CN106573931A - 抑制BET蛋白的具有间位取代的芳族氨基或醚基的3，4‑二氢吡啶并[2，3‑b]吡嗪酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制BET蛋白、特别是抑制BRD4的具有间位取代的芳族氨基或醚基的通式(I)的3，4‑二氢吡啶并[2，3‑b]吡嗪酮其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n具有说明书中指明的定义，涉及包含要求保护的化合物的药剂，并涉及所述药剂对过度增生性疾病、特别是对肿瘤疾病的预防和治疗的用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂对于病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病和动脉粥样硬化疾病以及在雄性能育性控制中的用途。

Description

抑制BET蛋白的具有间位取代的芳族氨基或醚基的3，4-二氢 吡啶并[2，3-b]吡嗪酮
本发明涉及抑制BET蛋白、特别是抑制BRD4的具有间位取代的芳族氨基或醚基的3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪酮，涉及包含本发明化合物的药物组合物，并且涉及其对于过度增生性疾病、特别是对于肿瘤性疾病的预防和治疗的用途。此外，本发明涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和雄性能育性控制中的用途。
人BET家族(溴结构域和超C-末端结构域家族)具有四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，所述成员包含两个相关的溴结构域和一个超末端结构域(Wu和Chiang，J.Biol.Chem.，2007，282：13141-13145)。溴结构域是识别经乙酰化的赖氨酸残基的蛋白质区域。通常在组蛋白(例如组蛋白H3或组蛋白H4)的N-末端发现这类经乙酰化的赖氨酸，经乙酰化的赖氨酸是开放的染色质结构和活跃的基因转录的特征(Kuo和Allis，Bioessays，1998，20：615-626)。此外，溴结构域可以识别其他经乙酰化的蛋白质。例如，BRD4与RelA结合，这引起对NF-κB的刺激以及炎症基因的转录活性(Huang等，Mol.Cell.Biol.，2009，29：1375-1387)。BRD4还与细胞周期蛋白T1结合，形成对转录延伸有重要作用的活性络合物(等，J.Biol.Chem.，2012，287：1090-1099)。BRD2、BRD3和BRD4的超末端结构域与几种参与染色质调节和基因表达调控的蛋白相互作用(Rahman等，Mol.Cell.Biol.，2011，31：2641-2652)。
在机械方面，BET蛋白在细胞生长和细胞周期中起重要的作用。它们与有丝***染色体相关，表明在表观遗传记忆中的作用(Dey等，Mol.Biol.Cell，2009，20：4899-4909；Yang等，Mol.Cell.Biol.，2008，28：967-976)。已证明BRD4参与基因转录的有丝***后的重新激活(Zhao等，Nat.Cell.Biol.，2011，13：1295-1304)。BRD4对于转录延伸是必不可少的，并募集由CDK9和细胞周期蛋白T1构成的延伸络合物P-TEFb，这引起RNA聚合酶II的活化(Yang等，Mol.Cell，2005，19：535-545；等，J.Biol.Chem.，2012，287：1090-1099)。因此，参与细胞增殖的基因表达被激活，例如c-Myc、细胞周期蛋白D1和极光B(aurora B)(You等，Mol.Cell.Biol.，2009，29：5094-5103；Zuber等，Nature，2011，doi：10.1038)。BRD2参与雄激素受体的目标基因的调控(Draker等，PLOSGenetics，2012，8，e1003047)。在高乙酰化染色质区域中，BRD2和BRD3与已转录的基因结合，并通过RNA聚合酶II促进转录(LeRoy等，Mol.Cell，2008，30：51-60)。
敲除BRD4或抑制与不同细胞系中的乙酰化组蛋白的相互作用导致G1期阻滞(Mochizuki等，J.Biol.Chem.，2008，283：9040-9048；Mertz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108：16669-16674)。还已表明BRD4与数个在G1期活化的基因的启动子区结合，例如细胞周期蛋白D1和D2(Mochizuki等，J.Biol.Chem.，2008，283：9040-9048)。此外，已证实在抑制BRD4后，c-Myc(在细胞增殖中必不可少的因子)的表达被抑制(Dawson等，Nature，2011，478：529-533；Delmore等，Cell，2011，146：1-14；Mertz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108：16669-16674)。也已经证实雄激素调节基因的表达的抑制和BRD2与相应调控区域的结合(Draker等，PLOS Genetics，2012，8，e1003047)。
敲除了BRD2和BRD4的小鼠在胚胎形成的早期死亡(Gyuris等，Biochim.Biophys.Acta，2009，1789：413-421；Houzelstein等，Mol.Cell.Biol.，2002，22：3794-3802)。由于细胞增殖减少，杂合的BRD4小鼠具有多种生长缺陷(Houzelstein等，Mol.Cell.Biol.，2002，22：3794-3802)。
BET蛋白在各种类型的肿瘤中具有重要的作用。BET蛋白BRD3或BRD4与NUT(通常仅在睾丸中表达的蛋白质)之间的融合导致侵袭形式的鳞状细胞癌，称为NUT中线癌(NUTmidline carcinoma)(French，Cancer Genet.Cytogenet.，2010，203：16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖(Yan等，J.Biol.Chem.，2011，286：27663-27675)。由其产生的体内模型的生长被BRD4抑制剂抑制(Filippakopoulos等，Nature，2010，468：1067-1073)。在急性髓细胞性白血病细胞系(AML)中筛选治疗靶点表明，BRD4在该肿瘤中起重要作用(Zuber等，Nature，2011，478，524-528)。BRD4表达的降低导致细胞周期的选择性停滞和凋亡。利用BRD4抑制剂治疗阻止体内AML异种移植物的增殖。用BRD4抑制剂进行的其他实验表明，BRD4参与多种血液肿瘤，例如多发性骨髓瘤(Delmore等，Cell，2011，146，904-917)和Burkitt＇s淋巴瘤(Mertz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108，16669-16674)。BRD4在实体瘤(例如肺癌)中也起重要的作用(Lockwood等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2012，109，19408-19413)。已经在多发性骨髓瘤中检测到BRD4表达的增加，在患多发性骨髓瘤的患者中发现BRD4基因的扩增(Delmore等，Cell，2011，146，904-917)。在原发性乳腺肿瘤中检测到含BRD4基因的DNA区域的扩增(Kadota等，Cancer Res，2009，69：7357-7365)。对于BRD2而言，也存在关于其在肿瘤中的作用的数据。在B细胞中选择性地过度表达BRD2的转基因小鼠产生B细胞淋巴瘤和白血病(Greenwall等，Blood，2005，103：1475-1484)。
BET蛋白还参与病毒感染。BRD4与多种***状瘤病毒的E2蛋白结合，并对潜伏感染的细胞中的病毒的存活非常重要(Wu等，Genes Dev.，2006，20：2383-2396；Vosa等，J.Virol.，2006，80：8909-8919)。疱疹病毒是引起Kaposi＇s肉瘤的原因，其也与多种BET蛋白相互作用，这对疾病存活率是重要的(Viejo-Borbolla等，J.Virol.，2005，79：13618-13629；You等，J.Virol.，2006，80：8909-8919)。通过与P-TEFb结合，BRD4也在HIV-1的复制中起重要作用(Bisgrove等，Proc.Natl Acad.Sci.USA，2007，104：13690-13695)。用BRD4抑制剂治疗可刺激T细胞中的休眠的、无法治疗的HIV-1病毒库(Banerjee等，J.Leukoc.Biol.，2012，92，1147-1154)。这种重新激活使用于AIDS治疗的新治疗方法成为可能(Zinchenko等，J.Leukoc.Biol.，2012，92，1127-1129)。还报道了BRD4在多瘤病毒的DNA复制中的关键作用(Wang等，PLoS Pathog.，2012，8，doi：10.1371)。
另外BET蛋白也参与炎症过程。BRD2-亚等位基因小鼠(hypomorphic mice)显示脂肪组织中炎症减弱(Wang等，Biochem.J.，2009，425：71-83)。在BRD2-缺陷型小鼠中侵入白色脂肪组织中的巨噬细胞减少(Wang等，Biochem.J.，2009，425：71-83)。还表明BRD4调控炎症中涉及的多个基因。在LPS-刺激的巨噬细胞中，BRD4抑制剂阻止炎性基因(例如lL-1或IL-6)的表达(Nicodeme等，Nature，2010，468：1119-1123)。
BET蛋白还参与ApoA1基因的调控(Mirguet等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2012，22：2963-2967)。相应的蛋白质是高密度脂蛋白(HDL)的一部分，其在动脉粥样硬化中起重要的作用(Smith，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2010，30：151-155)。通过刺激ApoA1表达，BET蛋白抑制剂可提高胆固醇HDL的浓度，因此可潜在地用于治疗动脉粥样硬化(Mirguet等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2012，22：2963-2967)。
通过调控在减数***期间和之后重要的几个基因的表达，BET蛋白BRDT在***生成中起必不可少的作用(Shang等，Development，2007，134：3507-3515；Matzuk等，Cell，2012，150：673-684)。此外，BRDT参与染色质的减数***后的组织(Dhar等，J.Biol.Chem.，2012，287：6387-6405)。小鼠的体内实验表明用也抑制BRDT的BET抑制剂进行治疗导致***产量的减少和不育(Matzuk等，Cell，2012，150：673-684)。
所有这些研究表明BET蛋白在多种病理学和雄性能育性中起重要的作用。因此希望找到阻止BET蛋白和乙酰化蛋白质、特别是乙酰化组蛋白H4肽之间的相互作用的有效的和选择性的抑制剂。这些新的抑制剂还应具有允许在体内(即，在患者中)抑制这些相互作用的合适的药物代谢动力学性质。
现在已发现具有间位取代的芳族氨基或醚基的3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪酮具有所需要的性质，即它们表现出抑制BET蛋白的作用，特别是抑制BRD4蛋白的作用。因而，对于过度增生性疾病，特别是在肿瘤性疾病，本发明的化合物是用于预防和治疗的有价值的活性化合物。此外，本发明的化合物可用于病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化性疾病以及用于雄性能育性控制。
现有技术
用于评价现有技术的命名法(来源于命名软件ACD Name batch，版本12.01，来自Advanced Chemical Development，Inc.)通过下图说明：
迄今为止，基于化学结构，仅记载了极少类型的BRD4抑制剂(Chun-WaChung等，Progress in Medicinal Chemistry 2012，51，1-55)。首先公布的BRD4抑制剂是二氮杂卓类。例如苯基噻吩并***并-1，4-二氮杂卓类(4-苯基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-a][1，4]二氮杂卓类)记载于WO 2009/084693(Mitsubishi Tanabe PharmaCorporation)，并作为化合物JQ1记载于WO 2011/143669(Dana Farber CancerInstitute)。通过用苯并单元替代噻吩并单元同样产生活性抑制剂(J.Med.Chem.2011，54，3827-3838；E.Nicodeme等，Nature 2010，468，1119)。其他的4-苯基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-a][1，4]二氮杂卓类和具有作为稠合伴侣的其他环而非苯并单元的相关化合物也被一般性地要求保护或明确地记载于WO 2012/075456(ConstellationPharmaceuticals)。
最近，在WO 2012/075383(Constellation Pharmaceuticals)中记载了作为BRD4抑制剂的氮杂卓类。该申请涉及6-取代的4H-异唑并[5，4-d][2]苯并氮杂卓类和4H-异唑并[3，4-d][2]苯并氮杂卓类，包括那些在6位具有任选取代的苯基的化合物，并涉及具有替代性的杂环稠合伴侣而非苯并部分的类似物(例如噻吩并或吡啶并氮杂卓类)。所记载的BRD4抑制剂的另一结构类型是7-异唑并喹啉类的结构和相关的喹诺酮衍生物(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 22(2012)2963-2967)。WO 2011/054845(GlaxoSmithKline)记载了作为BRD4抑制剂的其他苯并二氮杂卓类。
申请人还在以下申请中描述了其他BRD4抑制剂：
WO 2013/030150-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-a][4，3-a][1，4]二氮杂卓类，
WO 2014/128111-4-取代的吡咯并二氮杂卓类和吡唑并二氮杂卓类，
WO 2014/128070-吡咯并二氮杂卓类和吡唑并二氮杂卓类，
WO 2014/026997-2，3-苯并二氮杂卓类，
WO 2014/048945-5-芳基***并氮杂卓类，
WO 2014/095774-二氢吡啶并吡嗪酮类，
WO 2014/202578-2，3-苯并二氮杂卓类，
WO 2014/128067-二环和螺环取代的2，3-苯并二氮杂卓类，
WO 2015/004075-二氢喹喔啉酮类和二氢吡啶并吡嗪酮类，
和
WO 2014/095775-二氢喹喔啉酮类。
申请WO 2015/011084的申请人公开了二氢吡啶并吡嗪酮衍生物作为BRD4和polo样激酶1(PLK-1)的双重抑制剂。
相比之下，本发明的化合物为具有间位取代的芳族氨基或醚基的取代的3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮衍生物，其在结构上以多种方式不同于上文讨论的BRD4抑制剂的化学型。由于显著的结构差异，不能期望本文所要求保护的化合物也会具有BRD4抑制作用。因此，令人惊讶的是，尽管具有相当大的结构差异，本发明的化合物仍具有良好的抑制作用。
一些文献包括了结构相似但是针对完全不同的作用机理、并且在某些情况下还包括其它适应症的化合物。
在一系列的专利申请中记载了二氢吡啶并吡嗪酮类和相关的二环体系。
WO 2013/071217(OSI Pharmaceuticals)主要公开了7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮，以及公开了1，4-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(2H)-酮衍生物，作为激酶(特别是RSK-1和RSK-2)的抑制剂，作为药物，特别是用于治疗各种肿瘤性疾病的药物。然而，其中公开的化合物不同于本发明的化合物，不同之处特别是在与氧代基团直接相邻的氮原子处(二氢蝶啶酮中的N-5，或二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪酮中的N-4)的必需的芳族取代。
WO 2010/085570(Takeda Pharmaceutical Company)记载了聚-ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂作为治疗多种疾病的药物，所述聚-ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂来源于一系列的二环和三环骨架，并包括3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮衍生物。其中公开的示例性化合物与本发明的化合物不同，例如在二氢吡啶并吡嗪酮骨架的吡啶并部分中的取代基的类型和位置不同。
WO 2006/005510(Boehringer Ingelheim)记载了1，4-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(2H)-酮衍生物作为PLK-1抑制剂用于治疗过度增生性疾病。该出版物公开的物质的吡啶并中的氮的位置与本发明的化合物不同。
WO 2008/117061(Sterix Ltd)记载了一系列二环化学型作为甾类硫酸酯酶抑制剂，特别是用于抑制肿瘤的生长。
US2006/0019961(P.E.Mahaney等)记载了取代的3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮衍生物作为***受体的调节剂用于治疗多种炎性疾病、心血管疾病和自身免疫疾病。
WO 2006/050054、WO 2007/134169和US 2009/0264384(Nuada LLC)记载了一系列二环化学型作为肿瘤坏死因子α(TNF-α)和多种磷酸二酯酶同工型的抑制剂用于治疗其中的炎性疾病。
WO 2012/088314(Agios Pharmaceuticals)记载了一系列二环化学型作为丙酮酸激酶M2的调节剂。
WO 2003/020722和WO 2004/076454(Boehringer Ingelheim)公开了7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮作为特定细胞周期激酶的抑制剂用于治疗过度增生性疾病。
WO 2006/018182(Boehringer Ingelheim)记载了7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的药物制剂，特别是与多种细胞生长抑制剂(cytostatics)结合用于***性疾病。
WO 2006/018185(Boehringer Ingelheim)记载了7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮用于治疗多种肿瘤性疾病的用途。
WO 2011/101369(Boehringer Ingelheim)、WO 2011/113293(Jiangsu HengruiMedicine)、WO 2009/141575(Chroma Therapeutics)、WO 2009/071480(Nerviano MedicalSciences)以及WO 2006/021378、WO 2006/021379和WO 2006/021548(也来自BoehringerIngelheim)还公开了7，8-二氢蝶呤-6(5H)-酮衍生物作为PLK-1抑制剂用于治疗过度增生性疾病。
US6,369,057记载了多种喹喔啉和喹喔啉酮衍生物作为抗病毒活性化合物；EP0657166和EP728481记载了此类化合物和核苷类或蛋白酶抑制剂的组合物具有抗病毒作用。
WO 2007/022638(Methylgene Inc.)以相当宽泛性的术语公开了几种化学型的HDAC抑制剂，但是所公开的示例化合物的结构显然不同于本发明的化合物。
WO 1999/050254(Pfizer)记载了一系列二环化学型作为丝氨酸蛋白酶抑制剂用于抗血栓治疗，但是这些化合物在取代基的类型和位置方面显然不同于本发明化合物。
一些在C-6位被芳族氨基取代的3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮衍生物(其中苯基依次被对-酰胺基团取代(对应于2-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物))被化学文摘(ChemicalAbstracts)作为没有文献参考的“化合物库”物质编入索引[参见4-{[(3R)-4-环戊基-3-乙基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基]苯甲酰胺，CAS登记号1026451-60-4；N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-环戊基-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，CAS登记号1026961-36-3；4-{[(3R)-4-环己基-1，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基]氨基}-N-[1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺，CAS登记号1025882-57-8]。迄今为止，未记载这些化合物的治疗用途。
然而，仍然非常需要用于预防和治疗疾病、尤其是过度增生性疾病、非常特别是肿瘤性疾病的活性化合物。
令人惊讶地，目前已发现通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，抑制BRD4和乙酰化组蛋白4肽之间的相互作用，从而抑制癌细胞和肿瘤细胞的生长，
其中
A是-NH-、-N(C1-C3-烷基)-或-O-，
X是-N-、-CH-或-CR2-，
Y是-N-、-CH-或-CR2-，
n是0、1或2，
R1是卤素、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、氰基、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9、-C(＝O)R7或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-、卤代-C1-C4-烷硫基-、-NR10R11、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-S(＝O)2NR10R11，
或
是唑啉-2-基，其是未取代的或被C1-C3-烷基单取代或相同或不同地二取代，
R2是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C3-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-、卤代-C1-C4-烷硫基-、苯基-或苯氧基-，其中苯基-和存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基单取代、相同或不同地二取代或三取代，且
如果n是2，则R2可以是相同或不同的，
或
R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊或
＊-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-或乙基-，
R4是氢或C1-C3-烷基，
R5是氢或C1-C3-烷基，
或
R4和R5一起是C2-C5-亚烷基，
R6是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：C1-C3-烷氧基-、苯基-、C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、卤代-C1-C4-烷基或卤代-C1-C4-烷氧基，且
其中C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被卤素、C1-C3-烷基-或4至8元杂环烷基-单取代或相同或不同地二取代，
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-、C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C 1-C4-烷氧基-、卤代-C 1-C4-烷基-或卤代-C1-C4-烷氧基-，且
其中C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是卤代-C1-C4-烷基-，
或
是C2-C4-烯基-或C2-C4-炔基-，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基，
R8是氢、氰基、C1-C6-烷基-、C3-C8-环烷基-或-C(＝O)OR12，
R9是C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，
R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基-或被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-单取代或相同或不同地二取代的C1-C3-烷基-，或是氟-C1-C3-烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-，且
R12是C1-C6-烷基-或苯基-C1-C3-烷基-。
优选通式(I)的那些化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-或-N(甲基)-，
X是-N-或-CH-，
Y是-N-或-CH-，
n是0、1或2，
R1是C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-或-NR10R11，
或
是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
R2是氢、羟基、氟、氯、氰基、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、三氟甲氧基-或苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-或甲氧基-，且
如果n是2，则R2可以是相同或不同的，
或
R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊或
＊-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-或乙基-，
R4是氢、甲基-或乙基-，
R5是氢、甲基-或乙基-，
R6是未取代的C2-C5-烷基-，
或
是甲基-或乙基-，其被C1-C3-烷氧基-、苯基-或4至8元杂环烷基-单取代，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代或二取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、甲基-或6元杂环烷基-，
其中6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-或叔丁氧基羰基-单取代，
R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被(C1-C3)-烷基单取代或相同或不同地二取代，
或
是氟-C1-C3-烷基-，
或
是C3-C4-烯基-或C3-C4-炔基-，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的磺酰基，
R8是氢、氰基、C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基-或-C(＝O)OR12，
R9是(C1-C4)-烷基，
R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基或被羟基或氧代单取代的C1-C3-烷基，或是5至6元杂环烷基-，
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基单取代或相同或不同地二取代，
或
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，且
R12是C1-C4-烷基-或苄基-。
特别优选通式(I)的那些化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-N-或-CH-，
n是0或1，
R1是C1-C2-烷基-、氟-C1-C2-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-、三氟甲基-或甲氧基-，
或
是未取代的或被甲基-单取代或二取代的噁唑啉-2-基-，
R2是氢、氟、氯、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被氟或氯单取代，
或
R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或吡啶环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-，
R4是甲基-或乙基-，
R5是氢，
R6是(C3-C5)-烷基，
或
是甲基-，其被苯基-或4至6元杂环烷基-单取代，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、氰基、甲基-或甲氧基-，且
其中4至6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是苯基，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代，
R7是C1-C4-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、苯基-或5至6元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，且
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代，
或
是氟-C1-C2-烷基-，
或
是C3-C4-烯基-，
或
是C3-C6-环烷基-或5至6元杂环烷基-，条件是5至6元杂环烷
基-不经由氮原子键合至R1中的磺酰基，
R8是氢、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基羰基-，
R9是C1-C3-烷基-，且
R10和R11各自独立地是氢或C1-C3-烷基-，
或
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未
取代的或被以下取代基单取代：氧代、C1-C3-烷基-、环丙基-、
环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-。
非常特别优选的是通式(I)的那些化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-N-或-CH-，
n是0或1，
R1是甲基-、三氟甲基-、-S(＝O)2-R7或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，
R2是氢、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-、苯氧基-或对氟苯氧基-，
或
R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或吡啶环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-，
R4是甲基-，
R5是氢，
R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃基-或哌啶基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2，2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-，
或
是苯基，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代，
R7是C1-C3-烷基-、三氟甲基-、烯丙基-、C3-C4-环烷基-或是四氢吡喃基-，且
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是5至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代。
特别优选的是通式(I)的那些化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-N-或-CH-，
n是0或1，
R1是甲基-、三氟甲基-、-S(＝O)2-R7、-NR10R11或是对氰基苯基-，
R2是氢、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-、苯氧基-或对氟苯氧基-，
或
R1和R2与它们所键合的苯环一起是
其中“＊”表示与分子其他部分的连接点，
R3是甲基-，
R4是甲基-，
R5是氢，
R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃-4-基-或哌啶-4-基-，其中哌啶-4-基-是未取代的或在氮上被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2，2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-，
或
是苯基-，
R7是甲基-、乙基-、异丙基-、三氟甲基-、烯丙基-、环丙基-、环丁基-或是四氢吡喃-4-基-，且
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是N-甲基哌嗪基-。
本发明还涉及通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，
其中
A是-NH-、-N(C1-C3-烷基)-或-O-，
X是-N-、-CH-或-CR2-，
Y是-N-、-CH-或-CR2-，
n是0、1或2，
R1是卤素、氰基、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9、-C(＝O)R7或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-、卤代-C1-C4-烷硫基-、-NR10R11、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N10R11、-C(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-S(＝O)2NR10R11，
或
是噁唑啉-2-基，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
R2是氢、羟基、卤素、氰基、C1-C3-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-或卤代-C1-C4-烷硫基-，
且如果n是2，则R2可以是相同或不同的，
或
R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊或
＊-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-或乙基-，
R4是氢或C1-C3-烷基-，
R5是氢或C1-C3-烷基-，
或
R4和R5一起是C2-C5-亚烷基，
R6是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：C1-C3-烷氧基-、苯基-、C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷基-或卤代-C1-C4-烷氧基-，且
其中C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C 1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：卤素、C1-C3-烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-、C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C 1-C4-烷氧基-、卤代-C 1-C4-烷基-或卤代-C1-C4-烷氧基-，且
其中C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是卤代-C1-C4-烷基-，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基，
R8是氰基、C1-C6-烷基-、C3-C8-环烷基-或-C(＝O)OR12，
R9是C1-C6-烷基-或C3-C8-环烷基-，
R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基-或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代的C1-C3-烷基-：羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-，或是氟-C1-C3-烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
R10和R11与它们所连接的氮原子一起是4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-，
R12是C1-C6-烷基-或苯基-C1-C3-烷基-。
此外，主要感兴趣的是通式I的那些化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-或-N(甲基)-，
X是-N-或-CH-，
Y是-CH-，
n是0、1或2，
R1是-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9和-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-和-NR10R11，
或
是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
R2是氢、羟基、氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-、乙基-或乙氧基-，且如果n是2，则R2可以是相同或不同的，
或
R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊或
＊-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-或乙基-，
R4是氢、甲基-或乙基-，
R5是氢、甲基-或乙基-，
R6是C2-C5-烷基-，
或
是甲基-或乙基-，其被C1-C3-烷氧基-、苯基-或4至8元杂环烷基-单取代，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代或二取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C 1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，或
是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、甲基-或6元杂环烷基-，
其中6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-或叔丁氧基羰基-单取代，
R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-或4至8元杂环烷基-，其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是氟-C1-C3-烷基-，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-
烷基-或C 1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，条件
是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基，
R8是氰基、C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基-或-C(＝O)OR12，
R9是(C1-C4)-烷基，
R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基或被羟基或氧代单取代的C1-C3-烷基-，或是5至6元杂环烷基-，
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
R10和R11与它们所连接的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，
R12是C1-C4-烷基-或苄基-。
特别感兴趣的还是通式(I)的那些化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-CH-，
n是0或1，
R1是-S(＝O)2R7或-S(＝O)(＝NR8)R9，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-、三氟甲基-或甲氧基-，或
是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被甲基-单取代或二取代，R2是氢、氟、氯、甲基-或甲氧基-，
或
R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-，
R4是甲基-或乙基-，
R5是氢，
R6是C3-C5-烷基-，
或
是甲基-，其被苯基-或4至6元杂环烷基-单取代，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、氰基、甲基-或甲氧基-，且其中4至6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，或
是苯基-，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代，
R7是C1-C4-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、苯基-或5至6元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，且
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代，
或
是C3-C8-环烷基，
R8是氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基羰基-，
R9是C1-C3-烷基-。
非常特别感兴趣的还是通式(I)的那些化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-CH-，
n是0或1，
R1是-S(＝O)2R7或-S(＝O)(＝NR8)R9，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，
R2是氢、甲基-或甲氧基-，
或
R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-，
R4是甲基-，
R5是氢，
R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃基-或哌啶基-，其是未取代的或被甲基-单取代，
或
是苯基-，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代，
R7是C1-C3-烷基-或环丙基-，
R8是C1-C3-烷氧基羰基-，
R9是C1-C3-烷基-。
尤其感兴趣的还是通式(I)的那些化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-CH-，
n是0或1，
R1是-S(＝O)2-R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或是对氰基苯基-，
R2是氢、甲基-或甲氧基-，
或
R1和R2与它们所键合的苯环一起是
其中“＊”表示与分子其他部分的连接点，
R3是甲基-，
R4是甲基-，
R5是氢，
R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃-4-基-或N-甲基哌啶-4-基-，
或
是苯基-，
R7是甲基-、异丙基-或环丙基-，
R8是乙氧基羰基-，
R9是甲基-。
优选通式(I)的化合物，其中A是-NH-。
优选通式(I)的化合物，其中A是-O-。
优选通式(I)的化合物，其中A是-NH-或是-N(C1-C3-烷基)-。
优选通式(I)的化合物，其中A是-N(C1-C3-烷基)-。
优选通式(I)的化合物，其中A是-NH-或是-N(甲基)-。
优选通式(I)的化合物，其中A是-N(甲基)-。
优选通式(I)的化合物，其中X是-N-或-CH-。
优选通式(I)的化合物，其中X是-N-。
特别优选通式(I)的化合物，其中X是-CH-。
优选通式(I)的化合物，其中Y是-N-或-CH-。
优选通式(I)的化合物，其中Y是-N-。
特别优选通式(I)的化合物，其中Y是-CH-。
优选通式(I)的化合物，其中X是-CH-且其中Y是-N-或-CH-。
优选通式(I)的化合物，其中X是-CH-且其中Y是-N-。
特别优选通式(I)的化合物，其中X是-CH-且其中Y是-CH-。
优选通式(I)的化合物，其中n是数字0或数字1。
优选通式(I)的化合物，其中n是数字0。
优选通式(I)的化合物，其中n是数字1。
优选通式(I)的化合物，其中R1是C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-和-NR10R11，
或
是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代。
优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-和-NR10R11，
或
是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代。
优选通式(I)的化合物，其中R1是C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11。
优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11。
优选通式(I)的化合物，其中R1是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-或-NR10R11。
优选通式(I)的化合物，其中R1是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1是C1-C2-烷基-、氟-C1-C2-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-、三氟甲基-或甲氧基-，
或
是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被甲基-单取代或二取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2R7或-S(＝O)(＝NR8)R9，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-、三氟甲基-或甲氧基-，
或
是噁唑啉-2-基，其是未取代的或被甲基-单取代或二取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1是C1-C2-烷基-、氟-C1-C2-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2R7或-S(＝O)(＝NR8)R9。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-、三氟甲基-或甲氧基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被甲基-单取代或二取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)(＝NR8)R9。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R1是甲基-、三氟甲基-、-S(＝O)2R7或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-单取代。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2R7或-S(＝O)(＝NR8)R9，
或
是苯基-，其是未取代的或被氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-单取代。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R1是甲基-、三氟甲基-、-S(＝O)2-R7或-NR10R11。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2-R7或-S(＝O)(＝NR8)R9。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R1是苯基-，其是未取代的或被氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-单取代。
异常优选通式(I)的化合物，其中R1是甲基-、三氟甲基-、-S(＝O)2-R7、-NR10R11或是对氰基苯基-，
异常优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或是对氰基苯基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2R7。
异常优选通式(I)的化合物，其中R1是-S(＝O)2-R7，其中R7是C1-C3-烷基-、三氟甲基-、烯丙基-、C3-C4-环烷基-或是四氢吡喃基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R1是-NR10R11。
异常优选通式(I)的化合物，其中R1是-NR10R11，其中-NR10R11是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代的5至6元杂环烷基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R1是-NR10R11，其中-NR10R11是未取代的或被甲基-单取代的哌啶基-、哌嗪基-或吗啉基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R1是对氰基苯基-。
优选通式(I)的化合物，其中R2是氢、羟基、氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-、乙基-、乙氧基-、三氟甲氧基-或苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-或甲氧基-。
优选通式(I)的化合物，其中R2是氢、羟基、氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-、乙基-或乙氧基-。
优选通式(I)的化合物，其中R2是C1-C3-烷氧基-。
优选通式(I)的化合物，其中R2是乙氧基-。
优选通式(I)的化合物，其中R2是羟基。
优选通式(I)的化合物，其中R2是氟。
优选通式(I)的化合物，其中R2是氯。
特别优选通式(I)的化合物，其中R2是氢、氟、氯、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被氟或氯单取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R2是氢、氟、氯、甲基-或甲氧基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R2是氢、甲基-、甲氧基-或三氟甲氧基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R2是氢、甲基-或甲氧基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R2是甲氧基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R2是三氟甲氧基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R2是甲基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R2是苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被氟或氯单取代。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R2是氢、甲基-、甲氧基-或三氟甲氧基-、苯氧基-或对氟苯氧基-。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R2是苯氧基-或对氟苯氧基-。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R2是苯氧基-，
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R2是对氟苯氧基-。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R2代表氢。
优选通式(I)的化合物，其中R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊或＊-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子。
特别优选通式(I)的化合物，其中R1和R2一起是基团＊-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或吡啶环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子。
异常优选通式(I)的化合物，其中R1和R2与它们所键合的苯环一起是
其中“＊”表示与分子其他部分的连接点。
优选通式(I)的化合物，其中R3是甲基-或乙基-。
优选通式(I)的化合物，其中R3是乙基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R3是甲基-。
优选通式(I)的化合物，其中R4是氢、甲基-或乙基-。
优选通式(I)的化合物，其中R4是甲基-或乙基-。
优选通式(I)的化合物，其中R4是乙基-。
优选通式(I)的化合物，其中R5是氢。
特别优选通式(I)的化合物，其中R4是甲基-。
优选通式(I)的化合物，其中R4是乙基-且R5是氢。
优选通式(I)的化合物，其中在每种情况下R4和R5中一个取代基是甲基-且一个是氢，以得到关于由R4、R5和键合至R4和R5的碳原子形成的立体中心的外消旋物。
特别优选通式(I)的化合物，其中在每种情况下R4和R5中的一个取代基是甲基-且一个是氢，以得到关于由R4、R5和键合至R4和R5的碳原子形成的其中(R)型占优势的同分异构体混合物。
特别优选通式(I)的化合物，其中R4是甲基-且R5是氢。
优选通式(I)的化合物，其中R6是未取代的C2-C5-烷基-，
或
是被C1-C3-烷氧基-、苯基-或4至8元杂环烷基-单取代的甲基-或乙基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代或二取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、甲基-或6元杂环烷基-，
其中6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-或叔丁氧基羰基-单取代。
优选通式(I)的化合物，其中R6是C2-C5-烷基-，
或
是被C1-C3-烷氧基-、苯基-或4至8元杂环烷基-单取代的甲基-或乙基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代或二取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、甲基-或6元杂环烷基-，
其中6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-或叔丁氧基羰基-单取代。
优选通式(I)的化合物，其中R6是未取代的C2-C5-烷基-。
优选通式(I)的化合物，其中R6是被C1-C3-烷氧基-、苯基-或4至8元杂环烷基-单取代的甲基-或乙基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代或相同或不同地二取代。
优选通式(I)的化合物，其中R6是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代。
优选通式(I)的化合物，其中R6是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代。
优选通式(I)的化合物，其中R6是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被氟、氯、甲基-或6元杂环烷基-单取代或相同或不同地二取代，
其中6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-或叔丁氧基羰基-单取代。
优选通式(I)的化合物，其中R6是未取代的C3-C5-烷基-，
或
是被苯基-或4至6元杂环烷基-单取代的甲基-，
其中苯基-部分是未取代的或被氟、氯、氰基、甲基-或甲氧基-单取代或相同或不同地二取代，且
其中4至6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是苯基，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R6是C3-C5-烷基-，
或
是被苯基-或4至6元杂环烷基-单取代的甲基，
其中苯基-部分是未取代的或被氟、氯、氰基、甲基-或甲氧基-单取代或相同或不同地二取代，且
其中4至6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是苯基-，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代。
优选通式(I)的化合物，其中R6是未取代的C3-C5-烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R6是被苯基-或4至6元杂环烷基-单取代的甲基-，
其中苯基-部分是未取代的或被氟、氯、氰基、甲基-或甲氧基-单取代或相同或不同地二取代，且
其中4至6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R6是C3-C8-环烷基-或4至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R6是C3-C8-环烷基-或4至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R6是苯基-，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃基-或哌啶基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2，2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-，
或
是苯基，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃基-或哌啶基-，其是未取代的或被甲基-单取代，
或
是苯基，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R6是异丙基-。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R6是环庚基-。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R6是四氢吡喃基-或哌啶基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2，2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R6是四氢吡喃基-或哌啶基-，其是未取代的或被甲基-单取代。
异常优选通式(I)的化合物，其中R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃-4-基-或哌啶-4-基-，其中哌啶-4-基-是未取代的或在氮上被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2，2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-，
或
是苯基。
异常优选通式(I)的化合物，其中R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃-4-基-或N-甲基哌啶-4-基-，
或
是苯基。
异常优选通式(I)的化合物，其中R6是四氢吡喃-4-基-或哌啶-4-基-，其中哌啶-4-基-是未取代的或在氮上被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2，2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R6是四氢吡喃-4-基-或N-甲基哌啶-4-基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R6是四氢吡喃-4-基。
异常优选通式(I)的化合物，其中R6是哌啶-4-基-，其是未取代的或在氮上被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2，2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R6是N-甲基哌啶-4-基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R6是苯基-。
优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是氟-C1-C3-烷基-，
或
是C3-C4-烯基-或C3-C4-炔基-，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基。
优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是氟-C1-C3-烷基-，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基。
优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代。
优选通式(I)的化合物，其中R7是氟-C1-C3-烷基。
优选通式(I)的化合物，其中R7是C3-C4-烯基-或C3-C4-炔基-。
优选通式(I)的化合物，其中R7是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C4-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、苯基-或5至6元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，且
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代，
或
是氟-C1-C2-烷基-，
或
是C3-C4-烯基-，
或
是C3-C6-环烷基-或5至6元杂环烷基-，条件是5至6元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C4-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、苯基-或5至6元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同
地二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，且
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代，
或
是C3-C8-环烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C4-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、苯基-或5至6元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同
地二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，且
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是氟-C1-C2-烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C3-C4-烯基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C3-C6-环烷基-或5至6元杂环烷基-，条件是5至6元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C3-C8-环烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C3-C6-环烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R7是5至6元杂环烷基-，条件是5至6元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C3-烷基-、三氟甲基-、烯丙基-、C3-C4-环烷基-或是四氢吡喃基-。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C3-烷基-或是环丙基-。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R7是C1-C3-烷基。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R7是环丙基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R7是甲基-、乙基-、异丙基-、三氟甲基-、烯丙基-、环丙基-、环丁基-或是四氢吡喃-4-基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R7是甲基-、异丙基-或环丙基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R7是甲基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R7是异丙基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R7是甲基-、乙基-、异丙基-或三氟甲基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R7是环丙基-、环丁基或四氢吡喃-4-基-。
优选通式(I)的化合物，其中R8是氢、氰基、C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基-或-C(＝O)OR12。
优选通式(I)的化合物，其中R8是氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或-C(＝O)OR12。
优选通式(I)的化合物，其中R8是氢、氰基或-C(＝O)OR12。
优选通式(I)的化合物，其中R8是氰基或-C(＝O)OR12。
优选通式(I)的化合物，其中R8是C1-C4-烷基。
优选通式(I)的化合物，其中R8是氰基。
优选通式(I)的化合物，其中R8是-C(＝O)OR12。
特别优选通式(I)的化合物，其中R8是氢、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基羰基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R8是氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基羰基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R8是氢或C1-C3-烷氧基羰基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R8是C1-C3-烷氧基羰基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R8是氢或乙氧基羰基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R8是氢。
特别优选通式(I)的化合物，其中R8是C1-C3-烷基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R8是乙氧基羰基-。
优选通式(I)的化合物，其中R9是C1-C4-烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R9是C1-C3-烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R9是C1-C2-烷基-。
异常优选通式(I)的化合物，其中R9是甲基-。
优选通式(I)的化合物，其中R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基-或被羟基或氧代单取代的C1-C3-烷基-，或是5至6元杂环烷基-，
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或其中
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-。
优选通式(I)的化合物，其中R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基-或被羟基或氧代单取代的C1-C3-烷基-，或是5至6元杂环烷基-，
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代。
优选通式(I)的化合物，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R10和R11各自独立地是氢或C1-C3-烷基-，
或其中
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或叔丁氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代。
特别优选通式(I)的化合物，其中R10和R11各自独立地是氢或C1-C3-烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或叔丁氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起是5至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代。
非常特别优选通式(I)的化合物，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起是哌啶基-、哌嗪基-或吗啉基-，其是未取代的或被甲基-单取代。
异常优选通式(I)的化合物，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起是N-甲基哌嗪基-。
优选通式(I)的化合物，其中R12是C1-C4-烷基-或苄基-。
优选通式(I)的化合物，其中R12是C1-C4-烷基-。
优选通式(I)的化合物，其中R12是苄基-。
优选通式(I)的化合物，其中R12是甲基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R12是C1-C3-烷基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中R12是乙基-。
特别优选通式(I)的化合物，其中A是-NH-，X是-CH-，Y是-CH-，n是0或1，R2是氢、氟、氯、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被氟或氯单取代，且其中R3是甲基-，R4是甲基-且R5是氢。
特别优选通式(I)的化合物，其中A是-NH-，X是-CH-，Y是-CH-，n是0或1，R2是氢、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-、苯氧基-或对氟苯氧基-，R3是甲基-，R4是甲基-且R5是氢。
特别优选通式(I)的化合物，其中A是-NH-，X是-CH-，Y是-CH-，n是0或1，R2是氢、甲基-或甲氧基-，R3是甲基-，R4是甲基-且R5是氢。
不考虑具体指明的基团的特定组合，根据需要，在基团的特定组合或优选组合中给出的具体基团的定义也被其它组合的基团定义替代。
非常特别优选两个以上的上述优选范围的组合。
非常特别优选通式(I)的以下化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐：
(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1，3-二甲基-6-{[2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-[(1，1-二氧代-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-4-环庚基-1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[3-(环丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
[(3-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}苯基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯；
(3R)-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-4-异丙基-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-4-异丙基-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-4-异丙基-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3′-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}联苯-4-甲腈；
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-({2-甲氧基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}氨基)-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(烯丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-[(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-4-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-苯氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(环丁基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-苯氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-({2-甲氧基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}氨基)-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1，3-二甲基-6-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(S-甲基亚氨基亚磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
定义：
C1-C6-烷基或C1-C6-烷基基团应理解为意指直链或支链的、饱和的一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基基团。
优选地，C1-C6-烷基或C1-C6-烷基基团，应理解为意指C1-C4-烷基、C2-C4-烷基或C2-C5-烷基，特别优选C1-C3-烷基或甲基、乙基、丙基或异丙基基团。
C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烷基基团，应理解为意指直链或支链的饱和二价烃基，例如亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚异戊基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、亚新戊基或1，1-二甲基亚丙基基团。
C2-C4-烯基-或C2-C4-烯基基团，应理解为意指具有一个或两个C＝C双键的直链或支链的一价烃基，例如乙烯基、(E)-丙-2-烯基、(Z)-丙-2-烯基、烯丙基(丙-1-烯基)、丙二烯基、丁烯-1-基或丁-1，3-二烯基。优选乙烯基-或烯丙基-。
C2-C4-炔基或C2-C4-炔基基团，应理解为意指具有一个C≡C三键的直链或支链的一价烃基，例如乙炔基、炔丙基(丙-1-炔基)或丁炔-1-基。优选乙炔基和炔丙基。
C1-C4-烷氧基-或C1-C4-烷氧基基团，应理解为意指直链或支链的、饱和烷基醚基团-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基基团。
优选地，C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷氧基基团，应理解为意指C1-C3-烷氧基-，特别优选甲氧基或乙氧基基团。
C1-C4-烷基硫基-或C1-C4-烷基硫基基团，应理解为意指直链或支链的、饱和的烷基硫醚基团-S-烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基或叔丁硫基基团。
优选地，C1-C4-烷基硫基-或C1-C4-烷基硫基基团，应理解为意指C1-C3-烷基硫基-，更优选甲硫基和乙硫基基团。
C1-C3-烷基氨基-或C1-C3-烷基氨基基团应理解为意指具有一个或两个(彼此独立地经选择的)如上所定义的具有1至3个碳原子的烷基取代基的氨基基团。
(C1-C3)-烷基氨基是，例如，具有1至3个碳原子的单烷基氨基基团或每个烷基取代基具有1至3个碳原子的二烷基氨基基团。
实例包括：甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、异丙基氨基-、N，N-二甲基氨基-、N，N-二乙基氨基-、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-和N-异丙基-N-正丙基氨基-。
杂原子应理解为意指-O-、NH-、＝N-或-S-，包括其氧化形式-S(＝O)-和-S(＝O)2-以及由-S(＝O)2-衍生的亚氨基亚磺酰基(sulphoximine)-S(＝O)(＝NH)-。杂原子-NH-可任选地被C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或-S(＝O)2-C1-C3-烷基取代。以上提及的亚氨基亚磺酰基的＝NH可任选地被C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-取代。
优选氧原子和氮原子。
氧代或氧代取代基，应理解为意指双键氧原子＝O。氧代可键合至具有合适的价态的原子，例如饱和的碳原子或硫。
优选键合至碳以形成羰基。
还优选两个双键键合的氧原子键合至硫原子形成磺酰基-(S＝O)2-。
卤素应理解为意指氟、氯、溴或碘。
作为苯环上任选的取代基的氟、氯、溴或碘，可以处于邻位、间位或对位。优选氟和氯。
优选位置是间位和对位。
卤代-C1-C4-烷基基团应理解为意指具有至少一个卤素取代基、优选具有至少一个氟取代基的C1-C4-烷基基团。
优选氟-C1-C3-烷基基团，例如二氟甲基-、三氟甲基-、2，2，2-三氟乙基-和五氟乙基-。
特别优选全氟化烷基基团，例如三氟甲基-和五氟乙基-。
苯基-C1-C3-烷基应理解为意指由任选地取代的苯基基团和C1-C3-烷基基团构成并通过C1-C3-烷基基团与分子的剩余部分键合的基团。优选苄基。
卤代-C1-C4-烷氧基应理解为意指具有至少一个卤素取代基、优选具有至少一个氟取代基的C1-C4-烷氧基。
优选氟-C1-C3-烷氧基，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基基团。
卤代-C1-C4-烷基硫基应理解为意指具有至少一个卤素取代基、优选具有至少一个氟取代基的C1-C4-烷基硫基基团。
优选氟-C1-C3-烷基硫基基团，尤其是三氟甲硫基-。
C1-C3-烷基羰基应理解为意指C1-C3-烷基-C(＝O)基团。优选乙酰基-和丙酰基-。
C1-C4-烷氧基羰基基团应理解为意指C1-C4-烷氧基-C(＝O)-基团。优选甲氧基羰基-、乙氧基羰基-和叔丁氧基羰基-。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基基团应理解为意指C1-C4-烷氧基-取代的C1-C4-烷基基团，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。
芳基应理解为意指由碳原子形成的不饱和的完全共轭体系，并具有3、5或7个共轭双键，例如苯基、萘基或菲基。优选苯基。
杂芳基-应理解为意指具有芳香共轭环体系并含有至少一个、最多至5个上文定义的杂原子的环体系。
这些环体系可具有5、6或7个环原子，或者在稠合或苯并稠合环体系的情况下，具有5元环体系和6元环体系、5元环体系和5元环体系、或者6元环体系和6元环体系的组合。可提及的实例为环体系如吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基或苯并噁嗪基。
优选5至6元单环杂芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
C3-C6-环烷基、C3-C8-环烷基和C5-C8-环烷基应理解为意指仅由碳原子形成的单环的饱和环体系，且分别具有3至6、3至8和5至8个原子。实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
C4-C6-环烯基、C4-C8-环烯基和C5-C8-环烯基应理解为意指仅由碳原子形成的单环的、单不饱和的或多不饱和的、非芳族环体系，且分别具有4至6、4至8和5至8个原子。实例为环丁烯-1-基、环戊烯-1-基、环己烯-2-基、环己烯-1-基和环辛-2，5-二烯基。
杂环烷基应理解为意指具有任意组合的上文定义的1至3个杂原子的4至8元单环的饱和环体系。优选4至7元杂环烷基，特别优选5至6元杂环烷基。实例包括吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
杂环烯基应理解为意指具有任意组合的上文定义的1至3个杂原子的4至8元单环的、单不饱和的或多不饱和的、非芳族环体系。优选4至7元杂环烷基，特别优选5至6元杂环烷基。实例包括4H-吡喃基、2H-吡喃基、2，5-二氢-1H-吡咯基、[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、4H-[1，3，4]噻二嗪基、2，5-二氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢噻吩基、2，3-二氢噻吩基、4，5-二氢噁唑基和4H-[1，4]噻嗪基。
本发明的化合物为通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，下文具体指明的化学式的化合物，通式(I)涵盖的化合物，及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物，以及通式(I)涵盖的并在下文中作为工作实施例具体指明的化合物及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物，只要通式(I)涵盖的并在下文中具体指明的的化合物并非已经是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
本发明也被认为是涵盖了本发明化合物的盐的用途。
在本发明上下文中，优选的盐是本发明的化合物的生理上可接受的盐。然而，本发明还涵盖了本身不适合于药学应用但可被用于例如本发明的化合物的分离和纯化的盐。
本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
本发明还提供所有可能的结晶和多晶型形式的本发明化合物，其中所述多晶型物可以在所有浓度范围内以单个多晶型物或以多个多晶型物的混合物的形式存在。
本发明还涉及包含本发明化合物和至少一种或多种其它活性化合物的药物，尤其用于预防和/或***性疾病。
在本发明的上下文中，溶剂合物描述为通过与溶剂分子配位而形成固体或液体状态的络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物为溶剂合物的一种具体形式，其中与水进行配位。在本发明的上下文中优选的溶剂合物为水合物。
根据其结构，本发明的化合物可以不同的立体异构的形式存在，即以构型异构体的形式或任选地以构象异构体的形式存在。本发明的化合物在与R4和R5连接的碳原子处可具有不对称中心(C-3)。因此，当式(I)中所述的一个或多个取代基包含其他不对称元素(例如手性碳原子)时，所述化合物可表现为纯对映异构体、外消旋体、或者非对映异构体或其混合物的形式。所以，本发明还涵盖非对映异构体及其各自的混合物。可以用已知的方法从此类混合物中分离纯的立体异构体；为此优选色谱方法，特别是在手性和非手性相上的HPLC色谱法。
通常，本发明的对映异构体对目标蛋白质具有不同程度的抑制作用，并且在癌细胞系的研究中具有不同的活性。优选更具活性的对映异构体，通常，在所述对映异构体中与R4和R5键合的碳原子代表的不对称中心具有(R)构型。
本发明还提供了本发明的(3R)-构型的化合物及其(3S)对映异构体的对映异构体混合物，尤其是相应的外消旋体和其中(3R)型占主导的对映体混合物。
如果本发明化合物可以互变异构形式出现，本发明涵盖所有的互变异构形式。
本发明还涵盖也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。在本文中，本发明的化合物的同位素变体应被理解为意指这样的一个化合物：其中本发明的化合物中的至少一个原子被替换为具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常或主要存在的原子质量不同的原子质量的另一个原子。可纳入本发明的化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的具体同位素变体，尤其是其中已经纳入一种或多种放射性同位素的那些同位素变体，可有益于例如检查机体内的作用机理或活性化合物分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适合于该目的。此外，由于该化合物的代谢稳定性更高，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的减少，纳入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处；因此在一些情况下，本发明的化合物的此类修饰也可构成本发明的优选实施方案。通过本领域那些技术人员已知的方法，例如通过下文进一步描述的方法和工作实施例中描述的方法，通过使用各试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰物可以制备本发明化合物的同位素变体。
本发明的化合物可全身地和/或局部地发挥作用。为此，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、经肠胃外、经肺、经鼻、经舌下、经舌、经颊、经直肠、经皮、透皮、经结膜、经耳，或者作为埋植剂或支架。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是能够快速释放本发明化合物的所有给药形式。此处，本发明化合物可以结晶的、无定型和/或溶解的形式存在，例如片剂(无包衣片剂或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的肠溶的、缓慢溶解或不溶的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂、薄膜(film)/圆片(wafer)、薄膜/冻干物、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰髓内地)或包括吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内地)。适合于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的用于注射和输注的制剂。
对于其他给药途径，适合的给药形式是，例如，用于吸入的药物形式(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于经舌、经舌下或经颊给药的片剂，薄膜/圆片或胶囊剂、栓剂、用于耳或眼的制剂、***胶囊、水性混悬液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性混悬剂、软膏、霜剂、透皮治疗***(例如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、埋植剂或支架。
可将本发明化合物转换为所提及的给药形式。这可以本领域技术人员本身已知的方式通过与惰性、无毒的药学上适合的助剂混合来实现。这些助剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨坦油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂、例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。
本发明还提供药物，其包含本发明的化合物，通常与一种或多种惰性、无毒的药学上适合的赋形剂一起，并提供其用于上述目的的用途。
以本领域技术人员本身已知的方式，通过使用药物制剂中常规的赋形剂将活性化合物转化成所需给药形式，而将本发明化合物配制以得到药物制剂。
所用助剂可为例如载体物质、填料(filler)、崩解剂、粘合剂、润湿剂(humectant)、助流剂、吸收剂和吸附剂、稀释剂、溶剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂(wetting agent)、用于调节渗透压的盐类或缓冲剂。应参考Remington′s Pharmaceutical Science，15th ed.Mack Publishing Company，EastPennsylvania(1980)。
所述药物制剂可以是固体形式，例如片剂、包衣片剂、丸剂、栓剂、胶囊剂、透皮***的形式，或半固体形式，例如以软膏剂、霜剂、凝胶剂、栓剂、乳剂形式，或液体形式，例如以溶液剂、酊剂、混悬剂或乳剂形式。
在本发明的上下文中的助剂可为，例如盐类、糖类(单糖、二糖、三糖、低聚糖和/或多糖)、蛋白质类、氨基酸类、肽类、脂肪类、蜡类、油类、烃类及其衍生物，并且所述助剂可以是天然来源的或通过合成的或部分合成的方式获得。
用于口服或经口服给药的有用形式为，特别是片剂、糖衣片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂。
用于肠胃外给药的有用形式为，特别是混悬剂、乳剂，尤其是溶液剂。
本发明化合物适用于预防和/或治疗过度增生性疾病，例如银屑病(psoriasis)、瘢痕瘤(keloids)和影响皮肤的其它增生，以及用于预防和/或治疗良性***增生症(benign prostate hyperplasias，BPH)、实体瘤和血液肿瘤。
可根据本发明治疗的实体瘤有，例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、胃肠道、泌尿生殖道、眼部、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺、骨和***的肿瘤以及这些肿瘤的转移物。
可以治疗的血液肿瘤有，例如多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、淋巴瘤(lymphoma)或白血病。
可以治疗的乳腺瘤有，例如具有阳性激素受体状态的乳腺癌、具有阴性激素受体状态的乳腺癌、Her-2-阳性乳腺癌(Her2-positive mammary carcinoma)、激素受体-和Her-2-阴性乳腺癌、BRCA-相关的乳腺癌(BRCA-associated mammary carcinoma)和炎性乳腺癌(inflammatory mammary carcinoma)。
可以治疗的呼吸道肿瘤有，例如非小细胞支气管癌(non-small-cell bronchialcarcinoma)和小细胞支气管癌(small-cell bronchial carcinoma)。
可以治疗的脑肿瘤有，例如神经胶质瘤(glioma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、脑膜瘤(meningioma)和髓母细胞瘤(medulloblastoma)。
可以治疗的***官肿瘤有，例如***癌(prostate carcinoma)、恶性附睾肿瘤(malignant epididymal tumour)、恶性睾丸肿瘤(malignant testicular tumour)和***癌(penile carcinoma)。
可以治疗的女性生殖器官肿瘤有，例如子宫内膜癌(endometrial carcinoma)、***(cervical carcinoma)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、***癌(vaginal carcinoma)和外阴癌(vulvar carcinoma)。
可以治疗的胃肠道肿瘤有，例如结肠直肠癌(colorectal carcinoma)、***癌(anal carcinoma)、胃癌(gastric carcinoma)、胰腺癌(pancreatic carcinoma)、食管癌(oesophageal carcinoma)、胆囊癌(gallbladder carcinoma)、小肠癌(small-intestinalcarcinoma)、唾液腺癌(salivary gland carcinoma)、神经内分泌瘤(neuroendocrinetumour)和胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumour)。
可以治疗的泌尿生殖道肿瘤有，例如膀胱癌(urinary bladder carcinoma)、肾细胞癌、和肾盂(renal pelvis)癌及泌尿道癌。
可以治疗的眼部肿瘤有，例如视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)和眼内黑色素瘤(intraocular melanoma)。
可以治疗的肝肿瘤有，例如肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)和胆管细胞癌(cholangiocellular carcinoma)。
可以治疗的皮肤肿瘤有，例如恶性黑色素瘤(malignant melanoma)、基底细胞癌(basalioma)、棘细胞癌(spinalioma)、卡波济氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和Merkel细胞癌(Merkel cell carcinoma)。
可以治疗的头颈部肿瘤有，例如喉癌(laryngeal carcinoma)和咽(pharynx)癌以及口腔癌。
可以治疗的肉瘤有，例如软组织肉瘤(soft tissue sarcoma)和骨肉瘤(osteosarcoma)。
可以治疗的淋巴瘤有，例如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、皮肤淋巴瘤(cutaneous lymphoma)、中枢神经***淋巴瘤和AIDS-相关的淋巴瘤。
可以治疗的白血病有，例如，急性髓性白血病(acute myeloid leukaemia)、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病和毛细胞白血病(hair cellleukaemia)。
有利地，本发明化合物可用于预防和/或治疗白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；***；乳腺癌，特别是激素受体阴性、激素受体阳性或BRCA-相关的乳腺癌；胰腺癌；肾细胞癌；肝细胞癌；黑色素瘤和其他皮肤肿瘤；非小细胞支气管癌；子宫内膜癌和结肠直肠癌。
特别有利地，本发明化合物可用于预防和/或治疗白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体阳性***癌；乳腺癌，特别是***受体α-阴性乳腺癌；黑色素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明化合物也适用于预防和/或治疗良性过度增生性疾病，例如子宫内膜异位症(endometriosis)、平滑肌瘤(leiomyoma)和良性***增生(benign prostatehyperplasia)。
本发明化合物也适用于预防和/或治疗全身性炎性疾病，特别是LPS-诱导的内毒素性休克和/或细菌引起的败血症。
本发明化合物也适用于预防和/或治疗炎性疾病或自身免疫性疾病，例如：
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的肺部疾病：任何起因的慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disorder)，特别是支气管哮喘(bronchial asthma)；不同起因的支气管炎(bronchitis)；所有形式的限制性肺部疾病(restrictive pulmonarydisorder)，特别是变应性肺泡炎(allergic alveolitis)；所有形式的肺水肿(pulmonaryoedema)，尤其是中毒性肺水肿(toxic pulmonary oedema)；结节病(sarcoidoses)和肉芽肿病(granulomatoses)，特别是伯克氏病(Boeck′s disease)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的风湿病/自身免疫疾病/关节疾病：所有形式的风湿病，尤其是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、急性风湿热(acuterheumatic fever)、风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica)；反应性关节炎；其他起因的炎性软组织疾病；在退行性关节疾病(关节病)的情况下的关节炎症状；创伤性关节炎；任何起因的胶原性疾病(collagenoses)，如***性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)；硬皮病(sclerodermia)；多肌炎(polymyositis)；皮肌炎(dermatomyositis)；干燥综合征(syndrome)；斯蒂尔(Still′s)综合征；费尔蒂(Felty′s)综合征，
-与炎症和/或增生过程有关的过敏：所有形式的过敏反应，例如血管性水肿(angiooedema)、花粉症(hay fever)、昆虫咬伤、药物过敏反应、血液衍生物、造影剂等，过敏性休克(anaphylactic shock)，荨麻疹(urticaria)，接触性皮炎(contactdermatitis)，
-血管炎症(脉管炎(vasculitis))：结节性全动脉炎(panarteritis nodosa)、颞动脉炎(temporal arteritis)、结节性红斑(erythema nodosum)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的皮肤病：特应性皮炎、银屑病、毛发红糠疹(pityriasis rubra pilaris)、不同病原(例如辐射、化学制品、烧伤等)引发的红斑性疾病、大疱性皮肤病(bullous dermatoses)、苔藓样病症(lichenoid disorder)、瘙痒(pruritus)、脂溢性湿疹(seborrhoeic eczema)、酒糟鼻(rosacea)、寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)、多形性渗出红斑(erythema exsudativum multiforme)、***炎(balanitis)、外阴炎(vulvitis)、脱发如斑秃(alopecia areata)、皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的肾病：肾病综合征、所有的肾炎，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的肝病：急性肝解体(acute hepaticdisintegration)；不同起因(例如病毒、毒物、药物诱导的)的急性肝炎、慢性侵入性肝炎(chronic aggressive hepatitis)和/或慢性间歇性肝炎(chronic intermittent hepatitis)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的胃肠道疾病：区域性肠炎(regionalenteritis)(克罗恩氏病(Crohn′s disease))、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、胃炎(gastritis)、回流性食管炎(reflux oesophagitis)、其他起因的胃肠炎例如乡土口炎性腹泻(indigenous sprue)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的直肠病：-***湿疹(anal eczema)、裂缝(fissures)、痔疮(haemorrhoids)、原发性直肠炎(idiopathic proctitis)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的眼部疾病：过敏性角膜炎(allergickeratitis)、葡萄膜炎(uveitis)、虹膜炎(iritis)、结膜炎(conjunctivitis)、睑缘炎(blepharitis)、视神经炎(optic neuritis)、chlorioditis、交感性眼炎(sympatheticophthalmia)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的耳鼻喉区的疾病：过敏性鼻炎(allergicrhinitis)；花粉症(hay fever)；外耳炎(otitis externa)，例如由接触性湿疹、感染等引起的外耳炎；中耳炎(otitis media)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的神经疾病：脑水肿(cerebraloedema)，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化症(multiple sclerosis)、急性脑脊髓炎(acuteencephalomyelitis)、脑膜炎(meningitis)、各种形式的癫痫(seizure)例如韦斯特综合征(West′s syndrome)，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的血液学疾病：先天性溶血性贫血(congenitalhaemolytic anaemia)、原发性血小板减少症(idiopathic thrombocytopenia)；
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的肿瘤性疾病：急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)、淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatoses)、淋巴肉瘤(lymphosarcoma)、广泛转移物，特别是在乳腺癌、支气管癌和***癌的情况下的广泛转移物，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的内分泌疾病：内分泌眶病(endocrineorbitopathy)、甲状腺毒性危象(thyrotoxic crisis)、德奎尔万甲状腺炎(de Quervain′sthyroiditis)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、巴塞多氏病(Basedow′sdisease)，
-器官和组织移植物、移植物抗宿主疾病，
-严重的休克状态，例如过敏性休克(anaphylactic shock)、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，
-在以下情况下的替代疗法：先天性原发性肾功能不全(congenital primaryrenal insufficiency)，例如先天性副肾生殖器综合征(congenital adrenogenitalsyndrome)；获得性原发性肾功能不全(acquired primary renal insufficiency)，例如阿狄森病(Addison′s disease)；自身免疫性肾上腺炎(autoimmune adrenalitis)，例如感染后、肿瘤、转移物等；先天性继发性肾功能不全(congenital secondary renalinsufficiency)，如先天性垂体机能减退(congenital hypopituitarism)；获得性继发性肾功能不全(acquired secondary renal insufficiency)，例如感染后、肿瘤等，
-与炎症、过敏和/或增生过程有关的呕吐(emesis)，例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐的情况下与5-HT3拮抗剂联用，
-炎症引起的疼痛，例如腰痛(lumbago)。
本发明化合物也适用于治疗病毒疾病，例如由***状瘤病毒(papillomaviruses)、疱疹病毒(herpes viruses)、Epstein-Barr病毒、B型或C型肝炎病毒以及人免疫缺陷病毒引起的感染。
本发明化合物也适用于治疗动脉粥样硬化(atherosclerosis)、血脂异常(dyslipidaemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolaemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemia)、外周血管疾病(peripheral vascular disorder)、心血管疾病、心绞痛(anginapectoris)、局部贫血(ischaemia)、中风、心肌梗死(myocardialinfarction)、血管形成术再狭窄(angioplastic restenosis)、高血压、血栓形成(thrombosis)、肥胖症、内毒素血症(endotoxaemia)。
本发明化合物也适用于治疗神经变性疾病，例如多发性硬化(multiplesclerosis)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和帕金森病(Parkinson′sdisease)。
这些疾病在人类中被良好地表征，但也存在于其他哺乳动物中。
本发明还提供本发明化合物作为药物一一特别是用于预防和/或***性疾病的药物一一的用途。
本发明还涉及本发明化合物用于预防和/或治疗以下疾病的用途：白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；***；乳腺癌，特别是激素受体-阴性、激素受体-阳性或BRCA-相关的乳腺癌；胰腺癌；肾细胞癌；肝细胞癌；黑色素瘤和其他皮肤肿瘤；非小细胞支气管癌；子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本发明还涉及本发明化合物用于预防和/或治疗以下疾病的用途：白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；乳腺癌，特别是***受体α-阴性乳腺癌；黑色素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明还提供本发明化合物用于制备药物的用途。
本发明还提供本发明化合物用于制备用于预防和/或***性疾病的药物的用途。
本申请还提供本发明化合物用于制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物的用途：白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；***；乳腺癌，特别是激素受体-阴性、激素受体-阳性或BRCA-相关的乳腺癌；胰腺癌；肾细胞癌；肝细胞癌；黑色素瘤和其他皮肤肿瘤；非小细胞支气管癌；子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本发明还提供本发明化合物用于制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物的用途：白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；乳腺癌，特别是***受体α-阴性乳腺癌；黑色素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明还提供本发明化合物用于预防和/或***性疾病的用途。
本发明还提供本发明化合物用于预防和/或治疗以下疾病的用途：白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；***；乳腺癌，特别是激素受体-阴性、激素受体-阳性或BRCA-相关的乳腺癌；胰腺癌；肾细胞癌；肝细胞癌；黑色素瘤和其他皮肤肿瘤；非小细胞支气管癌；子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本发明还涉及本发明化合物用于预防和/或治疗以下疾病的用途：白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；乳腺癌，特别是***受体α-阴性乳腺癌；黑色素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明还提供片剂形式的药物制剂，其包含一种本发明的化合物，用于预防和/或治疗以下疾病：白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；***；乳腺癌，特别是激素受体-阴性、激素受体-阳性或BRCA-相关的乳腺癌；胰腺癌；肾细胞癌；肝细胞癌；黑色素瘤和其他皮肤肿瘤；非小细胞支气管癌；子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本发明进一步提供片剂形式的药物制剂，其包含一种本发明的化合物，用于预防和/或治疗以下疾病：白血病，特别是急性髓性白血病；***癌，特别是雄激素受体-阳性***癌；乳腺癌，特别是***受体α-阴性乳腺癌；黑色素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明还提供本发明化合物用于治疗与增生过程有关的疾病的用途。
本发明还提供本发明化合物用于治疗良性增生、炎性病症、自身免疫性病症、败血病、病毒感染、血管病症和神经变性疾病的用途。
本发明化合物可以单独使用，或者如果需要，与一种或多种其他药理学活性物质组合，只要该组合不导致不需要的和不能接受的副作用。因此本发明还提供包含本发明化合物和一种或多种其它活性化合物的药物，特别是用于预防和/或治疗上述病症的药物。
例如，本发明化合物可以与已知的抗过度增生、细胞生长抑制或细胞毒性的化学物质和生物学物质组合，用于治疗癌症。特别适合的是本发明化合物与通常用于癌症治疗的其他物质组合，或与放射疗法组合。
说明性而非穷尽性的适合用于组合的活性化合物的列表如下：
阿比特龙乙酸酯(abiraterone acetate)、紫杉醇(abraxane)、阿考比芬(acolbifene)、干扰素γ-1b(actimmune)、放线菌素D(actinomycin D)(更生霉素(dactinomycin))、阿法替尼(afatinib)、affinitak、afinitor、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑磷酸(alendronic acid)、alfaferone、阿利维a酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、别嘌醇钠(aloprim)、帕洛诺司琼(aloxi)、α雷丁(alpharadin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基蝶呤(aminopterin)、氨磷汀(amifostine)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、anzmet、阿帕替尼(apatinib)、阿法达贝泊汀(aranesp)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷、阿诺新(aromasin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿索立尼(asoprisnil)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、阿瓦斯丁(avastin)、阿昔替尼(axitinib)、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、卡介苗(BCG)或tice种卡介苗(tice-BCG)、苯达莫司汀(bendamustine)、苯丁抑制素(bestatin)、醋酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、硫酸博来霉素(bleomycin sulphate)、5-溴脱氧尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、白消安(busulphan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、降钙素(calcitonin)、阿伦单抗(campath)、喜树碱(camptothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡氮芥(carmustine)、康士得(casodex)、CCI-779、CDC-501、西地尼布(cediranib)、cefesone、西乐葆(celebrex)、西莫白介素(celmoleukin)、盐酸正定霉素(cerubidine)、西地尼布、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronicacid)、氯法拉滨(clofarabine)、左旋门冬酰胺酶(colaspase)、copanlisib、corixa、克立那托(crisnatol)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星脂质体(daunoxome)、德卡德龙(decadron)、德卡德龙磷酸盐(decadron phosphate)、地西他滨(decitabin)、地加瑞克(degarelix)、戊酸***(delestrogen)、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、甲基氢化***(depomedrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右丙亚胺(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氟康唑(diflucan)、2′，2′-二氟脱氧胞苷(2′，2′-difiuorodeoxycytidine)、DN-101、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine，)、多柔比星(doxorubicin)(阿霉素(adriamycin))、屈***酚(dronabinol)、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、DW-166HC、艾特咔林(edotecarin)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶(elitek)、盐酸表柔比星(ellence)、止敏吐胶囊(emend)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、红细胞生成素针剂(epogen)、埃博霉素(epothilone)及其衍生物、依他铂(eptaplatin)、盐酸左旋咪唑(ergamisol)、厄洛替尼(erlotinib)、赤-羟基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、***制剂(estrace)、***(estradiol)、雌莫司丁磷酸钠(estramustine sodium phosphate)、乙炔***(ethinylestradiol)、氨磷汀(ethyol)、依替膦酸(etidronic acid)、凡毕复(etopophos)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依沙替康(exatecan)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、farstone、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、fiigrastim、氟尿苷(fioxuridine)、氟康唑(fiuconazole)、氟达拉滨(fiudarabin)、5-氟脱氧尿苷一磷酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟***(fluoxymesterone)、氟他胺(fiutamide)、folotyn、福美坦(formestane)、fosteabine、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、gammagard、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、格列卫(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、棉子酚(gossypol)、盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、钬-166DOTPM、和美新(hycamtin)、氢化可的松(hydrocortone)、赤-羟基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、羟基脲(hydroxyurea)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、iniparib、干扰素-α(interferon-alpha)、干扰素α-2、干扰素α-2α、干扰素α-2β、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1α、白细胞介素-2(interleukin-2)、甘乐能(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilon)、匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanine)、凯特瑞(kytril)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、拉索昔芬(lasofoxifen)、来那度胺(lenalidomide)、香菇多糖硫酸盐(lentinan sulphate)、来他替尼(lestaurtinib)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisol)、左亚叶酸钙盐(levofolic acid calcium salt)、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、libra、脂质体MTP-PE、洛莫司汀(lomustine)、洛那法尼(lonafarnib)、氯尼达明(lonidamine)、屈***酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲钴胺(mecobalamin)、甲羟孕酮乙酸盐(medroxy progesteroneacetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、menest、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤(methotrexate)、美特维克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米诺环素(minocycline)、米诺磷酸(minodronate)、miproxifen、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(modrenal)、MS-209、MX-6、柔比星(myocet)、那法瑞林(nafarelin)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、来那替尼(neratinib)、培非格司亭(neulasta)、neumega、优保津(neupogen)、尼洛替尼(nilotimib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫司汀(nimustine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、诺瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、奥巴克拉(obatoclax)、奥利默森(oblimersen)、OCT-43、奥曲肽(octreotide)、奥拉帕尼(olaparib)、盐酸昂丹司琼(ondansetron hydrochloride)、onko-TCS、orapred、osidem、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸二钠(pamidronatedisodium)、帕唑帕尼(pazopanib)、强的松龙(pediapred)、培门冬酶(pegaspargase)、派罗欣(pegasys)、培美曲塞(pemetrexed)、喷司他丁(pentostatin)、N-磷酸化乙酰基-L-天冬氨酸盐(N-phosphonoacetyl-L-aspartate)、毕西巴尼(picibanil)、毛果芸香碱盐酸盐(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、PN-401、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泼尼莫司丁(prednimustine)、***龙(prednisolone)、***(prednisone)、倍美力(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、procrit、QS-21、夸西泮(quazepam)、R-1589、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、ranpirnas、RDEA119、利比(rebif)、瑞戈菲尼(regorafenib)、13-顺式-视黄酸(13-cis-retinoic acid)、铼-186羟乙磷酸盐(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗扰素-A(roferon-A)、罗米地新(romidepsin)、罗莫肽(romurtide)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、沙利霉素(salinomycin)、奥曲肽(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、沙铂(satraplatin)、semaxatinib、司莫司汀(semustine)、西奥骨化醇(seocalcitol)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、sobuzoxan、甲强龙(solu-medrol)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、锶-89氯化物(strontium-89chloride)、舒尼替尼(sunitinib)、synthroid、T-138067、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索罗辛(tamsulosin)、特罗凯(tarceva)、他索纳明(tasonermin)、tastolactone、taxoprexin、泰索帝(taxoter)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、***(testred)、沙立度胺(thalidomide)、胸腺素α-1(thymosin alpha-1)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、促甲状腺素(thyrotropin)、tiazorufin、替鲁膦酸(tiludronic acid)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK-286、拖西尼布(toceranib)、拓泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifen)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、teosulphan、反式MID-107R、视黄酸(tretinoin)、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基蜜胺(trimethylmelamine)、三甲曲沙(trimetrexate)、醋酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、曲普瑞林双羟萘酸盐(triptorelin pamoate)、曲磷胺(trofosfamide)、UFT、尿苷(uridine)、戊柔比星(valrubicin)、伐司泊达(valspodar)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、伐他拉尼(vatalanib)、威罗菲尼(vemurafinib)、维替泊芬(verteporfin)、维司力农(vesnarinone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、vinflumine、长春瑞滨(vinorelbine)、维鲁利秦(virulizin)、维莫德吉(vismodegib)、希罗达(xeloda)、Z-100、右旋丙亚胺(zinecard)、净司他丁酯(zinostatin stimalamer)、枢复宁(zofran)、唑来膦酸(zoledronic acid)。
更特别地，本发明化合物可以与抗体组合，所述抗体为例如阿柏西普(aflibercept)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、brentuximumab、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地舒单抗(denosumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、易普利单抗(ipilimumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、培妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、tositumumab或曲妥单抗(trastuzumab)，也可与重组蛋白类组合。
更特别地，本发明化合物可以与针对抗血管发生的治疗组合，例如贝伐单抗、阿西替尼、瑞戈菲尼、西地尼布、索拉非尼、舒尼替尼、来那度胺、copanlisib或沙利度胺。
由于其良好的副作用特征，与抗激素和类固醇代谢酶抑制剂的组合是特别适合的。
由于可能的协同效应，与P-TEFb抑制剂和CDK9抑制剂的组合也是特别适合的。
一般地，将本发明化合物与其他抑制细胞生长或抑制细胞毒性的活性试剂组合可实现以下目标：
·与使用独立的活性成分的治疗相比，在减缓肿瘤生长、降低其尺寸或甚至将其完全消除方面的改善的效力；
·与单一疗法的情况相比，使用更低剂量的化学治疗剂的可能性；
·与独立给药相比，具有更少副作用的更具耐受性的治疗的可能性；
·治疗更广谱的肿瘤性疾病的可能性；
·实现更高的治疗响应率；
·与现在标准疗法相比，患者的存活时间更长。
此外，本发明的化合物也可以与放射疗法和/或手术干预组合使用。
本发明化合物的制备
在本说明书中：
报道了各NMR信号具有各自可识别的多重性或其组合。本文中，s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qi＝五重峰、sp＝七重峰、m＝多重峰、b＝宽峰信号。报道了具有组合的多重性的信号，例如，dd＝双二重峰。化学位移δ以ppm(百万分率)给出。
ACN 乙腈
Ex 实施例
(+)-BINAP (R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAS 76189-55-4)
(±)-BINAP 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(外消旋的，CAS 98327-87-8)
CDCl3 氘代氯仿
CHAPS 3-{二甲基[3-(4-{5，9，16-三羟基-2，15-二甲基四环
-[8.7.0.02，7.011，15]十七烷-14-基}戊酰氨基)丙基]-铵氮基}
丙烷-1-磺酸盐
DAD 二级管阵列检测器
Dba 二亚苄基丙酮
DCC 二环己基碳二亚胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
FCS 胎牛血清
HATU (7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲
HEPES 2-{4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基}乙磺酸
HPLC 高压液相色谱
KOtBu 叔丁醇钾
LCMS 液相色谱-质谱联用
RP-HPLC 反相高压液相色谱
RT 室温
T3P 2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三膦烷-2，4，6-三氧化物
TBTU (苯并***-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
UPLC 超高效液相色谱
Xanthphos 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽
本发明的通式(I)化合物的制备的概述
下面参考方案1、2、3和4描述了用于制备本发明通式(I)化合物的一般方法。
除在上述方案中描述的合成顺序之外，也可根据有机化学领域中技术人员的一般知识，采取其他合成路线以合成本发明通式(I)的化合物。随后的方案中示出的合成步骤的顺序不是固定的，下文示出的各方案中的合成步骤可任选地组合以形成新的顺序。而且，可以在所示合成阶段之前或之后对取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6进行互换。此类转换的实例为保护基团的引入或除去、官能团的还原或氧化、还原胺化、卤化、金属化、金属催化的偶合反应、取代反应或本领域技术人员已知的其他反应。这些反应包括引入官能团的转换，所述官能团能使取代基发生进一步转换。合适的保护基团及其引入和除去的方法是本领域技术人员已知的(参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts于：Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley 1999)。此外，可以本领域技术人员已知的方式组合两个以上的反应步骤而不进行中间的后处理(例如在所谓的“一锅法”反应中)。
通式(I)的化合物及下文描述的其前体(其中存在互相不同的取代基R4和R5)是手性的并可以对映异构体混合物(如外消旋体)或以纯对映异构体的形式出现。所述对映异构体混合物可通过本领域技术人员熟知的分离方法分离成对映异构体，所述分离方法例如在手性固定相上的制备型HPLC。
方案1示出了由简单的吡啶衍生物如3-氨基-2，6-二氯吡啶((II)，CAS号：62476-56-6)制备式(VIII)的中间体的方法。为此，使氮原子被保护的式(III)(其中R4和R5如通式(I)中的定义，且其中PG代表保护基团，如Boc、Cbz或Fmoc)的氨基酸与合适的氨基吡啶衍生物(例如3-氨基-2，6-二氯吡啶((II)，CAS号：62476-56-6))反应。在本文中，使用本领域技术人员已知的偶合试剂，如TBTU、HATU或DCC。参考书如″Compendium of OrganicSynthetic Methods″，volume I-VI(Wiley Interscience)或″The Practice of PeptideSynthesis″，Bodansky(Springer Verlag)中以宽泛的方式描述了羧酸到其酰胺的转换。式(III)化合物是本领域技术人员已知的且可商购。随后通过合适的方法除去胺上的保护基PG而将所得的式(IV)化合物转换为式(V)化合物。已知许多适合于此目的的方法；这些方法可见于标准参考文献(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在：Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd edition，Wiley 1999)。将R6基团(其如通式(I)中的定义)引入式(VI)的化合物的进一步转换可优选通过本领域技术人员已知的还原胺化来进行(对于代表性的过程参见，例如，US2010/105906A1)。此时，作为游离碱或盐形式的伯胺(V)与适于引入R6的醛或酮在原位反应，以得到亚胺，然后将后者通过加入合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)转化为式(VI)的仲胺。式(VI)的仲胺可以通过环化反应转换为式(VII)的二氢吡啶并吡嗪酮。为此，式(VI)化合物可在合适的碱(例如三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N，N-二环己基甲胺)的存在下，在升高的温度下反应(也参见WO2010/96426 A2，实施例16)。随后在合适的碱(例如氢化钠)的存在下，在本领域技术人员已知的条件下，通过与R3-LG反应而进行烷基化以得到式(VIII)化合物，其中R3如通式(I)中的定义且LG是离去基团，优选碘化物。
方案1：由3-氨基-2，6-二氯吡啶(II)合成式(VIII)的中间体。
方案2中描述了式(VIIa)中间体的制备，其中R6′按照通式(I)中R6的定义为任选取代的苯基。
使3-氨基-2，6-二氯吡啶((II)，CAS号62476-56-6))与式(IX)的化合物反应，其中R4和R5如通式(I)中的定义，且其中LG和LG′各自彼此独立地为离去基团，优选氯或溴，例如2-溴丙酰溴(CAS563-76-8)。这通过在本领域技术人员已知的条件下使用适合的溶剂(如二氯甲烷或THF)并加入碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶)的转换反应进行。也可将所述碱用作溶剂。得到式(X)的化合物。使这些中间体(X)与式R6′-NH2的苯胺反应得到式(XI)的化合物，其中R6′按照通式(I)中R6的定义为任选取代的苯基。该反应可在升高的温度下在各种溶剂(如甲苯或乙腈)中通过加入碱(如，例如碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺或三乙胺)而进行(Org.Lett.(2008)，10，S.2905 ff，S.P.Marsden等)。在升高的温度下，在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜)中，在合适的碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或碳酸钾)的存在下，通过将式(XI)化合物环化，得到式(VIIa)的二氢吡啶并吡嗪酮，其中R6′按照通式(I)中R6的定义为任选取代的苯基(同样参见WO 2010/96426A2，实施例16)。从这些式(VIIa)中间体出发，根据方案1和3，可制备相应的本发明式(I)化合物，其中R6′按照通式(I)中R6的定义为任选取代的苯基。如果R4和R5彼此不同，则得到式(I)的所述化合物的外消旋体。可任选将它们通过本领域技术人员所熟知的分离方法(例如在手性固定相上的制备型HPLC)分离成对映异构体。
方案2：由3-氨基-2，6-二氯吡啶(II)制备式(VIIa)的中间体
根据方案3制备本发明的式(I)化合物。在本文中，在Buchwald和Hartwig的钯催化的偶联反应中，式(VIII)化合物可以直接与式(XII)(其中A、X、Y、R1、R2和n如通式(I)中的定义)化合物反应，得到本发明的式(I)化合物(例如，在K.Malagu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2009)，第19卷，第5950-53页；P.Fernandez等人WO2011/101644；也参见实验部分中描述的合成方法)。
方案3：由式(VIII)和(XII)的化合物制备本发明式(I)化合物
式(XII)化合物在一些情况下可供销售，或者它们自身或适合于其制备的方法是本领域技术人员已知的。
例如，它们可以通过在加入碱(例如碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾，三乙胺或氢化钠)的情况下使市售的具有适当取代的式(XIII)的芳基硫醇(例如4-甲氧基苯硫酚(CAS 696-63-9))与烷基卤(例如R7-Hal(其中R7如通式(I)中的定义，例如碘甲烷、溴乙烷、溴丙烷、2-溴丙烷、环丙基溴或其另外的同系物)反应而获得(例如类似于G.Delogu，Tetrahedron Asym.，(2001)，第12卷，第3313-17页；G.Copozzi等人，J.Org.Chem.，(2002)，第67卷，第2019-26页)。一些芳基硫醇也可以通过加入还原剂(如三苯基膦)由相应的磺酰氯原位获得(E.V.Belale，Synthesis(2009)，第19卷，第3211-13页)。
在这种情况下，得到式(XIV)的化合物，其中X、Y、R2、R7和n如通式(I)中的定义。通式(XV)的化合物(其中X、Y、R2、R7和n如通式(I)中的定义)可以通过用合适的试剂(例如过氧硫酸钾(CAS 70693-62-8)、间氯过氧苯甲酸或过氧化氢)氧化式(XIV)化合物的硫原子而获得(例如类似于J.M.Zapico，Org.Biomol.Chem.，(2011)，第9卷，第4587-99)。
为了制备通式(XIIa)的化合物(其中AH是NH2且X、Y、R2、R7和n如通式(I)中的定义)，用氢气和合适的催化剂或使用铁、锌或二氯化锡作为还原剂进行本领域技术人员已知的化合物(XV)的还原，其中基团R2是硝基。适合用于用氢气还原的催化剂是例如钯或铂，其可以固定在多种异质载体如活性炭、氧化铝或其它标准载体上，或者是例如Raney镍。硝基基团使用金属或金属盐且通常加入酸如盐酸、乙酸或氯化铵来还原。如果R2基团不是硝基，则该硝基可以通过在本领域技术人员已知的条件下使式(XV)化合物硝化来引入。为此目的，式(XV)化合物可以溶解在酸(如硫酸或三氟乙酸)中，并且可以通过加入硝酸转化成式(XVI)的化合物，其中X、Y、R2、R7和n如通式(I)中所定义。然后，如上所述，将它们转化为式(XIIa)化合物。
通式(XII)化合物(其中A是在相应的通式(I)中的-N(C1-C3-烷基)-)可以通过本领域技术人员通常已知的式(XIIa)化合物与合适的醛(如甲醛、乙醛或丙醛)以及还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)反应而获得，或者也可通过用氢气和合适的催化剂(如活性炭上的钯)还原而获得。
通式(XII)的化合物(其中A为在相应的通式(I)中的-O-)可以通过本领域技术人员通常已知的式(XIIa)化合物与例如亚硝酸钠的酸水溶液反应并随后用铜催化剂加热而获得。该反应为本领域技术人员通常已知的Sandmeyer反应。
方案4：由式(XVI)的化合物制备式(XIIa)的中间体。
通式(XVII)的胺(其中A、X、Y、R2、R10、R11和n如通式(I)中所定义)是本领域技术人员已知的，在许多情况下可购买获得或在文献中获知，或可以通过本领域技术人员熟悉的方法获得。
工作实施例
以下实施例描述了本发明的化合物的制备，而不将本发明限制于这些实施例。
首先，描述了最终优先使用的用于制备本发明的化合物的中间体的制备。
借助于命名软件ACD Name batch(版本12.01，来自AdvancedChemicalDevelopment，Inc.)生成IUPAC名称，且如果需要，例如调整为德文命名法。
盐形式的化学计量
在下文描述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下，以相应的碱或酸的盐的形式具体指明的任何化合物通常是通过各制备和/或纯化方法获得的具有未知的准确化学计量组成的盐。因此，除非有更详细的具体说明，对于所述盐，名称和结构式的附加物，如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”不应理解为化学计量的意义，而是对于其中存在的成盐组分仅具有描述特性。
如果合成中间体或工作实施例或其盐通过所述的制备和/或纯化方法以具有未知化学计量组成的溶剂合物(例如水合物)的形式(如果它们具有限定类型)获得，则这也相应地适用。
中间体的制备
中间体1：
N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺盐酸盐
在0℃下，将886ml浓度为50％的T3P(于乙酸乙酯中)溶液缓慢加入至50g 3-氨基-2，6-二氯吡啶(CAS 62476-56-6)和56.3g D-Boc-丙氨酸于400ml吡啶的溶液中。将该混合物在0℃下再搅拌4小时，并在RT下搅拌16小时。将该混合物加入至冰水中，小心地加入碳酸钾直至该溶液呈碱性。用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。得到73g{(2R)-1-[(2，6-二氯吡啶-3-基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯。将其溶于370ml二噁烷，并在RT下加入89ml浓盐酸。将该混合物在RT下搅拌90min，加入1000ml乙酸乙酯，并用氢氧化钠将pH调至碱性。倾析悬浮液，使各相分离，并将有机相蒸发至干燥。将残余物溶于二***，并加入260ml 1N HCl(于二***的溶液)。将混合物冷却至0℃，抽吸滤出沉淀物。将该沉淀物用少量二***洗涤，并于干燥箱中干燥。得到45.6gN-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.50(d，3H)；4.23(bq，1H)；7.63(d，1H)；8.15(d，1H)；8.42bs，1H)；10.58(s，1H)。
中间体2：
N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-丙氨酰胺
在0℃下，将12.1g乙酸钠和47g三乙酰氧基硼氢化钠加入至20g中间体1和9.6g四氢-4H-吡喃-4-酮于1.07L二氯甲烷的悬浮液中。将该混合物搅拌16小时，同时升温至RT。将反应物小心地倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌。进行相分离并用二氯甲烷萃取水相一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。将残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度)在硅胶上纯化。得到15gN-(2，6-二氯吡啶-3-基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-丙氨酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.35-1.57(m，2H)；1.44(d，3H)；1.84(dq，1H)；1.95(dq，1H)；2.63-2.82(m，1H)；3.38(td，1H)；3.45(q，1H)；3.91-4.08(m，2H)；7.28(d，1H)；8.84(d，1H)。
中间体3：
(3R)-6-氯-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
将7.8g中间体2和31.7ml N，N-二异丙基乙胺于170ml DMF中的溶液分装在4个独立的密封压力容器中，并将这些压力容器在175℃的浴温下加热10小时。冷却至RT后，将溶液重新合并在一起，用乙酸乙酯稀释并用半饱和的氯化钠水溶液萃取三次。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。将残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)在硅胶上纯化。得到4.1g(3R)-6-氯-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.32(d，3H)；1.65(d，1H)；1.82(dq，1H)；1.98(dq，1H)；2.07(d，1H)；3.57(qd，2H)；4.03-4.12(m，2H)；4.25(q，1H)；4.55(tt，1H)；6.65(d，1H)；6.92(d，1H)；8.92(s，1H)。
中间体4：
(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在RT下，将3.2g中间体3、647mg氢化钠(60％于液体石蜡中)和1.01ml碘甲烷于137ml DMF中的溶液搅拌16小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化铵溶液和半饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。得到2.8g(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.24(d，3H)；1.66(dq，1H)；1.82(dq，1H)；1.97(qd，1H)；2.06(dq，1H)；3.32(s，3H)；3.57(tdd，2H)；4.01-4.13(m，2H)；4.32(q，1H)；4.55(tt，1H)；6.70(d，1H)；7.01(d，1H)。
手性HPLC：Rt＝5.92min，(97％ee)
仪器：Waters Alliance 2695；柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；流动相：己烷/2-丙醇70∶30；流速1ml/min；温度：25℃；注入量：5μl(1mg/ml乙醇/甲醇，1∶1)；DAD 996扫描：280nm。
中间体5：
N2-(1-甲基乙基)-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺
与中间体2的制备类似，N2-(1-甲基乙基)-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺由0.5g中间体1、0.27ml丙酮、303mg乙酸钠和1.18g三乙酰氧基硼氢化钠在40ml二氯甲烷中在0℃下制备。得到420mg N2-(1-甲基乙基)-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺。将其直接用于下一步的合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02(d，3H)；1.05(d，3H)；1.27(d，3H)；2.77(sp，1H)；3.30(q，1H)；7.58(d，1H)；8.67(d，1H)。
中间体6：
(3R)-6-氯-3-甲基-4-(丙-2-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
与中间体3的合成类似，(3R)-6-氯-3-甲基-4-(丙-2-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮通过将420mg中间体5和2.1ml N，N-二异丙基乙胺于40ml DMF中在170℃的浴温下加热72小时制备。得到320mg(3R)-6-氯-3-甲基-4-(丙-2-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.16(d，3H)；1.24(d，3H)；1.27(d，3H)；4.16(q，1H)；4.43(sp，1H)；6.65(d，1H)；7.00(d，1H)；10.56(s，1H)。
中间体7：
(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(丙-2-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
与中间体4的制备类似，(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(丙-2-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮由320mg中间体6、80mg氢化钠(60％于液体石蜡中)和0.13ml碘甲烷于20ml DMF中制备。通过色谱法(己烷/乙酸乙酯2∶1)在硅胶上纯化，得到280mg(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(丙-2-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.12(d，3H)；1.23(d，3H)；1.27(d，3H)；3.22(s，3H)；4.32(q，1H)；4.47(sp，1H)；6.76(d，1H)；7.31(d，1H)。
中间体8：
N2-环庚基-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺
与中间体2的制备类似，N2-环庚基-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺由1.5g中间体1、809mg环庚酮、909mg乙酸钠和3.5g三乙酰氧基硼氢化钠在80ml二氯甲烷中在0℃下制备。得到1.4g N2-环庚基-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.26(d，3H)；1.29-1.42(m，4H)；1.42-1.55(m，4H)；1.55-1.69(m，3H)；1.75-1.88(m，2H)；2.56-2.67(m，1H)；3.30(m，1H)；7.58(d，1H)；8.68(d，1H)。
中间体9：
(3R)-6-氯-4-环庚基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
与中间体3的合成类似，(3R)-6-氯-4-环庚基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮由1.4g中间体8和5.77ml N，N-二异丙基乙胺在70ml DMF中通过在170℃的浴温下加热72小时制备。得到1.18g(3R)-6-氯-4-环庚基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.16(d，3H)；1.37-1.63(m，6H)；1.63-2.00(m，6H)；3.96-4.09(m，1H)；4.17(q，1H)；6.64(d，1H)；6.98(d，1H)；10.57(s，1H)。
中间体10：
(3R)-6-氯-4-环庚基-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
与中间体4的制备类似，(3R)-6-氯-4-环庚基-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮由1.18g中间体9、241mg氢化钠(60％于液体石蜡中)和0.38ml碘甲烷在50ml DMF中制备。通过色谱法(己烷/乙酸乙酯3∶1)在硅胶上纯化得到1.11g(3R)-6-氯-4-环庚基-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.13(d，3H)；1.38-1.63(m，6H)；1.63-1.84(m，4H)；1.83-2.03(m，2H)；3.21(s，3H)；4.00-4.14(m，1H)；4.32(q，1H)；6.75(d，1H)；7.29(d，1H)。
中间体11：
N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺
在RT下，将10g中间体1和8.89g 1-苄基哌啶酮(CAS 3612-20-2)于100ml二氯甲烷中的溶液与18.2g三乙酰氧基硼氢化钠混合。16小时后，将混合物谨慎地倒在饱和碳酸氢钠溶液上，进行相分离并将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度)在硅胶上纯化。得到15.1g N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-D-丙氨酰胺。
1H NMR(400MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.17(bs，1H)，1.37-1.52(m，5H)，1.86(d，1H)，1.91-2.04(m，3H)，2.48(bs，1H)，2.83-2.88(m，2H)，3.38(q，1H)，3.51(s，2H)，7.22-7.33(m，6H)，8.82(d，1H)，10.4(bs，1H)。
中间体12：
(3R)-4-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在170℃的浴温下，将15.1g中间体11和32.3ml N，N-二异丙基乙胺于277ml DMA中的溶液在严紧地密封的容器中搅拌48小时。冷却后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在减压下浓缩。加入甲苯，并将混合物再次在减压下完全浓缩。将残余物在庚烷/水混合物中搅拌，抽吸滤出沉淀物，然后使用甲苯通过蒸馏进行干燥。得到13.8g(3R)-4-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.27(d，3H)，1.54-1.81(m，3H)，1.86-2.26(m，3H)，2.90-3.05(m，2H)，3.54(s，2H)，4.22-4.39(m，2H)，6.60(d，1H)，6.87(d，1H)，7.25-7.32(m，5H)，8.72(bs，1H)。
中间体13：
(R)-4-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在0℃下，将13.1g中间体12于131ml DMF中的溶液与2.08mg氢化钠(60％于液体石蜡中)分批混合。将混合物在RT下再搅拌30分钟，然后再次冷却至0℃，加入2.28ml碘甲烷。约10分钟后，在氩气气氛下将混合物快速加入到冰水中，抽吸滤出沉淀物并用庚烷洗涤。得到12.7g(R)-4-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.19(d，3H)，1.57-1.79(m，2H+H2O)，1.92(bq，1H)，2.04-2.22(m，3H)，2.96(bs，2H)，3.28(s，3H)，3.54(s，2H)，4.30-4.35(m，2H)，6.65(d，1H)，6.96(d，1H)，7.31-7.37(m，5H)。
中间体14：
(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐
将12.2g中间体13和4.46ml 1-氯乙基氯甲酸酯(CAS 50893-53-3)于131ml 1，2-二氯乙烷中的溶液加热回流4小时。将混合物完全浓缩并溶于乙酸乙酯/庚烷(1∶1)中。将该溶液通过硅胶过滤，先用庚烷洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。将洗脱的残余物在甲醇中加热，然后再次浓缩。得到8.2g(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐。
1H NMR(400MHz，25℃，DMSO-d63)：δ＝1.22(d，3H)，1.94-2.01(m，1H)，2.13(dq，1H)，2.23-2.37(m，2H)，3.16(tt，2H)，3.30(s，3H)，3.43-3.53(m，2H)，4.28(q，1H)，4.39(tt，1H)，6.80(d，1H)，7.07-7.21(m，1H)，7.32(d，1H)。
中间体15：
(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在RT下，将8.2g中间体14于77.1ml甲醇中的溶液首先与77.1ml甲醛溶液(37％于水中)混合，然后与2.19g氰基硼氢化钠和3.49g乙酸混合。将混合物搅拌16小时，然后加入2N氢氧化钠溶液。用乙酸乙酯萃取反应溶液，将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法在硅胶上(始于庚烷/乙酸乙酯1∶1梯度至乙酸乙酯/三乙胺/甲醇92∶5∶3)进行纯化。得到6.7g(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.20(d，3H)，1.62-1.68(m，1H)，1.75(dq，1H)，1.95(dq，1H)，2.07-2.21(m，3H)，2.31(s，3H)，2.94(d，2H)，3.29(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，6.66(d，1H)，6.97(d，1H)。
中间体16：
2-溴-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)丙酰胺
在RT下，将20.3g 2-溴丙酰溴(CAS 563-76-8)缓慢加入8.5g 3-氨基-2，6-二氯吡啶(CAS 62476-56-6)于200ml THF和12.7ml吡啶的溶液中。将混合物在RT下搅拌72小时。随后加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下彻底浓缩。残余物通过色谱法(二氯甲烷)在硅胶上纯化。得到8.2g 2-溴-N-(2，6-二氯吡啶-3-基)丙酰胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.76(d，3H)；4.94(q，1H)；7.60(d，1H)；8.22(d，1H)；10.17(s，1H)。
中间体17：
N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-N2-苯基丙氨酰胺
在140℃下，将2.7g中间体16和759mg苯胺于27ml甲苯和2.7ml二异丙基乙胺中的溶液搅拌34时。冷却至RT后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相经硫酸钠干燥并在减压下完全浓缩。将残余物通过色谱法(二氯甲烷)在硅胶上纯化。得到3.1g N-(2，6-二氯吡啶-3-基)-N2-苯基丙氨酰胺，其纯度足以用于进一步的反应。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.44(d，3H)；4.12(qi，1H)；6.11(d，1H)；6.64(d，2H)；6.99(t，1H)；7.10(t，2H)；7.56(d，1H)；8.29(d，1H)；9.79(s，1H)。
中间体18：
6-氯-3-甲基-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
与中间体3的合成类似，6-氯-3-甲基-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮由1.8g中间体17和12.3ml N，N-二环己基甲胺在10ml DMF中通过在170℃的浴温下加热18小时制备。得到350mg 6-氯-3-甲基-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(d，3H)；4.48(q，1H)；6.84(d，1H)；7.17(d，1H)；7.22(t，1H)；7.33(d，2H)；7.41(t，2H)；10.82(s，1H)。
中间体19：
6-氯-1，3-二甲基-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
与中间体4的制备类似，6-氯-1，3-二甲基-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮由500mg中间体18(由2个反应获得)、120mg氢化钠(60％于液体石蜡中)和0.171ml碘甲烷在9ml DMF中制备。在硅胶上进行色谱分离(己烷/乙酸乙酯梯度)得到380mg 6-氯-1，3-二甲基-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(d，3H)；3.32(s，3H)；4.60(q，1H)；6.96(d，1H)；7.21(t，1H)；7.33(d，2H)；7.41(t，2H)；7.50(d，1H)。
中间体20：
环丙基3-硝基苯硫醚
将总计35.5g的三苯基膦分批加入到10.0g 3-硝基苯磺酰氯于100ml甲苯中的溶液中。加完后，在RT下继续搅拌2h。然后将混合物用100mlN，N-二甲基甲酰胺稀释，加入29.4g碳酸铯和16.4g环丙基溴，并将混合物回流加热36小时。冷却至RT后，加入水，并用乙酸乙酯将混合物萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度最大至10％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到5.12g环丙基3-硝基苯硫醚。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝0.71-0-78(m，2H)；1.16-1.23(m，2H)；2.21-2.28(m，1H)；7.44(t，1H)；7.62(ddd，1H)；7.96(ddd，1H)；8.22(t，1H)。
中间体21：
环丙基3-硝基苯基砜
在0-5℃下，将总计20.15g的过一硫酸钾(CAS 70693-62-8)分批加入到5.12g中间体20于50ml丙酮、5.1ml水和5.1ml甲醇中的溶液中，然后将混合物在RT下搅拌72小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，滤出固体并将沉淀物用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩至干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下完全除去溶剂。将残余物用二***研磨并抽吸滤出。得到2.17g环丙基3-硝基苯基砜。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.09-1.18(m，2H)；1.40-1.48(m，2H)；2.49-2.57(m，1H)；7.82(t，1H)；8.25(bd，1H)；8.51(ddd，1H)；8.76(t，1H)。
中间体22：
3-(环丙基磺酰基)苯胺
将2.17g中间体21和2.67g铁粉于25ml乙醇和6.8ml饱和氯化铵水溶液中的悬浮液在回流温度下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。加入水并在减压下除去有机溶剂。将剩余的水溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。将残余物用二***研磨并抽吸滤出。得到1.43g 3-(环丙基磺酰基)苯胺。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝0.98-1.07(m，2H)；1.30-1.37(m，2H)；2.42-2.50(m，1H)；3.97(bs，2H)；6.89(ddd，1H)；7.17(t，1H)；7.24(ddd，1H)；7.32(t，1H)。
中间体23：
1-(环丙基硫基)-4-甲氧基苯
将25.9g环丙基溴加入到15g 4-甲氧基苯硫酚和52.3g碳酸铯于105ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，将混合物在60℃下加热搅拌16小时。冷却至RT后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度最大至10％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到19.2g 1-(环丙基硫烷基)-4-甲氧基苯。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝0.66-0.71(m，2H)；0.96-1.02(m，2H)；2.15-2.23(m，1H)；3.81(s，3H)；6.87(d，2H)；7.35(d，2H)。
中间体24：
环丙基4-甲氧基苯基砜
在0-5℃下，将总计52.38g的过一硫酸钾(CAS 70693-62-8)分批加入到19.2g中间体23于192ml丙酮、19.2ml水和19.2ml甲醇中的溶液中，然后将混合物在RT下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，滤出固体，并将沉淀物用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩至干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下将溶剂完全除去。得到16.7g环丙基4-甲氧基苯基砜。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝0.97-1.04(m，2H)；1.29-1.35(m，2H)；2.40-2.48(m，1H)；3.89(s，3H)；7.01(d，2H)；7.82(d，2H)。
中间体25：
环丙基4-甲氧基-3-硝基苯基砜
将2.3ml浓硝酸滴加到20g中间体24(由两批中间体24制备)于100ml浓硫酸中的溶液中，使得温度保持在20-30℃之间。再搅拌15min后，在RT下，将混合物加入冰水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下将溶剂完全除去。用10g中间体24再次重复该批次。将合并的两批次的残余物溶于200ml庚烷中，并将溶液在减压下再次浓缩至约100ml。此时发生结晶。将混合物在RT下静置，发生进一步结晶。将后者抽吸过滤并用庚烷洗涤。得到15.8g环丙基4-甲氧基-3-硝基苯基砜。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.06-1.13(m，2H)；1.35-1.42(m，2H)；2.44-2.53(m，1H)；4.08(s，3H)；7.26(d，1H)；8.07(dd，1H)；8.37(d，1H)。
中间体26：
5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯胺
将10g中间体25和10.85g铁粉于100ml乙醇和27.7ml饱和氯化铵水溶液中的悬浮液在回流温度下加热搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。减压除去有机溶剂。剩余的水溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下将溶剂完全除去。残余物从庚烷/乙酸乙酯1∶1中结晶。得到6.3g 5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯胺。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝0.95-1.03(m，2H)；1.27-1.34(m，2H)；2.40-2.48(m，1H)；3.93(s，3H)；4.05(bs，2H)；6.87(d，1H)；7.18(d，1H)；7.27(dd，1H)。
中间体27：
1-(异丙基硫基)-4-甲氧基苯
将38ml甲醇钠的甲醇溶液(506M)和26.8ml 2-溴丙烷加入到20g 4-甲氧基苯硫酚于100ml甲醇中的悬浮液中，将混合物在60℃下加热搅拌2小时。冷却至RT后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在减压下浓缩。残余物通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度最大至10％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到24.2g 1-(异丙基硫基)-4-甲氧基苯。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.24(d，6H)；3.19(sept，1H)；3.81(s，3H)；6.85(d，2H)；7.40(d，2H)。
中间体28：
异丙基4-甲氧基苯基砜
在RT下，将总计64.8g的过一硫酸钾(CAS 70693-62-8)分批加入到24g中间体28于240ml丙酮、24ml水和24ml甲醇中的溶液中，然后将混合物在RT下搅拌1小时。然后再加入32.4g过一硫酸钾(CAS 70693-62-8)，并将混合物在RT下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，滤出固体并将沉淀物用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩至干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下将溶剂完全除去。得到27.2g异丙基4-甲氧基苯基砜。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.28(d，6H)；3.15(sept，1H)；3.88(s，3H)；7.02(d，2H)；7.79(d，2H)。
中间体29：
异丙基4-甲氧基-3-硝基苯基砜
将4.9ml浓硝酸滴加到21g中间体28于105ml浓硫酸中的溶液中，以使温度保持在20-30℃之间。再搅拌15min后，在RT下，将混合物加入冰水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在减压下浓缩至干燥。残余物通过色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度最大至50％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到23.3g异丙基4-甲氧基-3-硝基苯基砜。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.33(d，6H)；3.22(sept，1H)；4.08(s，3H)；7.27(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.34(d，1H)。
中间体30：
5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯胺
将22.2g中间体29和23.9g铁粉于222ml乙醇和61.2ml饱和氯化铵水溶液中的悬浮液在回流温度下加热搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。在减压下除去有机溶剂。剩余的水溶液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下将溶剂完全除去。残余物由庚烷/乙酸乙酯1∶1中结晶。得到13.7g 5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯胺。
1H-NMR(300MHz，25℃，CDCl3)：δ＝1.28(d，6H)；3.15(sept，1H)；3.93(s，3H)；4.04(bs，2H)；6.87(d，1H)；7.15(d，1H)；7.25(dd，1H)。
中间体31：
4-(异丙基硫基)苯基三氟甲基醚
在RT下，将4.2ml甲醇钠溶液(30％于甲醇中)谨慎地加入到3g 4-三氟甲氧基苯硫酚(CAS 169685-29-4)于10ml甲醇中的溶液中。将混合物搅拌10min，然后加入2.8ml 2-溴丙烷。将该混合物在60℃的浴温下搅拌3小时并在RT下搅拌14小时。将混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。得到3.0g 4-(异丙基硫基)苯基三氟甲基醚。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.24(d，6H)；3.52(sp，1H)；7.32(d，2H)；7.47(d，2H)。
中间体32：
1-(异丙基磺酰基)-4-(三氟甲氧基)苯
在RT下，将总计6.2g的过一硫酸钾(CAS 70693-62-8)分批加入到3g中间体31于24ml丙酮、2.4ml水和2.4ml甲醇中的混合物中，然后将混合物在RT下搅拌5小时。然后再加入3.1g过一硫酸钾(CAS 70693-62-8)，并将混合物在RT下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，滤出固体并将沉淀物用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩至干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下将溶剂完全除去。得到3.1g1-(异丙基磺酰基)-4-(三氟甲氧基)苯。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.16 3.49(sp，1H)；7.66(d，2H)；8.00(d，2H)。
中间体33：
异丙基3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基砜
在0℃下，将0.82ml浓硝酸(65％)滴加到3g中间体32于11.7ml浓硫酸中的混合物中。将混合物在RT下搅拌14小时。将混合物加入冰水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并在减压下将溶剂完全浓缩。得到3.2g异丙基3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基砜。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.20(d，6H)；3.65(sp，1H)；7.99-8.05(m，1H)；8.32(dd，1H)；8.59(d，1H)。
中间体34：
5-(异丙基磺酰基)-2-(三氟甲氧基)苯胺
在RT下，在1bar氢气气氛下，将3g中间体33和300mg钯碳(10％)于47ml甲醇中的混合物摇动5小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将溶液完全浓缩。残余物通过色谱法(Biotage柱KP-NH，洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度至0.5％甲醇)在改性硅胶上纯化。得到1.8g5-(异丙基磺酰基)-2-(三氟甲氧基)苯胺。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.15(d，6H)；3.34(sp，1H)；6.00(s，2H)；6.97(dd，1H)；7.29(d，1H)；7.34-7.39(m，1H)。
中间体35：
4-[(4-甲氧基苯基)硫基]四氢-2H-吡喃
在60℃的浴温下，将3.5g 4-甲氧基苯硫酚(CAS 696-63-9)和4.7g4-溴四氢-2H-吡喃(CAS 25637-16-5)和9g碳酸铯于46ml DMF中的混合物搅拌6小时。将混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用半饱和氯化钠溶液洗涤五次，经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。得到5.2g 4-[(4-甲氧基苯基)硫基]四氢-2H-吡喃，为黄色油状物。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.36-1.48(m，2H)；1.71-1.80(m，2H)；3.19(tt，1H)；3.31(dt，2H)；3.75(s，3H)；3.81(td，2H)；6.92(d，2H)；7.38(d，2H)。
中间体36：
4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]四氢-2H-吡喃
在RT下，将总计27.3g的过一硫酸钾(CAS 70693-62-8)分批加入到4.2g中间体35于127ml甲醇中的溶液中，然后将混合物在RT下搅拌14小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中。混合物用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。得到4.7g 4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]四氢-2H-吡喃。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.49(qd，2H)；1.67-1.75(m，2H)；3.26(dt，2H)；3.43(tt，1H)；3.85-3.92(m，5H)；7.18(d，2H)；7.76(d，2H)。
中间体37：
4-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)磺酰基]四氢-2H-吡喃
在0℃下，将1.3ml浓硝酸(65％)滴加到4.5g中间体36于18.4ml浓硫酸中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌10min。将混合物加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并在减压下将溶剂完全浓缩。得到4.2g 4-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)磺酰基]四氢-2H-吡喃。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.54(qd，2H)；1.70-1.78(m，2H)；3.27(dt，2H)；3.63(tt，1H)；3.87-3.95(m，2H)；4.05(s，3H)；7.63(d，1H)；8.09(dd，1H)；8.30(d，1H)。
中间体38：
2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯胺
在RT下，在1bar氢气气氛下，将4g中间体37和400mg钯碳(10％)于500ml甲醇中的混合物摇动9小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将溶液完全浓缩。得到3.6g 2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯胺。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6，信号有时被水屏蔽)：δ＝1.49(qd，2H)；1.66-1.75(m，2H)；3.26(dt，2H)；3.83-3.92(m，5H)；5.26(s，2H)；6.96-7.03(m，2H)；7.05(d，1H)。
中间体39：
(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在70℃的浴温下，在氩气气氛下，将1.0g(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐(CAS 1644414-06-1，制备描述于WO2014095774，中间体64)和852mg 2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS 6226-25-1)于1.4ml三乙胺和16ml THF中的溶液搅拌14小时。将混合物在减压下浓缩，残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯50∶50)在硅胶上纯化。得到630mg(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6，一些信号被DMSO覆盖)：δ＝1.11(d，3H)；1.55(bd，1H)；1.74-1.90(m，2H)；1.97(qd，1H)；2.94-3.05(m，2H)；3.15-3.26(s+q，5H)；4.07(tt，1H)；4.30(q，1H)；6.79(d，1H)；7.32(d，1H)。
旋光度[α]D 20＝-106.3°+/-0.33°(c＝6.0mg/ml，甲醇)。
中间体40：
(3R)-6-氯-4-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在60℃的浴温下，在氩气气氛下，将1.0g(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐(CAS 1644414-06-1，制备描述于WO2014095774，中间体64)、1.31g 2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS 74427-22-8)、1.01g碳酸钾和406mg碘化钾于12.9ml乙腈中的溶液搅拌14小时。过滤混合物，在减压下浓缩，并将残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度至100％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到536mg(3R)-6-氯-4-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.11(d，3H)；1.56(bd，1H)；1.79(qd，1H)；1.85-2.02(m，2H)；2.25-2.35(m，2H)；2.75(dt，2H)；2.94-3.05(m，2H)；3.22(s，3H)；4.06(tt，1H)；4.29(q，1H)；6.13(tt，1H)；6.79(d，1H)；7.32(d，1H)。
旋光度[α]D 20＝-126.4°+/-0.19°(c＝8.0mg/ml，甲醇)。
中间体41：
(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]-2(1H)-酮
在70℃的浴温下，在氩气气氛下，将1.5g(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮盐酸盐(CAS 1644414-06-1，制备描述于WO2014095774，中间体64)、0.88g 1-碘代-3，3，3-三氟丙烷(CAS 460-37-7)和1.76g碳酸钾于10ml乙腈中的溶液搅拌4小时，然后在RT下搅拌14小时。将混合物加入水中并用二氯甲烷萃取。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至10％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到620mg(3R)-6-氯-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.11(d，3H)；1.56(bd，1H)；1.79(qd，1H)；1.85-2.02(m，2H)；2.25-2.35(m，2H)；2.75(dt，2H)；2.94-3.05(m，2H)；3.22(s，3H)；4.06(tt，1H)；4.29(q，1H)；6.13(tt，1H)；6.79(d，1H)；7.32(d，1H)。
中间体42：
乙基4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基砜
在70℃的浴温下，将2g 1-氯-4-(乙基磺酰基)-2-硝基苯(CAS 74159-80-1)、898mg 4-氟苯酚(CAS 371-41-5)和1.22g碳酸钾于40ml DMF中的混合物搅拌4小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度最大至50％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到2.4g乙基4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基砜。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.13(t，3H)；3.40(q，2H)；7.19(d，1H)；7.31-7.40(m，4H)；8.08(dd，1H)；8.51(d，1H)。
中间体43：
5-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯胺
在RT下，在1bar氢气气氛下，将2g中间体42和214mg钯碳(10％)于41ml甲醇中的混合物摇动。在吸收约120ml氢气后，将混合物通过硅胶过滤，并将溶液完全浓缩。得到1.96g5-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯胺。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.10(t，3H)；3.17(q，2H)；5.61(bs，2H)；6.80(d，1H)；6.96(dd，1H)；7.06-7.11(m，2H)；7.21-7.28(m，3H)。
中间体44：
乙基3-硝基-4-苯氧基苯基砜
在70℃的浴温下，将1g 1-氯-4-(乙基磺酰基)-2-硝基苯(CAS 74159-80-1)、377mg苯酚和609mg碳酸钾于20ml DMF中的混合物搅拌4小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度最大至50％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到1.15g乙基3-硝基-4-苯氧基苯基砜。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.13(t，3H)；3.40(q，2H)；7.19(d，1H)；7.26(d，2H)；7.35(t，1H)；7.52(dd，2H)；8.10(dd，1H)；8.52(d，1H)。
中间体45：
5-(乙基磺酰基)-2-苯氧基苯胺
在RT下，在1bar氢气气氛下，将1.1g中间体44和124mg钯碳(10％)于24ml甲醇中的混合物摇动。在吸收约190ml氢气后，将混合物通过硅藻土过滤，并将溶液完全浓缩。得到1.0g 5-(乙基磺酰基)-2-苯氧基苯胺。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.10(t，3H)；3.17(q，2H)；5.58(bs，2H)；6.82(d，1H)；6.97(dd，1H)；7.03(d，2H)；7.16(t，1H)；7.26(d，1H)；7.41(dd，2H)。
中间体46：
1-(环丁基硫基)-4-甲氧基苯
在60℃的浴温下，将2.8g 4-甲氧基苯硫酚(CAS 696-63-9)和5.12g溴代环丁烷(CAS 25637-16-5)和5.3ml甲醇钠溶液(30％于甲醇中)于13.7ml甲醇中的混合物搅拌4小时。将混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用半饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度最大至5％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到1.1g 1-(环丁基硫基)-4-甲氧基苯。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.82-1.97(m，4H)；2.25-2.35(m，2H)；3.73-3.82(m+s，4H)；6.91(d，2H)；7.25(d，2H)。
中间体47：
环丁基4-甲氧基苯基砜
在RT下，将总计3.31g的过一硫酸钾(CAS 70693-62-8)分批加入到1.1g中间体46于38ml甲醇中的溶液中，然后将混合物在RT下搅拌14小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中。混合物用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下将溶剂完全除去。残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度最大至10％乙酸乙酯含量)在硅胶上纯化。得到1.0g环丁基4-甲氧基苯基砜。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.77-1.97(m，2H)；2.04-2.14(m，2H)；2.23-2.35(m，2H)；3.85(s，3H)；4.02(qi，1H)；7.16(d，2H)；7.77(d，2H)。
中间体48：
环丁基4-甲氧基-3-硝基苯基砜
在0℃下，将0.26ml浓硝酸(65％)滴加到800mg中间体47于3.71ml浓硫酸中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌10min。将混合物加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并在减压下将溶剂完全浓缩。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯梯度最大至20％乙酸乙酯含量)。得到700mg环丁基4-甲氧基-3-硝基苯基砜。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.81-2.00(m，2H)；2.08-2.18(m，2H)；2.27-2.39(m，2H)；4.03(s，3H)；4.19(qi，1H)；7.60(d，1H)；8.11(dd，1H)；8.32(d，1H)。
中间体49：
5-(环丁基磺酰基)-2-甲氧基苯胺
在RT下，在1bar氢气气氛下，将700mg中间体48和80mg钯碳(10％)于51ml甲醇和51ml乙酸乙酯中的混合物摇动7小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将溶液完全浓缩。得到610mg 5-(环丁基磺酰基)-2-甲氧基苯胺。
1H-NMR(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.77-1.96(m，2H)；2.04-2.14(m，2H)；2.21-2.34(m，2H)；3.84(s，3H)；3.89(qi，1H)；5.23(bs，2H)；6.95-7.01(m，2H)；7.06(d，1H)。
本发明化合物的制备
以下实施例描述了本发明化合物的制备。
实施例1：
(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体4、150mg 3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(CAS 80213-28-1)、6.6mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、235mg碳酸铯和12mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于15ml二噁烷中的混合物搅拌44小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到75mg(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.08(d，3H)；1.54-1.62(m，1H)；1.76(qd，1H)；1.87(qd，1H)；1.90-1.98(m，1H)；3.18(s，3H)；3.21(s，3H)；3.48-3.58(m，2H)；3.91(dt，2H)；4.24(q，1H)；4.50(tt，1H)；6.29(d，1H)；7.30(d，1H)；7.33-7.37(m，1H)；7.49(t，1H)；7.92(dd，1H)；8.12(t，1H)；9.24(s，1H)。
手性HPLC：Rt＝5.14min，(97％ee)
仪器：Waters Alliance 2695；柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；流动相：己烷/2-丙醇70∶30；流速1ml/min；温度：25℃；注入量：5μl(1mg/ml乙醇/甲醇，1∶1)；DAD 996扫描：280nm。
实施例2：
(3R)-1，3-二甲基-6-{[2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体4、233mg 2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯胺(CAS 1671-48-3)、6.6mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、235mg碳酸铯和12mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于15ml二噁烷中的混合物搅拌26小时，然后在RT下搅拌10小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到130mg(3R)-1，3-二甲基-6-{[2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.06(d，3H)；1.43-1.52(m，1H)；1.54-1.88(m，3H)；2.34(s，3H)；3.13(s，3H)；3.21(s，3H)；3.25-3-35(m，2H，信号有时被水峰掩蔽)；3.45-3.56(m，1H)；3.72-3.87(m，2H)；4.20(q，1H)；4.42(tt，1H)；6.44(d，1H)；7.30(d，1H)；7.34-7.43(m，2H)；8.04(s，1H)；8.33(d，1H)。
实施例3：
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体4、145mg 2-甲氧基-5-甲基磺酰基苯胺(CAS 20945-70-4)、6.6mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、235mg碳酸铯和12mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于15ml二噁烷中的混合物搅拌20小时，然后在RT下搅拌10小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至3％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到155mg(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.06(d，3H)；1.48-1.55(m，1H)；1.68(qd，1H)；1.78(qd，1H)；1.84-1.91(m，1H)；3.13(s，1H)；3.21(s，3H)；3.48-3.62(m，2H)；3.77-3.86(m，2H)；4.21(q，1H)；4.56(tt，1H)；6.59(d，1H)；7.19(d，1H)；7.30(d，1H)；7.41(dd，1H)；8.17(s，1H)；8.67(d，1H)。
实施例4：
(3R)-6-[(1，1-二氧代-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体4、132mg 2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-胺1，1-二氧化物(CAS 20503-39-3)、6.6mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、235mg碳酸铯和12mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于10ml二噁烷中的混合物搅拌20小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.2体积％氨(32％)梯度)纯化。得到50mg(3R)-6-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.08(d，3H)；1.51-1.61(m，1H)；1.69-1.96(m，3H)；3.17-3.28(m+s，5H)；3.47-3.60(m，3H)；3.65(dt，1H)，3.85-3.97(m，2H)；4.25(q，1H)；4.52(tt，1H)；6.27(d，1H)；7.30(d，1H)；7.36(d，1H)；7.57(dd，1H)；8.27(d，1H)；9.25(s，1H)。
实施例5：
(3R)-4-环庚基-1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体10、118mg 3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(CAS 80213-28-1)、21.2mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、226mg碳酸铯和26.8mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于4ml二噁烷中的混合物搅拌8小时。再加入21.2mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和26.8mg Xanthphos，并将混合物在氩气气氛下在120℃下再搅拌8小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到110mg(3R)-4-环庚基-1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.08(d，3H)；1.44-1.76(m，11H)；1.77-1.90(m，1H)；1.99-2.10(m，1H)；3.16(s，3H)；3.20(s，3H)；4.24(q，1H)；4.37(tt，1H)；6.25(d，1H)；7.27(d，1H)；7.30-7.42(m，4H)；7.46(t，1H)；7.93(t，1H)；8.12(dd，1H)。
实施例6：
(3R)-6-{[3-(环丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将100mg中间体4、95mg中间体22、14.7mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、157mg碳酸铯和18.6mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于2.7ml二噁烷中的混合物搅拌8小时。再加入14.7mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和18.6mgXanthphos，将混合物在氩气气氛下在120℃下再搅拌8小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到100mg(3R)-6-{[3-(环丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝0.99-1.13(m，7H)；1.57(bd，1H)；1.68-1.99(m，3H)；2.75-2.86(m，1H)；3.21(s，3H)；3.52(bt，2H)；3.85-3.99(m，2H)；4.24(q，1H)；4.48(tt，1H)；6.28(d，1H)；7.30(d，2H)；7.49(t，1H)；7.99(d，1H)；8.04(t，1H)；9.26(s，1H)。
实施例7：
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将100mg中间体4、96mg 3-(丙-2-基磺酰基)苯胺(CAS170856-37-8)、14.7mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、157mg碳酸铯和18.6mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于2.7ml二噁烷中的混合物搅拌8小时。再加入14.7mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和18.6mg Xanthphos，并将混合物在氩气气氛下在120℃下再搅拌8小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C185μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.2体积％氨(32％)梯度)纯化。得到14mg(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.08(d，3H)；1.16(d，6H)；1.58(bd，1H)；1.77(qd，1H)；1.82-1.98(m，2H)；3.21(s，3H)；3.36(sept，1H，信号有时在水峰下)；3.48-3.59(m，2H)；3.88-3.99(m，2H)；4.24(q，1H)；4.49(tt，1H)；6.29(d，1H)；7.26(d，1H)；7.30(d，1H)；7.50(t，1H)；7.99(t，1H)；8.04(d，1H)；9.24(s，1H)。
实施例8：
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体4、164mg中间体26、22.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、235mg碳酸铯和22.1mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于12.9ml二噁烷中的混合物搅拌20小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至3％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到125mg(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝0.95-1.10(m，7H)；1.52(bd，1H)；1.69(qd，1H)；1.77(qd，1H)；1.86(bd，1H)；2.69-2.78(m，1H)；3.21(s，3H)；3.50-3.60(m，2H)；3.77-3.86(m，2H)；3.96(s，3H)；4.21(q，1H)；6.58(d，1H)；7.19(d，1H)；7.30(d，1H)；7.37(dd，1H)；8.14(s，1H)；8.63(d，1H)。
实施例9：
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体4、165mg中间体30、22.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、235mg碳酸铯和27.9mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于12.9ml二噁烷中的混合物搅拌20小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至3％甲醇含量)在硅胶上纯化。将所得产物用甲基叔丁基醚研磨并抽吸滤出。得到170mg(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.06(d，3H)；1.13(d，6H)；1.51(bd，1H)；1.68(qd，1H)；1.76(qd，1H)；1.85(bd，1H)；3.21(s，3H)；3.31(sept，1H，信号有时在水峰下)；3.52-3.62(m，2H)；3.77.3.87(m，2H)；3.97(s，3H)；4.21(q，1H)；4.55(tt，1H)；6.57(d，1H)；7.21(d，1H)；7.30(d，1H)；7.34(dd，1H)；8.14(s，1H)；8.57(d，1H)。
实施例10：
[(3-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}苯基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯
在75℃下，在氩气气氛下，将100mg中间体4、123mg[(3-氨基苯基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯(制备描述于WO2007071455和WO2008006560中)、9.3mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、39mg叔丁醇钠和13.3mg 2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺(CAS 213697-53-1)于4ml THF中的混合物搅拌2小时。将混合物蒸发至干燥，残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.2体积％氨(32％)梯度)纯化。得到27mg[(3-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}苯基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯，其为非对映异构体的混合物。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.05-1.14(m，6H)；1.58(bd，1H)；1.71-2.01(m，3H)；3.22(s，3H)；3.42(2＊s，3H)；3.45-4.58(m，2H)；3.85-3.99(m，4H)；4.24(q，1H)；4.49(tt，1H)；6.30(d，1H)；7.30(d，1H)；7.34bd，1H)；7.51(t，1H)；8.02-8.11(m，2H)；9.30(s，1H)。
实施例11：
(3R)-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体15、118mg 3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(CAS 80213-28-1)、21.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、226mg碳酸铯和26.7mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于7ml二噁烷中的混合物搅拌14小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至5％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到11mg(3R)-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.05-1.14(m，6H)；1.58(bd，1H)；1.71-2.01(m，3H)；3.22(s，3H)；3.42(2＊s，3H)；3.45-4.58(m，2H)；3.85-3.99(m，4H)；4.24(q，1H)；4.49(tt，1H)；6.30(d，1H)；7.30(d，1H)；7.34bd，1H)；7.51(t，1H)；8.02-8.11(m，2H)；9.30(s，1H)。
实施例12：
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将100mg中间体15、105mg中间体26、14.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、150mg碳酸铯和17.8mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于8.2ml二噁烷中的混合物搅拌20小时。再加入14.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS51364-51-3)、150mg碳酸铯、12.1g(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2′，4′，6′-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)和17.8mg Xanthphos，并将混合物在氩气气氛下在120℃下再搅拌8小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物首先通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至10％甲醇含量)在硅胶上预纯化。粗产物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到13mg(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝0.95-1.09(m，7H)；1.55(bd，1H)；1.69(qd，1H)；1.79(qd，1H)；1.90(bd，1H)；2.24-2.36(m，2H)；2.70-2.84(m，3H)；3.21(s，3H)；3.96(s，3H)；4.17(q，1H)；4.31(tt，1H)；6.57(d，1H)；7.19(d，1H)；7.29(d，1H)；7.36(dd，1H)；8.13(s，1H)；8.58(d，1H)。
实施例13：
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将100mg中间体15、106mg中间体30、14.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、150mg碳酸铯和17.8mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于8.2ml二噁烷中的混合物搅拌20小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至10％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到10mg(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.05(d，3H)；1.14(d，6H)；1.51(bd，1H)；1.65(qd，1H)；1.75(qd，1H)；1.87(bd，1H)；2.14-2.27(m，2H)；2.68-2.78(m，2H)；3.21(s，1H)；3.30(sept，1H信号有时在水峰下；3.96(s，3H)；4.16(q，1H)；4.28(tt，1H)；6.55(d，1H)；7.20(d，1H)；7.29(d，1H)；7.34(dd，1H)；8.09(s，1H)；8.49(d，1H)。
实施例14：
(3R)-4-异丙基-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体7、170mg 2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(CAS 20945-70-4)、25.7mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、274mg碳酸铯和32.5mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于15ml二噁烷中的混合物搅拌20小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到145mg(3R)-4-异丙基-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.09(d，3H)；1.21(d，3H)；1.29(d，3H)；3.09(s，3H)；3.21(s，3H)；3.97(s，3H)；4.24(q，1H)；4.78(sept，1H)；6.58(d，1H)；7.18(d，1H)；7.27(d，1H)；7.38(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.99(d，1H)。
实施例15：
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-4-异丙基-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将100mg中间体7、128mg中间体26、17.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、183mg碳酸铯和21.7mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于10ml二噁烷中的混合物搅拌20小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到70mg(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-4-异丙基-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝0.96-1.06(m，4H)；1.09(d，3H)；1.20(d，3H)；1.28(d，3H)；2.63-2.71(m，1H)；3.21(s，3H)；3.97(s，3H)；4.24(q，1H)；4.80(sept，1H)；6.58(d，1H)；7.18(d，1H)；7.27(d，1H)；7.33(dd，1H)；8.16(s，1H)；8.95(d，1H)。
实施例16：
(3R)-4-异丙基-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将100mg中间体7、129mg中间体30、17.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、183mg碳酸铯和21.7mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于10ml二噁烷中的混合物搅拌20小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到111mg(3R)-4-异丙基-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.09(d，3H)；1.12-1.18(m，6H)；1.20(d，3H)；1.29(d，3H)；3.18-3.28(m，4H)；3.98(s，3H)；4.24(q，1H)；4.81(sept，1H)；6.59(d，1H)；7.19(d，1H)；7.27(d，1H)；7.30(dd，1H)；8.16(s，1H)；8.95(d，1H)。
实施例17：
1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体19、127mg 3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(CAS 80213-28-1)、22.7mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、242mg碳酸铯和28.7mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于4.2ml二噁烷中的混合物搅拌17小时。再加入22.7mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和28.7mg Xanthphos，并将混合物在氩气气氛下在120℃下再搅拌8小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到111mg 1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：6＝1.30(d，3H)；3.04(s，3H)；3.30(s，3H)；4.56(q，1H)；6.42(d，1H)；7.07(t，1H)；7.19-7.27(m，2H)；7.33-7.38(m，2H)；7.40-7.48(m，3H)；7.55(t，1H)；7.86(ddd，1H)；9.29(s，1H)。
实施例18：
3′-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}联苯-4-甲腈
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体4、187mg 3′-氨基联苯-4-甲腈(CAS149505-72-6)、21mg乙酸钯(II)(CAS 3375-31-3)、785mg碳酸铯和60mg(+)-BINAP于6.4ml甲苯中的混合物搅拌10小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到115mg 3′-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}联苯-4-甲腈。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.07(d，3H)；1.50-1.56(m，1H)；1.66(qd，1H)；1.78-1.88(m，2H)；2.89(dt，1H)；3.12(dt，1H)；3.20(s，3H)；3.66-3.72(m，1H)；3.79-3.85(m，1H)；4.20(q，1H)；4.31(tt，1H)；6.27(d，1H)；7.13-7.17(m，1H)；7.27(d，1H)；7.36(t，1H)；7.64-7.68(m，1H)；7.81(d，2H)；7.88(t，1H)；7.92(d，2H)；8.96(s，1H)。
实施例19：
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体15、129mg 3-(丙-2-基磺酰基)苯胺(CAS 170856-37-8)、21.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、226mg碳酸铯和26.7mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于3.9ml二噁烷中的混合物搅拌4小、时。再加入21.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和26.7mg Xanthphos，并将混合物在氩气气氛下在120℃下再搅拌4小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到68mg(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.07(d，3H)；1.17(d，6H)；1.59(bd，1H)；1.76(qd，1H)；1.89(qd，1H)；1.98(bd，1H)；2.14-2.29(m+s，5H)；2.85-2.96(m，2H)；3.21(s，3H)；3.31-3.42(m，1H)；4.17-4.29(m，2H)；6.28(d，1H)；7.26(d，1H)；7.29(d，1H)；7.48(t，1H)；7.88(t，1H)；8.16-8.20(m，1H)；9.28(s，1H)。
旋光度[α]D 20＝-214.3°+/-2.22°(c＝7.0mg/ml，甲醇)。
实施例20：
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体15、170mg中间体34、21.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、226mg碳酸铯、18.1mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2′，4′，6′-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)和26.7mgXanthphos(CAS 161265-03-8)于3.9ml二噁烷中的混合物搅拌4小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至20％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到190mg(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.06(d，3H)；1.12-1.17(m，6H)；1.56(bd，1H)；1.67(qd，1H)；1.76-1.95(m，2H)；2.20-2.31(m，4H)；2.79-2.93(m，2H)；3.22(s，3H)；3.46(sp，1H)；4.15-4.28(m，2H)；6.58(d，1H)；7.34(d，1H)；7.41(dd，1H)；7.57-7.62(m，1H)；8.56(d，1H)；8.77(s，1H)。
旋光度[α]D 20＝-242.9°+/-1.34°(c＝7.0mg/ml，甲醇)。
实施例21：
(3R)-6-({2-甲氧基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}氨基)-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体15、186mg 2-甲氧基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺(CAS 780-90-5)、238mg碳酸铯和38mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2′，4′，6′-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)于7.5ml二噁烷中的混合物搅拌3小时。再加入38mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)，并将混合物在120℃下再搅拌5小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到65mg(3R)-6-({2-甲氧基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}氨基)-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.05(d，3H)；1.50(bd，1H)；1.62-1.80(m，2H)；1.85(bd，1H)；2.05-2.18(m+s，5H)；2.70-2.79(m，2H)；3.21(s，3H)；4.04(s，3H)；4.18(q，1H)；4.26(tt，1H)；6.64(d，1H)；7.33(d，1H)；7.37(d，1H)；7.56-7.63(m，1H)；8.38(s，1H)；8.60(d，1H)。
旋光度[α]D 20＝-155.3°+/-0.57°(c＝8.0mg/ml，甲醇)。
实施例22：
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体15、198mg中间体38、237mg碳酸铯和38mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)于7.5ml二噁烷中的混合物搅拌9小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到95mg(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.05(d，3H)；1.47-1.60(m，3H)；1.61-1.83(m，4H)；1.89(bd，1H)；2.20(s，3H)；2.22-2.31(m，2H)；2.71-2.82(m，2H)；3.19-3.29(m+s，5H)；3.33-3.45(m，2H)；3.85-3.90(m，2H)；3.96(s，3H)；4.16(q，1H)；4.31(tt，1H)；6.56(d，1H)；7.21(d，1H)；7.29(d，1H)；7.33(dd，1H)；8.14(s，1H)；8.51(d，1H)。
旋光度[α]D 20＝-222°+/-0.2°(c＝7.0mg/ml，甲醇)。
实施例23：
(3R)-6-{[5-(烯丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在实施例12的制备中，得到作为副产物的50mg(3R)-6-{[5-(烯丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.05(d，3H)；1.50(bd，1H)；1.63(qd，1H)；1.76(qd，1H)；1.87(bd，1H)；2.10-2.22(m+s，5H)；2.65-2.75(m，2H)；3.21(s，3H)；3.94-4.02(m+s，1H)；4.17(q，1H)；4.26(tt，1H)；5.20(dd，1H)；5.28(dd，1H)；5.61-5.73(m，1H)；6.54(d，1H)；7.178(d，1H)；7.28(d，1H)；7.34(dd，1H)；8.10(s，1H)；8.48(d，1H)。
实施例24：
4-[(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg 4-[(3R)-6-氯-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS 1615234-64-4，制备描述于WO2014095774，中间体56)、131mg中间体30、17mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、173mg碳酸铯和22mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于10ml二噁烷中的混合物搅拌2小时。加入15mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)，并将混合物在120℃下再搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并通过蒸发溶剂施加至该残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至3％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到130mg 4-[(3R)-6-{[5-异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6，一些信号在水信号下)：δ＝1.04(d，3H)；1.10-1.15(m，6H)；1.40(s，9H)；1.44-1.66(m，3H)；1.89(bd，1H)；3.21(s，3H)；3.89-4.00(m+s，4H)；4.18(q，1H)；4.50(tt，1H)；6.58(d，1H)；7.21(d，1H)；7.30(d，1H)；7.33(dd，1H)；8.13(s，1H)；8.58(d，1H)。
实施例25：
4-[(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在120℃下，将150mg 4-[(3R)-6-氯-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS 1615234-64-4，制备描述于WO2014095774，中间体56)、114mg 2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(CAS 20945-70-4)、17mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、173mg碳酸铯和22mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于10ml二噁烷中的混合物搅拌2小时。加入15mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)，将混合物在120℃下再搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并通过蒸发溶剂施加至该残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至3％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到130mg 4-[(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.04(d，3H)；1.40(s，9H)；1.43-1.64(m，3H)；1.91(bd，1H)；2.82-3.06(m，2H)；3.12(s，3H)；3.21(s，3H)；3.88-4.03(m+s，5H)；4.18(q，1H)；4.51(tt，1H)；6.59(d，1H)；7.20(d，1H)；7.30(d，1H)；7.41(dd，1H)；8.16(s，1H)；8.68(d，1H)。
实施例26：
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]-2(1H)-酮
在RT下，将130mg实施例24于10ml二氯甲烷和0.22ml三氟乙酸中的溶液搅拌14小时。加入甲苯，在减压下除去溶剂，残余物通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.2体积％氨(35％)梯度)纯化。得到80mg(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，一些信号被水信号屏蔽)：δ＝1.05(d，3H)；1.13(d，6H)；1.41-1.63(m，3H)；1.83(bd，1H)；2.62-2.72(m，2H)；2.85-2.95(m，2H)；3.21(s，3H)；3.96(s，3H)；4.18(q，1H)；4.41(tt，1H)；6.54(d，1H)；7.20(d，1H)；7.28(d，1H)；7.33(dd，1H)；8.09(s，1H)；8.55(d，1H)。
实施例27：
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在RT下，将170mg实施例25于10ml二氯甲烷和0.3ml三氟乙酸中的溶液搅拌14小时。加入甲苯，在减压下除去溶剂，残余物通过RP-HPLC(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.2体积％氨(35％)梯度)纯化。得到90mg(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.06(d，3H)；1.42-1.65(m，3H)；1.86(bd，1H)；2.58-2.71(m，2H)；2.85-2.94(m，2H)；3.11(s，3H)；3.21(s，3H)；3.96(s，3H)；4.18(q，1H)；4.42(tt，1H)；6.56(d，1H)；7.19(d，1H)；7.28(d，1H)；7.41(dd，1H)；8.12(s，1H)；8.63(d，1H)。
实施例28：
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在氩气气氛下，将150mg中间体39、119mg中间体30、259mg碳酸铯和63mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)于3.2ml二噁烷中的混合物在微波炉中加热至110℃并保持1小时。过滤混合物，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到57mg(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.05(d，3H)；1.11-1.17(m，6H)；1.50(bd，1H)；1.66(qd，1H)；1.71-1.89(m，2H)；2.58-2.70(m，2H)；2.81-2.92(m，2H)；3.14(dq，2H)；3.21(s，3H)；3.28(sp，1H)；3.96(s，3H)；4.20(q，1H)；4.31(tt，1H)；6.55(d，1H)；7.20(d，1H)；7.29(d，1H)；7.34(dd，1H)；8.11(s，1H)；8.50(d，1H)。
实施例29：
(3R)-4-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在氩气气氛下，将134mg中间体40、111mg中间体30、244mg碳酸铯和59mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)于3ml二噁烷中的混合物在微波炉中加热至110℃并保持1小时。过滤混合物，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)预纯化。将所得粗产物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至1％甲醇含量)在硅胶上进一步纯化。得到57mg(3R)-4-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6，一些信号被DMSO信号掩蔽)：δ＝1.05(d，3H)；1.10-1.18(m，6H)；1.51(bd，1H)；1.63(qd，1H)；1.75(qd，1H)；1.86(bd，1H)；2.71(dt，2H)；2.80-2.90(m，2H)；3.21(s，3H)；3.28(sp，1H)；3.96(s，3H)；4.18(q，1H)；4.30(tt，1H)；6.10(tt，1H)；6.55(d，1H)；7.20(d，1H)；7.29(d，1H)；7.34(dd，1H)；8.11(s，1H)；8.49(d，1H)。
旋光度[α]D 20＝-201.9°+/-0.31°(c＝6.0mg/ml，甲醇)。
实施例30：
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将180mg中间体41、137mg 3-(丙-2-基磺酰基)苯胺(CAS 170856-37-8)、21mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、210mg碳酸铯和27mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于10ml二噁烷中的混合物搅拌2小时。加入18mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS1310584-14-5，可商购)，并将混合物在120℃下再搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并通过蒸发溶剂施加至该残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至10％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到130mg(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6，一些信号被水和DMSO掩蔽)：δ＝1.07(d，3H)；1.11-1.20(m，6H)；1.60(bd，1H)；1.68(qd，1H)；1.82(qd，1H)；1.99(bd，1H)；2.14-2.25(m，2H)；2.90-3.02(m，2H)；3.20(s，3H)；4.16-4.28(m，2H)；6.27(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.29(d，1H)；7.50(t，1H)；7.69(t，1H)；8.14(dd，1H)；9.27(s，1H)。
手性HPLC：Rt＝7.12min，(92％ee)
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak ID 3μm 100×4.6mm；流动相：己烷(+0.1体积％二乙胺)/2-丙醇梯度5-50％2-丙醇含量；流速1ml/min；温度：25℃；DAD 996扫描：280nm。
实施例31：
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体41、132mg中间体30、18mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、175mg碳酸铯和22mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于8ml二噁烷中的混合物搅拌2小时。加入15mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS 1310584-14-5，可商购)，并将混合物在120℃下再搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并通过蒸发溶剂施加至该残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至10％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到100mg(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6，一些信号在DMSO下)：δ＝1.04(d，3H)；1.09-1.18(m，6H)；1.49-1.66(m，2H)；1.72(qd，1H)；1.88(bd，1H)；2.22-2.35(m，2H)；2.75-2.87(m，2H)；3.20(s，3H)；3.28(sp，1H)；3.96(s，3H)；4.16(q，1H)；4.30(tt，1H)；6.55(d，1H)；7.20(d，1H)；7.29(d，1H)；7.34(dd，1H)；8.12(s，1H)；8.50(d，1H)。
手性HPLC：Rt＝3.59min(＞95％ee)
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IB 3μm 100x4.6mm；洗脱液：水(+0.4体积％甲酸)/乙腈梯度20-90％乙腈含量；流速1.4ml/min；温度：25℃；MWD：254nm。
实施例32：
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体15、191mg中间体43、21mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、226mg碳酸铯和26.7mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于7.4ml二噁烷中的混合物搅拌5小时。再加入21mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和26.7mgXanthphos，并将混合物在120℃下再搅拌7小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度最大至1％甲醇含量)在硅胶上纯化。得到84mg(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.07(d，3H)；1.12(t，3H)；1.58(bd，1H)；1.69(qd，1H)；1，82(qd，1H)；1.94(bd，1H)；2.16-2.30(m，4H)；2.75-2.88(m，2H)；3.19-3.26(m+s，5H)；4.19(q，1H)；4.32(tt，1H)；6.59(d，1H)；6.88(d，1H)；7.19-7.25(m，2H)；7.27-7.34(m，4H)；8.56(s，1H)；8.66(d，1H)。
手性HPLC：Rt＝3.89min，(95％ee)
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IF 3μm 100x4.6mm；流动相：水(+0.4体积％甲酸)/乙腈梯度20-90％乙腈含量；流速1.4ml/min；温度：25℃；MWD：254nm。
实施例33：
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-苯氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体15、179mg中间体45、21mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS 51364-51-3)、226mg碳酸铯和26.7mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)于7.4ml二噁烷中的混合物搅拌7小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.2体积％氨(35％)梯度)预纯化。得到62mg(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-苯氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.07(d，3H)；1.13(t，3H)；1.51(bd，1H)；1.65(qd，1H)；.77(qd，1H)；1.90(bd，1H)；2.06-2.22(m，5H)；2.65-2.75(m，2H)；3.18-3.25(m，5H)；4.19(q，1H)；4.28(tt，1H)；6.57(d，1H)；6.90(d，1H)；7.13-7.18(m，2H)；7.25(tt，1H)；7.28-7.33(m，2H)；7.43-7.50(m，2H)；8.54(s，1H)；8.64(d，1H)。
实施例34：
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
在120℃下，在氩气气氛下，将150mg中间体4、206mg中间体38、248mg碳酸铯和40mg(2′-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基[2’，4’，6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦(1∶1)(CAS1310584-14-5，可商购)于7.8ml二噁烷中的混合物搅拌5小时。将混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过RP-HPLC色谱法(柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，流动相：乙腈/水(0.1体积％甲酸)梯度)纯化。得到112mg(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.06(d，3H)；1.44-1.58(m，3H)；1.62-1.89(m，5H)；3.21(s，3H)；3.24(dt，2H)；3.57(dq，2H)；3.77-3.92(m，4H)；3.96(s，3H)；4.21(q，1H)；4.55(tt，1H)；6.57(d，1H)；7.21(d，1H)；7.390(d，1H)；7.33(dd，1H)；8.14(s，1H)；8.57(d，1H)。
旋光度[α]D 20＝-173.5°+/-0.73°(c＝6.0mg/ml，甲醇)。
表1中的以下实施例类似于实施例34制备。
表1：
实施例44：
(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(S-甲基亚氨基亚磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
将0.06ml甲醇钠溶液(30％于甲醇中)加入到50mg[(3-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃)-4-基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}苯基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯(实施例10)于3ml甲醇中的溶液中，并将混合物在60℃下搅拌4小时。再加入0.06ml甲醇钠溶液(30％于甲醇中)，将混合物在60℃下再搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩，用二氯甲烷稀释，施加至并在硅胶上色谱分离(二氯甲烷/甲醇梯度至1％甲醇含量)。得到33mg(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(S-甲基亚氨基亚磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
1H-NMR：(400MHz，25℃，DMSO-d6)：δ＝1.02-1.13(m，3H)；1.58(bd，1H)；1.70-2.00(m，3H)；3.03(s，3H)；3.21(s，3H)；3.48-3.60(m，2H)；3.87-4.00(m，2H)；4.09(s，1H)；4.23(q，1H)；4.44-4.55(m，1H)；6.29(d，1H)；7.29(d，1H)；7.35(d，1H)；7.44(t，1H)；7.95-8.06(m，2H)；9.19(s，1H)。
本发明化合物的生物学功效
蛋白质-蛋白质相互作用试验：BRD4/乙酰化肽H4结合试验
1.BRD4溴结构域1[BRD4(1)]的试验说明
为了评估BRD4(1)与本申请所描述的物质的结合强度，以剂量依赖的方式对其抑制BRD4(1)与乙酰化组蛋白H4之间的相互作用的能力进行定量。
为此，使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法，该方法测量N末端被His6标记的BRD4(1)(氨基酸67-152)与具有序列GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-生物素的合成乙酰化组蛋白H4(Ac-H4)肽之间的结合。根据Filippakopoulos等，Cell，2012，149：214-231，内部产生的重组BRD4(1)蛋白质在大肠杆菌中表达，并且通过(Ni-NTA)亲和色谱法和(SephadexG-75)尺寸排阻色谱法纯化。所述Ac-H4肽可购自，例如Biosyntan(Berlin，Germany)。
在该试验中，通常在同一个微孔板上一式两份地分析各物质的11种不同的浓度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此，在透明的384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，通过将2mM储备溶液连续稀释(1∶3.4)而制备于DMSO中的100倍浓缩溶液。从中转移50nl至黑色测试板(GreinerBio-One，Frickenhausen，Germany)。通过向测试板中的物质中加入2μl 2.5倍浓缩的BRD4(1)溶液(在5μl的反应体积中最终浓度通常为10nM)于水性试验缓冲液[50mM HEPES pH7.5、50mM氯化钠(NaCl)、0.25mM CHAPS和0.05％血清白蛋白(BSA)]中开始试验。接着在22℃下孵育10分钟，以使BRD4(1)和所述物质的假定的络合物预平衡。随后，加入3μl 1.67倍浓缩溶液(于试验缓冲液中)，所述浓缩溶液由Ac-H4肽(83.5nM)和TR-FRET检测试剂[16.7nM抗-6His-XL665和3.34nM链霉亲和素穴状物(streptavidin cryptate)(均来自CisbioBioassays，Codolet，France)，以及668mM氟化钾(KF)]构成。
然后将该混合物在22℃下在黑暗中孵育1小时，随后在4℃下孵育至少3小时并且不能长于过夜。通过测量从反应中存在的链霉亲和素-Eu穴状物到抗-6His-XL665抗体的共振能量转移确定BRD4(1)/Ac-H4络合物的形成。为此，在TR-FRET测量仪(例如，Rubystar或Pherastar(均来自BMG Lab Technologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量在330-350nm下激发后在620nm和665nm下的荧光发射。以665nm和622nm下的发射比例作为形成的BRD4(1)/Ac-H4络合物的量的指标。
将所得的数据(比例)标准化，0％抑制对应于对照组的测量值(通常32个数据点)的平均值，该对照组中存在所有试剂。其中，使用50nl DMSO(100％)代替受试物质。100％抑制对应于对照组的测量值(通常32个数据点)的平均值，该对照组中存在除了BRD4(1)以外的所有试剂。通过基于4-参数方程的回归分析确定IC50(最小值、最大值、IC50、Hill；Y＝max+(min-max)/(1+(X/IC50)Hill)。
2.BRD4溴结构域2[BRD4(2)]的试验说明
为了评估BRD4(2)与本申请所描述的物质的结合强度，以剂量依赖的方式对其抑制BRD4(2)与乙酰化组蛋白H4之间的相互作用的能力进行定量。
为此，使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法，该方法测量N末端被His6标记的BRD4(2)(氨基酸357-445)与具有序列SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-生物素的合成乙酰化组蛋白H4(Ac-H4)肽之间的结合。根据Filippakopoulos等，Cell，2012，149：214-231，内部产生的重组BRD4(2)蛋白质在大肠杆菌中表达，并通过(Ni-NTA)亲和色谱法和(SephadexG-75)尺寸排阻色谱法纯化。所述Ac-H4肽可购自，例如Biosyntan(Berlin，Germany)。
在该试验中，通常在同一个微孔板上一式两份地分析各物质的11种不同的浓度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此，在透明的、384孔微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，通过将2mM储备溶液连续稀释(1∶3.4)而制备于DMSO中的100倍浓缩溶液。从中转移50nl至黑色测试板(GreinerBio-One，Frickenhausen，Germany)中。通过向测试板中的物质加入2μl 2.5倍浓缩BRD4(2)溶液(在5μl的反应体积中最终浓度通常为100nM)于水性试验缓冲液[50mM HEPES pH7.5、50mM氯化钠(NaCl)、0.25mM CHAPS和0.05％血清白蛋白(BSA)]中开始试验。接着在22℃下孵育10分钟，以使BRD4(2)与所述物质的假定的络合物预平衡。随后，加入3μl 1.67倍浓缩溶液(于试验缓冲液中)，所述浓缩溶液由Ac-H4肽(83.5nM)和TR-FRET检测试剂[83.5nM抗-6His-XL665(Cisbio Bioassays，Codolet，France)和在测定缓冲液中的12.52nM链霉亲和素-Eu)，(PerkinElmer，#W1024)]于试验缓冲液中而构成。
然后将该混合物在22℃下在黑暗中孵育1小时，随后在4℃下孵育至少3小时并且不能长于过夜。通过测量从反应中存在的链霉亲和素-Eu螯合物到抗-6His-XL665抗体的共振能量转移的量确定BRD4(2)/Ac-H4络合物的形成。为此，在TR-FRET测量仪(例如，Rubystar或Pherastar(均来自BMG Lab Technologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量在330-350nm下激发后620nm和665nm下的荧光发射。以665nm和622nm下的发射比例作为形成的BRD4(2)/Ac-H4络合物的量的指标。
将所得的数据(比例)标准化，0％抑制对应于对照组的测量值(通常32个数据点)的平均值，该对照组中存在所有试剂。其中，使用50nlDMSO(100％)代替受试物质。100％抑制对应于来自对照组的测量值(通常32个数据点)的平均值，该对照组中存在除了BRD4(1)以外的所有试剂。通过基于4-参数方程的回归分析确定IC50(最小值、最大值、IC50、Hill；Y＝max+(min-max)/(1+(X/IC50)Hill)。
3.细胞试验
细胞增殖试验
细胞增殖试验
根据本发明，测定所述物质抑制细胞增殖的能力。在Victor X3MultilabelReader(Perkin Elmer)中借助试剂(Invitrogen)测定细胞存活率。激发波长为530nm，发射波长为590nM。
在96孔微孔板上，将MOLM-13细胞(DSMZ，ACC 554)以4000个细胞/孔的浓度接种于100μl的生长培养基(RPMI1640，10％FCS)中(方法1)。
或者，在1536孔微孔板上，将MOLM-13细胞(DSMZ，ACC 554)以500个细胞/孔的浓度接种于5μl生长培养基(RPMI1640，10％FCS)中(方法2)。
在96孔微孔板上，将MOLP-8细胞(DSMZ，ACC 569)以4000个细胞/孔的浓度接种于100μl生长培养基(RPMI1640，20％FCS)中。
在96孔微孔板上，将B16F10细胞(ATCC，CRL-6475)以300-500个细胞/孔的浓度接种于100μl生长培养基(具有酚红的DMEM，10％FCS)中。
在96孔微孔板上，将CHL-1细胞(ATCC，CRL-9446)以1000个细胞/孔的浓度接种于100μl生长培养基(具有谷氨酰胺的DMEM，10％FCS)中。
在37℃孵育过夜后，测定荧光值(CI值)。然后用多种物质稀释液(1E-5M、3E-6M、1E-6M、3E-7M、1E-7M、3E-8M、1E-8M)处理所述板，并将所述板在37℃下孵育超过96小时(MOLM-13、B16F10、CHL-1细胞)或120小时(MOLP-8细胞)。随后测定荧光值(CO值)。为了分析数据，用CO值减去CI值，并将结果在用物质的多种稀释液或仅用缓冲溶液处理的细胞之间比较。由此计算IC50值(抑制50％的细胞增殖所需的物质浓度)。
在方法2中，用抑制剂孵育3天后，使用CellTiterGlo试剂盒(Promega)测定ATP浓度作为细胞数的读数。该测量使用发光计进行。
在表2中的细胞系中测试物质，其代表通过实例说明的适应症：
表2：
细胞系 来源 适应症
MOLM-13 DSMZ 急性髓性白血病
MOLP-8 DSMZ 多发性骨髓瘤
B16F10 ATCC 黑素瘤(BRAF野生型)
CHL-1 ATCC 黑素瘤(BRAF野生型)
4.结果：
4.1结合试验
表3示出BRD4(1)结合试验的结果。
表3：
表4示出BRD4(2)结合试验的结果。
表4：
4.2细胞增殖试验
表5示出细胞增殖试验的结果。
表5：
测定本发明化合物抑制多种细胞系增殖的能力。
序列表
<110> 拜耳医药股份有限公司
<120> 抑制BET蛋白的具有间位取代的芳族氨基或醚基的3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪酮
<130> BHC143021FC
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> 合成生物体
<220>
<223> 乙酰化组蛋白H4 (Ac-H4)肽，在4、7、11和15位的乙酰化赖氨酸
<400> 1
Gly Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys Arg
1 5 10 15
His Gly Ser Gly Ser Lys
20
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 合成生物体
<220>
<223> 乙酰化组蛋白H4 (Ac-H4)肽，在5、8、12和16位的乙酰化赖氨酸
<400> 2
Ser Gly Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys
1 5 10 15
Arg His Arg Lys Val Leu Arg Asp Asn Gly Ser Gly Ser Lys
20 25 30

Claims (17)

1.通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，
其中
A是-NH-、-N(C1-C3-烷基)-或-O-，
X是-N-、-CH-或-CR2-，
Y是-N-、-CH-或-CR2-，
n是0、1或2，
R1是卤素、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、氰基、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9、-C(＝O)R7或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-、卤代-C1-C4-烷硫基-、-NR10R11、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-S(＝O)2NR10R11，
或
是噁唑啉-2-基，其是未取代的或被C1-C3-烷基单取代或相同或不同地二取代，
R2是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C3-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷硫基-、卤代-C1-C4-烷硫基-、苯基-或苯氧基-，
其中苯基-和存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，且
如果n是2，则R2可以是相同或不同的，
或
R1和R2一起是基团*-S(＝O)2-CH2-CH2-＊＊或*-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-**，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-或乙基-，
R4是氢或C1-C3-烷基-，
R5是氢或C1-C3-烷基-，
或
R4和R5一起是C2-C5-亚烷基，
R6是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：C1-C3-烷氧基-、苯基-、C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷基-或卤代-C1-C4-烷氧基-，且
其中C3-C8-环烷基-和4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-，
或
是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：卤素、C1-C3-烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-相单取代或同或不同地二取代，
R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-、C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷基-或卤代-C1-C4-烷氧基-，且
其中C3-C8-环烷基-和4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是卤代-C1-C4-烷基-，
或
是C2-C4-烯基-或C2-C4-炔基-，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的羰基或磺酰基，
R8是氢、氰基、C1-C6-烷基-、C3-C8-环烷基-或-C(＝O)OR12，
R9是C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，
R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基-或被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-单取代或相同或不同地二取代的C1-C3-烷基-，或是氟-C1-C3-烷基-或4至8元杂环烷基-，
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-，且
R12是C1-C6-烷基-或苯基-C1-C3-烷基-。
2.根据权利要求1所述的通式I的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-或-N(甲基)-，
X是-N-或-CH-，
Y是-N-或-CH-，
n是0、1或2，
R1是C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-或-NR10R11，
或
是噁唑啉-2-基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
R2是氢、羟基、氟、氯、氰基、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、三氟甲氧基-或苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-或甲氧基-，且
如果n是2，则R2可以是相同或不同的，
或
R1和R2一起是基团*-S(＝O)2-CH2-CH2-**或*-S(＝O)2-CH2-CH2-CH2-**，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或6元杂芳基环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-或乙基-，
R4是氢、甲基-或乙基-，
R5是氢、甲基-或乙基-，
R6是未取代的C2-C5-烷基-，
或
是被C1-C3-烷氧基-、苯基-或4至8元杂环烷基-单取代的甲基-或乙基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代或二取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-，
或
是苯基或5至6元杂芳基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、甲基-或6元杂环烷基-，
其中6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-或叔丁氧基羰基-单取代，
R7是C1-C6-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基氨基-、苯基-或4至8元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代、相同或不同地二取代或三取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，且
其中4至8元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
是氟-C1-C3-烷基-，
或
是C3-C4-烯基-或C3-C4-炔基-，
或
是C3-C8-环烷基-或4至8元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-单取代或相同或不同地二取代，条件是4至8元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的磺酰基，
R8是氢、氰基、C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基-或-C(＝O)OR12，
R9是(C1-C4)-烷基-，
R10和R11各自独立地是氢或是未取代的C1-C3-烷基-或被羟基或氧代单取代的C1-C3-烷基-，或是5至6元杂环烷基-，
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代或相同或不同地二取代，
或
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：羟基、氟、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，且
R12是C1-C4-烷基-或苄基-。
3.根据权利要求1和2所述的通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-N-或-CH-，
n是0或1，
R1是C1-C2-烷基-、氟-C1-C2-烷基-、-S(＝O)2R7、-S(＝O)(＝NR8)R9或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、溴、氰基、甲基-、三氟甲基-或甲氧基-，
或
是噁唑啉-2-基-，其未取代的或被甲基-单取代或二取代，
R2是氢、氟、氯、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或苯氧基-，其中存在于苯氧基-中的苯基-是未取代的或被氟或氯单取代，
或
R1和R2一起是基团*-S(＝O)2-CH2-CH2-**，其中“＊”表示R1与R1键合的苯环或吡啶环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-，
R4是甲基-或乙基-，
R5是氢，
R6是(C3-C5)-烷基-，
或
是被苯基-或4至6元杂环烷基-单取代的甲基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、氰基、甲基-或甲氧基-，且
其中4至6元杂环烷基-部分是未取代的或被甲基-单取代，
或
是C3-C8-环烷基-或4至6元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-或C1-C4-烷氧基羰基-，
或
是苯基，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代，
R7是C1-C4-烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氰基、苯基-或5至6元杂环烷基-，
其中苯基-部分是未取代的或被以下取代基单取代或相同或不同地二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，且
其中5至6元杂环烷基-部分是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代，
或
是氟-C1-C2-烷基-，
或
是C3-C4-烯基-，
或
是C3-C6-环烷基-或5至6元杂环烷基-，条件是5至6元杂环烷基-不经由氮原子键合至R1中的磺酰基，
R8是氢、氰基、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基羰基-，
R9是C1-C3-烷基-，和
R10和R11各自独立地是氢或C1-C3-烷基-，
或
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是4至7元杂环烷基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氧代、C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-N-或-CH-，
n是0或1，
R1是甲基-、三氟甲基-、-S(＝O)2-R7或-NR10R11，
或
是苯基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，
R2是氢、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-、苯氧基-或对氟苯氧基-，
或
R1和R2一起是基团*-S(＝O)2-CH2-CH2-**，其中“*”表示R1与R1键合的苯环或吡啶环的连接点，且其中“＊＊”表示该环上与该连接点相邻的碳原子，
R3是甲基-，
R4是甲基-，
R5是氢，
R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃基-或哌啶基-，其是未取代的或被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2，2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-，
或
是苯基-，其是未取代的或被氟、氯或甲基-单取代或相同或不同地二取代，
R7是C1-C3-烷基-、三氟甲基-、烯丙基-、C3-C4-环烷基-或是四氢吡喃基-，且
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是5至6元杂环烷基-，其是未取代的或被C1-C3-烷基-单取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
X是-CH-，
Y是-N-或-CH-，
n是0或1，
R1是甲基-、三氟甲基-、-S(＝O)2-R7、-NR10R11或是对氰基苯基-，
R2是氢、甲基-、甲氧基-、三氟甲氧基-、苯氧基-或对氟苯氧基-，
或
R1和R2与它们所键合的苯环一起是
其中“＊”表示与分子其他部分的连接点，
R3是甲基-，
R4是甲基-，
R5是氢，
R6是异丙基-，
或
是环庚基-，
或
是四氢吡喃-4-基-或哌啶-4-基-，其中哌啶-4-基-是未取代的或在氮上被以下取代基单取代：甲基-、2，2-二氟乙基-、2,2，2-三氟乙基-、3，3，3-三氟丙基-或叔丁氧基羰基-，
或
是苯基-，
R7是甲基-、乙基-、异丙基-、三氟甲基-、烯丙基-、环丙基-、环丁基-或是四氢吡喃-4-基-，且
R10和R11与它们所键合的氮原子一起是N-甲基哌嗪基-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐：
(3R)-1,3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1，3-二甲基-6-{[2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-[(1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-4-环庚基-1,3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[3-(环丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
[(3-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2,3,4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}苯基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯；
(3R)-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-4-异丙基-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-4-异丙基-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-4-异丙基-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1，3-二甲基-6-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3′-{[(3R)-1，3-二甲基-2-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]氨基}联苯-4-甲腈；
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-({2-甲氧基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}氨基)-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(烯丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-[(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4(1H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-4-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[3-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-3,4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-苯氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)苯基]氨基}-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(环丁基磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-苯氧基苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[5-(异丙基磺酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-({2-甲氧基-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}氨基)-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-6-{[3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1,3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1，3-二甲基-6-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(3R)-1，3-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
(3R)-1，3-二甲基-6-{[3-(S-甲基亚氨基亚磺酰基)苯基]氨基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
7.根据权利要求1至6所述的化合物作为药物的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，用于预防和/或***性疾病。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于制备药物的用途。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于制备用于预防和/或***性疾病的药物的用途。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于预防和/或治疗过度增生性疾病的用途。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于预防和/或治疗病毒感染、神经变性疾病、炎症疾病、动脉粥样硬化疾病和用于雄性能育性控制的用途。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物用于制备用于预防和/或治疗病毒感染、神经变性疾病、炎症疾病、动脉粥样硬化疾病和用于雄性能育性控制的药物的用途。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其与一种或多种其它药理学活性物质组合。
15.根据权利要求14所述的组合的化合物，其用于预防和/或治疗过度增生性疾病。
16.根据权利要求14所述的组合的化合物，其用于预防和/或***性疾病。
17.根据权利要求14所述的组合的化合物，其用于预防和/或治疗病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和用于雄性能育性控制。
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