CN101423513B - 胺基嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式I所示的胺基嘧啶衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及通式I所示的胺基嘧啶衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。
背景技术
目前癌症仍是最致命的疾病之一，化疗是抑制肿瘤生长和癌细胞扩散，使肿瘤消退的重要手段。传统的化疗药物多数为直接攻击DNA或抑制其合成及功能的细胞毒类药物，杀死癌细胞的同时也杀伤正常细胞，并只对增殖快的肿瘤有效，副作用强。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究不通过抑制DNA合成机理的抗癌剂的另一途径。
近年来，由于肿瘤发生发展的分子机制研究取得了惊人的进展，新药的研究转向在癌的病因学和病理过程中起作用的特异性的分子生物靶点(Science，1993，260(5110)，918-919.Science，1995，267(5205)，1782-1787)。研究表明，80％以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌编码蛋白酪氨酸激酶(PTK)中，人类各种癌症的产生和发展是和来自于蛋白酪氨酸激酶的异常细胞信号传导有关的，恶性细胞的一个主要特点是酪氨酸激酶活性的增加。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的过度表达也可引起增生性疾病。实验室中已经证明：通过过分表达或变异各种受体酪氨酸激酶，增加其活性，正常细胞能够被转化成癌细胞，恶性转变的程度是与酪氨酸激酶活性密切相关；而且，通过利用受体的抗体或专门的激酶抑制剂降低受体中激酶活性又能使癌变逆转(Drugs，2000，59(4)，753)。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为控制肿瘤的新途径。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一种酶，除了包括受体酪氨酸激酶(RPTK)：如表皮生长因子激酶家族的成员(例如HER1和HER2)，血小板衍生生长因子(PDGF)和在血管形成中起作用的激酶(Tie-2和KDR)外，还包括非受体酪氨酸激酶c-Abl、Syk、JAK和Src家族的成员(例如Sro，Fyn，Lyn，Lck和Blk)，见“造血信号转导中的酪氨酸蛋白激酶的src家族”(FASEB J.1992，6，3403-3409)；“具有酪氨酸激酶活性的受体的信号转导作用”(Cell，1990，61，203-212)。
慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种多能造血干细胞增殖异常引起的恶性克隆性疾病，约占成人白血病的15％。研究发现，95％的CML患者造血干细胞中存在一种异常的小型染色体(22q-)，即Ph染色体，是由9号和22号染色体相互易位即t(9；22)(q34；ql1)而形成，易位导致9号染色体长臂末端(9q34)c-Abl原癌基因在第2外显子的5端发生断裂，并与22号染色体长臂末端(22ql1)的c-Bcr基因3端发生融合形成Bcr-Abl融合基因。该融合基因编码的Bcr-Abl融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酶活性，导致自身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋白磷酸化，从而激活多条信号传导途径，使细胞在不依赖细胞因子的情况下发生恶性转化、过度增殖、分化和凋亡受抑制。因此，可以通过抑制过度激活的酪氨酸激酶活性而达到控制白血病细胞生长、诱导其凋亡。目前已上市的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)能选择性地抑制慢性髓细胞白血病(CML)患者Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶活性，从而阻断多条信号传导途径，达到治疗白血病的目的。此外，该药还能抑制c-Kit、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、ARG等受体型酪氨酸激酶活性。
PTK的活性不仅在许多恶性和非恶性增生性疾病中都显示出增强，而且PTK在免疫***的细胞调控中起关键作用。因此，PTK抑制剂会对许多种肿瘤和免疫学疾病有影响。可以通过选择性地抑制某种受体或非受体PTK，例如Lck，或者由于各类PTK之间的同源性，利用抑制剂抑制一种以上的PTK，从而使这些病症得到缓解。
特别重要的一种PTK是在T细胞中发现的Lck，它与T细胞内关键蛋白底物的磷酸化有关.它是生产性抗原受体信号传导和细胞活化所需要的。在没有Lck活性时，T细胞受体(TCR)zeta链不被磷酸化，激酶ZAP-70不被活化，而且对于T细胞活化至关重要的Ca粒子通道的激活也不能发生，因此，Lck的抑制剂可用于治疗T细胞介导的疾病。例如，T细胞起重要作用的慢性病，如类风湿性关节炎、多发性硬化病和狼疮以及已知T细胞在其中起重要作用的急性病，例如急性移植物排斥和迟发性超敏反应。
虽然人们已经发现许多小分子酪氨酸激酶抑制剂，对本领域作出了很大贡献，但为改进抗癌药物，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其可药用盐，其溶剂化物，其前药，其多晶或共晶。
本发明的另一目的在于提供一种制备2-苯胺基嘧啶衍生物的方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在抗癌和免疫及与酪氨酸激酶有关疾病的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明是涉及具有下列通式I的新型2-苯胺基嘧啶衍生物：
另外，特别优选的本发明化合物为通式I嘧啶衍生物或其可药用盐。
式中，
R1选自：-COOM(M＝氢，钾，钠，锂，钙，镁)，-PO3M2，-CH2OR5(R5＝氢，烷基，烷(芳)酰基，烷(芳)氧甲酰基)，-COR6(R6＝烷(芳)基，烷(芳)氧基，烷(芳)酰氧甲氧基。其中，“烷”基选自C1-12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有1-3个氧或氮或硫原子)，取代或不取代的烷基，其中取代基包括卤素(氟、氯、溴、碘)，羟基，硝基，硝酸酯基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，烷氨基，芳基，氧代。
“芳”基选自取代或不取代的芳环和芳杂环，如苯环，萘环，喹啉环，异喹啉环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环，取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，硝酸酯基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基。
R1更优选为：-COOM(M＝钾，钠，钙，镁)；-PO3M2，-CH2OR5(R5＝氢，乙酰基新戊酰基，异丁酰基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基，C1-C18烷氧甲酰基，取代或不取代芳环或芳杂环氧甲酰基)；-COR6(R6＝C1-C18烷基，取代或不取代芳环或芳杂环基，C1-18烷酰氧甲氧基，取代或不取代芳环或芳杂环酰氧甲氧基)。
R1特别优选为：-COOM(M＝钾，钠)；-CH2OR5(R5＝氢，乙酰基，新戊酰基，异丁酰基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基，甲氧甲酰基，异丁氧甲酰基，叔丁氧甲酰基，氟代苯甲酰基，吡啶甲酰基)；-COR6(R6＝甲基，羧丙基，叔丁氧甲酰乙基，邻羟苄基，
2-叔丁氧甲酰苯基，2-乙酰氧亚甲基苯基，2-新戊酰氧亚甲基苯基，叔丁氧甲酰氧亚甲基氧基，新戊酰氧亚甲基氧基，氟代苯甲酰氧亚甲基氧基)。
R1最优选为：-COOM(M＝钾，钠)；-CH2OR5(R5＝氢，新戊酰基，甲氧甲酰基，叔丁氧甲酰基，)；-COR6(R6＝甲基，叔丁氧甲酰乙基，2-叔丁氧甲酰苯基，2-新戊酰氧亚甲基苯基，叔丁氧甲酰氧亚甲基氧基，新戊酰氧亚甲基氧基，氟代苯甲酰氧亚甲基氧基)。
R2选自氢，烷基，芳基(其中，烷基选自C1-12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有氧、氮、硫杂原子1-3个)，取代或不取代的烷基，其中取代基包括卤素(氟、氯、溴、碘)，羟基，硝基，硝酸酯基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，烷氨基，“芳”基，氧代。其中，“芳”基选自取代或不取代的芳环和芳杂环，如苯环，萘环，喹啉环，异喹啉环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环。取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，硝酸酯基，氨基，取代的氨基，酰氨基，取代的氨基偶氮基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，咪唑，烷基取代的咪唑，取代或不取代的杂环或芳杂环基，取代或不取代的杂环或芳杂环烷基。
R2更优选为：C1-18取代或不取代的烷基，包含取代或不取代的碳环或杂环(含有氧、氮、硫杂原子1-3个)，其中取代基包括卤素，羟基，硝基，硝酸酯基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，烷氨基；取代或不取代的芳环和芳杂环，如苯环，萘环，喹啉环，异喹啉环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环，取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，硝酸酯基，氨基，取代的氨基，酰氨基，取代的氨基偶氮基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，咪唑，烷基取代的咪唑，取代或不取代的杂环或芳杂环基，取代或不取代的杂环或芳杂环烷基。
R2特别优选为：甲基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，4-甲氧基丁基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，N-甲基哌啶甲基，4-乙氧基丁基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲氨基)丙基，4-N，N-二甲氨基)丁基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，4-吗啉代丁基，5-吗啉代戊基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，4-哌啶子基丁基，5-哌啶子基戊基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，4-(哌嗪-1-基)丁基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基，2-(2-甲磺酰基乙氧基)乙基，2-(2-甲磺酰基乙胺基)乙基，2-(2-甲磺酰基乙巯基)乙基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基，4-吡咯烷子基丁基，2-(2-氧代吡咯烷子基)乙基，3-(2-氧代吡咯烷子基)丙基，4-(2-氧代吡咯烷子基)丁基，2-(咪唑-1-基)-乙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，4-(咪唑-1-基)-丁基，2-(二烷氨基)乙基，3-(二烷氨基)丙基，4-(二烷氨基)丁基，2-(取代苯甲酰氨基)乙基，3-(取代苯甲酰氨基)丙基，4-(取代苯甲酰氨基)丁基，2-甲磺酰氨基乙基，3-甲磺酰氨基丙基，4-甲磺酰氨基丁基，2-苯磺酰氨基乙基，3-苯磺酰氨基丙基，4-苯磺酰氨基丁基，2-氨磺酰基乙基，3-氨磺酰基丙基，4-氨磺酰基丁基；3-三氟甲基-5-乙酰氨基苯基，3-三氟甲基-5-乙氨基苯基，3-三氟甲基-5-(N-吗啉基)苯基，3-三氟甲基-5-(4-甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-5-(2-甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-5-(N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(4-甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(2-甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(2，4-二甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基苯基，3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基苯基，4-(N-甲基羟乙胺基)偶氮基苯基，4-二甲胺基偶氮基苯基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基苯基.R2最优选为：4-N，N-二甲氨基)丁基，5-吗啉代戊基，2-哌啶子基乙基，4-哌啶子基丁基，4-(哌嗪-1-基)丁基，4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基，2-(2-甲磺酰基乙氧基)乙基，4-(2-氧代吡咯烷子基)丁基，4-甲磺酰氨基丁基，4-氨磺酰基丁基，3-三氟甲基-5-乙酰氨基苯基，3-三氟甲基-5-乙氨基苯基，3-三氟甲基-5-(N-吗啉基)苯基，3-三氟甲基-5-(4-甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-5-(2-甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-5-(N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(4-甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(2-甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(2，4-二甲基-N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(N-咪唑基)苯基，3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基亚甲基)苯基，3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基亚甲基)苯基，4-(N-甲基羟乙胺基偶氮基)苯基，4-二甲胺基偶氮基苯基，4-(4-甲基哌嗪-1-基亚甲基)苯基.
R3选自，取代或不取代的杂环或芳杂环基。
R3更优选为：取代或不取代的苯环，吡啶环，嘧啶环。
R3特别优选为：3-吡啶-1-基，3，5-嘧啶-1-基，3-溴-5-吡啶-1-基。
R3最优选为：3-吡啶-1-基，3，5-嘧啶-1-基。
R4选自氢，甲基，三氟甲基，卤素。
R4更优选为：氢，甲基，三氟甲基。
R4特别优选为：氢，甲基，三氟甲基。
R4最优选为：甲基，三氟甲基。
最优选的化合物选自：
R1选自氢，甲基，叔丁氧基、。
R2更优选为：氢，甲基，三氟甲基。
R3最优选为：3-吡啶-1-基，3，5-嘧啶-1-基。
R4最优选为：甲基。
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺
4N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)叔丁氧甲酰胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-硝基苯胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)乙酰胺
2N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-氨基苯胺
5N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺
N-[3-(乙酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
3N-[3-(N-新戊酰氧亚甲基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
6N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基亚甲基)苯甲酰胺
7N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰胺
N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰胺
N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-烟酰胺
N-[3-(乙酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰胺
N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-(吲哚-3-丙酰氨基)苯基)叔丁氧甲酰胺
N-[3-(N-叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
通式I所述嘧啶衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的碱性的嘧啶衍生物的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的酸性的喹唑啉衍生物的盐包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的嘧啶衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明另一方面还涉及制备本发明通式I化合物的方法。本发明的制备方法是利用间硝基取代的苯胺基嘧啶先与卤代物或酰卤或酯或酐作用给出N-R1取代的苯胺基嘧啶，再将硝基还原为氨基，然后与羧酸或酯或酰卤或酐或异氰酸酯反应使胺基酰化，最终得到通式I所述的化合物。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
本发明化合物是酪氨酸激酶抑制剂或其前体，对多种肿瘤和免疫学疾病，与血管平滑肌细胞迁移和增值有关的疾病有治疗作用，尤其抗肿瘤活性明显。本发明化合物具有较高的生物利用度，可用于多种人类恶性肿瘤的治疗，包括白血病，神经胶质瘤，头颈部癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌等。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：熔点用Yanaco显微熔点仪，核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1.N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺
将307mg 4-(吡啶-3-基)-2-(2-甲基-5-硝基苯胺基)嘧啶置于50毫升烧瓶中，加入30毫升乙酐和100毫克无水醋酸钠，加热至70oC搅拌5小时后减压抽去乙酐，加入20毫升水并用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂得到N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺。1H NMR(300M，CDCl3)，δ(ppm)9.12(S，1H，ArH)，8.65(d，1H，ArH)，8.62(d，1H，ArH)，8.17(m，1H，ArH)，8.10(dd，1H，ArH)，8.02(d，1H，ArH)，7.47(d，1H，ArH)，7.43(d，1H，ArH)，7.38(dd，1H，ArH)，2.61(S，3H，-COCH3)，2.25(S，3H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝350。
实施例2.N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)乙酰胺
将349毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺置于100毫升烧瓶中，加入50毫升甲醇和35毫克10％Pd/C，常压氢化5小时后过滤，旋去溶剂，得到N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)乙酰胺。1H NMR(300M，DMSO-d)，δ(ppm)9.27(S，1H，ArH)，8.82(d，1H，ArH)，8.72(S，1H，ArH)，8.46(d，1H，ArH)，7.97(d，1H，ArH)，7.58(m，1H，ArH)，6.95(d，1H，ArH)，6.47(d，1H，ArH)，6.39(dd，1H，ArH)，2.32(S，3H，-COCH3)，1.98(S，3H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝320。
实施例3.N-[3-(乙酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
将319毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)乙酰胺和197毫克3-乙酰氨基苯甲酰氯溶于20毫升无水吡啶中，室温搅拌12小时后，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(乙酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺。1H NMR(300M，DMSO-D6)，δ(ppm)10.25(S，1H，N-H)，10.12(S，1H，N-H)，9.30(d，1H，ArH)，8.84(d，1H，ArH)，8.76(dd，1H，ArH)，8.50(d，1H，ArH)，8.02(m，2H，ArH)，7.68(m，2H，ArH)，7.59(m，2H，ArH)，7.41(t，1H，ArH)，7.32(d，1H，ArH)，7.80(dd，1H，ArH)，2.50(S，3H，-CH3)，2.12(S，3H，-CH3)，2.06(S，3H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝481。
实施例4.N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-硝基苯胺
将307mg 4-(吡啶-3-基)-2-(2-甲基-5-硝基苯胺基)嘧啶和150毫克2，2-二甲基丙酸氯甲酯置于100毫升烧瓶中，加入50毫升无水THF溶解，室温搅拌下，加入48毫克氢化钠(60％)，搅拌3小时后，再加入150毫克2，2-二甲基丙酸氯甲酯和48毫克氢化钠(60％)搅拌至反应完全，减压除去大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂柱层析分离得到N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-硝基苯胺。1H NMR(300M，DMSO-d6)，δ(ppm)9.25(S，1H，ArH)，8.72(d，1H，ArH)，8.22(m，1H，ArH)，8.58(S，1H，ArH)，8.42(S，1H，ArH)，8.19(m，1H，ArH)，7.68(m，2H，ArH)，7.56(m，1H，ArH)，6.19(d，1H，N-CH2-O)，5.98(d，1H，N-CH2-O)，2.26(S，3H，-CH3)，1.09(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝422。
实施例5.N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-氨基苯胺
将421毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-硝基苯胺置于100毫升烧瓶中，加入50毫升甲醇和35毫克10％Pd/C，常压氢化5小时后过滤，旋去溶剂，得到N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-氨基苯胺。1H NMR(300M，DMSO-d6)，δ(ppm)9.25(S，1H，ArH)，8.69(d，1H，ArH)，8.49(m，2H，ArH)，7.55(m，1H，ArH)，7.46(d，1H，ArH)，6.95(d，1H，ArH)，6.49(m，2H，ArH)，5.05(m，2H，N-CH2-O)，1.89(S，3H，-CH3)，1.09(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝392。
实施例6.N-[3-(N-新戊酰氧亚甲基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
将391毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-氨基苯胺和179毫克3-乙酰氨基苯甲酸溶于20毫升无水DMF中，加入202毫克无水三乙胺和0.6毫升DECP，加热至70oC，搅拌20小时后冷至室温，倾入碳酸氢钠冰水溶液中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(N-新戊酰氧亚甲基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺1HNMR(300M，CD3COCD3)，δ(ppm)9.56(S，1H，N-H)，9.32(S，1H，N-H)，8.66(S，1H，ArH)，8.48(S，1H，ArH)，8.26(m，1H，ArH)，8.14(m，2H，ArH)，7.90(m，2H，ArH)，7.80(m，2H，ArH)7.66(m，2H，ArH)，7.40(m，2H，ArH)，7.30(m，1H，ArH)5.68(d，1H，-CH2-)，5.22(d，1H，-CH2-)，2.12(S，3H，-CH3)，2.09(S，3H，-CH3)，1.22(s，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝553。
实施例7.N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)叔丁氧甲酰胺
将307mg 4-(吡啶-3-基)-2-(2-甲基-5-硝基苯胺基)嘧啶置于100毫升烧瓶中，加入50毫升无水THF溶解，室温搅拌下分批加入48毫克氢化钠(60％)，搅拌0.5小时后，加入260毫克叔丁氧甲酸酐，室温搅拌24小时，旋去大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)叔丁氧甲酰胺。
1HNMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)9.19(S，1H，ArH)，8.73(d，1H，ArH)，8.69(d，1H，ArH)，8.28(d，1H，ArH)，7.42(d，2H，ArH)，7.07(d，1H，ArH)，6.66(m，2H，ArH)，2.15(S，3H，-CH3)，1.47(S，9H，-CH3)，FABMS：(M+H)+＝408。
实施例8.N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺
将407毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)叔丁氧甲酰胺置于100毫升烧瓶中，加入50毫升甲醇和35毫克10％Pd/C，常压氢化5小时后过滤，旋去溶剂，得到N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺。1H NMR(400M，CDCl3)，δ(ppm)9.17(d，1H，ArH)，8.73(d，1H，ArH)，8.70(d，1H，ArH)，8.35(d，1H，ArH)，7.46(dd，1H，ArH)，7.42(d，1H，ArH)，7.35(m，1H，ArH)，7.20(d，1H，-ArH)，6.42(S，1H，-ArH)，2.20(S，3H，-CH3)，1.46(d，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝378。
实施例9.N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基亚甲基)苯甲酰胺
将377毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺和234毫克4-(4-甲基哌嗪-1-基亚甲基)苯甲酸溶于20毫升无水DMF中，加入202毫克无水三乙胺和0.6毫升DECP，加热至70oC，搅拌20小时后冷至室温，倾入碳酸氢钠冰水溶液中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基亚甲基)苯甲酰胺。1H NMR(400M，D2O)，δ(ppm)9.38(S，1H，ArH)，9.13(d，1H，ArH)，8.95(d，1H，ArH)，8.85(d，1H，ArH)，8.21(dd，1H，ArH)，7.97(m，3H，ArH)，7.67(m，3H，ArH)，7.50(S，2H，ArH)，4.48(S，2H，-ArCH2N)，3.62(br，8H，-CH2-)，3.04(S，3H，N-CH3)，2.24(S，3H，-CH3)，1.52(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝594。
实施例10.N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰胺
将377毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺和250毫克3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸溶于20毫升无水DMF中，加入202毫克无水三乙胺和0.6毫升DECP，加热至70oC，搅拌20小时后冷至室温，倾入碳酸氢钠冰水溶液中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰胺。1HNMR(300M，CD3COCD3)，δ(ppm)9.39(br，1H，N-H)，9.33(S，1H，ArH)，8.72(m，2H，ArH)，8.49(m，1H，ArH)，7.82(m，3H，ArH)，7.70(m，2H，ArH)，7.51(m，1H，ArH)，7.25(d，1H，ArH)，6.53(S，1H，OH)，2.25(S，3H，-CH3)，1.47(S，9H，-CH3)，1.44(S，18H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝610。
实施例11.N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰胺
将377毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺和270毫克3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酸溶于20毫升无水DMF中，加入202毫克无水三乙胺和0.6毫升DECP，加热至70oC，搅拌20小时后冷至室温，倾入碳酸氢钠冰水溶液中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰胺。1H NMR(300M，DMSO-d)，δ(ppm)10.45(S，1H，N-H)，9.31(d，1H，ArH)，8.80(d，1H，ArH)，8.73(d，1H，ArH)，8.48(m，1H，ArH)，8.41(S，1H，ArH)，8.37(d，1H，ArH)，8.21(S，1H，ArH)，8.12(S，1H，ArH)，7.96(d，1H，ArH)，7.72(dd，1H，ArH)，7.68(S，1H，ArH)，7.62(d，1H，ArH)，7.58(dd，1H，ArH)，7.35(d，1H，ArH)，2.20(S，3H，-CH3)，2.16(S，3H，-CH3)，1.43(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝630。
实施例12.N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-烟酰胺
将377毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺和123毫克烟酸溶于20毫升无水DMF中，加入202毫克无水三乙胺和0.6毫升DECP，加热至70oC，搅拌20小时后冷至室温，倾入碳酸氢钠冰水溶液中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-烟酰胺。1H NMR(300M，CD3COCD3)，δ(ppm)9.55(br，1H，N-H)9.32(S，1H，ArH)，9.22(S，1H，ArH)，8.73(m，3H，ArH)，8.50(m，1H，ArH)，8.29(m，1H，ArH)，7.83(d，1H，ArH)，7.80(s，1H，ArH)，7.73(m，1H，ArH)，7.50(m，2H，ArH)，7.31(m，1H，ArH)2.26(S，3H，-CH3)，1.48(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝483。
实施例13.N-[3-(乙酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰胺
将319毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)乙酰胺和268毫克3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰氯溶于20毫升无水吡啶中，室温搅拌12小时后，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(乙酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰胺。1H NMR(300M，CD3COCD3)，δ(ppm)9.40(S，1H，N-H)，9.30(d，1H，ArH)8.67(m，1H，ArH)，8.60(m，1H，ArH)，8.50(d，1H，ArH)，8.43(m，1H，ArH)，7.85(s，2H，ArH)，7.45(m，3H，ArH)，7.19(d，1H，ArH)，6.54(s，1H，O-H)，2.33(S，3H，-CH3)，2.25(S，3H，-CH3)，1.46(S，18H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝552。
实施例14.N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺
将377毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺和284毫克4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰氯溶于20毫升无水吡啶中，室温搅拌12小时后，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺。1H NMR(300M，DMSO-D6)，δ(ppm)10.73(S，1H，NH)，10.16(S，1H，NH)，9.32(d，1H，ArH)，8.81(d，1H，ArH)，8.75(d，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH)，8.13(d，2H，ArH)，8.05(d，2H，ArH)，7.98(S，1H，ArH)，7.97(d，2H，ArH)，7.91(d，2H，ArH)，7.69(m，2H，ArH)7.60(m，1H，ArH)，7.30(m，1H，ArH)，2.19(S，3H，-CH3)，1.44(S，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝626。
实施例15.N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-(吲哚-3-丙酰氨基)苯基)叔丁氧甲酰胺
将377毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺和207毫克吲哚-3-丙酸溶于20毫升无水THF中，加入202毫克无水三乙胺和0.6毫升DECP，室温搅拌20小时后倾入碳酸氢钠冰水溶液中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-(吲哚-3-丙酰氨基)苯基)叔丁氧甲酰胺。1H NMR(300M，CD3COCD3)，δ(ppm)9.97(S，1H，NH)，9.31(S，1H，ArH)，9.12(S，1H，NH)，8.72(d，2H，ArH)，8.47(m，1H，ArH)，7.81(d，1H，ArH)，7.67(m，1H，ArH)，7.45-7.60(m，3H，ArH)，7.32(d，1H，ArH)，7.21(d，1H，ArH)，7.12-6.92(m，3H，ArH)，3.10(t，2H，-CH2)，2.70(t，2H，-CH2-)，2.21(S，3H，CH3)，1.46(S，9H，CH3).FABMS：(M+H)+＝549。
实施例16.N-[3-(N-叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
将377毫克N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺和179毫克3-乙酰氨基苯甲酸溶于20毫升无水DMF中，加入202毫克无水三乙胺和0.6毫升DECP，加热至70oC，搅拌20小时后冷至室温，倾入碳酸氢钠冰水溶液中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，旋去溶剂，柱层析分离，得到N-[3-(N-叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺1H NMR(300M，DMSO-D6)，δ(ppm)10.23(S，1H，N-H)，10.15(S，1H，N-H)，9.31(d，1H，ArH)，8.80(d，1H，ArH)，8.75(dd，1H，ArH)，8.48(m，1H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)，7.97(d，1H，ArH)7.80(m，1H，ArH)，7.69(m，1H，ArH)，7.67(s，1H，ArH)，7.59(m，2H，ArH)，7.41(d，1H，ArH)，7.30(d，1H，ArH)，2.18(S，3H，-CH3)，2.07(S，3H，-CH3)，1.44(s，9H，-CH3).FABMS：(M+H)+＝539。
活性评价
1.体外药效评价(MTT法)
将对数生长期的细胞离心后配制成浓度为1×105细胞/ml的细胞悬液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl，加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度＜0.1％)，每组设三个平行孔，于37℃培养3天后，每孔加20μl新鲜配制的含5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4小时，离心，弃上清，每孔加200μl DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率。
并按中效方程计算IC50。
MTT筛选结果
2.体内药效评价(中空纤维法)
实验步骤：
PVDF中空纤维浸入充满含20％胎牛血清的RPMI1640中，37℃平衡至少12小时，将处理好的纤维段在冰冷的含20％的RPMI1640中冷却；无菌条件下收集K562及K562/R细胞，用无血清培养基调整细胞浓度至1×107个/ml，将已经制备好的细胞悬液通过1ml注射器(4号针头)注入中空纤维中，然后用平头持针器进行热封，随后用加热后的持针器先将纤维段分成若干小段，每段约为1-2cm，剪断后将各小段放入盛有完全培养基的平皿中，37℃，5％CO2，孵育过夜。次日将准备好的纤维接种于裸鼠皮下。于接种后第二天给裸鼠灌胃给药，每日一次，连续7天。7天后，取出纤维，置于37℃预热的培养基平衡30分钟，随后置于1mg/mlMTT(培养基配制，并于37℃预热)，37℃，4小时。吸干培养基后，纤维段用含有2.5％硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)的生理盐水冲洗两遍，并于4℃孵育过夜。取出纤维段，置于24孔板中，每孔一根，并将其截为两段，干燥过夜。第2天，每孔加入250μlDMSO提取甲簪，室温下于水平摇床上4小时，然后取150μl于96孔板中，570nm测吸光度。
FAB107和imatinib在体内抗肿瘤作用
Claims (6)
1.如通式(I)所示的2-苯胺基嘧啶化合物，其可药用盐；
其特征在于，所述的化合物具有如下结构
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)乙酰胺
N-[3-(乙酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-硝基苯胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-新戊酰氧亚甲基-2-甲基-5-氨基苯胺
N-[3-(N-新戊酰氧亚甲基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)叔丁氧甲酰胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-氨基苯基)叔丁氧甲酰胺
N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基亚甲基)苯甲酰胺
N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰胺
N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰胺
N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-烟酰胺
N-[3-(乙酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰胺
N-[3-(叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺
N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲基-5-(吲哚-3-丙酰氨基)苯基)叔丁氧甲酰胺
N-[3-(N-叔丁氧甲酰基-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺。
2.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：利用间硝基取代的苯胺基嘧啶先与卤代物或酰卤或酯或酐作用给出N-R1取代的苯胺基嘧啶，再将硝基还原为氨基，然后与羧酸或酯或酰卤或酐或异氰酸酯反应使胺基酰化，最终得到通式I所述的化合物；
R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所定义；
3.一种药物组合物，其特征在于含有药学有效量的权利要求1任一化合物或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求1任一化合物或其可药用盐用于制备预防或治疗增殖有关的疾病的药物的应用。
5.根据权利要求4应用，其特征在于，所述的增殖有关的疾病选自肿瘤。
6.根据权利要求5应用，其特征在于，所述的肿瘤选自白血病，神经胶质瘤，头颈部癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌。
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