CN116478100A - 喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116478100A
CN116478100A CN202310056017.8A CN202310056017A CN116478100A CN 116478100 A CN116478100 A CN 116478100A CN 202310056017 A CN202310056017 A CN 202310056017A CN 116478100 A CN116478100 A CN 116478100A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
ethyl
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310056017.8A
Other languages
English (en)
Inventor
郭阳辉
廖伟伟
张恒
陈友喜
叶成
徐代旺
徐肖杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Aryl Pharmtech Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Aryl Pharmtech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd, Shanghai Aryl Pharmtech Co Ltd filed Critical Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN116478100A publication Critical patent/CN116478100A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是SOS1抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为SOS1抑制剂的用途。
背景技术
RAS基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类、果蝇、真菌、线虫及酵母中，在各种生命体系中具有重要的生理功能，哺乳动物的RAS基因家族有三个成员，分别是H-RAS、K-RAS和N-RAS，各种RAS基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上。它们的编码产物为相对分子质量21kDa的单体球状蛋白质。RAS蛋白的激活和非激活状态对细胞生长、分化、增殖和凋亡等生命进程有着重大的影响。该蛋白是一种膜结合的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有弱的GTP酶活性，在正常生理活动中，通过GTP酶活化蛋白(GAPs)和鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)调节RAS的活性状态，当RAS蛋白与GTP结合形成RAS-GTP时为激活状态，GTP酶活化蛋白可以使RAS-GTP去磷酸化转变成RAS-GDP，进而失活；失活的RAS-GDP在鸟嘌呤核苷酸交换因子作用下又转变成有活性的RAS-GTP，从而激活RAF/MER/ERK和PI3K/AKT/mTOR等一系列下游通路。
RAS基因同时也与人类的各种疾病密切相关，尤其在癌症方面，RAS是经常出现突变的致癌基因，其中KRAS亚型基因突变占到RAS基因突变总数的86％，约90％的胰腺癌，30％-40％的结肠癌、15-20％的肺癌中均出现不同程度的KRAS基因突变。鉴于KRAS基因突变的普遍性，该靶点一直是药物研发工作者关注的方向。从直接作用于KRAS-G12C靶点的AMG-510临床结果的公布开始，KRAS抑制剂的研究在国内外掀起一股热潮。
SOS(Son of sevenless homolog)蛋白最初是在果蝇研究中被发现，是由SOS基因编码的鸟苷释放蛋白。人类有2种SOS同源体，hSOS1和hSOS2，二者都是鸟嘌呤核苷酸交换因子家族的成员，具有70％的同源性，尽管它们在结构和序列上高度相似，但各自的生理功能存在一定差异。hSOS1蛋白大小为150kDa，是由1333个氨基酸组成的多结构蛋白域，包含N端蛋白结构域(HD)、多个同源结构域、螺旋接头(HL)、RAS交换序列(REM)和富含脯氨酸的C端结构域。hSOS1上有2个与RAS蛋白的结合位点，分别是催化位点和变构位点，催化位点结合RAS-GDP复合物上的RAS蛋白促进鸟嘌呤核苷酸交换，变构位点结合RAS-GTP复合物上的RAS蛋白进一步增强催化作用，进而参与并激活RAS家族蛋白的信号转导。有研究表明，对SOS1的抑制不仅能够对野生型KRAS细胞中的RAS-RAF-MEK-ERK通路产生完全抑制，在突变的KRAS细胞系中，也能导致磷酸-ERK的活性降低50％。因此，对SOS1的抑制也能够降低RAS的活性，从而治疗由RAS基因突变或RAS蛋白过度激活导致的各种癌症，包括胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等。
市场上还未有选择性地针对于SOS1的药物上市，但已经公布了一系列相关专利，其中包括BI公司的WO2018115380A1，WO2019122129A1，Bayer公司的WO2019201848A1，Revolution公司的WO2020180768A1，WO2020180770A1等，目前处于临床试验阶段的药物为BI-1701963。但这些对于抗肿瘤研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的选择性SOS1激酶抑制剂，来解决未满足的医疗需求。
发明内容
针对上述的技术问题，本发明提供一种通式(I)所示的一种取代的喹唑啉类化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、烷氧基或-NR6R7，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素或-CH2-NR6N7所取代；
R2选自甲氧基、-S(O)rR5、-C(O)OR5、-NR11R12或-ORB；
R3选自烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR13C(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7、-S(O)rR5或-C(O)NHS(O)rR5，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代；
RB选自C3-C6环烷基或4-11元杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6含卤烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或＝O取代基所取代；
条件为：当R2选自-ORB时，R3选自杂环基、杂芳基、-OR5、-C(O)OR5或-C(O)NR6R7；
R4选自氢原子、烷基、卤素、环烷基或杂环基，优选为氢原子；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R11选自氢原子或烷基；
R12选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代；
R13选自氢原子、烷基或环烷基；
r各自独立地选自0、1或2；
m选自1、2、3或4。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1、R3、R4和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1、R2、R4和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、氨基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选为氢原子、氟、三氟甲基、二氟甲基或氨基。
本发明的优选方案，一种通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自：
甲氧基、羧酸基、甲基磺酰基、
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R3选自烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR13C(O)R5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-S(O)rR5或-C(O)NHS(O)rR5，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、＝O、-C(O)R5或-NR6R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10或＝O的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、＝O、-C(O)R8或-NR9R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子或烷基；
R13选自氢原子或烷基；
r各自独立地选自0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R3选自氰基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基羧酸酯基、酰胺基、羟基、羧酸基、乙酰基、环丙基、苯基、吡啶基、
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自氢原子或环丙基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R11选自氢原子或烷基，其中所述烷基优选为甲基；
R12选自芳基或杂芳基，其中所述芳基优选为苯基，所述杂芳基优选为吡啶基或嘧啶基。
在本发明的优选方案中，通式(I)所述的化合物选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。
本发明还提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由SOS1介导的疾病优选为RAS家族蛋白信号传导通路依赖性相关的癌症、SOS1突变导致的癌症或SOS1突变导致的遗传性疾病；其中所述的由SOS1介导的疾病优选为肺癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、***癌、胆管癌、胃癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、努南综合征、心面皮肤综合征、Ⅰ型遗传性齿龈纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、塞尔托利细胞睾丸瘤或皮肤颗粒细胞瘤。
本发明进一步提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗RAS家族蛋白信号传导通路依赖性相关的癌症、SOS1突变导致的癌症或SOS1突变导致的遗传性疾病的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、***癌、胆管癌、胃癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、努南综合征、心面皮肤综合征、Ⅰ型遗传性齿龈纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、塞尔托利细胞睾丸瘤或皮肤颗粒细胞瘤的药物中的用途。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是取代或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双环或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。
“单环杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮基、哌嗪基、六氢嘧啶基、
单环杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂螺[2.4]庚基、
螺杂环基可以是取代或未取代的。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[3.3.2]癸基、
桥杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，***基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吡啶酮基、
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香***，其中环原子选自0个、一个或多个选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“C1-C6羟基烷基”指羟基取代的C1-C6烷基。
“C1-C3含卤烷基”指卤素取代的C1-C3烷基。
“C1-C6含卤烷基”指卤素取代的C1-C6烷基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOP”指苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
“DBU”指1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯。
“DCC”指二环己基碳二亚胺。
“EDCI”指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
“PdCl2(dppf)”指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
“RuPhos-Pd-G3”指甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)。
“RuPhos”指2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯。
“BIPPYPHOS”指5-二叔丁基膦-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']二吡唑。
“Pd(PPh3)2Cl2”指双(三苯基膦)二氯化钯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Pd(dba)2”指双(二亚芐基丙酮)钯。
“XantPhos”指4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
“HATU”指2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“9-BBN”指9-硼双环[3.3.1]壬烷。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一：
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物在金属催化剂和碱的作用下进行反应，得到通式(I)化合物；当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基。通式(I)化合物可以进一步发生合理转化。
或者，
/>
通式(IIA)化合物和通式(IIB)化合物在金属催化剂和碱的作用下进行反应，得到通式(I)化合物；当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基。通式(I)化合物可以进一步发生合理转化。
X选自卤素，优选为溴；
M选自H、-B(OH)2、-BF3K、-MgX或
环A、R1、R2、R3、R4和m的定义如通式(I)中所述。
方案二：
通式(IA)化合物在金属催化下进行插羰反应，得到R3为酯基的通式(I)化合物，即通式(IC)化合物；通式(IC)化合物任选进一步水解，得到R3为羧酸的通式(I)化合物，即通式(ID)化合物；通式(IC)化合物任选进一步与格式试剂发生加成反应，得到R3为醇的通式(I)化合物，即通式(IF)化合物；通式(ID)化合物任选进一步与HNR6R7在缩合剂的条件下发生缩合反应，得到R3为-C(O)NR6R7的通式(I)化合物，即通式(IE)化合物。当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基。通式(IC)、通式(ID)、通式(IE)、通式(IF)化合物可以进一步发生合理转化。
或者，
通式(IIA)化合物在金属催化下进行插羰反应，得到R2为酯基的通式(I)化合物，即通式(IIC)化合物；通式(IIC)化合物任选进一步水解，得到R2为羧酸的通式(I)化合物，即通式(IID)化合物；当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基。通式(IIC)、通式(IID)化合物可以进一步发生合理转化。
X选自卤素，优选为溴；
环A、R1、R2、R3、R4和m的定义如通式(I)中所述。
方案三：
通式(IA)化合物与联硼酸频那醇酯在金属催化下反应，得到通式(IG)化合物；通式(IG)化合物氧化后得到R3为羟基的通式(I)化合物，即通式(IH)化合物；当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基。通式(IH)化合物可以进一步发生合理转化。
X选自卤素，优选为溴；
环A、R1、R2、R4和m的定义如通式(I)中所述。
方案四：
通式(IA)化合物与烷基亚磺酸钠，在金属催化下反应，得到R3为烷基磺酰基的通式(I)化合物，即通式(IJ)化合物；当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基。通式(IJ)化合物可以进一步发生合理转化。
或者，
/>
通式(IIA)化合物与烷基亚磺酸钠，在金属催化下反应，得到R2为烷基磺酰基的通式(I)化合物，即通式(IIJ)化合物；当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基。通式(IIJ)化合物可以进一步发生合理转化。
R选自烷基，优选为甲基或乙基；
X选自卤素，优选为溴；
环A、R1、R2、R3、R4和m的定义如通式(I)中所述。
方案五：
通式(IA)化合物与氰化锌在金属催化下反应，其中所述金属优选为四(三苯基膦)钯，得到R3为氰基的通式(I)化合物，即通式(IK)化合物；通式(IK)化合物，任选进一步还原，得到R3为酰胺的通式(I)化合物，即通式(IL)化合物。当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基。通式(IK)、通式(IL)化合物可以进一步发生合理转化。
X选自卤素，优选为溴；
环A、R1、R2、R4和m的定义如通式(I)中所述。
方案六：
通式(IIIA)化合物与(IIIB)化合物在碱的作用下反应，得到通式(I)化合物；当R1含有硝基时，可以进一步还原成氨基；通式(I)化合物可以进一步发生合理转化。
环A、R1、R2、R3、R4和m的定义如通式(I)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海皓鸿生物医药科技有限公司，上海韶远试剂有限公司，上海毕得医药科技有限公司，萨恩化学技术(上海)有限公司和上海凌凯医药科技有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析和薄层色谱法的洗脱剂/展开剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(4-methylpiperazin-
1-yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺
第一步
7-bromo-6-methoxy-2-methylquinazolin-4(3H)-one
7-溴-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯1a(1.69g,6.15mmol，根据WO 2010135524制备而得)溶于4M的HCl的1,4-二氧六环溶液(20mL)和乙腈(10mL)的混合溶液中，加热至80℃持续搅拌反应12小时。大量固体析出，过滤，固体烘干后得到7-溴-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮1b(1.0g,3.7mmol)，产率60％。
MS m/z(ESI):271.0[M+1]+
第二步(R)-7-bromo-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methylquinazolin-4-amine
(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺
将7-溴-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮1b(540mg,2.01mmol)、(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺1c(566mg,2.51mmol，根据WO 2019122129制备而得)、卡特缩合剂(1.78g,4.01mmol)和DBU(1.22g,8.03mmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，置换氩气3次，氩气保护下加热至60℃，持续搅拌反应5小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(600mg,1.36mmol)，产率68％。
MS m/z(ESI):440.1[M+1]+
第三步(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(4-methylpiperazin-
1-yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(20mg,45.43μmol)、1-甲基哌嗪(13.65mg,136.28μmol)、RuPhos-Pd-G3(5.71mg,6.81μmol)和叔丁醇钠(13.10mg,136.28μmol)依次溶于四氢呋喃(1mL)中，置换氩气3次，氩气保护下加热至100℃持续搅拌反应12小时。反应结束后，降至室温，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺1(13.4mg,27.70μmol)，产率60.98％。
MS m/z(ESI):460.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(br,1H),7.77(t,J＝6.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(t,J＝7.0Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(t,J＝55Hz,1H),5.91-5.84(m,1H),4.03(s,3H),3.38-3.27(m,4H),2.88-2.79(m,4H),2.58(s,3H),2.53(s,3H),1.83(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例2
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-7-methoxy-2-methyl-6-
(methylsulfonyl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺
第一步
2-amino-5-bromo-4-methoxybenzonitrile
2-氨基-5-溴-4-甲氧基苄腈
将2-氨基-4-甲氧基苄腈2a(1g,6.75mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1.32g,7.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-氨基-5-溴-4-甲氧基苄腈2b(1.4g)，产率91.35％。
MS m/z(ESI):227.0[M+1]+
第二步
2-amino-5-bromo-4-methoxybenzamide
2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苄腈2b(50mg,220.21μmol)和氢氧化钾(24.71mg,440.42μmol)溶于二甲亚砜(0.5mL)中，缓慢滴加30％的过氧化氢溶液(0.5mL)，冰浴下反应0.5小时。反应完全后，加入5mL水，析出固体，过滤，将滤饼真空干燥，得到2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酰胺2c(48mg)，产率88.94％。
MS m/z(ESI):244.9[M+1]+
第三步
6-bromo-7-methoxy-2-methylquinazolin-4(3H)-one
6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酰胺2c(20mg,81.61μmol)和乙酸(9.80mg,163.22μmol)依次溶于原乙酸三乙酯(0.5mL)中，置换氩气三次，氩气保护下加热至110℃反应16小时。反应完全后，加入5mL水，析出固体，过滤，将滤饼真空干燥，得到6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮2d(15mg)，产率68.30％。
MS m/z(ESI):269.0[M+1]+
第四步(R)-6-bromo-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-7-methoxy-2-methylquinazolin-4-
amine
(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺
将6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮2d(30mg,111.49μmol)、(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺1c(42.18mg,222.97μmol)、DBU(50.92mg,334.46μmol)和卡特缩合剂(64.10mg,144.93μmol)依次溶于二甲亚砜(350.25μL)中，置换氩气3次，氩气保护下室温下搅拌反应16小时。反应完全后，加入5mL水，析出固体，过滤，将滤饼真空干燥，得到(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺2e(30mg)，产率61.12％。
MS m/z(ESI):439.9[M+1]+
第五步
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-7-methoxy-2-methyl-6-
(methylsulfonyl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺
将(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺2e(260mg,590.57μmol)、碘化亚铜(224.95mg,1.18mmol)和甲基亚磺酸钠(156.76mg,1.54mmol)依次溶于二甲亚砜(1mL)中，置换氩气三次，氩气保护下加热至80℃反应16小时。反应完全后，反应液用制备液相分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mmI.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺2(5mg)，产率1.93％。
MS m/z(ESI):439.9[M+1]+
实施例3
(R)-N4-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-7-methoxy-2-methyl-N6-(pyridin-2-
yl)quinazoline-4,6-diamine
(R)-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-N6-(吡啶-2-基)喹唑啉-4,6-二胺
将(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺2e(50mg,113.57μmol)、吡啶-2-胺3a(21.38mg,227.14μmol)、Pd2(dba)3(31.20mg,34.07μmol)、Xantphos(26.29mg,45.43μmol)和碳酸铯(111.01mg,340.71μmol)依次溶于1,4-二氧六环(0.5mL)中，置换氩气三次，氩气保护下100℃回流反应3小时。反应完全后，反应液用制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-N6-(吡啶-2-基)喹唑啉-4,6-二胺3(5mg)，产率9.71％。
MS m/z(ESI):454.2[M+1]+
实施例4
(R)-N4-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-7-methoxy-2-methyl-N6-(oxazol-2-
yl)quinazoline-4,6-diamine
(R)-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-N6-(噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺
将(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺2e(50mg,113.57μmol)、噁唑-2-胺4a(19.10mg,227.14μmol,15.40μL)、Pd2(dba)3(31.20mg,34.07μmol)、Xantphos(26.29mg,45.43μmol)和碳酸铯(111.01mg,340.71μmol)依次加入到1,4-二氧六环(0.5mL)中，置换氩气三次，氩气保护，100℃下回流反应3小时。反应结束后，反应液用制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mmI.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-N6-(噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺4(3mg)，产率5.96％。
MS m/z(ESI):444.1[M+1]+
实施例5
(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-7-methoxy-2-methylquinazoline-6-
carboxylic acid
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-羧酸
第一步
methyl(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-7-methoxy-2-
methylquinazoline-6-carboxylate
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-羧酸甲酯
将(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺2e(150mg,340.71μmol)、N,N-二乙基乙胺(172.38mg,1.70mmol,236.79μL)和PdCl2(dppf)(28.17mg,34.07μmol)依次加入到甲醇(0.5mL)中，置换一氧化碳三次，加热至100℃反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品产物5a。
MS m/z(ESI):420.0[M+1]+
第二步(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-7-methoxy-2-methylquinazoline-6-
carboxylic acid
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-羧酸
将上述粗品产物5a和氢氧化钠(28.61mg,715.31μmol)依次加入到水(1mL)中，加热至100℃搅拌反应5小时。减压浓缩，得到的残留物用制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-羧酸5(46mg)，产率31.73％。
MS m/z(ESI):406.0[M+1]+
实施例6
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-
(methylsulfonyl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,114μmol)、碘化亚铜(86.5mg,454μmol)和甲基亚磺酸钠(58mg,568μmol)依次加入到二甲基亚砜(1mL)中，加热至100℃持续搅拌反应5小时。减压浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(15mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺6(3.3mg,6.6μmol)，产率6％。
MS m/z(ESI):439.9[M+1]+
实施例7
methyl(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-
methylquinazoline-7-carboxylate
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸甲酯
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(45mg,102μmol)、PdCl2(dppf)(15mg,20μmol)和三乙胺(52mg,511μmol,71μL)依次加入到甲醇(3mL)中，置换一氧化碳3次，加热至100℃持续搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(15mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物经制备色谱色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸甲酯7(5.0mg,11μmol)，产率11％。
MS m/z(ESI):419.9[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(br,1H),8.01(s,1H),7.77(s,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝6.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝52.2Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),2.47(s,3H),1.75(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例8
(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazoline-7-
carbonitrile
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-腈
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,114μmol)、氰化锌(20mg,170μmol)和四(三苯基膦)钯(19.7mg,17μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气3次，加热至100℃持续搅拌反应16小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(15mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-腈8(12mg,28μmol)，产率24％。
MS m/z(ESI):386.9[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(br,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝54.4Hz,1H),5.95-5.88(m,1H),4.09(s,3H),2.52(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例9
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-phenylquinazolin-4-
amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-苯基喹唑啉-4-胺
向密封管中加入(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,114μmol)、苯硼酸(28mg,227μmol)、磷酸钾(72mg,341μmol)、RuPhos(21mg,45μmol)、RuPhos-Pd-G3(19mg,23μmol)、1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)，置换氩气后，将密封管密封，升温至100℃反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-苯基喹唑啉-4-胺9(8.0mg,17μmol)，产率15％。
MS m/z(ESI):438.0[M+1]+
实施例10
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-
morpholinoquinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-吗啉基喹唑啉-4-胺
/>
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(20mg,45μmol)、吗啉(12mg,136μmol)、RuPhos-Pd-G3(5.7mg,6.8μmol)和叔丁醇钠(13mg,136μmol)和四氢呋喃(1mL)加入密封管中，置换氩气，将密封管密封后，加热至100℃持续搅拌反应12小时。减压浓缩，得到的残余物经制备色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBELKromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-吗啉基喹唑啉-4-胺10(7.0mg,15μmol)，产率34％。
MS m/z(ESI):447.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(br,1H),7.68(s,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝6.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝54.8Hz,1H),6.79(s,1H),5.71-5.67(m,1H),4.02(s,3H),3.89-3.82(m,4H),3.25-3.18(m,4H),2.47(s,3H),1.78(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例11
N-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amine
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,114μmol)、四氢呋喃-3-醇(30mg,341μmol)、Pd2(dba)3(10mg,23μmol)、BIPPYPHOS(23mg,45μmol)和甲苯(1mL)加入到密封管中，置换氩气3次后密封，加热至100℃搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到产物N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺11(1.5mg,3.3μmol)，产率3％。
MS m/z(ESI):448.2[M+1]+
实施例12
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(piperidin-1-
yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(20mg,45μmol)、哌啶(11.6mg,136μmol)、RuPhos-Pd-G3(5.7mg,6.8μmol)和叔丁醇钠(13mg,136μmol)依次加入到四氢呋喃(1mL)中，置换氩气3次，加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的留物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺12(6.0mg,13μmol)，产率29％。
MS m/z(ESI):445.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(br,1H),7.72-7.64(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.88(t,J＝55Hz,1H),5.90-5.82(m,1H),4.06(s,3H),3.21-3.11(m,4H),2.58(s,3H),2.53(s,3H),1.84-1.62(m,6H).
实施例13
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(pyrrolidin-1-
yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(30mg,68μmol)、吡咯烷(15mg,205μmol)、RuPhos-Pd-G3(11mg,13μmol)和叔丁醇钠(19.7mg,204μmol)依次加入到四氢呋喃(1mL)中，置换氩气3次，加热至100℃持续搅拌反应12小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺13(5.0mg,11μmol)，产率17％。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]+
实施例14
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-2-
methylquinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(20mg,45.43μmol)、乙二醇单甲醚(10.37mg,136.28μmol)和Pd2(dba)3(8.32mg,9.09μmol)、BIPPYPHOS(9.21mg,18.17μmol)和碳酸铯(44.40mg,136.28μmol)依次加入到甲苯(1mL)中，置换氩气3次，加热至100℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-胺14(4.5mg,9.82μmol)，产率21.61％。
MS m/z(ESI):436.0[M+1]+
实施例15
(R)-1-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-
yl)pyrrolidin-2-one
(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)吡咯烷-2-酮
/>
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、吡咯烷-2-酮(29.00mg,340.71μmol)、碘化亚铜(21.63mg,113.57μmol)、碳酸钾(47.09mg,340.71μmol)和N,N'-二甲基乙二胺(20.02mg,227.14μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气，加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)吡咯烷-2-酮15(5.0mg,10.12μmol)，产率8.92％。
MS m/z(ESI):445.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.6Hz,1H),5.85-5.78(m,1H),3.96(s,3H),3.80-3.71(m,2H),2.43(t,J＝8.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.15-2.08(m,2H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例16
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(1-methyl-1H-
pyrazol-4-yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-
胺
/>
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑16a(47.26mg,227.14μmol)、磷酸钾(72.32mg,340.71μmol)、RuPhos(21.20mg,45.43μmol)和RuPhos-Pd-G3(19.02mg,22.71μmol)依次加入到1,4-二氧六环(1mL)中，置换氩气，加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺16(9.0mg,20.04μmol)，产率17.65％。
MS m/z(ESI):442.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(br,1H),8.37(s,1H),8.05(s,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.76(t,J＝7.0Hz,1H),7.57(t,J＝6.8Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝54.0Hz,1H),5.98-5.91(m,1H),4.09(s,3H),3.93(s,3H),2.53(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例17
(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazoline-7-
carboxylic acid
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸
/>
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸甲酯7(57mg,135.91μmol)和一水合氢氧化锂(14.83mg,353.37μmol)依次加入到甲醇(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加热至50℃持续搅拌反应12小时。滴加稀盐酸调节pH至1，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸17(25mg,59.21μmol)，产率43.56％。
MS m/z(ESI):405.9[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(br,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.0Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.90-5.83(m,1H),3.98(s,3H),2.41(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例18
(R)-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-
yl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
(R)-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)(4-甲基哌嗪-1-
基)甲酮
/>
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸17(10mg,24.67μmol)、1-甲基哌嗪(7.41mg,74.01μmol)、HATU(14.07mg,37.00μmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.56mg,74.01μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮18(7.0mg,13.11μmol)，产率53.14％。
MS m/z(ESI):488.2[M+1]+
实施例19
(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-
methoxy-N,2-dimethylquinazoline-7-carboxamide
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-N,2-二甲基喹唑啉-7-羧酰胺
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸17(10mg,24.67μmol)、N,N,N'-三甲基乙二胺(7.56mg,74.01μmol)、HATU(14.07mg,37.00μmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.56mg,74.01μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温条件下持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-N,2-二甲基喹唑啉-7-羧酰胺19(5.2mg,10.42μmol)，产率42.24％。
MS m/z(ESI):490.3[M+1]+
实施例20
(R)-7-cyclopropyl-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-
methylquinazolin-4-amine
(R)-7-环丙基-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、环丙基硼酸(29.27mg,340.71μmol)、磷酸钾(72.32mg,340.71μmol)和RuPhos(21.20mg,45.43μmol)和RuPhos-Pd-G3(19.02mg,22.71μmol)依次加入到1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，置换氩气，加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-7-环丙基-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺20(5.5mg,12.95μmol)，产率11.40％。
MS m/z(ESI):402.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(br,1H),7.95(s,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.57(t,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.7.34(m,1H),7.24(t,J＝56Hz,1H),7.10(s,1H),5.97-5.90(m,1H),4.03(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.51(s,3H),1.70(d,J＝7.2Hz,3H),1.19-1.13(m,2H),0.80-0.74(m,2H).
实施例21
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(2-
morpholinoethoxy)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(20mg,45.43μmol)、2-吗啉乙醇(17.88mg,136.28μmol)、Pd2(dba)3(4.06mg,9.09μmol)和BIPPYPHOS(9.21mg,18.17μmol)和碳酸铯(44.40mg,136.28μmol)依次溶于甲苯(1mL)中，置换氩气，加热至100℃持续搅拌反应12小时。减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-4-胺21(3.2mg,4.70μmol)，产率10.34％。MS m/z(ESI):491.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(br,1H),7.80(s,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.0Hz,1H),7.37-7.06(m,3H),5.86-5.79(m,1H),4.24-4.20(m,2H),3.94(s,3H),3.61-3.59(m,4H),2.82-2.76(m,2H),2.57-2.53(m,4H),2.33(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例22
(R)-N-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-yl)cyclopropanecarboxamide
(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)环丙基甲酰
胺
/>
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(20mg,45.43μmol)、环丙烷甲酰胺(11.60mg,136.28μmol)、碘化亚铜(8.65mg,45.43μmol)、碳酸钾(18.84mg,136.28μmol)和N,N'-二甲基乙二胺(8.01mg,90.86μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气，加热至100℃持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)环丙基甲酰胺22(2.7mg,5.77μmol)，产率12.70％。
MS m/z(ESI):445.2[M+1]+
实施例23
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(pyridin-4-
yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、4-吡啶硼酸(41.88mg,340.71μmol)、磷酸钾(72.32mg,340.71μmol)、RuPhos(21.20mg,45.43μmol)和RuPhos-Pd-G3(19.02mg,22.71μmol)依次加入到1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，置换氩气，加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺23(11.0mg,19.13μmol)，产率16.85％。
MS m/z(ESI):439.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(d,J＝6.8Hz,1H),8.77(d,J＝4.8Hz,2H),8.23(s,1H),7.79(t,J＝7.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝5.2Hz,2H),7.60(t,J＝6.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝54.4Hz,1H),6.03-5.96(m,1H),4.00(s,3H),2.59(s,3H),1.75(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例24
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(1H-pyrazol-4-
yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸24a(38.12mg,340.71μmol)、磷酸钾(72.32mg,340.71μmol)、RuPhos(21.20mg,45.43μmol)和RuPhos-Pd-G3(19.02mg,22.71μmol)依次加入到1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，置换氩气，加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残得到的余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺24(5.5mg,11.98μmol)，产率10.55％。
MS m/z(ESI):428.2[M+1]+
实施例25
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-7-(1H-imidazol-1-yl)-6-methoxy-2-
methylquinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(30mg,68.14μmol)、咪唑(13.92mg,204.43μmol)、碘化亚铜(12.98mg,68.14μmol)、碳酸铯(66.61mg,204.43μmol)和N,N'-二甲基乙二胺(6.01mg,68.14μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气，加热至120℃持续搅拌反应8小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺25(5.7mg,12.86μmol)，产率18.87％。
MS m/z(ESI):428.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDMSO-d6)δ10.18(br,1H),9.00(br,1H),8.36(s,1H),7.95(br,1H),7.90(s,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝54.4Hz,1H),5.99-5.95(m,1H),4.06(s,3H),2.58(s,3H),1.74(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例26
(R)-4-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-
yl)morpholin-3-one
(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、3-吗啉酮(34.45mg,340.71μmol)、碘化亚铜(21.63mg,113.57μmol)、碳酸钾(47.09mg,340.71μmol)和N,N'-二甲基乙二胺(20.02mg,227.14μmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，置换氩气，加热至100℃持续搅拌反应8小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mmI.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)吗啉-3-酮26(5.0mg,10.64μmol)，产率9.37％。
MS m/z(ESI):461.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDMSO-d6)δ10.08(br,1H),8.21(s,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(t,J＝6.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝54.4Hz,1H),6.00-5.94(m,1H),4.24(s,2H),4.03-4.01(m,5H),3.67-3.64(m,2H),2.56(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例27
(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazoline-7-
carboxamide
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酰胺
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-腈8(10mg,25.88μmol)溶于1M氢氧化钠溶液(0.5mL)和二甲基亚砜(0.5mL)的溶液中，冰浴条件下滴加30％双氧水(0.3mL)，持续搅拌反应1小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱纯分离化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酰胺27(3.5mg,8.42μmol)，产率32.54％。
MS m/z(ESI):405.2[M+1]+
实施例28
(R)-2-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-
yl)propan-2-ol
(R)-2-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)丙-2-醇
/>
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸甲酯7(20mg,47.69μmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，冰浴条件下滴加甲基溴化镁溶液(3.0M,47.69μL)，逐渐升至室温后，加热至50℃搅拌反应4小时。降至室温，加入乙酸乙酯(30mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-2-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)丙-2-醇28(3.6mg,8.41μmol)，产率17.64％。
MS m/z(ESI):420.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(br,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.56(t,J＝7.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(t,J＝54.4Hz,1H),5.71-5.66(m,1H),4.05(s,3H),2.47(s,3H),1.71(d,J＝7.2Hz,3H),1.69(s,3H),1.61(s,3H).
实施例29
(R)-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-
yl)(morpholino)methanone
(R)-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)(吗啉基)甲酮
/>
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸17(50mg,123.34μmol)、吗啉(32.24mg,370.03μmol)、HATU(70.35mg,185.02μmol)和N,N-二异丙基乙胺(47.82mg,370.03μmol)依次溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温条件下持续搅拌反应12小时。向体系中加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)(吗啉基)甲酮29(23mg,43.63μmol)，产率35.37％。
MS m/z(ESI):475.2[M+1]+
实施例30
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-7-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-6-methoxy-2-
methylquinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(30mg,68.14μmol)、4-氟-1H-吡唑(17.59mg,204.43μmol)、碘化亚铜(12.98mg,68.14μmol)和碳酸铯(66.61mg,204.43μmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气3次，加热至120℃，持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂B体系)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺30(5.0mg,7.97μmol)，产率11.70％。
MS m/z(ESI):446.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.10-8.09(m,1H),7.62-7.49(m,4H),7.24-7.20(m,1H),6.92(t,J＝54.8Hz,1H),5.81-5.77(m,1H),4.06(s,3H),2.53(s,3H),1.75(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例31
(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-ol
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-醇
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、联硼酸频那醇酯(57.68mg,227.14μmol)、PdCl2(dppf)(16.62mg,22.71μmol)和醋酸钾(33.44mg,340.71μmol)依次溶于1,4-二氧六环(1mL)中，加热至110℃持续搅拌反应2小时。反应液直接用于下一步反应。
第二步(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-ol
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-醇
向上述反应液中依次加入双氧水(18.34mg,188.79μmol,35％purity)、氢氧化钠溶液(1M,82.08μL)和四氢呋喃(2mL)，室温条件下持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-醇31(6.0mg,15.74μmol)，产率19.18％。
MS m/z(ESI):377.9[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.18(br,1H),8.98(br,1H),7.69(t,J＝6.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(t,J＝7.0Hz,1H),7.24(t,J＝6.8Hz,1H),6.92(t,J＝55Hz,1H),6.89(s,1H),5.88-5.85(m,1H),3.97(s,3H),2.52(s,3H),1.78(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例32
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(1-methyl-1H-
pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-
胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(25mg,56.79μmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑32a(23.63mg,113.57μmol)、磷酸钾(36.16mg,170.36μmol)、RuPhos(10.60mg,22.71μmol)和RuPhos-Pd-G3(9.51mg,11.36μmol)依次加入到1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，置换氩气，封管加热至100℃，持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺32(10.0mg,21.93μmol)，产率38.62％。
MS m/z(ESI):442.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(br,1H),8.09(s,1H),7.69(s,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.86(t,J＝55Hz,1H),5.50-5.41(m,1H),4.06(s,3H),4.00(s,3H),2.34(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例33
(R)-7-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-
methoxy-2-methylquinazolin-4-amine
(R)-7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-
4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(25.00mg,56.79μmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑33a(26.59mg,113.57μmol)、磷酸钾(36.16mg,170.36μmol)、RuPhos(10.60mg,22.71μmol)和RuPhos-Pd-G3(9.51mg,11.36μmol)依次溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，置换氩气，封管加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺33(2.7mg,5.05μmol)，产率8.90％。
MS m/z(ESI):468.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(br,1H),8.05-7.90(m,2H),7.79(s,1H),7.65(m,3H),7.27-7.23(m,1H),6.91(t,J＝54.8Hz,1H),5.82-5.77(m,1H),4.10(s,3H),3.73-3.60(m,1H),2.47(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H),1.32-1.28(m,2H),1.16-1.12(m,2H).
实施例34
(R)-1-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-
yl)piperidin-4-one
(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)哌啶-4-酮
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、4-哌啶酮(33.77mg,340.71μmol,33.77μL)、RuPhos-Pd-G3(14.27mg,17.04μmol)和叔丁醇钠(32.74mg,340.71μmol)依次溶于四氢呋喃(0.5mL)中，置换氩气3次，封管加热至100℃搅拌反应12小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)哌啶-4-酮34(7mg)，产率13.44％。
MS m/z(ESI):458.9[M+1]+
实施例35
(R)-N4-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-N7-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-methoxy-
N7,2-dimethylquinazoline-4,7-diamine
(R)-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-N7-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-N7,2-二甲基喹唑啉-4,7-二胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(30mg,68.14μmol)、N,N,N'-三甲基乙二胺(20.89mg,204.43μmol,26.57μL)、RuPhos-Pd-G3(8.56mg,10.22μmol)和叔丁醇钠(19.65mg,204.43μmol)依次加入到四氢呋喃(0.5mL)中，置换氩气3次，封管加热至100℃持续搅拌反应12小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mmI.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-N7-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-N7,2-二甲基喹唑啉-4,7-二胺35(2.45mg)，产率7.79％。
MS m/z(ESI):462.2[M+1]+
实施例37
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-phenoxyquinazolin-
4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-苯氧基喹唑啉-4-胺
/>
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(20mg,45.43μmol)、苯酚(8.55mg,90.86μmol)、磷酸钾(19.29mg,90.86μmol)、碘化亚铜(865.18μg,4.54μmol)和1,10-菲啰啉(818.64μg,4.54μmol)依次加入到二甲亚砜(0.5mL)中，置换氩气3次，氩气保护下加热至120℃搅拌反应16小时。反应完全后，通过制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-苯氧基喹唑啉-4-胺37(2mg,4.41μmol)，产率9.71％。
MS m/z(ESI):454.2[M+1]+
实施例38
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(piperazin-1-
yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、哌嗪(29.35mg,340.71μmol)、RuPhos Pd G3(14.27mg,17.04μmol)和叔丁醇钠(32.74mg,340.71μmol)依次加入到四氢呋喃(1mL)中，氩气置换3次，加热至100℃持续搅拌反应12小时。反应完全后加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物用制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺38(10mg,16.09μmol)，产率14.16％。
MS m/z(ESI):446.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(br,1H),9.09(br,1H),8.01(s,1H),7.76(t,J＝7.0Hz,1H),7.56(t,J＝6.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),7.188(s,1H),5.99-5.89(m,1H),4.01(s,3H),3.51-3.25(m,8H),2.53(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例39
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-
methylquinazolin-7-yl)piperazin-1-yl)ethan-1-one
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)哌嗪-1-基)
乙-1-酮
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、1-哌嗪-1-丙酮(43.67mg,340.71μmol)、RuPhos Pd G3(14.27mg,17.04μmol)和叔丁醇钠(32.74mg,340.71μmol)依次加入到四氢呋喃(1mL)中，置换氩气3次，加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物用制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mmI.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮39(12mg,24.02μmol)，产率21.15％。
MS m/z(ESI):488.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(br,1H),7.74(s,1H),7.57(t,J＝6.8Hz,1H),7.44(t,J＝6.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.88(t,J＝55Hz,1H),5.77-5.74(m,1H),4.01(s,3H),3.75-3.62(m,4H),3.28-3.15(m,4H),2.49(s,3H),2.14(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例40
(R)-4-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-
yl)-1-methylpiperazin-2-one
(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)-1-甲基哌嗪-
2-酮
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(38.89mg,340.71μmol)、RuPhos Pd G3(14.27mg,17.04μmol)和叔丁醇钠(32.74mg,340.71μmol)依次加入到四氢呋喃(1mL)中，氩气置换3次，加热至100℃持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物用制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)-1-甲基哌嗪-2-酮40(13mg,27.34μmol)，产率24.07％。
MS m/z(ESI):474.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(t,J＝55.2Hz,1H),5.83-5.80(m,1H),3.98(s,3H),3.92-3.82(m,2H),3.56-3.42(m,4H),3.02(s,3H),2.51(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例41
(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-
methoxy-2-methylquinazoline-7-carboxamide
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酰胺
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸17(15mg,37.00μmol)、N,N-二甲基乙二胺(9.79mg,111.0μmol)、HATU(21.1mg,55.50μmol)和N,N-二异丙基乙胺(14.35mg,111.0μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温条件下持续搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酰胺41(3.4mg,5.02μmol)，产率13.58％。MS m/z(ESI):476.0[M+1]+
实施例42
(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-N,2-
dimethylquinazoline-7-carboxamide
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N,2-二甲基喹唑啉-7-羧酰胺
将(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-羧酸17(20mg,49.34μmol)、2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(13.19mg,148.01μmol)、HATU(28.14mg,74.01μmol)和N,N-二异丙基乙胺(19.13mg,148.01μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温下持续搅拌反应5小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N,2-二甲基喹唑啉-7-羧酰胺42(7.0mg,11.90μmol)，产率24.12％。
MS m/z(ESI):477.2[M+1]+
实施例43
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-7-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-6-methoxy-
2-methylquinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-
4-胺
/>
将(R)-7-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺1d(50mg,113.57μmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(47.72mg,227.14μmol)、RuPhos Pd G3(19.02mg,22.71μmol)和碳酸钠(36.11mg,340.71μmol)加入到1,4-二氧六环(1mL)中，置换氮气后，升温至100℃反应3小时。反应完全后，过滤，将滤液浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺43(10mg,22.12μmol)，产率19.48％。
MS m/z(ESI):444.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.82(s,1H),7.56-7.46(m,2H),7.32-7.16(m,2H),6.88(t,J＝55.2Hz,1H),6.13-6.03(m,1H),5.71-5.57(m,1H),4.40-4.26(m,2H),4.07-3.82(m,5H),2.65-2.45(m,2H),2.40(s,3H),1.71(s,3H).
实施例44
(R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-(tetrahydro-2H-
pyran-4-yl)quinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-4-胺
将(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺43(7.5mg,16.91μmol)溶于甲醇(1mL)中，加入钯碳催化剂(10％，1.0mg)。置换氢气后室温下反应。反应完全后过滤，滤液浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-4-胺44(1.5mg)，产率17.72％。
MS m/z(ESI):446.0[M+1]+
实施例45
(R)-1-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-6-methoxy-2-methylquinazolin-7-yl)piperidin-4-ol
(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)哌啶-4-醇
将(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)哌啶-4-酮34(6mg,13.09μmol)和硼氢化钠(594.13μg,15.70μmol)依次加入到甲醇(0.5mL)中，0℃条件下持续搅拌反应4小时。冰浴冷却下，在反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBELKromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)，得到(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-7-基)哌啶-4-醇45(1.8mg,3.91μmol)，产率29.87％。
MS m/z(ESI):461.0[M+1]+
实施例46
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-morpholinoquinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-吗啉基喹唑啉-4-胺
/>
第一步(R)-7-bromo-6-methoxy-2-methyl-N-(1-(3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)quinazolin-4-amine
(R)-7-溴-6-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺
将7-溴-6-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮1b(200mg,743.23μmol)、(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺46a(217.56mg,929.04μmol)、卡特缩合剂(657.43mg,1.49mmol)和DBU(452.60mg,2.97mmol)依次加入到DMF(4mL)中，加热至60℃持续搅拌反应6小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(R)-7-溴-6-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺46b(200mg,412.16μmol)，产率55.45％。
MS m/z(ESI):484.8[M+1]+
第二步
(R)-6-methoxy-2-methyl-7-morpholino-N-(1-(3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)quinazolin-4-amine
(R)-甲氧基-2-甲基-7-吗啉基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺
将(R)-7-溴-6-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺46b(40mg,82.43μmol)、***啉(21.54mg,247.29μmol)、RuPhos Pd G3(10.35mg,12.36μmol)和叔丁醇钠(23.77mg,247.29μmol)依次加入到四氢呋喃(0.5mL)中，置换氩气三次，封管加热至100℃持续搅拌小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(R)-甲氧基-2-甲基-7-吗啉基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺46c(20mg,40.69μmol)，产率49.37％。
MS m/z(ESI):491.9[M+1]+
第三步
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-6-methoxy-2-methyl-7-morpholinoquinazolin-4-amine
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-吗啉基喹唑啉-4-胺
将(R)-甲氧基-2-甲基-7-吗啉基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺46c(20mg,40.69μmol)、铁粉(22.73mg,406.95μmol)和氯化铵(8.71mg,162.78μmol)依次加入到水(0.5mL)、四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)的混合溶剂中，加热至100℃持续搅拌反应16小时。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用制备液相色谱分离纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm，5μm，流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈；20mL/min)，得到(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-7-吗啉基喹唑啉-4-胺46(1.8mg,3.90μmol)，产率9.58％。
MS m/z(ESI):462.0[M+1]+
实施例47
N-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-7-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amine
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
第一步
(S)-4-bromo-2-nitro-5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzoic acid
(S)-4-溴-2-硝基-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸
将4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯47a(1.0g,3.60mmol)，(S)-四氢呋喃-3-醇(792.22mg,8.99mmol)，氢化钠(431.61mg,10.79mmol,60％purity)依次加入到四氢呋喃(10mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。加入2M稀盐酸，调节PH＝5，加入乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(S)-4-溴-2-硝基-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸47b(1.0g,3.01mmol)，产率83.72％。
MS m/z(ESI):333.8[M+1]+
第二步
(S)-2-amino-4-bromo-5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzoic acid
(S)-2-氨基-4-溴-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸
将(S)-4-溴-2-硝基-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸47b(1.0g,3.01mmol)，铁粉(840.85mg,15.06mmol)和氯化铵(322.13mg,6.02mmol)依次加入到乙醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加热至100℃持续搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50mL)，使用硅藻土过滤铁粉，滤饼使用乙酸乙酯洗涤(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，得到粗品(S)-2-氨基-4-溴-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸47c(850mg,2.81mmol)，产率93.44％。
MS m/z(ESI):301.8[M+1]+
第三步
(S)-7-bromo-2-methyl-6-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one
(S)-7-溴-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮
将(S)-2-氨基-4-溴-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸47c(1.0g,3.31mmol)加入到乙酸酐(20mL)中，加热至120℃下持续搅拌4小时。冷却至室温，减压浓缩，得到粗品(S)-7-溴-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮47d(1.0g,3.07mmol)，产率92.63％。
MS m/z(ESI):325.8[M+1]+
第四步
(S)-7-bromo-2-methyl-6-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4(3H)-one
(S)-7-溴-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮
将(S)-7-溴-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮47d(400mg,1.23mmol)加入到氨水(5mL)中，封管，加热至100℃持续搅拌8小时。将体系减压浓缩，得到的残余物用薄层层析纯化(洗脱剂：A体系)得到(S)-7-溴-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮47e(200mg,615.09μmol)，产率50.15％。
MS m/z(ESI):327.0[M+1]+
第五步
7-bromo-N-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-6-(((S)-tetrahydrofuran-
3-yl)oxy)quinazolin-4-amine
7-溴-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-二氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-
4-胺
将(S)-7-溴-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮47e(600mg,1.85mmol)，(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺1c(520.45mg,2.31mmol)，卡特缩合剂(1.63g,3.69mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.12g,7.38mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，置换氩气3次，加热至60℃持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物经制备液相色谱纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)得到7-溴-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-二氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺47f(770mg,1.55mmol)，产率84.08％。
MS m/z(ESI):497.8[M+1]+
第六步
N-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-7-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-
(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amine
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((S)-四氢呋喃-
3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
将7-溴-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-二氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺47f(50mg,100.74μmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑16a(41.92mg,201.48μmol)，碳酸钠(32.03mg,302.22μmol)和RuPhos Pd G3(16.87mg,20.15μmol)依次加入到1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，置换氩气3次，加热至100℃持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物经制备液相色谱纯化(色谱柱：AKZONOBELKromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)得到N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺47(5.0mg,9.30μmol)，产率9.23％。
MS m/z(ESI):498.2[M+1]+
实施例48
N-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-7-(2-morpholinoethoxy)-6-(((S)-
tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amine
N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)
氧基)喹唑啉-4-胺
将7-溴-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-二氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺47f(50mg,100.74μmol)、2-吗啉乙醇(39.64mg,302.22μmol)、Pd2(dba)3(9.01mg,20.15μmol)、BIPPYPHOS(20.42mg,40.30μmol)和碳酸铯(98.47mg,302.22μmol)依次加入到甲苯(1mL)中，氩气置换，封管加热至100℃，持续搅拌12小时。体系减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mmI.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)得到N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺48(2.5mg，7.98μmol)，产率4.5％。
MS m/z(ESI):547.2[M+1]+
实施例49
N-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-7-((tetrahydro-2H-pyran-4-
yl)methoxy)-6-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amine N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
将7-溴-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-二氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺47f(50mg,100.74μmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(35.11mg,302.22μmol)、Pd2(dba)3(9.01mg,20.15μmol)、BIPPYPHOS(20.42mg,40.30μmol)和碳酸铯(98.47mg,302.22μmol)依次加入到甲苯(1mL)中，氩气置换，封管加热至100℃，持续搅拌12小时。体系减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)得到N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺49(4.7mg，8.84μmol)，产率8.8％。
MS m/z(ESI):531.9[M+1]+
实施例50
2-((4-(((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2-methyl-6-(((S)-
tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-7-yl)oxy)ethan-1-ol2-((4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉
-7-基)氧基)乙-1-醇
将7-溴-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-二氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺47f(50mg,100.74μmol)、乙二醇(18.76mg,302.22μmol)、Pd2(dba)3(9.01mg,20.15μmol)、BIPPYPHOS(20.42mg,40.30μmol)和碳酸铯(98.47mg,302.22μmol)依次加入到甲苯(1mL)中，氩气置换，封管加热至100℃，持续搅拌12小时。体系减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱纯化(色谱柱：AKZONOBEL Kromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)得到2-((4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)乙-1-醇50(7.0mg，14.87μmol)，产率14.8％。
MS m/z(ESI):478.2[M+1]+
实施例51
1-(2-((4-(((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2-methyl-6-(((S)-
tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-7-yl)oxy)ethyl)pyrrolidin-2-one
1-(2-((4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
/>
将7-溴-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-二氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺47f(50mg,100.74μmol)、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(39.03mg,302.22μmol)、Pd2(dba)3(9.01mg,20.15μmol)、BIPPYPHOS(20.42mg,40.30μmol)和碳酸铯(98.47mg,302.22μmol)依次加入到甲苯(1mL)中，氩气置换，封管加热至100℃，持续搅拌12小时。体系减压浓缩，得到的残余物经制备液相色谱纯化(色谱柱：AKZONOBELKromasil，250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈)得到1-(2-((4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮51(3.8mg，6.98μmol)，产率6.9％。
MS m/z(ESI):545.2[M+1]+
生物学评价
测试例1、本发明化合物阻断SOS1与KRAS G12C蛋白结合的测试
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下阻断SOS1与KRAS G12C蛋白相互作用的能力。本方法使用Cisbio公司的KRAS-G12C/SOS1 BINDING ASSAY KITS试剂盒(货号63ADK000CB16PEG)，详细实验操作可参考试剂盒说明书。
将实验流程简述如下：使用diluent buffer(货号62DLBDDF)配置Tag1-SOS1和Tag2-KRAS-G12C蛋白为5X的工作液浓度备用。受试化合物溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用diluent buffer进行稀释备用。首先向孔中加入2μL受试化合物(反应体系终浓度为10000nM-0.1nM)，随后加入4μL Tag1-SOS1 5X的工作液和4μL Tag2-KRAS-G12C 5X的工作液，离心并混匀，静置15分钟；随后加入10μL预混匀的anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665，室温下孵育2小时；最后使用酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％ DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算受试化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以受试化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC50值，见表1。
表1本发明化合物阻断SOS1与KRAS G12C蛋白相互作用的IC50数据
结论：从表1可以看出，本发明化合物对于SOS1与KRAS G12C蛋白相互作用具有较强的阻断作用。
BI-3406的结构如下，根据CN110167928制备而得。
测试例2、本发明化合物在人肝微粒体中代谢稳定性研究
1.实验目的
本实验研究的目的是对本发明化合物在人肝微粒体中代谢稳定性进行研究。
2.实验方案
化合物将与人的肝微粒体进行共孵育，加入辅酶NADPH启动反应。在0、5、15、30和60分钟取出20μL孵育液并转移至200μL含有内标的乙腈中终止反应。蛋白沉淀后，3,700rpm离心10分钟，取上清。上清液加水1:1稀释后由LC-MS/MS方法分析。根据受试化合物在孵育体系中的清除半衰期算出体外内在清除率。咪达***作为内部参考化合物，均平行孵育2份。孵育条件总结如下表：
3.数据分析
分析物/内标峰面积之比(Aanalyte/AIS)将由仪器得出，剩余百分比(％Control)由非零时间点样品与零时刻样品中Aanalyte/AIS之比计算出。将Ln(％Control)对孵育时间作图并进行线性拟合。受试化合物清除常数(k，min-1)和清除半衰期(T1/2，min)以及体外内在清除率(CLint，mL·min-1·mg-1proteins)由以下方程式计算得到。
k＝-slope
T1/2＝0.693/k
CLint＝k/Cprotein
Cprotein(mg·mL-1)指孵育体系中的微粒体蛋白质浓度。
4.实验结果
本发明实施例化合物人肝微粒体稳定性的相关参数如下表所示：
结论：本发明实施例1化合物半衰期较长，体外内在清除率低，人肝微粒体稳定性较高。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、烷氧基或-NR6R7，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素或-CH2-NR6N7所取代；
R2选自甲氧基、-S(O)rR5、-C(O)OR5、-NR11R12或-ORB；
R3选自烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR13C(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7、-S(O)rR5或-C(O)NHS(O)rR5，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代；
RB选自C3-C6环烷基或4-11元杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6含卤烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或＝O取代基所取代；
条件为：当R2选自-ORB时，R3选自杂环基、杂芳基、-OR5、-C(O)OR5或-C(O)NR6R7；
R4选自氢原子、烷基、卤素、环烷基或杂环基，优选为氢原子；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R11选自氢原子或烷基；
R12选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代；
R13选自氢原子、烷基或环烷基；
r各自独立地选自0、1或2；
m选自1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1、R3、R4和m的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1、R2、R4和m的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、氨基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选为氢原子、氟、三氟甲基、二氟甲基或氨基。
5.根据权利要求3中所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自：
甲氧基、羧酸基、甲基磺酰基、
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R3选自烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR13C(O)R5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-S(O)rR5或-C(O)NHS(O)rR5，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、＝O、-C(O)R5或-NR6R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或杂环基的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10或＝O的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、＝O、-C(O)R8或-NR9R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子或烷基；
R13选自氢原子或烷基；
r各自独立地选自0、1或2。
7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自氰基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基羧酸酯基、酰胺基、羟基、羧酸基、乙酰基、环丙基、苯基、吡啶基、
8.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自氢原子或环丙基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R11选自氢原子或烷基，其中所述烷基优选为甲基；
R12选自芳基或杂芳基，其中所述芳基优选为苯基，所述杂芳基优选为吡啶基或嘧啶基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
11.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合物。
12.根据权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。
13.根据权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由SOS1介导的疾病优选为RAS家族蛋白信号传导通路依赖性相关的癌症、SOS1突变导致的癌症或SOS1突变导致的遗传性疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的由SOS1介导的疾病选自肺癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、***癌、胆管癌、胃癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、努南综合征、心面皮肤综合征、Ⅰ型遗传性齿龈纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、塞尔托利细胞睾丸瘤或皮肤颗粒细胞瘤。
CN202310056017.8A 2022-01-21 2023-01-19 喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 Pending CN116478100A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022100693739 2022-01-21
CN202210069373 2022-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116478100A true CN116478100A (zh) 2023-07-25

Family

ID=87218351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310056017.8A Pending CN116478100A (zh) 2022-01-21 2023-01-19 喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116478100A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114761394B (zh) 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
JP6726677B2 (ja) 抗がん剤としての置換２−ｈ−ピラゾール誘導体
US10703746B2 (en) Mutant IDH1 inhibitors useful for treating cancer
TWI601718B (zh) 2-arylaminopyridines, pyrimidine or triazine derivatives, processes for preparing the same, and uses thereof
EP3677583A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compound, preparation method, intermediate, composition, and application
AU2018235139A1 (en) Compounds useful in the treatment or prevention of a PRMT5-mediated disorder
AU2021400942A1 (en) PRMT5 inhibitors
EA035499B1 (ru) Новые ингибиторы глутаминазы
JP2019529444A (ja) アルキル置換複素環化合物、そのための調製方法およびその医学的用途
CA3009669A1 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
RU2692479C2 (ru) (5,6-дигидро)пиримидо[4,5-е]индолизины
AU2015276699B2 (en) Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as PI3K inhibitor
EA017442B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛ-6-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
CN116546985A (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN116323622A (zh) 双环杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
KR20200090828A (ko) 피라졸로피리디논 화합물
TW201900644A (zh) Fgfr4抑制劑及其制備與應用
CN112939982A (zh) 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途
CN109384785B (zh) 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN109384784B (zh) 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN115490671A (zh) Parp7抑制剂及其制备方法
CN115611888A (zh) 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
CN116162099A (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN116478100A (zh) 喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
CN113727984B (zh) 大环类衍生物、及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication