晶型A。本实施例中所涉详细试验条件如表11所示。
实施例38～40：室温条件下，将适量式(I)化合物固体置于5毫升的玻璃小瓶中，加入 相应体积的正溶剂以得到澄清溶液，预先将装有反溶剂的20毫升玻璃瓶置于-20℃条件下平衡约0.5小时～2小时。将含有化合物的正溶剂溶液，采用0.45微米聚四氟乙烯膜过滤得到澄清溶液，将滤液迅速加入至预冷的反溶剂中。滴加完成后无固体析出，将样品转移至5℃条件下搅拌约1～2天，仍无固体则转移至-20℃搅拌约1～2天，依旧无固体析出。最后置于通风橱挥发，析出固体，得到晶型A。本实施例中所涉详细试验条件如表12所示。
表8
实施例 固体质量(毫克) 溶剂 体积(毫升)
19 14.8 乙酸乙酯 1.0
20 15.1 丙酮 0.5
21 14.9 异丙醇 0.6
22 15.0 二甲基四氢呋喃 0.6
23 15.3 氯仿 1.0
24 2.1 1.4二氧六环 0.05
25 2.1 丙酮 0.05
26 2.3 四氢呋喃 0.05
27 2.0 正庚烷 1.0
28 2.2 甲苯 1.0
29 2.1 二氯甲烷 1.0
表9
衍射角2θ d值 强度％
6.44 13.74 100.00
7.09 12.46 96.29
8.31 10.65 11.95
10.56 8.38 29.00
11.37 7.78 6.93
12.93 6.85 18.24
14.32 6.19 72.04
16.75 5.29 12.27
18.41 4.82 9.90
19.49 4.55 69.97
21.54 4.13 23.25
23.17 3.84 17.68
29.94 2.98 2.22
表10
Figure PCTCN2021127741-appb-000018
Figure PCTCN2021127741-appb-000019
表11
实施例 固体质量(毫克) 溶剂 体积(毫升)
32 15.0 丙酮 0.5
33 15.1 四氢呋喃 0.3
34 15.1 乙酸乙酯 0.5
35 15.1 2-甲基四氢呋喃 0.5
36 15.0 氯仿 0.5
37 15.1 二氯甲烷 0.5
表12
Figure PCTCN2021127741-appb-000020
实施例41～47：晶型A的制备(反溶剂添加法)
室温条件下，将适量式(I)化合物固体置于5毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的正溶剂溶解，采用0.45微米聚四氟乙烯膜过滤得到澄清溶液。随后磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)澄清溶液，并向其中逐滴加入相应反溶剂，固体析出，即得到晶型A。本实施例中所涉详细试验条件如表13所示
表13
Figure PCTCN2021127741-appb-000021
实施例48～49：晶型A的制备(反反溶剂添加法)
室温条件下，将适量式(I)化合物固体置于5毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的正溶剂以得到澄清溶液，预先将装有反溶剂的20毫升玻璃瓶置于-20℃条件下平衡一段时间。将含有化合物的正溶剂溶液，采用0.45微米聚四氟乙烯膜过滤得到澄清溶液，将滤液迅速加入至预冷的反溶剂中，固体析出，得到晶型A。本实施例中所涉详细试验条件如表14所示。
表14
Figure PCTCN2021127741-appb-000022
实施例50：晶型Y的制备(悬浮搅拌法)
将14.9毫克晶型A固体置于1.5毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升的异丙醇得到悬浊液，将该悬浊液在室温下以1000转/分钟的速度悬浮搅拌3天，分离固体得到晶型Y。其样品X射线粉末衍射数据如表15所示，衍射图如图3所示。
表15
衍射角2θ d值 强度％
3.52 25.12 100.00
6.97 12.68 38.30
13.41 6.60 5.13
13.98 6.33 43.25
14.94 5.93 8.21
15.48 5.72 12.13
17.51 5.07 10.01
19.25 4.61 7.31
20.97 4.24 6.04
21.68 4.10 11.11
22.49 3.95 5.34
22.95 3.87 11.01
23.59 3.77 9.35
24.01 3.71 15.33
24.61 3.62 22.51
25.31 3.52 11.64
26.09 3.42 17.09
27.20 3.28 6.76
28.09 3.18 3.55
28.98 3.08 4.61
30.15 2.96 4.73
35.44 2.53 3.26
实施例51：晶型Y的制备(超声法)
将30.0毫克晶型A固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升的异丙醇得到悬浊液，将该悬浊液在室温下超声30分钟，分离固体得到晶型Y。其样品X射线粉末衍射数据如表16所示，衍射图如图13所示。TGA数据如图14所示，DSC数据如图15所示， 1H NMR数据如图16所示。
表16
衍射角2θ d值 强度％
3.51 25.18 16.65
6.98 12.67 88.09
11.95 7.41 0.45
13.98 6.34 100.00
17.50 5.07 21.56
19.24 4.61 1.90
19.88 4.47 2.47
20.40 4.35 1.49
20.95 4.24 3.56
21.67 4.10 2.92
22.44 3.96 2.62
23.00 3.87 1.20
23.58 3.77 2.02
23.99 3.71 6.97
24.60 3.62 6.14
25.59 3.48 3.13
26.06 3.42 2.21
27.19 3.28 3.87
28.18 3.17 6.19
28.89 3.09 1.55
31.80 2.81 1.54
34.86 2.57 0.77
35.42 2.53 5.19
实施例52：晶型V的制备(快速挥发法)
室温条件下，将15.4毫克式(I)化合物固体置于1.5毫升玻璃小瓶中，加入0.2毫升四氢呋喃溶解固体，将其放50℃条件下平衡，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的1.5毫升的玻璃小瓶中，将澄清溶液敞口置于通风橱室温挥发，直至析出固体，得到晶型V。其X射线粉末衍射数据如表17所示，其衍射图如图4所示。TGA数据如图17所示，DSC数据如图18所示， 1H NMR数据如图19所示。
表17
衍射角2θ d值 强度％
3.23 27.35 40.20
6.46 13.68 100.00
9.41 9.40 4.35
9.71 9.11 4.67
12.10 7.32 2.97
13.00 6.81 40.83
13.38 6.62 7.53
15.04 5.89 28.70
15.73 5.63 9.04
16.29 5.44 24.11
17.05 5.20 15.61
17.89 4.96 4.03
18.83 4.71 8.37
20.10 4.42 7.67
21.01 4.23 15.15
22.87 3.89 15.51
23.59 3.77 18.49
24.06 3.70 39.11
24.44 3.64 30.09
24.93 3.57 24.26
25.55 3.49 12.68
25.80 3.45 9.14
26.27 3.39 8.46
26.68 3.34 9.30
26.99 3.30 6.36
28.77 3.10 16.43
29.49 3.03 10.93
29.79 3.00 5.85
30.74 2.91 3.03
32.73 2.74 1.75
36.37 2.47 2.08
38.07 2.36 2.04
39.34 2.29 2.01
实施例53：晶型V的制备(高聚物诱导法)
室温条件下，称取14.9毫克式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.2毫升甲醇以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，加入约2毫克混合高聚物(聚己酸内酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸钠和羟乙基纤维素等质量混合)以诱导式(I)化合物结晶。使用封口膜封口后于其上扎4个针孔，置于室温条件下挥发，直至固体析出，得到晶型V。本实施例中所涉详细试验条件如表18所示。
表18
衍射角2θ d值 强度％
3.25 27.18 63.76
4.60 19.22 28.57
6.46 13.68 100.00
9.44 9.37 6.03
12.99 6.82 28.35
13.35 6.63 4.95
15.07 5.88 34.93
15.77 5.62 9.03
16.26 5.45 13.23
17.08 5.19 12.58
17.90 4.95 3.09
18.97 4.68 11.63
20.14 4.41 2.93
21.11 4.21 10.81
22.91 3.88 8.36
23.22 3.83 6.55
23.61 3.77 10.15
24.06 3.70 10.70
24.46 3.64 13.69
24.98 3.56 6.97
25.60 3.48 6.67
25.85 3.44 10.04
26.34 3.38 6.91
28.81 3.10 6.45
29.49 3.03 2.83
29.78 3.00 3.57
实施例54：晶型V的制备(缓慢降温-挥发法)
室温条件下，称取14.9毫克适量式(I)化合物固体置于1.5毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升乙腈得到悬浊液。将该悬浊液在50℃条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约两小时后，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液趁热过滤至新的1.5毫升玻璃小瓶中，将澄清滤液封口后以0.1℃每分钟的速率从50℃降温至5℃，之后5℃恒温静置约两天时间，无固体析出，将样品转移至-20℃条件下静置，依旧无固体析出，将其转移至室温下挥发至固体析出，得到晶型V。其X射线粉末衍射数据如表19所示。
表19
衍射角2θ d值 强度％
6.46 13.68 100.00
9.72 9.10 2.58
11.71 7.56 0.30
12.98 6.82 36.49
14.91 5.94 2.81
15.76 5.62 1.58
16.25 5.45 11.69
17.12 5.18 2.01
18.53 4.79 1.00
19.05 4.66 0.67
19.55 4.54 0.57
20.25 4.38 1.74
20.63 4.31 0.70
21.18 4.20 1.62
22.47 3.96 1.55
23.07 3.85 2.55
23.29 3.82 2.69
23.54 3.78 3.59
24.32 3.66 6.62
25.31 3.52 1.43
26.18 3.40 3.95
26.60 3.35 1.13
27.04 3.30 0.90
27.82 3.21 0.63
28.34 3.15 0.75
28.90 3.09 2.26
29.39 3.04 1.36
30.06 2.97 0.30
31.41 2.85 0.34
32.68 2.74 0.44
34.44 2.60 0.02
35.26 2.55 0.49
35.89 2.50 0.50
36.26 2.48 1.05
37.44 2.40 0.48
39.73 2.27 0.82
实施例55：晶型V的制备(快速降温法)
室温条件下，将15.1毫克式(I)化合物溶解于0.5毫升的乙腈中，置于50℃条件下使其溶清，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤，之后迅速置于-20℃静置，固体析出，得到晶型V。
实施例56：晶型AE的制备(反反溶剂添加法)
室温条件下，将15.2毫克式(I)化合物溶解于0.4毫升二甲基乙酰胺中溶清，预先将装有4毫升纯水的反溶剂置于5℃条件下预冷，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将含有化 合物的溶液过滤至纯水中，得到悬浊液，离心分离，室温晾干得到晶型AE。其样品X射线粉末衍射数据如表20所示，衍射图如图5所示。
表20
衍射角2θ d值 强度％
6.38 13.85 100.00
9.41 9.40 4.39
12.81 6.91 40.97
14.51 6.10 2.10
15.44 5.74 17.41
16.03 5.53 22.66
16.44 5.39 3.20
17.99 4.93 2.47
18.63 4.76 4.06
19.25 4.61 5.45
19.98 4.44 12.72
20.99 4.23 6.41
21.41 4.15 5.42
22.11 4.02 4.94
22.88 3.89 5.53
24.17 3.68 12.96
24.98 3.56 3.09
25.81 3.45 9.23
26.17 3.41 3.07
27.06 3.29 4.34
29.05 3.07 6.15
30.06 2.97 1.92
30.69 2.91 4.05
32.19 2.78 3.30
32.96 2.72 1.67
35.66 2.52 1.07
39.11 2.30 2.61
实施例57：晶型AE的制备(高聚物诱导法)
室温条件下，称取15.2毫克式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.4毫升 的正丙醇以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，加入约2毫克混合高聚物(聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素等质量混合)以诱导式(I)化合物结晶。使用封口膜封口后于其上扎4个针孔，转移至室温条件挥发，直至有固体析出，得到晶型AE。其样品X射线粉末衍射数据如表21所示。TGA数据如图20所示，DSC数据如图21所示， 1H NMR数据如图22所示。
表21
衍射角2θ d值 强度％
3.23 27.39 96.33
6.39 13.84 100.00
9.43 9.38 12.29
12.33 7.18 2.58
12.80 6.92 38.34
14.43 6.14 7.09
15.45 5.73 44.96
16.03 5.53 24.25
16.43 5.39 8.38
17.19 5.16 2.75
17.95 4.94 5.43
18.06 4.91 6.08
18.65 4.76 15.18
18.92 4.69 8.33
19.25 4.61 9.53
19.71 4.50 9.17
20.00 4.44 20.23
21.02 4.23 12.50
21.42 4.15 8.90
22.13 4.02 11.54
22.37 3.98 13.30
22.80 3.90 11.00
23.68 3.76 8.07
24.16 3.68 30.31
24.35 3.66 18.85
24.64 3.61 8.64
25.03 3.56 9.41
25.44 3.50 8.54
25.81 3.45 13.42
26.04 3.42 12.51
26.70 3.34 6.16
27.06 3.29 8.05
27.38 3.26 5.16
28.22 3.16 3.68
28.52 3.13 2.03
29.03 3.08 7.61
30.04 2.97 3.34
30.60 2.92 6.17
30.83 2.90 7.39
31.53 2.84 2.98
32.16 2.78 4.24
33.53 2.67 0.93
34.79 2.58 0.70
35.57 2.52 0.92
36.46 2.46 1.09
37.58 2.39 1.56
38.05 2.37 1.76
38.64 2.33 1.55
39.10 2.30 5.50
实施例58：晶型AE的制备(快速降温法)
室温条件下，将15.1毫克式(I)化合物加入0.5毫升正丙醇，50℃条件下使其溶解，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤，之后迅速置于-20℃静置，固体析出，得到晶型AE。其样品X射线粉末衍射数据如表22所示。
表22
衍射角2θ d值 强度％
3.22 27.43 21.46
6.39 13.84 3.35
9.41 9.40 100.00
12.81 6.91 0.68
13.59 6.51 48.04
14.44 6.13 0.50
15.45 5.74 1.72
16.03 5.53 4.47
16.43 5.39 1.99
17.17 5.16 23.48
18.00 4.93 1.54
18.76 4.73 0.46
19.27 4.61 0.89
19.99 4.44 0.46
20.99 4.23 0.56
21.41 4.15 2.42
22.14 4.01 3.02
22.81 3.90 1.31
24.18 3.68 5.29
24.35 3.65 1.04
24.62 3.62 0.90
25.00 3.56 1.67
25.49 3.49 0.71
25.81 3.45 0.74
26.03 3.42 10.07
26.70 3.34 5.88
27.07 3.29 2.69
27.39 3.26 3.30
28.25 3.16 4.65
29.05 3.07 8.41
30.05 2.97 2.68
30.69 2.91 1.74
31.07 2.88 3.85
31.52 2.84 1.05
32.17 2.78 0.61
33.00 2.71 1.10
35.75 2.51 0.73
39.11 2.30 1.65
39.47 2.28 1.61
实施例59：晶型AE的制备(缓慢降温-挥发法)
室温条件下，称取15.0毫克适量式(I)化合物固体置于1.5毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升乙腈得到悬浊液。将该悬浊液在50℃条件下磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)约两小时后，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液趁热过滤至新的1.5毫升玻璃小瓶中，将澄清滤液封口后以0.1℃每分钟的速率从50℃降温至5℃，之后5℃恒温静置约两天时间，无固体析出，将样品转移至-20℃条件下静置，依旧无固体析出，将其转移至室温下挥发至固体析出，得到晶型AE。
实施例60：晶型AA的制备(快速降温法)
室温条件下，将15.2毫克式(I)化合物溶解于0.5毫升异丙醇中50℃条件下使其溶解，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤，之后迅速置于-20℃静置，固体析出，得到晶型AA。其样品X射线粉末衍射数据如表23所示，衍射图如图6所示。
表23
衍射角2θ d值 强度％
8.20 10.79 9.81
8.89 9.94 8.88
9.72 9.10 0.81
11.65 7.60 100.00
12.33 7.18 5.10
12.77 6.93 4.90
13.38 6.62 1.36
16.07 5.51 18.79
16.72 5.30 15.85
17.27 5.13 3.96
17.88 4.96 11.76
18.27 4.86 5.02
18.53 4.79 5.67
19.26 4.61 1.96
20.04 4.43 5.47
20.69 4.29 2.07
21.33 4.17 1.81
22.79 3.90 2.60
23.39 3.80 4.89
24.24 3.67 1.99
24.49 3.63 4.17
24.77 3.59 5.34
25.27 3.52 2.30
25.82 3.45 2.35
26.41 3.38 3.42
26.97 3.30 1.00
27.60 3.23 1.64
实施例61：晶型G的制备(快速挥发法)
室温条件下，将2.2毫克式(I)化合物置于1.5毫升玻璃小瓶中，加入1.0mL乙酸异丙酯得到澄清溶液，将该溶液置于室温下挥发，直至析出固体，得到晶型G。其X射线粉末衍射数据如表24所示。该样品在约6.5°±0.2°、约19.6°±0.2°、约10.6°±0.2°、约5.3°±0.2°、约13.0°±0.2°、约8.5°±0.2°、约16.8°±0.2°、约23.2°±0.2°和约21.7°±0.2°处有特征峰。
表24
衍射角2θ d值 强度％
5.30 16.69 16.19
6.49 13.62 100.00
8.48 10.43 6.59
10.59 8.35 17.58
11.24 7.87 3.57
13.01 6.80 12.45
14.14 6.26 2.90
15.95 5.56 2.11
16.85 5.26 6.54
19.58 4.53 42.16
21.66 4.10 3.96
23.18 3.84 5.40
25.08 3.55 2.15
实施例62：晶型G的制备(快速挥发法)
室温条件下，将15.0毫克式(I)化合物置于3毫升玻璃小瓶中，将其敞口置于装有4毫升环己酮的溶剂中，将该溶液置于室温下挥发，直至析出固体，得到晶型G。其X射线粉末衍射数据如表25所示。该样品在约6.6°±0.2°、约19.9°±0.2°、约10.7°±0.2°、约17.1°±0.2°、约13.2°±0.2°、约5.3°±0.2°、约23.6°±0.2°、约8.4°±0.2°和约14.1°±0.2°处有特征峰。
表25
衍射角2θ d值 强度％
5.32 16.60 14.74
6.59 13.41 100.00
7.07 12.50 7.19
8.40 10.53 7.28
10.75 8.23 39.63
11.30 7.83 5.23
12.47 7.10 2.50
13.23 6.69 15.17
14.13 6.27 6.71
16.10 5.50 3.43
17.10 5.19 15.41
18.24 4.86 5.00
19.50 4.55 15.79
19.92 4.46 59.30
22.02 4.04 6.73
23.64 3.76 7.79
25.46 3.50 4.80
28.29 3.15 1.47
30.41 2.94 1.47
37.17 2.42 0.45
38.45 2.34 0.76
实施例63～65：晶型M的制备(气液渗透-快速挥发法)
室温条件下，称取适量式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的正溶剂以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，敞口置于预盛有4毫升相应反溶剂的20毫升玻璃瓶中。封口后置于室温条件下气液渗透约12天，样品澄清，将其转移至室温条件下敞口挥发，直至有固体析出，得到晶型M。本实施例中所涉详细试验条件如表26所示，实施例63样品的X射线粉末衍射数据如表27所示。该样品在约7.2°±0.2°、约6.4°±0.2°、约14.5°±0.2°、约19.4°±0.2°、约10.2°±0.2°、约12.9°±0.2°、约21.8°±0.2°、约22.8°±0.2°、约10.9°±0.2°、约17.1°±0.2°和约16.4°±0.2°处有特征峰。
表26
Figure PCTCN2021127741-appb-000023
Figure PCTCN2021127741-appb-000024
表27
衍射角2θ d值 强度％
5.11 17.29 1.60
5.54 15.94 1.08
6.44 13.72 77.34
7.20 12.27 100.00
8.36 10.57 5.28
10.23 8.65 13.79
10.90 8.11 5.36
11.68 7.58 1.15
12.92 6.85 11.17
14.47 6.12 44.09
16.37 5.41 3.97
17.09 5.19 5.01
19.44 4.57 26.79
20.56 4.32 2.61
21.80 4.08 9.36
22.76 3.91 6.03
24.08 3.70 1.69
29.26 3.05 1.16
实施例66：晶型M的制备(快速挥发法)
室温条件下，称取15.0毫克式(I)化合物固体置于1.5毫升的玻璃小瓶中，加入0.5毫升乙酸异丙酯在50℃条件下使其溶解，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的1.5毫升玻璃小瓶中，敞口置于室温下挥发，直至析出固体，得到晶型M。其样品X射线粉末衍射数据如表28所示。该样品在约7.1°±0.2°、约6.5°±0.2°、约14.3°±0.2°、约19.6°±0.2°、约10.2°±0.2°、约21.6°±0.2°、约13.0°±0.2°、约22.8°±0.2°、约11.1°±0.2°、约16.4°±0.2°和约17.3°±0.2°处有特征峰。
表28
衍射角2θ d值 强度％
6.50 13.61 79.28
7.12 12.42 100.00
8.44 10.48 8.15
10.18 8.69 18.65
11.06 8.00 6.65
13.03 6.80 10.30
14.29 6.20 47.13
16.39 5.41 4.26
17.34 5.11 3.11
19.61 4.53 32.73
20.47 4.34 7.06
21.55 4.12 13.13
22.83 3.90 7.54
实施例67：晶型M的制备(反反溶剂添加-快速挥发法)
室温条件下，将15.5毫克式(I)化合物溶解于0.4毫升乙醇中溶清，预先将装有4毫升异丙醚的反溶剂置于5℃条件下预冷，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将其过滤至反溶剂中，无固体析出，将样品转移至5℃条件下，仍无固体析出，转移至-20℃环境下，无固体析出。转移至室温下挥发，直至析出固体，得到晶型M。其样品X射线粉末衍射数据如表29所示。该样品在约6.4°±0.2°、约19.4°±0.2°、约12.9°±0.2°、约7.2°±0.2°、约22.6°±0.2°、约17.1°±0.2°、约10.1°±0.2°、约11.0°±0.2°、约16.2°±0.2°、约14.4°±0.2°和约21.6°±0.2°处有特征峰。
表29
衍射角2θ d值 强度％
5.62 15.74 0.56
6.42 13.76 100.00
7.17 12.34 6.18
10.13 8.74 5.54
10.95 8.08 3.60
11.25 7.86 0.48
12.87 6.88 15.79
14.37 6.17 2.29
16.22 5.46 2.52
17.10 5.19 5.75
18.64 4.76 0.31
19.35 4.59 40.92
20.34 4.37 1.11
21.62 4.11 0.70
22.03 4.04 0.66
22.56 3.94 5.86
23.46 3.79 1.77
24.44 3.64 0.15
25.93 3.44 0.28
29.04 3.08 0.43
29.97 2.98 0.52
35.66 2.52 0.38
36.61 2.45 0.15
39.30 2.29 0.15
实施例68：晶型M的制备(高温快速挥发法)
室温条件下，将15.0毫克式(I)化合物在加入0.5毫升甲基异丁酮80℃条件下使其溶解，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜过滤，将澄清滤液转移至80℃条件挥发，直至析出固体，得到晶型M。其样品X射线粉末衍射数据如30所示。该样品在约7.0°±0.2°、约14.2°±0.2°、约6.5°±0.2°、约21.3°±0.2°、约19.7°±0.2°、约13.1°±0.2°、约10.2°±0.2°、约22.9°±0.2°、约16.5°±0.2°、约11.1°±0.2°和约17.4°±0.2°处有特征峰。
表30
衍射角2θ d值 强度％
5.03 17.55 1.37
5.60 15.79 1.02
6.53 13.54 30.06
7.05 12.55 100.00
8.46 10.45 1.47
10.24 8.64 3.16
11.09 7.98 1.47
11.59 7.63 0.72
13.09 6.76 4.30
14.16 6.25 45.50
16.47 5.38 1.64
17.40 5.10 1.03
19.70 4.51 12.60
21.34 4.16 13.07
22.93 3.88 1.96
23.75 3.75 0.41
25.67 3.47 0.13
26.38 3.38 0.17
28.58 3.12 0.60
实施例69：晶型的溶解度
将本发明晶型C/Y/A/V/AE用SGF(模拟人工胃液)、FaSSIF(空腹状态下人工肠液)、FeSSIF(饱食状态下人工肠液)和纯水分别配制成悬浊液，在室温条件下平衡1小时、2小时、4小时和24小时后过滤，得到饱和溶液。通过高效液相色谱法(HPLC)测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表31所示，溶解度曲线分别如图23～26所示。实验结果显示，本发明晶型C/Y/A/V/AE在SGF、FaSSIF、FeSSIF和纯水中均具有较好的溶解度。
表31
Figure PCTCN2021127741-appb-000025
实施例70：晶型的可压性
采用手动压片机进行压片，压片时，选择可以压制成圆柱体片剂的圆形平冲，分别加入一定量的本发明晶型和现有技术中披露固体S1，采用10kN压力压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。结果表明，本发明晶型较现有技术中披露固体S1的抗张强度更大，具有更优的可压性。
实施例71：晶型的固有溶出速率
称取本发明晶型和现有技术中披露固体S1各约100毫克，倒入固有溶出模具，在5kN压力下持续1分钟，制成表面积0.5cm 2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出速率，溶出条件如表32所示，根据10～30分钟之间的测定点计算斜率，以毫克/毫升表示，根据斜率进一步计算固有溶出速率(Intrinsic dissolution rate,IDR)，以毫克/分钟/cm 2表示。结果表明，本发明晶型的溶出速率较现有技术中披露固体S1更快。
表32
溶出仪 CSE-051 Agilent 708DS
方法 浆法
介质 pH 6.8磷酸盐缓冲液
介质体积 900毫升
转速 100转/分
介质温度 37℃
取样点 1,2,3,4,5,10,15,20,25,30min
补充介质 No
实施例72：稳定性对比研究
称取本发明晶型C(起始纯度99.49％)、晶型Y(起始纯度99.66％)、晶型V(起始纯度99.53％)各约15毫克，敞口放置于25℃/60％RH条件或40℃/75％RH条件的稳定箱中，在7天后取样测XRPD与HPLC。实验结果如表33所示，晶型C的稳定性如图27～28所示，晶型V的稳定性如图29所示，晶型Y的稳定性如图30～31所示。试验结果显示，本发明晶型C/Y/V在25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下具有较好的物理/化学稳定性。
表33
Figure PCTCN2021127741-appb-000026
实施例73：引湿性对比研究
称取本发明晶型C/Y/A/V/AE各约10毫克进行动态水分吸附(DVS)测试，然后取样测XRPD，实验结果如表34所示，晶型A的DVS如图32所示，晶型C的DVS如图33所示，晶型C测试DVS前后的XRPD对比图如图34所示，晶型V的DVS如图35所示，晶型Y的DVS如图36所示，晶型Y测试DVS前后的XRPD对比图如图37所示，晶型AE的DVS 如图38所示，晶型AE测试DVS前后的XRPD对比图如图39所示。试验结果显示，本发明晶型C/Y/A/V/AE具有较低的引湿性。
表34
晶型 80％相对湿度的增重 引湿性
晶型C 0.2262 略有引湿性
晶型Y 0.6935 略有引湿性
晶型A 2.8548 有引湿性
晶型V 0.1222 无或几乎无引湿性
晶型AE 0.2163 略有引湿性
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
实施例74：晶习对比研究
称取本发明晶型C/V/AE各约10毫克，分别置于载玻片上，滴加少许真空硅油分散样品，然后盖上盖玻片，置于偏光显微镜下观察。晶型V的PLM图如图40所示，晶型C的PLM图如图41所示，晶型AE的PLM图如图42所示。实验结果显示，本发明晶型C/V/AE具有较优的晶习。
实施例75：粒径分布对比研究
称取本发明晶型C/V各约10-30毫克，然后加入约5毫升Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入SDC进样***中，使遮光度达到合适范围，开始实验，超声30秒后进行粒径分布的测试，试验结果如表35所示，晶型V的粒径分布图如图43所示，晶型C的粒径分布图如图44所示。实验结果显示，本发明晶型C/V具有较均匀的粒径分布。
表35
晶型 平均粒径(微米) D10(微米) D50(微米) D90(微米)
晶型C 31.19 10.88 23.93 54.66
晶型V 13.25 2.56 6.91 18.06
实施例76：黏附性对比研究
称取本发明晶型和现有技术中披露固体S1各约30毫克，然后加入到8毫米圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累积的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。
本发明晶型的黏附性优于现有技术中披露固体S1。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

  1. 式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的C型晶体、即晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型C的X射线粉末衍射在2θ值为6.6°±0.2°,13.2°±0.2°,17.5°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021127741-appb-100001
  2. 根据权利要求1中所述的晶型C的制备方法，其特征包括：
    (1)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，20℃至30℃挥发，固体析出，得到晶型C；或
    (2)将式(I)化合物溶解于杂氮类溶剂中，将溶液快速加入至水中，固体析出，得到晶型C。
  3. 式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的A型晶体、即晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射在2θ值为7.1±0.2°,14.3°±0.2°,8.3°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021127741-appb-100002
  4. 根据权利要求3中所述的晶型A的制备方法，其特征包括：
    (1)将式(I)化合物溶解于醇类、酮类、醚类或卤代烃类溶剂中，向其中加入式(I)化合物质量的0.5％～5％的高聚物，该高聚物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠、羟乙基纤维素的单一成分或混合物；将上述溶液置于20℃至30℃下挥发，固体析出，得到晶型A；或
    (2)将式(I)化合物溶解于醇类、酮类、环醚类或酯类溶剂中，将溶液敞口置于纯水、直链醚类或烷烃类溶剂氛围下进行气液渗透，1～2周后，固体析出，得到晶型A；或
    (3)将式(I)化合物的溶解于醇类、酮类、醚类、酯类、卤代烃类、芳香烃溶剂的单一溶剂或混合物中，20℃至30℃挥发，固体析出，得到晶型A；或
    (4)将式(I)化合物溶解于醇类、酮类、醚类或酯类溶剂中，向其中逐滴加入醚类、芳烃类或烷烃类反溶剂，固体析出，得到晶型A；或
    (5)将式(I)化合物溶解于醇类或酯类溶剂中，将溶液快速加入至烷烃类反溶剂中，固体析出，得到晶型A。
  5. 式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的Y型晶体、即晶型Y，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型Y的X射线粉末衍射在2θ值为14.0°±0.2°,7.0°±0.2°,17.5°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021127741-appb-100003
  6. 根据权利要求5中所述的晶型Y的制备方法，其特征在于，
    (1)将权利要求3中所述晶型A，加入醇类溶剂中得到悬浊液，将其在20℃至30℃下超声30分钟，得到晶型Y；或
    (2)将权利要求3中所述晶型A，加入醇类溶剂中得到悬浊液，将其在20℃至30℃下悬浮搅拌1天至4天，分离固体，得到晶型Y。
  7. 式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的V型晶体、即晶型V，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型V的X射线粉末衍射在2θ值为6.5°±0.2°,15.0°±0.2°,13.0°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021127741-appb-100004
  8. 根据权利要求7中所述的晶型V的制备方法，其特征包括：
    (1)将式(I)化合物溶解于环醚类溶剂中，将溶液挥发，固体析出，得到晶型V；或
    (2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶液中加入式(I)化合物质量的0.5％～15％的高聚物，该高聚物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的单一成分或混合物；将该溶液挥发，固体析出，得到晶型V；或
    (3)将式(I)化合物溶解于烷基腈类溶剂中，高温条件下达到溶解平衡，将溶液降温至有固体析出，得到晶型V。
  9. 式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的AE型晶体、即晶型AE，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为6.4°±0.2°,15.5°±0.2°,12.8°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021127741-appb-100005
  10. 根据权利要求9中所述的晶型AE的制备方法，其特征包括：
    (1)将式(I)化合物溶解于杂氮类溶剂中，将溶液快速加入至纯水中，固体析出，得到晶型AE；或
    (2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，在溶液中加入式(I)化合物质量的0.5％～15％的高聚物，该高聚物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素的单一或混合物；将该溶液转移至20℃至30℃下挥发，固体析出，得到晶型AE；或
    (3)将式(I)化合物的溶解于醇类溶剂中，40℃至60℃下溶解平衡，将溶液转移至5℃至-25℃条件下静置，固体析出，得到晶型AE；或
    (4)将式(I)化合物的溶解于醇类溶剂中，将溶液转移至20℃至30℃挥发，固体析出，得到晶型AE。
  11. 式(I)所示化合物(S)-4-(3-(丁炔-2-基酰胺)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的AA型晶体、即晶型AA，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AA的X射线粉末衍射在2θ值为11.7°±0.2°,16.1°±0.2°,16.7°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021127741-appb-100006
  12. 根据权利要求11中所述的晶型AA的制备方法，其特征在于，
    将式(I)化合物的溶解于醇类溶剂中，40℃至60℃下达到溶解平衡，将溶液降温至固体析出，得到晶型AA。
  13. 药物组合物，其包含上述1、3、5、7、9、11中任一项所述的晶体和制药学可接受的载体。
  14. 具有BTK抑制活性的药物组合物，其含有上述1、3、5、7、9、11中任一项所述的晶体作为有效成分。
  15. 慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症的预防药或治疗药，其含有上述1、3、5、7、9、11中任一项所述的晶体作为有效成分。
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