CN110229171A - 一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物及其制备方法和应用，具体涉及式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其制备方法及其在制备作为激酶抑制剂的药物中的应用。

Description

一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
蛋白激酶是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物氨基酸残基(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)中的羟基受体上，从而激活目标蛋白(JohnsonL.N.,and Lewis R.J.,(2001)Structural basis for control byphosphorylation.Cheminform.101,2209.)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等(Adams J.A.,(2001)Kinetic and catalyticmechanisms of protein kinases.Chemical reviews.101,2271.)。在人体现有药物靶点中，蛋白激酶家族成员占比高达10％(Santos R.,Ursu O.,Gaulton A.,et al.(2017)Acomprehensive map of molecular drug targets.Nature Reviews Drug Discovery.16,19.)。
表皮生长因子受体(ErbB)酪氨酸激酶可通过多种途径调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及细胞移动。在多种形式的恶性肿瘤中，ErbB家族成员以及其部分配体通常过表达、扩增或突变，这使其成为重要的治疗靶标。该家族蛋白激酶包括：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中EGFR和HER2是开发非小细胞肺癌、乳腺癌药物的重要靶点(Dienstmann R.,et.al.,(2001)Personalizing Therapy with Targeted Agents inNon-Small Cell Lung Cancer.ONCOTARGET.2(3),165.；Mitri Z.,et.al.(2012)TheHER2Receptor in Breast Cancer:Pathophysiology,Clinical Use,and New Advancesin Therapy.,Chemotherapy Research&Practice.,Volum 2012(23),743193.)。此外，结构特征上，EGFR和HER2在含有催化活性位点的细胞内酪氨酸激酶结构区(ATP口袋)具有高度的保守性。因此，已上市的和在研阶段的EGFR和HER2激酶抑制剂，往往具有类似的化学结构。
激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)靶向作用于EGFR，用于治疗非小细胞癌。阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和来那替尼(Neratinib)靶向作用于HER2和EGFR，其中阿法替尼用于治疗非小细胞癌，拉帕替尼和来那替尼用于治疗乳腺癌。该类激酶抑制剂均含有一个喹唑啉或者喹啉母核，4位通过杂原子的连接引入疏水的芳香取代基。
上述的已上市激酶抑制剂药物，普遍存在耐药性，毒副作用大等缺点。尤其是拉帕替尼和来那替尼在服用后产生严重的胃肠道副反应，包括呕吐、腹泻等。因此新型的HER2和EGFR激酶抑制剂药物亟待开发。基于结构的药物设计策略能够发现具有更优药效、药物代谢及药物毒理性质的新活性分子，而具有新颖的母核结构的新活性分子的开发，则往往能够助推一系列全新药物分子的发现。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
式(I)中，
X为O、NH；
Y为N或C-Z，其中Z为-H或-CN；
R1为
R3为-H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H，卤素，C1-C3烷基，被卤素取代的C1-C3烷基；
R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；
R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双C1-C3烷基取代的氨基；
R2为
L1选自：
T1为C1-C8直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C8直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H，C1-C3烷基；
R8为-H，羟基，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，4-7元杂环基或-NR11R12；
R11和R12分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被羟基取代的C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、醛基、C1-C4烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C1-C3氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。
在一个优选的方案中，
R1为
R3为-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C2直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C2直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H、-F、甲基、乙基或三氟甲基；
R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、噻二唑基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基；
R7为-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，氨基，羟基，氰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，环丙基，环丁基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，甲基氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，乙基氨基乙氧基，乙基氨基丙氧基，二甲氨基乙氧基，二甲氨基丙氧基，二乙氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基。
在另一个优选方案中，
R2为
L1选自：
T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H或甲基；
R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，5-6元杂环基或-NR11R12，
R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，羟己基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，甲氧基己基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，乙氧基己基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，丙氧基己基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基，异丙氧基戊基或异丙氧基己基；
所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基，乙基，丙基，异丙基，醛基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，氨基酰基，甲氨基酰基，二甲氨基酰基，甲砜基，乙砜基，异丙砜基，甲基亚砜基，乙基亚砜基，异丙基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中硫被一至二个氧原子氧化；
所述的5-6元杂环选自：
优选地，
R2为
L1选自：
T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H或甲基；
R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，5-6元杂环基或-NR11R12，
R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基或异丙氧基戊基；
所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基，乙基，丙基，异丙基，醛基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，氨基酰基，甲氨基酰基，二甲氨基酰基，甲砜基，乙砜基，异丙砜基，甲基亚砜基，乙基亚砜基，异丙基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中硫被一至二个氧原子氧化；
所述的5-6元杂环基选自：
R13为-H，氨基，甲氨基，二甲氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基。
根据本发明的另一方面，提供一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
式(I)中，
X为O、NH；
Y为N或C-Z，其中Z为-H或–CN，优选地，Y为N；
R1为
R3为-H、卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；优选地，R3为-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；优选地，T为C1-C2直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C2直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H，卤素，C1-C3烷基，或被卤素取代的C1-C3烷基；优选地，R5和R6分别独立的为-H、-F、甲基、乙基或三氟甲基；
R4为取代或未取代的稠环杂芳基，所述取代的稠环杂芳基被1-3个相同或不同的R7取代，所述稠环杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；优选地，R4为
R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双C1-C3烷基取代的氨基；优选地，R7为-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，氨基，羟基，氰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，环丙基，环丁基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，甲基氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，乙基氨基乙氧基，乙基氨基丙氧基，二甲氨基乙氧基，二甲氨基丙氧基，二乙氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基；
优选地，R1为
R3为-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C2直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C2直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H、-F、甲基、乙基或三氟甲基；
R4为取代或未取代的该基团被1-3个相同或不同的R7取代，
R7为-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，氨基，羟基，氰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，环丙基，环丁基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，甲基氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，乙基氨基乙氧基，乙基氨基丙氧基，二甲氨基乙氧基，二甲氨基丙氧基，二乙氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基。
R2为
L1选自：
T1为C1-C8直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C8直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H，C1-C3烷基；
R8为-H，羟基，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，4-7元杂环基或-NR11R12；
R11和R12分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被羟基取代的C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、醛基、C1-C4烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C1-C3氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基、羟基、卤素、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。
优选地，R2为
L1选自：
T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H或甲基；
R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，5-6元杂环基或-NR11R12，
R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，羟己基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，甲氧基己基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，乙氧基己基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，丙氧基己基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基，异丙氧基戊基或异丙氧基己基；
所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基，乙基，丙基，异丙基，醛基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，氨基酰基，甲氨基酰基，二甲氨基酰基，甲砜基，乙砜基，异丙砜基，甲基亚砜基，乙基亚砜基，异丙基亚砜基、羟基、氟、氯、羟甲基、羟乙基、羟丙基、三氟甲基中的一种或两种取代或杂环中硫被一至二个氧原子氧化；
所述的5-6元杂环选自：
更优选地，R2为
L1选自：
T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H或甲基；
R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，5-6元杂环基或-NR11R12，
R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基或异丙氧基戊基；
所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基，乙基，丙基，异丙基，醛基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，氨基酰基，甲氨基酰基，二甲氨基酰基，甲砜基，乙砜基，异丙砜基，甲基亚砜基，乙基亚砜基，异丙基亚砜基、羟基、氟、氯、羟甲基、羟乙基、三氟甲基中的一种或两种取代或杂环中硫被一至二个氧原子氧化；
所述的5-6元杂环基选自：
R13为-H，氨基，甲氨基，二甲氨基，甲基，乙基，丙基或异丙基。
根据本发明的又一方面，提供一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
式(I)中，
X为O、NH；
Y为N或C-Z，其中Z为-H或-CN；
R1为
R3为-H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H，卤素，C1-C3烷基，或被卤素取代的C1-C3烷基；
R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；
R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双C1-C3烷基取代的氨基；
R2为
L1选自：
T1为C1-C8直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C8直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H，C1-C3烷基；
R8为-H，羟基，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，4-7元杂环基或-NR11R12；
R11和R12分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被羟基取代的C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、羟基、卤素、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基中的一种或两种取代。
在一个优选的方案中，X为O、NH，Y为N；
R1为
R3为-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C2直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C2直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H、-F、甲基、乙基或三氟甲基；
R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、噻二唑基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基；
R7为-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，氨基，羟基，氰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，环丙基，环丁基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，甲基氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，乙基氨基乙氧基，乙基氨基丙氧基，二甲氨基乙氧基，二甲氨基丙氧基，二乙氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基。
在另一个优选方案中，
R2为
L1选自：
T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H或甲基；
R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，5-6元杂环基或-NR11R12，
R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，羟己基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，甲氧基己基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，乙氧基己基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，丙氧基己基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基，异丙氧基戊基或异丙氧基己基；
所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氟、氯、羟甲基、羟乙基、羟丙基、三氟甲基中的一种或两种取代；
所述的5-6元杂环选自：
优选地，
R2为
L1选自：
T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H或甲基；
R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，5-6元杂环基或-NR11R12，
R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基或异丙氧基戊基；
所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氟、氯、羟甲基、羟乙基、三氟甲基中的一种或两种取代；
所述的5-6元杂环基选自：
R13为-H，氨基，甲氨基，二甲氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基。
本发明还涉及一种治疗EGFR、HER2、HER3和HER4等激酶介导的疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其盐，所述EGFR、HER2、HER3和HER4等激酶介导的疾病或病症包括前述提及的那些。
本发明提供一种制备上述化合物或者其药学上可接受的盐，异构体、水合物、溶剂化物、或前药的方法，其包含以下步骤，
由R2C(O)Cl与式(VIII)化合物反应，或R2COOH发生氯化反应后与式(VIII)化合物反应制备式(I)化合物；
或者，当R2为且L1为R8为-NR11R12时，由式(VIII)化合物与及HNR11R12反应制备式(I)化合物，
或者，当R2为且L1为由式(IX)化合物与或反应制备式(I)化合物，
R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、X、Y、L1和T1如前文所定义。
本发明还提供了一种式(VIII)所示的化合物，其中，R1和Y如前文所定义，
本发明还提供了一种制备式(VIII)所示化合物的方法，R1如前文所定义，且Y为N，其制备方法包含以下步骤：
方法A：
将式(V)所示的2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-酮，R1XH，与卡特缩合剂充分接触获得式(VIII)所示化合物；
或者方法B：
将式(V)所示的2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-酮与卡特缩合剂充分接触获得式(VI)所示的化合物，化合物(VI)进一步与R1XH反应得到式(VIII)所示化合物；
或者方法C：
将式(II)所示的化合物与氯化试剂反应后与R1XH反应得到式(VII)所示化合物，式(VII)所示化合物进一步发生还原关环反应后得到式(VIII)所示化合物。
发明详述
在这里所指的术语“取代”，包括复杂取代基(比如，苯基，芳基，杂烷基，杂芳基)，比较合适的是1至5个取代基，较好的是1到3个，最好是1到2个，可从取代基列表上自由选择。
除非有特殊说明，烷基，包括饱和直链、支链烃基，C1-C8表示烷基的碳原子数为1-8的碳原子，同理的C1-C3比如表示烷基的碳原子数为1-3的碳原子，比如，C1-C6烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，n-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，n-己基，2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由先前描述的直链，支链组成的烷基醚。类似的，烯基和炔基包括直链，支链烯基或炔基。
环烷基，指碳原子形成的环状基团，例如，C3-C7表示烷基的碳原子数为3-7的环烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，类似的，同样包括环状烯基。
在这里使用的术语“芳基”，除非有特别说明，指的是未被取代的或已被取代的芳香基，例如苯基，萘基，蒽基。术语“芳酰基”指-C(O)-芳基。
“被一至两个氧原子氧化”是指硫原子被一个氧原子氧化形成硫和氧之间以双键连接，或被两个氧原子氧化形成硫和两个氧之间以双键连接。
在这里使用的术语“杂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的3至8元单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。杂环可以和任何杂原子或碳原子结合，从而组成一个稳定的结构。这类杂环的例子包括(但并不局限于)氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，氧化哌嗪基，氧化哌啶基，二氧环戊烷基，二氧环己烷基四氢咪唑基，四氢噁唑基，硫代吗啉亚砜，硫代吗啉砜以及噁二唑基。
在这里使用的术语“杂芳基”，除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10个环原子的苯稠杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至3个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N、S杂原子可以被氧化，N杂原子还可以被季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子连接组成一个稳定的结构。杂芳基包括但并不局限于噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡喃基，吡啶基，哌嗪基，嘧啶基，吡嗪，哒嗪基，吡唑基，噻二唑基，***基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，氮杂吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并***基，腺嘌呤基，喹啉基或异喹啉基。
术语“羰基”指的是C(O)基。
无论何时术语“烷基”或“芳基”或任何它们的前缀词根出现在一个取代物的名称中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它将被认为包含了以上为“烷基”和“芳基”而给出的那些限制。碳原子的指定数量(比如，C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根)中的碳原子的数量。
本发明还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述的方法，本发明的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。
本发明以式(I)中Y为N的情况为例阐述式(I)化合物的合成路线，本发明主要阐述以下三种制备方案：
式(I)所示化合物的制备路线一：其中，R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、X、L1和T1如前文所定义。
反应步骤a)：将5-氯-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮与乙二醇加氢化钠充分接触获得式(II)表示的化合物5-(2-羟基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮。
反应步骤b)：将式(II)所表示的5-(2-羟基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮与氯化试剂充分接触后加入水获得式(III)所示的5-(2-氯乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮，所述的氯化试剂包含但不限于三氯氧磷，氯化亚砜，三氯化磷，五氯化磷和氯气之一或者两者以上的联用。
反应步骤c)：将式(III)所示的5-(2-氯乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮进行还原反应得到式(IV)所示的5-(2-氯乙氧基)-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮。还原反应的条件包含但不限于氢气与雷尼镍，氢气与钯碳，铁粉，锌粉和氯化亚锡。
反应步骤d)：将式(IV)所示的5-(2-氯乙氧基)-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮溶于溶剂中，加热获得式(V)所示的2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-10-酮；所述的溶剂优选于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧六环、二氯乙烷之一及两者以上的组合；
优选地，该反应可在碱催化条件下进行，所述的碱包含但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或两种以上的组合。
反应步骤e)：将式(V)所示的2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-10-酮，R1XH，卡特缩合剂充分接触获得式(VII)所示的噁嗪并喹唑啉类化合物。
优选地，卡特缩合剂选自苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或者六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)的其中一个或者两者的组合；上述反应也可以在碱性条件下进行，所述的碱包含但不限于三乙胺，二异丙基乙基胺，三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，吡啶，N-甲基吗啉，4-二甲氨基吡啶，碳酸钠，碳酸钾和碳酸铯的一种或者两种以上的联用。
反应步骤f-A)：将式(VIII)所示的化合物与R2C(O)Cl发生缩合反应，或R2COOH与氯化试剂反应后再与式(VIII)所示的化合物发生缩合反应得到式(I)所示化合物；
所述的氯化试剂优选三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷和五氯化磷其中的一种或者两种及以上的组合；
优选地，上述反应可以在碱性条件下进行，所述的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或两种及以上的组合。
反应步骤f-B)：或者，当R2为且R8为HNR11R12，L1为时，由式(VIII)化合物与反应后加入连有R11和R12取代基的胺反应制备式(I)化合物；优选地，上述反应可在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂包含但不限于四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧六环、二氯乙烷之一及两者以上的组合；
反应步骤f-C)：或者，当R2为或且L1为时，由式(VIII)化合物与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸在缩合剂作用下进行步骤f-C1反应得到式(IX)所示化合物，式(IX)化合物进一步与或发生步骤f-C2反应得到式(I)化合物。
优选地，所述缩合剂包括但不限于碳二亚胺型缩合剂，鎓盐类缩合剂，有机磷类缩合剂及其他类别缩合剂的一种或两种以上，优选N,N'-羰基二咪唑(CDI)，N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，羟基苯并***(HOBt)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，丙基磷酸酐(T3P)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-乙基(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷鏻(PyBOP)，(3H-1,2,3***并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)中一种或两种以上的组合；
优选地，此步骤可在有机碱中进行，所述的有机碱包含但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺(DIEA)，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，2,6-二甲基吡啶(Lutidine)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或N-甲基吗啉一种或两种以上的组合。
优选地，步骤f-C2可在非质子性溶剂中，碱的作用下发生。所述的非质子性溶剂包含但不限于四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧六环之一及两者以上的组合；所述的碱包含但不限于氢化钠、双三甲基硅基胺基锂之一及两者的组合。
上述步骤f-A)、步骤f-B)和f-C)之间为并列选择的步骤，即式(VIII)所示化合物可通过f-A)、步骤f-B)和f-C)其中之一制备式(I)所示化合物，即式(VIII)所示化合物可通过f-A)制备式(I)所示化合物，或式(VIII)所示化合物通过步骤f-B)制备式(I)所示化合物，或者通过f-C)制备式(I)所示化合物。
式(I)所示化合物的制备路线二，其中，R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、X、L1和T1如前文所定义。
反应步骤a)：将式(V)所示的2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-10-酮，与卡特缩合剂充分接触获得式(VI)所示的化合物；
优选地，卡特缩合剂选自苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或者六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)的其中一个或者两者及的组合；
优选地，上述反应可以在碱性条件下进行，所述的碱包含但不限于三乙胺，二异丙基乙基胺，三乙烯二胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，吡啶，N-甲基吗啉，4-二甲氨基吡啶，碳酸钠，碳酸钾和碳酸铯中的一种或者两种及以上的联用。
反应步骤b)：将式(VI)所示的10-((1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-基)氧)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉与R1XH在有机溶剂中充分接触得式(VIII)所示化合物；
优选地，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧六环、二氯乙烷之一及两种及两种以上的组合；
优选地，该反应可在碱催化条件下进行，所述的碱包含但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠的一种或两种及以上的组合；
优选地，该反应可在酸催化条件下进行，所述的酸包含但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、盐酸中的一种或者两种以上的组合。
反应步骤c-A)：将式(VIII)所示的化合物与R2C(O)Cl发生缩合反应或R2COOH与氯化试剂反应后再与式(VIII)发生缩合反应得到式(I)所示化合物；
所述的氯化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷和五氯化磷其中的一种或者两种及以上的组合；
优选地，上述反应可在碱性条件下进行，所述的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或两种以上的组合。
反应步骤c-B)：或者，当R2为且R8为HNR11R12，L1为时，由式(VIII)化合物与反应后加入连有R11和R12取代基的胺反应制备式(I)化合物。
优选地，上述反应可在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂包含但不限于四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧六环和二氯乙烷之一及两者以上的组合；
反应步骤c-C)：或者，当R2为或且L1为时，由式(VIII)化合物与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸在缩合剂作用下进行步骤c-C1反应得到式(IX)所示化合物，式(IX)化合物进一步与或发生步骤c-C2反应得到式(I)化合物。
优选地，所述缩合剂包括但不限于碳二亚胺型缩合剂，鎓盐类缩合剂，有机磷类缩合剂及其他类别缩合剂的一种或两种以上，优选N,N'-羰基二咪唑(CDI)，N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，羟基苯并***(HOBt)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，丙基磷酸酐(T3P)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-乙基(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷鏻(PyBOP)，(3H-1,2,3***并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)中一种或两种以上的组合。
优选地，此步骤可在有机碱中进行，所述的有机碱包含但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺(DIEA)，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，2,6-二甲基吡啶(Lutidine)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和N-甲基吗啉一种或两种以上的组合。
优选地，步骤c-C2可在非质子性溶剂中，碱的作用下发生。所述的非质子性溶剂包含但不限于四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二氧六环之一及两者以上的组合；所述的碱包含但不限于氢化钠和双三甲基硅基胺基锂之一及两者的组合。
上述步骤c-A)、步骤c-B)和c-C)之间为并列选择的步骤，即式(VIII)所示化合物可通过c-A)、步骤c-B)和c-C)其中之一制备式(I)所示化合物，即式(VIII)所示化合物可通过c-A)制备式(I)所示化合物，或式(VIII)所示化合物通过步骤c-B)制备式(I)所示化合物，或者通过c-C)制备式(I)所示化合物。
式(I)所示化合物的制备路线三，其中，R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、X、L1和T1如前文所定义。
反应步骤a)：将式(II)表示的化合物5-(2-羟基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮与氯化试剂反应后再与R1XH接触获得式(VII)所示的喹唑啉类化合物；
优选地，氯化试剂包含但不限于三氯氧磷，氯化亚砜，三氯化磷，五氯化磷和氯气之一或者两者以上的联用；
反应步骤b)：将式(VII)所示的喹唑啉类化合物在还原条件下得式(VIII)所示的噁嗪并喹唑啉类化合物，
所述的还原条件包含但不限于氢气与雷尼镍，氢气与钯碳，铁粉，锌粉，氯化亚锡。
反应步骤c-A)：将式(VIII)所示的化合物与R2C(O)Cl发生缩合反应或R2COOH与氯化试剂反应后再与式(VIII)发生缩合反应得到式(I)所示化合物；
所述的氯化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷其中的一种或者两种以上的组合；优选地，上述反应可以在碱性条件下进行，所述的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或两种以上的组合。
反应步骤c-B)：或者，当R2为且R8为HNR11R12，L1为时，由式(VIII)化合物与反应后加入连有R11和R12取代基的胺反应制备式(I)化合物。
优选地，上述反应可在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂包含但不限于四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧六环、二氯乙烷之一及两者以上的组合；
反应步骤c-C)：或者，当R2为或且L1为时，由式(VIII)化合物与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸在缩合剂作用下进行步骤c-C1反应得到式(IX)所示化合物，式(IX)化合物进一步与或发生步骤c-C2反应得到式(I)化合物；
优选地，所述缩合剂包括但不限于碳二亚胺型缩合剂，鎓盐类缩合剂，有机磷类缩合剂及其他类别缩合剂的一种或两种以上，优选N,N'-羰基二咪唑(CDI)，N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，羟基苯并***(HOBt)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，丙基磷酸酐(T3P)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-乙基(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷鏻(PyBOP)，(3H-1,2,3***并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)中一种或两种以上的组合；
优选地，此步骤可在有机碱中进行，所述的有机碱包含但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺(DIEA)，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，2,6-二甲基吡啶(Lutidine)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或N-甲基吗啉一种或两种以上的组合。
优选地，步骤c-C2可在非质子性溶剂中，碱的作用下发生。所述的非质子性溶剂包含但不限于四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧六环之一及两者以上的组合；所述的碱包含但不限于氢化钠、双三甲基硅基胺基锂之一及两者的组合。
上述步骤c-A)、步骤c-B)和c-C)之间为并列选择的步骤，即式(VIII)所示化合物可通过c-A)、步骤c-B)和c-C)其中之一制备式(I)所示化合物，即式(VIII)所示化合物可通过c-A)制备式(I)所示化合物，或式(VIII)所示化合物通过步骤c-B)制备式(I)所示化合物，或者通过c-C)制备式(I)所示化合物。
很清楚，式(I)的化合物、异构体、晶型或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的化合物可能有不对称的碳原子，根据它们的理化差异，通过已知技术上已成熟的方法，比如，通过色谱或分步结晶法，这种非对映异构的混合物可以被分离成单一的非对映异构体。对映异构体的分离可通过先用适当有旋光活性的化合物进行反应，把对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，再把单一非对映异构体转化(水解)成相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映体被认为是该发明的一部分。
作为活性成分的本发明的化合物，以及制备该化合物的方法，都是本发明的内容。而且，一些化合物的晶型形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化物也被包括在此项发明的范畴内。
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明式(I)所示的化合物。此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。
本发明的药物组合物包含本文所述结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式(I)的一种或多种化合物或盐类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
本发明药物组合物可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸，药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药，药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式，药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可以备以混合普通的动物饲料。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制造用于治疗与酪氨酸激酶EGFR、HER2、HER3和HER4相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用，其中所述疾病包括但不限于癌症(包括非实体瘤、实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文所指出和包括癌症具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)以及其它疾病(包括但不限于眼底疾病、银屑病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化等)的药剂。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种。
下面提供的实施例可以更好的说明本发明，除非特别说明，所有的温度为摄氏度。
具体实施方式
式VIII所示化合物(本发明化合物的中间体)的合成
N-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(中间体编号VIII-1)的制备
步骤1)5-(2-羟基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(II)的制备
将乙二醇(352.7g,5.7mol)溶于1升DMF中，冰水浴冷却，加入氢化钠(68.2g,2.8mol)，搅拌0.5小时后加入5-氯-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮，(128g,0.57mol)，缓慢升至室温，搅拌至反应完毕。加入乙酸乙酯至有大量固体析出，抽滤，所得固体用水打浆，盐酸调至弱酸性后抽滤，得白色固体129.7克，产率91％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.55(1H,s),8.13-8.28(2H,m),7.52(1H,d,J＝8.9Hz),4.76(1H,brs),4.04-4.32(2H,m),3.60-3.84(2H,m)；MS:252[M+H]+。
步骤2)5-(2-氯乙氧基)-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(VII-1)的制备
5-(2-羟基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(3g,11.94mmol)加入到圆底烧瓶中，加入二氯亚砜搅拌溶解，滴入催化量二甲基甲酰胺，加热反应液回流至原料反应完全，减压蒸干得黄色固体直接溶于二氯甲烷中，然后加入4-苯氧基苯胺(2.2g,11.94mmol)的乙醇溶液，搅拌至反应完全，加入正己烷搅拌至有大量固体析出，抽滤、石油醚洗涤、晾干得黄色固体3.9克，产率88％。MS:437[M+H]+。
步骤3)N-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(中间体编号VIII-1)的制备
5-(2-氯乙氧基)-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(VII-1)(3.9g，8.7mmol)加入到圆底烧瓶中，加入乙醇和水的混合溶剂，然后依次加入铁粉(1.3g,22.7mmol)、醋酸(1.85mL,32.27mmol)，反应液加热搅拌至反应完全，蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取、浓缩、柱层析得黄色固体2.2克,产率65％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.47(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.44–7.37(m,3H),7.35–7.28(m,1H),7.16–7.13(m,1H),7.09–7.06(m,2H),7.04–7.00(m,2H),6.82–6.74(m,1H),4.71–4.66(m,2H),4.13–4.08(m,2H)；MS:371[M+H]+。
中间体N-(4-(3-甲基苯氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(中间体编号VIII-2)的制备
步骤1)同中间体编号VIII-1合成路线的步骤1)。
步骤2)5-(2-氯乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(III)的制备
将5-(2-羟基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮，(129.7g,0.52mol)置于烧瓶中，加入200毫升三氯氧磷，加热回流至反应完毕。蒸去三氯氧磷，加水打浆至析出大量固体，抽滤，得白色固体120.8克，产率87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.24–8.21(m,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.41(t,J＝5.4Hz,2H),3.96(t,J＝5.4Hz,2H)；MS:270[M+H]+。
步骤3)5-(2-氯乙氧基)-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)的制备
将5-(2-氯乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(120.8g,0.45mol)溶于甲醇与四氢呋喃的混合溶剂中，加入40克雷尼镍，氢气环境下室温搅拌至反应完毕。抽滤，浓缩得黄色固体107.4克，产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),7.74(s,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,2H),5.32(s,2H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H)；MS:240[M+H]+。
步骤4)2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-酮(V)的制备
将5-(2-氯乙氧基)-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(107.4g,0.45mol)溶于1升DMF中，加入三乙胺(94mL,0.68mol)，加热至反应完毕后蒸去DMF，加入二氯甲烷搅拌至析出大量固体，抽滤，得白色固体80克，产率88％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.66(1H,s),7.67(1H,s),6.96–7.03(2H,m),6.11(1H,s),4.13–4.21(2H,m),3.25–3.33(2H,m)；MS:204[M+H]+。
步骤5)N-(4-(3-甲基苯氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(中间体编号VIII-2)的制备
将2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-酮(0.5g,2.46mmol)，4-(间甲苯氧基)苯胺(979mg,4.92mmol)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(1.4g,3.20mmol)置于圆底烧瓶中，加入5毫升乙腈，搅拌均匀后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(0.56g,3.69mmol)，室温搅拌至反应完毕，蒸去溶剂，所得混合物硅胶柱层析，得到棕色固体710毫克，产率75％。MS:385[M+H]+。
中间体N-(3-三氟甲基-4-(3-氟苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(中间体编号VIII-3)的制备
步骤1)至步骤4)同中间体编号VIII-2的制备方法中的步骤1)至步骤4)。
步骤5)10-((1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-基)氧)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉(VI)的制备
将2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-酮(20.3g,100mmol)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(44.2g,100mmol)置于圆底烧瓶中，加入乙腈搅拌均匀后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(15.2g,100mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水搅拌至析出大量固体、抽滤，得28克黄色固体，产率87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.69-7.58(m,1H),7.58–7.47(m,3H),6.70(s,1H),4.41(t,J＝4.2Hz,2H),3.58–3.47(m,2H)；MS:321[M+H]+。
步骤6)N-(3-三氟甲基-4-(3-氟苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(中间体编号VIII-3)的制备
将10-((1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-基)氧)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉(320mg,1mmol)和4-((3-氟苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(285mg,1mmol)，对甲苯磺酸一水合物(17mg,0.1mmol)溶于异丙醇中，室温搅拌至反应完毕，加水搅拌、抽滤，得424毫克黄色固体产品，产率90％。MS:471[M+H]+。
中间体中间体编号VIII-4至中间体编号VIII-63制备
步骤1)至步骤4)同中间体编号VIII-2的合成方法中的步骤1)至步骤4)。
步骤5)参考中间体编号VIII-2合成路线的步骤5)，其操作完全相同，实施方法为以2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-酮(V)为起始原料，将下表中相等摩尔当量的R1XH替代4-间甲苯氧基苯胺。具体实施化合物如下：
实施例化合物的制备
实施例1
1-(10-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将N-(4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(中间体编号VIII-9)(219mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃中，加入丙烯酰氯(45.3mg,0.5mmol)，室温搅拌至反应完毕，加碳酸钾水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后硅胶柱层析纯化，得到类白色固体196mg，产率80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.92(s,1H),8.47(s,1H),8.03–7.71(m,3H),7.69-7.58(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.23(m,3H),7.24–7.03(m,2H),6.92–6.69(m,1H),6.43–6.18(m,1H),6.00–5.76(m,1H),4.68(t,J＝4.5Hz,2H),4.07(t,J＝4.5Hz,2H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.57,157.66,154.56,151.72,149.22,144.48,142.80,135.76,131.85,130.33,125.24,123.57,122.09,121.93,120.45,119.89,119.85,119.21,114.25,114.21,106.39,68.71,60.34,45.62；MS:493[M+H]+。
实施例2-73
参考实施例1的制备方法，其操作完全相同，具体实施方式为以相同的摩尔当量的式(VIII)中R1X为下表中取代基的中间体替代N-(4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺，具体实施的化合物如下表所示：
实施例43
(E)-4-(二甲基氨基)-1-(10-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)丁-2-烯-1-酮的制备
将N-(4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(VIII-9)(219mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加入反式-4-二甲基氨基巴豆酰氯盐酸盐(92mg，0.5mmol)，室温搅拌至反应完毕，加碳酸钾水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后硅胶柱层析纯化，得到类白色固体，208mg，产率76％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.48(s,1H),7.93–7.84(m,3H),7.66–7.58(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),7.23–7.14(m,2H),6.88–6.76(m,1H),6.58(d,J＝15.2Hz,1H),4.68(t,J＝4.6Hz,2H),4.06(t,J＝4.6Hz,2H),3.12–3.05(m,2H),2.18(s,6H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.57,157.66,154.56,151.72,149.22,144.48,142.80,135.76,131.85,130.33,125.24,123.57,122.09,121.93,120.45,119.89,119.85,119.21,114.25,114.21,106.39,68.71,60.34,45.62；MS:550[M+H]+。
实施例44-90
参考实施例43的制备方法，其操作完全相同，具体实施方式为以相同摩尔当量的式(VIII)中R1X为下表中取代基的中间体替代N-(4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(VIII-9)，具体实施的化合物如下表所示：
实施例91：(E)-1-(10-((4-苯氧基苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
将N-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(VIII-1)(185mg,0.5mmol)，溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加入4-溴代巴豆酰氯(91mg,0.5mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后直接溶于乙腈中，加入二异丙基乙基胺(129mg,1mmol)和吡咯烷(67mg,1mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后硅胶柱层析纯化，得到类白色固体63毫克，产率25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.46(s,1H),7.84–7.78(m,3H),7.44–7.37(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.16–7.11(m,1H),7.10–7.06(m,2H),7.05–7.00(m,2H),6.90–6.82(m,1H),6.62–6.55(m,1H),4.67(t,J＝4.4Hz,2H),4.05(t,J＝4.4Hz,2H),3.27–3.23(m,2H),2.49–2.45(m,4H),1.72–1.67(m,4H)；MS:508[M+H]+。
实施例92-111
参考实施例91的制备方法，其操作完全相同，具体实施方式为以相同的摩尔当量的式(VIII)中R1X为下表中取代基的中间体替代N-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(VIII-1)，以相等的摩尔当量的替代吡咯烷。具体实施的化合物如下表所示：
实施例112
(S,E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1)二乙基(2-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-2-氧代乙基)磷酸酯的制备
将N-(3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(VIII-5)(210mg,0.5mmol)，2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.5mmol)溶于四氢呋喃中，加入N,N'-羰基二咪唑(81mg,0.5mmol)，室温搅拌至反应完全，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析得黄色固体253毫克，产率85％。MS:598[M+H]+。
步骤2)(S,E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将二乙基(2-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-2-氧代乙基)磷酸酯(253mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴入1摩尔每升的双三甲基硅基胺基锂甲苯溶液(0.83mL,0.83mmol)，继续搅拌至原料消失，加入(S)-1-甲基吡咯烷基-2-甲醛(48.6mg,0.43mmol)，升至室温继续搅拌至反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析得到类白色固体167毫克，产率70％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.65–8.56(m,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.95–7.72(m,2H),7.71–7.61(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),7.32–7.26(m,2H),6.77–6.64(m,1H),6.64–6.48(m,1H),5.31(s,2H),4.66(s,2H),4.16–3.92(m,2H),3.09–2.94(m,1H),2.91–2.74(m,1H),2.29–2.11(m,4H),2.06–1.91(m,1H),1.82–1.64(m,2H),1.62–1.44(m,1H)；MS:557[M+H]+。
实施例113
1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)丁-2-炔-1-酮
将丁-2-炔酸(42mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷中，滴入0.05mL二甲基甲酰胺，冰浴冷却后加入草酰氯(32mg,0.25mmol)，继续搅拌0.5小时后加入N-(3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(VIII-5)(210mg,0.5mmol)，升至室温继续搅拌至反应完毕，加碳酸钾水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析得类白色固体产品75毫克，产率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.63–8.59(m,1H),8.46(s,1H),8.40–8.34(m,1H),8.01–7.97(m,1H),7.92–7.86(m,1H),7.69–7.63(m,1H),7.60–7.57(m,1H),7.40–7.36(m,1H),7.33–7.25(m,2H),5.34–5.28(m,2H),4.76–4.68(m,2H),4.28(s,2H),2.14(s,3H).MS:486[M+H]+。
实施例114：(R,E)-1-(10-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1)：二乙基(2-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-2-氧代乙基)膦酸酯的制备
将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(210mg,0.5mmol)，2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(98mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃中，加入N,N'-羰基二咪唑(81mg,0.5mmol)，油浴40℃搅拌至反应完全，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析得黄色固体254毫克，产率85％。MS:598[M+H]+。
步骤2)(R,E)-1-(10-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将二乙基(2-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-2-氧代乙基)膦酸酯(254mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃，冷却至-78℃，滴入1摩尔每升的双三甲基硅基胺基锂甲苯溶液(0.65mL,0.65mmol)，继续搅拌至原料消失，加入(R)-1-甲基吡咯烷基-2-甲醛(48.6mg,0.43mmol)，升至室温继续搅拌至反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，经高效液相制备色谱分离得到白色固体154毫克，产率65％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.60(d,J＝4.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.92-7.74(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31-7.24(m,2H),6.73-6.66(m,1H),6.55(d,J＝15.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.70-4.63(m,2H),4.11-3.97(m,2H),2.99(d,J＝8.2Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),2.20(s,3H),2.16(d,J＝8.7Hz,1H),2.06-1.92(m,1H),1.71(d,J＝9.4Hz,2H),1.63-1.49(m,1H)；MS:557[M+H]+。
实施例115：(E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(210mg,0.5mmol)，溶于二甲基甲酰胺中，加入4-溴代巴豆酰氯(91mg,0.5mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后直接溶于乙腈中，加入二异丙基乙基胺(129mg,1mmol)和哌啶-4-醇(101mg,1mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经高效液相制备色谱纯化，得到白色固体97毫克，产率33％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.81(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,2H),6.86-6.76(m,1H),6.57(d,J＝15.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.66(t,J＝4.6Hz,2H),4.50(d,J＝4.1Hz,1H),4.04(t,J＝4.7Hz,2H),3.44(s,1H),3.11(d,J＝5.6Hz,2H),2.69(d,J＝12.0Hz,2H),2.07(t,J＝10.7Hz,2H),1.70(d,J＝12.4Hz,2H),1.37(d,J＝11.1Hz,2H)；MS:587[M+H]+。
实施例116：(E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例115相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的4-甲基哌啶-4-醇代替哌啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.60(d,J＝4.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.94-7.72(m,2H),7.69-7.61(m,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.26(t,J＝8.7Hz,2H),6.86-6.74(m,1H),6.62-6.46(m,1H),5.30(s,2H),4.65(t,J＝4.7Hz,2H),4.10(s,1H),4.03(t,J＝4.8Hz,2H),3.19-3.06(m,2H),2.46-2.28(m,4H),1.51-1.26(m,4H),1.08(s,3H)；MS:601[M+H]+。
实施例117：(E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-)4-(羟甲基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例115相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的哌啶-4-基甲醇代替哌啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.62(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,2H),6.87-6.75(m,1H),6.57(d,J＝15.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.66(d,J＝5.0Hz,2H),4.37(t,J＝5.3Hz,1H),4.04(s,2H),3.23(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(d,J＝5.7Hz,2H),2.83(d,J＝11.1Hz,2H),1.92(t,J＝11.4Hz,2H),1.63(d,J＝12.6Hz,2H),1.37-1.25(m,1H),1.18-1.04(m,2H)；MS:601[M+H]+。
实施例118：(E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(4-氟哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例115相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的4-氟哌啶代替哌啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.63-8.57(m,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.93-7.76(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.32-7.22(m,2H),6.87-6.77(m,1H),6.59(d,J＝15.2Hz,1H),5.31(s,2H),4.66(t,J＝4.7Hz,3H),4.04(t,J＝4.4Hz,2H),3.15(d,J＝5.6Hz,2H),2.55(d,J＝6.9Hz,2H),2.34(s,2H),1.91-1.77(m,2H),1.70(s,2H)；MS:589[M+H]+。
实施例119：(E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基(-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例115相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替哌啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.93-7.73(m,2H),7.70-7.61(m,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.31(m,1H),7.31-7.18(m,2H),6.87-6.73(m,1H),6.64-6.51(m,1H),5.30(s,2H),4.65(t,J＝4.7Hz,2H),4.04(t,J＝4.7Hz,2H),3.40(t,J＝5.8Hz,2H),3.24-3.14(m,5H),2.55-2.51(m,2H),2.21(s,3H)；MS:575[M+H]+。
实施例120：(E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例115相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的3-(甲氨基)-1-丙醇代替哌啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.76(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝6.3Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),6.88-6.77(m,1H),6.58(d,J＝15.2Hz,1H),5.31(s,2H),4.65(d,J＝4.8Hz,2H),4.39(s,1H),4.04(t,J＝4.6Hz,2H),3.44(d,J＝5.8Hz,2H),3.15(d,J＝5.7Hz,2H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H),2.17(s,3H),1.62-1.52(m,2H)；MS:575[M+H]+。
实施例121：(S,E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例115相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的(S)-1,3-二甲基哌嗪代替哌啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.59(d,J＝4.7Hz,1H),8.45(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(t,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.84-7.69(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.26(t,J＝9.3Hz,2H),6.89-6.78(m,1H),6.65-6.51(m,1H),5.29(s,2H),4.72-4.56(m,2H),4.13-3.90(m,2H),3.55-3.41(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.10(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.74(t,J＝10.1Hz,1H),0.96(d,J＝6.2Hz,3H)；MS:600[M+H]+。
实施例122：(E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例115相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的2-甲氨基乙醇代替哌啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.91-7.79(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝6.3Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),6.89-6.78(m,1H),6.61(d,J＝15.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.66(t,J＝4.5Hz,2H),4.38(t,J＝5.4Hz,1H),4.05(t,J＝4.7Hz,2H),3.52-3.44(m,2H),3.20(d,J＝5.7Hz,2H),2.44(t,J＝6.3Hz,2H),2.22(s,3H)；MS:561[M+H]+。
实施例123：(R,E)-1-(10-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例115相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的(R)-1,3-二甲基哌嗪代替哌啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.72(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝6.3Hz,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H),6.90-6.80(m,1H),6.66-6.51(m,1H),5.31(s,2H),4.72-4.59(m,2H),4.13-3.95(m,2H),3.50(d,J＝15.7Hz,1H),3.13-2.96(m,2H),2.70(d,J＝13.2Hz,1H),2.54(s,1H),2.41(s,1H),2.26(t,J＝10.6Hz,1H),2.11(s,3H),2.04(d,J＝11.1Hz,1H),1.76(s,1H),0.97(d,J＝6.2Hz,3H)；MS:600[M+H]+。
实施例124：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
将N-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(213mg,0.5mmol)，溶于二甲基甲酰胺中，室温下加入(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯盐酸盐(137mg,0.75mmol)，室温搅拌至反应完毕，加碳酸钾水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经高效液相制备色谱纯化，得到白色固体200毫克，产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.94(d,J＝7.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),7.97-7.69(m,3H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.08-6.98(m,1H),6.87-6.72(m,2H),6.64-6.52(m,1H),4.69(t,J＝4.6Hz,2H),4.06(t,J＝4.5Hz,2H),3.14-3.01(m,2H),2.33-2.03(m,9H)；MS:537[M+H]+。
实施例125：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
将N-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(223mg,0.5mmol)，溶于二甲基甲酰胺中，室温下加入(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯盐酸盐(137mg,0.75mmol)，室温搅拌至反应完毕，加碳酸钾水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经高效液相制备色谱纯化，得到白色固体195毫克，产率70％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.97(d,J＝7.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.93-7.73(m,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),6.87-6.77(m,1H),6.65-6.52(m,1H),4.69(t,2H),4.06(t,J＝4.7Hz,2H),3.11-3.02(m,2H),2.17(s,6H)；MS:557[M+H]+。
实施例126：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
将N-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(223mg,0.5mmol)，溶于二甲基甲酰胺中，加入4-溴代巴豆酰氯(91mg,0.5mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后直接溶于乙腈中，加入二异丙基乙基胺(129mg,1mmol)和1-甲基哌嗪(100mg,1mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经高效液相制备色谱纯化，得到白色固体125毫克，产率41％。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.66(d,J＝7.5Hz,1H),8.46-8.38(m,2H),8.21-8.18(m,2H),7.73(d,J＝2.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.00-6.96(m,1H),6.91-6.83(m,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),6.58(d,J＝15.3Hz,1H),4.64(t,J＝4.7Hz,2H),4.06(t,2H),3.18(dd,J＝6.1,1.6Hz,2H),2.76-2.62(m,4H),2.61-2.45(m,4H),2.40(s,3H)；MS:612[M+H]+。
实施例127：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例126相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的N-异丙基甲胺代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.65(d,J＝7.5Hz,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,2H),8.22-8.16(m,2H),7.79-7.68(m,2H),7.29-7.22(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.92-6.85(m,1H),6.73(d,J＝2.6Hz,1H),6.68-6.62(m,1H),4.64(t,J＝4.7Hz,2H),4.06(t,J＝4.7Hz,2H),3.41(dd,J＝6.6,1.4Hz,2H),3.06-2.98(m,1H),2.30(s,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,6H)；MS:585[M+H]+。
实施例128：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例126相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的哌啶代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.43(s,2H),8.23-8.18(m,2H),7.73(dd,J＝8.8,2.6Hz,2H),7.30-7.25(m,2H),6.99(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.93-6.84(m,1H),6.75(d,J＝2.6Hz,1H),6.63(d,J＝15.3Hz,1H),4.65(t,J＝4.7Hz,2H),4.07(t,J＝4.7Hz,2H),3.38-3.31(m,2H),2.62(s,4H),1.64-1.57(m,4H),1.48-1.40(m,2H)；MS:597[M+H]+。
实施例129：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例126相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的N-甲基环丁胺盐酸盐代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.66(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.40(s,1H),8.24-8.17(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,2.6Hz,2H),7.30-7.24(m,2H),7.00-6.96(m,1H),6.93-6.85(m,1H),6.74(d,J＝2.6Hz,1H),6.58(d,J＝15.2Hz,1H),4.65(t,J＝4.6Hz,2H),4.06(t,2H),3.16(dd,J＝6.7,1.4Hz,2H),3.00-2.91(m,1H),2.14(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.69-1.57(m,2H)；MS:597[M+H]+。
实施例130：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例126相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.79(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.34-8.32(m,2H),7.94-7.89(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.41(dd,J＝8.9,4.0Hz,2H),7.12(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.89-6.87(m,1H),6.71(d,J＝15.3Hz,1H),4.77(t,J＝4.8Hz,2H),4.19(t,J＝4.7Hz,2H),3.55(t,J＝5.5Hz,2H),3.35(t,2H),3.35(s,3H),2.68(t,J＝5.5Hz,2H),2.37(s,3H)；MS:601[M+H]+。
实施例131：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例126相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的二乙胺代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.79(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.33(s,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.13-7.10(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.88-6.87(m,1H),6.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.77(t,J＝4.7Hz,2H),4.20-4.16(m,2H),3.39(dd,J＝6.3,1.5Hz,2H),2.64(q,J＝7.2Hz,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,6H)；MS:585[M+H]+。
实施例132：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
将N-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-胺(212mg,0.5mmol)，溶于二甲基甲酰胺中，加入4-溴代巴豆酰氯(91mg,0.5mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后直接溶于乙腈中，加入二异丙基乙基胺(129mg,1mmol)和1-甲基哌嗪(100mg,1mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经高效液相制备色谱纯化，得到白色固体110毫克，产率37％。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.77(d,J＝7.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.31(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.38(d,J＝9.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),6.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.76(t,J＝4.7Hz,2H),4.18(t,J＝4.7Hz,2H),3.30-3.28(m,2H),2.78-2.55(m,8H),2.45(s,3H),2.27(s,3H)；MS:592[M+H]+。
实施例133：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例132相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的N-异丙基甲胺代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.76(d,J＝7.5Hz,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.81(t,J＝2.4Hz,2H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),6.71(d,J＝15.2Hz,1H),4.76(t,J＝4.7Hz,2H),4.18(t,J＝4.7Hz,2H),3.41-3.39(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),1.13(s,3H),1.12(s,3H)；MS:565[M+H]+。
实施例134：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例132相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的哌啶代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.64(d,J＝7.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.19(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.70-7.67(m,2H),7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-6.96(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.75(s,1H),6.71(d,J＝2.6Hz,1H),4.66(d,J＝4.7Hz,2H),4.10-4.05(m,2H),3.63(d,J＝6.6Hz,2H),2.97-2.86(m,4H),2.15(s,3H),1.75-1.67(m,4H),1.57-1.50(m,2H)；MS:577[M+H]+。
实施例135：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(环丁基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例132相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的N-甲基环丁胺盐酸盐代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.74(d,J＝7.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.80-7.75(m,2H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.02-6.94(m,1H),6.84-6.75(m,2H),4.75(t,J＝4.6Hz,2H),4.18(t,J＝4.6Hz,2H),3.56(d,J＝6.8Hz,2H),3.42-3.37(m,1H),2.66(d,J＝9.4Hz,2H),2.49(s,3H),2.24(s,3H),2.17-2.09(m,2H),1.85-1.75(m,2H)；MS:577[M+H]+。
实施例136：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例132相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.76(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),7.93-7.83(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.38(d,J＝9.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.76(t,J＝4.7Hz,2H),4.18(t,2H),3.57-3.52(m,2H),3.35-3.34(m,5H),2.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.27(s,3H)；MS:581[M+H]+。
实施例137：(E)-1-(10-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
采用与实施例132相似的方法进行制备，不同之处在于以相等摩尔当量的二乙胺代替1-甲基哌嗪。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.76(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.38(d,J＝9.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),7.10-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.84(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),6.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.77(t,J＝4.7Hz,2H),4.19(d,J＝4.7Hz,2H),3.41-3.39(m,2H),2.67-2.63(m,4H),2.27(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,6H)；MS:565[M+H]+。
实验例1.
小分子化合物抑制EGFR及HER2激酶活性的测试，测试方法如下：
1)化合物的稀释
在96孔板a中，将化合物用DMSO溶液按3倍比例稀释，形成11个梯度，第12个梯度为纯DMSO溶液(作为阳性对照)；取一块新的96孔板b，将上述溶液用超纯水稀释25倍
(DMSO浓度为4％)。
2)将化合物转盘到384孔板
将上述96孔板b中用超纯水稀释过的化合物溶液按照2复孔的标准转盘到384孔板相应的孔中。
3)加4×激酶溶液：用排枪取2.5μl上述4×激酶溶液加入到384孔板相应的反应孔中，混匀室温预反应5分钟。
4)加2×底物/ATP混合液:用排枪取5μl上述2×底物/ATP混合液到384孔板相应的反应孔中。
5)阴性对照：在384孔板中设置阴性对照孔，每孔加入2.5μl 4×底物、2.5μl 4×酶溶液、2.5μl 1×Kinase Assay Buffer和2.5μl含4％DMSO的超纯水。
6)离心混匀，避光室温反应2小时。
7)终止酶促反应：
吸取5μl上述4×终止液到384孔板相应孔，离心混匀，室温反应5分钟。
8)显色反应：
吸取5μl上述4×检测液加入到384孔板相应孔，离心混匀，室温反应1小时。
9)将384孔板放入读板仪，调取相应的程序检测信号。
10)IC50分析：
孔读值＝10000*EU665值/EU615值
抑制率＝(阳性对照孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)*100％
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism 5处理可计算出相应的IC50。
EGFR激酶活性抑制分子筛选实验条件：
反应体系中EGFR激酶终浓度0.35nM，ATP的终浓度为150μM，底物ULightTM-labeledJAK-1(Tyr1023)Peptide的终浓度100nM，酶促反应时间为2小时。
反应体系中化合物最高终浓度为2.5μM，经3倍梯度稀释后共11个浓度，最低终浓度为0.042nM。DMSO终浓度为1％。
HER2激酶活性抑制分子筛选实验条件：
反应体系中HER2激酶终浓度为10nM，ATP的终浓度10μM，底物ULightTM-labeledPolyGT终浓度为100nM，酶促反应时间为2小时。
反应体系中化合物最高终浓度为2.5μM，经3倍梯度稀释后共11个浓度，最低终浓度为0.042nM。DMSO终浓度为1％。
表(一)列出了本专利中部分化合物对酪氨酸激酶抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM，NT表示没有测试相对应的激酶。
表(一)、本发明化合物对EGFR及HER2激酶抑制活性测定结果
实验例2.
小分子化合物抑制细胞增殖的测试，具体方法如下：
1.在T75细胞培养瓶中加入600μL胰酶，于37℃培养箱中消化约1min，随后加入5mLDMEM的完全培养液，吹打均匀，转移至15mL离心管中，1000rpm,4min离心；
2.弃去上清液，加入5mL DMEM完全培养液，吹打均匀，取10μL细胞悬浮液和10μL0.4％胎盼蓝混匀，在细胞计数仪下进行计数；
3.分别将BT474和HCC827细胞系按照10000和3000个/孔/80μL的细胞密度接种于96孔板中培养过夜，96孔板外周36孔不加细胞仅加无菌水，仅里面60孔用于细胞实验和对照；
4.化合物稀释：化合物以10mM为起始浓度进行3倍稀释，共10个浓度；
5.在每孔中加入20μL不同种类不同浓度的化合物，其余孔加入20μL完全培养液摇匀，每孔中DMSO的中浓度为0.25％；
6.培养72h后每孔加入10μL CCK-8试剂，37℃培养1-2h；于450nm处读其OD值；
7.细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、compound)
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)
Ab：空白孔(不含细胞和compound的培养基、CCK-8)
8.将数值导入Graphpad Prism5软件进行IC50(最高存活率50％时的化合物浓度)计算。
表(二)列出了本发明中代表性化合物对BT474和HCC827癌细胞的活性测定结果。其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM，NT表示没有测试相对应的细胞。
表(二)、本发明代表性化合物对细胞活性的测定结果
本发明所提供的生物学数据表明，本发明的化合物对HER2激酶以及HER2表达的细胞具有极强的抑制能力，有利于治疗或预防由于HER2激酶异常而引起的疾病。本发明的化合物的另一特点是其对EGFR表达的细胞抑制能力较弱，由此可以大大降低由于过分抑制EGFR而引起的副作用。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原则的前提下，本发明的实施方式还可以作出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
式(I)中，
X为O、NH；
Y为N或C-Z，其中Z为-H或-CN；
R1为
R3为-H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；
L为
M为O或S，
T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；
R5和R6分别独立的为–H、卤素、C1-C3烷基、或被卤素取代的C1-C3烷基；
R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；
R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双C1-C3烷基取代的氨基；
R2为
L1选自：
T1为C1-C8直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C8直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H，C1-C3烷基；
R8为-H，羟基，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，4-7元杂环基或-NR11R12；
R11和R12分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被羟基取代的C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、醛基、C1-C4烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C1-C3氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于：
R1为
R3为-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
L为
M为O或S，
T为C1-C2直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C2直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H、-F、甲基、乙基或三氟甲基；
R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、噻二唑基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基；
R7为-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，氨基，羟基，氰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，环丙基，环丁基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，甲基氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，乙基氨基乙氧基，乙基氨基丙氧基，二甲氨基乙氧基，二甲氨基丙氧基，二乙氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，
R2为
L1选自：
T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H或甲基；
R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，5-6元杂环基或-NR11R12，
R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，羟己基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，甲氧基己基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，乙氧基己基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，丙氧基己基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基，异丙氧基戊基或异丙氧基己基；
所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基，乙基，丙基，异丙基，醛基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，氨基酰基，甲氨基酰基，二甲氨基酰基，甲砜基，乙砜基，异丙砜基，甲基亚砜基，乙基亚砜基，异丙基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中硫被一至二个氧原子氧化；
所述的5-6元杂环选自：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，
R2为
L1选自：
T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H或甲基；
R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，5-6元杂环基或-NR11R12，
R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基或异丙氧基戊基；
所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基，乙基，丙基，异丙基，醛基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，氨基酰基，甲氨基酰基，二甲氨基酰基，甲砜基，乙砜基，异丙砜基，甲基亚砜基，乙基亚砜基，异丙基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中硫被一至二个氧原子氧化；
所述的5-6元杂环基选自：
R13为-H，氨基，甲氨基，二甲氨基，甲基，乙基，丙基或异丙基。
5.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
式(I)中，
X为O、NH；
Y为N或C-Z，其中Z为-H或-CN；
R1为
R3为-H、卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H，卤素，C1-C3烷基，或被卤素取代的C1-C3烷基；
R4为取代或未取代的稠环杂芳基，所述取代的稠环杂芳基被1-3个相同或不同的R7取代，所述稠环杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；
R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双C1-C3烷基取代的氨基；
R2为
L1选自：
T1为C1-C8直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C8直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H，C1-C3烷基；
R8为-H，羟基，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，4-7元杂环基或-NR11R12；
R11和R12分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被羟基取代的C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、醛基、C1-C4烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C1-C3氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基、羟基、卤素、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。
6.根据权利要求5所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，
R1为
R3为-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C2直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C2直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H、-F、甲基、乙基或三氟甲基；
R4为取代或未取代的该基团被1-3个相同或不同的R7取代，
R7为-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，氨基，羟基，氰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，环丙基，环丁基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，甲基氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，乙基氨基乙氧基，乙基氨基丙氧基，二甲氨基乙氧基，二甲氨基丙氧基，二乙氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基。
7.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
式(I)中，
X为O、NH；
Y为N或C-Z，其中Z为-H或-CN；
R1为
R3为-H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；
L为
M为O或S；
T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；
R5和R6分别独立的为-H，卤素，C1-C3烷基，或被卤素取代的C1-C3烷基；
R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；
R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双C1-C3烷基取代的氨基；
R2为
L1选自：
T1为C1-C8直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C8直链烷基；
R9和R10分别独立的为-H，C1-C3烷基；
R8为-H，羟基，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，4-7元杂环基或-NR11R12；
R11和R12分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被羟基取代的C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、羟基、卤素、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基中的一种或两种取代。
8.一种制备权利要求1-7中任一项所述化合物的方法，其特征在于，其包含以下步骤，
由R2C(O)Cl与式(VIII)化合物反应，或R2COOH发生氯化反应后与式(VIII)化合物反应制备式(I)化合物；
或者，当R2为且L1为R8为-NR11R12时，由式(VIII)化合物与及HNR11R12反应制备式(I)化合物，
或者，当R2为且L1为由式(IX)化合物与反应制备式(I)化合物，
R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、X、Y、L1和T1如权利要求1-7所定义。
9.一种式(VIII)所示的化合物，
R1、X和Y如权利要求1-7所定义。
10.一种制备权利要求9所述的化合物的方法，其特征在于，X和R1如权利要求1-7所定义，且Y为N，其制备方法包含以下步骤：
方法A：
将式(V)所示的2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-酮，R1XH，与卡特缩合剂充分接触获得式(VIII)所示化合物；
或者方法B：
将式(V)所示的2,3,4,9-四氢-10H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-10-酮与卡特缩合剂充分接触获得式(VI)所示的化合物，化合物(VI)进一步与R1XH反应得到式(VIII)所示化合物；
或者方法C：
将式(II)所示的化合物与氯化试剂反应后与R1XH反应得到式(VII)所示化合物，式(VII)所示化合物进一步发生还原关环反应后得到式(VIII)所示化合物。
11.根据权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，所述化合物的药学上可接受的盐为选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、安息香酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、水杨酸盐、己糖酸盐、三氟乙酸盐、铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐中的一种或多种。
12.一种治疗与酪氨酸激酶EGFR、HER2、HER3和HER4相关疾病的药用组合物，其由权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物或其前药与药学上可接受的载体或赋形剂组成。
13.一种药用组合物:其中包含如权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或前药作为活性成分，一个或多个其它的治疗剂，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药用于制备治疗与酪氨酸激酶EGFR、HER2、HER3和HER4相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用，其中所述癌症及自身免疫疾病包括：眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、***性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子***、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
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