CN109422760B - Fgfr4抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的FGFR4抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。

Description

FGFR4抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的FGFR4抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用，已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、 FGFR3和FGFR4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs)。这些受体通过与FGFs和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(Heparan-Sulfate Proteoglycans，HSPGs)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导，参与调节生物体内的多种生理、病理过程。
FGFR家族成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)之间的氨基酸序列是高度保守的，在配体亲和力及组织分布等方面表现不同。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、***癌、***、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是成纤维细胞生长因子受体家族中的成员，由FGFR4基因编码，FGFR4基因组结构含有18个外显子。在用FGFR1抑制剂处理过的大鼠体内观测到异位矿化，显示在软组织中有不当的钙磷沉积(Brown,AP等(2005),Toxicol.Pathol,第449-455页)。这表明选择性的抑制FGFR4来避免某些毒性是可取的。研究发现，FGFR4是FGF19(FGFR4的生理配体)唯一显示有特异性的受体，FGF19过表达可引起FGF19-FGFR4通路激活，从而引起某些肉瘤、肾细胞癌、乳癌及肝癌等癌症。对于具有FGF19基因扩增的肿瘤，FGFR4抑制剂治疗是有效的。在用FGFR1抑制剂治疗的大鼠体内观测到异位矿化，其特征是在软组织中有不当的钙磷沉积 (Brown,AP等(2005),Toxicol.Pathol,第449-455页)。这表明选择性的抑制FGFR4，而不抑制FGFR 的其它亚型例如FGFR1可避免药物的某些毒副作用。目前，公开了一系列FGFR4抑制剂，包括 WO2015/108992、WO2015/059668、WO2015061572等中公开的化合物。但仍需开发具有更好药效，毒性更小，选择性更高的化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式I所示的一类具有FGFR抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
Figure BDA0001784601770000021
其中：
弹头是能与亲核试剂形成共价键的部分；
环A为饱和或不饱和的单杂环基、螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基，其中所述的单杂环基被一个或多个任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基取代，所述的螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基所取代；
各R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、芳基和杂芳基，其中n、p、q各自独立地选自1、2、3、4和5；和
R4和R5各自独立地选自H和任选取代的烷基。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药和另一种或多种FGFR抑制剂的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药治疗癌症的方法，以及本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种具有通式I的成纤维细胞生长因子受体抑制剂或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，该类化合物表现出良好的FGFR抑制活性，尤其选择性的抑制FGFR4，
Figure BDA0001784601770000031
其中：
弹头是能与亲核试剂形成共价键的部分；
环A为饱和或不饱和的单杂环基、螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基，其中所述的单杂环基被一个或多个任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基取代，所述的螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基所取代；
各R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、芳基和杂芳基，其中n、p、q各自独立地选自1、2、3、4和5；和
R4和R5各自独立地选自H和任选取代的烷基。
在本发明的一些优选的实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
环A为饱和或不饱和的3-12元单环氮杂环基、单环二氮杂环基、单环氮氧杂环基、氮杂螺环烷基、二氮杂螺环烷基、氮氧杂螺环烷基、氮杂稠环烷基、二氮杂稠环烷基、氮氧杂稠环烷基、氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基或氮氧杂桥环烷基，其中所述的3-12元单环氮杂环基、单环二氮杂环基和单环氮氧杂环基被一个或多个C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基取代，其中所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单氨基C1-6烷基和双氨基C1-6烷基取代；所述的3-12元氮杂螺环烷基、二氮杂螺环烷基、氮氧杂螺环烷基、氮杂稠环烷基、二氮杂稠环烷基、氮氧杂稠环烷基、氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基或氮氧杂桥环烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基 C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和3-8元杂环基的取代基所取代；
进一步优选地，环A为饱和或不饱和的3-12元单环氮杂环基、单环二氮杂环基、单环氮氧杂环基、氮杂螺环烷基、二氮杂螺环烷基、氮氧杂螺环烷基、氮杂稠环烷基、二氮杂稠环烷基、氮氧杂稠环烷基、氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基或氮氧杂桥环烷基，其中所述的3-12元单环氮杂环基、单环二氮杂环基和单环氮氧杂环基被C6-8芳基、5-8元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环基取代，其中所述的C6-8芳基、5-8元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、 C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷基酰基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单氨基C1-3烷基和双氨基C1-3烷基取代；所述的3-12元氮杂螺环烷基、二氮杂螺环烷基、氮氧杂螺环烷基、氮杂稠环烷基、二氮杂稠环烷基、氮氧杂稠环烷基、氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基和氮氧杂桥环烷基任选地被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、卤代 C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-3烷基、羟基 C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基酰基C1-3烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、 C3-8环烷基和3-8元杂环基的取代基所取代；
在本发明的一些具体实施方案中，根据通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
环A为
Figure BDA0001784601770000041
其中所述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的取代基所取代，优选地，这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基酰基C1-3烷基的取代基所取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药，其中：
各R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、C6-12芳基和5-12元杂芳基；
进一步优选地，各R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C3-10环烷基、3-10 元杂环基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、 C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
更进一步优选地，各R1、R2、R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、苯基和氮杂环丁基。
在另一些实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
R4和R5各自独立地选自H和烷基，其中所述烷基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基取代；
进一步优选地，R4和R5各自独立地选自H和C1-6烷基，其中所述烷基任选被卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基取代；
更进一步优选地，R4和R5各自独立地选自H和C1-3烷基，其中所述烷基任选被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基酰基C1-3烷基、C6-10芳基、5-10 元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基取代。
在另一些实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中n、p、q各自独立地选自1、2、3和4。
在本发明的另一些优选方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中通式I具有以下通式II所示的结构，
Figure BDA0001784601770000051
其中
环B为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基所取代；
m选自0、1、2、3、4和5；
弹头、R1、R2、R3、R4、R5、n、p、q的定义如通式I所述；。
在本发明的另一些优选实施方案中，根据通式II所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环B为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述的C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、6-12元芳基、 5-12元杂芳基、C3-8环烷基和3-8元杂环基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选实施方案中，根据通式II所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环B为3元-8元的氮单杂环基；再优选为5元或6元氮单杂环基；环B的非限制性实例包括取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基或四氢呋喃基。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环B为7元至15元氮多环杂环基，更优选为7元至15元氮螺杂环基、氮稠杂环基和氮桥杂环基，再优选为7元至12元氮单螺杂环基和氮桥杂环基，其中所述氮多环杂环基、氮螺杂环基、氮稠杂环基或氮桥杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12 元杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环基的取代基所取代；再优选地，环B为
Figure BDA0001784601770000061
Figure BDA0001784601770000062
其中所述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基酰基C1-3烷基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所示的通式I具有以下通式III所示的结构：
Figure BDA0001784601770000063
其中：弹头、R1、R2、R3、R4、R5、n、p、q的定义如通式I所述；
m和d各自独立地选自1、2、3和4；
环C选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环C选自3-8元环烷基和杂环基，优选地，环C选自C3-8环烷基、3-8元氮杂环基、3-8元氧杂环基、3-8元氮氧杂环基和3-8元硫杂环基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基和3-8元杂环基的取代基所取代。在一些实施方案中，环C的非限制性实例包括环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基或四氢呋喃基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的取代基所取代。
在本发明的一些具体实施方案中，根据通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
基团
Figure BDA0001784601770000071
选自
Figure BDA0001784601770000072
Figure BDA0001784601770000073
其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、 C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的取代基所取代，优选地，这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基酰基C1-3烷基的取代基所取代。
在本发明的一些实施方案中，根据通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中
Figure BDA0001784601770000074
选自基团
Figure BDA0001784601770000075
Figure BDA0001784601770000076
Figure BDA0001784601770000081
其中所述基团任选被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基所取代，优选地，所述基团任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、6-12 元芳基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基和3-8元杂环基的取代基所取代。
在本发明的一些具体的实施方案中，根据通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中
Figure BDA0001784601770000082
选自基团
Figure BDA0001784601770000083
Figure BDA0001784601770000084
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中弹头选自以下基团：
Figure BDA0001784601770000085
其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、烷基、环烷基、氰基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基烷基的基团取代，Xa选自卤素和三氟甲磺酸酯；优选地，Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的基团取代；进一步优选地，Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、C1-3烷基、C3-6环烷基、氰基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基酰基 C1-3烷基的基团取代。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中弹头选自丙烯酰基、甲基丙烯酰基和炔丙基酰基。
在本发明另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中各R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；优选为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基；更优选选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，其中n选自1、2和3；和p选自1和2。
在另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中各R3各自独立地选自卤素、C1-6烷氧基；优选选自卤素、C1-3烷氧基；各R3各自独立的非限制性实例包括氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，其中q选自1、2、3、4和5；在一些具体的实施方案中，各R3各自独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，q为4。
在另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R4选自为H和C1-6烷基。
在另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R5选自H和C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的非限制性实例包括：
Figure BDA0001784601770000091
Figure BDA0001784601770000101
在另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所述的盐包括通式I、通式II或通式III所示的化合物与无机或有机酸形成的常规无毒盐。常规的无毒盐包括源自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，以及由有机酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟醋酸等制备的盐类。本发明化合物的药学上可接受的盐类能由包含酸性或碱性部分的本发明化合物经常规的化学方法合成，本发明的碱性化合物的盐类能通过例子交换色谱法制备，或将游离碱与化学计量或过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来制备。
另一方面，本发明提供本发明的通式I的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure BDA0001784601770000111
(1)、式1化合物经反应制成式2的化合物；
(2)、式2的化合物和式3的化合物反应生成式4的化合物；
(3)、式4的化合物和式5的化合物通过钯介导的耦合反应制成式6的化合物；
(4)、将式6的化合物上的硝基还原为氨基，得到式7的化合物；
(5)、式7的化合物与弹头-LG3通过酰胺偶联反应得到式I化合物；
其中，弹头、R1、R2、R3、R4、R5、n、p、q和环A具有通式I中的含义；LG1、LG2、LG3 代表离去基团，可以相同也可以不同，优选为卤素或磺酰氧基，更优选为Cl、Br、I；
将硝基化合物还原制成芳香一级胺可采用常规的还原反应，常用的试剂有金属加酸，金属用铁、锌或锡，酸用盐酸、硫酸或醋酸等；
也可用催化氢化法还原硝基，常用催化剂有Ni、Pt、Pd等，反应在中性条件下即可进行。
在本发明提供的通式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的制备方法的基础上，本领域技术人员选用常规的原料即可得到通式II或通式III化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：FGFR抑制剂、IDH抑制剂、酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met 抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药和药学可接受的载体。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明通式I、通式II或通式III所示的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明通式I、通式II或通式III所示化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
本发明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物用于治疗和/或预防由FGFR-4或FGF19介导的疾病或病症的方法以及在制备治疗和/或预防由FGFR-4或FGF19介导的疾病或病症的药物中的应用，其特征在于个体中 FGFR-4或FGF19过度表达、FGFR4或FGF19扩增。在一个优选的实施方案中，一种具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤由FGFR4 介导。在一个优选的实施方案中，一种具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/ 或预防肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌和肉瘤。在一个具体的实施方案中，所述肝癌为肝细胞癌。FGF19水平的降低可促进胆汁酸合成，因此降低FGF19水平的化合物可用于治疗高脂血症。在一个具体的实施方案中，本发明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防高脂血症的方法和在制备治疗和/或预防高脂血症的药物中的应用。
术语说明
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明的“异构体”包括顺式或反式构型的顺反异构体，也包括手性碳产生的对映异构体和非对映异构体。
本发明的“药学可接受的盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲磺酸等。
本发明的“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。
本发明的“弹头”是与亲核试剂形成共价键的部分，所述共价键是在抑制剂的弹头与FGFR4的半胱胺酸残基之间形成。所述弹头包括但不限于，烷基卤化物、磺酸烷酯、杂芳基卤化物、环氧化物、卤基乙酰胺、顺丁烯二酰亚胺、磺酸酯、α-β不饱和酮、α-β不饱和酯、乙烯基砜、炔丙基酰基、丙烯酰基。示例性弹头的结构如下所示：
Figure BDA0001784601770000131
其中Xa代表离去基团，可以为卤素或经活化的羟基部分(例如三氟甲磺酸酯)；Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、任选的取代或未取代的烷基、任选的取代或未取代的环烷基、氰基等，其中所述取代基选自一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基烷基。
本发明的“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环或多环取代基，其包括3-20个碳原子，优选 4-13个碳原子。单环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环戊基、环己基。多环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
本发明的“螺环烷基”是指5-20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，螺环烷基可以含有一个或多个双键，优选为5-14元，更优选为7-10元。根据环与环之间共用的螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基或双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元单螺环烷基。螺环的非限制性实例包括
Figure BDA0001784601770000141
本发明的“稠环烷基”是指5-20元，体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环烷基基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，优选为6-14元，更优选为7-10元，根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5 元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例为：
Figure BDA0001784601770000142
本发明的“桥环烷基”是指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键。优选为6-14元，更优选为7-10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包含
Figure BDA0001784601770000143
本发明的环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的“杂环基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3-20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O和S(O)e(其中e是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。其中杂环基优选包括3-12个环原子，其中含有1-4个杂原子；更优选为杂环基包含5-11个环原子，其中1-2个是杂原子。
本发明的“杂环基”是指饱和或不饱和、非芳香族单环、稠环、螺环或桥环，其含有3-20个碳原子且含有杂原子例如N、O或S以替代一个或多个C原子。杂环基的实例包括四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S- 二氧化物、噁唑烷基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、 2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5- 二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷和2,6-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷。
“螺杂环基”是指5-20元，单环之间共用一个原子(螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自N、O和S(O)e(其中e是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，螺杂环基可以含有一个或多个双键，优选6-14元，更优选为7-12元。当含有一个或多个氮原子的螺杂环基，简称“氮螺杂环基”。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5 元/6元、6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包含
Figure BDA0001784601770000151
本发明的“稠杂环基”是指5-20元，体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子选自N、O或 S(O)e(其中e是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6-14元，更优选为7-12元。当含有一个或多个氮原子的稠杂环基，简称“氮稠杂环基”。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环杂环基的非限制性实例包含
Figure BDA0001784601770000161
本发明的“桥杂环基”是指5-14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，其中一个或多个还原子选自N、O或S(O)e(其中e是0至2的整数) 的杂原子，其余环原子为碳。优选为6-14元，更优选为7-12元。当含有一个或多个氮原子的桥杂环基，简称“氮桥杂环基”。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，优选为双环、三环或四环，桥环杂环基的非限制性实例包含
Figure BDA0001784601770000162
杂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的
Figure BDA0001784601770000163
是指含有一个或多个氮原子的杂环基，简称“氮杂环基”。所述杂环基也可以含有一个或多个其他杂原子，例如O或S(O)e(其中e是0至2的整数)。当环A为单杂环时，本发明将其称为“氮单杂环基”；当环A为多杂环时，本发明将其称为“氮多杂环基”；依次列推，当环A 为单螺杂环基，本发明将其称为“氮单螺杂环基”。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或多稠环例如二环或三环的芳香环的芳香系，其中至少稠合的环的一部分形成共轭的芳香系，其含有5至50个碳原子，优选约6至约14个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的“杂芳基”是指芳族单环或多稠环如二环或三环的至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团，所述的杂原子为O、S、N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基等。
杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的“卤素“是指氟、氯、溴或碘。
本发明的“氧代”是指O＝，例如碳原子被氧代基团取代形成
Figure BDA0001784601770000171
硫原子被一个氧代基团取代形成
Figure BDA0001784601770000172
硫原子被两个氧代基团取代形成
Figure BDA0001784601770000173
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选为C1-8烷基，更优选C1-6烷基。烷基的非限制性实例包括基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、 3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3- 二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、 2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。
本发明的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基，优选为至少被一个卤素取代的C1-6烷氧基，进一步优选为至少被一个卤素取代的C1-3烷氧基，合适的卤代C1-3烷氧基为氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本发明的“硝基”是指-NO2。
本发明的“氰基”是指-CN。
本发明的“羟基”是指-OH。
本发明的“羟基烷基”是指OH-烷基-。
本发明的“烷基酰基烷基”是指烷基-C(O)-烷基-
本发明的“氨基”指-NH2、-NH-(烷基)或-N(烷基)(烷基)。
本发明的“氨基烷基”是指NH2-烷基-、(烷基)NH-烷基-或(烷基)(烷基)N-烷基-。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明化合物中的“氢”、“碳”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子，例如氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括18O。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述、解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1 N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0001784601770000181
步骤1 2,4-二氯-3-异氰酸基-1,5-二甲氧基苯的制备
Figure BDA0001784601770000182
在500mL单颈瓶中，加入1,4-二氧六环(200mL)，然后依次加入2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺 (11g)、三光气(8.86g)和三乙胺(4.02g)，130℃反应2h。TLC显示反应完毕，旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析分离提纯得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.82(s,6H),6.79(s,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+＝248.0.
步骤2 1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲的制备
Figure BDA0001784601770000191
将6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(4g)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，-5℃搅拌下加入氢化钠(2g)，继续搅拌0.5h，然后加入2,4-二氯-3-异氰酸基-1,5-二甲氧基苯(9g)，升室温搅拌1h，LC-MS监测反应完毕，反应液直接投下一步。ESI-MS m/z:[M+H]+＝391.0.
步骤3 1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基) 脲的制备
Figure BDA0001784601770000192
将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(10mL)缓慢加入步骤2的反应液中，继续室温搅拌1h，LC-MS 监测反应完全，过滤除去白色固体，滤液加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝521.1.
步骤4双(叔丁氧羰基)-4-溴-2-硝基苯胺的制备
Figure BDA0001784601770000193
在500mL单颈瓶中，加入二氯甲烷(200mL)，然后依次加入4-溴-2-硝基苯胺(25g)、二碳酸二叔丁酯(50g)，三乙胺(11.66g)和4-二甲氨基吡啶(7.04g)，室温搅拌1h。TLC显示反应完毕，抽滤，干燥得粗产物，经柱层析分离提纯得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.41(s,18H), 7.22(d,1H),7.77(dd,1H),8.21(d,1H).
步骤5双(叔丁氧羰基)-2-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0001784601770000201
将双(叔丁氧羰基)-4-溴-2-硝基苯胺(2.5g)，8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(2g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.72g)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(0.734g)，碳酸铯(7.68g)，依次加入1,4- 二氧六环(50mL)中，氮气保护，100℃反应18h，将反应液过滤，滤液浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝478.3.
步骤6 2-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0001784601770000202
将步骤5制得的双(叔丁氧羰基)-2-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯胺(1.8g)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入40倍摩尔量的三氟乙酸，室温搅拌2h，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝278.1.
步骤7 1-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-3-(6-((2-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)脲的制备
Figure BDA0001784601770000203
将2-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯胺(1.6g)，1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)脲(2.7g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.474g)，2- 二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(0.483g)，碳酸铯(5.06g)，依次加入1,4-二氧六环(50mL)中，氮气保护，100℃反应18h，将反应液过滤，滤液浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝762.2.
步骤8(6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)脲基)嘧啶-4- 基)(2-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001784601770000211
将步骤7制得的1-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-3-(6-((2-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)脲(1.8g)溶于四氢呋喃(70mL)中，加入催化量的4-二甲氨基吡啶和二碳酸二叔丁酯(0.644g)，80℃下反应2h，反应完毕后，水洗，二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝862.6.
步骤9(2-氨基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)(6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基 -3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001784601770000212
将步骤8制得的1-(6-((4-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4- 基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲(1g)溶于无水四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中，室温搅拌下加入Raney-Ni水溶液(2～3mL)，通氢气，搅拌3h，反应完毕后，过滤，滤液水洗，二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝832.3.
步骤10(2-丙烯酰胺基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)(6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001784601770000213
将步骤9制得的(2-氨基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)(6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(125mg)，-10℃下加入丙烯酰氯(23uL)，继续搅拌30min，反应完毕后，饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z: [M+H]+＝886.7.
步骤11N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(8-氧杂-2-氮杂螺 [4.5]癸烷-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0001784601770000221
将步骤10制得的(2-丙烯酰胺基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)(6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1甲基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸(200mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入40当量三氟乙酸，室温搅拌30min，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.54-1.58(m, 4H),1.90(t,2H),3.16(s,2H),3.20(s,3H),3.31(t,2H),3.59-3.64(m,4H),3.94(s,6H),5.7(dd,1H), 6.10(brs,1H),6.24(dd,1H),6.40-6.53(m,2H),6.89(s,1H),6.93(s,1H),7.20(d,1H),8.30(s,1H),8.61(s, 1H),9.57(s,1H),12.14(s,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+＝656.4.
实施例2 N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1R,4R)-5-甲基 -2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0001784601770000222
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为 (1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ1.87(d,1H),1.89(d,1H),2.28(s,3H),2.79(d,1H),3.15(d,1H),3.22(s,3H),3.31(s,2H),3.44(s,1H), 3.94(s,6H),4.24(s,1H),5.70(d,1H),6.10(brs,1H),6.24(d,1H),6.44-6.53(m,2H),6.90(s,1H),6.96(s, 1H),7.20(d,1H),8.31(s,1H),8.61(s,1H),9.57(s,1H),12.14(s,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+＝627.2.
实施例3 N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((1S,4S)-5-甲基 -2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0001784601770000223
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为 (1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ1.78(d,1H),1.88(d,1H),2.28(s,3H),2.79(d,1H),3.15(d,1H),3.21(s,3H),3.30(s,2H), 3.44(s,1H),3.94(s,6H),4.24(s,1H),5.70(d,1H),6.14(brs,1H),6.23(d,1H),6.46-6.52(m,2H),6.90(s, 1H),6.96(s,1H),7.20(d,1H),8.31(s,1H),8.61(s,1H),9.56(s,1H),12.13(s,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+＝ 627.2.
实施例4 N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-吗啉基哌啶 -1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0001784601770000231
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为 4-(哌啶-4-基)吗啉制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.48(q,2H),1.87(q,2H), 2.24-2.34(m,1H),2.69(t,2H),3.23(s,3H),3.31-3.33(m,4H),3.58(s,4H),3.67-3.70(m,2H),3.94(s,6H), 5.71(d,1H),6.21(s,1H),6.25(s,1H),6.46-6.55(m,1H),6.82(d,1H),6.90(s,1H),7.26-7.32(m,2H), 8.32(s,1H),8.72(s,1H),9.58(s,1H),12.08(s,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+＝685.3.
实施例5 N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(4-乙基哌嗪 -1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0001784601770000232
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为1- 乙基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.98(t,3H), 1.45-1.54(m,2H),1.84-1.87(m,2H),2.26-2.50(m,10H),2.68(t,3H),3.23(s,3H),3.67-3.70(m,2H), 3.94(s,6H),5.72(d,1H),6.21(s,1H),6.26(s,1H),6.46-6.55(m,1H),6.82(d,1H),6.90(s,1H),7.27(d,1H), 7.31(s,1H),8.32(s,1H),8.74(s,1H),9.59(s,1H),12.10(s,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+＝712.3.
实施例6 N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0001784601770000233
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为2- 氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷半草酸盐制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.27(t,2H), 3.20(s,3H),3.26(t,2H),3.50(s,2H),3.94(s,6H),4.53(d,2H),4.60(d,2H),5.72(d,1H),6.10(brs,1H), 6.24(d,1H),6.41(d,1H),6.46-6.53(m,1H),6.90(s,1H),6.96(s,1H),7.20(d,1H),8.30(s,1H),8.64(s, 1H),9.57(s,1H),12.13(s,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+＝628.2.
实施例7 N-5-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0001784601770000241
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为 (1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85(d,1H),1.95(d,1H),2.97(d,1H),3.22(s,3H),3.50(d,1H),3.70(d,1H),3.76(d,1H),3.93(s,6H), 4.50(s,1H),4.62(s,1H),5.71(d,1H),6.15(brs,1H),6.24(d,1H),6.46-6.53(m,2H),6.89(s,1H),6.99(s, 1H),7.23(d,1H),8.31(s,1H),8.64(s,1H),9.59(s,1H),12.14(s,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+＝614.4.
利用不同的原料按照本发明实施例1-7的合成方法合成实施例8-17，实施例8-17的表征参数如表1所示：
表1：
Figure BDA0001784601770000242
Figure BDA0001784601770000251
比较例1
Figure BDA0001784601770000252
化合物名称为N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)quinazolin- 2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylamide(BLU-554)，参照WO2015061572中Compound 40 化合物的合成方法制备，并通过氢谱和质谱鉴定。
比较例2
Figure BDA0001784601770000261
化合物名称为
N-(2-((6-(3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methylureido)pyrimidin-4-yl)amino)-5-(4-ethylpipera zin-1-yl)phenyl)acrylamide(H3B-6527)，参照WO2015057938中Example108化合物的合成方法制备，并通过氢谱和质谱鉴定。
使用以下实验例1和实验例2的方法测试了化合物A和化合物B对FGFR4激酶和FGFR1激酶的抑制活性，对人肝癌细胞株Hep3B细胞的抑制活性。实验结果显示，化合物A、化合物B对 FGFR4激酶和FGFR1激酶的选择性明显低于本发明的化合物，对人肝癌细胞株Hep3B细胞的抑制活性明显弱于本发明的化合物。
实验例1体外激酶活性评价
1实验材料
FGFR1，购自Carna，商品目录号08-133；
FGFR4，购自Carna，商品目录号08-136；
P22 peptide，购自GL Biochem，商品目录号112393；
Staurosporine9，购自Sigma，商品目录号S4400-1MG；
2实验方法
1)准备1×激酶基础缓冲液和终止缓冲液
A.1×激酶基础缓冲液：20mM HEPES、pH 7.5，0.01％Triton X-100，10mM MgCl2，2mM DTT。
B.终止缓冲液：100mM HEPES、pH7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA。
2)准备化合物
A.配制本发明实施例的化合物以及参照化合物A、化合物B的10mM储备液。
B.准备50×化合物溶液：以上本发明实施例的化合物和参照化合物从500μM开始，用DMSO 依次3倍稀释，共10个浓度。
C.在同一块96孔板的2个空的孔中各加入100μL 100％DMSO作为无化合物和无激酶对照。标记此96孔板为来源板。
D.准备中间板：从来源板中转移10μL化合物到新的96孔板中，作为中间板；在中间板每孔中加入90μL 1×激酶缓冲液；振荡混匀10min。
3)准备实验板：从96孔中间板中，每孔转移5μL到384孔板中，2复孔。
4)激酶反应
A.准备2.5×激酶溶液：将激酶分别加入到1×基础缓冲液中。
B.准备2.5×多肽溶液：将FAM标记的多肽和ATP加到1×基础缓冲液中。
C.实验板中已含5μL化合物(10％DMSO)。
D.转移2.5×激酶溶液到实验板中：加10μL 2.5×激酶溶液到384孔实验板的各孔中。
E.室温孵育10min。
F.转移2.5×多肽溶液到实验板中：加10μL 2.5×多肽溶液到384孔实验板的各孔中。
G.激酶反应和终止：在28℃条件下孵育一定的时间；加入25μL终止缓冲液终止反应。
5)Caliper仪器读数：在Caliper仪器上读取数据。
6)拟合曲线
A.从Caliper程序中获得转化值数据。
B.将转化值转换成抑制率。
抑制率％＝(最大转化值–实际转化值)/(最大转化值–最小转化值)×100，其中“最大转化值”代表有激酶无化合物的DMSO溶媒对照，“最小转化值”代表无激酶无化合物对照。
C.采用Xlfit excel add-in 4.3.1数据处理软件计算IC50值，并计算各化合物的选择性(对FGFR1 激酶的IC50(nM)值/对FGFR4激酶的IC50(nM)值)，结果见表2- 表 3 ：
表2
Figure BDA0001784601770000271
表 3
Figure BDA0001784601770000281
实验结果表明，本发明的化合物对FGFR4激酶具有强的抑制活性，对FGFR1激酶的抑制活性低，对FGFR4激酶和FGFR1激酶的选择性明显优于参照化合物。因此，本发明的化合物是选择性针对FGFR4的有活性优势的激酶抑制剂，可用于治疗与FGFR4激酶相关的疾病，并可能降低因对 FGFR1激酶的抑制而导致的副作用。
实验例2细胞增殖抑制实验
1实验材料
1.1化合物：使用本发明实施例的化合物、化合物B进行该实验。
1.2细胞：Hep3B细胞，由上海药明康德新药开发有限公司提供。
1.3试剂：FBS、DMEM，培养基购于GIBCO公司；
CellTiter Glo，购于Promega公司。
1.4仪器Tecan D300e快速移液器；Biotek荧光检测仪
2实验方法
所有化合物溶于DMSO后储存于-20℃冰箱中。
Day-1：按3×103个细胞/孔的密度将细胞加入96孔内，每孔100μl；
空白对照加入每孔100μl的培养基；
其余不测试的边缘孔加入100μl的PBS；
Day 0：设置化合物加样程序，并使用Tecan D300e自动加样；
测试化合物的起始浓度为10μM，3倍稀释，9浓度，复孔；
阳性参照Staurosporine起始浓度为1μM，3倍稀释，9个浓度，复孔；
Day 3:将实验96孔板室温平衡30分钟；
在加入CTG前观察化合物溶解性和细胞状态；
每孔加入50μl CellTiter Glo试剂，10分钟后用BioTec(Luminescence)检测信号。
3数据分析：
XL-fit软件分析数据(供应商：ID Business Solution Ltd.,版本：XL fit 5.0)
计算公式：R(％)＝{1-RLU化合物-RLU空白}/{RLU对照-RLU空白}×100％，结果见表4 ：
表4
Figure BDA0001784601770000291
实验结果显示，本发明的化合物对FGFR4DNA扩增的人肝癌细胞株Hep3B细胞的增殖具有非常好的抑制活性，部分化合物的活性远优于参照化合物，是有效的FGFR4选择性抑制剂。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (7)

1.一种通式I所示的化合物或其药学可接受的盐，
Figure FDA0003531631630000011
其中：弹头选自以下基团：
Figure FDA0003531631630000012
Figure FDA0003531631630000013
其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的基团取代；
环A
Figure FDA0003531631630000014
选自基团
Figure FDA0003531631630000015
Figure FDA0003531631630000016
Figure FDA0003531631630000017
其中所述基团任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基和3-8元杂环基的取代基所取代；
各R1、R2、R3各自独立地选自氢、氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、苯基和氮杂环丁基，其中n、p、q各自独立地选自1、2、3、4和5；和
R4和R5各自独立地选自H和C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、C1-3烷基、C3-6环烷基、氰基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、烷氧基C1-3烷基、C1-3烷基酰基C1-3烷基的基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003531631630000021
Figure FDA0003531631630000031
4.一种药物组合物，其包含权利要求1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
5.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求4所述的组合物在制备用于预防和/或治疗抗肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5的应用，其中所述肿瘤选自肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和肉瘤。
7.根据权利要求5的应用，其中所述肿瘤由FGFR4激酶介导。
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