CN103649087A - 取代的咪唑并吡啶及其中间体 - Google Patents

取代的咪唑并吡啶及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN103649087A
CN103649087A CN201280027576.6A CN201280027576A CN103649087A CN 103649087 A CN103649087 A CN 103649087A CN 201280027576 A CN201280027576 A CN 201280027576A CN 103649087 A CN103649087 A CN 103649087A
Authority
CN
China
Prior art keywords
imidazo
amino
pyridin
methyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280027576.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103649087B (zh
Inventor
M·科皮茨
U·克拉尔
A·温内尔
R·诺伊豪斯
G·西迈斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN103649087A publication Critical patent/CN103649087A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103649087B publication Critical patent/CN103649087B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Abstract

本发明涉及通式I的取代的咪唑并吡啶化合物，其中R3、R5和A如权利要求中所定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，并且涉及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合在制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物中的用途。

Description

取代的咪唑并吡啶及其中间体
技术领域
本发明涉及如本文所述和定义的通式I的取代的咪唑并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备治疗或预防疾病的药物组合物中的用途以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
背景技术
本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝***检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起着关键作用，从而在有丝***期间确保适当的染色体分离[Abrieu A et al.,Cell,2001,106,83-93]。每个***细胞需确保复制的染色体等分至两个子细胞。在进入有丝***时，染色体在它们的着丝粒处附着在纺锤体(spindle apparatus)的微管上。有丝***检验点是只要存在未附着的着丝粒就被激活的监控机制，并且防止具有未附着的染色体的有丝***细胞进入后期，由此完成细胞***[SuijkerbuijkSJ and Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31;MusacchioA and Salmon ED,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。一旦所有的着丝粒以正确的双定向即两极的形式与有丝***纺锤体附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝***。有丝***检验点由多种必需蛋白的复杂网络构成，包括MAD(有丝***阻滞缺陷的，MAD1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub1-3)家族的成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B et al.,Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。通过shRNA-沉默、化学遗传学和Mps-1激酶的化学抑制剂已证实Mps-1激酶活性在有丝***检验点信号传导中的关键作用[Jelluma N et al.,PLos ONE,2008,3,e2415;Jones MH et al.,Current Biology,2005,15,160-65;Dorer RK et al.,Current Biology,2005,15,1070-76;Schmidt M et al.,EMBO Reports,2005,6,866-72]。
有充足的证据将减少的但是不完全的有丝***检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA and Cleveland DW,Cancer Research,2007,67,10103-5;King RW,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相比之下，已认识到有丝***检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ et al.,Nature Reviews Cancer,2005,5,773-85;Schmidt M and Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63;Schmidt Mand Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。因此，通过有丝***检验点的Mps-1激酶或其他组分的药理学抑制而废除有丝***检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体肿瘤如癌和肉瘤、以及白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
已确定的抗有丝***药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活SAC，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝***停滞。这种停滞防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。延长的有丝***停滞促使细胞进入有丝***结束(mitotic exit)而不发生胞质***，或者有丝***失败，导致细胞死亡。
相比之下，Mps-1抑制剂诱导SAC失活，这加速细胞通过有丝***的进程，导致严重的染色体错误分离(chromosomal missegregation)并最终导致细胞死亡。
这些发现表明Mps-1抑制剂应当具有治疗价值，用于治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的增殖性病症，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、心血管疾病或真菌性疾病。
因此，Mps-1抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。
现有技术已公开了表现出对Mps-1激酶的抑制效应的不同化合物。WO2010/124826A1公开了取代的咪唑并喹噁啉化合物作为Mps-1激酶或TTK的抑制剂。WO2011/026579A1公开了取代的氨基喹噁啉作为Mps-1抑制剂。WO2011/013729A1公开了稠和的咪唑衍生物作为Mps-1抑制剂。WO2011/063908A1、WO2011/064328A1以及WO2011063907A1公开了***并吡啶衍生物作为Mps-1激酶的抑制剂。
但是，在Mps-1激酶抑制剂的背景中尚未公开咪唑并吡啶衍生物。已公开咪唑并吡啶衍生物用于治疗或预防不同疾病：
WO2004/026867A2和WO2007/032936A2公开了作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂用于治疗与CDK相关的疾病和病症的取代的咪唑并吡啶。
WO2008/029152A2公开了用于治疗杜兴肌营养不良的双环杂芳基化合物。在其他化合物中也提到了取代的咪唑并吡啶。
WO2008/082490A2公开了用于治疗C-Jun-N-末端激酶(JNK1)介导的疾病的取代的咪唑并吡啶。
WO2008/134553A1公开了用于治疗钠通道介导的疾病的取代的咪唑并吡啶和中氮茚。
因此，上述现有技术没有描述如本文所描述和定义的，并且在下文中称作“本发明的化合物”的本发明通式I的具体地取代的咪唑并吡啶化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，或者它们的药理学活性。
而且，上述现有技术没有描述本发明的化合物作为Mps-1抑制剂的用途。
现已发现本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
具体地，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
发明内容
本发明涉及通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000042
基团；
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示氢原子或者C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-或芳基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R2表示氢原子或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、OH、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、OH、-CN、-C1-C6-烷氧基；
R3表示氢原子或卤素原子或者-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢原子或卤素原子或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子或者C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R7表示氢原子或卤素原子或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
或者
当2个R7基团在芳环上以彼此的邻位存在时，所述2个R7基团一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接至所述芳环的点；
R8表示氢原子或卤素原子或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C(=CR6aR6b)、C(=O)或C(OH)(R6a)。
本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途、以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
具体实施方式
本文中提到的术语优选具有以下含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和的一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或者它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价C1-C6-烷基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间互相独立。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和一价基团，其中术语“烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或者它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上文所定义的C1-C6-烷氧基代替，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可以互相分离或共轭。所述烯基例如是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键，并且其包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2.2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3.3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为表示饱和的一价单环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
术语“C4-C8-环烯基”应理解为优选表示一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7或8个碳原子以及1、2、3或4个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。所述C4-C8-环烯基是例如单环烃环如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，或者是双环烃环如环辛二烯基环。
术语“3-至7-元杂环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5或6个碳原子，以及一个或多个包含杂原子的基团，所述基团选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氢原子，或者C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述杂环烷基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在)连接至分子的剩余部分。
特别地，所述3-至7-元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上文提到的包含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上文提到的包含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)，其中3-至7-元杂环烷基-基团的两个相邻的原子任选地以形成芳基-或杂芳基-基团的方式被取代。
特别地，不受其限制，所述杂环烷基可以是例如4-元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者5-元环，如四氢呋喃基、二噁烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或者6-元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或者7-元环，如二氮杂
Figure BDA0000430442870000111
基(diazepanyl)环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠和的。
所述杂环基可以是双环的，不受其限制，例如5,5-元环，如六氢环五[c]吡咯-2(1H)-基)环；或者5,6-元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上文所提到的，所述包含氮原子的环可以是部分不饱和的，即其可以包含一个或多个双键，不受其限制，例如2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或者其可以是苯并稠和的，不受其限制，例如二氢异喹啉基环。
术语“4-至8-元杂环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7或8个碳原子，以及一个或多个包含杂原子的基团，所述基团选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氢原子，或者C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述杂环烯基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在)连接至分子的剩余部分。所述杂环烯基的实例可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]-间二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、或4H-[1,4]噻嗪基，或者其可以是苯并稠和的。
术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如苯基或联苯基；或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如二氢化茚基或茚基；或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如蒽基，其中芳基-基团的两个相邻的原子任选地以形成3-至7-元杂环烷基-基团的方式被取代。
术语“杂芳基”应理解为优选表示一价的单环、双环或三环芳族环***，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个原子，并且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫，此外，在每种情况下可以是苯并稠合的，其中杂芳基-基团的两个相邻的原子任选地以形成3-至7-元杂环烷基-基团的方式被取代。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。
通常且除非另有说明，杂芳基或杂亚芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
如本文通篇使用，术语“C1-C6”在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的语境中应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下甚至更特别地是C1-C2。
相似地，本文使用的术语“C2-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
此外，本文使用的术语“C3-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的语境中应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
如本文所用，术语“离去基团”指在化学反应中作为代替成键电子的稳定物质的原子或原子的基团。优选地，离去基团选自：卤代，特别是氯、溴或碘，甲磺酰基氧基，对甲苯磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基，九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基，(4-硝基-苯)磺酰基氧基，(2-硝基-苯)-磺酰基氧基，(4-异丙基-苯)磺酰基氧基，(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰基氧基，(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基，(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基，苯磺酰基氧基以及(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。
术语“取代的”指所指定的原子的一个或多个氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅在这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。
环***的取代基指与芳香性或非芳香性环***连接的取代基，例如所述取代基代替所述环***上可用的氢。
本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但是与自然中通常或主要发现的原子质量不同的原子质量的原子代替。可以掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一个或多个放射性同位素如3H或14C的那些同位素变体可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化和碳-14即14C同位素特别优选，因为它们易于制备和可检测性。此外，用同位素如氘取代可以提供更大的代谢稳定性所致的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在某些情况下可以优选。本发明的化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过说明性方法，或者通过此后实施例中所述的制备，使用合适的试剂的适当同位素变体。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够稳健，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
根据第一方面，本发明涉及通式I的化合物：
Figure BDA0000430442870000141
其中：
A表示
基团；
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示氢原子或者C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-或芳基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R2表示氢原子或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、OH、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、OH、-CN、-C1-C6-烷氧基；
R3表示氢原子或卤素原子或者-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢原子或卤素原子或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子或者C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R7表示氢原子或卤素原子或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
或者
当2个R7基团在芳环上以彼此的邻位存在时，所述2个R7基团一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接至所述芳环的点；
R8表示氢原子或卤素原子或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C(=CR6aR6b)、C(=O)或C(OH)(R6a)。
关于上文式I的化合物，在一优选实施方案中，
A表示
Figure BDA0000430442870000181
基团；
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
A表示
Figure BDA0000430442870000182
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示C1-C6-烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C4-烷氧基-、C3-C6-环烷基-。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示C1-C4-烷基-基团；
其中所述C1-C4-烷基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-、C3-C6-环烷基-。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示甲基-或乙基-基团；
其中所述甲基-或乙基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-、C3-C6-环烷基-。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示甲基-或乙基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-。
优选地，所述C3-C6-环烷基-基团是取代或未取代的环丙基-或环丁基-基团。更优选地，所述C3-C6-环烷基-基团是取代或未取代的环丙基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-。
优选地，所述C3-C6-环烷基-基团是取代或未取代的环丙基-或环丁基-基团。更优选地，所述C3-C6-环烷基-基团是取代或未取代的环丙基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被一个选自以下的基团取代：-F、-CN、C1-C2-烷基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C2-烷基-。
优选地，所述C3-C6-环烷基-基团是取代或未取代的环丙基-或环丁基-基团。更优选地，所述C3-C6-环烷基-基团是取代或未取代的环丙基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示芳基-基团；
其中所述芳基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-。优选地，所述芳基-基团是取代或未取代的苯基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示芳基-基团；
其中所述芳基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-。优选地，所述芳基-基团是取代或未取代的苯基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示芳基-基团；
其中所述芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代。优选地，所述芳基-基团是取代或未取代的苯基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R1选自：
甲基、乙基、
Figure BDA0000430442870000201
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示甲基-基团或环丙基-基团；
其中所述环丙基-基团任选地被一个氟原子取代。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-或杂芳基-基团；其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-基团；其中所述芳基-基团被1或2个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-X-或杂芳基-X-基团；其中所述芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-X-基团；其中所述芳基-X-基团被1或2个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-O-或杂芳基-O-基团；其中所述芳基-O-或杂芳基-O-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-O-基团；其中所述芳基-O-基团被1或2个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-S(=O)p-或杂芳基-S(=O)p-基团；其中所述芳基-S(=O)p-或杂芳基-S(=O)p-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。整数p等于0、1或2。优选地，p=0或p=2。更优选地，p=0。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-S(=O)p-基团；其中所述芳基-S(=O)p-基团被1或2个R7基团相同或不同地取代。整数p等于0、1或2。优选地，p=0或p=2。更优选地，p=0。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-NR6-或杂芳基-NR6-基团；其中所述芳基-NR6-或杂芳基-NR6-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-NH-或杂芳基-NH-基团；其中所述芳基-NH-或杂芳基-NH-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-CR6aR6b-或杂芳基-CR6aR6b-基团；其中所述芳基-CR6aR6b-或杂芳基-CR6aR6b-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-CH2-或杂芳基-CH2-基团；其中所述芳基-CH2-或杂芳基-CH2-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-C(=O)-或杂芳基-C(=O)-基团；其中所述芳基-C(=O)-或杂芳基-C(=O)-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选是取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示氢原子或-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、杂芳基-、芳基-X-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1或2个R7基团相同或不同地取代。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示杂芳基-基团，其任选地被1或2个R7基团相同或不同地取代。所述杂芳基-基团优选是取代或未取代的吡啶基-基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3选自：
H、H3C-CH2-、H3C-S-、H3C-S(O)2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH(OH)-、H2C=CH-、
Figure BDA0000430442870000241
Figure BDA0000430442870000251
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R3表示吡啶基-、苯基-、苯基-O-或苯基-S-基团；
其中所述苯基-基团被甲基-基团和-C(=O)N(H)R6a基团取代，或者被HO-CH2-基团取代；
其中所述苯基-O-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：-F、H3C-O-、HO-、H3C-；
其中所述苯基-S-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：-F、H3C-O-、HO-、H3C-。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d互相独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R4a和R4d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷氧基-基团。
在本发明的另一优选实施方案中，R4a和4d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-或卤代-C1-C6-烷基-基团。
在本发明的另一优选实施方案中，R4a和R4d表示氢。
在本发明的另一优选实施方案中，R4b和R4c互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-基团。
在本发明的另一优选实施方案中，R4b和R4c互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-基团；条件是基团R4b和R4c中至少一个不是氢原子。
在本发明的另一优选实施方案中，R4b和R4c互相独立地表示氢或C1-C6-烷基-基团。
在本发明的另一优选实施方案中，R4b和R4c互相独立地表示氢或C1-C4-烷基-基团；条件是基团R4b和R4c中至少一个不是氢原子。
在本发明的另一优选实施方案中，基团R4b和R4c中的一个表示氢原子，而另一个表示选自以下的基团：卤代-、-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-。
在本发明的另一优选实施方案中，基团R4b和R4c中的一个表示氢原子，而另一个表示选自以下的基团：卤代-、-CN、-OH、C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-。
在本发明的另一优选实施方案中
R4b=C1-C4-烷基-且R4c=氢；或者
R4b=氢且R4c=C1-C4-烷基-。
在本发明的另一优选实施方案中
R4a=H，R4b=H，R4c=CH3且R4d=H；或者
R4a=H、R4b=CH3、R4c=H且R4d=H。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R5表示-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
所述-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R5表示C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个R8基团相同或不同地取代。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R5选自：H、(CH3)2CH-、CHF2-、CF3-、CF3-CH2-、CF3-CH2-CH2-、CF3-CH(OH)-、HO-CH2-、HO-C(CH3)2-、HO-C(CH3)2CH2-、HO-CH2-CH(OH)-、H3C-O-CH2-、H2N-CH2-CH2-、H2N-C(CH3)2-、(CH3)2N-CH2-、(CH3)2N-CH2-CH2-、(CH3)2N-CH2-CH2-CH2-、(CH3)2N-C(CH3)2-、H3C-S(=O)2-CH2-、H3C-S(=O)2-CH2-CH2-、HO-S(=O)2-CH2-、HO-S(=O)2-CH2-CH2-、NC-CH2-、H3C-C(=O)-N(H)-CH2、H3C-C(=O)-N(H)-CH2-CH2-、H2N-C(=O)-CH2-、(CH3)2N-C(=O)-CH2-、H3C-N(H)-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-、
Figure BDA0000430442870000271
Figure BDA0000430442870000281
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R5表示选自以下的基团：
Figure BDA0000430442870000282
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R6、R6a、R6b和R6c互相独立地表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R6、R6a、R6b和R6c互相独立地表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R6a表示氢原子或甲基-基团或C3-C6-环丙基-基团；其中所述C3-C6-环丙基-基团任选地被一个-CN基团取代。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R7表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，R3表示芳基-或芳基-X-基团，其被互相邻位的两个R7基团取代，所述两个R7基团一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接至所述芳环的点。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R7表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基-、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-OR6或-SR6基团；
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R7表示卤素原子，或者HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、HO-C1-C6-烷基-、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6或-OR6基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
R8表示卤素原子，或者-CN、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、-C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6或-S(=O)2OH基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中X为S。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
X为S(=O)。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
X为S(=O)2。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
X为O。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
X为NR6。优选地，X为NH或N(CH3)。最优选地，X为NH。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
X为CR6aR6b。优选地，X为CH2。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
X为C(=O)。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
Z表示-C(=O)N(H)R1基团。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
n为1。
关于上文式I的化合物，在另一优选实施方案中，
m为0或1。
应理解本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
组合的一些实例在下文中给出。然而，本发明并不限于这些组合。
在一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
Figure BDA0000430442870000311
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000312
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1基团或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-或芳基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R3表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R7表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
或者
当2个R7基团在芳环上以彼此的邻位存在时，所述2个R7基团一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接至所述芳环的点；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、C(=O)或CR6aR6b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
Figure BDA0000430442870000341
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000342
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R3表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R7表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、C(=O)或CR6aR6b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
Figure BDA0000430442870000371
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000381
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-或芳基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R3表示氢原子或-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、杂芳基-、芳基-X-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R7表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、C(=O)或CR6aR6b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
Figure BDA0000430442870000401
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000402
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-或芳基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R3表示氢原子或-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、杂芳基-、芳基-X-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢或C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R7表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
或者
当2个R7基团在芳环上以彼此的邻位存在时，所述2个R7基团一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接至所述芳环的点；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、C(=O)或CR6aR6b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
Figure BDA0000430442870000431
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000432
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-或芳基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R3表示氢原子或-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、杂芳基-、芳基-X-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢或C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R7表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、C(=O)或CR6aR6b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000452
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C3-烷基-；
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C3-烷基-；
R3表示氢原子或-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、杂芳基-、芳基-X-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢或C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R7表示卤素原子，或者HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、HO-C1-C6-烷基-、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6或-OR6基团；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、C(=O)或CR6aR6b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
Figure BDA0000430442870000471
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000481
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示C1-C3-烷基-或环丙基-基团；
其中所述环丙基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷基-；
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-；
R3表示氢原子或-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、杂芳基-、芳基-X-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4d表示氢原子；
R4c表示卤素原子，或者-CN、-OH、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C3-烷基-、HO-C1-C3-烷基-、NC-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-基团；
R5表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R7表示卤素原子，或者HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、HO-C1-C6-烷基-、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6或-OR6基团；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、C(=O)或CR6aR6b。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
Figure BDA0000430442870000501
其中：
A表示
Figure BDA0000430442870000502
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
R1表示甲基-基团或环丙基-基团；
其中所述环丙基-基团任选地被一个氟原子取代；
R3表示吡啶基-、苯基-、苯基-O-或苯基-S-基团；
其中所述苯基-基团被甲基-基团和-C(=O)N(H)R6a基团取代，或者被HO-CH2-基团取代；
其中所述苯基-O-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：-F、H3C-O-、HO-、H3C-；
其中所述苯基-S-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：-F、H3C-O-、HO-、H3C-；
R5表示选自以下的基团：
Figure BDA0000430442870000503
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
R6a表示氢原子或甲基-基团或C3-C6-环丙基-基团；
其中所述C3-C6-环丙基-基团任选地被一个-CN基团取代。
应理解本发明涉及上文通式I的化合物的本发明的任何实施方案内的任何亚组合。
更具体地，本发明包括以下本文实验部分中公开的通式I的化合物。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，这取决于期望的各种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻，还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。预期所有这类构型(包括对映体和非对映体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物学活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映体混合物也包括于本发明的范围内。这类物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可以获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一非对映异构体。然后从分离的非对映体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法包括在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，全部均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可以通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体互相之间区分开来，参考IUPAC规则E部分(Pure Appl Chem45,11-30,1976)。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但是与自然中通常或主要发现的原子质量不同的原子质量的原子代替。可以掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些同位素变体可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化和碳-14即14C同位素特别优选，因为它们易于制备和可检测性。此外，用同位素如氘取代可以提供更大的代谢稳定性所致的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在某些情况下可以优选。本发明的化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过说明性方法，或者通过此后实施例中所述的制备，使用合适的试剂的适当同位素变体。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体的任何比例的任何混合物。可以通过任何合适的现有技术方法如色谱法，特别是例如手性色谱法实现本发明的化合物的单一立体异构体如单一对映体或单一非对映体的分离。
此外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的***部分的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在：
Figure BDA0000430442870000521
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任何比例的任何混合物。
此外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这类可能的N-氧化物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任何比例的混合物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有这类水合物或溶剂合物。
在上述方面的一实施方案中，本发明涉及任何上述实施方案的式I的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物的形式。
已令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，预期上文式I的化合物具有作为治疗剂的价值。
因此，在另一实施方案中，本发明涉及上文通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，用于治疗或预防疾病。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的病症的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的式I的化合物。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、预防、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况的目的管理或护理个体。
术语“个体”或“患者”包括能够患有细胞增殖性病症或者可以以其他方式受益于给药本发明的化合物的生物，例如人和非人动物。如本文所述，优选的人包括患有或易于患有细胞增殖性病症或相关状态的人类患者。术语“非人动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人灵长类、羊、牛、狗、猫和啮齿动物如小鼠，以及非哺乳动物，如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“细胞增殖性病症”或“与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的病症”包括涉及不期望的或不受控制的细胞增殖的病症。本发明的化合物可以用来防止、抑制、阻断、降低、减少、控制细胞增殖和/或细胞***，和/或引起凋亡。这种方法包括向有需要的个体(包括哺乳动物，包括人)给药一定量的有效治疗或预防所述病症的本发明的化合物，或者其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，用于治疗或预防疾病，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由促***原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐、体内可水解的酯以及共沉淀物。
术语“药学可接受的盐”指本发明的化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的合适的药学可接受的盐可以是例如在链或环中包含氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与以下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学可接受的盐是碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐，或者与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与以下物质形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员会进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其是单一盐或所述盐的任何比例的任何混合物。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基，合适的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯、C1-C6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可以在本发明的化合物的任何羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有这类酯。
可以将式I的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种额外的治疗剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。这种联合治疗包括给药单一药物剂量的包含式I的化合物以及一种或多种额外的治疗剂的制剂，以及给药式I的化合物和自己独立的药物剂量制剂中的每种额外的治疗剂。例如，可以将式I的化合物和治疗剂在单一口服剂量组合物如片剂或胶囊剂中一起向患者给药，或者可以将每种药剂在独立的剂量制剂中给药。
当使用独立的剂量制剂时，可以将式I的化合物以及一种或多种额外的治疗剂在基本上相同的时间(例如，同时)或者在分别错开的时间(例如，顺序)给药。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。
优选地，药物组合包含：
-一种或多种通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物；以及
-一种或多种选自以下的物质：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；***龙(Predinisolone)；***；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。
在另一方面，本发明提供制备一种药物组合物的方法。所述方法包括以下步骤：使至少一种如上文定义的式I的化合物与至少一种药学可接受的载体组合，以及使所得的组合成为合适的给药形式。
在另一方面，本发明提供如上文定义的式I的化合物在制备用于治疗或预防细胞增殖性病症的药物组合物中的用途。在某些实施方案中，所述细胞增殖性病症为癌症。
式I的活性组分可以全身和/或局部作用。为了这个目的，其可以以合适的方式施用，例如，口服、肠胃外、肺部、鼻腔、舌下、向舌、含服、直肠、透皮、结膜、局部(otically)或者作为植入物或支架给药。
当本发明的化合物作为药物向人和动物给药时，它们可以本身给药，或者作为药物组合物给药，所述药物组合物包含例如0.1-99.5%(更优选0.5-90%)的活性成分联合药学可接受的载体。
无论所选的给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制为药学可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平和给药的时间过程可以变化以获得有效实现特定患者的期望治疗应答的活性成分的量、组合物和给药模式，并且对患者无毒。
根据另一方面，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。
根据另一方面，本发明还涉及制备上文通式I的化合物的方法。
根据第一实施方案，本发明涉及一种制备通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式IV的中间体化合物：
Figure BDA0000430442870000581
其中R5和A如上文对通式I所定义，并且R3’为卤素原子，
与通式IVa的化合物反应：
R3-Y
IVa
其中R3如上文对通式I所定义，并且Y是在偶联反应中被置换的取代基，例如氢原子，或硼酸基团，或硼酸基团的酯，
从而在任选地去保护时得到通式I的化合物：
Figure BDA0000430442870000591
其中R3、R5和A如上文对通式I所定义。
根据第二实施方案，本发明还涉及一种制备上文通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式II的中间体化合物：
Figure BDA0000430442870000592
其中R3和R5如上文对通式I所定义，并且Q为卤素原子
与通式IIa的化合物反应：
A-Y
IIa
其中A如上文对通式I所定义，并且Y是在偶联反应中被置换的取代基，例如硼酸基团或硼酸基团的酯，
从而在任选地去保护时得到通式I的化合物：
Figure BDA0000430442870000601
其中R3、R5和A如上文对通式I所定义。
根据第三实施方案，本发明还涉及一种制备上文通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式VII的中间体化合物：
Figure BDA0000430442870000602
其中R3和A如上文对通式I所定义，并且V为离去基团，例如卤素原子，
与通式VIIa的化合物反应：
R5-CH2-NH2
VIIa
其中R5如上文对通式I所定义，
从而在任选地去保护时得到通式I的化合物：
Figure BDA0000430442870000603
其中R3、R5和A如上文对通式I所定义。
根据第四实施方案，本发明还涉及一种制备上文通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式VII的中间体化合物：
Figure BDA0000430442870000611
其中R3和A如上文对通式I所定义，并且V为NH2-基团
与通式VIIb的化合物反应：
O=CHR5
VIIb
其中R5如上文对通式I所定义，
从而在任选地去保护时得到通式I的化合物：
Figure BDA0000430442870000612
其中R3、R5和A如上文对通式I所定义。
根据另一方面，本发明涉及可用于制备本发明的通式I的化合物，特别是用于本文所述的方法的中间体化合物。
具体地，本发明涉及通式IV的化合物：
Figure BDA0000430442870000621
其中R5和A如上文对通式I所定义，并且R3’为卤素原子。
本发明还涉及通式II的化合物：
Figure BDA0000430442870000622
其中R3和R5如上文对通式I所定义，并且Q为卤素原子。
本发明还涉及通式VII的化合物：
Figure BDA0000430442870000623
其中R3和R5如上文对通式I所定义，并且V为NH2-基团或卤素原子。
实验部分
如上文所述，本发明的另一方面是用于制备本发明的化合物的方法。
下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。当出现在谱中时说明NMR峰形式，未考虑可能的更高阶的效应。
使用ISIS/Draw的Autonom2000插件[MDL Information Systems Inc.(Elsevier MDL)]或ACD实验室的ICS命名工具12.01生成化合物的名称。在某些情况下，使用可商购试剂的通常接受的名称。
Figure BDA0000430442870000641
其他缩写具有本身对本领域技术人员熟知的含义。通过下文的实施例描述本申请的发明的各个方面，其并不理解为以任何方式限制本发明。
下文所述的方案和方法说明了本发明的通式I的化合物的一般合成方案，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在方案中示例的转化次序可以各种方式进行修改。因此，并不意图限制方案中示例的转化次序。此外，任何取代基A、R3或NH-CH2-R5的互换可以在所示例的转化反应之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的切割、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代、环化、缩合或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见，例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。此外，如本领域技术人员所公知的，两个或更多个连续步骤可以这样进行，所述步骤之间不进行后处理，例如“一锅”反应。
本发明的通式I的化合物的合成
通式I的化合物可以如方案中所示合成，其中R3、R5和A具有上文对通式I所给出的含义，并且R3’、Q表示离去基团，V表示任选地被保护的NH2-基团或离去基团。典型的离去基团的实例包括但不限于卤素原子如氯、溴或碘原子，或者S(O)pR6-基团如甲基磺酰基-、三氟甲磺酸酯-或九氟丁烷磺酸酯-基团，p为0、1或2。
方案示出允许R3、R3’、R5、Q、V和A在合成期间变化的路线。R3、R3’、R5、Q、V和A中的官能部分可以在合成的每个合适的阶段转化。
然而，其他路线也可以用于合成靶化合物。
式XI的化合物可以商购或者可以根据本领域技术人员已知的的方法合成(参见，例如Tschitschibabin;Jegorow,Zhurnal RusskagoFiziko-Khimicheskago Obshchestva,1928,60,689;Fray,M.Jonathan et al.,Journal of Medicinal Chemistry,1995,38,3524–3535或Cai,Sui Xiong et al.,Journal of Medicinal Chemistry,1997,40,3679-3686)。
式X的化合物可以商购或者可以根据本领域技术人员已知的的方法合成(参见，例如Loiseau,Philippe R.et al.European Journal of MedicinalChemistry,1987,22,457–462或WO200426867A2,2004,32-33)。
式IX的化合物可以商购或者可以根据本领域技术人员已知的的方法合成(参见，例如Gudmundsson,Kristjan S.;Johns,Brian A.,Organic Letters,2003,5,1369–1372或WO201070008A1,2010,68)。
离去基团Q可以通过本领域技术人员已知的方法引入通式X、VI或III的化合物以获得通式IX、V或II的化合物。作为实例，卤素可以利用如N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺的卤化试剂，在惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮，在例如室温到溶剂的沸点的温度下引入。
通式I、IV或VIII的化合物可以通过式Y-A的试剂之间的偶联反应从通式II、V或IX的化合物获得，其中A如上文所定义，并且Y表示合适的官能团，通过Y，通过Y，基团A可以转移至式II、V或IX的化合物的带有碳原子的Q-基团上。A-Y中Y的合适官能团的实例包括硼酸A-B(OH)2或者或者硼酸的酯A-B(OC1-C6-烷基)2。所述偶联反应在合适的催化剂(例如基于钯的催化剂，如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)-氯化钯(II)或(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II))和任选存在的合适添加剂例如膦如P(oTol)3或三苯基膦的存在下进行，并且任选地具有合适的溶剂如四氢呋喃中的合适的碱如碳酸钾、2-甲基丙-2酸酯、四丁基氟化胺或磷酸三钾。
这样的偶联反应的实例可以在题为“Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions”,Armin de Meijere(Editor),
Figure BDA0000430442870000661
 Diederich(Editor)September2004,Wiley Interscience ISBN:978-3-527-30518-6的教科书中找到。
通式I、II、III或VII的化合物可以利用式Y-R3的试剂通过偶联反应从通式IV、V、VI或VIII的化合物获得，其中R3如上文所定义，并且Y表示合适的官能团，通过Y，基团R3可以转移至式IV、V、VI或VIII的化合物的带有碳原子的R3’上。用于偶联反应的Y的合适官能团的实例如上文对于从通式II、V或IX的化合物制备通式I、IV或VIII的化合物所给出。
偶联反应包括金属催化的偶联反应如用炔烃进行的Sonogashira偶联反应以引入炔烃，用烯烃进行的Heck偶联反应以引入烯烃，用胺进行的Hartwig Buchwald偶联反应以引入胺。
Y-R3中的Y还可以表示酸性氢，其可以通过合适的溶剂如DMSO或四氢呋喃中的合适的碱如氢氧化钠在rt至沸点的温度下除去。所得的亲核试剂如伯胺或仲胺、醇盐、硫醇盐或带有碳阴离子的基团可以用于代替通式IV、V、VI或VIII的化合物中的R3’以增加仲胺或叔胺、醚、硫醚或碳原子连接的基团以获得通式I、II、III或VII的化合物。
含有仲胺或叔胺、醚或硫醚的通式I、II、III或VII的化合物还可以通过Ullmann型偶联反应，在合适的催化剂如基于铜的催化剂如二乙酸铜(II)的存在下，在合适的碱如碳酸铯的存在下，从通式IV、V、VI或VIII的化合物开始构建，其中R3’表示离去基团如碘、溴或氯原子。任选地，可以添加合适的配体如N,N-二甲基甘氨酸或苯基氢吡咯烷-2-基膦酸酯(phenyl hydrogen pyrrolidin-2-ylphosphonate)。
在V表示离去基团的情况下，R5-CH2-基团的引入可以通过式VII、VIII、IX或X的化合物中V的亲核取代来实现，即在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮中的合适的碱如DIPEA的存在下与合适的胺R5-CH2-NH2在室温至溶剂的沸点的温度下反应以获得通式I、IV、V或VI的胺。
在V表示离去基团的情况下，R5-CH2-基团的引入还可以在偶联反应中实现，其中使式VII、VIII、IX或X的化合物中的V与合适的胺R5-CH2-NH2反应，任选地在合适的催化剂如Pd2dba3和BINAP的存在下，任选地通过合适的碱如叔丁醇钠，在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮中进行以获得通式I、IV、V或VI的胺。
在V表示任选地被保护的NH2-基团的情况下，在脱保护为NH2-基团后，R5-CH2-基团的引入可以通过还原性胺化反应来实现，使用合适的溶剂如乙酸中的式O=CHR5的醛，合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtris(acetato-kappaO)(hydrido)borate)或氰基硼氢化钠，在室温至溶剂的沸点的温度下进行。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI的化合物中的残基可以任选地进行修饰。例如硫醚可以用惰性溶剂如二氯甲烷或丙酮中的氧化剂如3-氯过氧苯甲酸、过一硫酸氢钾或二甲基双环氧乙烷分别氧化。根据氧化剂与上述化合物的化学计量比，会获得亚砜、砜或其混合物。
Figure BDA0000430442870000681
此外，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式I的化合物转化为本文所述的任何盐。相似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式I的化合物的任何盐转化为游离的化合物。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在某些情况下，可以通过使用合适的溶剂进行搅拌来去除杂质。在某些情况下，所述化合物可以通过色谱，特别是快速色谱来进行纯化，其使用例如预填充的硅胶小柱，例如来自Separtis的如
Figure BDA0000430442870000682
Flash硅胶或
Figure BDA0000430442870000691
Flash NH2硅胶与合适的色谱***如Flashmaster II(Separtis)或Isolera***(Biotage)以及洗脱液如己烷/EtOA或DCM/甲醇的梯度液的组合。在某些情况下，所述化合物可以通过制备HPLC来进行纯化，其使用例如配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子质谱仪的Waters自动纯化仪与合适的预填充反相柱以及可以包含助剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的洗脱液如水和乙腈的梯度液的组合。
如下进行分析UPLC-MS：
方法A：***：UPLC Acquity(Waters)，配有PDA检测器和Waters ZQ质谱仪；柱：Acquity BEH C181.7μm2.1x50mm；温度：60℃；溶剂A：水+0.1%甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99%A→1%A(1.6min)→1%A(0.4min)；流速：0.8mL/min；进样体积：1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA扫描范围210-400nm–固定和ESI(+)，扫描范围170-800m/z
中间体实施例1-1：制备6,8-二溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0000430442870000692
在rt下，向搅拌的可商购(Apollo)3-溴-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00g,3.76mmol)在NMP(40mL)中的溶液中依次一次性添加2.31g[4-[(环丙基氨基)羰基]苯基]-硼酸(11.28mmol,3eq)、614mg Pd(dppf)Cl2(0.75mmol,0.2eq)和碳酸钾水溶液(1M,3mL)。在微波炉中于130℃下加热40min后，加入水并将沉淀滤出，洗涤并干燥。通过制备HPLC纯化，获得481mg(36.95%)N-环丙基-4-(6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.51(1H),8.00–7.91(3H),7.81–7.68(4H),2.85(1H),0.68(1H),0.57(1H)ppm.
中间体实施例2-1:制备N-环丙基-4-(6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000701
在rt下，向搅拌的N-环丙基-4-(6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺(320mg,0.92mmol)在NMP(30mL)中的溶液中依次一次性添加67.6mg2-甲基丙1-胺(0.92mmol,1eq)、169mg(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(0.185mmol,0.2eq)、345.3mg1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(0.55mmol,0.6eq)和222.1mg叔丁醇钠(2.31mmol,2.5eq)。在微波炉中于150℃下加热40min后，将溶液过滤，蒸发并将残留物用水研磨。通过制备HPLC纯化残留物获得70mg(19.7%)4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88(2H),7.68(1H),7.60(2H),7.55(1H),6.28(1H),6.10(1H),5.41(1H),3.09(2H),2.95(1H),1.05(6H),0.91(2H),0.66(2H)
中间体实施例3-1:制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870000702
在rt下，向搅拌的5-溴吡啶-2,3-二胺(278g,1478mmol)在异丙醇(2.2L)中的溶液中一次性添加氯乙醛(255g,1626mmol)。在氮气气氛下回流搅拌过夜后，将混合物在rt下再搅拌60min。将悬浮液过滤，并将剩余的固体用异丙醇洗涤并在50℃下真空干燥。再溶于甲醇中并蒸发获得棕色固体状6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(124g,40%)：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.39(2H),8.12(2H),6.92(1H)ppm.
中间体实施例4-1：制备6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870000711
在0℃下，向搅拌的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(20.6g,97.15mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中滴加NIS(25.4g,112.87mmol,1.16eq)在215mL THF中的溶液。搅拌2h后，加入isolute吸附剂(Biotage)(20g)并将混合物在真空下蒸发。将残留物装载在快速柱上并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以获得25.6g6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(78.2%)。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=7.60(1H),7.54(1H,d),6.38(1H),6.12(2H)ppm.UPLC-MS:RT=0.98min;m/z(ES+)339.0[MH+];要求的MW=338.0.
中间体实施例5-1：制备4-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000712
在rt下，向搅拌的6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(8.52g,22.69mmol)在THF(450mL)中的溶液中依次一次性添加7.176g N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(23.82mmol,1.05eq)、3.706g Pd(dppf)Cl2(4.54mmol,0.2eq)和碳酸钾水溶液(1M,68mL)。在rt下搅拌过夜后，将混合物在60℃下加热24h，并且在添加1.434g N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺后，在80℃下加热48h。通过ALLOX过滤并蒸发后，将粗物质通过快速色谱纯化以获得4.93g(56%)4-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.31(1H),7.78+7.74(1H),7.59(1H),7.45+7.44(2H),7.40+7.38(1H),6.41+6.37(1H),6.15+6.10(2H),2.81(1H),2.36(3H),0.66(1H),0.50(1H)ppm.UPLC-MS:RT=0.82min;m/z(ES+)386.3[MH+];要求的MW=385.3.
中间体实施例6-1：制备4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000721
在rt下，向搅拌的4-(8-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(3g,5.87mmol)在二氯乙烷(60mL)中的溶液中添加3,3,3-三氟丙醛(4.58g,40.88mmol,7eq)。搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.12g,40.88mmol,7eq)和三氟乙酸(3.33g,29.2mmol,5eq)，并将混合物搅拌1h。加入DCM(100mL)后，将有机相用水洗涤并蒸发。将残留物通过快速色谱纯化以获得2.51g4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(66.9%)。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.32(1H),7.81(1H),7.60(1H),7.46+7.44(2H),7.41+7.39(1H),6.63(1H),6.32(1H),3.49(2H),2.81(1H),2.64(2H),2.36+2.35(3H),0.66(1H),0.50(1H)ppm.UPLC-MS:RT=1.22min;m/z(ES+)482.3[MH+];要求的MW=481.3.
中间体实施例12：制备[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸
Figure BDA0000430442870000722
步骤A：制备4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺
在rt下，向搅拌的4-溴-2-甲基苯甲酸(300g,1.4mol)在DCM(8.4L)中的溶液中一次性添加环丙胺(79.64g,1.4mol)和EDC(320.9g,1.67mol)。搅拌过夜后，将溶液用水洗涤，并将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将剩余的固体用二异丙基醚研磨，过滤，洗涤并真空干燥以获得260g(73.4%)4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.34(s,1H),7.27(d,1H),7.14(d,1H),5.96(bs,1H),2.85(m,1H),2.38(s,3H),0.85(m,2H),0.59(m,2H)ppm.
步骤B：制备N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000732
在rt下，向4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(260g,1.02mol)在二噁烷(2L)中的溶液中添加双-(频那醇)-二硼(390g,1.53mol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(19.5g,40.9mmol)、乙酸钾(150.6g,1.53mol)和三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(9.37g,10.2mmol)，并将混合物回流6h。冷却至rt后，加入水(3L)和乙酸乙酯(5L)，并且将混合物搅拌15min。将有机相用水洗涤，用Na2(SO4)干燥，过滤并蒸发。快速色谱(乙酸乙酯/己烷)获得308g(56.3%)N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.63(s,1H),7.60(d,1H),7.28(d,1H),5.94(bs,1H),2.87(m,1H),2.41(s,3H),1.33(s,6H),0.85(m,2H),0.59(m,2H)ppm.
步骤C：制备[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸
Figure BDA0000430442870000733
在rt下，向N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(20.2g,67.13mol)在丙酮(300mL)中的溶液中添加高碘酸钠(43.1g,201.40mol)和乙酸铵(134.26mol,134mL1M水溶液)，并将混合物搅拌3h。加入更多的水(120mL)，并将混合物在40℃下再搅拌2h。加入4N HCl(32mL)后，在真空下除去有机相，并将剩余物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用Whatman滤器过滤并蒸发。将残留物再溶于甲苯中并蒸发(两次)以获得14.59g(94.3%)[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.21(1H),8.04(2H),7.56(2H),7.17(1H),2.77(1H),2.25(3H),0.62(2H),0.47(2H)ppm.
实施例1-1：制备N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
在rt下，向4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺(50mg,0.13mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中依次添加145mg TEA(1.43mmol)和5mg Pd/C(10%)，然后将混合物在rt下于氢气气氛中和常压下搅拌2.5h。过滤后，将溶液蒸发，并将残留物通过制备HPLC纯化以获得4.7mg(10.3%)N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.46(1H),7.93(2H),7.80(1H),7.71–7.65(3H),6.76(1H),6.15(1H),5.99(1H),3.03(2H),2.84(1H),0.92(6H),0.67(2H),0.56(2H)
实施例2-1：制备N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000751
将0.06mmol4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、0.13mmol[2-(羟基甲基)苯基]硼酸(18.9mg,2eq)、0.012mmol Pd(dppf)Cl2(10.18mg,0.2eq)、2mL NMP和0.187mmol碳酸钾(0.19mL,水中1M,3eq)在密封小瓶中混合并在微波辐照下于130℃下加热40min。在加热块中于120℃下再加热过夜并冷却至rt后，将溶液过滤并进行制备HPLC以获得17.3mg(55%)N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.82(1H),7.60–7.50(3H),7.48–7.30(6H),6.27(1H),6.02(1H),5.84(1H),4.64(2H),3.58(2H),3.40(2H,tr),2.90(1H),2.56(2H),2.45(3H),0.88(2H),0.61(2H)ppm;UPLC-MS:RT=1.02min;m/z(ES+)509.6[MH+];要求的MW=508.6.
与上述方法类似地使用适当的中间体实施例6和适当的硼酸构建(building block)制备以下化合物实施例[除非明确说明，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(RT，以min计)或观察到的质谱峰]：
Figure BDA0000430442870000761
实施例3-1：制备N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000762
向85.5mg(0.6mmol)3-氟-5-甲基苯硫酚在2.0mL DMSO中的溶液中添加24mg(0.6mmol)氢化钠并将混合物在rt下搅拌1h。
加入48mg(0.1mmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺并将混合物在160℃下加热1h。将混合物过滤并通过HPLC纯化以获得20mg(35%)标题化合物。UPLC-MS:RT=1.47min;m/z(ES+)543.6[MH+];要求的MW=542.6.1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.31(1H),7.87(1H),7.66(1H),7.49–7.45(2H),7.39(1H),6.93(1H),6.85(2H),6.54(1H),6.13(1H),3.44(2H),2.81(1H),2.55(2H),2.35(3H),2.21(3H),0.66(2H),0.55(2H)ppm.
与上述方法类似地使用适当的硫醇衍生物和适当的Br-中间体6制备以下化合物实施例[除非明确说明，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(RT，以min计)或观察到的质谱峰]：
Figure BDA0000430442870000771
Figure BDA0000430442870000791
实施例4-1制备N-环丙基-2-甲基-4-{6-(甲基硫烷基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000792
向170.0mg(0.35mmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在2.0mL DMSO中的溶液中添加124mg(1.77mmol)甲硫醇钠，并将混合物在70℃下搅拌1h。在100℃下搅拌3h后，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发以获得158mg标题化合物(100%).UPLC-MS:RT=1.08min;m/z(ES+)449.5[MH+];要求的MW=448.5
实施例5-1：制备N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000801
向158mg(0.35mmol)N-环丙基-2-甲基-4-{6-(甲基硫烷基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺在20mL DMF中的溶液中添加651mg(1.06mmol)过硫酸钾(过一硫酸氢钾)，并将混合物在rt下于氮气气氛中搅拌过夜。加入水并将混合物用DCM萃取。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发以获得150mg标题化合物(88%).UPLC-MS:RT=1.08min;m/z(ES+)481.5[MH+];要求的MW=480.5.1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.37(1H),8.12(1H),7.76(1H),7.52–7.48(2H),7.45(1H),6.82(1H),6.50(1H),3.56(2H),3.27(3H),2.81(1H),2.69(2H),2.37(3H),0.66(2H),0.51(2H)ppm.
实施例6-1：制备N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000802
将包含78mg(162μmol)根据中间体实施例6-1制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、109mg3-氟苯酚、634mg碳酸铯、3.3mg N,N-二甲基甘氨酸、6.4mg氯化铜(I)和1.5mL1,4-二噁烷的混合物在120℃下利用微波辐照加热4小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得1.2mg(1%)标题化合物：m/z(ES+)513[MH+];要求的MW=512.2.1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.90(2H),2.49(3H),2.51(2H),2.92(1H),3.56(2H),5.50(1H),5.88(1H),5.99(1H),6.75-6.83(2H),7.22-7.31(2H),7.35(1H),7.37(1H),7.43(1H),7.55(1H),7.60(1H)ppm.
实施例6-2：制备N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000811
将包含50.5mg(105μmol)根据中间体实施例6-1制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、74.6mg2-氟-4-甲氧基苯酚、171mg碳酸铯、4.77mg(RS)-苯基氢吡咯烷-2-基膦酸酯、4.2mg氯化铜(I)和1mL1,4-二噁烷的混合物在120℃下利用微波辐照加热2小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。将有机层用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得7.0mg(14%)标题化合物：m/z(ES+)543[MH+];要求的MW=542.2.
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.29(3H),2.62(2H),2.80(1H),3.47(2H),3.72(3H),6.12(1H),6.54(1H),6.73(1H),7.00(1H),7.20(1H),7.29-7.36(3H),7.43(1H),7.59(1H),8.28(1H)ppm.
实施例7(实施例6-1所述的可选途径)N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000821
向31mg(51μmol)根据中间体实施例7a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯在0.5mL二氯甲烷中的溶液中添加58.5μL三氟乙酸，并将混合物在微波辐照下于50℃下加热1小时。除去溶剂，并将残留物通过色谱纯化以获得19mg(73%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.33(3H),2.61(2H),2.79(1H),3.45(2H),6.10(1H),6.58(1H),6.85-6.95(3H),7.29-7.48(4H),7.60-7.70(2H),8.28(1H)ppm.
实施例7a{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870000822
以实施例6-1类似的方式将200mg(344μmol)根据中间体实施例7b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯转化以在后处理和纯化后获得32mg(15%)标题化合物。
实施例7b{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870000831
将包含2.62g(4.91mmol)根据中间体实施例7c制备的(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯、1.61g根据中间体实施例12制备的[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸、100mg(1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)、6.1mL2M碳酸铯水溶液和30mL四氢呋喃的混合物在55℃下搅拌2小时。加入50mg(1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)并继续搅拌额外的2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得2.15g(75%)标题化合物。
实施例7c(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
向5.00g(12.25mmol)根据中间体实施例7d制备的(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯在75mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加71.25g N-碘琥珀酰亚胺，并将混合物在23℃下搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯，并将混合物用饱和硫代硫酸钠溶液、水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得5.92g(90%)标题化合物。
实施例7d(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870000833
向16.24g(52,71mmol)根据中间体实施例7e制备的6-溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺在62mL四氢呋喃中的溶液中添加25.31g二碳酸二叔丁酯、644mg N,N-二甲基吡啶-4-胺，并将混合物在55℃下搅拌4小时。加入乙酸乙酯并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得20.9g(97%)标题化合物。
实施例7e 6-溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870000841
向包含21.7g(102.3mmol)根据中间体实施例3-1制备的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺、13.05mL3,3,3-三氟丙醛、1.3L二氯甲烷中的18.16mL乙酸的混合物中分批加入总共65.07g三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtris(acetato-kappaO)(hydrido)borate(1-))。将混合物在23℃下搅拌3小时候，使其冷却至3℃，并小心地添加300mL4M液氨。将混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得16.26g(52%)标题化合物。
实施例8 4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000842
将包含18mg(38μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸、四氢呋喃(2M)中的28.5μL甲胺溶液、21.7mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基六氟磷酸甲铵、7.0mg N,N-二甲基吡啶-4-胺和0.9mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在23℃下搅拌过夜。除去溶剂并将残留物通过色谱纯化以获得16.1mg(83%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.41-2.68(2H),2.49(3H),3.02(3H),3.55(2H),5.49(1H),5.82(1H),5.99(1H),6.71(1H),6.75-6.83(2H),7.27(1H),7.35(1H),7.37(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.61(1H)ppm.
实施例8a 4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870000851
以实施例7类似的方式将100mg(205μmol)根据中间体实施例8b制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理后获得97mg(100%)标题化合物。
实施例8b 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870000852
向50mg(85μmol)根据中间体实施例8c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯在1.8mL四氢呋喃和0.5mL甲醇中的溶液中添加1.28mL1M氢氧化锂水溶液，并将混合物在23℃下搅拌1小时。加入水并将混合物通过添加1M盐酸酸化，并用二氯甲烷和甲醇萃取。将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得107mg(100%)标题化合物。
实施例8c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870000861
以中间体实施例7a类似的方式将550mg(988μmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得287mg(54%)标题化合物。
实施例8d 4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以中间体实施例7b类似的方式将2.50g(4.68mmol)根据中间体实施例7c制备的(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯利用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得1.83g(67%)标题化合物。
实施例9 4,4'-{8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)
Figure BDA0000430442870000863
以实施例7类似的方式将91mg(134μmol)根据中间体实施例9a制备的{3,6-双[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯转化以在后处理和纯化后获得42.3mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.45-0.54(4H),0.60-0.70(4H),1.17-1.32(2H),1.59-1.69(2H),1.95(1H),2.35(3H),2.36(3H),2.75-2.87(2H),3.18-3.27(4H),3.78-3.87(2H),6.22(1H),6.39(1H),7.31(1H),7.39-7.55(5H),7.61(1H),7.84(1H),8.24(1H),8.32(1H)ppm.
实施例9a {3,6-双[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
以中间体实施例7b类似的方式将1.00g(1.865mmol)根据中间体实施例9b制备的(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯在120℃下转化以在后处理和纯化后获得670mg(53%)标题化合物。
实施例9b (6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870000872
以中间体实施例7c类似的方式将2.22g(5.41mmol)根据中间体实施例9c制备的(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯转化以在后处理和纯化后获得2.87g(99%)标题化合物。
实施例9c(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870000881
以中间体实施例7d类似的方式将1.85g(5.964mmol)根据中间体实施例9d制备的6-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺转化以在后处理和纯化后获得1.41g(58%)标题化合物。
实施例9d6-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870000882
以中间体实施例7e类似的方式将3.00g(14.15mmol)根据中间体实施例3-1制备的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺利用四氢-2H-吡喃-4-甲醛转化以在后处理和纯化后获得2.57g(53%)标题化合物。
实施例10 N-乙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000883
以实施例8类似的方式将18mg(38μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得15.3mg(76%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.46-2.58(2H),2.50(3H),3.50(2H),3.56(2H),5.48(1H),5.75(1H),5.99(1H),6.72(1H),6.76-6.82(2H),7.27(1H),7.36(1H),7.38(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.61(1H)ppm.
实施例11 4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000891
以实施例8类似的方式将18mg(38μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵(cyclopropanaminium chloride)转化以在后处理和纯化后获得13.7mg(65%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.87(2H),1.52(3H),2.48(3H),2.51(2H),3.56(2H),5.47(1H),5.99(1H),6.08(1H),6.69-6.82(3H),7.27(1H),7.34(1H),7.36(1H),7.40(1H),7.55(1H),7.59(1H)ppm.
实施例12 N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(rac-A)、N-{[(1R,2R)或(1S,2S)]-2-氟环丙基}-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(ent-A或A)以及N-{[(1S,2S)或(1R,2R)]-2-氟环丙基}-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(A或ent-A)
Figure BDA0000430442870000892
以实施例8类似的方式将18mg(38μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得14.1mg(66%)外消旋的标题化合物A。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.02(1H),1.27(1H),2.46-2.58(2H),2.51(3H),3.06(1H),3.56(2H),4.76(1H),5.48(1H),5.99(1H),6.03(1H),6.72(1H),6.75-6.83(2H),7.27(1H),7.37(1H),7.39(1H),7.49(1H),7.56(1H),7.61(1H)ppm.
利用手性柱通过HPLC分离8.7mg的rac-A(16μmol)以获得2.2mg(25%)ent-A或A以及2.1mg(24%)A或ent-A。
实施例13 N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将18mg(38μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得7.5mg(35%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.38(2H),1.66(2H),2.43-2.63(2H),2.51(3H),3.55(2H),5.49(1H),6.00(1H),6.44(1H),6.71(1H),6.75-6.84(2H),7.27(1H),7.33-7.47(3H),7.55(1H),7.60(1H).
实施例14 4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000902
以实施例8类似的方式将14mg(36μmol)根据中间体实施例14a制备的4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得12.4mg(86%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.45-2.61(2H),2.54(3H),3.04(4H),3.61(2H),5.36(1H),5.82(1H),6.17(1H),7.37(1H),7.39(1H),7.50(1H),7.55(1H),7.91(1H)ppm.
实施例14a 4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870000911
以中间体实施例8b类似的方式将93mg(232μmol)根据中间体实施例14b制备的4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得70.8mg(79%)标题化合物。
实施例14b 4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870000912
以实施例7类似的方式将122.9mg(245μmol)根据中间体实施例14c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得93mg(85%)标题化合物。
实施例14c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870000921
将包含169mg(295μmol)根据中间体实施例14d制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯、四氢呋喃(1M)中的295μL四正丁基氟化铵和1.4mL四氢呋喃的混合物在23℃下搅拌20分钟。加入饱和氯化铵溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后将残留物通过色谱纯化以获得122.9mg(75%)标题化合物。
实施例14d 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870000922
将包含50mg(90μmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯、35.3mg乙炔基(三甲基)硅烷、6.3mg双(三苯基膦)氯化钯(II)、1.7mg碘化铜(I)、0.82mL N-异丙基丙-2-胺和0.82mL二噁烷的混合物在80℃下于微波辐照下加热10分钟。除去溶剂并将残留物通过色谱纯化以获得59.9mg(99%)标题化合物。
实施例15 N-乙基-4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000931
以实施例8类似的方式将14mg(36μmol)根据中间体实施例14a制备的4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得12.1mg(81%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.28(3H),2.48-2.61(2H),2.54(3H),3.04(1H),3.52(2H),3.61(2H),5.36(1H),5.78(1H),6.17(1H),7.38(1H),7.39(1H),7.50(1H),7.54(1H),7.91(1H)ppm.
实施例16 4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将14mg(36μmol)根据中间体实施例14a制备的4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得12.3mg(77%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.04(1H),1.29(1H),2.49-2.60(2H),2.55(3H),3.05(1H),3.08(1H),3.61(2H),4.78(1H),5.37(1H),6.04(1H),6.17(1H),7.38(1H),7.40(1H),7.51-7.58(2H),7.91(1H)ppm.
实施例17 4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将14mg(36μmol)根据中间体实施例14a制备的4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得10.1mg(63%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.77(2H),0.89(2H),1.54(3H),2.45-2.60(2H),2.51(3H),3.04(1H),3.61(2H),5.36(1H),6.10(1H),6.16(1H),7.35(1H),7.37(1H),7.44(1H),7.53(1H),7.89(1H)ppm.
实施例18 N-(1-氰基环丙基)-4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000942
以实施例8类似的方式将14mg(36μmol)根据中间体实施例14a制备的4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得11.8mg(72%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.40(2H),1.68(2H),2.48-2.61(2H),2.55(3H),3.05(1H),3.61(2H),5.37(1H),6.17(1H),6.46(1H),7.36-7.50(3H),7.54(1H),7.89(1H)ppm.
实施例19 N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000951
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得20.1mg(93%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.27(3H),2.42-2.60(2H),2.48(3H),2.92(1H),3.57(2H),5.50(1H),5.92(1H),6.00(1H),6.57(1H),6.73(1H),7.17(1H),7.30-7.37(2H),7.41(1H),7.45(1H),7.53(1H)ppm.
实施例19a 4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870000952
以中间体实施例8b类似的方式将805mg(1.61mmol)根据中间体实施例19b制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得736mg(89%)标题化合物。
实施例19b 4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以实施例7类似的方式将1.06g(1.77mmol)根据中间体实施例19c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得861mg(97%)标题化合物。
实施例19c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以中间体实施例7b类似的方式将1.36g(2.34mmol)根据中间体实施例19d制备的[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯利用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得1.12g(79%)标题化合物。
实施例19d [6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870000963
以中间体实施例7c类似的方式将1.10g(2.43mmol)根据中间体实施例19e制备的[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯转化以在后处理和纯化后获得1.37g(97%)标题化合物。
实施例19e [6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870000971
以中间体实施例7d类似的方式将1.06g(3.00mmol)根据中间体实施例19f制备的6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺转化以在后处理和纯化后获得1.17g(82%)标题化合物。
实施例19f 6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870000972
以中间体实施例7e类似的方式将1.06g(4.11mmol)根据中间体实施例19g制备的6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺转化以在后处理和纯化后获得1.06g(73%)标题化合物。
实施例19g 6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870000973
以实施例6-1类似的方式将3.00g(14.15mmol)根据中间体实施例3-1制备的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺利用5-氟-2-甲基苯酚转化以在后处理和纯化后获得1.10g(30%)标题化合物。
实施例20 4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000981
以实施例8类似的方式将14mg(34μmol)根据中间体实施例20a制备的4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得7.3mg(51%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=2.46(3H),2.59(2H),2.92(3H),3.58(2H),4.36(2H),6.26(1H),7.41-7.47(2H),7.49(1H),7.56(1H),7.89(1H)ppm.
实施例20a 4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870000982
以中间体实施例8b类似的方式将83mg(192μmol)根据中间体实施例20b制备的4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得58.1mg(72%)标题化合物。
实施例20b 4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以实施例7类似的方式将146mg(275μmol)根据中间体实施例20c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得82.9mg(63%)标题化合物。
实施例20c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以中间体实施例14d类似的方式将200mg(359μmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用丙-2-炔-1-醇转化以在后处理和纯化后获得146.1mg(76%)标题化合物。
实施例21 N-乙基-4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870000992
以实施例8类似的方式将14mg(34μmol)根据中间体实施例20a制备的4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得11.2mg(75%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.28(3H),2.36-2.60(2H),2.52(3H),3.52(2H),3.59(2H),4.49(2H),5.39(1H),5.86(1H),6.12(1H),7.34(1H),7.36(1H),7.47(1H),7.53(1H),7.83(1H)ppm.
实施例22 4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将14mg(34μmol)根据中间体实施例20a制备的4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得11.6mg(74%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.77(2H),0.89(2H),1.53(3H),2.34-2.60(2H),2.50(3H),3.59(2H),4.49(2H),5.30(1H),5.39(1H),6.12(1H),6.16(1H),7.31(1H),7.34(1H),7.41(1H),7.52(1H),7.81(1H)ppm.
实施例23 N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将14mg(34μmol)根据中间体实施例20a制备的4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得4.0mg(25%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.41(2H),1.68(2H),2.46-2.61(2H),2.49(3H),3.58(2H),4.48(2H),5.38(1H),6.10(1H),6.79(1H),7.25-7.45(4H),7.51(1H),7.76(1H)ppm.
实施例24 N-环丁基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将17mg(36μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丁胺盐酸盐转化以在后处理和纯化后获得16.5mg(83%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.78(2H),1.94(2H),2.38-2.59(4H),2.49(3H),3.52(2H),4.59(1H),5.50(1H),5.92(1H),5.99(1H),6.71(1H),6.76-6.84(2H),7.27(1H),7.35(1H),7.37(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.60(1H)ppm.
实施例25 4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001012
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得16.0mg(78%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.28(3H),2.40-2.61(2H),2.49(3H),3.02(3H),3.57(2H),5.50(1H),5.80(1H),5.99(1H),6.58(1H),6.73(1H),7.17(1H),7.33(1H),7.35(1H),7.45(1H),7.47(1H),7.54(1H)ppm.
实施例26 N-乙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001021
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得18.8mg(85%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.28(3H),2.49(3H),2.50-2.59(2H),3.50(2H),3.57(2H),5.49(1H),5.74(1H),5.99(1H),6.58(1H),6.73(1H),7.17(1H),7.34(1H),7.35(1H),7.45(1H),7.47(1H),7.55(1H)ppm.
实施例27 4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001022
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得18.6mg(80%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.87(2H),1.52(3H),2.28(3H),2.43-2.62(2H),2.46(3H),3.57(2H),5.48(1H),5.99(1H),6.06(1H),6.58(1H),6.74(1H),7.18(1H),7.32(1H),7.33(1H),7.39(1H),7.45(1H),7.54(1H)ppm.
实施例28 N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得13.3mg(59%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.33(2H),1.57(2H),2.23(3H),2.42(3H),2.58(2H),3.57(2H),6.16(1H),6.69(1H),6.79(1H),7.24(1H),7.38-7.45(4H),7.56(1H)ppm.
实施例29 N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001032
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得19.0mg(85%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.02(1H),1.27(1H),2.28(3H),2.42-2.61(2H),2.50(3H),3.05(1H),3.57(2H),4.73(1H),5.52(1H),5.96-6.08(2H),6.57(1H),6.73(1H),7.17(1H),7.35(1H),7.36(1H),7.47(1H),7.48(1H),7.54(1H)ppm.
实施例30 N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001041
以实施例8类似的方式将56mg(114μmol)根据中间体实施例30a制备的4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得44.2mg(69%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.43-2.59(2H),2.48(3H),2.92(1H),3.57(2H),5.49(1H),5.89(1H),6.03(1H),6.77(1H),6.90-7.03(2H),7.33(1H),7.35(1H),7.42(1H),7.54(2H)ppm.
实施例30a 4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001042
以中间体实施例8b类似的方式将153mg(303μmol)根据中间体实施例30b制备的4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得112.7mg(76%)标题化合物。
实施例30b 4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001051
以实施例7类似的方式将191mg(316μmol)根据中间体实施例30c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得170mg(96%)标题化合物。
实施例30c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001052
以中间体实施例7b类似的方式将305mg(523μmol)根据中间体实施例30d制备的[6-(2,3-二氟苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯利用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得202mg(61%)标题化合物。
实施例30d [6-(2,3-二氟苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870001053
以中间体实施例7c类似的方式将288mg(630μmol)根据中间体实施例30e制备的[6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯转化以在后处理和纯化后获得308mg(84%)标题化合物。
实施例30e [6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870001061
以中间体实施例7d类似的方式将290mg(812μmol)根据中间体实施例30f制备的6-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺转化以在后处理和纯化后获得291mg(74%)标题化合物。
实施例30f 6-(2,3-二氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
以中间体实施例7e类似的方式将373mg(1.43mmol)根据中间体实施例30g制备的6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺转化以在后处理后获得500mg粗物质，其包含一些不完全还原的产物。将化合物混合物溶于20mL乙醇，加入76mg钯/碳(10%)，并将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过滤和除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得294.8mg(52%)标题化合物。
实施例30g 6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870001063
以实施例6-1类似的方式将5.00g(23.6mmol)根据中间体实施例3-1制备的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺利用2,3-二氟苯酚转化以在后处理和纯化后获得373mg(6%)标题化合物。
实施例31 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001071
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例31a制备的4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得12.7mg(56%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.99(2H),2.42-2.60(2H),2.49(3H),2.92(1H),3.56(2H),5.49(1H),5.90(1H),5.98(1H),6.90(1H),6.99(1H),7.06(1H),7.24(1H),7.34(1H),7.37(1H),7.43(1H),7.55(1H),7.58(1H)ppm.
实施例31a 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001072
以中间体实施例8b类似的方式将272mg(540μmol)根据中间体实施例31b制备的4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得260mg(98%)标题化合物。
实施例31b 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以实施例7类似的方式将330mg(546μmol)根据中间体实施例31c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-氯苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得277mg(100%)标题化合物。
实施例31c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-氯苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001082
以实施例6-1类似的方式将1.00g(1.80mmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用3-氯苯酚转化以在后处理和纯化后获得344mg(30%)标题化合物。
实施例32 4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)
Figure BDA0000430442870001083
以实施例8类似的方式将20mg(40μmol)根据中间体实施例32a制备的4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸)利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得6.0mg(25%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(4H),0.66(4H),2.35(3H),2.37(3H),2.69(2H),2.81(2H),3.59(2H),6.36(1H),6.44(1H),7.32(1H),7.41(1H),7.46-7.55(4H),7.63(1H),7.90(1H),8.23(1H),8.31(1H)ppm.
实施例32a 4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸)
Figure BDA0000430442870001091
以中间体实施例8b类似的方式将930mg(1.77mmol)根据中间体实施例32b制备的二甲基4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸酯)转化以在后处理和纯化后获得743mg(80%)标题化合物。
实施例32b 二甲基4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸酯)
Figure BDA0000430442870001092
以实施例7类似的方式将1.15g(1.84mmol)根据中间体实施例32c制备的二甲基4,4'-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸酯)转化以在后处理和纯化后获得956mg(94%)标题化合物。
实施例32c 二甲基4,4'-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸酯)
Figure BDA0000430442870001101
以中间体实施例7b类似的方式将1.31g(2.45mmol)根据中间体实施例7c制备的(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯在120℃下利用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得1.16g(72%)标题化合物。
实施例33 N-环丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001102
以实施例8类似的方式将10.0mg(22μmol)根据中间体实施例33a制备的2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得5.6mg(49%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.40-2.60(2H),2.47(3H),2.92(1H),3.54(2H),5.45(1H),5.92(1H),6.02(1H),7.01(2H),7.09(1H),7.28-7.44(5H),7.55(2H),ppm.
实施例33a 2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸
以中间体实施例8b类似的方式将492mg(1.05mmol)根据中间体实施例33b制备的2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得352mg(70%)标题化合物。
实施例33b 2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001111
以实施例7类似的方式将602mg(1.06mmol)根据中间体实施例33c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得492mg(99%)标题化合物。
实施例33c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以中间体实施例7b类似的方式将692mg(1.26mmol)根据中间体实施例33d制备的(3-碘-6-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯利用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得606mg(84%)标题化合物。
实施例33d (3-碘-6-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
以中间体实施例7c类似的方式将590mg(1.40mmol)根据中间体实施例33e制备的(6-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯转化以在后处理和纯化后获得696mg(91%)标题化合物。
实施例33e (6-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870001122
以中间体实施例7d类似的方式将535mg(1.67mmol)根据中间体实施例33f制备的6-苯氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺转化以在后处理和纯化后获得590mg(80%)标题化合物。
实施例33f 6-苯氧基-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
以中间体实施例30f类似的方式将850mg(3.27mmol)根据中间体实施例33g制备的6-(3-氯苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺转化以在后处理和纯化后获得638mg(61%)标题化合物。
实施例33g 6-(3-氯苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870001124
以实施例6-1类似的方式将3.00g(14.15mmol)根据中间体实施例3-1制备的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺利用3-氯苯酚转化以在后处理和纯化后获得854mg(216%)标题化合物。
实施例34 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001131
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例31a制备的4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得14.3mg(66%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.42-2.59(2H),2.50(3H),3.02(3H),3.56(2H),5.50(1H),5.82(1H),5.98(1H),6.90(1H),7.00(1H),7.06(1H),7.24(1H),7.36(1H),7.38(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.59(1H)ppm.
实施例35 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例31a制备的4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得13.4mg(60%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.46-2.59(2H),2.50(3H),3.47-3.61(4H),5.51(1H),5.76(1H),5.98(1H),6.90(1H),7.00(1H),7.07(1H),7.23(1H),7.36(1H),7.38(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.59(1H)ppm.
实施例36 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001141
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例31a制备的4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得13.3mg(57%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.87(2H),1.52(3H),2.45-2.58(2H),2.48(3H),3.56(2H),5.48(1H),5.98(1H),6.07(1H),6.90(1H),6.99(1H),7.07(1H),7.23(1H),7.34(1H),7.36(1H),7.40(1H),7.55(1H),7.58(1H)ppm.
实施例37 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-(1-氰基环丙基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001142
以实施例8类似的方式将35mg(71μmol)根据中间体实施例31a制备的4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得20.4mg(57%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.37(2H),1.66(2H),2.43-2.64(2H),2.51(3H),3.55(2H),5.49(1H),5.98(1H),6.48(1H),6.90(1H),6.99(1H),7.07(1H),7.25(1H),7.33-7.46(3H),7.55(1H),7.58(1H)ppm.
实施例38 4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001151
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例31a制备的4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丁基胺转化以在后处理和纯化后获得12.5mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.60(3H),1.85-2.01(2H),2.09-2.18(2H),2.42(2H),2.47-2.58(2H),2.50(3H),3.56(2H),5.50(1H),5.83(1H),5.99(1H),6.72(1H),6.75-6.83(2H),7.27(1H),7.35(1H),7.36(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.61(1H)ppm.
实施例39 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺(rac-A)、4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-{[(1S,2S)或(1R,2R)]-2-氟环丙基}-2-甲基苯甲酰胺(A或ent-A)以及4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-{[(1R,2R)或(1S,2S)]-2-氟环丙基}-2-甲基苯甲酰胺(ent-A或A)
Figure BDA0000430442870001161
以实施例8类似的方式将35mg(71μmol)根据中间体实施例31a制备的4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得22.9mg(56%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.02(1H),1.27(1H),2.46-2.57(2H),2.52(3H),3.06(1H),3.56(2H),4.77(1H),5.51(1H),5.97-6.04(2H),6.90(1H),7.00(1H),7.07(1H),7.23(1h),7.37(1H),7.39(1H),7.49(1H),7.57(1H),7.60(1H)ppm.
将16.9mg rac-A(31μmol)利用手性柱通过HPLC分离以获得7.2mg(43%)ent.-A或A以及7.7mg(46%)A或ent.-A。
实施例40 N-(2,6-二乙基苯基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将17mg(36μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用2,6-二乙基苯胺转化以在后处理和纯化后获得15.0mg(66%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.27(6H),2.48(2H),2.62(3H),2.73(4H),3.53(2H),5.44(1H),6.01(1H),6.71-6.84(3H),7.20(2H),7.24-7.32(3H),7.44(1H),7.46(1H),7.50(1H),7.65(1H),7.68(1H)ppm.
实施例41 4,4'-{8-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(N,2-二甲基苯甲酰胺)
Figure BDA0000430442870001171
以实施例8类似的方式将20mg(40μmol)根据中间体实施例32a制备的4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸)转化以在后处理和纯化后获得4.9mg(22%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.37(3H),2.39(3H),2.70(2H),2.74(6H),3.59(2H),6.36(1H),6.46(1H),7.36(1H),7.45(1H),7.48-7.56(4H),7.64(1H),7.92(1H),8.12(1H),8.20(1H)ppm.
实施例42 N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
将包含200mg(416μmol)根据中间体实施例42a制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、472mg3-氟-4-甲氧基苯酚3-氟苯酚、975mg碳酸铯、18.9mg(RS)苯基氢吡咯烷-2-基膦酸酯、16.4mg氯化铜(I)和4mL1,4-二噁烷的混合物在130℃下利用微波辐照加热4小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯和甲醇萃取。将有机层用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得23.2mg(10%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.90(2H),2.45-2.57(2H),2.48(3H),2.92(1H),3.56(2H),3.87(3H),5.44(1H),5.90(1H),5.98(1H),6.74(1H),6.83(1H),6.91(1H),7.33(1H),7.35(1H),7.42(1H),7.49(1H),7.53(1H)ppm.
实施例42a 4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将750mg(1.70mmol)根据中间体实施例42b制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得589mg(69%)标题化合物。
实施例42b 4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
以中间体实施例8b类似的方式将787mg(1.73mmol)根据中间体实施例42c制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理后获得769mg(96%)标题化合物。
实施例42c 4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001191
以实施例7类似的方式将1000mg(1.80mmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得801mg(93%)标题化合物。
实施例43 4,4'-{8-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双[N-(1-氰基环丙基)-2-甲基苯甲酰胺]
Figure BDA0000430442870001192
以实施例8类似的方式将20mg(40μmol)根据中间体实施例32a制备的4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸)利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得2.9mg(4%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.25(4H),1.53(4H),2.38(3H),2.40(3H),2.62-2.79(2H),3.59(2H),6.38(1H),6.46(1H),7.39(1H),7.49(1H),7.54(1H),7.56-7.61(3H),7.67(1H),7.94(1H),9.13(1H),9.21(1H)ppm.
实施例44 4,4'-{8-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双[2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺]
Figure BDA0000430442870001201
以实施例8类似的方式将20mg(40μmol)根据中间体实施例32a制备的4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸)利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得8.4mg(33%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.56(4H),0.69(4H),1.36(3H),1.37(3H),2.33(3H),2.35(3H),2.49-2.77(2H),3.59(2H),6.36(1H),6.43(1H),7.27(1H),7.37(1H),7.43-7.54(4H),7.62(1H),7.88(1H),8.37(1H),8.46(1H)ppm.
实施例45 4,4'-{8-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(N-乙基-2-甲基苯甲酰胺)
Figure BDA0000430442870001202
以实施例8类似的方式将20mg(40μmol)根据中间体实施例32a制备的4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(2-甲基苯甲酸)利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得5.3mg(23%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.09(3H),1.10(3H),2.37(3H),2.38(3H),2.70(2H),3.23(4H),3.59(2H),6.36(1H),6.45(1H),7.34(1H),7.44(1H),7.48-7.56(4H),7.64(1H),7.91(1H),8.18(1H),8.27(1H)ppm.
实施例46 N-(2,6-二乙基苯基)-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001211
以实施例8类似的方式将15mg(31μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用2,6-二乙基苯胺转化以在后处理和纯化后获得6.7mg(35%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.27(6H),2.29(3H),2.45(2H),2.60(3H),2.74(4H),3.51(2H),5.35(1H),6.00(1H),6.58(1H),6.74(1H),7.14-7.24(3H),7.29(1H),7.37-7.40(4H),7.50(1H),7.66(1H)ppm.
实施例47 N-环丁基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001212
以实施例8类似的方式将15mg(31μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丁胺转化以在后处理和纯化后获得14.7mg(88%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.70-1.84(2H),1.85-2.03(2H),2.28(3H),2.42-2.60(4H),2.48(3H),3.57(2H),4.60(1H),5.46(1H),5.89(1H),5.99(1H),6.57(1H),6.73(1H),7.17(1H),7.34(1H),7.35(1H),7.42-7.49(2H),7.55(1H)ppm.
实施例48 Rel-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-[(1R,2R)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001221
以实施例8类似的方式将20mg(42μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1R,2R)-2-甲基环丙胺转化以在后处理和纯化后获得15.5mg(66%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.66(1H),0.75(1H),0.98(1H),1.16(3H),2.44-2.58(2H),2.49(3H),2.60(1H),3.56(2H),5.50(1H),5.85(1H),5.99(1H),6.72(1H),6.79-6.82(2H),7.27(1H),7.34(1H),7.36(1H),7.42(1H),7.55(1H),7.60(1H)ppm.
实施例49 N-[1,1'-双(环丙基)-1-基]-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001222
以实施例8类似的方式将20mg(42μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1,1'-双(环丙基)-1-氯化铵转化以在后处理和纯化后获得14.3mg(58%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.22(2H),0.49(2H),0.72(2H),0.82(2H),1.57(1H),2.44-2.59(2H),2.49(3H),3.56(2H),5.48(1H),5.99(1H),6.10(1H),6.71(1H),6.75-6.83(2H),7.27(1H),7.34(1H),7.36(1H),7.43(1H),7.55(1H),7.60(1H)ppm.
实施例50 4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001231
以实施例8类似的方式将30mg(63μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-(羟基甲基)环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得23.3mg(64%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.65(2H),0.72(2H),2.33(3H),2.54-2.67(2H),3.46(2H),3.52(2H),4.70(1H),6.10(1H),6.56(1H),6.86-6.94(3H),7.31-7.44(4H),7.63(1H),7.64(1H),8.43(1H)ppm.
实施例51 N-(1-氰基环丁基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001232
以实施例8类似的方式将20mg(42μmol)根据中间体实施例8a制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氨基环丁烷甲腈以在后处理和纯化后获得13.7mg(56%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.11-2.36(2H),2.43-2.58(4H),2.53(3H),2.83-2.95(2H),3.56(2H),5.49(1H),6.00(1H),6.23(1H),6.72(1H),6.77-6.83(2H),7.28(1H),7.39(1H),7.41(1H),7.51(1H),7.57(1H),7.60(1H)ppm.
实施例52 N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001241
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例52a制备的4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得13.1mg(58%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.42-2.60(2H),2.48(3H),2.91(1H),3.54(2H),3.78(3H),5.48(1H),5.92(1H),6.02(1H),6.54-6.68(3H),7.21(1H),7.33(1H),7.36(1H),7.41(1H),7.54(1H),7.58(1H)ppm.
实施例52a 4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001242
以中间体实施例8b类似的方式将231mg(95μmol)根据中间体实施例52b制备的4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得211mg(99%)标题化合物。
实施例52b 4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001251
以实施例7类似的方式将536mg(894μmol)根据中间体实施例52c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得236mg(53%)标题化合物。
实施例52c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(3-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001252
以实施例6-1类似的方式将1.00g(1,80mmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用3-甲氧基苯酚转化以在后处理和纯化后获得536mg(50%)标题化合物。
实施例53 N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将35mg(72μmol)根据中间体实施例52a制备的4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得15.1mg(36%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.37(2H),1.66(2H),2.43-2.59(2H),2.50(3H),3.55(2H),3.78(3H),5.44(1H),6.03(1H),6.42(1H),6.54-6.68(3H),7.22(1H),7.35(1H),7.39(1H),7.42(1H),7.54(1H),7.57(1H)ppm.
实施例54 4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001262
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例52a制备的4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得13.0mg(56%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.86(2H),1.52(3H),2.42-2.59(2H),2.47(3H),3.55(2H),3.78(3H),5.46(1H),6.02(1H),6.08(1H),6.55-6.68(3H),7.22(1H),7.33(1H),7.35(1H),7.39(1H),7.53(1H),7.57(1H)ppm.
实施例55 4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001271
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例52a制备的4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得12.5mg(58%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.42-2.59(2H),2.49(3H),3.02(3H),3.55(2H),3.78(3H),5.48(1H),5.82(1H),6.02(1H),6.55-6.67(3H),7.22(1H),7.35(1H),7.37(1H),7.45(1H),7.55(1H),7.59(1H)ppm.
实施例56 N-乙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001272
以实施例8类似的方式将20mg(41μmol)根据中间体实施例52a制备的4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得12.6mg(57%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.42-2.59(2H),2.49(3H),3.45-3.61(4H),3.78(3H),5.47(1H),5.77(1H),6.02(1H),6.54-6.68(3H),7.22(1H),7.35(1H),7.37(1H),7.45(1H),7.55(1H),7.59(1H)ppm.
实施例57 N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001281
以实施例8类似的方式将10mg(22μmol)根据中间体实施例33a制备的2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得7.6mg(63%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.37(2H),1.65(2H),2.42-2.60(2H),2.49(3H),3.54(2H),5.45(1H),6.03(1H),6.51(1H),7.01(2H),7.10(1H),7.28-7.44(5H),7.54(2H)ppm.
实施例58 2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001282
以实施例8类似的方式将10mg(22μmol)根据中间体实施例33a制备的2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得8.3mg(71%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.75(2H),0.86(2H),1.51(3H),2.42-2.59(2H),2.46(3H),3.54(2H),5.46(1H),6.02(1H),6.08(1H),7.01(2H),7.09(1H),7.29-7.42(5H),7.53(1H),7.55(1H)ppm.
实施例59 N,2-二甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001291
以实施例8类似的方式将10mg(22μmol)根据中间体实施例33a制备的2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得6.7mg(62%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.42-2.59(2H),2.48(3H),3.01(3H),3.54(2H),5.46(1H),5.83(1H),6.02(1H),7.01(2H),7.09(1H),7.29-7.39(4H),7.44(1H),7.54(1H),7.57(1H)ppm.
实施例60 N-乙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001292
以实施例8类似的方式将10mg(22μmol)根据中间体实施例33a制备的2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得6.4mg(57%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.41-2.59(2H),2.48(3H),3.44-3.60(4H),5.46(1H),5.76(1H),6.03(1H),7.01(2H),7.09(1H),7.29-7.39(4H),7.44(1H),7.55(1H),7.57(1H)ppm.
实施例61 Rel-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-[(1R,2R)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001301
以实施例8类似的方式将10mg(21μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1R,2R)-2-甲基环丙胺转化以在后处理和纯化后获得9.6mg(82%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.66(1H),0.75(1H),0.98(1H),1.16(3H),2.28(3H),2.46-2.57(2H),2.48(3H),2.60(1H),3.57(2H),5.47(1H),5.86(1H),5.99(1H),6.57(1H),6.73(1H),7.17(1H),7.32(1H),7.34(1H),7.40(1H),7.46(1H),7.54(1H)ppm.
实施例62 N-[1,1'-双(环丙基)-1-基]-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001302
以实施例8类似的方式将10mg(21μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1,1'-双(环丙基)-1-氯化铵转化以在后处理和纯化后获得9.5mg(78%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.23(2H),0.49(2H),0.72(2H),0.82(2H),1.57(1H),2.28(3H),2.46-2.59(2H),2.48(3H),3.57(2H),5.47(1H),5.99(1H),6.10(1H),6.58(1H),6.73(1H),7.17(1H),7.33(1H),7.34(1H),7.41(1H),7.46(1H),7.54(1H)ppm.
实施例63 N-(1-氰基环丁基)-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(21μmol)根据中间体实施例19a制备的4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氨基环丁烷甲腈转化以在后处理和纯化后获得8.1mg(66%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.11-2.35(2H),2.28(3H),2.43-2.59(4H),2.52(3H),2.89(2H),3.57(2H),5.48(1H),6.00(1H),6.25(1H),6.58(1H),6.74(1H),7.18(1H),7.36(1H),7.38(1H),7.46(1H),7.49(1H),7.55(1H)ppm.
实施例64 N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001312
以实施例8类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例64a制备的2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得13.3mg(59%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.90(2H),2.43-2.59(2H),2.49(3H),2.92(1H),3.56(2H),5.49(1H),5.89(1H),5.98(1H),7.00(2H),7.18(2H),7.33(1H),7.35(1H),7.42(1H),7.55(1H),7.56(1H)ppm.
实施例64a 2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸
Figure BDA0000430442870001321
以中间体实施例8b类似的方式将233mg(421μmol)根据中间体实施例64b制备的2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯转化以在后处理后获得234mg(最大100%)标题化合物。
实施例64b 2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例7类似的方式将292mg(447μmol)根据中间体实施例64c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得239mg(97%)标题化合物。
实施例64c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001331
以实施例6-1类似的方式将750mg(1.35mmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用4-(三氟甲氧基)苯酚转化以在后处理和纯化后获得296mg(34%)标题化合物。
实施例65 N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001332
以实施例8类似的方式将30mg(56μmol)根据中间体实施例64a制备的2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得19.1mg(54%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.37(2H),1.66(2H),2.42-2.63(2H),2.50(3H),3.55(2H),5.50(1H),5.99(1H),6.45(1H),7.00(2H),7.18(2H),7.32-7.47(3H),7.55(1H),7.57(1H)ppm.
实施例66 2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001341
以实施例8类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例64a制备的2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得13.8mg(60%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.86(2H),1.52(3H),2.43-2.59(2H),2.47(3H),3.56(2H),5.50(1H),5.98(1H),6.06(1H),7.01(2H),7.18(2H),7.32(1H),7.34(1H),7.39(1H),7.55(1H),7.56(1H)ppm.
实施例67 N,2-二甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001342
以实施例8类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例64a制备的2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得11.8mg(55%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.43-2.59(2H),2.49(3H),3.02(3H),3.56(2H),5.50(1H),5.78(1H),5.99(1H),7.01(2H),7.18(2H),7.35(1H),7.36(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.58(1H)ppm.
实施例68 N-乙基-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001351
以实施例8类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例64a制备的2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得12.6mg(57%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.42-2.60(2H),2.49(3H),3.45-3.61(4H),5.50(1H),5.75(1H),5.99(1H),7.01(2H),7.18(2H),7.35(1H),7.36(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.58(1H)ppm.
实施例69 N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001352
以实施例42类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例42a制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺利用2-氟-4-甲氧基苯酚转化以在后处理和纯化后获得17.8mg(8%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.90(2H),2.41-2.60(2H),2.46(3H),2.92(1H),3.57(2H),3.80(3H),5.43(1H),5.91(1H),6.06(1H),6.64(1H),6.75(1H),7.02(1H),7.29(1H),7.31(1H),7.36(1H),7.39(1H),7.50(1H)ppm.
实施例70 N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001361
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例30a制备的4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得8.4mg(71%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.23(2H),1.52(2H),2.35(3H),2.55-2.67(2H),3.46(2H),6.18(1H),6.60(1H),6.94(1H),7.07-7.18(2H),7.42(1H),7.47(1H),7.48(1H),7.67(1H),7.70(1H),9.17(1H)ppm.
实施例71 4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001362
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例30a制备的4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得8.9mg(76%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.87(2H),1.52(3H),2.45-2.59(2H),2.47(3H),3.57(2H),5.49(1H),6.03(1H),6.07(1H),6.77(1H),6.90-7.03(2H),7.32(1H),7.34(1H),7.39(1H),7.52-7.56(2H)ppm.
实施例72 4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001371
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例30a制备的4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得9.2mg(85%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.46-2.58(2H),2.49(3H),3.02(3H),3.57(2H),5.51(1H),5.80(1H),6.03(1H),6.77(1H),6.90-7.03(2H),7.34(1H),7.36(1H),7.45(1H),7.55(1H),7.56(1H)ppm.
实施例73 4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001372
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例30a制备的4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得8.8mg(79%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.46-2.58(2H),2.49(3H),3.51(2H),3.57(2H),5.49(1H),5.75(1H),6.03(1H),6.78(1H),6.90-7.03(2H),7.34(1H),7.36(1H),7.45(1H),7.55(1H),7.56(1H)ppm.
实施例74 N-环丙基-2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001381
以实施例8类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例74a制备的2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得12.2mg(54%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.43-2.59(2H),2.49(3H),2.92(1H),3.56(2H),5.52(1H),5.89(1H),5.98(1H),6.88(1H,6.90-6.98(2H),7.31(1H),7.34(1H),7.36(1H),7.43(1H),7.56(1H),7.59(1H)ppm.
实施例74a 2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸
Figure BDA0000430442870001382
以中间体实施例8b类似的方式将231mg(417μmol)根据中间体实施例74b制备的2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯转化以在后处理后获得233mg(最大100%)标题化合物。
实施例74b 2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001391
以实施例7类似的方式将300mg(459μmol)根据中间体实施例74c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得237mg(93%)标题化合物。
实施例74c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001392
以实施例6-1类似的方式将750mg(1.35mmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用3-(三氟甲氧基)苯酚转化以在后处理和纯化后获得301mg(32%)标题化合物。
实施例75 N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001393
以实施例8类似的方式将30mg(56μmol)根据中间体实施例74a制备的2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得18.5mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.37(2H),1.66(2H),2.43-2.58(2H),2.51(3H),3.55(2H),5.51(1H),5.99(1H),6.45(1H),6.85-7.01(3H),7.30-7.46(4H),7.56(1H),7.60(1H)ppm.
实施例76 2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001401
以实施例8类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例74a制备的2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得13.0mg(56%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.87(2H),1.52(3H),2.43-2.59(2H),2.48(3H),3.56(2H),5.50(1H),5.98(1H),6.06(1H),6.86-6.98(3H),7.29-7.43(4H),7.55(1H),7.59(1H)ppm.
实施例77 N-乙基-2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001402
以实施例8类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例74a制备的2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得13.0mg(59%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.42-2.59(2H),2.50(3H),3.45-3.62(4H),5.52(1H),5.76(1H),5.98(1H),6.86-7.00(3H),7.29-7.40(3H),7.46(1H),7.56(1H),7.61(1H)ppm.
实施例78 N,2-二甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001411
以实施例8类似的方式将20mg(37μmol)根据中间体实施例74a制备的2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得12.5mg(58%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.43-2.59(2H),2.50(3H),3.02(3H),3.56(2H),5.51(1H),5.79(1H),5.98(1H),6.86-6.98(3H),7.29-7.40(3H),7.46(1H),7.56(1H),7.61(1H)ppm.
实施例79 N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001412
以实施例8类似的方式将50mg(107μmol)根据中间体实施例79a制备的4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得41.1mg(72%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.49-2.62(2H),2.51(3H),2.92(1H),3.64(2H),3.85(3H),5.31(1H),5.97(1H),6.38(1H),7.01(1H),7.04(1H),7.30-7.45(5H),7.53(1H),7.88(1H)ppm.
实施例79a 4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
以中间体实施例8b类似的方式将628mg(最大1.30mmol)根据中间体实施例79b制备的4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得337mg(55%)标题化合物。
实施例79b 4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001422
以实施例7类似的方式将759mg(1.30mmol)根据中间体实施例79c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理后获得872mg粗标题化合物。
实施例79c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
将包含750g(1.35mmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯、410mg(2-甲氧基苯基)硼酸、18mL正丙醇、1.35mL2M碳酸钾水溶液、1.0mL1-甲基-2-吡咯烷酮、35.4mg三苯基膦和94.9mg双(三苯基膦)钯的混合物在120℃下于微波辐照下加热2小时。将溶液冷却、加入水并用乙酸乙酯和甲醇萃取。将有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂后将残留物(915mg)直接使用无需进一步纯化。
实施例80 4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将50mg(107μmol)根据中间体实施例79a制备的4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得43.2mg(74%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.87(2H),1.52(3H),2.48-2.63(2H),2.49(3H),3.64(2H),3.85(3H),5.30(1H),6.12(1H),6.38(1H),7.01(1H),7.04(1H),7.30-7.44(5H),7.53(1H),7.87(1H)ppm.
实施例81 4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001441
以实施例8类似的方式将50mg(107μmol)根据中间体实施例79a制备的4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得38.7mg(72%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.50-2.63(2H),2.51(3H),3.02(3H),3.64(2H),3.85(3H),5.30(1H),5.86(1H),6.38(1H),7.01(1H),7.05(1H),7.31-7.48(5H),7.54(1H),7.89(1H)ppm.
实施例82 N-乙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001442
以实施例8类似的方式将50mg(107μmol)根据中间体实施例79a制备的4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得40.1mg(72%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.50-2.62(2H),2.52(3H),3.51(2H),3.64(2H),3.85(3H),5.31(1H),5.81(1H),6.38(1H),7.01(1H),7.05(1H),7.31-7.48(5H),7.55(1H),7.89(1H)ppm.
实施例83 N-环丙基-4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001451
以实施例8类似的方式将20mg(36μmol)根据中间体实施例83a制备的4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得13.0mg(58%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.90(2H),2.44-2.60(2H),2.50(3H),2.92(1H),3.57(2H),5.53(1H),5.89(1H),5.96(1H),6.77(1H)=,6.83(1H),7.24(1H),7.34(1H),7.37(1H),7.43(1H),7.56(1H),7.61(1H)ppm.
实施例83a 4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001452
以中间体实施例8b类似的方式将221mg(387μmol)根据中间体实施例83b制备的4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得220mg(最大100%)标题化合物。
实施例83b 4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001461
以实施例7类似的方式将286mg(426μmol)根据中间体实施例83c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得227mg(93%)标题化合物。
实施例83c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001462
以实施例6-1类似的方式将750mg(1.35mmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用3-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚转化以在后处理和纯化后获得293mg(32%)标题化合物。
实施例84 N-(1-氰基环丙基)-4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001463
以实施例8类似的方式将30mg(54μmol)根据中间体实施例83a制备的4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得19.3mg(55%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.37(2H),1.67(2H),2.44-2.61(2H),2.52(3H),3.56(2H),5.53(1H),5.96(1H),6.43(1H),6.77(1H),6.83(1H),7.24(1H),7.36(1H),7.40(1H),7.44(1H),7.57(1H),7.61(1H)ppm.
实施例85 4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将20mg(36μmol)根据中间体实施例83a制备的4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得13.2mg(55%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.87(2H),1.52(3H),2.44-2.60(2H),2.48(3H),3.57(2H),5.53(1H),5.96(1H),6.06(1H),6.77(1H),6.84(1H),7.24(1H),7.33(1H),7.35(1H),7.41(1H),7.56(1H),7.60(1H)ppm.
实施例86 4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001472
以实施例8类似的方式将20mg(36μmol)根据中间体实施例83a制备的4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸制备以在后处理和纯化后获得12.3mg(57%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.45-2.60(2H),2.51(3H),3.02(3H),3.57(2H),5.53(1H),5.78(1H),5.96(1H),6.78(1H),6.84(1H),7.24(1H),7.36(1H),7.38(1H),7.47(1H),7.57(1H),7.62(1H)ppm.
实施例87 N-乙基-4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001481
以实施例8类似的方式将20mg(36μmol)根据中间体实施例83a制备的4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得mg(%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.43-2.61(2H),2.50(3H),3.45-3.62(4H),5.53(1H),5.76(1H),5.96(1H),6.77(1H),6.84(1H),7.24(1H),7.36(1H),7.37(1H),7.47(1H),7.57(1H),7.62(1H)ppm.
实施例88 N,2-二甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将20mg(45μmol)根据中间体实施例88a制备的2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得10.5mg(48%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.39(3H),2.62-2.79(2H),2.74(3H),3.60(2H),6.47(1H),6.54(1H),7.45(1H),7.52-7.61(2H),7.67(1H),7.72(2H),8.08(1H),8.22(1H),8.59(2H)ppm.
实施例88a 2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸
以中间体实施例8b类似的方式将399mg(878μmol)根据中间体实施例88b制备的2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得300mg(78%)标题化合物。
实施例88b 2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001492
以实施例7类似的方式将487mg(878μmol)根据中间体实施例88c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理后获得532mg(最大100%)粗标题化合物。
实施例88c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001501
以中间体实施例79c类似的方式将500mg(899μmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用吡啶-4-基硼酸转化以在后处理后获得601mg(最大100%)粗标题化合物。
实施例89 N-乙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将20mg(45μmol)根据中间体实施例88a制备的2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得9.7mg(43%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.09(3H),2.39(3H),2.62-2.79(2H),3.24(2H),3.60(2H),6.47(1H),6.54(1H),7.44(1H),7.52-7.61(2H),7.66(1H),7.71(2H),8.08(1H),8.29(1H),8.59(2H)ppm.
实施例90 2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001511
以实施例8类似的方式将20mg(45μmol)根据中间体实施例88a制备的2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得7.1mg(32%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.56(2H),0.70(2H),1.37(3H),2.36(3H),2.62-2.78(2H),3.60(2H),6.47(1H),6.54(1H),7.38(1H),7.50-7.58(2H),7.65(1H),7.71(2H),8.06(1H),8.48(1H),8.59(2H)ppm.
实施例91 N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001512
以实施例8类似的方式将30mg(68μmol)根据中间体实施例88a制备的2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得4.2mg(11%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.25(2H),1.54(2H),2.40(3H),2.49-2.78(2H),3.60(2H),6.48(1H),6.55(1H),7.49(1H),7.59(1H),7.62(1H),7.69(1H),7.72(2H),8.08(1H),8.59(2H),9.23(1H)ppm.
实施例92 N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001521
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例92a制备的2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得9.1mg(83%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.64(2H),0.91(2H),2.49-2.63(2H),2.52(3H),2.94(1H),3.64(2H),5.28(1H),5.33(1H),5.68(1H),5.98(1H),6.32(1H),6.57(1H),7.36(1H),7.39(1H),7.45(1H),7.47(1H),7.63(1H)ppm.
实施例92a 2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸
以中间体实施例8b类似的方式将240mg(595μmol)根据中间体实施例92b制备的2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得183.7mg(75%)标题化合物。
实施例92b 2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001523
以实施例7类似的方式将363mg(721μmol)根据中间体实施例92c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得242.9mg(79%)标题化合物。
实施例92c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001531
以中间体实施例79c类似的方式将500mg(899μmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷转化以在后处理和纯化后获得367mg(81%)标题化合物。
实施例93 N,2-二甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001532
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例92a制备的2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得8.1mg(78%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.49-2.63(2H),2.53(3H),3.04(3H),3.65(2H),5.29(1H),5.34(1H),5.69(1H),5.88(1H),6.33(1H),6.58(1H),7.38(1H),7.40(1H),7.47-7.53(2H),7.65(1H)ppm.
实施例94 N-乙基-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001541
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例92a制备的2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得9.4mg(88%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.28(3H),2.50-2.62(2H),2.53(3H),3.52(2H),3.65(2H),5.28(1H),5.34(1H),5.69(1H),5.84(1H),6.32(1H),6.57(1H),7.38(1H),7.39(1H),7.48(1H).7.49(1H),7.64(1H)ppm.
实施例95 2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001542
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例92a制备的2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得6.8mg(60%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.77(2H),0.89(2H),1.53(3H),2.49-2.63(2H),2.51(3H),3.65(2H),5.29(1H),3.32(1H),5.68(1H),6.13(1H),6.32(1H),6.57(1H),7.36(1H),7.38(1H),7.44(1H),7.48(1H),7.63(1H)ppm.
实施例96 N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001551
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例92a制备的2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得8.6mg(74%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.39(2H),1.67(2H),2.48-2.63(2H),2.52(3H),3.64(2H),5.28(1H),5.31(1H),5.69(1H),6.33(1H),6.56(1H),6.66(1H),7.36(1H),7.40(1H),7.42-7.48(2H),7.63(1H)ppm.
实施例97 N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001552
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例92a制备的2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得10.2mg(89%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.04(1H),1.28(1H),2.48-2.64(2H),2.54(3H),3.07(1H),3.64(2H),4.78(1H),5.29(1H),5.33(1H),5.69(1H),6.10(1H),6.32(1H),6.57(1H),7.38(1H),7.40(1H),7.48(1H),7.52(1H),7.64(1H)ppm.
实施例98 2-甲基-N-[rel-(1S,2S)-2-甲基环丙基]-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例92a制备的2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用rel-(1R,2R)-2-甲基环丙胺转化以在后处理和纯化后获得10.0mg(88%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.67(1H),0.77(1H),0.99(1H),1.17(3H),2.45-2.66(3H),2.51(3H),3.64(2H),5.28(1H),5.34(1H),5.68(1H),5.96(1H),6.32(1H),6.57(1H),7.35(1H),7.37(1H),7.44(1H),7.47(1H),7.63(1H)ppm.
实施例99 N-环丙基-4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001562
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例99a制备的4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得6.8mg(62%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.64(2H),0.91(2H),1.24(3H),2.46-2.65(4H),2.52(3H),2.93(1H),3.60(2H),5.24(1H),5.97(1H),6.04(1H),7.37(1H),7.39(1H),7.45(1H),7.47(1H),7.53(1H)ppm.
实施例99a 4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001571
以实施例7类似的方式将183mg(372μmol)根据中间体实施例99b制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得150.8mg(93%)标题化合物。
实施例99b 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001572
以中间体实施例8b类似的方式将201mg(398μmol)根据中间体实施例99c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得183mg(93%)标题化合物。
实施例99c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
向132mg(262μmol)根据中间体实施例92c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯在5mL乙醇中的溶液中添加13.9mg钯/碳(10%)，并将混合物在氢气气氛下于23℃下剧烈搅拌1.5小时。过滤和除去溶剂后，将残留物通过色谱纯化以获得112.1mg(80%)标题化合物。
实施例100 4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001582
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例99a制备的4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得5.4mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.24(3H),2.48-2.65(4H),2.53(3H),3.04(3H),3.60(2H),5.25(1H),5.85(1H),6.05(1H),7.39(1H),7.40(1H),7.49(2H),7.54(1H)ppm.
实施例101 N-乙基-4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001591
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例99a制备的4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得7.6mg(71%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.24(3H),1.27(3H),2.48-2.63(4H),2.53(3H),3.52(2H),3.60(2H),5.25(1H),5.82(1H),6.04(1H),7.39(1H),7.40(1H),7.45-7.52(2H),7.54(1H)ppm.
实施例102 4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001592
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例99a制备的4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得8.7mg(77%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.77(2H),0.88(2H),1.24(3H),1.53(3H),2.47-2.64(4H),2.50(3H),3.60(2H),5.26(1H),6.04(1H),6.15(1H),7.36(1H),7.38(1H),7.43(1H),7.47(1H),7.52(1H)ppm.
实施例103 N-(1-氰基环丙基)-4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001601
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例99a制备的4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得9.5mg(82%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.24(3H),1.39(2H),1.67(2H),2.48-2.63(4H),2.53(3H),3.61(2H),5.28(1H),6.05(1H),6.64(1H),7.36-7.48(4H),7.53(1H)ppm.
实施例104 4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001602
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例99a制备的4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得9.3mg(81%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.04(1H),1.19-1.34(1H),1.25(3H),2.47-2.63(4H),2.54(3H),3.07(1H),3.61(2H),4.78(1H),5.28(1H),6.03-6.13(2H),7.38-7.56(5H)ppm.
实施例105 4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-[rel-(1S,2S)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001611
以实施例8类似的方式将10mg(26μmol)根据中间体实施例99a制备的4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1R,2R)-2-甲基环丙胺转化以在后处理和纯化后获得10.4mg(92%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.68(1H),0.77(1H),0.99(1H),1.17(3H),1.24(3H),2.46-2.65(5H),2.52(3H),3.60(2H),5.27(1H),5.94(1H),6.04(1H),7.36(1H),7.39(1H),7.44(1H),7.47(1H),7.53(1H)ppm.
实施例106 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001612
以实施例8类似的方式将30mg(60μmol)根据中间体实施例106a制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得12.5mg(39%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.42-2.60(2H),2.49(3H),3.02(3H),3.55(2H),3.87(3H),5.47(1H),5.83(1H),5.98(1H),6.74(1H),6.82(1H),6.92(1H),7.33(1H),7.35(1H),7.45(1H),7.50(1H),7.53(1H)ppm.
实施例106a 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001621
以中间体实施例8b类似的方式将966mg(1.87mmol)根据中间体实施例106b制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得201mg(21%)标题化合物。
实施例106b 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001622
以中间体实施例6-1类似的方式将850mg(1.86mmol)根据中间体实施例106c制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用3-氟-4-甲氧基苯酚转化以在后处理后获得2.3g粗产物，其包含约40%的标题化合物并且直接使用无需进一步纯化。
实施例106c 4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001623
以实施例7类似的方式将2.90g(5.21mmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得2.33mg(98%)标题化合物。
实施例107 N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将30mg(60μmol)根据中间体实施例106a制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得11.6mg(35%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.42-2.59(2H),2.49(3H),3.45-3.61(4H),3.87(3H),5.48(1H),5.78(1H),5.99(1H),6.74(1H),6.83(1H),6.91(1H),7.34(1H),7.35(1H),7.45(1H),7.50(1H),7.54(1H)ppm.
mg(85%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.44-2.58(2H),2.47(3H),2.92(1H),3.55(2H),5.04(2H),5.48(1H),5.92(1H),6.02(1H),6.92-7.00(4H),7.29-7.48(9H),7.51(1H)ppm.
实施例109a 4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
以中间体实施例8b类似的方式将根据中间体实施例109b制备的4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得16.3mg(3%)标题化合物。
实施例109b 4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以实施例7类似的方式将根据中间体实施例109c制备的4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理后获得粗产物形式的标题化合物，其直接使用无需进一步纯化。
实施例109c 4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001643
以实施例6-1类似的方式将500mg(899μmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用4-(苄氧基)苯酚转化以在后处理后获得标题化合物，其直接使用无需进一步纯化。
实施例110 N-环丙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
向8.0mg(13μmol)根据实施例109制备的4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在254μL乙醇中的溶液中添加0.54μL吡啶和1mg钯/碳。将混合物在氢气气氛下于23℃下剧烈搅拌16小时。过滤和除去溶剂后将残留物通过色谱纯化以获得4.6mg(68%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.63(2H),0.89(2H),2.43-2.56(2H),2.46(3H),2.91(1H),3.54(2H),3.86(1H),5.46(1H),5.97(1H),6.04(1H),6.83(2H),6.93(2H),7.30(1H),7.32(1H),7.39(1H),7.41(1H),7.52(1H)ppm.
实施例111 N-环丙基-2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001652
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例111a制备的2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用环丙胺纯化以在后处理和纯化后获得7.7mg(70%)标题化合物。
1H-NMR (CDCl3):δ=0.64(2H),0.91(2H),1.89(3H),2.48-2.62(2H),2.52(3H),2.94(1H),3.63(2H),5.29(1H),5.97(1H),6.11-6.33(3H),7.36(1H),7.39(1H),7.43-7.49(2H),7.57(1H)ppm.
实施例111a 2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸
Figure BDA0000430442870001661
以中间体实施例8b类似的方式将400mg(958μmol)根据中间体实施例111b制备的2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得259.3mg(64%)标题化合物。
实施例111b 2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001662
以实施例7类似的方式将522mg(1.01mmol)根据中间体实施例111c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得403mg(91%)标题化合物。
实施例111c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以中间体实施例79c类似的方式将500mg(899μmol)根据中间体实施例8d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用(1E)-丙-1-烯-1-基硼酸转化以在后处理和纯化后获得465mg(100%)标题化合物。
实施例112 N,2-二甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例111a制备的2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得8.7mg(84%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.89(3H),2.49-2.62(2H),2.53(3H),3.04(3H),3.63(2H),5.29(1H),5.89(1H),6.12-6.32(3H),7.37(1H),7.39(1H),7.47(1H),7.49(1H),7.58(1H)ppm.
实施例113 N-乙基-2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001673
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例111a制备的2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得9.4mg(88%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.28(3H),1.90(3H),2.48-2.63(2H),2.53(3H),3.52(2H),3.63(2H),5.29(1H),5.82(1H),6.12-6.32(3H),7.38(1H),7.39(1H),7.47(1H),7.49(1H),7.58(1H)ppm.
实施例114 2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001681
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例111a制备的2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得10.5mg(93%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.77(2H),0.89(2H),1.54(3H),1.90(3H),2.46-2.63(2H),2.51(3H),3.63(2H),5.26(1H),6.08-6.31(4H),7.36(1H),7.38(1H),7.43(1H),7.47(1H),7.56(1H)ppm.
实施例115 N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001682
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例111a制备的2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得9.4mg(81%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.39(2H),1.68(2H),1.90(3H),2.48-2.63(2H),2.54(3H),3.63(2H),5.26(1H),6.11-6.31(3H),6.48(1H),7.38(1H),7.42(1H),7.45(1H),7.46(1H),7.57(1H)ppm.
实施例116 N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001691
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例111a制备的2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得7.5mg(66%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.04(1H),1.28(1H),1.89(3H),2.47-2.63(2H),2.54(3H),3.08(1H),3.63(2H),4.78(1H),5.27(1H),6.06(1H),6.10-6.32(3H),7.39(1H),7.40(1H),7.47(1H),7.52(1H),7.58(1H)ppm.
实施例117 2-甲基-N-[rel-(1S,2S)-2-甲基环丙基]-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001692
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例111a制备的2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酸利用rel-(1R,2R)-2-甲基环丙胺转化以在后处理和纯化后获得9.4mg(83%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.67(1H),0.77(1H),1.00(1H),1.17(3H),1.90(3H),2.46-2.65(2H),2.52(3H),3.63(2H),5.26(1H),5.89(1H),6.11-6.30(3H),7.36(1H),7.38(1H),7.45(1H),7.47(1H),7.57(1H)ppm.
实施例118 N-[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]-4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(24μmol)根据中间体实施例108a制备的4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得8.1mg(71%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.05(1H),1.28(1H),2.48-2.60(2H),2.52(3H),3.06(1H),3.60(2H),4.38(2H),4.77(1H),5.37(1H),5.94(1H),6.07(1H),6.15(1H),6.46(1H),7.36(1H),7.40(1H),7.49(1H),7.51(1H),7.66(1H),ppm.
实施例119 4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001711
以实施例8类似的方式将10mg(24μmol)根据中间体实施例108a制备的4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得8.5mg(82%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.48-2.61(2H),2.50(3H),3.02(3H),3.59(2H),4.37(2H),5.41(1H),5.90-6.01(2H),6.07(1H),6.45(2H),7.34(1H),7.39(1H),7.45(1H),7.50(1H),7.66(1H)ppm.
实施例120 N-乙基-4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(24μmol)根据中间体实施例108a制备的4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得7.0mg(66%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.27(3H),2.48-2.61(2H),2.51(3H),3.51(2H),3.60(2H),4.38(2H),5.40(1H),5.88(1H),5.94(1H),6.08(1H),6.46(1H),7.35(1H),7.39(1H),7.46(1H),7.51(1H),7.66(1H)ppm.
实施例121 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例121a制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得8.2mg(76%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.40(2H),1.75(2H),1.94(1H),2.49(3H),3.01(3H),3.14(2H),3.39(2H),3.87(3H),3.99(2H),5.42(1H),5.85(1H),5.97(1H),6.74(1H),6.83(1H),6.90(1H),7.34(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.47(1H),7.52(1H)ppm.
实施例121a 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001722
以中间体实施例8b类似的方式将40.9mg(79μmol)根据中间体实施例121b制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得31.1mg(78%)标题化合物。
实施例121b 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001731
以实施例6-1类似的方式将373.5mg(815μmol)根据中间体实施例121c制备的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯利用3-氟-4-甲氧基苯酚转化以在后处理和纯化后获得40.9mg(9%)标题化合物。
实施例121c 4-{6-溴-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001732
以实施例7类似的方式将581.5mg(1.04mmol)根据中间体实施例121d制备的4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得458mg(89%)标题化合物。
实施例121d 4-{6-溴-8-[(叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001733
以中间体实施例7b类似的方式将863mg(1.61mmol)根据中间体实施例9b制备的(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯利用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得689.4mg(77%)标题化合物。
实施例122 N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001741
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例121a制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得9.1mg(82%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),1.40(2H),1.76(2H),1.94(1H),2.49(3H),3.14(2H),3.39(2H),3.50(2H),3.87(3H),4.00(2H),5.42(1H),5.79(1H),5.97(1H),6.75(1H),6.82(1H),6.90(1H),7.34(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.47(1H),7.52(1H)ppm.
实施例123 N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例121a制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得9.6mg(85%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.63(2H),0.89(2H),1.40(2H),1.75(2H),1.94(1H),2.48(3H),2.92(1H),3.14(2H),3.39(2H),3.87(3H),3.99(2H),5.41(1H),5.94(1H),5.97(1H),6.74(1H),6.82(1H),6.90(1H),7.32(1H),7.35(1H),7.41(1H),7.46(1H),7.52(1H)ppm.
实施例124 N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001751
以实施例8类似的方式将20mg(40μmol)根据中间体实施例106a制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得11.9mg(51%)标题化合物。
1H-NMR(D CDCl3):δ=1.03(1H),1.27(1H),2.46-2.57(2H),2.51(3H),3.06(1H),3.56(2H),3.87(3H),4.77(1H),5.47(1H),5.99(1H),6.01(1H),6.74(1H),6.83(1H),6.91(1H),7.35(1H),7.37(1H),7.48(1H),7.51(1H),7.54(1H)ppm.
实施例125 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-[rel-(1S,2S)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001752
以实施例8类似的方式将20mg(40μmol)根据中间体实施例106a制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1R,2R)-2-甲基环丙胺转化以在后处理和纯化后获得10.9mg(47%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.66(1H),0.76(1H),0.98(1H),1.16(3H),2.43-2.57(2H),2.48(3H),2.60(1H),3.55(2H),3.87(3H),5.47(1H),5.87(1H),5.99(1H),6.74(1H),6.83(1H),6.91(1H),7.32(1H),7.34(1H),7.41(1H),7.50(1H),7.53(1H)ppm.
实施例126 4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001761
以实施例8类似的方式将10mg(24μmol)根据中间体实施例126a制备的4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得6.9mg(67%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.84(2H),2.46(3H),2.54-2.68(4H),2.79(2H),2.91(3H),3.58(4H),6.24(1H),7.43-7.51(4H),7.66(1H)ppm.
实施例126a4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001762
以中间体实施例99c类似的方式将69.6mg(166μmol)根据中间体实施例108a制备的4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得58.6mg(84%)标题化合物。
实施例127 N-乙基-4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001771
以实施例8类似的方式将10mg(24μmol)根据中间体实施例126a制备的4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得10.1mg(95%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.23(3H),1.84(2H),2.46(3H),2.54-2.67(4H),2.79(2H),3.40(2H),3.58(4H),6.26(1H),7.43-7.49(3H),7.50(1H),7.65(1H)ppm.
实施例128 N-环丙基-4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001772
以实施例8类似的方式将10mg(24μmol)根据中间体实施例126a制备的4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得9.7mg(89%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.62(2H),0.81(2H),1.84(2H),2.45(3H),2.54-2.66(4H),2.87(1H),3.52-3.63(4H),6.25(1H),7.42-7.48(3H),7.50(1H),7.65(1H)ppm.
实施例129 N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001781
向15.2mg(28μmol)根据实施例42制备的N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在2.4mL二氯甲烷中的溶液中添加89.7μL二氯甲烷中的2M三溴化硼溶液，并将混合物在23℃下搅拌过夜。加入第二部分的56μL二氯甲烷中的2M三溴化硼溶液，并继续搅拌额外的6小时。加入甲醇并除去溶剂。将残留物通过色谱纯化以获得7.4mg(47%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.31(3H),2.61(2H),2.80(1H),3.45(2H),6.06(1H),6.49(1H),6.74(1H),6.89(1H),6.98(1H),7.31-7.47(4H),7.59(1H),8.27(1H),9.62(1H)ppm.
实施例130 4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001782
以实施例129类似的方式将8.8mg(17μmol)根据实施例106制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺转化以在后处理和纯化后获得5.3mg(59%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.33(3H),2.55-2.67(2H),2.72(3H),3.45(2H),6.06(1H),6.50(1H),6.75(1H),6.89(1H),6.98(1H),7.36-7.42(3H),7.44(1H),7.61(1H),8.17(1H),9.62(1H)ppm.
实施例131 N-乙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001791
以实施例129类似的方式将11.8mg(22μmol)根据实施例107制备的N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺转化以在后处理和纯化后获得5.8mg(48%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.08(3H),2.33(3H),2.53-2.70(2H),3.22(2H),3.45(2H),6.07(1H),6.50(1H),6.75(1H),6.89(1H),6.98(1H),7.35-7.44(4H),7.60(1H),8.23(1H),9.62(1H)ppm.
实施例132 N-环丙基-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001792
以实施例10类似的方式将10mg(22μmol)根据中间体实施例132a制备的4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得7.7mg(67%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.63(2H),0.87(2H),2.35-2.53(2H),2.39(3H),2.90(1H),3.55(2H),5.30(1H),5.33(1H),6.21(1H),6.30(1H),6.98(1H),7.05(1H),7.22-7.35(4H),7.40(1H),7.81(1H)ppm.
实施例132a 4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001801
以实施例129类似的方式将241mg(423μmol)根据中间体实施例132b制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得157mg(77%)标题化合物。
实施例132b 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001802
以中间体实施例8b类似的方式将524mg(最大899μmol)根据中间体实施例79c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得360mg(67%)标题化合物。
实施例133 4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001811
以实施例8类似的方式将10mg(22μmol)根据中间体实施例132a制备的4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得6.4mg(59%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=2.38-2.54(2H),2.41(3H),3.00(3H),3.57(2H),5.30(1H),5.34(1H),6.08(1H),6.30(1H),6.98(1H),7.04(1H),7.23-7.32(3H),7.36(1H),7.42(1H),7.82(1H)ppm.
实施例134 N-乙基-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001812
以实施例8类似的方式将10mg(22μmol)根据中间体实施例132a制备的4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得5.2mg(47%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.25(3H),2.38-2.55(2H),2.42(3H),3.49(2H),3.57(2H),5.35(1H),5.97(1H),6.28(1H),6.99(1H),7.04(1H),7.22-7.33(4H),7.38(1H),7.45(1H),7.81(1H)ppm.
实施例135 N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001821
以实施例8类似的方式将10mg(22μmol)根据中间体实施例132a制备的4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得6.1mg(52%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.05(1H),1.25(1H),2.28-2.56(2H),2.45(3H),3.04(1H),3.57(2H),4.75(1H),5.36(1H),6.18(1H),6.28(1H),6.95-7.11(2H),7.23-7.36(4H),7.38-7.50(2H),7.83(1H)ppm.
实施例136 N-环丙基-4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001822
以实施例129类似的方式将18.8mg(36μmol)根据实施例52制备的N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺转化以在后处理和纯化后获得9.1mg(47%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.32(3H),2.52-2.70(2H),2.79(1H),3.46(2H),6.09(1H),6.39(1H),6.42-6.48(2H),6.51(1H),7.09(1H),7.34(1H),7.40(1H),7.41(1H),7.53(1H),7.62(1H),8.26(1H),9.49(1H)ppm.
实施例137 4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001831
以实施例129类似的方式将12.8mg(24μmol)根据实施例54制备的4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺转化以在后处理和纯化后获得5.1mg(39%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.55(2H),0.68(2H),1.35(3H),2.31(3H),2.61(2H),3.45(2H),6.08(1H),6.39(1H),6.43-6.48(2H),6.51(1H),7.09(1H),7.31(1H),7.38(1H),7.40(1H),7.52(1H),7.61(1H),8.41(1H),9.49(1H)ppm.
实施例138 N-乙基-4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001832
以实施例129类似的方式将20.5mg(40μmol)根据实施例56制备的N-乙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺转化以在后处理和纯化后获得12.1mg(58%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.08(3H),2.34(3H),2.53-2.70(2H),3.22(2H),3.46(2H),6.09(1H),6.40(1H),6.42-6.48(2H),6.51(1H),7.09(1H),7.34-7.46(3H),7.54(1H),7.62(1H),8.22(1H),9.49(1H)ppm.
实施例139 4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001841
以实施例129类似的方式将22.4mg(45μmol)根据实施例55制备的4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺转化以在后处理和纯化后获得6.7mg(31%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.34(3H),2.53-2.68(2H),2.72(3H),3.45(2H),6.08(1H),6.39(1H),6.44(1H),6.46(1H),6.54(1H),7.09(1H),7.38-7.45(3H),7.55(1H),7.63(1H),8.18(1H),9.51(1H)ppm.
实施例140 2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000430442870001842
以中间体实施例79c类似的方式将408mg(905μmol)根据中间体实施例140a制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺利用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得356mg(68%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.38(3H),2.56(3H),2.62-2.78(2H),2.74(3H),3.59(2H),3.80(3H),6.40(1H),6.50(1H),7.45(1H),7.50-7.66(5H),7.87(1H),7.97(1H),8.22(1H)ppm.
实施例140a 4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将400mg(904μmol)根据中间体实施例42b制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得409mg(99%)标题化合物。
实施例141 N-环丙基-4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001852
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例141a制备的4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得10mg(91%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.62(2H),0.81(2H),2.45(3H),2.60(2H),2.74(2H),2.86(1H),3.60(2H),3.78(2H),6.27(1H),7.42-7.54(4H),7.70(1H),ppm.
实施例141a 4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001861
以中间体实施例8b类似的方式将23.6mg(56μmol)根据中间体实施例141b制备的4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理后获得21mg(83%)标题化合物。
实施例141b 4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯(A)和4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯(B)
Figure BDA0000430442870001862
以实施例7类似的方式将218mg(418μmol)根据中间体实施例141c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯和4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[(1RS)-1-羟基乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯的混合物转化以在后处理和纯化后获得23.6mg(13%)标题化合物A和34.9mg(20%)标题化合物B。
实施例141c 4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯(A)和4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-[(1RS)-1-羟基乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯(B)
Figure BDA0000430442870001871
向217mg(431μmol)根据中间体实施例92c制备的4-{8-[(叔丁氧基羰基)(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯在7.4mL四氢呋喃中的溶液中添加2.16mL1M硼烷-四氢呋喃溶液。将混合物在23℃下搅拌2天。冷却至3℃后，添加325μL水和325μL过氧化氢溶液(30%水中)，并在23℃下继续搅拌2小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，直接含有混合物标题化合物的粗产物无需进一步纯化。
实施例142 4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001872
以实施例8类似的方式将10mg(25μmol)根据中间体实施例141a制备的4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得8.2mg(79%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=2.46(3H),2.60(2H),2.74(2H),2.91(3H),3.60(2H),3.78(2H),6.27(1H),7.45-7.51(4H),7.71(1H)ppm.
实施例143 N-环丙基-4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001881
以实施例8类似的方式将11mg(27μmol)根据中间体实施例143a制备的4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得11.7mg(97%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.62(2H),0.81(2H),1.46(3H),2.45(3H),2.52-2.69(2H),2.86(1H),3.61(2H),4.79(1H),6.32(1H),7.43-7.49(3H),7.52(1H),7.82(1H)ppm.
实施例143a4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001882
以中间体实施例8b类似的方式将34.9mg(83μmol)根据中间体实施例141b制备的4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理后获得34.1mg标题化合物，其直接使用无需进一步纯化。
实施例144 4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001891
以实施例8类似的方式将11mg(27μmol)根据中间体实施例143a制备的4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得7.5mg(63%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.46(3H),2.46(3H),2.53-2.69(2H),2.91(3H),3.61(2H),4.80(1H),6.32(1H),7.44-7.55(4H),7.83(1H)ppm.
实施例145 N-乙基-4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001892
以实施例8类似的方式将11mg(27μmol)根据中间体实施例143a制备的4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得11.4mg(97%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.23(3H),1.46(3H),2.46(3H),2.52-2.69(2H),3.40(2H),3.61(2H),4.80(1H),6.33(1H),7.45-7.55(4H),7.83(1H)ppm.
实施例146 N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001901
以中间体实施例6-1类似的方式将50mg(104μmol)根据中间体实施例42a制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺利用3-氟-2-甲氧基苯酚纯化以在后处理和纯化后获得10.0mg(16%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.43-2.58(2H),2.47(3H),2.91(1H),3.56(2H),3.97(3H),5.49(1H),5.92(1H),6.03(1H),6.73(1H),6.86-6.98(2H),7.31(1H),7.33(1H),7.40(1H),7.48(1H),7.53(1H)ppm.
实施例147 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(19μmol)根据中间体实施例147a制备的4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸转化以在后处理和纯化后获得9.3mg(86%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.63(2H),0.82(2H),2.44(3H),2.46(3H),2.57-2.72(2H),2.88(1H),2.90(3H),3.68(2H),6.51(1H),7.37-7.52(6H),7.56(1H),7.90(1H)ppm.
实施例147a 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸
Figure BDA0000430442870001911
以中间体实施例8b类似的方式将363mg(659μmol)根据中间体实施例147b制备的4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得265mg(67%)标题化合物。
实施例147b 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
以中间体实施例79c类似的方式将437mg(907μmol)根据中间体实施例42a制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺利用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得397mg(72%)标题化合物。
实施例148 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001913
以实施例8类似的方式将10mg(19μmol)根据中间体实施例147a制备的4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得10.4mg(94%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.63(2H),0.82(2H),1.22(3H),2.44(3H),2.46(3H),2.55-2.73(2H),2.88(1H),3.39(2H),3.68(2H),6.52(1H),7.37-7.52(6H),7.56(1H),7.90(1H)ppm.
实施例149 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001921
以实施例8类似的方式将10mg(19μmol)根据中间体实施例147a制备的4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得9.1mg(83%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.64(2H),0.76(2H),0.82-0.94(4H),1.52(3H),2.49(3H),2.51(3H),2.58(2H),2.94(1H),3.67(2H),5.51(1H),6.00(1H),6.08(1H),6.32(1H),7.28-7.43(5H),7.47(1H),7.54(1H),7.81(1H)ppm.
实施例150 4-(6-{4-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-3-甲基苯基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001922
以实施例8类似的方式将10mg(19μmol)根据中间体实施例147a制备的4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得5.3mg(45%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.62(2H),0.81(2H),1.34(2H),1.57(2H),2.45(6H),2.64(2H),2.87(1H),3.67(2H),6.51(1H),7.39-7.57(7H),7.90(1H)ppm.
实施例151 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001931
以实施例8类似的方式将10mg(19μmol)根据中间体实施例147a制备的4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸利用1-(羟基甲基)环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得7.0mg(59%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.63(2H),0.82(2H),0.86-0.92(4H),2.44(3H),2.46(3H),2.56-2.73(2H),2.88(1H),3.63-3.74(4H),6.51(1H),7.39-7.52(6H),7.56(1H),7.89(1H)ppm.
实施例152 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001932
以实施例8类似的方式将10mg(19μmol)根据中间体实施例147a制备的4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得6.7mg(58%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.62(2H),0.81(2H),1.05(1H),1.18(1H),2.44(3H),2.45(3H),2.64(2H),2.86(2H),3.67(2H),4.69(1H),6.51(1H),7.40(1H),7.42(1H),7.43-7.51(4H),7.55(1H),7.90(1H)ppm.
实施例153 4-{6-(4-氨基甲酰基-3-甲基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(19μmol)根据中间体实施例147a制备的4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基苯甲酸利用氨(0.5M，二噁烷中)转化以在后处理和纯化后获得8.7mg(83%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.63(2H),0.82(2H),2.48(3H),2.49(3H),2.55-2.73(2H),2.88(1H),3.68(2H),6.52(1H),7.41-7.53(6H),7.56(1H),7.91(1H)ppm.
实施例154 4-{6-(4-{[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]氨基甲酰基}-3-甲基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001942
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例154a制备的2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸利用rel-(1S,2S)-2-氟环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得7.1mg(61%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.04(1H),1.27(1H),2.52-2.64(2H),2.52(6H),3.02-3.09(1H),3.03(3H),3.67(2H),4.76(1H),5.42(1H),5.90(1H),6.07(1H),6.32(1H),7.33(1H),7.35(1H),7.38-7.47(3H),7.50(1H),7.55(1H),7.83(1H)ppm.
实施例154a 2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸
Figure BDA0000430442870001951
以中间体实施例8b类似的方式将322mg(614μmol)根据实施例140制备的2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸甲酯转化以在后处理和纯化后获得249mg(72%)标题化合物。
实施例155 4-{6-(4-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨基甲酰基}-3-甲基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001952
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例154a制备的2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸利用1-(羟基甲基)环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得7.5mg(63%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.87(4H),2.43(3H),2.46(3H),2.58-2.71(2H),2.91(3H),3.64-3.71(4H),6.50(1H),7.38-7.45(3H),7.50(3H),7.55(1H),7.90(1H)ppm.
实施例156 4-(6-{4-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-3-甲基苯基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001961
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例154a制备的2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸利用1-氰基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得6.0mg(53%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.34(2H),1.57(2H),2.45(3H),2.46(3H),2.56-2.72(2H),2.91(3H),3.67(2H),6.50(1H),7.38-7.52(6H),7.56(1H),7.91(1H)ppm.
实施例157 2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001962
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例154a制备的2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸利用1-甲基环丙基氯化铵转化以在后处理和纯化后获得5.2mg(47%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.76(2H),0.87(2H),1.52(3H),2.43-2.68(2H),2.49(3H),2.52(3H),3.04(3H),3.66(2H),5.82(1H),5.91(1H),6.10(1H),6.34(1H),7.28-7.43(5H),7.50(1H),7.54(1H),7.81(1H)ppm.
实施例158 4-{6-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例154a制备的2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸利用环丙胺转化以在后处理和纯化后获得7.4mg(65%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.63(2H),0.89(2H),2.44-2.65(2H),2.50(3H),2.51(3H),2.91(1H),3.04(3H),3.66(2H),5.43(1H),5.89-6.02(2H),6.32(1H),7.27-7.43(5H),7.49(1H),7.54(1H),7.82(1H)ppm.
实施例159 4-{6-[4-(乙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001972
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例154a制备的2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸利用乙胺转化以在后处理和纯化后获得7.6mg(69%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.26(3H),2.49-2.65(2H),2.51(6H),3.04(3H),3.50(2H),3.67(2H),5.44(1H),5.81(1H),5.94(1H),6.34(1H),7.30-7.45(5H),7.49(1H),7.55(1H),7.83(1H)ppm.
实施例160 4-{6-(4-氨基甲酰基-3-甲基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001981
以实施例8类似的方式将10mg(20μmol)根据中间体实施例154a制备的2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸利用氨(0.5M，二噁烷中)以在后处理和纯化后获得6.3mg(60%)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ=2.46(3H),2.48(3H),2.55-2.72(2H),2.91(3H),3.67(2H),6.51(1H),7.41-7.52(6H),7.56(1H),7.91(1H)ppm.
实施例161 N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870001982
向174.18mg(0.3mmol){3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯在1.0mLDCM中的溶液中添加3mL TFA和200μL水，并将混合物过夜搅拌1h。
蒸发后，将残留物通过HPLC纯化以获得36mg(24%)标题化合物。UPLC MS:RT=1.18min;m/z(ES+)481.5[MH+];要求的MW=480.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.43-0.54(2H),0.60-0.70(2H),2.33(3H),2.79(1H),3.60-3.81(3H),6.32(1H),6.66(1H),6.81-6.94(3H),7.29-7.40(2H),7.40-7.50(2H),7.63-7.75(2H),8.28(1H).
实施例161a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870001991
向164.83mg(0.3mmol){6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯在4.0mL二噁烷中的溶液中添加782mg(2.4mmol)碳酸铯、11.88mg(0.12mmol)氯化铜(I)和12.37mg(0.12mmol)二甲基甘氨酸，并将混合物在160℃下搅拌1h。将溶剂在真空下除去并将残留物直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.37min;m/z(ES+)581.6[MH+];要求的MW=580.6.
实施例161b {6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870001992
向3.5g(6.97mmol)(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯在100mL THF中的溶液中添加2.29g(10.46mmol)[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸、0.569g(0.697mmol)Pd(dppf)Cl2和20.91mL(20.91mmol，1M水溶液)碳酸钾，并将混合物在55℃下搅拌2h以在后处理和纯化后获得2.41g(62.9%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.28min;m/z(ES+)550.46[MH+];要求的MW=549.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.46-0.55(2H),0.62-0.71(2H),1.33(10H),2.37(3H),2.76-2.87(1H),4.17(2H),7.38-7.45(2H),7.48-7.57(2H),7.79(1H),8.34(1H),8.56(1H).
实施例161c (6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向5.9g(15.68mmol)(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯在80mL DMF中的溶液中添加17.64g(78.41mmol)1-碘吡咯烷-2,5-二酮，并将混合物在40℃下搅拌2h以在后处理和纯化后获得5.91g(80%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.39min;m/z(ES+)503.1[MH+];要求的MW=502.1.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.29(10H),4.12(2H),7.45(1H),7.72(1H),8.43(1H).
实施例161d (6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002002
向5.39g(19.52mmol)6-溴-N-(2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺在250mL THF中的溶液中添加19.76g(27mL,195.23mmol)TEA、0.48g(3.9mmol)DIPEA和29.82g(136.66mmol)二碳酸二叔丁酯在50mL THF中的溶液，并将混合物在40℃下搅拌48h以在后处理和纯化后获得7.42g(94.2%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.20min;m/z(ES+)377.2[MH+];要求的MW=376.2.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.22-1.40(10H),4.14(2H),7.31(1H),7.57(1H),7.94(1H),8.86(1H).
实施例161e 6-溴-N-(2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
向8.00g(100mmol)新鲜制备的二氟乙醛在560mL DCM中的溶液中添加5.30g(25mmol)6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺、26.49g(125mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和28.5g(18.56mL,250mmol)TFA，并将混合物在rt下搅拌72h以在后处理和纯化后获得4.0g(58%)标题化合物。
UPLC MS:RT=0.71min;m/z(ES+)277.1[MH+];要求的MW=276.1.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.69(2H),6.36(1H),6.54(1H),7.41(1H),7.77(1H),8.10(1H).
实施例161f 二氟乙醛
Figure BDA0000430442870002012
在-78℃下，向13.96g(110mmol)草酰氯在280mL DCM中的溶液中滴加52.28mL(220mmol)DMSO。搅拌2min后，缓慢添加283mL DCM中的8.21g(100mmol)2,2-二氟乙醇，并将混合物在-78℃下搅拌1h。加入30.35g(300mmol)TEA，并使混合物在90min内升至rt以获得溶液中的标题化合物，其无需进一步后处理而用于后一步骤。
实施例162 N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002013
以实施例161类似的方式将178mg(300μmol)根据中间体实施例162a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得6.3mg(3%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.11min;m/z(ES+)493.5[MH+];要求的MW=492.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.54(2H),0.61-0.69(2H),2.30(3H),2.79(1H),3.65(3H),3.67-3.71(3H),6.49(1H),6.52-6.59(1H),6.75-6.80(2H),6.87-6.94(2H),7.00-7.06(2H),7.32-7.42(2H),7.74(1H),8.29(1H)
实施例162a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
以实施例161a类似的方式将165mg(300μmol)根据中间体实施例161b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用4-甲氧基苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.34min;m/z(ES+)593.6[MH+];要求的MW=592.6.
实施例163 N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002022
以实施例161类似的方式将179mg(300μmol)根据中间体实施例163a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得17.9mg(11%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.25min;m/z(ES+)499.5[MH+];要求的MW=498.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.54(2H),0.60-0.70(2H),2.33(3H),2.79(1H),3.63-3.81(3H),6.39-6.44(1H),6.67-6.74(1H),6.93(1H),7.05-7.21(2H),7.32-7.39(1H),7.40-7.47(2H),7.71(2H),8.29(1H)
实施例163a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002031
以实施例161a类似的方式将165mg(300μmol)根据中间体实施例161b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用2,3-二氟苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.37min;m/z(ES+)599.6[MH+];要求的MW=598.6.
实施例164 N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002032
以实施例161类似的方式将179mg(300μmol)根据中间体实施例164a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得19.6mg(13%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.30min;m/z(ES+)495.5[MH+];要求的MW=494.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.52(2H),0.60-0.69(2H),2.20(3H),2.31(3H),2.79(1H),3.71(3H),6.30-6.35(1H),6.65(1H),6.74(1H),6.84(1H),7.23-7.31(1H),7.32-7.37(1H),7.37-7.44(2H),7.50(1H),7.67(1H),8.28(1H).
实施例164a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
以实施例161a类似的方式将165mg(300μmol)根据中间体实施例161b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用5-氟-2-甲基苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.42min;m/z(ES+)595.6[MH+];要求的MW=594.6.
实施例165 N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(2,5-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
以实施例161类似的方式将179mg(300μmol)根据中间体实施例165a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得11.6mg(7%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.24min;m/z(ES+)499.5[MH+];要求的MW=498.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.53(2H),0.60-0.69(2H),2.33(3H),2.79(1H),3.63-3.81(3H),6.40(1H),6.66-6.75(1H),6.91-7.07(2H),7.33-7.48(4H),7.67-7.76(2H),8.29(1H).
实施例165a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002051
以实施例161a类似的方式将165mg(300μmol)根据中间体实施例161b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用2,5-二氟苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.36min;m/z(ES+)599.6[MH+];要求的MW=598.6.
实施例166 N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(2,5-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002052
以实施例161类似的方式将179mg(300μmol)根据中间体实施例166a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得44.7mg(24%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.31min;m/z(ES+)495.5[MH+];要求的MW=494.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.43-0.53(2H),0.65(2H),2.15(3H),2.31(3H),2.79(1H),3.72(3H),6.30-6.37(1H),6.64(1H),6.74(1H),6.87-6.97(1H),7.14(1H),7.30-7.43(3H),7.48(1H),7.66(1H),8.28(1H).
实施例166a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002061
以实施例161a类似的方式将165mg(300μmol)根据中间体实施例161b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用3-氟-2-甲基苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.43min;m/z(ES+)595.6[MH+];要求的MW=594.6.
实施例167 N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002062
以实施例161类似的方式将179mg(300μmol)根据中间体实施例167a制备的N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺利用TFA转化以在后处理和纯化后获得10.8mg(4%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.22min;m/z(ES+)511.5[MH+];要求的MW=510.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.45-0.53(2H),0.62-0.69(2H),2.32(3H),2.76-2.83(1H),3.66(3H),3.68-3.74(3H),6.36(1H),6.60-6.63(1H),6.85-6.91(1H),7.03-7.14(2H),7.33-7.39(1H),7.40-7.45(2H),7.54(1H),7.72(1H),8.28(1H).
实施例167a N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002071
以实施例161a类似的方式将165mg(300μmol)根据中间体实施例161b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用3-氟-4-甲氧基苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.34min;m/z(ES+)611.6[MH+];要求的MW=610.6.
实施例168 {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2-羟基苯甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002072
以实施例161类似的方式将179mg(300μmol)根据中间体实施例168a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2-羟基苯甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得7.2mg(4%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.23min;m/z(ES+)491.5[MH+];要求的MW=490.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.43-0.54(2H),0.59-0.69(2H),2.36(3H),2.74-2.86(1H),3.80(3H),6.72(1H),6.83(1H),7.24(2H),7.29(1H),7.40-7.48(3H),7.50-7.56(2H),7.78(1H),8.34(1H),8.51(1H)
实施例168a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2-羟基苯甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002081
向240mg(437μmol)根据中间体实施例161b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯在10mL甲苯中的悬浮液中添加3mg(7μmol)丁基二-1-金刚烷基膦、1mg(4.37μmol)乙酸钯(II)、90mg(655μmol)2-羟基苯基硼酸和70μL(437μmol)N,N,N',N'-四亚甲基二胺，并将混合物在100℃下于高压灭菌锅中，在12巴一氧化碳压力下加热22h。在真空下除去有机溶剂，溶于乙酸乙酯，用1N NaOH和水洗涤，干燥并蒸发以获得190mg(73%)粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.34min;m/z(ES+)611.6[MH+];要求的MW=610.6.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.45-0.54(2H),0.61-0.69(2H),1.29-1.43(9H),2.37(3H),2.80(1H),4.14-4.30(2H),7.23-7.31(3H),7.45(3H),7.59(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.36(1H),9.07(1H)
实施例169 N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002091
以实施例161类似的方式将163.04mg(0.284mmol)根据中间体实施例169a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得14.7mg(10%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.12min;m/z(ES+)475.5[MH+];要求的MW=474.5.
实施例169a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002092
以实施例161a类似的方式将163.04mg(0.3mmol)根据中间体实施例169b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯利用3-氟苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.22min;m/z(ES+)575.7[MH+];要求的MW=574.7.实施例169b{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002101
以实施例161b类似的方式将4.76g(9.59mmol)根据中间体实施例169c制备的(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸转化以在后处理和纯化后获得3.96g(73.7%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.17min;m/z(ES+)544.5[MH+];要求的MW=543.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.46-0.54(2H),0.62-0.71(2H),1.31(9H),2.37(3H),2.82(1H),3.15(3H),3.42(2H),3.85(2H),7.34(1H),7.39-7.44(1H),7.49-7.55(2H),7.76(1H),8.33(1H),8.52(1H).
实施例169c (6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002102
以实施例161c类似的方式将9.61g(25.96mmol)根据中间体实施例169d制备的(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用1-碘吡咯烷-2,5-二酮转化以在后处理和纯化后获得9.62g(74.7%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.34min;m/z(ES+)497.1[MH+];要求的MW=496.1.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.27(9H),3.11(3H),3.39(2H),3.80(2H),7.38(1H),7.70(1H),8.40(1H).
实施例169d (6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002111
以实施例161d类似的方式将7.3g(27.02mmol)根据中间体实施例169e制备的6-溴-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺利用二碳酸二叔丁酯转化以在后处理和纯化后获得9.62g(90.9%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.13min;m/z(ES+)371.2[MH+];要求的MW=370.2.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.27(9H),3.12(3H),3.39(2H),3.82(2H),7.24(1H),7.55(1H),7.91(1H),8.81(1H).
实施例169e 6-溴-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0000430442870002112
以实施例161e类似的方式将8.2g(38.72mmol)6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺利用根据中间体实施例169f制备的甲氧基乙醛转化以在后处理和纯化后获得7.55g(72.2%)标题化合物。
UPLC MS:RT=0.69min;m/z(ES+)271.1[MH+];要求的MW=270.1.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.25(3H),3.32-3.38(2H),3.46-3.56(2H),6.08(1H),6.18(1H),7.38(1H),7.75(1H),8.03(1H).
实施例169f甲氧基乙醛
Figure BDA0000430442870002113
以实施例161f类似的方式将15.2g(200mmol)2-甲氧基乙醇利用2-甲氧基乙醇转化以获得溶液中的标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步后处理。
实施例170 N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002121
以实施例161类似的方式将163mg(286μmol)根据中间体实施例170a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA以在后处理和纯化后获得20.2mg(15%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.11min;m/z(ES+)471.6[MH+];要求的MW=470.6.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.52(2H),0.59-0.69(2H),2.21(3H),2.28(3H),2.79(1H),3.25(3H),3.32-3.39(2H),3.50-3.58(2H),6.07-6.16(2H),6.92(1H),6.98-7.06(1H),7.13(1H),7.23-7.30(2H),7.30-7.38(3H),7.58(1H),8.25(1H)
实施例170a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
以实施例161a类似的方式将163mg(300μmol)根据中间体实施例169b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用2-甲基苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.22min;m/z(ES+)571.7[MH+];要求的MW=570.7.
实施例171 N-环丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002131
以实施例161类似的方式将163mg(275μmol)根据中间体实施例171a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3,4-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得8.5mg(6%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.14min;m/z(ES+)493.5[MH+];要求的MW=492.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.53(2H),0.60-0.70(2H),2.33(3H),2.80(1H),3.24(3H),3.32-3.39(2H),3.48-3.55(2H),6.07(1H),6.15-6.24(1H),6.84-6.92(1H),7.21(1H),7.31-7.40(2H),7.40-7.47(2H),7.57-7.66(2H),8.26(1H)
实施例171a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3,4-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002132
以实施例161a类似的方式将163mg(300μmol)根据中间体实施例169b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用3,4-二氟苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.24min;m/z(ES+)593.7[MH+];要求的MW=592.7.
实施例172 N-环丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002141
以实施例161类似的方式将163mg(277μmol)根据中间体实施例172a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得16.9mg(12%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.15min;m/z(ES+)489.6[MH+];要求的MW=488.6.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.46-0.52(2H),0.61-0.68(2H),2.20(3H),2.31(3H),2.79(1H),3.24(3H),3.36(2H),3.48-3.56(2H),6.08(1H),6.17(1H),6.75(1H),6.79-6.88(1H),7.27(1H),7.33-7.42(3H),7.45(1H),7.60(1H),8.26(1H).
实施例172a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002142
以实施例161a类似的方式将163mg(300μmol)根据中间体实施例169b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用5-氟-2-甲基苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.26min;m/z(ES+)589.7[MH+];要求的MW=588.7.
实施例173 N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002151
以实施例161类似的方式将163mg(275μmol)根据中间体实施例173a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得10.6mg(7.5%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.14min;m/z(ES+)493.5[MH+];要求的MW=492.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.45-0.52(2H),0.61-0.69(2H),2.33(3H),2.79(1H),3.24(3H),3.36(2H),3.48-3.55(2H),6.18(1H),6.24(1H),6.95(1H),7.06-7.20(2H),7.32-7.38(1H),7.39-7.45(2H),7.63-7.68(2H),8.27(1H)
实施例173a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002152
以实施例168a类似的方式将163mg(300μmol)根据中间体实施例169b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用2,3-二氟苯酚转化以在蒸发后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
UPLC MS:RT=1.24min;m/z(ES+)593.7[MH+];要求的MW=592.7.
实施例174 N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-羟基苯甲酰基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002161
以实施例161类似的方式将260mg(431μmol)根据中间体实施例174a制备的{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-羟基苯甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用TFA转化以在后处理和纯化后获得184mg(85%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.18min;m/z(ES+)503.6[MH+];要求的MW=502.6.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.46-0.53(2H),0.61-0.69(2H),2.36(3H),2.80(1H),3.26-3.29(3H),3.42-3.50(2H),3.56-3.63(2H),6.23(1H),6.62-6.67(1H),7.23-7.33(3H),7.41-7.47(1H),7.48-7.53(2H),7.73(1H),8.32(1H),8.47(1H)
实施例174a {3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-羟基苯甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000430442870002162
以实施例161a类似的方式将300mg(552μmol)根据中间体实施例169b制备的{6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯利用(5-氟-2-羟基苯基)硼酸转化以在后处理后获得260mg(78%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.28min;m/z(ES+)603.7[MH+];要求的MW=602.7.
实施例175 N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002171
以实施例129类似的方式将17mg(31μmol)根据中间体实施例175a制备的N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺利用三溴化硼转化以在后处理和纯化后获得1.7mg(10%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.08min;m/z(ES+)529.5[MH+];要求的MW=528.5.5.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),Shift[ppm]=0.46-0.52(2H),0.62-0.68(2H),2.29(3H),2.57-2.69(2H),2.79(1H),3.47(2H),6.11(1H),6.47-6.53(1H),6.77-6.85(1H),6.87-6.95(2H),7.29-7.38(3H),7.55-7.63(1H),8.27(1H),9.50(1H)
实施例175a N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002172
以实施例6-1类似的方式将100mg(208μmol)根据中间体实施例6-1制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺利用5-氟-2-甲氧基苯酚转化以在后处理后获得粗标题化合物，其直接用于后一步骤无需进一步纯化。
实施例176 N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002181
以实施例175和175a类似的方式利用3-氟-2-甲氧基苯酚制备N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺以在后处理和纯化后获得2.3mg(6%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.08min;m/z(ES+)529.5[MH+];要求的MW=528.5.5.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),Shift[ppm]=0.45-0.52(2H),0.61-0.69(2H),2.28(3H),2.57-2.69(2H),2.79(1H),3.47(2H),6.11(1H),6.42-6.54(1H),6.70-6.86(1H),6.86-6.93(2H),7.29-7.38(3H),7.57-7.61(1H),8.27(1H),9.50(1H)
实施例177 N-环丙基-4-{6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002182
以实施例6-1类似的方式将96mg(200μmol)根据中间体实施例6-1制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺利用5-氟吡啶-3-醇转化以在后处理和纯化后获得9mg(9%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.13min;m/z(ES+)514.5[MH+];要求的MW=513.5.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),Shift[ppm]=0.49(2H),0.65(2H),2.33(3H),2.56-2.68(2H),2.79(1H),3.42-3.51(2H),6.16(1H),6.59(1H),7.32-7.39(1H),7.40-7.55(3H),7.65(1H),7.74(1H),8.23-8.32(3H)
实施例178 N-环丙基-4-{6-[(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000430442870002191
以实施例6-1类似的方式将96mg(200μmol)根据中间体实施例6-1制备的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺利用5-氟-6-甲氧基吡啶-3-醇转化以在后处理和纯化后获得15mg(15%)标题化合物。
UPLC MS:RT=1.21min;m/z(ES+)544.5[MH+];要求的MW=543.5.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),Shift[ppm]=0.44-0.53(2H),0.60-0.69(2H),2.32(3H),2.56-2.71(2H),2.79(1H),3.45(2H),3.88(3H),6.12(1H),6.57(1H),7.32-7.38(1H),7.39-7.46(2H),7.56(1H),7.62(1H),7.70(1H),7.87(1H),8.29(1H)
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用来通过向有需要的患者给药而实现期望的药理学作用。为了本发明的目的，患者是需要治疗特定疾病状况或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，从而由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。药学有效量的化合物优选是对正在治疗的特定疾病状况产生结果或者产生影响的量。可以使用包括即释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域公知的药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、***给药等。
对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普通的硬胶囊或软胶囊明胶类型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，可以将本发明的化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与以下物质组合压制成片剂：粘合剂，例如***胶、玉米淀粉或明胶；用于辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂，例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、***胶；用于提高片剂制粒的流动性并防止片剂材料粘附至片剂模具和冲头的表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或者硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；以及用于改善所述片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙以及稀释剂如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例是上文提到的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油如液体石蜡，或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1)天然存在的树胶，例如***树胶和西黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
可以通过将所述活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可以将本发明的化合物以所述化合物的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述可注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可以为无菌液体或液体的混合物，例如水，盐水，右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学可接受的表面活性剂如肥皂或去污剂，助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂以及其他药学辅剂。
可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺醋酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量%的所述活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，这类组合物可以包含非离子表面活性剂，其具有优选约12-约17的亲水-亲脂平衡(HLB)。这类制剂中表面活性剂的量优选为约5-约15重量%。所述表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或者是具有期望的HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可以为注射用无菌水性混悬剂的形式。可以根据已知的方法使用以下物质配制这类混悬剂：合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可以用于制备可注射物。
还可以将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体且因此在直肠中熔化以释放所述药物。这类物质例如可可脂和聚乙二醇。
用于本发明的方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。这类透皮贴剂可以用来提供可控量的本发明的化合物的连续或不连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用是本领域公知的(参见，例如1991年6月11日授权的美国专利第5,023,252号，其援引加入本文)。可以将这类贴剂构建为用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必需通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室***以绕过血脑屏障。用于将药剂运送至身体的特定解剖学区域的一种这样的植入式递送***描述于1991年4月30日授权的美国专利第5,011,472号。
本发明的组合物还可以必需或视需要包含通常称为载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可以使用将这类组合物制备为适当的剂型的常规方法。这类成分和方法包括描述于以下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.et al.,"Compendium of Excipientsfor Parenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology1998,52(5),238-311;Strickley,R.G"Parenteral Formulations ofSmall Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology1999,53(6),324-349;and Nema,S.et al.,"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDAJournal of Pharmaceutical Science & Technology1997,51(4),166-171.
适当时可以用于将所述组合物配制为用于预期给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(air displacement agents)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘结材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于***胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&CYellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&CRed No.8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于***胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘结剂(实例包括但不限于***胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮以及预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
粘性增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可以举例如下：
无菌IV溶液剂：可以使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，并且必要时调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以IV输注给药。
用于IV给药的冻干粉：可以用(i)100-1000mg冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，以及(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。
肌内注射混悬剂：可以制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL 期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/mL 羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN80
9mg/mL 氯化钠
9mg/mL 苯甲醇
硬壳胶囊剂：通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬galantine胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且通过容积式泵将其注入熔化的明胶以形成包含100mg所述活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将所述活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规方法制备大量片剂，从而剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。适当的水性和非水性包衣可以用来增加适口性、改善外观和稳定性或者延迟吸收。
即释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化为固体片剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。
组合治疗
可以将本发明的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及这类组合。例如，可以将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。
另外的药剂可以为131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达贝泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素-毒素连接物、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、eribulin、厄洛替尼、***、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种(seed)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基酮戊酸(Methyl aminolevulinate)、***、米伐木肽、米替福新、miriplatin、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、二胺硝吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、PEG干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶血性链球菌制剂、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸***、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、regorafenib、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、romiplostim、沙格司亭、西普鲁塞T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
优选地，另外的药剂选自：afinitor、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌醇、注射用别嘌醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或Tice BCG、贝他汀、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、康士德、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、***、***磷酸钠、戊酸***、地尼白介素-毒素连接物、甲基氢化***、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈***酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀、红细胞生成素制剂、依他铂、左旋咪唑、微粉化***制剂、***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟***、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉妥珠单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、和美新、氢化可的松(hydrocortone)、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、甘乐能、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、醋酸亮丙立德、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinic acidcalcium salt)、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***片剂、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈达铂、非格司亭(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、***磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、***龙、***、普罗马林、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、利比、依替膦酸铼-186(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、舒乐津、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙注射剂、膦门冬酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、***胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生粉针剂、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素γ-1b、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、阿索立尼、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(BAY43-9006)、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、艾特咔林、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆、匙孔血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、奥利美生、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、它赛瓦、二十二碳六烯酸和紫杉醇轭合物、α-1胸腺素、噻唑呋林、替匹法尼、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、伐他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来膦酸或者它们的组合。
可以加入所述组合物的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(援引加入本文)的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃坡霉素、埃坡霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、***龙、***、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(NinthEdition)，Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996)(援引加入本文)中公认用于肿瘤性疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟***、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂如埃坡霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
还可以将本发明的化合物与蛋白治疗剂组合给药。适合用于治疗癌症或其他血管生成病症且适合与和本发明的组合物一起使用的这类蛋白治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素-毒素连接物、利妥昔单抗、胸腺素α1、贝伐珠单抗、美卡舍明、林美卡舍明、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、培妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-***癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎芦木单抗、贝辛白介素、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地舒单抗、疫苗、CTP-37、依夫单抗或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达克珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗(bevicizumab)、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达克珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英利昔单抗。
本发明的化合物还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯丁、美罗华、爱必妥、赫赛汀)或重组蛋白组合。
本发明的化合物还可以与抗血管发生剂组合，例如与阿瓦斯丁、阿昔替尼、DAST、recentin、索拉非尼或舒尼替尼组合。还可以与蛋白酶体抑制剂、mTOR抑制剂、抗激素或甾体代谢酶抑制剂组合。
通常，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药任一种药剂相比，在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)允许以更少量给药化疗药剂，
(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受，并且与单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的相比，其具有的更少的有害药理学并发症，
(4)允许在哺乳动物特别是人中，治疗更广谱的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的反应率，
(6)与标准化疗治疗相比，为受治疗的患者提供更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤发展时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可以用来使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一方面，用至少一种本发明的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合施用于细胞。
本发明还提供一种使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理所述细胞之前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一方面，用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀死所述细胞。
在一实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来将所述细胞杀死。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀死该细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤来将所述细胞杀死。这类方法包括但不限于：激活细胞信号传导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号传导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而阻止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一方面，在进行辐射或进行引起细胞DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在辐射或引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。
在另一方面，所述细胞是体外的。在另一实施方案中，所述细胞是体内的。
如上文所提到的，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Mps-1，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是药学可接受的盐，或者它们的混合物，用于治疗或预防如上文所提到的疾病。
因此，本发明的另一特别方面是上文所述的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在治疗或预防疾病中的用途。
因此，本发明的另一特别方面是如上文所述的通式I的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。
前两段中提到的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
如本文所用，在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及一种使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可以用来抑制、阻断、降低、减少细胞增殖和/或细胞***，和/或引起凋亡。这种方法包括向有需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述病症的本发明的化合物，或者其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生、良性***增生(BPH)、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
***官肿瘤包括但不限于***癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于***癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人***状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经***淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可以通过给药本发明的药物组合物来治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、预防、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的促***原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明的化合物可以用来治疗这类病症，包括上文背景技术部分提到的那些疾病(例如癌症)。但是，可以用本发明的化合物治疗这类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症之间的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。这类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是促***原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外)，或者在哺乳动物个体，特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello et al.New Engl.J.Med.1994,331,1480;Peer et al.Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez et al.Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。此外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和***的生长为癌变细胞(renegade cell)提供了离开途径，促进转移并导致癌症扩散。因此，本发明的化合物可以用来治疗和/或预防任何上文提到的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起这类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述疾病状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用来治疗这些疾病状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些疾病状况之一的治疗中给药的活性成分的量可以根据以下考量而发生很大变化：所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗的患者的年龄和性别、以及所治疗的疾病状况的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上可用的剂量给药方案是每日一至三次的剂量给药至每四周一次的剂量给药。此外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可以包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可以每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日***剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然，每位患者的具体起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的疾病状况的性质和严重程度、所用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的***速率、药物组合等。本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试来确定。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可以用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体肿瘤的肿瘤生长和转移。
特定药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。
本文所述的实施例测试实验用来举例说明本发明，并且本发明不限于所提供的实施例。
生物学测定：增殖测定
将培养的肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性人乳腺癌细胞，ATCC HTB22；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；DU145，激素依赖性人***癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu，人***细胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa-MaTu-ADR，多药耐药性人***细胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa人宫颈细胞，ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑素瘤细胞，ATCC CRL-6475)以5000个细胞/孔(MCF7,DU145,HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460,HeLa-MaTu,HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度接种于96-孔微量滴定板内的添加有10%胎牛血清的200μl它们各自的生长培养基中。24小时后，将一块板(零时板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，同时用加入了各种浓度(0μM以及0.01-30μM的范围；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5%)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板中的培养基。将细胞在受试物质的存在下培养4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：在室温下通过加入20μl/测量点的11%戊二醛溶液来将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三次后，将板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)来将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三次后，将板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液来溶解染料。在595nm波长下通过光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(=0%)和未处理(0μM)的细胞的消光(=100%)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合的方式确定IC50值。
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1使生物素化的底物肽磷酸化。通过从铕标记的抗磷酸化丝氨酸/苏氨酸抗体(作为供体)向交联的别藻蓝蛋白标记的链酶亲和素(SA-Xlent)(作为受体)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)来实现对磷酸化产物的检测。测试化合物对激酶活性的抑制。
使用N-末端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,cat.no PV4071)。将氨基酸序列PWDPDDADITEILG(C-端为酰胺形式，购自Biosynthan GmbH,Berlin)的生物素化肽用作激酶反应的底物。
对于测定，将50nl受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液移液至黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)内，加入测定缓冲液[0.1mM原钒酸纳、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM HepespH7.7、0.05%BSA、0.001%Pluronic F-127]中的Mps-1溶液2μl，并且将混合物在22℃下温育15min以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后通过加入3μl的16.7腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μl测定体积中的终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM=>5μl测定体积中的终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液来起始激酶反应，并且将所得的混合物在22℃下温育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调整测定中Mps-1的浓度，并且适当选择以具有线性范围中的测定，典型的酶浓度在约1nM(5μl测定体积中的终浓度)的范围中。通过加入3μl的HTRF检测试剂(100mM Hepes pH7.4、0.1%BSA、40mM EDTA、140nM链酶亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.Cis Biointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]溶液来终止反应。
将所得的混合物在22℃下温育1h以使磷酸化的肽结合至抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体。随后通过测量铕标记的抗磷酸化(Ser/Thr)抗体向链酶亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在ViewluxTR-FRET读数器(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将“空白-校正的归一化比率”(Viewlux的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。在相同微量滴定板上以20μM-1nM范围中的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3稀释100倍浓储存溶液的水平来制备)测试受试化合物，每个浓度平行两份进行，并且利用内部软件通过4个参数拟合计算IC50值。
令人惊讶地发现，通式I的化合物的抑制活性可以被R3为芳基-X-或杂芳基-X-基团积极地影响。因此，优选其中R3表示芳基-X-或杂芳基-X-基团(X选自O、S、S(=O)、S(=O)2、NR、CR’R’’)的上文通式I的化合物。
表
Figure BDA0000430442870002411
纺锤体组装检验点测定
纺锤体组装检验点确保有丝***过程中染色体适当地分离。在进入有丝***时，染色体开始缩合并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3的去磷酸化在后期开始，并且在末期的早期结束。因此，丝氨酸10上的组蛋白H3的磷酸化可以用作有丝***中的细胞的标记物。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并使纺锤体组装检验点移动。在有丝***中，细胞停滞在G2/M过渡期，并且表现出丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂抑制纺锤体组装检验点消除在诺考达唑存在下的有丝***阻断，并且细胞过早地完成有丝***。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少来检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝***突破(mitoticbreakthrough)的能力的标记。
将培养的人***细胞系HeLa(ATCC CCL-2)的细胞以2500个细胞/孔的密度接种于384-孔微量滴定板内的添加有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的20μl Dulbeco's培养基中(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w1000mg/ml葡萄糖、w吡哆醇)。在37℃下培养过夜后，将终浓度为0.1μg/ml的10μl/孔的诺考达唑加入细胞中。培养24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以各种浓度加入溶于二甲亚砜(DMSO)中的受试化合物(0μM,以及0.005μM-10μM的范围中；溶剂DMSO的终浓度为0.5%(v/v))。在受试化合物的存在下将细胞于37℃下培养4h。之后，将细胞在4℃下于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4%(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下于PBS中的0.1%(v/v)Triton XTM100中透化20min，并且在室温下于PBS中的0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封闭15min。用PBS洗涤后，将20μl/孔的抗体溶液(抗磷酸化组蛋白H克隆3H10，FITC；Upstate,Cat#16-222;1:200稀释)加入细胞中，在室温下培养2h。之后，将细胞用PBS洗涤，将20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/ml)加入细胞中，并且将细胞在暗处于室温下培养12min。将细胞用PBS洗涤两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直至用于分析。用PerkinElmer OPERATM High-Content Analysis读板仪获得图像。用来自Moleculardevices的图像分析软件MetaXpressTM采用细胞周期应用模块分析图像。在这个测定中，测量HOECHST33342和丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。HOECHST33342标记DNA并用来计数细胞数量。丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定了有丝***细胞的数量。Mps-1的抑制减少了在诺考达唑存在下有丝***细胞的数量，这表示不适当的有丝***进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定每种受试化合物的IC50值。
对于本领域技术人员而言，显然使用适当的试剂可以类似地进行其他Mps激酶的测定。
因此，本发明的化合物有效抑制一种或多种Mps-1激酶，并且因此适合用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
大鼠肝细胞中体外代谢稳定性的研究(包括肝脏的体内血液清除率(CL)的计算)
通过2-步灌注法从Han Wistar大鼠分离肝细胞。灌注之后，小心地从大鼠取出肝：打开肝包膜，并且将肝细胞温和地晃入具有冰冷的WME的培养皿中。将所得的细胞悬浮液通过无菌纱布过滤入50ml falcon管中，并且在室温下以50×g离心3min。将细胞沉淀重悬于30ml WME中，并且通过梯度以100×g离心2次。将肝细胞用Williams’培养基E(WME)再次洗涤并重悬于包含5%FCS的培养基中。通过台盼蓝排除法确定细胞成活力。
对于代谢稳定性测定，将肝细胞分布于包含5%FCS的WME中，以1.0×106个活细胞/ml的密度分布于玻璃小瓶中。加入受试化合物至1μM的终浓度。在温育期间，将肝细胞悬浮液持续振荡，并且在2、8、16、30、45和90min采集等分试样，立即向其加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并且将上清用配有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC-***分析。
从浓度-时间图确定受试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除率。与额外的参数肝血流、体内和体外的肝细胞量一起。计算肝脏的体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用以下参数值：肝血流-4.2L/h/kg大鼠；具体肝重量-32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1x108细胞/g肝，体外肝细胞-0.5x106/ml。
令人惊讶地发现，通式I的化合物的代谢稳定性可以被与氢原子不同的基团R4b和R4c中的至少一个积极地影响。因此，R4b和/或R4c选自卤代-、-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-。优选地，R4b和/或R4c选自卤代-、-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；更优选地，R4b和/或R4c选自卤代-、C1-C6-烷基-；最优选地，R4b和/或R4c选自卤代-、C1-C3-烷基-。
令人惊讶地发现，通式I的化合物的代谢稳定性可以被是1,1,1-三氟乙基基团的R5积极地影响。因此优选R5是1,1,1-三氟乙基基团的式I的化合物。

Claims (23)

1.通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
A表示
Figure FDA0000430442860000012
基团；
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；
Z表示-C(=O)N(H)R1或-C(=S)N(H)R1基团；
R1表示氢原子或者C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-或芳基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
R2表示氢原子，或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、OH、-CN、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、OH、-CN、-C1-C6-烷氧基；
R3表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-X-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；
R4a、R4b、R4c、R4d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；
R5表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子，或者C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
R7表示氢原子或卤素原子或者HO-、-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基团；
其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
或者
当2个R7基团在芳环上以彼此的邻位存在时，所述2个R7基团一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接至所述芳环的点；
R8表示氢原子或卤素原子或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3-至7-元杂环烷基)基团；
其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；
m为整数0、1、2、3、4、5或6；
n为整数0、1、2、3、4或5；并且
X为S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、C(=O)或CR6aR6b。
2.权利要求1的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R1表示C3-C6-环烷基-或C1-C4-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基-；
其中所述C1-C4-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、C3-C6-环烷基-。
3.权利要求1或2的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
A表示
Figure FDA0000430442860000051
基团；
其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；并且
Z表示-C(=O)N(H)R1基团。
4.权利要求1、2或3的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R3表示氢原子或-CN、C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、杂芳基-、芳基-X-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。
5.权利要求1、2或3中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R3表示芳基-或芳基-X-基团；
其中所述芳基-或芳基-X-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。
6.权利要求1、2、3、4或5的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R5表示C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代。
7.权利要求1、2、3、4或5的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R4a和R4d表示氢原子；并且
基团R4b和R4c中的一个表示氢原子，而另一个表示选自以下的基团：卤代-、-CN、-OH、C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基-。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R6、R6a、R6b、R6c互相独立地表示氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-或芳基-C1-C6-烷基-基团；
其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R7表示卤素原子，或者HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、HO-C1-C6-烷基-、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6或-OR6基团。
10.权利要求1的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其选自：
N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-2-甲基-4-{6-(苯基硫烷基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
4-{6-[(2-氨基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[(2-羟基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-2-甲基-4-{6-(甲基磺酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
4,4'-{8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)，
N-乙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-{[(1R,2R)或(1S,2S)]-2-氟环丙基}-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-{[(1S,2S)或(1R,2R)]-2-氟环丙基}-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-4-{6-乙炔基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丁基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，
4,4'-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)，
N-环丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-(1-氰基环丙基)-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺，
4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-{[(1S,2S)或(1R,2R)]-2-氟环丙基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-{[(1R,2R)或(1S,2S)]-2-氟环丙基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-(2,6-二乙基苯基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4,4'-{8-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(N,2-二甲基苯甲酰胺)，
N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4,4'-{8-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双[N-(1-氰基环丙基)-2-甲基苯甲酰胺]，
4,4'-{8-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双[2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺]，
4,4'-{8-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二基}双(N-乙基-2-甲基苯甲酰胺)，
N-(2,6-二乙基苯基)-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丁基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
rel-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-[(1R,2R)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺，
N-[1,1'-二(环丙基)-1-基]-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丁基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N,2-二甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-乙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
rel-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-[(1R,2R)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺，
N-[1,1'-二(环丙基)-1-基]-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丁基)-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N,2-二甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-乙基-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-乙基-2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N,2-二甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N,2-二甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-乙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N,2-二甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-乙基-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
2-甲基-N-[rel-(1S,2S)-2-甲基环丙基]-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-乙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-[rel-(1S,2S)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺，
4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N,2-二甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-乙基-2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-2-甲基-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
2-甲基-N-[rel-(1S,2S)-2-甲基环丙基]-4-{6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，
N-[rel-(1R,2R)-2-氟环丙基]-4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-[(1Z)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-[rel-(1S,2S)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺，
4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酸甲酯，
N-环丙基-4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{6-[(1RS)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，
4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
4-(6-{4-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-3-甲基苯基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，
4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基苯甲酰胺，
4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N-[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(4-氨基甲酰基-3-甲基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，
4-{6-(4-{[rel-(1S,2S)-2-氟环丙基]氨基甲酰基}-3-甲基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
4-{6-(4-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨基甲酰基}-3-甲基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
4-(6-{4-[(1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-3-甲基苯基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺，
2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-{3-[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺，
4-{6-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
4-{6-[4-(乙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
4-{6-(4-氨基甲酰基-3-甲基苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(2,5-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(2-羟基苯甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-羟基苯甲酰基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{6-[(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。
11.一种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-使通式IV的中间体化合物：
Figure FDA0000430442860000191
其中
R5和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义，并且R3’为卤素原子；
与通式IVa的化合物反应：
R3-Y
IVa
其中
R3如权利要求1-10中任一项对通式I所定义，Y是在偶联反应中被置换的取代基；
从而得到通式I的化合物：
Figure FDA0000430442860000201
其中
其中R3、R5和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义。
12.一种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-使通式II的中间体化合物：
其中
R3和R5如权利要求1-10中任一项对通式I所定义，并且Q为卤素原子；
与通式IIa的化合物反应：
A-Y
IIa
其中
A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义，Y是在偶联反应中被置换的取代基；
从而得到通式I的化合物：
其中R3、R5和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义。
13.一种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-使通式VII的中间体化合物：
其中
R3和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义；并且V为离去基团；
与通式IIa的化合物反应：
R5-CH2-NH2
VIIa
其中
R5如权利要求1-10中任一项对通式I所定义；
从而得到通式I的化合物：
Figure FDA0000430442860000221
其中R3、R5和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义。
14.一种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-使通式VII的中间体化合物：
Figure FDA0000430442860000222
其中
R3和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义，并且V为NH2-基团；
与通式VIIb的化合物反应：
O=CHR5
VIIb
其中
R5如权利要求1-10中任一项对通式I所定义；
从而得到通式I的化合物：
Figure FDA0000430442860000231
其中R3、R5和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义。
15.权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。
17.一种药物组合物，其包含：
-一种或多种权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物；以及
-一种或多种选自以下的物质：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；***龙；***；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。
18.权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在治疗或预防疾病中的用途。
19.权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。
20.权利要求15、18或19的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、过度增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答由促***原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
21.通式IV的化合物：
Figure FDA0000430442860000241
其中R5和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义，并且R3’为卤素原子。
22.通式II的化合物：
Figure FDA0000430442860000251
其中R3和R5如权利要求1-10中任一项对通式I所定义，并且Q为卤素原子。
23.通式VII的化合物：
其中R3和A如权利要求1-10中任一项对通式I所定义，并且V为NH2-基团或卤素原子。
CN201280027576.6A 2011-04-06 2012-03-28 取代的咪唑并吡啶及其中间体 Expired - Fee Related CN103649087B (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11161332 2011-04-06
EP11161332.9 2011-04-06
EP11170305.4 2011-06-17
EP11170305 2011-06-17
EP11179044.0 2011-08-26
EP11179044 2011-08-26
EP11188997.8 2011-11-14
EP11188997 2011-11-14
PCT/EP2012/055471 WO2012136531A1 (en) 2011-04-06 2012-03-28 Substituted imidazopyridines and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103649087A true CN103649087A (zh) 2014-03-19
CN103649087B CN103649087B (zh) 2016-11-30

Family

ID=

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111902411A (zh) * 2018-01-03 2020-11-06 美真达治疗公司 用于扩增造血干细胞和祖细胞以及治疗遗传性代谢紊乱的组合物和方法
CN113301897A (zh) * 2018-10-17 2021-08-24 美真达治疗公司 用芳烃受体拮抗剂治疗癌症的方法
CN113908307A (zh) * 2020-03-17 2022-01-11 优志旺电机株式会社 灭活装置以及灭活方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1703414A (zh) * 2002-09-19 2005-11-30 先灵公司 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶
WO2007032936A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-22 Schering Corporation Azafused cyclin dependent kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1703414A (zh) * 2002-09-19 2005-11-30 先灵公司 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶
WO2007032936A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-22 Schering Corporation Azafused cyclin dependent kinase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111902411A (zh) * 2018-01-03 2020-11-06 美真达治疗公司 用于扩增造血干细胞和祖细胞以及治疗遗传性代谢紊乱的组合物和方法
CN113301897A (zh) * 2018-10-17 2021-08-24 美真达治疗公司 用芳烃受体拮抗剂治疗癌症的方法
CN113908307A (zh) * 2020-03-17 2022-01-11 优志旺电机株式会社 灭活装置以及灭活方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20140255392A1 (en) 2014-09-11
JP2014510118A (ja) 2014-04-24
EP2694500A1 (en) 2014-02-12
WO2012136531A1 (en) 2012-10-11
ES2545135T3 (es) 2015-09-08
JP5951750B2 (ja) 2016-07-13
EP2694500B1 (en) 2015-05-27
CA2832310A1 (en) 2012-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103443100B (zh) 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的取代的6-咪唑并吡嗪
CN103370322B (zh) 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
CN102413831B (zh) 取代的咪唑并喹喔啉
CN102762557B (zh) ***并吡啶
CN103370318B (zh) 取代的咪唑并哒嗪
CN102971321B (zh) 咪唑并吡嗪
CN102753547B (zh) ***并吡啶衍生物
CN102858768B (zh) 取代***并吡啶
CN103608350B (zh) ***并吡啶类化合物
CN103814029B (zh) 取代的咪唑并哒嗪
CN103038235B (zh) 取代的咪唑并吡嗪
CN103429591A (zh) 在治疗过度增殖性病症中用作mps-1和tkk抑制剂的6-取代的咪唑并吡嗪
CN103429592A (zh) 作为mps-1和tkk抑制剂用于治疗过度增殖性病症的6-取代的咪唑并吡嗪
CN102596932A (zh) 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉
CN103189373B (zh) 取代的***并吡啶
JP5951750B2 (ja) 置換イミダゾピリジン類およびその中間体
CN103582632B (zh) 取代的苯并咪唑
CN104114552A (zh) 取代的***并吡啶及其作为ttk抑制剂的用途
CN103764656A (zh) 杂环基氨基咪唑并哒嗪
CN105229002A (zh) 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
CN103687858A (zh) 作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪
CN103958515A (zh) 氨基取代的咪唑并哒嗪
CN103415518A (zh) 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的咪唑并吡嗪
CN103403006B (zh) 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的6-硫代-取代的咪唑并吡嗪
CN104284896B (zh) 取代的咪唑并哒嗪

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1195906

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161130

Termination date: 20180328

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1195906

Country of ref document: HK