CN109054030A - 一种基于透明质酸的两性离子聚合物刷及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，公开一种基于透明质酸的两性离子聚合物刷及其制备方法与应用。所述两性离子聚合物刷的结构为式I，其中，n为60‑150的整数，其中x为589‑686的整数，y为125‑230的整数。本发明还公开了两性离子聚合物刷的制备方法。本发明的两性离子聚合物刷能够延缓骨关节炎病理进展，促进软骨再生甚至治疗骨关节炎、改善关节等植入体磨屑产生并引发相关疾病的状况，并可与软骨修复材料相结合以改善其摩擦力学性能进而达到更佳修复效果的目的。并且所述的两性离子聚合物刷可选择性与软骨中蛋白结合，具有良好的润滑作用。本发明的方法简单，操作方便，容易纯化，收率较高等优点。

Description

一种基于透明质酸的两性离子聚合物刷及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种基于透明质酸的两性离子聚合物刷及其制备方法与在生物医药领域中的应用。本发明的聚合物刷特别适用于制备延缓骨关节炎进展和治疗骨关节炎的药物，改善关节等植入体磨屑产生并引发相关疾病的状况的润滑剂，并可与软骨修复材料相结合以改善其摩擦力学性能进而达到更佳修复效果。
背景技术
关节软骨是包裹在活动关节骨末端的一层特殊***，其主要的功能包括缓冲震动和提供润滑。但由于其无血管、无神经、无免疫细胞等特征，一旦因外界力学刺激等因素造成损伤，难以自行修复，导致软骨功能的弱化甚至丧失进而引发多种关节疾病。天然关节滑液的主要成份包括透明质酸、蛋白(主要为白蛋白和γ-球蛋白)、润滑素、聚集蛋白聚糖和磷脂。在剪切作用下，天然关节滑液中的主要成份发生自组装作用，组装成以透明质酸为主链，润滑素和聚集蛋白聚糖为侧链的瓶刷状结构大分子，该大分子进而通过连接蛋白结合到软骨表面并进一步与磷脂组装，在关节的活动中作为边界润滑剂有效降低软骨之间的摩擦，保证人类的健康生活。骨关节炎，也称磨损退行性关节炎，是一种典型的因软骨退变导致软骨润滑性能弱化而引发的关节疾病，拥有着极高的发病率，相关调查显示，大于55岁时，其发病率高达80％。骨关节炎的主要临床症状表现为关节疼痛、僵硬、软骨的局部侵蚀、磨损，活动受限甚至严重的功能障碍。磨损产生的磨屑激活软骨分解相关通路，如降解软骨基质的基质金属蛋白酶13的分泌上调，进一步加速软骨的破坏与降解，软骨磨损加剧，产生更多的磨屑，引发恶性循环。
为改善软骨的润滑性能减少软骨磨屑的产生进而延缓骨关节炎的病理进展，甚至达到治疗骨关节炎的目的，国内外众多课题组开展了仿生润滑的研究。但目前的研究多集中在针对关节滑液中单一成份，如润滑素，聚集蛋白聚糖等的仿生构建上，一方面没有充分认识到上述中形成的以透明质酸为主链，润滑素或聚集蛋白聚糖为侧链的瓶刷状大分子在实现软骨优异润滑性能中的作用，另一方面所制备的仿生润滑剂不能有效地结合在软骨表面或者结合的方式具有一定的破坏性或不稳定性。在此背景下，设计合成了一种基于此瓶刷状大分子的仿生润滑剂。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)的两性离子聚合物刷。
本发明另一目的在于提供上述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷在生物医药领域中的应用；特别适用于制备治疗骨关节炎的药物和/或改善假体润滑摩擦性能的润滑剂；或者用于改性软骨修复材料，改善其摩擦力学性能。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷，具有如下所示结构：
其中，n为60-150的整数，其中x为589-686的整数，y为125-230的整数。
所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备方法，包括以下步骤：
(1)将透明质酸和己二酸二酰肼进行反应，得到氨基改性透明质酸(HA-ADH)；
(2)以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为聚合单体，引发剂和链转移剂作用下，经可逆加成断裂链转移自由基聚合，制得末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)；
(3)将上述氨基改性透明质酸HA-ADH、末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)PMPC与活化剂混合，水溶液体系中反应，得到基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷。
步骤(1)中所述反应在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的作用下进行；
步骤(1)中所述反应的温度为25～35℃；反应的体系pH优选为4.7～4.85。所述反应优选反应至体系pH值不变。
步骤(1)中所述透明质酸和己二酸二酰肼的用量可为任意比例，优选质量比为1:4～1:18。
步骤(2)中所述链转移剂优选为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(CTP)；所述2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱MPC与CTP摩尔比优选为100:1～200:1。
步骤(2)中所述引发剂优选为4,4’-偶氮(4-氰基戊酸)(ACVA)，所述ACVA与CTP摩尔比为1：(2～10)，优选为1:2。
步骤(2)中所述聚合的温度为60～70℃，聚合的时间为6～24h。
步骤(2)所述聚合所用溶剂为乙醇，水，甲醇等，优选甲醇做为溶剂。
步骤(3)中所用氨基改性透明质酸和末端带有羧基的PMPC的量可为任意比例，或根据结构设计所需进行调整，氨基与羧基摩尔比优选为1:(1.1～2)。
步骤(3)中所述活化剂优选为1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)，所用活化剂EDC和NHS的质量比优选为1:1-1:2；
步骤(3)中所述反应的温度为25～35℃，反应的时间为18～36h，反应的条件更优选为在30℃下反应24h。
步骤(3)中反应的体系pH值为5～7，优选pH值为5.5～6。
本发明的基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷，是基于天然关节滑液中成份在剪切作用下组装形成的瓶刷状大分子的仿生润滑剂，具有改善润滑的作用，既克服透明质酸和针对单一滑液成份的仿生润滑剂的不足，又实现了对天然软骨中起关键作用的瓶刷状大分子结构及成份上的仿生，进而达到更好的润滑效果，因此，可应用于生物医药领域中，特别适用于制备治疗骨关节炎的药物、改善关节等植入假体润滑摩擦性能的润滑剂，并可与软骨修复材料相结合以改善其摩擦力学性能。
本发明的两性离子聚合物刷用作仿生润滑剂。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱两性离子聚合物刷的制备方法，具有路线简单，操作方便，提纯容易，收率较高等优点；
(2)本发明基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷是针对天然关节中形成的透明质酸为主链的瓶刷状复合结构大分子的仿生，而不是单一成份的仿生，具有更佳的润滑效果；
(3)本发明基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷具有选择性地与软骨中蛋白结合，与软骨结合的方式天然无损害；
(4)本发明基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷在缓解骨关节炎病理发展上比目前临床使用的透明质酸具有更佳的治疗效果。
附图说明
图1为两性离子聚合物刷的合成路线示意图，其中，图1-(1)为己二酸二酰肼改性透明质酸反应示意图；1-(2)为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱聚合反应图；1-(3)为两性离子聚合物刷制备反应图；
图2为实施例1所得两性离子聚合物刷的核磁谱图2-(1)和红外谱图2-(2)；图中HPM：两性离子聚合物刷，PMPC：末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)，HA-ADH：氨基改性透明质酸；
图3为实施例1所得两性离子聚合物刷的润滑效果；HPM为两性离子聚合物刷，HA为透明质酸；
图4为实施例1所得两性离子聚合物刷在缓解骨关节炎上的效果图(标尺：500μm)。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下列实施例中的试剂均可从市场购买得到。
本发明的基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的合成路线示意图如图1所示，其中，图1-(1)为己二酸二酰肼改性透明质酸反应示意图；1-(2)为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱聚合反应示意图；1-(3)为两性离子聚合物刷制备反应示意图。
实施例1
一种基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备：
(1)将100mg分子量为100～150万透明质酸溶于20mL去离子水，搅拌溶解，得到透明质酸溶液；将1.736g己二酸二酰肼与透明质酸溶液混合，己二酸二酰肼与透明质酸的质量比为17.36:1，用1M盐酸将溶液pH值调节为4.75，以固体形式加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)0.191g，继续将溶液pH值调节至4.75，在30℃下反应至pH值不变，透析冻干，得到氨基改性透明质酸；
(2)将10g2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)溶于30mL无水甲醇中，称取37.5mg4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)(ACVA)为引发剂，75mg 4-氰基-4(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(CTP)为链转移剂，将引发剂和链转移剂加入到MPC的无水甲醇溶液中，搅拌溶解后密封，于冰浴下通氮气除氧40分钟；
(3)将经除氧处理的MPC溶液至于预先加热至60℃油浴锅中反应12h，液氮猝灭反应，恢复室温后，经1L丙酮沉淀，倒去上清液后，30℃真空干燥，得到末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)7.981g；
(4)取步骤(1)中产物100mg和步骤(3)中产物2g溶于去离子水，调节溶液pH值为5.5，加入EDC/NHS 60mg(1:1，摩尔比)于30℃、pH＝5.5反应24h，所述氨基改性透明质酸和末端带有羧基的PMPC的氨基与羧基摩尔比为1:1.5，反中应结束后，透析冻干，得到基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷154.1mg。
图2为实施例1所得两性离子聚合物刷的核磁谱图2-(1)和红外谱图2-(2)。
实施例2
基于透明质酸和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸的阴离子聚合物刷的制备
(1)将100mg分子量为100～150万透明质酸溶于20mL去离子水，搅拌溶解，得到透明质酸溶液；将435.4mg己二酸二酰肼与透明质酸溶液混合，己二酸二酰肼与透明质酸的质量比为4.35:1。用1M盐酸将溶液pH值调节为4.8，以固体形式加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)30mg，继续将溶液pH值调节至4.8，在30℃下反应至pH值不变，透析冻干，得到氨基改性透明质酸；
(2)将2g2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)溶于6mL无水甲醇中，称取7.5mg 4,4’-偶氮(4-氰基戊酸)(ACVA)为引发剂，15mg 4-氰基-4(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(CTP)为链转移剂，将引发剂和链转移剂加入到MPC的无水甲醇溶液中，搅拌溶解后密封，于冰浴下通氮气除氧30分钟；
(3)将经除氧处理的MPC溶液至于预先加热至60℃油浴锅中反应12h，液氮猝灭反应，恢复室温后，经300mL丙酮沉淀，倒去上清液后，30℃真空干燥，得到末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)1.535g；
(4)取步骤(1)中产物50mg和步骤(3)中产物1g溶于去离子水，调节溶液pH值为5.5，加入EDC/NHS 60mg(1:1，摩尔比)于30℃、pH＝5.5反应24h，所述氨基改性透明质酸和末端带有羧基的PMPC的氨基与羧基摩尔比为1:1.5，反中应结束后，透析冻干，得到基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷83.5mg。
实施例3
基于透明质酸和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸的阴离子聚合物刷的制备：
(1)将100mg分子量为100～150万透明质酸溶于20mL去离子水，搅拌溶解，得到透明质酸溶液；将868mg己二酸二酰肼与透明质酸溶液混合，己二酸二酰肼与透明质酸的质量比为8.68:1，用1M盐酸将溶液pH值调节为4.8，以固体形式加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)60mg，继续将溶液pH值调节至4.8，在30℃下反应至pH值不变，透析冻干，得到氨基改性透明质酸；
(2)将5g2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)溶于15mL无水甲醇中，称取19mg 4,4’-偶氮(4-氰基戊酸)(ACVA)为引发剂，38mg 4-氰基-4(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(CTP)为链转移剂，将引发剂和链转移剂加入到MPC的无水甲醇溶液中，搅拌溶解后密封，于冰浴下通氮气除氧30分钟；
(3)将经除氧处理的MPC溶液置于预先加热至60℃油浴锅中反应12h，液氮猝灭反应，恢复室温后，经600m L丙酮沉淀，倒去上清液后，30℃真空干燥，得到末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)3.643g；
(4)取步骤(1)中产物150mg和步骤(3)中产物3g溶于去离子水，调节溶液pH值为5.5，加入EDC/NHS 60mg(1:1，摩尔比)于30℃、pH＝5.5反应24h，所述氨基改性透明质酸和末端带有羧基的PMPC的氨基与羧基摩尔比为1:1.5，反中应结束后，透析冻干，得到基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷201mg。
实施例4
对实施例1制备得到的聚合物刷利用布鲁克(Bruker)摩擦磨损试验机对其润滑性能进行检测，具体方法如下：
(1)配置浓度为0.2mg/mL聚合物刷PBS溶液，1mg/mL透明质酸PBS溶液；
(2)取新鲜的猪关节，剔除关节软骨(避免对软骨造成任何伤害)，软骨切成尺寸约为1.5cm×1cm，同时用环钻取直径为6mm软骨钉，经0.5％胰酶处理3h后用血清洗涤以模仿发生骨关节炎病变的软骨，挑选表面平整的软骨片并将其固定于病理级载玻片上，随后将固定有软骨的病理级载玻片固定于直径为10mm培养皿，软骨钉由摩擦磨损试验机自带夹具固定。随后添加0.2mg/mL聚合物刷PBS溶液，1mg/mL透明质酸PBS溶液以及天然牛关节滑液，测量在不同润滑介质下的摩擦系数，重复测量3次。结果汇总见图3。
由图3可见，相比于透明质酸和天然牛关节滑液，基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的润滑效果更佳，摩擦系数具有明显的下降。
实施例5
对实施例1制备得到的聚合物刷利用大鼠骨关节炎模型评价延缓骨关节炎进展的效果。具体方法如下：
SPF级SD大鼠，雄性，4月龄，24只。检疫合格后，所有动物经zoletil(40mg/kg)和xylazine(10mg/kg)麻醉后，打开大鼠右膝关节囊并用手术刀切断其前十字韧带。将造模成功并存活的大鼠随机分为A，B，C，D 4组，6只/组。于手术后饲养第14天，第21天，第35天，第42天动物右膝进行关节腔注射，A组大鼠不做任何处理，做空白对照组，B组大鼠关节腔注射PBS 100μL，C组大鼠关节腔注射透明质酸溶液100μL，D组大鼠关节腔注射基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷(HPM)溶液100μL。
检测：
(1)每天观察和记录动物的一般临床情况，每周测量动物的体重1次。
(2)手术后第49天处死大鼠并获得其关节软骨，全部动物左侧未手术处理关节取关节软骨，取3只动物的左侧关节软骨作参照组；
(3)将所得大鼠关节经脱钙脱水处理，切割出15um×15um软骨试样,石蜡包埋，随后甲苯胺蓝，番红O染色；通过anti-col 2A1monoclonal antibody对二型胶原进行染色；
结果汇总见图4。
由图4可见，经切除SD大鼠前十字韧带饲养后，关节软骨明显变薄，软骨表面粗糙不平整，不连续，局部软骨脱落，具有明显的骨关节炎症状，表明骨关节炎模型造型成功，而健康大鼠关节软骨表面平整光滑。相比于透明质酸和PBS治疗组，HPM治疗组软骨表面粗糙不平整的状况得到明显改善，OARSI评分也明显降低，表明在HPM的作用下，软骨的磨损状况及降解状况得到了有效改善，进而有效的缓解了骨关节炎的病理进展。
实施例6
对实施例1制备得到的聚合物刷(HPM)利用VP-ITC等温量热滴定仪(MICROCAL，美国)研究与滑液及软骨中蛋白的相互作用。具体方法如下：
(1)配制0.2mg/mL的HPM PBS溶液和0.2mg/mL的乙酸溶液(乙酸浓度5mg/mL)，7mg/mL和11mg/mL的白蛋白和γ-球蛋白PBS溶液，0.5mg/mL二型胶原溶液(5mg/mL乙酸作溶剂)，0.5纤维连结蛋白溶液(PBS作溶剂)；
(2)VP-ITC等温量热滴定仪滴定溶剂PBS和5mg/mL乙酸的空白曲线，做为实验背景；
(3)分别滴定HPM和各种蛋白的相互作用曲线，扣除前一步对应的实验背景后得到HPM和各种蛋白相互作用的结合常数。
结果汇总于表1。如表1所示，HPM与白蛋白，球蛋白，纤维连结蛋白和二型胶原蛋白的结合常数具有很大差异，与二型胶原蛋白和纤维连结蛋白的结合常数与和白蛋白，球蛋白的结合常数具有数量级的差异，表现出与蛋白选择相互作用，从而可选择性地与软骨中蛋白结合，与软骨结合的方式天然无损害。而透明质酸则并没有表现出这种选择性。(HA为透明质酸)
表1.两性离子聚合物刷与滑液及软骨中主要蛋白的结合常数
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷，其特征在于：具有如下结构：
其中，n为60-150的整数，其中x为589-686的整数，y为125-230的整数。
2.根据权利要求1所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将透明质酸和己二酸二酰肼进行反应，得到氨基改性透明质酸；
(2)以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为聚合单体，引发剂和链转移剂作用下，经可逆加成断裂链转移自由基聚合，制得末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)；
(3)将上述氨基改性透明质酸、末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)与活化剂混合，水溶液体系中反应，得到基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷。
3.根据权利要求2所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的作用下进行；反应的体系pH为4.7～4.85；
步骤(3)中反应的体系pH值为5～7。
4.根据权利要求2所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述透明质酸和己二酸二酰肼的质量比为1:4～1:18；
步骤(3)中所用氨基改性透明质酸和末端带有羧基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)的用量满足以下条件：氨基与羧基摩尔比为1:(1.1～2)。
5.根据权利要求2所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述链转移剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸；
步骤(2)中所述引发剂为4,4’-偶氮(4-氰基戊酸)，步骤(3)中所述活化剂为1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺EDC和N-羟基硫代琥珀酰亚胺NHS。
6.根据权利要求5所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备方法，其特征在于：所述链转移剂与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的摩尔比为1：(100～200)；所述引发剂与链转移剂的摩尔比为1：(2～10)；所用活化剂EDC和NHS的质量比为1:1-1:2。
7.根据权利要求2所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述聚合的温度为60～70℃；聚合的时间为6～24h；
步骤(2)所述聚合所用溶剂为乙醇、水、甲醇中一种以上；
步骤(3)中所述反应的温度为25～35℃，反应的时间为18～36h；
步骤(1)中所述反应的温度为25～35℃。
8.根据权利要求1所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷在生物医药领域中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷特用于制备治疗骨关节炎的药物，制备改善入假体润滑摩擦性能的润滑剂。并可与软骨修复材料相结合以改善其摩擦力学性能。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述基于透明质酸和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的两性离子聚合物刷特用作仿生润滑剂或者改善软骨修复材料摩擦性能的改性材料。
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