CN114436976B - 一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一类式(I)所示的化合物，或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐。本发明化合物具有治疗癌症的医药用途，具有抑制SOS1的活性。

Description

一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类具有SOS1抑制剂的新化合物以及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。
背景技术
目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)，NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)。RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因。RAS家族蛋白具有弱的固有GTP酶活性和缓慢的核苷酸交换率。如NF1的GTP酶活化蛋白(GAP)的结合增加了RAS家族蛋白的GTP酶活性。
RAS酶的突变与肿瘤发生密切相关，在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同。在人类肿瘤中，KRAS突变(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)是最为常见的，约占85％，NRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)和HRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61)分别占12％和3％。RAS家族蛋白的改变(例如突变、过表达、基因扩增)亦已描述为针对诸如以下癌症药物的抗性机制：EGFR抗体西妥昔单抗(cetuximab)及帕尼单抗(panitumumab))及EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)。对于致癌的RAS突变体，GAP活性被削弱或大大降低，导致永久性激活，这是致癌的RAS信号传导基础。由于GTP对它的结合位点具有皮摩尔亲和力，缺乏其他明确定义的口袋，以及RAS与GEF、GAP和效应子通过扩展的和平坦的蛋白质-蛋白质相互作用表面相互作用，因此直接抑制RAS已证明是极具挑战性和难以成药的。因此，通过靶向上游鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白SOS，抑制RAS的激活可能会有新的希望。
SOS存在两个人类同种型，即SOS1和SOS2，但大多数研究都集中在SOS1上。人SOS1包括1333个氨基酸(15kDa)，由N端结构域、Dbl同源性(DH)结构域、pleckstrin同源性(PH)结构域，包括Ras交换子基序(Rem)结构域和Cdc25结构域以及C端区域。其中，PH、Rem和Cdc25为SOScat核心催化结构域的组分。
在过去的几十年中，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用获得了越来越多的认可。另外最近，已经进行研究将合理设计和筛选平台组合以鉴定对SOS1的小分子抑制剂，即与SOS1结合并且抑制与RAS家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用的化合物。如CN110167928/CN111372932以及WO2018172250/WO2019201848，描述了喹唑啉及其类似物的SOS1抑制剂。
尽管已公开了一些SOS1抑制剂小分子，但目前还没有SOS1抑制剂开发上市，因此开发新的具有上市潜力的，具有更好药效、药代结果的化合物仍是迫切需要的。本发明设计了系列具有通式所示的新结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物呈现出优异的效果和作用，对SOS1抑制剂的开发具有积极意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为SOS1抑制剂的具有全新结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由SOS1抑制剂介导的疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003491766410000021
其中，
X选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(OH)(R6)-；
Y选自N、CH；
Z选自N、C，当Z选自N时，R2不存在；
R5选自氢，或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基所取代；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自N、O或S；
R6选自氢，或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基所取代；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自N、O或S；
R1选自-O-RA、-RB；
RA、RB各自独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代；
Ra1每次出现独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基、＝NH、＝CH2、-Rb1、-ORb1、-N(Rc1)Rb1、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)N(Rc1)Rb1、-C(O)N(Rc1)ORb1、-N(Rc1)C(O)Rb1、-S(O)N(Rc1)Rb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-S(O)2N(Rc1)Rb1、-N(Rc1)S(O)Rb1、-N(Rc1)S(O)2Rb1；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；所述“＝NH”是指相同取代位的两个H被同一个N替代形成双键；所述“＝CH2”是指相同取代位的两个H被同一个C替代形成双键；
Rb1、Rc1每次出现各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基，或任选被Rd1取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当Rb1和Rc1连接至同一氮原子时，Rb1和Rc1与它们所连接的氮原子一起形成任选被Rd1取代的3-10元杂环或5-12元杂芳环；
Rd1每次出现独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基、＝NH、＝CH2、-Re1、-ORe1、-N(Rf1)Re1、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-OC(O)Re1、-C(O)N(Rf1)Re1、-C(O)N(Rf1)ORe1、-N(Rf1)C(O)Re1、-S(O)N(Rf1)Re1、-S(O)Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2N(Rf1)Re1、-N(Rf1)S(O)Re1、-N(Rf1)S(O)2Re1；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；所述“＝NH”是指相同取代位的两个H被同一个N替代形成双键；所述“＝CH2”是指相同取代位的两个H被同一个C替代形成双键；
Re1、Rf1每次出现各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基，或任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
R2选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
环A选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
R4选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、羧基、-(CH2)wRa4、-O(CH2)wRa4、-(CH2)wN(Ra4)Rb4、-(CH2)wSRa4、-(CH2)wC(O)Ra4、-(CH2)wC(O)ORa4、-(CH2)wC(O)N(Ra4)Rb4、-(CH2)wN(Ra4)C(O)Rb4、-(CH2)wOC(O)Ra4或-(CH2)wOS(O)2Ra4；其中，w独立选自0、1、2、3或4；
Ra4、Rb4每次出现各自独立地选自氢，或任选被Rc4取代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当Ra4和Rb4连接至同一氮原子时，Ra4和Rb4与它们所连接的氮原子一起形成任选被Rc4取代的3-10元杂环或5-12元杂芳环，所述杂环烷基、杂环、杂芳环或杂芳基含有1-2个杂原子，所述杂原子选自N、O或S；
Rc4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基，或任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
除非另有说明，上述杂环烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、杂环、杂芳环中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II)所示的结构：
Figure BDA0003491766410000041
其中，各取代基定义同本发明式(I)化合物所述。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，X选自键、-C(O)-、-C(OH)(R6)-。优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R6选自H、甲基、乙基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R6为H。
更优选的，X选自键。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Y选自CH。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Z选自C。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-O-RA，所述RA选自C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RA选自C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RA选自C1-6烷基、C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、7元杂环烷基，所述上述基团未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，所述杂环烷基中的杂原子为N、O，杂原子数量为1个或2个。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RA选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、
Figure BDA0003491766410000051
其中“*”端与O原子连接，所述RA未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-RB，所述RB选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烯基、3-10元杂环烯基，所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烯基、3-10元杂环烯基未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RB选自3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烯基、3-10元杂环烯基，所述3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烯基、3-10元杂环烯基未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RB选自3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烯基、7-10元双环杂环烯基、3-10元单环杂环烯基，所述3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、C3-10环烯基、7-10元双环杂环烯基、3-10元单环杂环烯基未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RB选自3-7元杂环烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、C3-10环烯基、7-10元双环杂环烯基、3-7元单环杂环烯基，所述3-7元杂环烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、C3-7环烯基、7-10元双环杂环烯基、3-7元单环杂环烯基未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代，所述杂环烷基、杂芳基、杂环烯基中的杂原子为N、O、S，杂原子数量为1个、2个或3个。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RB选自3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、7元杂环烷基、C6芳基、C7芳基、C8芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、C3单环烯基、C4单环烯基、C5单环烯基、C6单环烯基、C7单环烯基、3元/4元螺环烯基、4元/3元螺环烯基、4元/4元螺环烯基、4元/5元螺环烯基、5元/4元螺环烯基、5元/5元螺环烯基、4元/6元螺环烯基、6元/4元螺环烯基、3元/4元稠环烯基、4元/3元稠环烯基、4元/4元稠环烯基、4元/5元稠环烯基、5元/4元稠环烯基、5元/5元稠环烯基、4元/6元稠环烯基、6元/4元稠环烯基、3元/4元螺杂环烯基、4元/3元螺杂环烯基、4元/4元螺杂环烯基、4元/5元螺杂环烯基、5元/4元螺杂环烯基、5元/5元螺杂环烯基、4元/6元螺杂环烯基、6元/4元螺杂环烯基、3元/4元稠杂环烯基、4元/3元稠杂环烯基、4元/4元稠杂环烯基、4元/5元稠杂环烯基、5元/4元稠杂环烯基、5元/5元稠杂环烯基、4元/6元稠杂环烯基、6元/4元稠杂环烯基、C3单杂环烯基、C4单杂环烯基、C5单杂环烯基、C6单杂环烯基、C7单杂环烯基，所述上述基团未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RB选自：
Figure BDA0003491766410000071
，其中“*”端与
Figure BDA0003491766410000072
中“**”位置的C原子连接，所述RB未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，RB选自：
Figure BDA0003491766410000081
，其中“*”端与
Figure BDA0003491766410000082
中“**”位置的C原子连接，所述RB未被取代或任选地被一个或多个Ra1取代。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Ra1独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基、＝NH、＝CH2、-Rb1、-ORb1、-N(Rc1)Rb1、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)N(Rc1)Rb1、-C(O)N(Rc1)ORb1、-N(Rc1)C(O)Rb1；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；所述“＝NH”是指相同取代位的两个H被同一个N替代形成双键；所述“＝CH2”是指相同取代位的两个H被同一个C替代形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Ra1独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、-Rb1、-ORb1、-N(Rc1)Rb1、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)N(Rc1)Rb1；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Ra1独立地选自氢、羟基、氧代基、-Rb1、-C(O)Rb1、-C(O)ORb1、-OC(O)Rb1、-C(O)N(Rc1)Rb1；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rb1、Rc1每次出现各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基，或任选被Rd1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当Rb1和Rc1连接至同一氮原子时，Rb1和Rc1与它们所连接的氮原子一起形成任选被Rd1取代的3-10元杂环或5-12元杂芳环。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rb1、Rc1每次出现各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基，或任选被Rd1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基；或当Rb1和Rc1连接至同一氮原子时，Rb1和Rc1与它们所连接的氮原子一起形成任选被Rd1取代的3-10元杂环或5-12元杂芳环。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rb1、Rc1每次出现各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基，或任选被Rd1取代的-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OC(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、吡嗪基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rb1、Rc1每次出现各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基，或任选被Rd1取代的-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-OCH3、环丙基、哌啶基。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rd1每次出现独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代基、＝NH、＝CH2、-Re1、-ORe1、-N(Rf1)Re1、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-OC(O)Re1、-C(O)N(Rf1)Re1、-C(O)N(Rf1)ORe1、-N(Rf1)C(O)Re1；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；所述“＝NH”是指相同取代位的两个H被同一个N替代形成双键；所述“＝CH2”是指相同取代位的两个H被同一个C替代形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rd1每次出现独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、-Re1、-ORe1、-N(Rf1)Re1、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-OC(O)Re1、-C(O)N(Rf1)Re1、-N(Rf1)C(O)Re1；所述“氧代基”是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rd1每次出现独立地选自氢、-C(O)ORe1、-C(O)N(Rf1)Re1。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Re1、Rf1每次出现各自独立地选自氢，任选被卤素、羟基、氨基取代或未取代的C1-6烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Re1、Rf1每次出现各自独立地选自氢、C1-6烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Re1、Rf1每次出现各自独立地选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R1选自：-OCH3、-OCH2CH3、
Figure BDA0003491766410000111
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R2选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R2选自C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R2选自甲氧基。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R3选自氢。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，环A选自C6-14芳基、5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，环A选自C6-10芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，环A为苯基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，环A为
Figure BDA0003491766410000121
其中“#”端与式(I)中X相连。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R4选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-(CH2)wRa4、-O(CH2)wRa4、-(CH2)wN(Ra4)Rb4、-(CH2)wC(O)Ra4、-(CH2)wC(O)N(Ra4)Rb4、-(CH2)wN(Ra4)C(O)Rb4，w独立选自0、1、2、3或4。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R4选自氢、卤素、氨基、羟基、-Ra4、-CH2N(Ra4)Rb4。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Ra4、Rb4每次出现各自独立地选自氢，或任选被Rc4取代C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基，或当Ra4和Rb4连接至同一氮原子时，Ra4和Rb4与它们所连接的氮原子一起形成任选被Rc4取代的3-10元杂环或5-12元杂芳环。
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rc4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，Rc4独立地选自-F、-Cl、-Br。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R4选自氢、-CH2-NHC1-6烷基、-CH2-N(C1-6烷基)C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R4选自-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-CF3。
更进一步优选的，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，m为1，R4选自-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-CF3。
更进一步优选的，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，结构
Figure BDA0003491766410000131
选自：
Figure BDA0003491766410000132
优选地，本发明提供的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
Figure BDA0003491766410000133
/>
Figure BDA0003491766410000141
/>
Figure BDA0003491766410000151
/>
Figure BDA0003491766410000161
本发明目的还包括提供制备通式(I)所示化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐的方法。
所述方法例如可以使用下述方案中示出的方法来制备，可以通过卤化及亲核取代进行连接，合成得到目标化合物。
Figure BDA0003491766410000171
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在制备用于治疗预防和/或治疗作为SOS1抑制剂的药物中的用途。
进一步地，本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。优选的，所述用途包括但不限于，胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、***、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。
本发明的目的还包括提供本发明所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在制备用于治疗预防和/或治疗作为RAS突变导致的疾病的药物中的用途。
进一步地，本发明提供的用途，其中所述RAS突变导致的疾病选自1型神经纤维瘤病(NF1)、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征(LEGIUSSYNDROME)和遗传性牙龈纤维瘤病。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗由SOS1抑制剂介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明所述的化合物，或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物。
进一步地，本发明提供一种预防和/或治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明所述的化合物，或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗RAS突变导致的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明所述的化合物，或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物。
进一步地，本发明提供的方法，其中所述RAS突变导致的疾病选自1型神经纤维瘤病(NF1)、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征(LEGIUSSYNDROME)和遗传性牙龈纤维瘤病。
当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。
定义
除另有规定外，“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)，并且在该非芳香族环***中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3-12个环碳原子(“C3-12碳环基”)、或4-12个环碳原子(“C4-12碳环基”)、或3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有4到6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)、或5到7个环碳原子(“C5-7碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种稠合的(稠环基)、桥接的(桥环基)或螺接-稠合(螺环基)的环***，如一个双环***(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳环基环***的元数为稠合后该碳环***的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-7个碳原子(C3-7环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，“环烯基”是指由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成，然而，体系是不饱和的，即存在至少一个C-C双键但没有芳香族体系。优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烯基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烯基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烯基)、4-6个碳原子(C4-6环烯基)、5-6个碳原子(C5-6环烯基)。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1到4个环杂原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状非芳香族取代基，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3～12个环原子(3-12元杂环基)，进一步优选包含3-10个环原子(3-10元杂环基)，或3～8个环原子(3-8元杂环基)，或3～6个环原子(3-6元杂环基)，或4～6个环原子(4-6元杂环基)，或5～6个环原子(5-6元杂环基)。杂原子优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”可以是单环的(“单环杂环基”)或一种稠合的(“稠杂环基”或“杂稠环基”)、桥接的(“杂桥环基”或“桥环杂环基”)或螺接-稠合(“杂螺环基”或“螺环杂环基”)的环***，如一个双环***(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环***，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上，或者“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环***，或如上所定义的环烷基环被一个或多个杂芳基基团稠合的环***，其中附接点是在该杂环基环或环烷基环上，并且在此类情况下，该杂环基环***的元数为稠合后环***原子数。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三氮杂环己烷基、氧杂二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧杂噻嗪烷基以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，“杂环烯基”是指不饱和脂环(非芳族)环基，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环***(其可由两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环***)，其中所述环基包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即形成氧代基团)，并且其中所述的环基团还在相邻的环原子之间包含至少一个双键，并且在相邻的环原子之间不包含任何叁键。例如，包含在所述不饱和脂环族环基团中的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数为1-4，并且在相应的含杂原子的环中至少有一个碳环原子(其可任选被氧化)。“杂环烯基”可以例如是指咪唑啉基(例如2-咪唑啉基(即4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另外定义，“杂环烯基”优选是指3至12元不饱和脂环族基团，其为单环或稠合环体系(例如，由两个稠合环组成的稠合环体系)，其中所述环基包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，其中所述环基在相邻的环原子之间包含至少一个双键，并且在相邻的环原子之间不包含任何叁键；更优选地，“杂环烯基”是指含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5至7元单环不饱和非芳族环基，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻的环原子之间包含至少一个双键，并且在相邻的环原子之间不包含任何叁键。
除另有规定外，术语“芳基”或“芳环基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环基”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”或“杂芳环基”表示含有5-14元结构，或优选5-10元结构，或优选5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状***，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。
除另有规定外，术语“溶剂合物”或“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“同位素标记的类似物”或“同位素衍生物”是指式I化合物中被同位素标记的分子，从而提供可能具有改善的药理活性的同位素标记的类似物。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何式I的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“任选取代”、“任选被……取代”、“任选……取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
制备实施例、实施例及本文其他地方使用的缩写词是：
EtOAc 乙酸乙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
h 小时
mL 毫升
本发明的有益效果为：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为SOS1抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶活抑制活性研究显示，这些化合物对SOS1都具有较强的抑制作用，可作为治疗SOS1抑制剂介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
中间体制备例1：中间体A的合成
Figure BDA0003491766410000241
步骤1：中间体A1的合成
将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g，47.3mmol，1.0当量)溶解于乙腈(100mL)中，并加入甲烷磺酸(25mL)。将反应混合物在密封管中加热至100℃反应16h。反应液冷却至室温，旋转蒸发除去乙腈，向反应混合物中添加水和饱和NaOH溶液，滤出沉淀，得到中间体A1(7.9g，收率为75.8％)。ESI-MS(m/z)：221.2[M+H]+。
步骤2：中间体A的合成
将A1(7.9g，35.9mmol，1.0当量)添加到POCl3(50mL)的溶液中，在140℃下搅拌4h。在反应完成后，在真空下除去POCl3，向反应混合物中加入冰水，用饱和NaHCO3溶液中和并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝10:1-4:1)，得到中间体A(6.2g，收率为72.5％)。ESI-MS(m/z)：239.0[M+H]+。
中间体制备例2：中间体B的合成
Figure BDA0003491766410000251
步骤1：中间体B1的合成
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g，55.2mmol，1.0当量)溶解于氯仿(150mL)中并且冷却至0℃。逐滴加溴(3.0mL，55.2mmol，1.0当量)溶解于氯仿(10mL)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗产物用正己烷洗涤，直接用于下步反应。ESI-MS(m/z)：260.0/262.0[M+H]+。
步骤2：中间体B2的合成
将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(7.5g，28.8mmol，1.0当量)溶解于乙腈(80mL)中，并加入甲烷磺酸(24mL)。将反应混合物在密封管中加热至100℃反应16h。反应液冷却至室温，旋转蒸发除去乙腈，向反应混合物中添加水和饱和NaOH溶液，滤出沉淀，得到中间体B2(5.2g，收率为67.1％)。ESI-MS(m/z)：269.0/271.0[M+H]+。
步骤3：中间体B的合成
将B2(5.2g，19.3mmol，1.0当量)添加到POCl3(30mL)的溶液中，在140℃下搅拌4h。在反应完成后，在真空下除去POCl3，向反应混合物中加入冰水，用饱和NaHCO3溶液中和并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝10:1-4:1)，得到中间体B(3.8g，收率为68.4％)。ESI-MS(m/z)：287.0/288.9[M+H]+。
中间体制备例3：中间体C的合成
Figure BDA0003491766410000261
将A1(10.0g，45.4mmol，1.0当量)溶解在甲烷磺酸(50mL)溶液中，再加入DL-甲硫氨酸(10.2g，49.7mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃持续反应16h。将反应混合物用冰水淬灭，并且用2N NaOH溶液调节PH至碱性。滤出沉淀物，得到中间体C(4.8g，收率为51.3％)。ESI-MS(m/z)：207.1[M+H]+。
中间体制备例4：中间体D的合成
Figure BDA0003491766410000262
将碘化亚铜(38mg，0.20mmol，0.04当量)、双三苯基磷二氯化钯(70.2mg，0.10mmol，0.02当量)、2-碘苯甲醛(1.28g，5.5mmol，1.1当量)和(R)-1-甲基-2-丙炔胺盐酸盐(528mg，5.0mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃溶液(12mL)中，再加入三乙胺(3mL)，在真空下置换氮气3次，反应在室温下搅拌过夜，待反应完全后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相并用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析分离(正己烷:乙酸乙酯:三乙胺＝2:1:1％)，得到中间体D(583mg，收率为67.3％)。ESI-MS(m/z)：174.1[M+H]+。
中间体制备例5：中间体E的合成
Figure BDA0003491766410000263
将(R)-3-羟基四氢呋喃(0.88g，10.0mmol)和对甲苯磺酰氯(2.86g，15.0mmol，1.5当量)溶解于二氯甲烷(30mL)中，再加入吡啶(1.58g，20.0mmol，2.0当量)和4-二甲氨基吡啶(0.12g，1.00mmol，0.1当量)，室温搅拌反应16h。反应结束后，用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后柱层析分离纯化(正己烷:乙酸乙酯＝20:1-5:1)，得到中间体E(1.98g，收率为82.0％)。ESI-MS(m/z)：243.1[M+H]+。
中间体F-K均参照中间体E的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000271
以下为本发明化合物的制备实施例。
实施例1：化合物1的合成
Figure BDA0003491766410000281
步骤1：中间体1A的合成
将中间体A(477mg，2.00mmol，1.0当量)、中间体D(519mg，3.00mmol，1.5当量)和DIPEA(517mg，4.00mmol，2.0当量)溶解于乙醇(20mL)溶液中。反应在密封管中加热至100℃反应16h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相在真空下浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得到中间体1A(560mg，收率为74.6％)。ESI-MS(m/z)：376.2[M+H]+。
步骤2：化合物1的合成
将中间体1A(560mg，1.50mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后加入甲胺盐酸盐(182mg，2.70mmol，1.8当量)和三乙胺(333mg，3.30mmol，2.2当量)，室温搅拌反应5h，再加入醋酸硼氢化钠(700mg，3.30mmol，2.2当量)，室温搅拌过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物1(334mg，收率为57.0％)。ESI-MS(m/z)：391.2[M+H]+。
实施例2：化合物2的合成
Figure BDA0003491766410000291
步骤1：中间体2A的合成
将中间体C(520mg，2.52mmol，1.0当量)、(R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(672mg，2.77mmol，1.1当量)和碳酸铯(985mg，3.02mmol，1.2当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热至100℃反应12h。减压除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中，用NaHCO3饱和溶液萃取，并且将水相用二氯甲烷洗涤，合并的有机相，MgSO4干燥，过滤并且在真空下除去溶剂。柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝19:1:0.1)，得到中间体2A(423mg，收率为60.7％)。ESI-MS(m/z)：277.1[M+H]+。
步骤2：中间体2B的合成
将中间体2A(423mg，1.53mmol，1.0当量)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(557mg，1.84mmol，1.2当量)、和4-二甲基氨基吡啶(23mg，0.184mmol，0.12当量)和三乙胺(0.64mL，4.59mmol，3.0当量)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将反应液在室温下搅拌反应12h。将反应用二氯甲烷稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤，并且将水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂，柱层析分离纯化(乙酸乙酯：正己烷＝5:1-2:1)，得到中间体2B(655mg，收率为78.9％)。ESI-MS(m/z)：543.2[M+H]+。
步骤3：中间体2C的合成
将中间体2B(655mg，1.20mmol，1.0当量)、中间体E(436mg，1.8mmol，1.5当量)和DIPEA(3010mg，2.4mmol，2.0当量)溶解于乙醇(12mL)溶液中。反应在密封管中加热至100℃反应16h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相在真空下浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得到中间体2C(354mg，收率为68.3％)。ESI-MS(m/z)：432.2[M+H]+。
步骤4：化合物2的合成
反应参照化合物1的合成方法，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物2(197mg，收率为53.8％)。ESI-MS(m/z)：447.2[M+H]+。
实施例3-8：化合物3-8的合成
化合物3-8均参照化合物2的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000301
Figure BDA0003491766410000311
实施例9：化合物9的合成
Figure BDA0003491766410000312
步骤1：中间体9B的合成
反应参照化合物1的合成方法。ESI-MS(m/z)：439.1/441.1[M+H]+。
步骤2：化合物9的合成
将9B(439mg，1.00mmol，1.0当量)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(270mg，1.50mmol，1.5当量)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(41mg，50μmol，0.05当量)和碳酸铯(977mg，3.00mmol，3.0当量)溶解于1,4-二氧六环(30mL)和水(3mL)的混合物中，反应在80℃下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用水淬灭并且用二氯甲烷萃取，合并的有机相，MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物9(192mg，收率为38.8％)。ESI-MS(m/z)：495.2[M+H]+。
实施例10-21：化合物10-21的合成
化合物10-21均参照化合物9的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000313
/>
Figure BDA0003491766410000321
/>
Figure BDA0003491766410000331
实施例22：化合物22的合成
Figure BDA0003491766410000341
将化合物14(813mg，1.50mmol，1.0当量)溶解于甲醇(20.0mL)中，再加入二氧化铂。反应在室温下，氢气氛围(5bar)下反应12h。将反应液通过硅藻土过滤并且在减压下除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1-15:1)，得到化合物22(519mg，收率为63.7％)。ESI-MS(m/z)：544.3[M+H]+。
实施例23：化合物23的合成
Figure BDA0003491766410000342
将化合物22(272mg，0.50mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(10.0mL)中，再加入三氟乙酸(2.0mL)。反应在室温下反应4h。将反应液通过硅藻土过滤并且在减压下除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1-10:1)，得到化合物23(126mg，收率为56.8％)。ESI-MS(m/z)：444.3[M+H]+。
实施例24-27：化合物24-27的合成
化合物24-27均参照化合物22的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000343
/>
Figure BDA0003491766410000351
实施例28：化合物28的合成
Figure BDA0003491766410000352
步骤1：中间体28A的合成
将(R/S)3-溴-1-丁炔(1.33g，10.0mmol，1.0当量)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在-20℃、氮气氛围下，缓慢滴加1.0M的双(三甲基硅基)氨基锂四氢呋喃溶液(22.0mL，22.0mmol，2.2当量)，反应升至室温搅拌12h，反应完全后，加入磷酸缓冲溶液，再用乙酸乙酯进行萃取(30mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体28A(1.70g，收率为78.2％)，直接用于下步反应。
步骤2：中间体28B的合成
将中间体28A(1.70g，7.8mmol，1.0当量)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在-40℃、氮气氛围下，缓慢滴加1.0M正丁基锂正己烷溶液(9.4mL，9.4mmol，1.2当量)，反应升至室温搅拌2h，再将温度降至-40℃，再缓慢滴加3-三氟甲基苯甲醛(1.36g，7.8mmol，1.0当量)，反应升至室温搅拌5h，然后在冰浴下用饱和氯化铵水溶液猝灭反应，再用乙酸乙酯进行萃取(30mL×2)，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(正己烷：乙酸乙酯＝20:1-5:1)，得到中间体28B(2.02g，收率为67.0％)。ESI-MS(m/z)：388.2[M+H]+。
步骤3：中间体28C的合成
将中间体28B(2.02g，5.2mmol，1.0当量)溶解在甲醇(50mL)中，添加氟化钾(0.91g，15.6mmol，3.0当量)，反应升至室温搅拌过夜，减压除去甲醇，加入水(50mL)，再用二氯甲烷进行萃取(30mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-30:1)，得到中间体28C(395mg，收率为31.4％)。ESI-MS(m/z)：244.1[M+H]+。
步骤4：化合物28的合成
反应参照中间体1A的合成方法，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物28(241mg，收率为33.1％)。ESI-MS(m/z)：446.2[M+H]+。
实施例29：化合物29的合成
Figure BDA0003491766410000361
将化合物28(223mg，0.50mmol，1.0当量)溶解在丙酮(20mL)中，再加入二氧化锰(87mg，1.00mmol，2.0当量)，反应在室温下搅拌过夜，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-20:1)，得到化合物29(150mg，收率为67.7％)。ESI-MS(m/z)：444.1[M+H]+。
实施例30-33：化合物30-33的合成
化合物30-33均参照化合物2的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000362
/>
Figure BDA0003491766410000371
实施例34：化合物34的合成
化合物34参照化合物9的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000372
实施例35、36：化合物35、36的合成
化合物35、36均参照化合物22的合成方法进行制备,中间体参照化合物9的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000381
实施例37：化合物37的合成
化合物37参照化合物1的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000382
实施例38、39：化合物38、39的合成
化合物38、39均参照化合物2的合成方法进行制备。
Figure BDA0003491766410000383
/>
Figure BDA0003491766410000391
以下是本发明化合物的效果试验及数据。
1.K-RasG12D与hSOS1的结合分析
此测定法可用于检查化合物抑制SOS1与KRAS G12D之间的蛋白-蛋白相互作用的效力。通过均相时间分辨荧光(HTRF)检测由抗GSK-Europium(FRET供体)结合的GST-KRasG12D与抗-6His-XL665结合的His标记的hSOS1(FRET受体)的结合，测定化合物对K-RasG12D与hSOS1的抑制作用。
试剂
缓冲液(5mM HEPES pH 7.4，150mM NaCl,10mM EDTA，1mM DTT，0.05％BAS pH7.0，0.0025％lgepal以及100mM KF)，
GST-标签hK-RasG12D(内部生产)
His-标签hSOS1(内部生产)
Ras混合液
在使用前将GST-hK-RasG12D 10nM(最终浓度)以及的抗GSK-Europium 2nM(最终浓度)混合在实验缓冲液中并且在室温保持。
SOS混合液
在使用前将His-标签hSOS1 20nM(最终浓度)以及的抗-6His-XL665 10nM(最终浓度)混合在实验缓冲液中并且在室温保持。
将待测化合物溶解在DMSO中，浓度为100倍的实验浓度。通过使用Hummingbirdliquid handler或者Echo acoustic system取出50nL移入黑色微量检测板中。
所有的实验步骤均在20℃下完成。实验中，2.5μL的Ras混合液通过多点分配器(Multidrop dispenser)加入到检测板上所有孔中。在预孵育2分钟后，除了边缘孔外，其他待测孔均加入2.5μL的SOS混合液，边缘孔加入2.5μL的化合物对照溶液。孵育60分粥后，通过Pheraster的HTRF模块(激发光337nm，发射光1:620nm，发射光2:665nm)。
结果计算：
使用4参数逻辑模型计算和分析IC50值。
2.化合物的SOS1抑制活性
根据以上方法测试实施例中的代表化合物，化合物活性数据见下表：
编号 活性 编号 活性
1 + 2 ++
3 ++ 4 ++
5 ++ 6 ++
备注：“+”表示化合物对SOS1抑制活性1μM<IC50<100μM；“++”表示化合物对SOS1抑制活性IC50<1μM。
体外酶学结果显示：本发明化合物具有抑制SOS1的活性。本发明化合物抑制SOS1活性的IC50均＜100μM，部分化合物抑制SOS1活性的IC50＜1μM。

Claims (13)

1.一种如式(II)所示化合物，或其药学上可接受的盐，具有如下结构：
Figure FDA0004158708500000011
其中，
X选自键；
Y选自CH；
Z选自C；
R1选自-O-RA；
RA选自5元杂环烷基，其未被取代或任选地被一个Ra1取代；所述杂环烷基中的杂原子为N、O，杂原子数量为1个；
Ra1每次出现独立地选自-Rb1、-C(O)Rb1；
Rb1每次出现独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基；
R2选自C1-6烷氧基；
R3选自氢；
环A为苯基；
R4选自-CH2-NHC1-6烷基；
m为1。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：
RA选自
Figure FDA0004158708500000012
其中“*”端与O原子连接，所述RA未被取代或任选地被一个Ra1取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：Rb1每次出现独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自：
Figure FDA0004158708500000021
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自甲氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：R4选自-CH2-NHCH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
Figure FDA0004158708500000022
8.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗作为SOS1抑制剂的药物中的用途。
10.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述癌症为胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、***、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胶质母细胞瘤、肾癌。
12.根据权利要求10的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌、子宫内膜癌。
13.制备权利要求1所述的式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，
步骤如下所示：
Figure FDA0004158708500000031
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