CN115010665A - 一种硫酸特布他林杂质b的合成方法 - Google Patents

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王维剑
陈德俊
于明艳
王松
杨蕙如
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种硫酸特布他林杂质B的合成方法。以对2‑溴‑3',5'‑二羟基苯乙酮为原料，经过酯化反应、取代反应、环合反应、水解反应、还原反应5步反应制得硫酸特布他林杂质B。本发明所述的合成方法，反应过程简单，原料易得，总收率大于50%，对采用外标法来严格控制硫酸特布他林杂质B含量做出贡献；其反应条件温和，产物纯度高，适用于药品质量研究，为提高硫酸特布他林原料药的质量提供保证。

Description

一种硫酸特布他林杂质B的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种硫酸特布他林杂质B的合成方法。
背景技术
硫酸特布他林(terbutaline，TBT)，又名间羟舒喘灵、叔丁喘宁、特布他林硫酸盐，是一种选择性β2肾上腺素受体***，既有平喘、祛痰作用，又有舒张支气管作用，临床可用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其他肺部疾病所引起的支气管痉挛，也可用于预防早产及胎儿窒息。其结构式如下：
Figure 795660DEST_PATH_IMAGE001
硫酸特布他林的欧洲药典标准报道了4个杂质，其中杂质B结构如下：
Figure 577540DEST_PATH_IMAGE002
为保证临床用药安全，需要对硫酸特布他林中的杂质B进行质量控制。由于硫酸特布他林制备过程中只有微量杂质B产生，不易分离纯化作为杂质对照品，且现阶段无文献报道该杂质的合成路线，因此研究一种硫酸特布他林杂质B的方法非常有必要。
发明内容
针对现阶段对硫酸特布他林中的杂质B进行质量控制存在的问题，本发明提供一种硫酸特布他林杂质B的合成方法，以对2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮为原料，经过酯化反应、取代反应、环合反应、水解反应、还原反应5步反应制得；原料易得，反应条件温和，总收率高，产物纯度高，为提高硫酸特布他林原料药的质量提供保证。
本发明的技术方案如下：
一种硫酸特布他林杂质B的合成方法，包括以下步骤：
（1）2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮与乙酸酐在碱作用下，经酯化反应制得化合物1；
（2）化合物1溶于溶剂1中，与叔丁胺经取代反应制得化合物2；
（3）化合物2溶于溶剂2中，经环合反应制得化合物3；
（4）化合物3溶于溶剂3中，加入碱性溶液，经水解反应制得化合物4；
（5）化合物4于溶剂4中，经还原反应制得杂质B；
其中，上述化合物1-4及杂质B的结构式如下所示：
Figure 42019DEST_PATH_IMAGE003
Figure 179740DEST_PATH_IMAGE004
Figure 641945DEST_PATH_IMAGE005
Figure 363651DEST_PATH_IMAGE006
Figure 772767DEST_PATH_IMAGE007
。
进一步地，步骤（1）中还包括溶剂4，将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮溶解后，加入乙酸酐，在碱作用下进行酯化反应；所述的溶剂4为二氯甲烷、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液。
优选地，步骤（1）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，优选三乙胺。
优选地，所述的溶剂1为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇或乙醇。
优选地，所述的叔丁胺与化合物1的摩尔比为1～4：1。
优选地，所述的溶剂2为水、甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇或乙醇与水的混合溶液。
优选地，步骤（3）中，所述环合反应所使用的试剂为甲醛水溶液或多聚甲醛，优选多聚甲醛。
优选地，步骤（4）中，所述的溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种与水的混合溶液，优选甲醇；所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液中的一种，优选氢氧化钠溶液。
优选地，步骤（5）中，所述的溶剂4为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或1, 2-二氯乙烷中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇。
优选地，步骤（5）中，所述的还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂。
合成的工艺流程为：
Figure 764994DEST_PATH_IMAGE008
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，共5步反应，原料易得，总收率大于50%，对采用外标法来严格控制硫酸特布他林杂质B含量做出贡献。
2、本发明合成方法操作简单，反应条件温和，产物纯度高，适用于药品质量研究，为提高硫酸特布他林原料药的质量提供保证。
附图说明
图1是本发明实施例3制备的硫酸特布他林杂质B的核磁图谱；
图2是本发明实施例3制备的硫酸特布他林杂质B的质谱；
图3是本发明实施例3制备的硫酸特布他林杂质B的液相纯度图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限定本发明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
1. 化合物1的合成
将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮（0.46g，2.0mmol）)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml乙酸酐、二异丙基乙胺（1.3g，10.0mmol），室温搅拌反应，TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸干，加入20ml水，并用20mlx3乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，减压浓缩后柱层析分离纯化，得白色固体0.52g，即化合物1，收率83%。
2. 化合物2的合成
将化合物1（0.52g，1.65mmol）溶于10ml甲醇中，并加入叔丁胺（0.48g，6.6mmol），升温至60~70℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V），减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得白色固体0.48g，即为化合物2，收率95%。
3. 化合物3的合成
将化合物2（0.48g，1.56mmol）溶于5ml水和5ml乙醇混合溶剂中，并加入1ml甲醛水溶液，室温下搅拌反应72h。TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸出乙醇，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体0.42g，即化合物3，收率84%。
4. 化合物4的合成
将化合物3（0.42g，1.32mmol）溶于10mL乙醇中，搅拌加入氢氧化钠（0.4g，10.0mmol）和纯化水（2mL），升温至50±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），用2M盐酸溶液调节反应体系pH至5-6，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体0.27g，即化合物4，收率87%。
5. 杂质B的合成
将化合物4（0.27g，1.15mmol）溶于5mL四氢呋喃中，搅拌降温至0~5℃，加入四氢铝锂（0.17g，4.6mmol），搅拌4小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵纯化水（15mL）中，加入乙酸乙酯（15mL），搅拌5分钟，静置分层，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体0.24g，即杂质B，收率88%，五步总收率50.5%。
实施例2
1. 化合物1的合成
将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮（0.46g，2.0mmol）)溶于4ml乙腈中，加入1ml乙酸酐、碳酸钠（1.06g，10.0mmol），室温搅拌反应，TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸干，加入20ml水，并用20mlx3乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，减压浓缩后柱层析分离纯化，得白色固体0.52g，即化合物1，收率83%。
2. 化合物2的合成
将化合物1（0.52g，1.65mmol）溶于10ml四氢呋喃中，并加入叔丁胺（0.48g，1.65mmol），升温至60~70℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V），减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得白色固体0.47g，即为化合物2，收率91%。
3. 化合物3的合成
将化合物2（0.47g，1.50mmol）溶于5ml水和5ml乙醇混合溶剂中，并加入1ml甲醛水溶液，室温下搅拌反应72h。TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸出乙醇，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体0.42g，即化合物3，收率88%。
4. 化合物4的合成
将化合物3（0.42g，1.32mmol）溶于10mL乙醇中，搅拌加入氢氧化锂（0.24g，10.0mmol）和纯化水（2mL），升温至50±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），用2M盐酸溶液调节反应体系pH至5-6，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体0.26g，即化合物4，收率87%。
5. 杂质B的合成
将化合物4（0.26g，1.11mmol）溶于5mL二氧六环中，搅拌降温至0~5℃，加入四氢铝锂（0.17g，4.6mmol），搅拌4小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵纯化水（15mL）中，加入乙酸乙酯（15mL），搅拌5分钟，静置分层，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体0.25g，即杂质B，收率95%，五步总收率52.7%。
实施例3
1. 化合物1的合成
将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮（4.62g，0.02mol）)溶于40ml乙酸酐中，加入三乙胺（3.03g，0.03mol）催化，室温搅拌反应，TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸干，加入200ml水，并用50mlx3乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，减压浓缩后柱层析分离纯化，得白色固体5.50g，即化合物1，收率87%。
2. 化合物2的合成
将化合物1（5.50g，0.0175mol）溶于50ml乙醇中，并加入叔丁胺（5.12g，0.070mol），升温至60~70℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V），减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得白色固体5.12g，即为化合物2，收率95%。
3. 化合物3的合成
将化合物2（5.12g，0.0167mol）溶于20ml水和20ml甲醇混合溶剂中，并加入多聚甲醛（4.51g，0.0501mol），室温下搅拌反应72h。TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸出甲醇，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体4.72g，即化合物3，收率88%。
4. 化合物4的合成
将化合物3（4.72g，0.0148mol）溶于40mL乙醇中，搅拌加入氢氧化钠（2.96g，0.074mmol）和纯化水（10mL），升温至50±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），用2M盐酸溶液调节反应体系pH至5-6，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体3.05g，即化合物4，收率88%。
5. 杂质B的合成
将化合物4（3.05g，0.0130mol）溶于40mL甲醇中，搅拌降温至0~5℃，分批加入硼氢化钠（0.98g，0.026mmol），搅拌4小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），将反应液倒入纯化水（100mL）中，加入乙酸乙酯（100mL），搅拌5分钟，静置分层，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体2.77g，即杂质B，收率90%，五步总收率58.4%。
将制得的硫酸特布他林杂质B进行高分辨质谱、核磁结构数据、液相纯度分析，结果为HR-MS（m/z）: 238.1530 [M+H]+1; H1-NMR（DMSO-d 6 , 400MHz） δ: 1.42（s, 6H, 3CH3）,3.42（m, 2H, CH2）, 4.18（m, 2H, CH2）, 4.92（t, 1H, CH）, 6.38（s, 1H, Ph）, 6.42（s,1H, Ph）。分析结果显示结构正确，纯度为99.52%。

Claims (10)

1.一种硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮与乙酸酐在碱作用下，经酯化反应制得化合物1；
（2）化合物1溶于溶剂1中，与叔丁胺经取代反应制得化合物2；
（3）化合物2溶于溶剂2中，经环合反应制得化合物3；
（4）化合物3溶于溶剂3中，加入碱性溶液，经水解反应制得化合物4；
（5）化合物4于溶剂4中，经还原反应制得杂质B；
其中，上述化合物1-4及杂质B的结构式如下所示：
Figure 538189DEST_PATH_IMAGE001
Figure 924171DEST_PATH_IMAGE002
Figure 969487DEST_PATH_IMAGE003
Figure 833538DEST_PATH_IMAGE004
Figure 116752DEST_PATH_IMAGE005
。
2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（1）中还包括溶剂4，将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮溶解后，加入乙酸酐，在碱作用下进行酯化反应；所述的溶剂4为二氯甲烷、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液。
3.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，优选三乙胺。
4.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的溶剂1为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的叔丁胺与化合物1的摩尔比为1～4：1。
6.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的溶剂2为水、甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇或乙醇与水的混合溶液。
7.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述环合反应所使用的试剂为甲醛水溶液或多聚甲醛，优选多聚甲醛。
8.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种与水的混合溶液，优选甲醇；所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液中的一种，优选氢氧化钠溶液。
9.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（5）中，所述的溶剂4为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或1, 2-二氯乙烷中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇。
10.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质B的合成方法，其特征在于：步骤（5）中，所述的还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂。
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