JP2021529237A - ヒアルロン酸に基づく両性イオンポリマーブラシおよびその製造方法と応用 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシは、以下の式1に示す構造を有し、
ここで、nは60〜150の整数であり、ここで、xは589〜686の整数であり、yは125〜230の整数である。
ステップ(1)ヒアルロン酸とアジピン酸ジヒドラジドを反応させ、アミノ修飾ヒアルロン酸(HA−ADH)を得る。
ステップ(2)2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンは重合モノマーとし、開始剤と鎖転移剤の作用下で、可逆的付加開裂鎖転移ラジカル重合の後、末端にカルボキシル基を有するポリ(2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン)(PMPC)を製造する。
ステップ(3)上記アミノ修飾ヒアルロン酸HA−ADH、末端にカルボキシル基を有するポリ(2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン)PMPCと活性剤を混合し、水溶液体系中で反応させ、ヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシを得る。
ステップ(1)の前記反応の温度は25〜35℃であり、反応系のpHは好ましくは4.7〜4.85である。前記反応は、反応系のpH値が変化しなくなるまで反応することが好ましい。
ステップ(3)の前記反応温度は25〜35℃であり、反応時間は18〜36時間であり、反応条件は、より好ましくは、30℃のもとで24時間の反応である。
(1)分子量100〜150万のヒアルロン酸100mgを脱イオン水20mLに溶かし、攪拌して溶解し、ヒアルロン酸溶液を得、1.736gのアジピン酸ジヒドラジドをヒアルロン酸溶液と混合し、アジピン酸ジヒドラジドとヒアルロン酸の質量比は17.36:1で、1M塩酸で溶液のpHを4.75に調整し、0.191gの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)を固体として加え、溶液のpHを4.75に調整し続け、30℃でpH値が変わらなくなるまで反応させ、透析凍結乾燥し、アミノ修飾ヒアルロン酸を得る。
(1)分子量100〜150万のヒアルロン酸100mgを脱イオン水20mLに溶かし、攪拌して溶解し、ヒアルロン酸溶液を得、435.4mgのアジピン酸ジヒドラジドをヒアルロン酸溶液と混合し、アジピン酸ジヒドラジドとヒアルロン酸の質量比は4.35:1で,1M塩酸で溶液のpHを4.8に調整し、30mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)を固体として加え、溶液のpHを4.8に調整し続け、30℃でpH値が変わらなくなるまで反応させ、透析凍結乾燥し、アミノ修飾ヒアルロン酸を得る。
(1)分子量100〜150万のヒアルロン酸100mgを脱イオン水20mLに溶かし、攪拌して溶解し、ヒアルロン酸溶液を得、868mgのアジピン酸ジヒドラジドをヒアルロン酸溶液と混合し、アジピン酸ジヒドラジドとヒアルロン酸の質量比は8.68:1で、1M塩酸で溶液のpHを4.8に調整し、60mgの1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)を固体として加え、溶液のpHを4.8に調整し続け、30℃でpH値が変わらなくなるまで反応させ、透析凍結乾燥し、アミノ修飾ヒアルロン酸を得る。
実施例1で製造されたポリマーブラシは、ブルカー(Bruker)摩擦摩耗試験機を使用し、その潤滑性能について検査し、具体的方法は以下の通りである。
実施例1で製造されたポリマーブラシはラット骨関節炎モデルを使用し、骨関節炎の進行を遅らせる効果を評価し、具体的方法は以下の通りである。
(1)動物の一般的な臨床状態を毎日観察と記録し、毎週1回動物の体重を測定する。
(2)手術後49日目にラットを殺し、そしてその関節軟骨を取得し、すべての動物の左側の未手術関節から関節軟骨を取り、3匹の動物の左関節軟骨を参照グループとして取り、
(3)得られたラットの関節を脱灰脱水処理し、15um×15umに軟骨サンプルをカットし、パラフィン包埋をし、次にトルイジンブルー染色をし、サフラニンO染色をし、anti−col 2A1 monoclonal antibodyで二型コラーゲンに対し染色し、
結果の要約は図4に示す。
実施例1で製造されたポリマーブラシ(HPM)に対し、VP−ITC等温熱量計(MICROCAL、米国)を使用し、滑液と軟骨タンパク質との相互作用を研究する。具体的方法は以下の通りである。
(付記1)
式1の構造を有し、
ここで、nは60〜150の整数であり、ここで、xは589〜686の整数であり、yは125〜230の整数であることを特徴とするヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシ。
下記のステップ(1)〜(3)を含むことを特徴とする付記1に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
ステップ(1)ヒアルロン酸とアジピン酸ジヒドラジドを反応させ、アミノ修飾ヒアルロン酸を得る。
ステップ(2)2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンは重合モノマーとし、開始剤と鎖転移剤の作用下で、可逆的付加開裂鎖転移ラジカル重合の後、末端にカルボキシル基を有するポリ(2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン)を製造する。
ステップ(3)上記アミノ修飾ヒアルロン酸、末端にカルボキシル基を有するポリ(2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン)と活性剤を混合し、水溶液体系中で反応させ、ヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシを得る。
ステップ(1)の前記反応は、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の作用下で行い、反応系のpHは4.7〜4.85であり、ステップ(3)の反応系のpH値は5〜7であることを特徴とする付記2に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
ステップ(1)の前記ヒアルロン酸とアジピン酸ジヒドラジドの質量比は1:4〜1:18であり、
ステップ(3)のアミノ修飾ヒアルロン酸と末端にカルボキシル基を有するポリ(2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン)の用量は、アミノ基とカルボキシル基のモル比は1:(1.1〜2)である条件を満足させることを特徴とする付記2に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
ステップ(2)の前記鎖転移剤は、4−シアノ−4−(フェニルチオホルミルチオ)ペンタン酸であり、
ステップ(2)の前記開始剤は、4,4’−アゾ(4−シアノ吉草酸)であり、ステップ(3)の前記活性剤は、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドEDCおよびN−ヒドロキシスルホスクシンイミドNHSであることを特徴とする、付記2に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
前記鎖転移剤と前記2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンのモル比は、1:(100〜200)であり、前記開始剤と鎖転移剤のモル比は1:(2〜10)であり、使用する活性剤EDCとNHSの質量比は1:1〜1:2であることを特徴とする付記5に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
ステップ(2)の前記重合温度は60〜70℃であり、重合時間は6〜24時間であり、
ステップ(2)の前記重合に使用される溶媒は、エタノール、水、メタノールのうちの一種以上であり、
ステップ(3)の前記反応温度は25〜35℃であり、反応時間は18〜36時間であり、
ステップ(1)の前記反応温度は25〜35℃であることを特徴とする付記2に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
付記1に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの生物医学分野における使用。
前記ヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシは、骨関節炎を治療するための薬物、プロテーゼの潤滑摩擦性能を改善するための潤滑剤の製造に特に適し、且つ、軟骨修復材料と結合して摩擦力学的特性を改善することを特徴とする付記8に記載の使用。
前記ヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシは、軟骨修復材料のバイオニック潤滑剤または軟骨修復材料の摩擦性能を改善するための修飾材料として特に使用することを特徴とする付記8に記載の使用。
Claims (10)
- 下記のステップ(1)〜(3)を含むことを特徴とする請求項1に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
ステップ(1)ヒアルロン酸とアジピン酸ジヒドラジドを反応させ、アミノ修飾ヒアルロン酸を得る。
ステップ(2)2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンは重合モノマーとし、開始剤と鎖転移剤の作用下で、可逆的付加開裂鎖転移ラジカル重合の後、末端にカルボキシル基を有するポリ(2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン)を製造する。
ステップ(3)上記アミノ修飾ヒアルロン酸、末端にカルボキシル基を有するポリ(2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン)と活性剤を混合し、水溶液体系中で反応させ、ヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシを得る。 - ステップ(1)の前記反応は、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の作用下で行い、反応系のpHは4.7〜4.85であり、ステップ(3)の反応系のpH値は5〜7であることを特徴とする請求項2に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
- ステップ(1)の前記ヒアルロン酸とアジピン酸ジヒドラジドの質量比は1:4〜1:18であり、
ステップ(3)のアミノ修飾ヒアルロン酸と末端にカルボキシル基を有するポリ(2−メタクリロキシエチルホスホリルコリン)の用量は、アミノ基とカルボキシル基のモル比は1:(1.1〜2)である条件を満足させることを特徴とする請求項2に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。 - ステップ(2)の前記鎖転移剤は、4−シアノ−4−(フェニルチオホルミルチオ)ペンタン酸であり、
ステップ(2)の前記開始剤は、4,4’−アゾ(4−シアノ吉草酸)であり、ステップ(3)の前記活性剤は、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドEDCおよびN−ヒドロキシスルホスクシンイミドNHSであることを特徴とする、請求項2に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。 - 前記鎖転移剤と前記2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンのモル比は、1:(100〜200)であり、前記開始剤と鎖転移剤のモル比は1:(2〜10)であり、使用する活性剤EDCとNHSの質量比は1:1〜1:2であることを特徴とする請求項5に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。
- ステップ(2)の前記重合温度は60〜70℃であり、重合時間は6〜24時間であり、
ステップ(2)の前記重合に使用される溶媒は、エタノール、水、メタノールのうちの一種以上であり、
ステップ(3)の前記反応温度は25〜35℃であり、反応時間は18〜36時間であり、
ステップ(1)の前記反応温度は25〜35℃であることを特徴とする請求項2に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの製造方法。 - 請求項1に記載のヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシの生物医学分野における使用。
- 前記ヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシは、骨関節炎を治療するための薬物、プロテーゼの潤滑摩擦性能を改善するための潤滑剤の製造に特に適し、且つ、軟骨修復材料と結合して摩擦力学的特性を改善することを特徴とする請求項8に記載の使用。
- 前記ヒアルロン酸と2−メタクリロキシエチルホスホリルコリンに基づく両性イオンポリマーブラシは、軟骨修復材料のバイオニック潤滑剤または軟骨修復材料の摩擦性能を改善するための修飾材料として特に使用することを特徴とする請求項8に記載の使用。
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