CN108884046A - 作为激酶活性的抑制剂的化学化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些新化合物。具体地，本发明涉及式(I)的化合物：(I)及其盐。本发明化合物为激酶活性的抑制剂，特别是PI3‑激酶活性的抑制剂。

Description

作为激酶活性的抑制剂的化学化合物
发明领域
本发明涉及作为激酶活性的抑制剂的化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物或组合物在治疗各种病症中的用途。更具体地，本发明的化合物是磷酸肌醇3’OH激酶家族(下文的PI3-激酶)例如PI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβ和/或PI3Kγ的活性或功能的抑制剂。
发明背景
细胞膜表现大量储备的可参与各种信号转导通路的第二信使。与效应器酶在磷脂信号转导通路中的功能和调节有关，I类PI3-激酶(如PI3Kδ)从膜磷脂池(membranephospholipid pools)产生第二信使。I类PI3K将膜磷脂PI(4,5)P2转变为PI(3,4,5)P3，其作为第二信使起作用。PI和PI(4)P也是PI3K的底物并可被磷酸化并分别转变为PI3P和PI(3,4)P2。另外，这些磷酸肌醇可通过5’-特异性和3’-特异性磷酸酶转变为其它的磷酸肌醇。从而，PI3K酶促活性直接或间接导致在细胞内信号转导通路中作为第二信使起作用的两种3’-磷酸肌醇亚型的产生(Vanhaesebroeck等，Trends Biochem.Sci. 22(7)p. 267-72(1997)；Leslie等，Chem.Rev. 101(8) p. 2365-80(2001)；Katso等，Annu. Rev. CellDev. Biol. 17 p. 615-75 (2001)；和Toker，Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p. 761-79(2002))。迄今为止，已经鉴定了八种哺乳动物PI3K，基于序列同源性、结构、结合伴侣蛋白(binding partners)、激活模式和底物偏好分成三大类(I、II和III)。在体外，I类PI3K可使磷脂酰环己六醇(PI)、磷脂酰环己六醇-4-磷酸盐(PI4P)和磷脂酰环己六醇-4,5-二磷酸盐(PI(4,5)P2)磷酸化，以分别产生磷脂酰环己六醇-3-磷酸盐(PI3P)、磷脂酰环己六醇-3,4-二磷酸盐(PI(3,4)P2)和磷脂酰环己六醇-3,4,5-三磷酸盐(PI(3,4,5)P3)。II类PI3K可使PI和PI4P磷酸化。III类PI3K仅可使PI磷酸化(Vanhaesebroeck等(1997)，同上；Vanhaesebroeck等，Exp. Cell Res. 253(1) p. 239-54(1999)；和Leslie等(2001)，同上)。
I类PI3K是由p110催化性亚单位和调节性亚单位组成的异质二聚体，且该家族还基于调节***蛋白和调节机制被进一步分成Ia类和Ib类酶。Ia类酶由三个独特的催化性亚单位(p110α、p110β和p110δ)组成，所述亚单位使五个独特的调节性亚单位(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)与可与所有的调节性亚单位相互作用的所有催化性亚单位二聚化，以形成各种异质二聚体。一般地，应答于受体酪氨酸激酶的生长因子-刺激，经由调节性亚单位SH2域与激活的受体或衔接蛋白(adaptor protein)如IRS-1的特异性磷酸-酪氨酸残基的相互作用激活Ia类PI3K。小的GTP酶(ras作为实例)也涉及与受体酪氨酸激酶激活关联的PI3K的激活。p110α和p110β两者均在所有细胞类型中组成性表达(constitutivelyexpressed)，而p110δ表达更受限于白细胞群和某些上皮细胞。与此对照，单个的Ib类酶由与p101调节性亚单位相互作用的p110γ催化性亚单位构成。此外，Ib类酶应答于G-蛋白偶联受体(GPCR)***而被激活，且其表达似乎受限于白细胞。
方案A: PI(4,5)P2转变为PI(3,4,5)P3。
如在以上方案A中说明的，磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)使环己六醇环的第三位碳的羟基磷酸化。磷酸肌醇类的磷酸化生成Ptdlns(3,4,5)P3、Ptdlns(3,4)P2和Ptdlns(3)P，产生用于各种信号转导通路的第二信使，所述信号转导通路包括那些对于细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞生存、细胞凋亡、粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化性、侵入、细胞骨架重组、细胞形状改变、囊泡转运和代谢通路重要的信号转导通路(Katso等(2001)，同上；和Stein等，Mol. Med. Today 6(9) p. 347-57 (2000))。
负责产生这些磷酸化信号转导产物的PI3-激酶的活性，最初被确定为与病毒癌基因蛋白以及使磷脂酰环己六醇(PI)磷酸化的生长因子受体酪氨酸激酶及其在环己六醇环的3’-羟基处的磷酸化衍生物相关(Panayotou等，Trends Cell Biol. 2 p. 358-60(1992))。然而，更近期的生物化学研究已经揭示，I类PI3-激酶(如IA类同工型PI3Kδ)为双重-特异性激酶酶，意指它们既表现为脂质激酶活性(磷酸肌醇类的磷酸化)，又表现为蛋白激酶活性，其已经显示能够使作为底物的其它蛋白磷酸化，包括作为分子内调节机制的的自动-磷酸化(Vanhaesebroeck等，EMBO J. 18(5) p. 1292-302(1999))。其中PI3K起重要作用的细胞过程包括抑制细胞凋亡、肌动蛋白骨架的重组、心肌细胞生长、由胰岛素所致的糖原合酶刺激、TNFα-介导的嗜中性粒细胞引发和过氧化物产生，以及白细胞迁移和对内皮细胞的粘附。
相信PI3-激酶激活涉及包括细胞生长、分化和细胞凋亡的广泛的细胞应答(Parker，Current Biology 5(6) p. 577-79(1995)；和Yao等，Science 267(5206) p.2003-06(1995))。PI3-激酶似乎涉及白细胞激活的多个方面。p85-关联的PI3-激酶已经显示与CD28的细胞质域的物理关联性，其是对于T-细胞的应答于抗原的激活的重要协同刺激分子(Pagès等，Nature 369 p. 327-29(1994)；和Rudd，Immunity 4 p. 527-34(1996))。通过CD28的T细胞的激活降低了由抗原激活的阈值和增加了增殖反应的量值和持续时间。这些作用与包括白介素-2(IL2)(一种重要的T细胞生长因子)的许多基因的转录增加相关联(Fraser等，Science 251 (4991) p. 313-16 (1991))。
PI3Kγ已经被确定为JNK活性的Gβ-γ-依赖性调节的介质，且Gβ-γ是异三聚体G蛋白(heterotrimeric G proteins)的亚单位(Lopez-IIasaca等，J. Biol. Chem. 273(5)p. 2505-8(1998))。最近，(Laffargue等，Immunity 16(3) p. 441-51(2002))已经描述了PI3Kγ通过各种G(i)-偶联的受体中转(relays)炎症信号(inflammatory signals)并且对肥大细胞功能、在白细胞和免疫学前后关系中的刺激物是重要的， 所述刺激物包括例如细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体、整联蛋白、凝集因子、生长因子、病毒或激素(Lawlor等，J.Cell Sci. 114(Pt 16) p.2903-10(2001)；Laffargue等(2002)，同上；和Stephens等，Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13(2002))。
对抗酶家族单个成员的特异性抑制剂提供用于破解各种酶的功能的无价的工具。两个化合物，LY294002和渥曼青霉素(下文)已经广泛用作PI3-激酶抑制剂。这些化合物是非-特异性PI3K抑制剂，因为它们不区别I类PI3-激酶的四个成员。例如，渥曼青霉素对抗每一种不同的I类PI3-激酶的IC50值在1-10nM的范围内。类似地，LY294002对抗这些PI3-激酶中的每一种的IC50值为约15-20μM(Fruman等，Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481-507(1998))，对CK2蛋白激酶和对磷脂酶的某些抑制活性也在5-10μM范围内。渥曼青霉素是真菌代谢物，其通过共价结合该酶的催化性域不可逆地抑制PI3K活性。通过渥曼青霉素抑制PI3K活性消除后续的对细胞外因子的细胞反应。例如，嗜中性粒细胞通过刺激PI3K和合成Ptdlns(3,4,5)P3对趋化因子fMet-Leu-Phe(fMLP)反应。该合成与涉及入侵微生物的嗜中性粒细胞破坏的呼吸***疾病猝发(respiratory burst)的激活相关。用渥曼青霉素处理嗜中性粒细胞防止fMLP-诱导的呼吸***疾病猝发反应(Thelen等，Proc. Natl. Acad.Sci. USA 91 p. 4960-64(1994))。确实，这些采用渥曼青霉素的实验以及其他实验性证据显示，造血细胞谱系的细胞，尤其是嗜中性粒细胞、单核细胞和其它类型的白细胞中的PI3K活性，涉及许多与急性和慢性炎症相关联的非记忆免疫反应。
基于使用渥曼青霉素的研究，有证据表明PI3-激酶功能也需要通过G-蛋白偶联受体的白细胞信号转导的某些方面(Thelen等(1994)，同上)。此外，已经显示，渥曼青霉素和LY294002阻止嗜中性粒细胞迁移和过氧化物释放。
现在已经很好地理解，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调，例如通过增加的细胞生长和增殖或增加的细胞生存促使恶性肿瘤形成。现在也已知道，通过PI3K家族介导的信号转导通路在包括增殖和生存的多个细胞过程中具有重要作用，且这些通路的失调是各种各样的人类癌症和其它疾病的成因(Katso等，Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001)17 p.615-675和Foster等，J. Cell Science (2003)116(15) p. 3037-3040)。PI3K效应器蛋白通过保守的血小板白细胞C激酶底物同源结构(Pleckstrin Homology)(PH)域易位至质膜启动信号转导通路和网络，所述域特异性地与Ptdlns(3,4,5)P3相互作用(Vanhaesebroeck等，Annu. Rev. Biochem. (2001)70 p. 535-602)。通过Ptdlns(3,4,5)P3和PH域的效应器蛋白信号转导包括丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶、酪氨酸激酶、Rac或Arf GEFs(鸟嘌呤核苷酸交换因子)和Arf GAPs(GTP酶激活蛋白)。
在B和T细胞中，PI3K通过激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族而具有重要作用，所述家族包括B细胞中的Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)和T细胞中的白介素-2-诱导型T-细胞激酶(ITK)。一旦PI3K激活，BTK或ITK易位至质膜，在那里它们随后由Src激酶磷酸化。激活的ITK的主要标靶之一是磷脂酶C-γ(PLCγ1)，其水解Ptdlns(4,5)P2为lns(3,4,5)P3并开始使细胞内钙水平和可激活在活化的T细胞中的蛋白激酶C的甘油二酯(DAG)增加。
不同于IA类p110α和p110β，p110δ以组织限制的方式表达。其在淋巴细胞和淋巴组织中的高表达水平提示在免疫***中PI3K-介导的信号转导中起作用。p110δ激酶死亡基因敲入(knock-in)小鼠也能养活且它们的表型受限于免疫信号转导的缺失(Okkenhaug等，Science (2002)297 p. 1031-4)。这些转基因小鼠已经提供对PI3Kδ在B-细胞和T-细胞信号转导中的功能的深入了解。特别是，p110δ对于CD28的Ptdlns(3,4,5)P3形成下游和/或T细胞受体(TCR)信号转导是必需的。TCR的PI3K信号转导下游的关键作用是Akt的激活，其使抗-细胞凋亡因子以及用于细胞因子产生的各种不同的转录因子磷酸化。结果，具有非活性的p110δ的T细胞在增殖和Th1和Th2细胞因子分泌方面缺失。T细胞通过CD28的激活降低TCR由抗原激活的阈值并增加增殖反应的量值和持续时间。这些效应是通过许多基因(包括IL2(一种重要的T细胞生长因子))的转录中的PI3Kδ-依赖性增加所介导的。
因此，PI3K抑制剂预期经由其在调节与呼吸***疾病(如哮喘、COPD和囊性纤维化)关联的T-细胞介导的炎症反应中的作用提供治疗益处。另外，存在有T-细胞导向的疗法可提供皮质内固醇-节省的(corticosteroid sparing)特性的指示(Alexander等，Lancet(1992)339 p. 324-8)，提示其或者作为独立的(standalone)或者与吸入或口服糖皮质类固醇合并，可提供在呼吸***疾病中有用的疗法。PI3K抑制剂也可与其它常规疗法如长效β-激动剂(LABA)或白三烯拮抗剂一起用于哮喘。
在脉管***中，PI3Kδ通过内皮细胞表达并通过调节这些细胞在与TNFα反应中的预附着(proadhesive)状态参与嗜中性粒细胞迁移(trafficking)(Puri等，Blood (2004)103(9) p. 3448-56.)。通过Akt磷酸化和PDK1活性的药理性抑制证明PI3Kδ在内皮细胞的TNFα-诱导的信号转导中的作用。另外，PI3Kδ涉及通过VEGF通路的血管渗透性和气道组织水肿(Lee等，J. Allergy Clin. Immunol. (2006)118(2) p. 403-9)。这些观察提示PI3Kδ抑制在哮喘中的额外益处，该益处通过合并与哮喘关联的白细胞溢出和血管渗透性减少而实现。另外，PI3Kδ活性对于体外和体内两者的肥大细胞功能是必需的(Ali等，Nature(2004)431 p. 1007-11；和Ali等，J. Immunol. (2008)180(4) p. 2538-44)，还提示PI3K抑制应该对***反应适应症(如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎)具治疗益处。
PI3Kδ在B细胞增殖、抗体分泌、B-细胞抗原和IL-4受体信号转导、B-细胞抗原提呈功能中的作用也获充分确定(Okkenhaug等(2002)，同上；Al-Alwan等，J. Immunol. (2007)178(4) p. 2328-35；和Bilancio等，Blood (2006)107(2) p. 642-50) 并指出在自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎或***性红斑狼疮(SLE)中的作用。因此PI3K抑制剂对这些适应症也可具有益处。
PI3Kδ的药理性抑制作用抑制fMLP-依赖性的嗜中性粒细胞对ICAM涂层的琼脂糖基质整联蛋白-依赖的偏向***的趋化性(Sadhu等，J. Immunol. (2003)170(5) p. 2647-54.)。PI3Kδ的抑制调节嗜中性粒细胞激活、粘附和迁移，而不影响嗜中性粒细胞介导的对金黄色葡萄球菌的噬菌作用和杀菌活性(Sadhu等，Biochem. Biophys. Res. Commun.(2003)308(4) p. 764-9)。总之，该资料提示PI3Kδ抑制应该不全面抑制先天免疫防御所需要的嗜中性粒细胞功能。PI3Kδ在嗜中性粒细胞中的作用提供了治疗涉及组织重塑的炎症疾病(如COPD或类风湿性关节炎)的更多余地。
PI3Kδ抑制也可能导致癌症免疫疗法。例如，PI3Kδ在调节性T细胞(Tregs)中具有关键信号转导作用，这使得它们能够扩增(Patton等PLoS One. 2011;6(3):e17359)。激活Tregs是使癌细胞建立免疫耐受并逃避免疫监视的关键过程之一。PI3Kδ抑制剂可能发挥作用的癌症免疫的另一个方面是上调PD-L1 (程序性细胞死亡1配体1)的表达，如在培养的气道上皮细胞中所示(Kan-O等Biochem Biophys Res Commun. 2013;435(2):195-201)。在各种细胞类型如T和B淋巴细胞，NK和DC细胞或上皮细胞上表达的PD-L1参与抑制T细胞依赖性免疫，例如细胞毒性CD8 T细胞的活化。目前正在开发靶向PD-L1的中和抗体作为癌症免疫疗法。因此，PI3Kδ抑制可提供增强抗肿瘤反应的新方式。类似的理论也可以应用于抗感染免疫，其中已知Tregs和CD8的平衡在免疫应答如病毒感染的结果中起重要作用。
中枢神经***(CNS)也富含PI3Kδ表达(Eickholt等PLoS One 2007 11;2(9):e869)。更近期的报道进一步揭示了在PI3Kδ与CNS中的神经调节蛋白NRG-1和ErbB4受体之间的联系，这对精神***症有影响(Law等Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(30):12165-70)。先前已知含有细胞质部分Cyt1的ErbB4的剪接变体的表达增加导致PI3K途径的激活以及精神***症的风险增加。Law等的出版物表明精神***症遗传相关的Cyt1优先与PI3Kδ同工型偶联。此外，PI3Kδ选择性抑制剂IC87114在***诱导的精神病的小鼠模型中显示出显著的功效(Law等Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(30):12165-70)。因此，PI3Kδ抑制剂有可能成为形成新的精神***症治疗方法的基础。
另外，也有良好的证据，即IA类PI3K酶也直接或间接地促成各种各样的人类癌症的肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer (2002)2(7) p. 489-501)。例如，PI3Kδ的抑制对于恶性血液病症(如急性骨髓性白血病)的治疗可具有治疗作用(Billottet等，Oncogene (2006)25(50) p. 6648-59)。此外，在p110α(PIK3CA基因)中的激活突变与各种不同的其它肿瘤，如结肠肿瘤和乳腺肿瘤和肺肿瘤相关联(Samuels等，Science (2004)304(5670) p. 554)。
也已显示，PI3K涉及在疼痛性炎性病症中的中枢敏感化(centralsensitization)的确立(Pezet等，The J. of Neuroscience (2008)28(16) p. 4261-4270)。
各种各样的逆转录病毒和DNA基病毒激活PI3K通路，作为预防在病毒感染期间宿主细胞死亡的方式并最终探索用于其复制的宿主细胞合成机理(Vogt等，Virology 344(1)p. 131-8(2006)；和Buchkovich等，Nat. Rev. Microbiol. 6(4)p.265-75(2008))。因此，PI3K抑制剂除了更确定的溶瘤性(oncolytic)和抗-炎症适应症外，还可具有抗病毒特性。这些抗病毒作用引起在病毒诱导的炎症恶化中有趣的前景。例如，普通感冒人鼻病毒(HRV)引起多于50％的呼吸道感染，但是这些感染的并发症可在某些人群中更具意义。此特别在呼吸***疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的情况下尤其是如此。上皮细胞的鼻病毒感染导致PI3K依赖的细胞因子和趋化因子分泌(Newcomb等，J. Biol. Chem. (2005)280(44) p. 36952)。该炎症反应与感染期间的呼吸症状的恶化相关。因此，PI3K抑制剂可抑制(dampen)对别的不同良性病毒的增大的免疫反应。大多数HRV菌株通过最初结合至ICAM-1受体而感染支气管上皮细胞。然后，进一步通过细胞内吞作用将HRV-ICAM-1复合物纳入细胞内(internalised)并且已经显示该事件需要PI3K活性(Lau等，J. Immunol. (2008)180(2) p. 870-880)。因此，PI3K抑制剂也可通过抑制病毒进入宿主细胞而阻止病毒感染。
PI3K抑制剂可用于减少其它类型的呼吸感染，包括真菌感染曲霉病(Bonifazi等，Mucosal Immunol. (2010)3(2) p. 193-205)。另外，PI3Kδ缺乏的小鼠对原生动物寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania.major) (Liu等，J. Immunol. (2009)183(3) p. 1921-1933)或细胞内细菌李斯特菌属(Listeria) (Pearce等J. Immunol. (2015) 195(7) p.3206-17)的感染有更强的抵抗力。考虑到对病毒感染的作用，这些报告提示PI3K抑制剂可用于治疗各种各样的感染。
已公开的报道指出PI3Kδ抑制剂具有预防常见气道细菌病原体肺炎链球菌(S. Pneumoniae)感染的潜在益处(Fallah等, Mech. Ageing Dev. 2011; 132(6-7): 274-86)。在该报道中，显示PI3Kδ减少了在老年人中对肺炎链球菌产生有效抗体应答所需的巨噬细胞衍生细胞因子。因此，PI3Kδ抑制剂的抗细菌益处可用于治疗细菌性呼吸道感染和呼吸病况和肺损伤的细菌恶化，例如哮喘、COPD和囊性纤维化，以及肺炎。
PI3K抑制也已显示促进调节性T细胞分化(Sauer等，Proc. Natl. Acad. Sci.USA (2008)105(22) p. 7797-7802)，提示PI3K抑制剂可在自身免疫或***反应适应症中，通过诱导对自身抗原或***反应原的免疫耐受性用于治疗目的。PI3Kδ同工型也已与吸烟诱导的糖皮质激素不敏感关联(Marwick等，Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009)179(7) p. 542-548)。此观察提示COPD患者，其不同地对糖皮质类固醇应答不良，可从PI3K抑制剂与糖皮质类固醇的组合中获得益处。
PI3K也已涉及其它呼吸***病症，如特发性肺纤维化(IPF)。IPF是纤维变性疾病，伴有进行性肺功能减弱以及由于呼吸衰竭导致的死亡率增加。在IPF中，循环纤维细胞(circulating fibrocytes)经由趋化因子受体CXCR4导向肺。PI3K对于CXCR4的信号传导和表达两者都是必需的(Mehrad等，Int. J. Biochem. and Cell Biol. (2009)41 p. 1708-1718)。因此，通过减少CXCR4表达和阻滞其效应器功能，PI3K抑制剂应抑制纤维细胞募集至肺并由此减慢基于IPF的纤维化过程，一种具有高度未满足需求的疾病。
已经尝试制备抑制PI3-激酶活性的化合物，并且在本领域中已经公开了许多这样的化合物。然而，鉴于PI3-激酶介导的病理反应的数量，仍然存在对可用于治疗各种病症的PI3-激酶抑制剂的持续需求。
本发明人已经发现了作为激酶活性的抑制剂，特别是作为PI3-激酶活性的抑制剂的化合物。作为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗与不适当的激酶活性，特别是不适当的PI3-激酶活性相关的病症，例如可用于治疗和预防由PI3-激酶机制介导的病症。这样的病症包括呼吸***疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；纤毛类疾病包括原发性纤毛运动障碍、多囊性肝病和肾结核；细菌感染包括细菌性呼吸道感染，例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(H. Influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M. Catarrhalis)和/或分枝杆菌(mycobacteria)如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的感染，和呼吸病况和肺损伤的细菌恶化，如哮喘、COPD和囊性纤维化；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染，例如流感、鼻病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、人副流感病毒(HPIV)、腺病毒和/或冠状病毒的感染，和呼吸病况和肺损伤的病毒恶化，如哮喘、COPD和囊性纤维化；其他非病毒性呼吸***感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、特应性皮炎和牛皮癣；自身免疫性疾病，包括强直性脊柱炎、Churg-Strauss综合征、克罗恩病、肾小球肾炎、亨诺-许兰紫癜、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、间质性膀胱炎、天疱疮、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、结节病、干燥综合征、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、血管炎和韦格纳肉芽肿病；炎性病症，包括炎性肠病；糖尿病；心血管疾病，包括血栓症、动脉粥样硬化和高血压；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；***活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛；纤维化疾病；抑郁症；和精神病性障碍，包括精神***症。
在一个实施方案中，本发明化合物可显示对PI3-激酶的选择性，与其他激酶相比。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以是PI3Kδ的有效抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明化合物可显示对PI3Kδ的选择性，与其他PI3-激酶相比。
在进一步的实施方案中，本发明化合物可具有使其特别适合口服给药的性质。
发明概述
本发明涉及某些新化合物。具体地，本发明涉及式(I)的化合物及其盐
其中R1至R8如下所定义。
所述化合物是激酶活性的抑制剂，特别是PI3-激酶活性的抑制剂。作为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗与不适当的PI3-激酶活性相关的病症。因此，本发明进一步涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还进一步涉及治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的方法，包含给予需要其的患者安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
附图简述
图1显示N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺(无水物-1型)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺(水合物-1型)的XRPD图。
图3显示N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺(无水物-2型)的XRPD图。
图4显示N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺(水合物-3型)的XRPD图。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其盐(下文的“本发明的化合物”)
其中
R1为C1-6烷氧基或-N(C1-6烷基)2；
R2为氢或任选被-C(O)OC1-6烷基或-OC(O)C1-6烷基取代的C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
R7和R8各自独立地为C1-6烷基，或者
R7和R8与它们所连接的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述5-或6-元杂环基任选含有其他氮原子并且任选被C3-6环烷基，含有独立地选自氧和氮的一个或两个杂原子的4-至6-元杂环基或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代，或者
R7和R8与它们所连接的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述5-或6-元杂环基含有氧原子并且任选被独立地选自C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施方案中，R1为C1-6烷氧基。在进一步的实施方案中，R1为甲氧基。
在一个实施方案中，R2为氢。在进一步的实施方案中，R2为C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢和氟。在进一步的实施方案中，R3为氟并且R4、R5和R6各自为氢。
在一个实施方案中，R7和R8各自为甲基。在另一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述5-或6-元杂环基任选含有其他氮原子并且任选被C3-6环烷基、含有独立地选自氧和氮的一个或两个杂原子的4-至6-元杂环基或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代。在另一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的氮原子一起连接形成6-元杂环基，其中所述6-元杂环基含有其他氮原子并且任选被C1-6烷基取代。在进一步的实施方案中，R7和R8与它们所连接的氮原子一起连接形成6-元杂环基，其中所述6-元杂环基含有其他氮原子并且被C1-6烷基取代。
应理解，本发明涵盖上文所描述的取代基基团的所有组合。
本发明的化合物包括实施例1-37的化合物及其盐。
在一个实施方案中，本发明的化合物为：
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,6-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-甲氧基-5-吗啉代-N-(2-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,3-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(哌啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-(((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-甲氧基-5-吗啉代-N-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代-N-丙基吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-(N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)乙酸乙酯；
新戊酸(N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)甲基酯；或
N-(2-(5-氯-2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
或其盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为：
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,6-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-甲氧基-5-吗啉代-N-(2-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,3-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(哌啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-(((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-甲氧基-5-吗啉代-N-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代-N-丙基吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-(N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)乙酸乙酯；
新戊酸(N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)甲基酯；或
N-(2-(5-氯-2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
或其盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为：
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
或其盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为：
或其盐。
术语和定义
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1-6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1-6烷氧基。
“环烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃环。环烷基基团是单环环系。例如，C3-6环烷基是指具有3至6个成员原子的环烷基基团。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，本文中的环烷基基团是环丁基。
“对映体富集”是指其对映体过量大于零的产物。例如，对映体富集是指其对映体过量大于50％ee，大于75％ee和大于90％ee的产物。
“对映体过量”或“ee”是一种对映异构体相对于另一种对映异构体的过量，以百分比表示。结果，由于两种对映异构体在外消旋混合物中以相等的量存在，因此对映体过量为零(0% ee)。然而，如果富集一种对映异构体使其占产物的95％，则对映体过量将为90％ee(富集的对映异构体的量，95％，减去另一种对映异构体的量，5％)。
“对映体纯”是指其对映体过量为99％ee或更高的产物。
“半衰期”(half-life或half-lives)是指一半量的物质在体外或体内转化为另一种化学上不同的物种所需的时间。
“卤素”是指卤素基团：氟、氯、溴或碘。
“杂原子”是指氮或氧原子。
除非另有定义，否则“杂环基”是指具有指定数目的成员原子并且在环中含有1或2个杂原子作为成员原子的饱和环。杂环基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。本文的杂环基基团是具有4-、5-或6-个成员原子的单环环系。单环杂环基包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在一个实施方案中，杂环是哌嗪基。
“成员原子”是指形成链或环的一个或多个原子。当链中和环内存在多于一个成员原子时，每个成员原子与链或环中的相邻成员原子共价键合。构成链或环上的取代基基团的原子不是链或环中的成员原子。
“任选取代的”表示基团可以是未取代的或被一个或多个如本文所定义的取代基取代。
关于基团的“取代的”表示与基团内的成员原子连接的氢原子被替换。应当理解，术语“取代的”包括如下隐含规定：这种取代符合取代的原子和取代基的允许化合价，并且取代产生稳定的化合物(即不会自发地例如通过重排、环化或消除进行转化的化合物)。在某些实施方案中，单个原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代符合原子的允许化合价。对于每个取代或任选取代的基团，本文定义了合适的取代基。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、盐、材料、组合物和剂型。
如本文所用，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与在当代科学文献中使用的符号和惯例一致，所述文献为例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。标准单字母或三字母缩写通常用于表示氨基酸残基，除非另有说明，否则假定它们为L-构型。除非另有说明，否则所有起始原料均得自商业供应商并且无需进一步纯化即可使用。具体地，以下缩写可以在实施例和整个说明书中使用：
Ac: 乙酸酯
Boc: 叔丁基氧基羰基
BrettPhos: 2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯
EtOAc: 乙酸乙酯
DavePhos: 2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-胺
DCM: 二氯甲烷
DIPEA: N,N-二异丙基乙基胺
DMAP: 4-二甲基氨基吡啶
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
DMSO: 二甲基亚砜
EDTA: 乙二胺四乙酸
EtOH: 乙醇
h: 小时（诸小时）
HPLC: 高效液相色谱
id: 内直径
IPA: 异丙醇
JohnPhos: 2-联苯)二-叔丁基膦
LCMS: 液相色谱质谱
µL: 微升（诸微升）
min: 分钟（诸分钟）
mL: 毫升（诸毫升）
mmol: 毫摩尔（诸毫摩尔）
M: 摩尔的
Me: 甲基
MeCN: 乙腈
MeOH: 甲醇
MS: 质谱
NMR: 核磁共振
PdCl2(dppf): [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(dba)2: 双(二亚苄基丙酮)钯(0)
Pd2(dba)3: 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2: 乙酸钯(II)
Rt: 保留时间
RuPhos: 2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
s: 秒（诸秒）
SPE: 固相萃取
TFA: 三氟乙酸
THF: 四氢呋喃
UPLC: 超高效液相色谱
UV: 紫外线
v/v: 以体积计
w/w: 以重量计
Xantphos: 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos环钯配合物: (2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]二氯化钯(II)
Xphos预催化剂第二代: 氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)。
包括在“本发明的化合物”的范围内的是式(I)的化合物及其盐的所有多晶型物、放射性标记衍生物、立体异构体和光学异构体。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。在固态中，本发明的化合物可以以结晶或非结晶形式存在，或以其混合物存在。对于结晶形式的本发明的化合物，技术人员将理解可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶期间结合到晶格中。本发明的化合物可以溶剂化和非溶剂化形式存在。溶剂化物可以包括非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或者它们可以包括水作为掺入晶格中的溶剂。其中水是结合到晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。
技术人员将进一步理解，以结晶形式存在的某些本发明的化合物，包括其各种溶剂化物，可以表现出多态性(即以不同结晶结构出现的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。本发明包括所有这些多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性质方面不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。技术人员将理解，可以例如通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可能导致多晶型物。另外，一种多晶型物可在某些条件下自发地转化为另一种多晶型物。
在一个方面，本发明提供结晶形式的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供结晶形式的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，其特征在于其提供具有在约5.2、约8.0、约11.9和/或约13.2处的峰(°2θ)的XRPD (X-射线粉末衍射)图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲磺酰胺，其特征在于其提供包含基本上如表1所列的峰的XRPD图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，其特征在于其提供基本上按照图1的XRPD图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，其特征在于其提供具有在约6.8、约9.4、约11.0和/或约11.7处的峰(°2θ)的XRPD (X-射线粉末衍射)图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲磺酰胺，其特征在于其提供包含基本上如表2所列的峰的XRPD图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，其特征在于其提供基本上按照图2的XRPD图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，其特征在于其提供具有在约6.4、约9.0、约10.4和/或约11.6处的峰(°2θ)的XRPD (X-射线粉末衍射)图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲磺酰胺，其特征在于其提供包含基本上如表3所列的峰的XRPD图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，其特征在于其提供基本上按照图3的XRPD图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，其特征在于其提供具有在约8.1、约9.1、约10.2、约11.7和/或约12.7处的峰(°2θ)的XRPD (X-射线粉末衍射)图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲磺酰胺，其特征在于其提供包含基本上如表4所列的峰的XRPD图。
在另一个实施方案中，本发明提供结晶的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，其特征在于其提供基本上按照图4的XRPD图。
当在本文中指出在XRPD图中存在在给定值的峰时，通常意味着该峰在所引用的值的±0.2例如±0.1内。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在大自然中最常发现的原子质量或质量数的原子所替换的事实之外。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧和氟的同位素，例如2H、3H、11C、14C和18F。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以单独的对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式或其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子，也可以存在于取代基诸如烷基基团中。当未指定存在于本发明化合物中或本文所示的任何化学结构中的手性中心的立体化学时，该结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的本发明化合物可用作外消旋混合物，对映体富集的混合物，或用作对映异构体纯的单个立体异构体。
可以通过本领域技术人员已知的方法拆分含有一个或多个不对称中心的本发明化合物的单个立体异构体。例如，这种拆分可以通过如下方式来进行：(1)通过形成非对映异构体盐、络合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液或液相色谱，例如在手性载体如二氧化硅上，其具有结合的手性配体或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将理解，当通过上述分离方法之一将所需的立体异构体转化为另一种化学实体时，需要进一步的步骤以释放所需的形式。或者，可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体，来合成特定的立体异构体。
本发明的化合物还可含有几何不对称中心。当未指定本发明化合物或本文所示的任何化学结构中所存在的几何不对称中心的立体化学时，该结构旨在包括反式几何异构体、顺式几何异构体及其所有混合物。同样地，也包括所有互变异构形式，无论这些互变异构体是以平衡存在还是主要以一种形式存在。
应理解，本文提及的式(I)的化合物及其盐包括作为游离酸或游离碱或作为其盐例如作为其药学上可接受的盐的式(I)的化合物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及作为游离酸或游离碱的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或盐。在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
技术人员将理解，可以制备根据式(I)的化合物的药学上可接受的盐。的确，在本发明的某些实施方案中，根据式(I)的化合物的药学上可接受的盐可优于相应的游离碱或游离酸，因为这些盐可赋予分子更高的稳定性或溶解性，从而促进配制成剂型。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的所需生物活性并且表现出最小的不希望的毒理学作用的盐。可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备这些药学上可接受的盐，或者通过单独地使纯化的化合物分别以其游离酸或游离碱形式或非药学上可接受的盐与合适的碱或酸分别反应来制备这些药学上可接受的盐。
具有非药学上可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本发明的范围内，例如，用作制备其它式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的中间体。因此，本发明的一个实施方案包括式(I)的化合物及其盐。
在某些实施方案中，根据式(I)的化合物可含有酸性官能团。合适的药学上可接受的盐包括这些酸性官能团的盐。代表性的盐包括药学上可接受的金属盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯、仲和叔胺，包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺和羟基烷基胺，例如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、TEA、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
在某些实施方案中，根据式(I)的化合物可含有碱性官能团，且因此能够通过用合适的酸处理而形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、乙醇盐、甲磺酸盐(methanesulfonate或mesylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate或esylate)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate或besylate)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。
化合物制备
本发明的化合物可通过各种方法制备，包括标准化学。除非另有说明，否则任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义。说明性的一般合成方法如下所述，然后在实施例部分中制备本发明的具体化合物。
方法A
可以通过使式(II)的化合物或其盐
其中R1至R8如上所定义并且X1为卤素，例如氯或溴，
与吗啉在适当催化剂的存在下反应来制备式(I)的化合物及其盐。
用于形成式(I)的化合物的催化剂通常为钯催化剂络合物，例如钯与适当配体的络合物。配体可以例如为Buchwald配体，如RuPhos (2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯)或DavePhos (2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-胺)。在一个实施方案中，钯催化剂为钯与RuPhos的络合物。
可以通过使式(III)的化合物或其盐
其中R1、R2和X1如上所定义且X2为卤素例如溴，
与式(IVa)或式(IVb)的硼酸或酯在适当催化剂的存在下反应来制备式(II)的化合物或其盐
其中R3至R8如上所定义。
用于形成式(II)的化合物的催化剂通常为钯催化剂络合物，例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或BrettPhos。
制备式(IVa)和(IVb)的化合物的适当方法的实例总结在下面的方案1中。
方案1。
或者，可以通过使式(V)的化合物或其盐
其中R1至R6和X1如上所定义, 与式(VI)的化合物在还原剂的存在下反应来制备式(II)的化合物或其盐
HNR7R8
(VI)
其中R7和R8如上所定义。
可以通过使上面定义的式(III)的化合物与式(VIIa)或(VIIb)的硼酸或酯在适当催化剂的存在下反应来制备式(V)的化合物及其盐
其中R3至R8如上所定义。
用于形成式(V)的化合物的催化剂通常为钯催化剂络合物，例如氯化-[2’-(二甲氨基)-2-联苯基]-(二去甲冰片基膦)-钯(II)络合物或Xphos预催化剂第二代。
方法A的实例描述于下面的方案2-7中。
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7。
方法B
也可以通过使式(VIII)的化合物或其盐
其中R1至R6如上所定义，
与上面定义的式(VI)的化合物在还原剂的存在下反应来制备式(I)的化合物及其盐。
可以通过使式(IX)的化合物
其中R1至R6如上所定义且X3为卤素，例如氯，
与上面定义的式(VIIa)或(VIIb)的硼酸或酯在适当催化剂的存在下反应来制备式(VIII)的化合物及其盐。
用于形成式(IX)的化合物的催化剂通常为钯催化剂络合物，例如XPhos环钯配合物。
可以通过使上面定义的式(III)的化合物或其盐与吗啉反应来制备式(IX)的化合物及其盐。
方法B的实例描述于下面的方案8中。
方案8。
方法C
也可以通过使式(X)的化合物或其盐
其中R1和R3至R8如上所定义，
与式(XI)的化合物反应来制备式(I)的化合物及其盐
R2-X4
(XI)
其中R2为任选被-C(O)OC1-6烷基或-OC(O)C1-6烷基取代的C1-6烷基且X4为卤素，例如碘。
方法C的实例描述于下面的方案9中。
方案9。
方法D
正如技术人员将理解的那样，制备式(I)的化合物及其盐的方法可以利用适当的保护基（诸保护基）。因此，该方法中的最终步骤可以包括除去这种保护基（诸保护基）。
方法D的实例描述于下面的方案10中。
方案10。
因此，在一个实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物或其盐的方法，所述方法包含：
a) 使式(II)的化合物或其盐
其中R1至R8如上所定义且X1为卤素，与吗啉在适当催化剂的存在下反应，
b) 使式(VIII)的化合物或其盐
其中R1至R6如上所定义，与上面所定义的式(VI)的化合物在还原剂的存在下反应，
c) 使式(X)的化合物或其盐
其中R1和R3至R8如上所定义，与式(XI)的化合物反应
R2-X4
(XI)
其中R2为任选被-C(O)OC1-6烷基或-OC(O)C1-6烷基取代的C1-6烷基，且X4为卤素，或者
d) 将保护形式的式(I)的化合物或其盐脱保护。
使用方法
本发明的化合物是激酶活性的抑制剂，特别是PI3-激酶活性的抑制剂。作为PI3-激酶抑制剂的化合物可用于治疗其中根本病理学(至少部分)归因于不适当的PI3-激酶活性的病症，例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。“不适当的PI3-激酶活性”指的是背离在具体患者中期望的正常PI3-激酶活性的任何PI3-激酶活性。不适当的PI3-激酶可表现为例如，活性的异常增加或PI3-激酶活性的时机和或控制失常的形式。这样的不适当的活性则可起因于，例如，导致不适当的或未受控制的激活的PI3-激酶的过表达或突变。因此，在另一个方面，本发明涉及治疗这样的病症的方法。
这样的病症包括呼吸***疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)；纤毛类疾病包括原发性纤毛运动障碍、多囊性肝病和肾结核；细菌感染包括细菌性呼吸道感染，例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(H. Influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M. Catarrhalis)和/或分枝杆菌(mycobacteria)如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的感染，和呼吸病况和肺损伤的细菌恶化，如哮喘、COPD和囊性纤维化；病毒感染，包括病毒性呼吸道感染，例如流感、鼻病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、人副流感病毒(HPIV)、腺病毒和/或冠状病毒的感染，和呼吸病况和肺损伤的病毒恶化，如哮喘、COPD和囊性纤维化；其他非病毒性呼吸***感染，包括曲霉病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、特应性皮炎和牛皮癣；自身免疫性疾病，包括强直性脊柱炎、Churg-Strauss综合征、克罗恩病、肾小球肾炎、亨诺-许兰紫癜、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、间质性膀胱炎、天疱疮、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、结节病、干燥综合征、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、血管炎和韦格纳肉芽肿病；炎性病症，包括炎性肠病；糖尿病；心血管疾病，包括血栓症、动脉粥样硬化和高血压；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；***活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛；纤维化疾病；抑郁症；和精神病性障碍，包括精神***症。
此类纤维化疾病可能包括特发性肺纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通型间质性肺炎(UIP)、心内膜纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化(煤工人尘肺病的并发症)、肾源性***性纤维化、克罗恩病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/***性硬化症、神经纤维瘤病、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病肾病、肾纤维化、肥厚型心肌病(HCM)、高血压相关性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、放射性诱导的纤维化、子宫肌瘤(纤维瘤)、酒精性肝病、肝性脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、丙型肝炎病毒(HCV)感染、慢性器官移植排斥、皮肤的纤维化病症、瘢痕疙瘩、掌腱膜挛缩症、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解症、口腔粘膜下纤维化和纤维增生性病症。
在一个实施方案中，所述病症是哮喘。在进一步的实施方案中，所述病症是COPD。
在本发明的上下文中，以下描述本文所用适应症的术语分类于美国精神病学协会(DSM-IV)公布的诊断与统计手册-精神障碍，第4版和/或国际疾病分类，第10版(ICD-10)。本文提及的病症的各种亚型被认为是本发明的一部分。下面所列疾病后括号内的数字是指DSM-IV中的分类代码。
在本发明的上下文中，术语“精神病性障碍”包括精神***症，包括下列偏执型(295.30)、错乱型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)和残余型(295.60)亚型；类精神***症(295.40)；***情感障碍(295.70)，包括双相型和抑郁型亚型；妄想症(297.1)，包括情爱型、夸大型、嫉妒型、被害型、身体型、混合型和未指定型亚型；简时精神病性障碍(298.8)；共有型精神病性障碍(297.3)；由于一般医疗状况导致的精神病性障碍，包括具有妄想和幻觉的亚型；物质诱发的精神病性障碍，包括具有妄想(293.81)和幻觉(293.82)的亚型；和未另外说明的精神病性障碍(298.9)。
在本发明的上下文中，术语“抑郁症”包括抑郁症和情绪障碍，包括重郁发作、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括重度抑郁症、轻郁症(300.4)、未另外说明的抑郁症(311)；躁郁症(Bipolar Disorders)，包括第一型躁郁症、第二型躁郁症(复发性重郁发作伴有轻躁狂发作)(296.89)、循环性情绪障碍(301.13)和未另外说明的躁郁症(296.80)；其他情绪障碍，包括由于一般医疗状况导致的情绪障碍(293.83)(其包括具有抑郁特征、具有重郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)，物质诱发的情绪障碍(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外说明的情绪障碍(296.90)。
本发明的治疗方法包含给予需要其的患者安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的各实施方案包括通过给予需要其的患者安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗以上提到的任一种病症的方法。
如本文使用的，在提及病症时，“治疗”意指：(1)改善或预防病症或病症的一个或多个生物学表现，(2)干预(a)导致或引起该病症的生物学反应级联中的一个或多个点，或(b)一个或多个病症的生物学表现，(3)缓解一种或多种症状或与该病症相关的影响，或(4)减缓病症或病症的一种或多种生物学表现的进程。
如上所指出的，病症的“治疗”包括病症的预防。专业技术人员将认识到，“预防”不是绝对的术语。在医学中，“预防”被理解为是指预防性给药以基本减少病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延缓这样的病症或其生物学表现的发作。在一个实施方案中，本发明的方法涉及治疗病症。在另一个实施方案中，本发明的方法涉及预防病症。
如本文使用的，在提及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其它药用活性剂时，“安全和有效量”意指在合理医学判断范围内足以治疗患者的疾病状态，但低到足以避免严重的副作用(处于合理的利益/风险比)的化合物的量。化合物的安全和有效量将依所选择的具体化合物(如考虑化合物的效价、效能和半衰期)；所选择的给药途径；被治疗的病症；被治疗的病症的严重程度；被治疗的患者的年龄、体格、体重和身体状况；待治疗患者的医疗史；治疗的持续时间；同时疗法的性质；想要的治疗效果等因素的不同而变化，但然而可由专业技术人员常规地确定。
如本文使用的，“患者”指的是人(包括成人和儿童)或其它动物。在一个实施方案中，“患者”指的是人。
可通过任何适宜的给药途径，包括全身给药和局部给药两者，给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。胃肠外给药指的是除了肠或透皮之外的给药途径，且典型地通过注射或输注给药。胃肠外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、***内、吸入和鼻内给药。吸入指的是给药至患者的肺中，不管是通过口腔吸入还是通过鼻腔通路吸入。在一个实施方案中，可口服给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，可吸入给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，可鼻内给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
可一次给予或依据给药方案给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，在所述给药方案中，以变化的时间间隔给予若干剂量达给定的时间段。例如，每天可给予一次、二次、三次或四次剂量。在一个实施方案中，每天给予一次剂量。在进一步的实施方案中，每天给予两次剂量。可给予剂量直至达到想要的治疗效应或无期限地维持想要的治疗效应。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的适宜的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由专业技术人员确定。另外，包括给予这样的方案的持续时间的适宜的给药方案，对于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐而言，取决于被治疗的病症、被治疗的病症的严重程度、被治疗的患者的年龄和身体状况、被治疗的患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效应等在专业技术人员的知识和专门技能内的因素。这样的专业技术人员还应该理解，考虑到个体患者对给药方案的反应，或当随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
典型的每日剂量可依所选择的具体给药途径而变化。典型的口服给药的每日剂量范围为每kg总体重0.001mg至50mg，例如每kg总体重1mg至10mg。例如，口服给药的每日剂量可为每个患者0.5mg至2g，例如每个患者10mg至1g。
另外，式(I)的化合物可以作为前药给药。如本文所用，式(I)的化合物的“前药”是该化合物的官能衍生物，其在给予患者后最终在体内释放式(I)的化合物。施用作为前药的式(I)的化合物可使技术人员能够进行以下的一种或多种：(a)改变化合物在体内的活性的开始；(b)改变化合物在体内的作用持续时间；(c)改变该化合物在体内的运输或分布；(d)改变化合物在体内的溶解度；和(e)克服化合物遇到的副作用或其他困难。用于制备前药的典型官能衍生物包括在体内化学或酶促可裂解的化合物的修饰。这些修饰，包括磷酸酯、酰胺、酯、硫代酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备，是本领域技术人员熟知的。
在一个方面，本发明因而提供治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的方法，该方法包含给予需要其的患者安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明因而提供治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的方法，该方法包含给予需要其的患者安全和有效量的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，由不适当的PI3-激酶活性介导的病症选自包括呼吸***疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF))；纤毛类疾病(包括原发性纤毛运动障碍、多囊性肝病和肾结核)；细菌感染(包括细菌性呼吸道感染，例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(H. Influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M. Catarrhalis)和/或分枝杆菌(mycobacteria)如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的感染)，和呼吸病况和肺损伤的细菌恶化(如哮喘、COPD和囊性纤维化)；病毒感染(包括病毒性呼吸道感染，例如流感、鼻病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、人副流感病毒(HPIV)、腺病毒和/或冠状病毒的感染)，和呼吸病况和肺损伤的病毒恶化(如哮喘、COPD和囊性纤维化)；其他非病毒性呼吸***感染(包括曲霉病和利什曼病)；过敏性疾病(包括过敏性鼻炎、特应性皮炎和牛皮癣)；自身免疫性疾病(包括强直性脊柱炎、Churg-Strauss综合征、克罗恩病、肾小球肾炎、亨诺-许兰紫癜、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、间质性膀胱炎、天疱疮、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、结节病、干燥综合征、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、血管炎和韦格纳肉芽肿病)；炎性病症(包括炎性肠病)；糖尿病；心血管疾病(包括血栓症、动脉粥样硬化和高血压)；恶性血液病；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；***活力；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；疼痛(包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛)；纤维化疾病；抑郁症；和精神病性障碍(包括精神***症)。
在一个实施方案中，由不适当的PI3-激酶活性介导的疾病是呼吸***疾病。在另一个实施方案中，由不适当的PI3-激酶活性介导的病症是哮喘。在进一步的实施方案中，由不适当的PI3-激酶活性介导的病症是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在一个方面，本发明提供用于医学治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供用于医学治疗的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供用于治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在进一步的方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的药物中的用途。
已经观察到了PI3Kδ中的许多不同的遗传变体(Jou等人, InternationalJournal of Immunogenetics, 2006, 33, 361 至 369)。在负责催化功能的结构域中的高度保守位置观察到的一个突变(c.3061G>A，对应于mRNA中的m.3256G>A，其中核苷酸编号基于GenBank上的序列数据: NM_005026)导致谷氨酸被赖氨酸取代(E1021K)。据信，这种突变可能导致患者特别容易发生呼吸***感染和/或呼吸***感染的恶化，以及气道壁、大气道和小气道和肺实质受损(Angulo等人, Science DOI: 10.1125/science. 1243292)。在PIK3CD基因中鉴定的并导致免疫缺陷的其他功能获得突变包括氨基酸残基取代N334K或E525K (Lucas等人Nat. Immunol. (2014) 15 p. 88–97)。导致PIK3R1外显子10的异常剪接和p85α蛋白截短的突变导致PI3Kδ活性升高和类似于PIK3CD基因中功能获得突变的症状(Deau等人J. Clin. Invest. (2014) 124(9) p. 3923-8)。
因此，在一个方面，本发明因此提供了在具有PI3Kδ突变或PI3Kδ表达或活性增加的患者中治疗或预防呼吸***感染，治疗气道损伤和/或预防气道损害的方法，该方法包含给予需要其的患者安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变或PI3Kδ表达或活性增加的患者中治疗或预防呼吸***感染，治疗气道损伤和/或预防气道损害。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在具有PI3Kδ突变或PI3Kδ表达或活性增加的患者中治疗或预防呼吸***感染，治疗气道损伤和/或预防气道损害的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸***感染，治疗气道损伤和/或预防气道损害，该方法包含：
a) 测定来自患者的样本，
b) 确定患者是否具有PI3Kδ突变，或PI3Kδ表达或活性的增加，以及
c) 如果患者具有PI3Kδ突变或PI3Kδ表达或活性的增加，则给予患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在分类为应答者的患者中治疗或预防呼吸***感染，治疗气道损伤和/或预防气道损害，其中所述应答者的特征在于存在PI3Kδ突变或PI3Kδ表达或活性的增加。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在分类为应答者的患者中治疗或预防呼吸***感染，治疗气道损伤和/或预防气道损害的药物中的用途，其中所述应答者的特征在于存在PI3Kδ突变或PI3Kδ表达或活性的增加。
在进一步的实施方案中，本发明提供了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐评估疗法的方法，该方法包含：
a) 从患者获得样本，
b) 测试PI3Kδ突变，或PI3Kδ表达或活性的增加，和
c) 如果存在PI3Kδ突变或PI3Kδ表达或活性的增加，则确定患者是否应该用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐进行治疗。
这种呼吸***感染可以是下列的结果：细菌感染，包括例如，肺炎链球菌(S. Pneumoniae)、流感嗜血杆菌(H. Influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M. Catarrhalis)和/或分枝杆菌如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染；病毒感染，包括例如，流感、鼻病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、人副流感病毒(HPIV)、腺病毒和/或冠状病毒感染；和其他非病毒性呼吸***感染，包括曲霉病和/或利什曼病。在一个实施方案中，由于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和/或粘膜炎莫拉氏菌的细菌感染，具有PI3Kδ突变的患者可能特别容易发生呼吸***感染和/或呼吸***感染的恶化。
如本文所用，术语“气道损伤”是指在患者开始治疗时存在的对气道壁，大气道和小气道和/或肺实质的损伤。气道损伤，例如炎症、瘢痕形成和/或重塑，可能是由例如具有PI3Kδ突变的患者中的反复呼吸***感染引起的。
如本文所用，术语“气道损害”是指对气道壁，大气道和小气道和/或肺实质的损伤或进一步损伤，如果不进行治疗，则可能在患者中发展。
如本文所用，术语“应答者”是指经鉴定(使用特定测试或方法)更有可能响应于治疗(例如对药物的阳性反应，不良事件的减少等)而获得益处的人。据了解，并非所有被鉴定为应答者的人都必然会获益，但作为患者阶层，他们更有可能这样做。例如，可能是在全部未经测试的患病人群中，大约80％的人口从药物中获益，但在“应答者”群体中(即那些经过测试并根据设定的标准被鉴定为应答者的那些个体)，大约99％将获益。
如本文所用，术语“评估疗法”意指用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐确定治疗是否对患者有益。
具有PI3Kδ突变的患者可能特别容易发生呼吸***感染的恶化。如本文所用，术语“呼吸***感染的恶化”是指呼吸***感染，其特征在于根本的持续性呼吸***感染的恶化，包括细菌感染、病毒感染和/或其他非病毒性呼吸***感染。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防具有PI3Kδ突变的患者中的呼吸***感染的恶化的方法，该方法包含给予需要其的患者安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致用谷氨酸代替赖氨酸。在另一个实施方案中，PI3Kδ突变导致在密码子1021处用谷氨酸代替赖氨酸(E1021K)。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变导致在mRNA中的单个碱基对错义突变m.3256G>A(其中核苷酸数基于GenBank上的序列数据：NM_005026)。
在一个实施方案中，PI3Kδ突变为c.3061G>A。
组合物
通常，但不是必须的，在给予患者之前，将式(I)的化合物及其药学上可接受的盐配制成药物组合物。
因此，在一个方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及包含0.05至1000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和0.1至2g的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在进一步的方面，本发明涉及用于治疗或预防由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
可制备和以散装原料药形式(in bulk form)包装本发明的药物组合物，其中可提取安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，然后将其以，例如粉剂或糖浆剂给予患者。或者，可制备和以单位剂型包装本发明的药物组合物，其中各个物理上离散的单位含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常可含有，例如，从0.5mg至1g、或从1mg至700mg、或从5mg至100mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物通常含有一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文使用的，“药学上可接受的赋形剂”意指涉及给定形式的或与药物组合物具相溶性(consistency)的药学上可接受的原料、组合物或溶媒。各赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免在给予患者时将实质上降低式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的功效的相互作用以及将导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。另外，每一赋形剂当然必须为例如足够高纯度的药学上可接受的赋形剂。
典型地将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的一种或多种赋形剂配制成适合通过想要的给药途径给予患者的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂(caplets)、丸剂、含片剂(troches)、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂(sachet)和扁囊剂(cachets)；(2)胃肠外给药，例如用于重构(reconstitution)的灭菌溶液剂、混悬剂和粉剂；(3)透皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
适宜的药学上可接受的赋形剂将依所选择的具体剂型而变化。另外，可为了它们可在组合物中起作用的具体功能而选择适宜的药学上可接受的赋形剂。例如，可为了它们促进生产均一剂型的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可为了它们促进生产稳定的剂型的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可为了它们在一旦给予患者时促进携带或转运式(I)的化合物或诸化合物或其药学上可接受的盐从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可为了它们提高患者依从性的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。
适宜的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、滑润剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、气味遮蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂(hemectants)、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。专业技术人员将认识到某些药学上可接受的赋形剂可提供多于一种的功能并可提供可选择的功能，这取决于有多少赋形剂存在于制剂中和存在于制剂中的赋形剂是什么。
专业技术人员拥有本领域的知识和技术以使他们能够选择用于本发明中的以适当量的适宜的药学上可接受的赋形剂。另外，存在专业技术人员可利用的描述药学上可接受的赋形剂的若干资源并可用于选择适宜的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington′ s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
采用本领域技术人员已知的技术和方法来制备本发明的药物组合物。在Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)中描述了一些本领域常用的方法。
因此，在另一个方面，本发明涉及制备包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的方法，该方法包含混合诸成分。可通过，例如，在环境温度和大气压下混合，制备包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一个实施方案中，将配制用于口服给药的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，将配制用于吸入给药的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中，将配制用于鼻内给药的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明涉及包含安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和稀释剂或填充剂的固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂。适宜的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。适宜的粘合剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、褐藻酸钠、褐藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。适宜的崩解剂包括交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、褐藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含滑润剂。适宜的滑润剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
在适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂微囊化。也可例如通过包衣或包囊微粒原料在聚合物、蜡等中，制备组合物以延长或维持其持续释放。
本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐也可与作为可靶标的药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可偶联至在实现药物控制释放中有用的一类生物可降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
在另一方面，本发明涉及液体口服剂型。可以剂量单位形式制备口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，以使给出的量包含预定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。可通过将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐溶解于适宜的经调味的水溶液中，制备糖浆剂，而通过采用非-毒性醇性溶媒制备酏剂。通过将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐分散在非-毒性溶媒中，可配制混悬剂。也可加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
在另一方面，本发明涉及适合于通过吸入，例如作为干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物给予患者的剂型。在一个实施方案中，本发明涉及适合于通过作为干粉剂吸入给予患者的剂型。在进一步的实施方案中，本发明涉及适合于通过经由喷雾器吸入给予患者的剂型。
通过吸入递送至肺的干粉剂组合物，典型地包含与作为细微粉碎的粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂一起的、作为细微粉碎的粉末的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。特别适合用于干粉剂中的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员已知，并且包括乳糖、淀粉、甘露醇和单-、二-和多糖类。可通过例如，微粉化(micronisation)和碾磨，制备细微粉碎的粉末。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可通过约1至约10微米的D50值(例如，如采用激光衍射法检测的)来定义。
可经由储库干粉吸入器(RDPI)给予患者干粉剂，所述吸入器有适宜储存干粉剂形式的多次给药(未经计量的剂量)的药物的储库。RDPI典型地包括用于计量每个从储库至递送位置的药物剂量的装置。例如，计量装置可包含计量杯，其可从第一位置移动至第二位置，在第一位置杯可装载来自储库的药物，在第二位置制备可用于患者吸入的计量的药物剂量。
或者，干粉剂可呈现于用于多-剂量干粉剂吸入器(MDPI)的胶囊(如明胶或塑料)、药筒或泡罩包装中。MDPI是吸入器，其中药物包含在多-剂量包装中，含有(或用其它方式携带)多重限定的剂量(或其部分)的药物。当干粉剂呈现为泡罩包装时，其包含多个用于容纳干粉剂形式的药物的泡罩。泡罩典型地以规则的方式排列以易于使药物从其中释放。例如，通常可在圆盘型泡罩包装上以圆形方式排列泡罩，或可将泡罩拉长呈，例如，包含条或带的形式。胶囊、药筒或泡罩各自可，例如，含20μg-10mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
可通过将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐悬浮或溶解于液化抛射剂中形成气雾剂。适宜的抛射剂包括卤代烃、烃类和其它液化气。代表性的抛射剂包括：三氯氟甲烷(抛射剂11)、二氯氟甲烷(抛射剂12)、二氯四氟乙烷(抛射剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1，1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。典型地经由计量剂量吸入器(MDI)将包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的气雾剂给予患者。这样的装置为本领域技术人员所知晓。
气雾剂可含额外的药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂通常随同MDI使用，例如表面活性剂、滑润剂、共溶剂和其它赋形剂以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性或改善口味。
因而，此处提供作为本发明再一个方面的药用气雾制剂，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和作为抛射剂的碳氟化合物或含氢的氯氟烃，任选与表面活性剂和/或共溶剂组合。
依据本发明的另一个方面，此处提供了药用气雾制剂，其中的抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷及其混合物。
可通过加入适宜的缓冲剂使本发明制剂得到缓冲。
可配制在吸入器或吹药器中应用的例如明胶的胶囊和药筒，所述胶囊和药筒含用于吸入式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和适宜的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。一般地，各胶囊或药筒可含从20μg至10mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。或者，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可不与赋形剂(例如乳糖)一起呈现。
活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在本发明的局部组合物中的比例，取决于将要制备的确切的制剂类型，但一般将在0.001至10重量％的范围内。一般地，对于大多数类型的制剂而言，所用的比例将在从0.005至1％，例如从0.01至0.5％的范围内。然而，在用于吸入或吹入的粉剂中，所用的比例正常地将在从0.1至5％的范围内。
优选安排气雾制剂，这样每一计量的剂量或“喷”出的气雾剂含从20μg至10mg，优选从20μg至2000μg，更优选从约20μg至500μg的式(I)的化合物。给药可每日一次或每日数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。气雾剂的每日总剂量将在从100μg至10mg，优选从200μg至2000μg的范围内。在吸入器或吹药器中由胶囊和药筒递送的每日总剂量和计量的剂量一般将为用气雾制剂递送的二倍。
在混悬液气雾制剂的情况下，微粒(如，微粉化的)药物的粒径应该是这样的，以便，例如在给予气雾制剂时允许基本上所有药物吸入到肺中，并因而小于100微米，理想地小于20微米和特别地在从1至10微米，例如从1至5微米，更优选从2至3微米范围内。
可通过在适当容器中，例如，借助超声波处理或高剪切混和器，将药物和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐分散或溶解在所选择的抛射剂中，制备本发明制剂。理想地在控制湿度的条件下实施该方法。
可通过本领域技术人员熟悉的技术测定依据本发明的气雾制剂的化学和物理稳定性和药学可接受性。从而，例如，可通过HPLC分析，例如，在产品延长的储存期后，测定各成分的化学稳定性。例如，可从其它常规分析技术，例如，通过泄漏试验(leak testing)、通过阀门释药测试(每次启动的平均射出重量)、通过剂量重复性测试(每次启动的活性成分)和喷雾分布分析，得到物理稳定性数据。
可通过常规技术，例如，通过采用背光散射仪检测絮结产物大小分布或通过采用分级冲撞法(cascade impaction)或采用“二室撞击集尘器(twin impinger)”分析方法检测颗粒大小分布，检测本发明的混悬气雾制剂的稳定性。如在本文使用的，提及“二室撞击集尘器”测定时意指如在英国药典(British Pharmacopaeia)1988，A204-207页，附录XVIIC中定义的“使用器械A测定加压吸入中喷射的剂量的沉积”。这样的技术能够计算气雾制剂的“可吸入的部分(respirable fraction)”。一种用于计算“可吸入的部分”的方法，是通过应用“细颗粒部分(fine particle fraction)”，其为采用以上描述的二室撞击集尘器法每次启动在下撞击室(lower impingement chamber)中收集的活性成分的量，表达为每次启动所递送的活性成分的总量的百分比。
术语“计量的剂量吸入器”或MDI意指包含罐、盖在罐上的安全帽(secured cap)和置于帽中的制剂计量阀门(formulation metering valve)的单位。MDI***包括适宜的导管装置(channelling device)。适宜的导管装置包含例如，阀门驱动器和圆柱或圆锥样通道，药物经此可从填充的小罐(canister)经由计量阀传递至患者的鼻或口，例如口器驱动器。
MDI小罐一般包含能够经受住所用抛射剂的蒸汽压的容器，例如塑料或塑料-涂敷的玻璃瓶或优选金属罐，例如，可任选对铝或其合金进行阳极电镀处理、漆涂层和/或塑料-涂层处理(例如通过引用WO96/32099结合于本文，其中内表面的部分或全部用任选联合一种或多种非-碳氟聚合物的一种或多种碳氟聚合物涂敷)，用计量阀闭合容器。经由超声波焊接、螺旋接头或卷边压接将帽紧固在罐上。可通过本领域的方法制备本文讲述的MDI(如参见Byron，如上和WO96/32099)。优选小罐配有帽部件，其中药物-计量阀安置在帽中，并将所述帽卷边压接在合适的位置。
在本发明的一个实施方案中，罐的金属内表面涂敷含氟聚合物，更优选地与非-含氟聚合物混合。在本发明的另一个实施方案中，罐的金属内表面涂敷聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚砜(PES)的聚合物混合物。在本发明的再一个实施方案中，罐的全部金属内表面涂敷聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚砜(PES)的聚合物混合物。
将计量阀设计为每次启动释放计量的量的制剂并加入一块垫片以防止抛射剂通过阀门泄漏。垫片可包含任何适宜的具弹性的材料，诸如例如，低密度聚乙烯、氯丁基(chlorobutyl)、溴丁基(bromobutyl)、EPDM、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。适宜的阀门为从气雾剂工业众所周知的制造商，例如，从Valois，France(如DF10、DF30、DF60)，Bespak plc，UK(如BK300、BK357)和3M-Neotechnic Ltd，UK(如SpraymiserTM)可商购获得的。
在各种实施方案中，MDI也可用于和其它结构连接，例如，但不限于存储和容纳MDI的外包装物(overwrap packages)，包括那些在美国专利号6,119,853；6,179,118；6,315,112；6,352,152；6,390,291；和6,679,374中描述的外包装物，以及剂量计数器单元，例如，但不限于那些在美国专利号6,360,739和6,431,168中描述的剂量计数器单元。
可利用为药用气雾剂制备领域的技术人员众所周知的常规大批量制造方法(bulkmanufacturing methods)和机器，制备大规模批次的填充小罐商品。从而，例如，在一种用于制备混悬液气雾制剂的大批量制造方法中，可将计量阀卷边压接在铝罐上以形成空罐。将微粒药物加至装料容器(charge vessel)中并将与任选的赋形剂一起的液化抛射剂经加压填充通过装料容器装填至制备容器中。在再循环至充填机之前将药物混悬剂混合，然后将一等份的药物混悬剂通过计量阀填充进小罐中。在大批制造制备溶液气雾制剂的方法的一个实例中，将计量阀卷边压接在铝罐上以形成空罐。将液化抛射剂与任选的赋形剂和溶解的药物一起经加压填充通过装料容器装填至制备容器中。
在替代方法中，在充分冷却至确保制剂不会蒸发的条件下，将一等份液化制剂加至开口小罐中，然后将计量阀卷边压接在小罐上。
典型地，在所制备的用于药用的批次中，对每个填充的小罐检核重量，用批号编码并在释放试验之前装入托盘用于储存。
也可经由喷雾器给予患者包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的混悬剂和溶液剂。用于雾化的溶剂或助悬剂可为任何药学上可接受的液体，例如水、盐水、醇或二醇类、如乙醇、异丙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。盐水溶液利用给药后显示出少或无药理活性的盐。有机盐，例如碱金属或铵的卤素盐，如氯化钠、氯化钾或有机盐，例如钾、钠和铵盐或有机酸，如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等可用于该目的。
可将其它药学上可接受的赋形剂加至混悬液或溶液中。可通过加入无机酸，如盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸，如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸等，络合剂，例如EDTA或柠檬酸及其盐；或抗氧化剂，例如抗氧化剂如维生素E或抗坏血酸，使式(I)的化合物或其药学上可接受的盐稳定。这些试剂可单用或合用以使式(I)的化合物或其药学上可接受的盐稳定。可加入防腐剂，例如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。可特别加入表面活性剂以改善混悬剂的物理稳定性。这些表面活性剂包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二钠(disodiumdioctylsulphosuccinate)、油酸和脱水山梨醇酯。
在再一个方面，本发明涉及适合于鼻内给药的剂型。
用于向鼻给药的制剂可包括加压的气雾制剂和通过加压泵向鼻给药的含水制剂。非-加压的和适合局部给予鼻腔的制剂是特别感兴趣的。为此目的，适宜的制剂含有作为稀释剂或载体的水。可用常规赋形剂，例如缓冲剂、张力(tonicity)改性剂等提供用于向肺或鼻给药的水性制剂。也可通过喷雾法(nebulisation)向鼻给予水性制剂。
可将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐配制为用于从流体分配器，例如具有分配喷嘴或分配孔口的流体分配器递送的流体制剂，通过分配喷嘴或分配孔口，在向流体分配器的泵机械装置应用使用者应用的力时，分配计量剂量的流体制剂。通常地，提供配有多重计量剂量的流体制剂的储库的此类流体分配器，一旦在相继的泵启动时可分配所述剂量。可使分配喷嘴或孔口成形以插进使用者的鼻孔，用于将流体制剂经喷雾分配进入鼻腔中。以上提及类型的流体分配器在WO 05/044354(其全文内容在此通过引用结合于本文)中描述和图示说明。该分配器具有装流体流出装置的壳(housing)，所述装置有安装在含流体制剂的容器上的压缩泵。该壳具有至少一个手指可操作的侧杆，其可相对于壳向内移动，使壳中的容器向上凸起，从而使泵压缩并从泵杆(pump stem)通过壳的鼻喷嘴泵出计量剂量的制剂。在一个实施方案中，流体分配器具有在WO 05/044354的图30-40中图解说明的一般类型。
适合于鼻内给药的、其中的载体是固体的药物组合物，包括粒径为，例如范围在20至500微米的粗粉，其通过快速经鼻通道从贴近鼻子的装粉的容器中吸入给药。用于作为鼻喷雾剂或作为滴鼻剂给药的、其中的载体是液体的适宜的组合物，包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的水或油溶液。
适合于透皮给药的药物组合物可呈现为不连续的贴片剂，其意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可从贴片剂经离子电渗递送活性成分，如一般在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中描述的。
可将适合于局部给药的药物组合物配制为油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
可例如用水性或油性基质，加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂，配制油膏剂、乳膏剂和凝胶剂。从而，这样的基质可例如，包括水和/或油，例如液体石蜡或植物油，例如花生油或蓖麻油，或溶剂，例如聚乙二醇。可依据基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯(carboxypolymethylene)和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油酯和/或非-离子型乳化剂。
可用水性或油性基质配制洗剂，且将通常也含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。
可借助任何适宜的粉剂基质，例如，滑石粉、乳糖或淀粉，形成外用的粉剂。可用也包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水性或非水性基质配制滴剂。
可通过向患处每天应用一次或多次，给予局部制剂；有利地，在皮肤区域上面可使用封闭敷料。通过粘附性储库***可实现连续或延长的递送。
为了治疗眼或其它外部组织，例如口和皮肤，可施用作为局部油膏剂或乳膏剂的组合物。当配制为油膏剂时，可与石蜡性或者水-易溶混的油膏剂基质一起应用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。或者，可用水包油乳膏剂基质或油包水基质将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐配制在乳膏剂中。
适合于胃肠外给药的药物组合物包括水性和非-水性灭菌注射溶液，其可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与计划的接受者的血液等张性的溶质；和水性和非-水性灭菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。组合物可呈现为单位-剂量或多-剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶，并可储存于冷冻-干燥(冻干)的条件中，仅在临用之前需要立即加入灭菌液体载体，例如注射用水。可从灭菌粉剂、颗粒剂和片剂制备即用型(Extemporaneous)注射溶液剂和混悬剂。
根据本发明的化合物和药物制剂可以与一种或多种其他治疗剂组合使用或包括一种或多种其他治疗剂，所述治疗剂例如选自抗炎剂、抗胆碱能剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、白三烯拮抗剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特或普鲁司特)、抗感染剂、抗组胺剂、抗原免疫疗法、皮质类固醇类(如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布***、环索奈德、糠酸莫米松、曲安奈德或氟尼缩松)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、 Syk抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂、腺苷a2a激动剂、趋化因子拮抗剂如CCR3拮抗剂或CCR4拮抗剂、介质释放抑制剂(如色甘酸钠)、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、 PDE4抑制剂、PI3-激酶抑制剂、PI4-激酶抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂)抑制剂、FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂(如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)、DMARDs(改善病情的抗风湿药物)(如甲氨蝶呤、来氟米特或硫唑嘌呤)、单克隆抗体疗法(如抗-TSLP、抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12或抗-IL-1)、受体疗法(如依那西普)和/或抗原非特异性免疫疗法(如干扰素或其他细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂或TLR激动剂)。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他治疗活性剂的组合产品，所述治疗活性剂例如选自抗炎剂、抗胆碱能剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、白三烯拮抗剂、抗感染剂、抗组胺剂、抗原免疫疗法、皮质类固醇、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、 Syk抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂、腺苷a2a激动剂、趋化因子拮抗剂、介质释放抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、 PDE4抑制剂、PI3-激酶抑制剂、PI4-激酶抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂)抑制剂、FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂、DMARD、单克隆抗体疗法、受体疗法和/或抗原非特异性免疫疗法。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的方法，该方法包含给予安全和有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种治疗活性剂的组合产品。
本发明的某些化合物可显示对PI3Kδ超过对其他PI3-激酶的选择性。因此，本发明在另一方面提供了包含对PI3Kδ具有选择性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及对另一种PI3-激酶(例如PI3Kγ)具有选择性的化合物或其药学上可接受的盐的组合产品。
本发明的一个实施方案包括包含一种或两种其他治疗剂的组合产品。
本领域技术人员将清楚，在适当的情况下，其他治疗成分（诸治疗成分）可以以盐的形式使用，例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐，或前药，或作为酯，例如低级烷基酯，或作为溶剂化物，例如水合物，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性，例如溶解度。还将清楚的是，在适当的情况下，治疗成分可以以光学纯的形式使用。
在一个实施方案中，本发明包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及β2-肾上腺素能受体激动剂的组合产品。
β2-肾上腺素能受体激动剂的实例包括沙美特罗(其可为外消旋体或单一对映异构体，例如R-对映异构体)、沙丁胺醇(其可为外消旋体或单一对映异构体，例如R-对映异构体)、福莫特罗(其可为外消旋体或单一非对映异构体，例如R,R-非对映异构体)、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、氟丁特罗、瑞普特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸(1-羟基-2-萘甲酸)盐、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或福莫特罗的富马酸盐。在一个实施方案中，长效β2-肾上腺素能受体激动剂，例如，提供有效使支气管扩张约12小时或更长时间的化合物是优选的。
其他β2-肾上腺素能受体激动剂包括描述于WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO01/42193和WO03/042160中的那些。
β2-肾上腺素能受体激动剂的实例包括：
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基} 丙基) 苯磺酰胺；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；
N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺；
N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
β2-肾上腺素能受体激动剂可呈现为盐的形式，所述盐由选自硫酸、盐酸、富马酸、羟基萘甲酸(例如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸的药学上可接受的酸形成。
在一个实施方案中，本发明包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及白三烯拮抗剂的组合产品。适宜的白三烯拮抗剂包括例如孟鲁司特。
适宜的抗炎剂包括皮质类固醇类。可与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的适宜的皮质类固醇类为那些口服和吸入性皮质类固醇类和它们的具有抗炎活性的前药。实例包括甲基***龙、***龙、***、丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲基酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、布***、氟尼缩松、莫米松酯(例如糠酸莫米松)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德(16α,17-[[(R)-环己基亚甲基]二(氧基)]-11β,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇类包括丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲基酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。在一个实施方案中，皮质类固醇是6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。
皮质类固醇类的实例可以包括描述于WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599和WO2006/072600中的那些。
可具有对反式抑制作用(transrepression)超过对反式激活(transactivation)的选择性并且可用于联合疗法中的具有糖皮质激素激动效应的非甾体类化合物包括在以下专利中涵盖的那些： WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651和WO03/08277。进一步的非甾体类化合物包含在：WO2006/000401、WO2006/000398和WO2006/015870中。
抗炎剂的实例包括非甾体类抗炎药(NSAID's)。
NSAID's的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂(例如孟鲁司特)、类胰蛋白酶(tryptase)和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂或细胞因子合成的抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的组合的用途，尤其是在适合于吸入的制剂的情况下的用途。用于本发明该方面的PDE4-特异性抑制剂可为已知抑制PDE4酶或被发现用作PDE4抑制剂的任何化合物，且其仅为PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族其它成员，例如PDE3和PDE5以及PDE4的化合物。
化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-羧酸、2-羧甲氧基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]。也包括顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也已知为西洛司特)及其盐、酯、前药或物理形式，其在1996年9月3日授权的美国专利5,552,438中描述了；该专利和其公开的化合物通过全部引用结合于本文中。
其它化合物包括来自Elbion的AWD-12-281 (Hofgen，N.等人，15th EFMC IntSymp Med Chem (Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98; CAS参考号247584020-9)；命名为NCS-613(INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物；来自Chiroscience和Schering-Ploug的D-4418；鉴定为CI-1018(PD-168787)并归属于Pfizer的苯并二氮杂䓬PDE4抑制剂；由KyowaHakko在WO99/16766中公开的苯并二氧杂环戊烯衍生物；来自Kyowa Hakko的K-34；来自Napp的V-11294A (Landells，L.J.等人，Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28): Abst P2393)；来自Byk-Gulden的罗氟司特(CAS参考号162401-32-3)和二氮杂萘酮(pthalazinone)(WO99/47505，其公开内容通过引用结合于本文)；普马芬群，(-)-对-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]二氮杂萘-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺，其是混合的PDE3/PDE4抑制剂，已经被Byk-Gulden制备和公开，现在为Altana；由Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱；来自Vernalis的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku; Fuji，K.等，J PharmacolExp Ther，1998，284(1): 162)和T2585。
在已公开的国际专利申请WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、WO04/056823(GlaxoGroup Ltd)和WO04/103998(Glaxo Group Ltd)(如其中公开的实施例399或544)中公开了进一步的化合物。也在WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353和WO2005/090354中公开了进一步的化合物，所有这些都在Glaxo Group Limited名下。
抗胆碱能剂的实例是那些用作毒蕈碱样受体拮抗剂的化合物，特别是为那些作为M1或M3受体拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体双重拮抗剂或M1/M2/M3受体泛-拮抗剂的化合物。经由吸入给药的示例性化合物包括异丙托铵(例如，作为溴化物，CAS 22254-24-6，以名称Atrovent销售)、氧托铵(例如，作为溴化物，CAS 30286-75-0)和噻托铵(例如，作为溴化物，CAS 136310-93-5，以名称Spiriva销售)。也感兴趣的是瑞伐托酯(例如，作为氢溴酸盐、CAS262586-79-8)和LAS-34273，其在WO01/04118中公开了。口服给药的示例性化合物包括哌仑西平(CAS 28797-61-7)、达非那新(CAS 133099-04-4或CAS 133099-07-7，其氢溴酸盐以名称Enablex销售)、奥昔布宁(CAS 5633-20-5，以名称Ditropan销售)、特罗地林(CAS 15793-40-5)、托特罗定(CAS 124937-51-5或CAS 124937-52-6，其酒石酸盐以名称Detrol销售)、奥替铵(例如，作为溴化物，CAS 26095-59-0，以名称Spasmomen销售)、曲司氯铵(CAS10405-02-4)和索非那新(CAS 242478-37-1或CAS 242478-38-2，其琥珀酸盐也称为YM-905并以名称Vesicare销售)。
在WO 2005/037280、WO 2005/046586和WO2005/104745中公开了另外的化合物，所述文献通过引用结合于本文。本发明的组合包括，但不限于：
(3-内型)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子杂双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(3-内型)-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子杂双环[3.2.1]辛烷溴化物；
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮阳离子杂双环[2.2.2]辛烷溴化物；和
(1R,5S)-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮阳离子杂双环[3.2.1]辛烷溴化物。
其它抗胆碱能剂包括在美国专利申请60/487981中公开的化合物，包括，例如：
(3-内型)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子杂双环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内型)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子杂双环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内型)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子杂双环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸盐；
(3-内型)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮阳离子杂双环[3.2.1]辛烷溴化物；和/或
(3-内型)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮阳离子杂双环[3.2.1]辛烷溴化物。
更多的抗胆碱能剂包括在美国专利申请60/511009中公开的化合物，包括，例如：
(内型)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；
(内型)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺；
3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸；
(内型)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内型)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷溴化物；
3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇；
N-苄基-3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺；
(内型)-3-(2-氨基甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
1-苄基-3-[3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
1-乙基-3-[3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙酰胺；
N-[3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；
3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈；
(内型)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
N-[3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；
[3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内型)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺；和/或
(内型)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰基(methanoyl))-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷溴化物。
更多的化合物包括：
(内型)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内型)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内型)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷溴化物；
(内型)-3-(2-氨基甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内型)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷碘化物；和/或
(内型)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰基)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷溴化物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及H1拮抗剂的组合产品。H1拮抗剂的实例包括，但不限于氨来呫诺(amelexanox)、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、去甲阿司咪唑、奥洛他定、哌香豆司特、比拉明、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利定，特别是西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。在进一步的实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及H3拮抗剂(和/或反向激动剂)的组合产品。H3拮抗剂的实例包括，例如，那些在WO2004/035556和WO2006/045416中公开的化合物。可用于与本发明化合物组合的其它组胺受体拮抗剂，包括H4受体拮抗剂(和/或反向激动剂)，例如，在Jablonowski等人，J. Med. Chem. 46：3957-3960 (2003)中公开的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗感染剂的组合产品。抗感染剂可以是抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂。合适的抗生素的实例可包括阿莫西林/克拉维酸、氟氯西林、头孢氨苄、头孢克肟、红霉素、环丙沙星和妥布霉素。合适的抗病毒剂的实例可包括奥司他韦、扎那米韦和利巴韦林。合适的抗真菌剂的实例可包括氟康唑和伊曲康唑。
在一个实施方案中，包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗感染剂的组合产品可以通过吸入给药。特别适合吸入的抗感染剂的实例包括可以吸入或雾化的抗感染剂，例如抗生素如妥布霉素或环丙沙星，和抗病毒剂如扎那米韦或利巴韦林。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗感染剂的组合产品，所述抗感染剂与式(I)化合物具有相容的作用持续时间。本文所用的术语“相容的作用持续时间”是指作用持续时间使得可以给予两种化合物以治疗特定患者，例如，它们可以每天给予相同的次数，例如每日一次或2、3、4或8次。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及PDE4抑制剂的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及β2-肾上腺素能受体激动剂的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及白三烯拮抗剂的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及皮质类固醇的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及非甾体类GR激动剂的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗胆碱能剂的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗组胺剂的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及PDE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗胆碱能剂和PDE4抑制剂的组合产品。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗感染剂的组合产品。
以上谈及的组合产品可便利地呈现，以药物组合物的形式使用，因此包含如上定义的组合产品以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的进一步方面。
可或者顺序或者同时地、以分开或者合并的药物制剂给予这样的组合产品的各个化合物。在一个实施方案中，将以合并的药物制剂同时给予各化合物。已知的治疗剂的适当剂量将易于为本领域技术人员所领会。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另一治疗活性剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及PDE4抑制剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及β2-肾上腺素能受体激动剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及白三烯拮抗剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及皮质类固醇的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及非甾体类GR激动剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗胆碱能剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗组胺剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及PDE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗胆碱能剂和PDE4抑制剂的组合产品的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗感染剂的组合产品的药物组合物。
现在将通过以下非限制性实施例来举例说明本发明。
实施例
以下实施例举例说明本发明。这些实施例并不意欲限制本发明的范围，而是仅提供指导专业技术人员来制备和应用本发明的化合物、组合物和方法。虽然描述了本发明的具体实施方案，但专业技术人员将认识到在不背离本发明的精神和范畴下可作出多种不同的变化和修饰。
已经采用将结构与名称匹配的化合物命名程序(如ACD/Name Batch v 9.0)获得实施例的名称。
当在化合物或试剂的名称之后给出供应商的名字时，这就意味着可从供应商，例如所命名的供应商获得该化合物。如果在本文没有提到，则可从标准供应商，例如SigmaAldrich、Lancaster、Fluorochem、TCI等购买化合物或试剂。
一般方法
LCMS (液相色谱质谱)
采用以下所列的下列方法之一实施LCMS分析。
LCMS方法A
在Acquity UPLC CSH C18柱(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7 μm包装直径)上在40℃进行UPLC分析。
所用溶剂为：
A = 0.1% v/v甲酸的水溶液。
B = 0.1% v/v甲酸的MeCN溶液。
所用梯度为：
UV检测是波长210 nm至350 nm的加和信号。
进样体积：0.5 µL
MS条件
MS：Waters ZQ
电离模式：交替扫描正和负电喷雾
扫描范围：100-1000 AMU
扫描时间：0.27 s
扫描间延迟：0.10 s。
LCMS方法B
在Acquity UPLC CSH C18柱(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7 μm包装直径)上在40℃进行UPLC分析。
所用溶剂为：
A = 10 mM碳酸氢铵/水，用氨溶液调整至pH 10。
B = MeCN。
所用梯度为：
UV检测是波长210 nm至350 nm的加和信号。
进样体积：0.3 µL
MS条件
MS : Waters ZQ
电离模式：交替扫描正离子模式和负离子模式电喷雾
扫描范围：100-1000 AMU
扫描时间：0.27 s
扫描间延迟：0.10 s。
LCMS方法C
在X-Select CSH C18 XP柱(30 mm x 4.6 mm i.d. 2.5 µm 包装直径)上在40℃进行分析型HPLC。
所用溶剂为：
A = 0.1%氨/水。
B = 0.1%氨/MeCN。
所用梯度为：
使用电喷雾电离正离子模式或电喷雾电离负离子模式在Waters ZQ质谱仪上记录质谱(MS)。
LCMS方法D
在X-Select CSH C18 XP柱(30 mm x 4.6 mm i.d. 2.5 µm 包装直径)上在40℃进行分析型HPLC。
所用溶剂为：
A = 0.1%甲酸/水。
B = 0.1%甲酸/MeCN。
所用梯度为：
使用电喷雾电离正离子模式或电喷雾电离负离子模式在Waters ZQ质谱仪上记录质谱(MS)。
LCMS方法E
在X-Select CSH C18 XP柱(30 mm x 4.6 mm i.d. 2.5 µm 包装直径)上在40℃进行分析型HPLC。
所用溶剂为：
A = 0.1%甲酸/水。
B = 0.1%甲酸/MeCN。
所用梯度为：
使用电喷雾电离正离子模式或电喷雾电离负离子模式在Waters ZQ质谱仪上记录质谱(MS)。
LCMS方法F
在XSelect CSH C18 (150 mm x 3.0 mm i.d. 2.5 µm 包装直径)上在35℃进行分析型HPLC。
所用溶剂为：
A = 5 mM碳酸氢铵/水。
B = MeCN。
所用梯度为：
UV: 190 nm-400 nm。
质谱方法：
MS: Agilent SQD - 6130质量检测器
电离模式：电喷雾电离(ESI)
极性转换：正/负
扫描范围：100-1000
步长：0.10
峰宽：0.080 min。
LCMS方法G
在Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7 µm包装直径)上在35℃进行分析型HPLC。
所用溶剂为：
A = 0.05%甲酸/水。
B = 0.05%甲酸/MeCN。
所用梯度为：
UV: 190 nm-400 nm。
质谱方法：
MS: Waters SQD - 3100质量检测器
电离模式：电喷雾电离(ESI)
极性转换：正/负
扫描范围：100-1000
扫描时间：0.5 (秒)
扫描间延迟：0.1 (秒)。
LCMS方法H
在Xbridge C18 (50 mm x 4.6 mm i.d. 2.5 μm包装直径)上在35℃进行分析型HPLC。
所用溶剂为：
A = 5 mM碳酸氢铵/水(pH 10)。
B = MeCN。
所用梯度为：
质谱方法：
MS: Waters TQD - Quattro micro API
电离模式：电喷雾电离(ESI)
极性转换：正/负
扫描范围：100-1000
扫描时间：0.5 s
扫描间延迟：0.1 s。
LCMS方法I
在Acquity BEH C18 (100 mm x 2.1mm i.d. 1.7 μm包装直径)上在50℃进行分析型HPLC。
所用溶剂为：
A = 0.1% TFA/水。
B = 0.1% TFA/MeCN。
所用梯度为：
质谱方法：
MS : Waters SQD - 3100质量检测器
电离模式：电喷雾电离(ESI)
极性转换：正/负
扫描范围：100-1000
扫描时间：0.5 s
扫描间延迟：0.1 s。
质量导向的自动制备型HPLC
以下描述用于纯化化合物的质量导向的自动制备型HPLC的方法：
质量导向的自动制备型HPLC柱、条件和洗脱剂
方法A
柱：Xselect CSH C18柱(150 mm x 30 mm i.d. 5 μm包装直径)，在环境温度。
所用溶剂为：
A = 10 mM碳酸氢铵，用氨水调整至pH 10。
B = MeCN。
进样体积：1 mL
DAD监测为210 nm-350 nm。
MS条件
MS : Waters ZQ
电离模式：交替扫描正/负电喷雾
扫描范围：100-1000 AMU
扫描时间：0.50 s
扫描间延迟：0.2 s。
方法B
柱：Xselect CSH C18柱(150 mm x 30 mm i.d. 5 μm包装直径)，在环境温度。
所用溶剂为：
A = 0.1% v/v甲酸的水溶液。
B = 0.1% v/v甲酸的MeCN溶液。
进样体积：1 mL
DAD检测为210 nm-350 nm。
MS条件
MS : Waters ZQ
电离模式：交替扫描正/负电喷雾
扫描范围：100-1000 AMU
扫描时间：0.50 s
扫描间延迟：0.2 s。
方法C
柱：Xselect CSH C18柱(150 mm x 30 mm i.d. 5 μm包装直径)，在环境温度。
所用溶剂为：
A = 10 mM碳酸氢铵/水，用氨调整至pH 10。
B = MeCN。
进样体积：3 mL
UV检测是对于在254nm信号波长进行的。
MS条件
MS : Waters ZQ
电离模式：交替扫描正/负电喷雾
扫描范围：100-1000 AMU
扫描时间：0.50 s
扫描间延迟：0.2 s。
制备型HPLC柱、条件和洗脱剂
用于纯化化合物的制备型HPLC的方法描述如下：
方法A:
柱：Kromosil Phenyl C18 (150 mm x 25 mm, 10 µm包装直径)。
流动相A : 10 mM碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B : MeCN。
所用梯度为：
方法B:
柱：Kromo Phenyl hexyl (150 mm x 30 mm, 5 μm包装直径)。
流动相A : 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B : MeCN。
用35%溶剂B以25 mL/min的流速洗脱柱。
方法C:
柱：Xbridge C18 (250 mm x 30 mm, 5 µm包装直径)。
流动相A: 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)
流动相B: MeCN:MeOH。
所用梯度为：
方法D:
柱：Sunfire C18 (250 mm x 30 mm, 5 µm包装直径)。
流动相A: 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B: MeCN。
所用梯度为：
方法E:
柱：Xbridge C18 (150 mm x 19 mm, 5 µm包装直径)。
流动相A: 0.1 %甲酸/水。
流动相B: MeCN。
所用梯度为：
方法F:
柱：Xbridge C18 (150 mm x 19 mm, 5 µm包装直径)。
流动相A: 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B: MeCN。
所用梯度为：
方法G:
柱：Kinetex Phenyl hexyl (150 mm x 30 mm, 10 μm包装直径)。
流动相A: 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B: MeCN。
所用梯度为：
方法H:
柱：Sunfire C18 (250 mm x 30 mm, 10 µm包装直径)。
流动相A: 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B: MeCN。
所用梯度为：
方法I:
柱：Xbridge C18 (250 mm x 30 mm, 10 µm包装直径)。
流动相A: 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B: MeCN。
所用梯度为：
方法J:
柱：Kinetex C-8 (150 mm x 30 mm, 10 μm包装直径)。
流动相A: 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B: MeCN。
所用梯度为：
方法K:
柱：Phenomenex LUNA C18 (250 mm x 21.2 mm, 5 µm包装直径)。
流动相A: 10 mM 碳酸氢铵(水溶液)。
流动相B: MeCN。
所用梯度为：
中间体和实施例
中间体1
N-(2-溴吡啶-4-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺酰胺
在0℃向在氮气下搅拌的2-溴吡啶-4-胺 (75 g, 433 mmol)的吡啶 (750 mL)溶液中按份加入2,5-二氯吡啶-3-磺酰氯 (128 g, 520 mmol)。在室温搅拌反应混合物16 h。此后，在减压下蒸发吡啶以获得粗残留物，将其倾入冰水中。将所得固体通过过滤收集并干燥。将固体溶于EtOAc (2 L)中并用10% EDTA溶液(2 L)洗涤有机层。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到褐色固体形式的标题化合物 (120 g)。
LCMS (方法G) Rt = 2.16 min, [M+H]+ = 381.9/383.9/385.9。
中间体2
N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
在室温下将甲醇钠溶液 (30% w/w, 600 mL, 157 mmol)滴加入在氮气下搅拌的固体N-(2-溴吡啶-4-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺酰胺 (60 g, 157 mmol)中。然后将反应混合物在80℃搅拌1 h，然后冷却至0℃并用20%柠檬酸溶液 (2 L)淬灭。将所得固体通过过滤收集并干燥以得到褐色固体形式的标题化合物 (50 g)。
LCMS (方法G) Rt = 2.31 min, [M+H]+ = 377.9/379.9。
中间体3
1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪
方法A
向4-溴-3-氟苯甲醛 (100 g, 493 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (150 g, 591 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (1000 mL)溶液中加入乙酸钾 (121 g, 1231 mmol)。用氩气将反应混合物脱气30 min，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (20.11 g, 24.63 mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3 h。使反应混合物冷却至室温，然后通过celite过滤并用10% MeOH/DCM (2L)洗涤。减压浓缩滤液以得到黑色液体形式的粗残留物 (140 g)。在DCM (1.5 L)中搅拌上述粗制化合物 (140 g)、硫酸钠 (80 g, 560 mmol)和1-异丙基哌嗪 (0.042 L, 280 mmol) 30 min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (178 g, 840 mmol)并将所得混合物在室温搅拌4 h。将反应混合物用DCM (3L)稀释并用NaHCO3 水溶液 (3 L)淬灭。将有机层分离，用水 (2 L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液以得到褐色液体形式的粗残留物 (180 g)。将粗制化合物 (180g)预吸附在Florisil (250g, 100-200目)上并通过正相柱色谱在Florisil (100-200目,2.5 kg)上纯化，其中首先用己烷洗脱，然后用5% MeOH/DCM洗脱。将所需级分合并并减压浓缩以得到浅黄色液体形式的标题化合物 (150 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.56-7.61 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.04 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.29-2.46(m, 8H), 1.29 (s, 12H), 0.94 (d, J=6.58 Hz, 6H)。
方法B
将4-溴-3-氟苯甲醛 (150.0 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (205.7 g)和1,4-二氧杂环己烷 (1.5 L)装入反应容器，将KOAc(181.6g)装入反应容器，用氮气将反应容器脱气三次，将Pd(dppf)Cl2 (27.1g)加至反应容器中，调节反应容器至90-100℃，在90-100℃搅拌反应容器2 hrs。用TLC检测反应直至4-溴-3-氟苯甲醛消失 (流动相：10% 乙酸乙酯/n-庚烷, Rf=0.6)。冷却反应混合物至20~25℃，然后将溶剂换为乙酸乙酯 (1.5 L)，通过celite (150.0 g)过滤混合物，用水(300 ml×3)洗涤滤液，合并有机相并减压浓缩以得到黑色油状物形式的标题化合物 (243.3 g)。将粗产物直接用于下一步。
将3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛 (243.3g)、1-异丙基哌嗪 (103.9 g)和DCM (2.4 L)装入反应容器，在20-30℃搅拌反应混合物15-30 min，将NaBH(OAc)3 (410.5 g)装入反应容器中。调节反应容器至20-30℃，在20-30℃搅拌反应容器2小时。将反应溶剂换为乙酸乙酯并用5% NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相并减压浓缩以得到褐色油状物形式的标题化合物 (210 g, 78%，对于两步而言)。
方法C
在约20℃将4-溴-3-氟苯甲醛 (18.8 kg, 92.6 mol)溶于2-甲基四氢呋喃 (86 kg)中。依次加入乙酸钾 (23 kg)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (28.5 kg)，并在约25 ℃搅拌反应1 h。在约25℃使氮气鼓泡通过混合物3 h，然后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (0.7kg)。使氮气鼓泡通过混合物另外3 h，然后在约80℃搅拌混合物7 h。将温度降至25℃并加入水(95kg)。搅拌3 h后，丢弃水层。在减压下将有机层浓缩至18.8–37.6 L，同时保持温度低于45℃。在浓缩步骤期间分两份加入2-甲基四氢呋喃 (136 kg)。浓缩步骤完成后，加入另外的2-甲基四氢呋喃 (86kg)。
在约25 ℃在3 h内将1-异丙基哌嗪 (13.7 kg)加入至混合物中，然后搅拌混合物1 h。按份加入三乙酰氧基硼氢化钠 (50.8 kg)并将反应混合物在约28℃搅拌4.5 h。在约28℃在5 h内加入水 (61 kg)并搅拌所得混合物2 h。加入30%氢氧化钠水溶液 (54 kg)直至pH达到7.0。丢弃水层，然后用5%碳酸氢钠水溶液和10%氯化钠 (76 kg)洗涤有机层。最后，获得151.8 kg 的标题化合物 (31.1 kg)的2-甲基四氢呋喃溶液，产率为93 %。
中间体4
5-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
使用氩气将N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (35 g, 92 mmol),1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪 (粗制) (56.9 g, 157 mmol)和Na2CO3 (39.2 g, 370 mmol)在异丙醇 (300 mL) / 水 (150mL)中的混合物脱气20 min，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (3.77 g, 4.62mmol)。将反应混合物再次在氩气氛下脱气30 min然后在90℃在氩气下搅拌3 h。通过celite过滤反应混合物并用 10% MeOH/DCM (2 x 200 mL)洗涤celite床。减压浓缩滤液以获得粗残留物，用1M HCl (100 mL)将其酸化至pH 1-2并用EtOAc (2 x 500 mL)洗涤。搅拌混合物10min并分离有机层。使用25%氨水溶液将水相调节至pH 8-9并用10% MeOH/DCM (2 x 1000mL)萃取产物。将所有有机提取物合并，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液以得到白色固体形式的标题化合物 (17.5 g)。
LCMS (方法I) Rt = 2.77 min, [M+H]+ = 534.3。
中间体5
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入于水 (15 mL)和EtOH (15 mL)中的N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (2230 mg, 5.89 mmol)，(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)硼酸 (2600 mg, 8.84 mmol)，碳酸钠 (2498 mg, 23.57 mmol)和PdCl2(dppf) (431 mg,0.589 mmol)。密封小瓶并在回流下以热力加热反应混合物30 min。在celite上过滤反应混合物并用MeOH洗涤celite垫。减压浓缩滤液。将残留物溶于4:1 水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10):MeOH (25 mL)并在反相C18硅胶柱上使用梯度为5%-55% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱。将所需级分减压浓缩以得到黄褐色固体形式的标题化合物 (3060 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.81 min, [M+H]+ = 548.1。
中间体6
(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)硼酸
搅拌于DCM (70 mL)中的(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸 (4996 mg, 29.8 mmol)和1-(叔丁基)哌嗪 (4232 mg, 29.8 mmol) 30 min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (7584 mg,35.8 mmol)。搅拌所得溶液18 h。将反应加热至40℃并与分子筛一起搅拌1 h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (7584 mg, 35.8 mmol)并搅拌混合物另外21 h。然后将反应混合物减压浓缩并在反相C18硅胶柱上使用梯度为0%-20% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱。将所需级分减压浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物 (5243 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.64 min, [M+H]+ = 295.4。
中间体7
5-氯-N-(2-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (390 mg, 1.030 mmol)，1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪 (709 mg,2.060 mmol)和氯化-[2’-(二甲氨基)-2-联苯基]-(二去甲冰片基膦)-钯(II)络合物(57.7 mg, 0.103 mmol)和磷酸三钾 (656 mg, 3.09 mmol)加入至微波瓶中并溶于EtOH(7 ml)和水 (3 mL)中。将反应容器密封并在Biotage Initiator中加热至130℃达10 min。将反应混合物通过celite过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩。将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法C)纯化。真空蒸发溶剂并在Radleys吹除装置中在氮气流下进一步干燥产物以得到标题化合物 (255 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.77 min, [M+H]+ = 516.5。
中间体8
1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪
向在室温下搅拌的2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2 g, 6.73 mmol)和碳酸钾 (1.210 g, 8.75 mmol)的DMF (20 mL)悬浮液中滴加1-异丙基哌嗪 (1.349 mL, 9.43 mmol)。将反应混合物加热至80℃。1 h后，将反应冷却并真空浓缩。将反应混合物溶于EtOAc (100 mL)中，用水 (100 mL)洗涤，分离有机相，并用EtOAc (2x 100 mL)反萃取水相。将有机相合并，使用疏水熔块干燥并真空蒸发以得到橙色/褐色油状物形式的标题化合物 (2.525 g)。
LCMS (方法A) Rt = 0.62 min, [M+H]+ = 345.2。
中间体9
5-氯-N-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (665 mg, 1.229 mmol)，N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺 (642 mg,2.459 mmol)，磷酸三钾 (783 mg, 3.69 mmol)和氯化-[2’-(二甲氨基)-2-联苯基]-(二去甲冰片基膦)-钯(II)络合物 (34.5 mg, 0.061 mmol)加入至微波瓶中并溶于EtOH (7 mL)和水 (3 mL)中。将反应容器密封并在Biotage Initiator中加热至130℃达30 min。将反应冷却并将反应混合物通过celite过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩。将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法C)纯化。真空蒸发溶剂并在Radleys吹除装置中在氮气流下进一步干燥产物以得到标题化合物 (104 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.73 min, [M+H]+ = 433.4。
中间体10
N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺
在室温下在丙酮 (250 mL)中将二甲胺盐酸盐 (11.83 g, 145 mmol)和碳酸钾 (27.9g, 202 mmol)一起搅拌10 min。在20 min内将2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (5 g, 16.84 mmol)的丙酮 (50 mL)溶液滴加至反应混合物中并使反应混合物在室温下搅拌66 h。真空除去溶剂并将残留物用水 (60 mL)稀释和用EtOAc (5x 100 mL)萃取。将有机层合并，使用疏水熔块干燥，并真空除去溶剂以得到标题化合物(2.89 g)。
LCMS (方法B) Rt = 1.25 min, [M+H]+ = 262.5。
中间体11
5-氯-N-(2-(3-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入于4:1 EtOH:水 (12.5 mL)中的N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (0.98 g, 2.59 mmol)，(3-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(2.33 g, 4.16 mmol)，磷酸三钾 (1.06 g, 4.99 mmol)和XPhos 环钯配合物 (0.19 g,0.257 mmol)。将反应容器密封并以热力加热至130℃过夜。使反应停止，将反应混合物通过celite过滤，用MeOH (60 mL)洗涤，并真空除去溶剂。将残留物装载于DMSO中并通过反相(C18)柱色谱用梯度为0-40% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空蒸发以得到灰白色固体形式的标题化合物 (598 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.59 min, [M+H]+ = 534.4。
中间体12
(3-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸
向3-氟-4-甲酰基苯基)硼酸 (1.05 g, 6.25 mmol)的DCM (20 mL)悬浮液中加入1-异丙基哌嗪 (0.92 mL, 6.43 mmol)，并使所得溶液搅拌1 h，此时在5 min内滴加三乙酰氧基硼氢化钠 (2.01 g, 9.48 mmol)。使混合物搅拌4 h然后真空浓缩以得到黄色胶状物形式的标题产物 (3.91 g)。
LCMS (方法B) Rt = 0.66 min, [M+H]+ = 281.4。
中间体13
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
在微波瓶中装入N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (340 mg, 0.898mmol)，1-(叔丁基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪(482 mg, 1.345 mmol)，PdCl2(dppf) (66 mg, 0.090 mmol)，Na2CO3 (295 mg, 2.78mmol)，1,4-二氧杂环己烷 (4 mL)和水 (1 mL)。密封小瓶并在100℃在Biotage微波体系中加热反应混合物30 min。在celite上过滤反应混合物并用MeOH洗涤celite垫。减压浓缩滤液。将残留物溶于1:4 DCM:MeOH (~5 mL)中并装载在样品(samplet)上，将其在高真空下干燥1 h。然后将样品装载在C18反相二氧化硅小柱上，并用梯度为15%-55% MeCN (含0.1%NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱。减压浓缩收集的级分以得到褐色固体形式的标题化合物 (360 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.80 min, [M+H]+ = 530.3。
中间体14
1-(叔丁基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪
用1-(叔丁基)哌嗪 (0.239 g, 1.684 mmol)的丙酮 (1 mL)溶液逐滴处理2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (0.5 g, 1.684 mmol)和碳酸钠(0.232 g, 2.189 mmol)的丙酮 (4 mL)混合物。搅拌反应混合物24 h。将反应混合物减压浓缩，并在2:1饱和NaCl溶液:水 (30 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc (50 mL)进一步萃取水层。将有机层合并，使用疏水熔块干燥并减压浓缩以得到淡黄色油状物形式的过夜固化的标题化合物 (482 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.49 (br. s, 4H), 2.34 (br. s., 4H), 1.27-1.30 (m,12H), 0.98 (s, 9H)。
中间体15
5-氯-N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
在微波瓶中装入N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (267 mg, 0.705mmol)，1-环丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪(377 mg, 1.058 mmol)，PdCl2(dppf) (52 mg, 0.071 mmol)，Na2CO3 (233 mg, 2.198mmol)，1,4-二氧杂环己烷 (4 mL)和水 (1 mL)。密封小瓶并在100℃在biotage微波体系中加热反应混合物30 min。在celite上过滤反应混合物并用MeOH洗涤celite垫。减压浓缩滤液并将残留物溶于1:4 DCM:MeOH (~5 mL)中，装载在样品(samplet)上，将其在高真空下干燥1 h。然后将样品装载在C18反相二氧化硅小柱上并用梯度为15%-55% MeCN (含0.1%NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱。减压浓缩收集的级分以得到褐色固体形式的标题化合物 (207 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.83 min, [M+H]+ = 528.3。
中间体16
1-环丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪
用1-环丁基哌嗪二盐酸盐 (0.359 g, 1.684 mmol)的丙酮 (1 mL)溶液逐滴处理2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (0.5 g, 1.684 mmol)和碳酸钠 (0.589 g, 5.56 mmol)的丙酮 (4 mL)混合物。搅拌反应混合物2 h。将反应混合物减压浓缩并在2:1 饱和NaCl溶液:水 (50 mL)和EtOAc (60 mL)之间分配。用EtOAc (50mL)进一步萃取水层。将有机层合并，使用疏水熔块干燥并减压浓缩以得到灰白色固体形式的标题化合物 (377 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.11-2.45 (m, 8H), 1.87-1.97(m, 2H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)。
中间体17
5-氯-N-(2-(2,6-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
在微波瓶中装入N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (200 mg, 0.528mmol)，1-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪 (300 mg, 0.789 mmol)，PdCl2(dppf) (40 mg, 0.055 mmol)，Na2CO3 (192 mg,1.812 mmol)，1,4-二氧杂环己烷 (4 mL)和水 (1 mL)。密封小瓶并在100℃在biotage微波体系中加热反应混合物30 min。加热另一份PdCl2(dppf) (40 mg, 0.055 mmol)，密封小瓶并在130℃在biotage微波体系中加热反应混合物45 min。加入另一份PdCl2(dppf) (40mg, 0.055 mmol)和1-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪 (200 mg)，密封小瓶并在150℃在biotage微波体系中加热反应混合物2h。通过celite过滤反应混合物并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物通过C18反相二氧化硅色谱用梯度为5%-85% MeCN (含0.1%甲酸)/水 (含0.1%甲酸)洗脱来纯化。将所需级分减压浓缩以得到黄色玻璃状形式的粗产物 (37 mg, 可能为甲酸形式)。
重复反应以获得更多的材料：在微波瓶中装入N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (200 mg, 0.528 mmol)，1-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪 (300 mg, 0.789 mmol)，PdCl2(dppf) (40 mg,0.055 mmol)，Na2CO3 (192 mg, 1.812 mmol)，1,4-二氧杂环己烷 (4 mL)和水 (1 mL)。密封小瓶并在150℃在biotage微波体系中加热反应混合物120 min。在celite上过滤反应混合物并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物通过C18反相二氧化硅色谱用梯度为5%-85%MeCN (含0.1%甲酸)/水 (含0.1%甲酸)洗脱来纯化。将所需级分减压浓缩以得到粗产物(54 mg, 可能为甲酸盐)。
将合并的粗产物通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为5%-85% MeCN (含0.1%NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化，以在减压浓缩所需级分后得到灰白色固体形式的标题化合物 (75 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.63 min, [M+H]+ = 552.4。
中间体18
1-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪
将3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛 (1 g,3.73 mmol)和1-异丙基哌嗪 (0.534 mL, 3.73 mmol)在DCM (20 mL)和乙酸 (0.200 mL)中在室温下搅拌10 min。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.186 g, 5.60 mmol)并在室温下在氮气氛下搅拌反应混合物72 h。真空除去溶剂并将残留物用水 (30 mL)稀释并使用2MNaOH溶液碱化至pH 14。用DCM (3 x 30 mL)萃取水相。将有机层合并，使用疏水熔块干燥并真空除去溶剂。尝试用DCM (30 mL)磨碎残留物，但是未形成沉淀。真空除去溶剂以得到浅黄色油状物形式的标题化合物 (1.220 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H),2.61-2.71 (m, 1H), 2.41-2.60 (m, 8H), 1.38 (s, 12H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
中间体19
N-(2-(4-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将1-(仲丁基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪(885 mg, 2.469 mmol)，N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (850 mg,2.245 mmol)，Xphos 环钯配合物 (166 mg, 0.224 mmol)和碳酸钠 (952 mg, 8.98 mmol)加入至微波瓶中，然后加入EtOH (6 mL)和水 (2 mL)。密封小瓶并在微波装置中加热至100℃达30 min。然后将反应混合物真空浓缩并在EtOAc (200 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)之间分配，将水相分离并进一步用EtOAc (200 mL)萃取。然后使合并的有机级分通过疏水熔块并真空浓缩以得到橙色胶状物。将残留物(溶于DMSO (~ 3 mL)中)通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为5%-45% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化，以在减压浓缩所需级分后得到标题化合物 (591 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.90 min, [M+H]+ = 530.4。
中间体20
1-(仲丁基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪
将1-(仲丁基)哌嗪 (可得自Fluorochem, 620 µl, 4.20 mmol)溶于丙酮 (20 mL)中，加入碳酸钾 (1.117 g, 8.08 mmol)并在室温下搅拌反应混合物10 min。滴加于丙酮 (20mL)中的2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (1.2 g, 4.04mmol)，并在室温下继续搅拌反应混合物另外90 min。然后将反应混合物真空浓缩并在EtOAc (100 mL)和NaCl水溶液 (100 mL)之间分配，将水相分离，进一步用EtOAc (100 mL)萃取，将合并的有机提取物使用疏水熔块干燥并真空浓缩以得到标题化合物 (1.715 g,以粗制形式用于下一反应)。
LCMS (方法B) Rt = 1.49 min, [M+H]+ = 359.3, 65% a/a, 和Rt = 0.82 min,[M+H]+ = 277.1, 32% a/a, 相应于母体硼酸 (被认为是通过水解形成于LCMS中)。
中间体21
5-氯-N-(2-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (153 mg, 0.404 mmol)，(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)硼酸 (117 mg, 0.525 mmol)，碳酸钠 (168 mg, 1.585mmol)和Xphos 环钯配合物 (30 mg, 0.041 mmol)加入至微波瓶中，然后加入EtOH (3 mL)和水 (1 mL)。将小瓶密封并在biotage微波中加热至 100℃达30 min。加入另一份(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)硼酸 (117 mg, 0.525 mmol)和Xphos 环钯配合物 (30 mg,0.041 mmol)并在100℃在微波中加热反应混合物45 min。将反应混合物真空浓缩并通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为20%-40% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到无色胶状物形式的标题化合 物 (102 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.55 min, [M+H]+ = 477.3。
中间体22
(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)硼酸
在室温下向(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸 (3.3 g, 19.65 mmol)的DCM (50 mL)悬浮液中加入吡咯烷 (1.640 mL, 19.65 mmol)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (5.00 g, 23.58mmol)并在室温下搅拌混合物18 h。将粗产物在二氧化硅小垫上过滤，用DCM-MeOH (85:1)洗脱。蒸发滤液至干燥以得到黄色油状物形式的标题化合物 (1.1 g)。
LCMS (方法C) Rt = 1.04 min, [M+H]+ = 224.2。
中间体23
5-氯-N-(2-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷 (184mg, 0.602 mmol)，N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (152 mg, 0.401mmol)，碳酸钠 (172 mg, 1.623 mmol)和PdCl2(dppf) (42 mg, 0.051 mmol)加入至微波瓶中，然后加入二氧杂环己烷 (4 mL)和水 (1 mL)。将小瓶密封并在biotage微波中加热至100℃达30 min。加入另一份N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (60 mg,0.158 mmol)，将小瓶密封，并在biotage微波中加热至100℃达15 min。将反应混合物真空浓缩，并通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为20%-40% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到无色胶状物形式的标题化合物 (84 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.58 min, [M+H]+ = 477.3。
中间体24
1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷
在微波瓶内密封1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷 (3.4 g, 13.17 mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (3.68 g, 14.49 mmol)，乙酸钾 (2.6g, 26.5 mmol)和PdCl2(dppf) (0.080 g, 0.109 mmol)。加入1,4-二氧杂环己烷 (20 mL)并将反应混合物抽成真空(evacuated)并用氮气清洗反应混合物5次。将反应混合物在氮气氛下加热至100℃达6 h。使反应混合物达到室温。加入水并用DCM (3 x 100 mL)萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将产物通过色谱在二氧化硅上用梯度为0-5%MeOH/DCM洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩。在戊烷中研磨残留物得到奶油色粉末形式的标题化合物 (800 mg)。
LCMS (方法D) Rt = 1.64 min, [M+H]+ = 306.3。
中间体25
1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷
将吡咯烷 (1.4 g, 19.68 mmol)和碳酸钾 (5.16 g, 37.3 mmol)在丙酮 (100 mL)中混合并在室温下搅拌混合物15 min。在20 min内滴加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯 (4 g,14.93 mmol)的丙酮 (25 mL)溶液。在室温下搅拌混合物1 h。真空除去溶剂，倾入水 (300mL)中，并用DCM (2 x 100 mL)萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥，滤出并蒸发至干燥。将残留物通过二氧化硅色谱用梯度为0-5% MeOH/DCM洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到黄色油状物形式的标题化合物 (3.4 g)。
LCMS (方法D) Rt = 0.96 min, [M+H]+ = 258.0/260.0。
中间体26
5-氯-N-(2-(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (150 mg, 0.396 mmol)，(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸 (154 mg, 0.515 mmol)，碳酸钠 (168mg, 1.585 mmol)和Xphos 环钯配合物 (29 mg, 0.039 mmol)加入至微波瓶中，然后加入EtOH (3 mL)和水 (1 mL)。将小瓶密封并在biotage微波中加热至100℃达30 min。加入另一份(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸 (154 mg, 0.515 mmol)，Xphos环钯配合物 (29 mg, 0.039 mmol)和EtOH (3 mL)。将小瓶密封并在biotage微波 100℃中加热30 min。然后将反应混合物真空浓缩，并通过反相C18二氧化硅色谱用梯度为25%-45%MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到白色固体形式的标题化合物 (102 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.66 min, [M+H]+ = 552.5。
中间体27
(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸
在室温下向(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)硼酸 (3 g, 16.14 mmol)的DCM (50 mL)悬浮液中加入1-异丙基哌嗪 (2.069 g, 16.14 mmol)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (4.10g, 19.36 mmol)并在室温下搅拌混合物18 h。将反应混合物在二氧化硅小垫上过滤，用DCM-MeOH (85:15)洗脱。蒸发溶剂至干燥以得到黄色油状物形式的标题化合物 (1.4 g)。
LCMS (方法E) Rt = 1.35 min, [M+H]+ = 299.1。
中间体28
5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在微波瓶中装入于4:1 1,4-二氧杂环己烷:水 (1.25 mL)中的N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (98 mg, 0.259 mmol)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪 (138mg, 0.385 mmol)，PdCl2(dppf) (20 mg, 0.027 mmol)和碳酸钠 (119 mg, 1.123 mmol)。将反应容器密封并在Biotage Initiator微波中加热至130℃达30 min。冷却后，将反应混合物通过celite过滤，用MeOH (40 mL)洗涤固体并真空浓缩滤液。将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化。真空蒸发溶剂以得到白色固体形式的标题 化合物 (89 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.52 min, [M+H]+ = 530.4。
中间体29
1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪
向搅拌的1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪 (152 mg, 1.069 mmol)的丙酮 (5 mL)溶液中加入碳酸钾 (265 mg, 1.917 mmol)，并使混合物静置15 min，此时加入2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (200 mg, 0.673 mmol)。2 h后，使反应停止，真空除去溶剂，将混合物再次溶于EtOAc (20 mL)中，用水 (20 mL)分配并用碳酸氢钠水溶液碱化至pH 9。分离有机层，用EtOAc (20 mL)再次萃取水层，将有机物合并使用疏水熔块过滤，并真空除去溶剂以得到白色固体形式的标题化合物 (219 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H),3.34-3.42 (m, 1H), 2.16-2.45 (m, 8H), 1.29 (s, 12H)。
中间体30
5-氯-N-(2-(2,3-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将(2,3-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸 (409 mg, 1.372 mmol)，N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (525 mg, 1.387 mmol)，碳酸钠 (419mg, 3.95 mmol)和Xphos 环钯配合物 (101 mg, 0.137 mmol)加入至微波瓶中，然后加入EtOH (3 mL)和水 (1 mL)。将小瓶密封并在100℃在微波中加热1 h。加入MeOH (20 mL)，将溶液通过celite过滤，然后用MeOH (20 mL)洗脱。真空蒸发溶剂，并将残留物通过反相C18二氧化硅色谱用梯度为20%-55% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到淡黄色胶状物形式的标题化合物(359 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.81 min, [M+H]+ = 552.5。
中间体31
(2,3-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸
将1-(4-溴-2,3-二氟苄基)-4-异丙基哌嗪 (804 mg, 2.413 mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (735 mg, 2.90 mmol)，乙酸钾 (592mg, 6.03 mmol)，PdCl2(dppf) (88 mg, 0.121 mmol)和1,4-二氧杂环己烷 (4 mL)加入至微波瓶中。将小瓶密封，并在微波仪器中加热至100℃达3 h。加入MeOH (10 mL)，将反应混合物通过celite过滤并用MeOH (30 mL)洗涤。将溶剂蒸发并将残留物通过反相C18二氧化硅色谱用梯度为5%-60% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到黄色油状物形式的标题化合物 (409 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 包括 δ (ppm) 7.38-7.48 (m, 1H), 7.10-7.21 (m,1H), 3.64 (t, J=1.7 Hz, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.56 (br. s., 8H), 1.06 (dd,J=1.1, 6.5 Hz, 6H)。
中间体32
1-(4-溴-2,3-二氟苄基)-4-异丙基哌嗪
将1-异丙基哌嗪 (0.65 mL, 4.54 mmol)和4-溴-2,3-二氟苯甲醛 (1 g, 4.52 mmol)溶于DCM (10 mL)中并在空气中在室温下搅拌15 min。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.439g, 6.79 mmol)并搅拌反应2 h。使反应混合物静置整个周末。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL)，将水相分离并用DCM (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过反相C18二氧化硅色谱用梯度为40%-95% MeCN (含0.1%NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到淡黄色油状物形式的标题化合物 (804 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.59 min, [M+H]+ = 333.3 / 335.3。
中间体33
5-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
向搅拌的5-氯-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(102 mg, 0.242 mmol)的DCM (3 mL)溶液中加入于DCM (2 mL)中的1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪 (42 mg, 0.295 mmol)和3滴乙酸。使反应搅拌1 h，此时一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠 (84 mg, 0.396 mmol)。After 4 h, 真空除去溶剂，并将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO(2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化。在Radleys吹除装置中在氮气流下干燥溶剂以得到白色固体形式的标题化合物 (68 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.54 min, [M+H]+ = 548.4。
中间体34
5-氯-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将微波瓶装备有于3:1 EtOH:水 (1.3 mL)中的N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (500 mg, 1.321 mmol), (2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸 (444 mg, 2.64mmol)，磷酸三钾 (841 mg, 3.96 mmol)和氯化-[2’-(二甲氨基)-2-联苯基]-(二去甲冰片基膦)-钯(II)络合物 (74.0 mg, 0.132 mmol)。将反应容器密封并在Biotage Initiator微波中加热至120℃达20 min。冷却反应后，将反应混合物通过celite过滤，用MeOH (20mL)彻底洗涤，并真空除去溶剂以得到褐色油状物形式的粗产物。将样品预吸附在florosil上并通过二氧化硅色谱用梯度为0-10% MeOH/DCM洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空蒸发以得到黄色固体形式的标题化合物 (331 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.98 min, [M+H]+ = 422.3。
中间体35
5-氯-N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
向搅拌的5-氯-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(103 mg, 0.244 mmol)的DCM (3 mL)溶液中加入于DCM (2 mL)中的1-环丁基哌嗪二盐酸盐 (可得自Key Organics, 60 mg, 0.281 mmol)和3滴乙酸。使反应搅拌1 h，此时一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠 (85 mg, 0.401 mmol)。4 h后，加入另一份的1-环丁基哌嗪二盐酸盐 (60 mg, 0.281 mmol)并使反应搅拌过夜。真空除去溶剂。将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化。真空蒸发溶剂以得到灰白色固体形式的标题化合物 (61 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.60 min, [M+H]+ = 546.3。
中间体36
5-氯-N-(2-(2,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (450 mg, 1.188 mmol)，碳酸钠 (520 mg, 4.91 mmol)，PdCl2(dppf) (89 mg, 0.122 mmol)和1-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪 (615 mg, 1.617 mmol)悬浮于EtOH (3 mL)和水 (3 mL)中。在100℃在氮气氛下加热反应混合物1 h。将反应混合物冷却至室温，并直接通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为5%-60% MeCN (含0.1%NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将所需级分减压浓缩以得到灰白色固体形式的标题化合物 (519 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.63 min, [M+H]+ = 552.2。
中间体37
1-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪
将1-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-异丙基哌嗪 (1.38 g, 4.14 mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (1.23 g, 4.84 mmol)，PdCl2(dppf)(0.152 g, 0.207 mmol)，乙酸钾 (1.02 g, 10.39 mmol)和1,4-二氧杂环己烷 (8 mL)加入至微波瓶中。将小瓶密封，以热力加热至100℃达3 h。将反应混合物冷却至室温并通过celite垫过滤，用MeOH (2 x 10 mL)洗涤celite。减压浓缩滤液，并将残留物通过色谱在反相(C18二氧化硅)上用梯度为0-50% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH10)洗脱来纯化，以在减压浓缩所需级分后得到黄色油状物形式的标题化合物 (620 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.32-7.39 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H),3.57 (s, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.56 (br. s., 8H), 1.36 (s, 12H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
中间体38
1-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-异丙基哌嗪
搅拌于DCM (12 mL)中的4-溴-2,5-二氟苯甲醛 (可得自Fluorochem, 1 g, 4.52mmol)和1-异丙基哌嗪 (0.65 mL, 4.54 mmol)达15 min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2 g, 5.66 mmol)。搅拌所得溶液15 h。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液 (30 mL)，将水相分离并用DCM (30 mL)萃取。将有机相干燥(疏水熔块)并减压浓缩。残留物(黄色油状物)仍然含有一些固体(假定为无机物)，因此将其溶于EtOAC (50 mL)中并用水 (2 x 50 mL)洗涤。将有机相干燥(疏水熔块)并减压浓缩以得到黄色油状物形式的标题化合物 (1.38 g)。
LCMS (方法A) Rt = 0.57 min, [M+H]+ = 333.3/335.3。
中间体39
N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入于水 (8 mL)和1,4-二氧杂环己烷 (24 mL)中的N-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (2809 mg, 7.30 mmol)，(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(2494 mg, 14.85 mmol)，碳酸钠 (3100 mg, 29.2 mmol)和XPhos 环钯配合物 (520 mg,0.704 mmol)。密封小瓶并在120℃以热力加热反应混合物60 min。将反应混合物通过celite过滤并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物预吸附在florisil上，并通过色谱在二氧化硅上用梯度为0-50% 3:1 EtOAc:EtOH/环己烷洗脱来纯化。将所需级分减压浓缩并将残留物溶于最少量的MeOH中并进行超声处理。将沉淀通过过滤收集并干燥以得到黄色固体形式的标题化合物 (874 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.87 min, [M+H]+ = 473.3。
中间体40
N-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入吗啉 (8.10 mL, 93 mmol)，2-异丁酰基环己酮 (1.558 mL, 9.26mmol)，碘化亚铜(I) (588 mg, 3.09 mmol)，碳酸钾 (6398 mg, 46.3 mmol)，5-溴-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (5843 mg, 15.43 mmol)和DMSO (60 mL)。将小瓶密封，置于真空下，然后用氮气冲洗(10次)，加热至110℃并搅拌18 h。将反应冷却并将反应混合物加至水 (200 mL)中，用HCl水溶液 (4M)酸化至pH 1，用EtOAc (200 mL)萃取并分离有机层。将水层用HCl水溶液 (4M)再次调节至pH 1并用EtOAc (2 x 200 mL)再次萃取。将有机层合并，使用疏水熔块过滤并减压浓缩以得到褐色油状物形式的固化的粗产物。将残留物用MeOH (30 mL)稀释并进行超声处理。将黄褐色沉淀物通过过滤收集，用MeOH (5 mL)洗涤，并干燥以得到黄褐色固体形式的标题化合物 (3373 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.89 min, [M+H]+ = 385.0。
中间体41
5-溴-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
在圆底烧瓶中装入5-溴-2-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (8 g, 20.89mmol)。加入甲醇钠/MeOH (0.5 M, 200 mL, 100 mmol)，并将反应混合物置于真空下，然后用氮气冲洗，密封并在100℃加热6 h。减压浓缩反应混合物，并用HCl水溶液 (4M)调节混合物pH至7。在水 (100 mL)和EtOAc (200 mL)之间分配残留物。分离有机层并用EtOAc (200mL)再次萃取水层。然后用HCl水溶液 (4M)调节水层的pH至6并用EtOAc (200 mL)再次萃取。然后用HCl水溶液 (4M)调节水层的pH至4，并用EtOAc (200 mL)再次萃取。将有机层合并，使用疏水熔块干燥并减压浓缩。然后将残留物溶于最少量的MeOH中并进行超声处理。将沉淀通过过滤收集并干燥以得到黄褐色固体形式的标题化合物 (6.531 g)。
LCMS (方法A) Rt = 1.06 min, [M+H]+ = 379.9。
中间体42
5-溴-2-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯 (可得自Enamine, 13.73 g, 47.2 mmol)的吡啶 (50mL, 618 mmol)溶液中按份加入2-氯吡啶-4-胺 (6.7 g, 52.1 mmol)。在室温搅拌反应混合物3 h。减压浓缩反应混合物。用MeOH (50 mL)处理残留物并对混合物进行超声处理。将褐色沉淀通过过滤收集，用MeOH (5 mL)洗涤，干燥，然后溶于MeCN中并减压浓缩以得到褐色固体形式的标题化合物 (15.44 g)。
LCMS (方法A) Rt = 0.64 min, [M+H]+ = 383.8。
中间体43
4-(3-氟-4-(4-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,甲酸盐
在小瓶中装入4-(4-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (1428 mg, 2.412 mmol)，吗啉 (0.5 mL, 5.72 mmol)，叔丁醇钠 (1415mg, 14.72 mmol)，Pd(OAc)2 (69 mg, 0.307 mmol)，RuPhos (234 mg, 0.501 mmol)和甲苯 (15 mL)。将小瓶密封，以热力加热至90℃并搅拌30 min。通过celite过滤反应混合物并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物溶于16:3:1 水 (含0.1%甲酸):MeOH:DMSO (20 mL)中，并在C18反相硅胶柱上用梯度为5%-30% MeCN (含0.1%甲酸)/水 (含0.1%甲酸)洗脱。将所需级分减压浓缩以得到深褐色固体形式的标题化合物 (1.128 g)。
LCMS (方法A) Rt = 0.66 min, [M+H]+ = 643.2。
中间体44
4-(4-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
搅拌于DCM (20 mL)中的哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (904 mg, 4.85 mmol)和(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸 (799 mg, 4.76 mmol)15 min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1350 mg,6.37 mmol)。搅拌所得溶液45 min。减压浓缩反应混合物。将碳酸钠 (1341 mg, 12.66mmol)，PdCl2(dppf) (72 mg, 0.098 mmol)，N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (1199 mg, 3.17 mmol)，EtOH (10 mL)和水 (10 mL)加入至残留物中，并在回流(100℃)下加热反应1.5 h。通过celite过滤反应混合物并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物溶于13:4:2 水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10):MeOH:DMSO (19 mL)，并在C18反相硅胶柱上用梯度为15%-70% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱。将所需级分减压浓缩以得到褐色固体形式的标题化合物 (1.428 g)。
LCMS (方法B) Rt = 0.96 min, [M+H]+ = 594.3。
中间体45
5-氯-2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在室温下向搅拌的5-氯-2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (50 mg, 0.115 mmol)的MeOH (2 mL)和乙酸 (0.2 mL)悬浮液中加入1-异丙基哌嗪 (29.5 mg, 0.230 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2 h，然后加入2-甲基吡啶硼烷(18.40 mg, 0.172 mmol)。使反应混合物在50℃搅拌16 h。蒸发反应溶剂以得到粗残留物(90 mg)。重复反应以获得更多物质：在室温下向搅拌的5-氯-2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (450 mg, 1.035 mmol)的MeOH (6 mL)和乙酸 (0.5 mL)悬浮液中加入1-异丙基哌嗪 (265 mg, 2.070 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2 h，然后加入2-甲基吡啶硼烷 (166 mg, 1.552 mmol)。使反应混合物在50℃搅拌16 h。蒸发反应溶剂以得到粗残留物 (1.1 g)。将两种残留物(90 mg和1.1 g)合并并通过制备型-HPLC (方法G)纯化。蒸发收集的级分以得到灰白色固体形式的标题化合物 (500 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.64 min, [M+H]+ = 547.2。
中间体46
5-氯-2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向搅拌的N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺 (2 g, 5.11mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (20 mL)和水 (6 mL)溶液中加入(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(0.943 g, 5.62 mmol)和K3PO4 (2.71 g, 12.77 mmol)，然后使反应混合物脱气30 min。向反应混合物中加入Xphos预催化剂第二代 (0.201 g, 0.255 mmol)并使混合物再次脱气15min，然后在110℃加热16 h。将反应混合物通过celite过滤，用10% MeOH/DCM洗涤，并蒸发溶剂以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱 (100-200 μm)用40% EtOAc/n-己烷洗脱来纯化。将所需级分蒸发以得到褐色固体形式的标题化合物 (1 g)。
LCMS (方法G) Rt = 2.14 min, [M+H]+ = 435.1。
中间体47
N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
向N-(2-溴吡啶-4-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺酰胺 (13 g, 33.9 mmol)的EtOH (50 mL)溶液中加入二甲基胺 (85 mL, 170 mmol)，并在密封管中在100℃搅拌反应16 h。蒸发反应混合物以得到粗制化合物 (17 g)，将其通过硅胶柱色谱 (100-200 μm)用5% MeOH/DCM洗脱来纯化。将所需级分蒸发以得到褐色固体形式的标题化合物 (6 g)。
LCMS (方法G) Rt = 2.29 min, [M+H]+ = 391.0/393.0。
中间体48
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
在室温下向搅拌的5-氯-2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (50 mg, 0.115 mmol)的MeOH (2 mL)和乙酸 (0.2 mL)悬浮液中加入1-(叔丁基)哌嗪 (32.7 mg, 0.230 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2 h，然后加入2-甲基吡啶硼烷 (18.40 mg, 0.172 mmol)，并使反应混合物在50 ℃搅拌16 h。蒸发反应溶剂以得到黄色胶状物形式的粗残留物 (86 mg)。重复反应以获得更多物质：在室温下向搅拌的5-氯-2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (450 mg, 1.035mmol)的MeOH (6 mL)和乙酸 (0.5 mL)悬浮液中加入1-(叔丁基)哌嗪 (294 mg, 2.070mmol)。在室温下搅拌反应混合物2 h，然后加入2-甲基吡啶硼烷 (166 mg, 1.552 mmol)。使反应混合物在50℃搅拌16 h。蒸发反应溶剂以得到粗残留物 (1.2 g)。将两种粗残留物合并并通过制备型-HPLC (方法I)纯化。将所需级分蒸发以得到灰白色固体形式的标题化 合物 (350 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.70 min, [M+H]+ = 561.3。
中间体49
5-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺 (660 mg, 1.681mmol)溶于EtOH (6 mL)和水 (2.0 mL)中。向其中加入(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸 (706 mg, 2.52 mmol)，碳酸钠 (713 mg, 6.72 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (37.0 mg, 0.050 mmol)，并将反应混合物加热至100℃达2h。然后将反应混合物真空浓缩并在EtOAc (50 mL)和水 (50 mL)之间分配，用1 M NaOH调节pH至~10。然后将水相分离并用其他EtOAc (50 mL)萃取，将合并的有机提取物通过穿过疏水熔块而干燥并真空浓缩以得到橙色胶状物。将橙色胶状物通过反相C18柱色谱用梯度为50%-75% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到褐色胶状物形式的标题化合物 (300 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.34 min, [M+H]+ = 548.1。
中间体50
(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸
搅拌于DCM (100 mL)中的(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸 (8.15 g, 48.5 mmol)和1-异丙基哌嗪 (6.94 mL, 48.5 mmol) 15 min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (12.34 g, 58.2mmol)。搅拌所得溶液2 h。然后减压浓缩反应混合物，并将残留物通过反相 C18二氧化硅色谱用梯度为0-20% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将所需级分减压浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物 (11.7 g)。
LCMS (方法B) Rt = 0.56min, [M+H]+ = 281.3。
中间体51
N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (1.4 g, 3.70 mmol)溶于无水DMF (10 mL)中，向其中加入碳酸钾 (0.613 g, 4.44 mmol)和碘甲烷 (0.277 mL, 4.44mmol)，并在室温下搅拌反应混合物18 h。加入其它碘甲烷 (0.277 mL, 4.44 mmol)并在室温下继续搅拌反应混合物3 h。然后将反应混合物真空浓缩并在EtOAc (200 mL)和饱和NH4Cl水溶液 (200 mL)之间分配。将水相分离并用其它EtOAc (200 mL)萃取，然后将合并的有机提取物真空浓缩，并通过二氧化硅色谱用梯度为0-50% EtOAc/环己烷洗脱来纯化以得到标题化合物 (960 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.16 min, [M+H]+ = 391.9/393.9/395.9。
中间体52
5-氯-N-乙基-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将碳酸钾 (0.548 g, 3.96 mmol)和碘乙烷 (0.320 mL, 3.96 mmol)加入至置于小瓶中的N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (1 g, 2.64 mmol)的无水DMF(10 mL)溶液中。将小瓶密封并在室温下搅拌18 h。加入其它碘乙烷 (0.107 mL, 1.321mmol)并继续搅拌反应混合物18 h。然后将反应混合物真空浓缩并在EtOAc (100 mL)和饱和NaCl水溶液 (100 mL)之间分配。将水相分离并用其它EtOAc (100 mL)萃取，然后真空浓缩合并的有机溶液以得到褐色油状物 (1.079 g)。将该褐色油状物 (1.079 g, 2.65mmol)，(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸 (1.115 g, 3.98 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (0.058 g, 0.080 mmol)和碳酸钠 (1.125 g,10.61 mmol)溶于EtOH (15 mL)和水 (5 mL)中，并将反应混合物加热至100℃达4 h。加入另一份[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (0.058 g, 0.080 mmol)和(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸 (0.743 g, 2.65 mmol)并在100℃搅拌反应混合物18 h。然后将反应混合物真空浓缩并在EtOAc (100 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液 (100mL)之间分配，将水相分离并用其它EtOAc (100 mL)萃取。将合并的有机溶液真空浓缩并通过离子交换NH2 SPE用梯度为0-100% EtOAc/环己烷洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到橙色油状物形式的标题化合物 (785 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.39 min, [M+H]+ = 562.1。
中间体53
(2-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-溴吡啶-4-胺 (100.0 g)，Et3N (64.8 g)和DCM (1.0 L)装入反应容器中，在20-30℃搅拌反应混合物15-30 min。将DMAP (3.5 g)装入反应容器中，将(Boc)2O (416.3 g)滴加入反应容器中。在20-30℃搅拌反应容器16 h，用HPLC检测反应。用水 (2 L)洗涤反应混合物。将有机相分离并减压浓缩以得到黄色固体形式的粗产物。在20-30℃用MeOH(300.0 mL)使所得固体成为浆液达30 min，然后过滤以得到灰白色固体形式的标题化合物(171.2 g)。
中间体54
5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯
方法A
步骤A：将水 (2.1 L)装入第一反应容器中，调节温度至-5-0℃。在-5-0℃缓慢地将SOCl2 (550.0 g)装入反应容器中，在0-5℃搅拌溶液18 h。将CuCl (1.34 g)加入反应容器中并调节温度至约-15℃。
步骤B：将5-溴-2-氯吡啶-3-胺 (140.0 g)和浓HCl (1.4 L)装入第二反应容器中，调节温度至约-15℃。缓慢地将NaNO2 (84.2 g)加入反应容器中以维持温度在约-5℃，在-5℃左右搅拌混合物15-30 min。
缓慢地将第二反应容器中的混合物转移入第一反应容器中并维持第一反应容器的温度在-10℃左右。在-10℃搅拌第一反应容器中的所得混合物2 h。过滤混合物并收集固体。在45-55℃在减压下干燥固体18 h以得到浅黄色固体形式的粗产物 (159.2 g)。
纯化：用EtOAc (700 mL)处理粗产物 (320 g)。搅拌混合物5 min。过滤混合物并用EtOAc (100 mL)洗涤固体 (无机盐)。减压浓缩滤液至约300 mL。将正庚烷 (300 mL)加入混合物中并浓缩。在35-40℃减压干燥产物18 h以得到橙色固体形式的标题化合物 (292g)。
方法B
在容器1中，在约0 ℃将亚硫酰氯 (110.0 kg)加入水 (430 kg)中。在约3 ℃搅拌混合物7 h，然后在约3 ℃加入氯化亚铜(I) (0.27 kg)。
在容器2中，在约5℃，将5-溴-2-氯吡啶-3-胺 (28.2 kg, 136 Mol)与35%盐酸水溶液 (202 kg)混合。然后在约-10 ℃加入亚硝酸钠 (8.5-14.1 kg)的水 (19.7-25.4 kg)溶液。
将容器2中的溶液加入至容器1中的溶液中，同时保持温度在约-7℃。在约-2℃搅拌反应混合物2 h。将固体产物通过过滤分离并在约23℃真空干燥18 h。获得30.9 kg标题化合物，产率为66 %，检测含量为84.3 %。
中间体55
(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 (187.3 g)，1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪 (200.0 g)，Na2CO3 (212.8 g)，IPA (1.4L)和水 (470 mL)装入反应容器中，用N2将反应容器脱气三次。将PdCl2(dppf) (18.4 g)装入反应容器中，调节反应容器至80-90℃，在80-90℃搅拌反应混合物18 h。用HPLC检测反应。将反应混合物冷却至20-30℃，通过celite (200.0 g)过滤并减压浓缩滤液以除去大部分IPA。将DCM (1.0 L)装入残留物中并搅拌15-30 min。将有机相分离并用水 (2 x 1.0 L)洗涤，将标题化合物的DCM溶液储存在20-30℃并直接用于下一步。
中间体56
2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺
方法A
将(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(318.2 g, 于DCM中)和2N HCl (3.0 L)装入反应容器中。在20-30℃搅拌反应混合物18 h。用HPLC检测反应直至(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯消失。将水层分离并用EtOAc (2 x 1.0 L)萃取。用氨水调节pH至9-10，然后用EtOAc(2 x 1.0 L)萃取。将有机相合并并用水 (2 x 1.0 L)洗涤。将有机层分离并浓缩以得到黑色油状物形式的标题化合物 (161.6 g)。
方法B
2-溴吡啶-4-胺 (11.5 kg)和1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪的2-甲基四氢呋喃溶液 (145.4 kg溶液，含有29.8 kg /82.3 Mol的1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪)溶于2-甲基四氢呋喃 (约53 kg)中。加入碳酸钠 (35.0 kg)和水 (75 kg)。在约25℃使氮气鼓泡通过混合物3 h。加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (1.36kg)，然后在约25 ℃使氮气鼓泡通过混合物3 h。在约73 ℃搅拌混合物16 h。将温度降低至约33 ℃并加入水 (89 kg)。搅拌所得混合物2 h，然后丢弃水层。通过快速硅胶柱 (3 kg)过滤有机层。将水 (60 kg)加至有机层。加入20 %柠檬酸水溶液 (110 kg)直至pH=4-6。丢弃有机层，并将正庚烷 (60 kg)加至水层。在10 ℃加入30%氢氧化钠水溶液 (51 kg)，调节pH=8-9。调节温度至约8 ℃并给溶液接种2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺 (0.10 kg)。搅拌所得悬浮液2 h。加入30%氢氧化钠水溶液 (15 kg)以调节pH=10-11。在约8 ℃使悬浮液进一步老化15 h。将固体产物通过过滤分离，然后在约40 ℃溶于丙酮 (262.0 kg)中。在减压下将所得溶液浓缩至30 L，保持温度低于35 ℃。在约8 ℃在3 h内加入水 (65 kg)并搅拌悬浮液2 h。在约8 ℃在3.5 h内加入水 (45 kg)，然后在4 ℃使悬浮液老化6 h。将固体产物通过过滤收集并在约28 ℃减压干燥48 h。最后，获得20.1 kg标题化合物，产率为76 %。
中间体57
5-溴-2-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
方法A
在N2气氛下将2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺 (65.6 g)和DCM (656 mL)装入反应容器中。将5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯 (87.4 g)按份加入溶液中。在15-25℃搅拌混合物15 min。在15 min内缓慢地将Et3N (83.2 mL)加入混合物中。在15-25℃搅拌所得混合物16 h。加入额外的5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯 (29.1 g)。搅拌反应混合物另外20 h，然后用Na2CO3水溶液 (15%, 300 mL)淬灭。将有机层分离并用2N HCl (600 mL)洗涤。丢弃有机层。用氨水溶液将水层碱化至pH=10，用DCM (600 mL)洗涤并分离。将有机层减压浓缩以得到黄色泡沫形式的粗产物 (105 g)，其含有化合物2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺和作为杂质的双-磺酰基副产物。
方法B
2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺 (14.8 kg，由试验校正，45.1 Mol)溶于二氯甲烷 (160 kg)中。在减压下将溶液浓缩至44.4-59.2 L，保持温度低于50 ℃。在浓缩步骤期间加入两份二氯甲烷 (326 kg)。加入5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(24.6 kg，由试验校正)和三乙胺 (18.2 kg)，同时保持内容物温度低于30℃。在约25 ℃搅拌反应混合物5 h。加入5%碳酸氢钠水溶液 (74 kg – 由水 1.3-1.4 wt和7%碳酸氢钠3.6-3.7 wt计算)并在约23 ℃搅拌混合物20 h。丢弃水相。将2.5%碳酸氢钠水溶液 (74 kg– 由水 3.1-3.2 wt和7%碳酸氢钠 1.8-1.9 wt计算)加入至有机相中并在23 ℃搅拌所得混合物20 h。丢弃水相。浓缩有机层至29.6-44.4 L。在浓缩期间加入三份甲醇 (322 kg)以替换二氯甲烷。最后，获得标题化合物的甲醇溶液 (含有18 kg标题化合物，由试验校正)，纯度为73.8 %。
中间体58
5-溴-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
方法A
将5-溴-2-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (38 g)和MeOH (304 mL)装入反应容器中。将NaOMe (17.6 g)按份加入至溶液中。在70℃搅拌所得混合物3 h。冷却反应混合物至15-25℃。浓缩反应混合物至~150 mL。将混合物用DCM (200 mL)稀释并用水 (400 mL)萃取。分离水层并用2N HCl调节pH至约3。将DCM(300 mL)加入水溶液中。用氨水溶液进一步调节该混合物的pH至约10。分离有机层并用DCM(2 x 150 mL)洗涤水层。将有机层合并并减压浓缩至干燥以得到浅黄色泡沫形式的标题化 合物 (81.0 g)。
方法B
向5-溴-2-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺的甲醇 (18 kg, 30.9 Mol)溶液中加入氢氧化钠的甲醇溶液 (26.0 kg, 1.4-1.5wt)，保持温度低于30℃。在约67 ℃搅拌混合物14 h。将反应混合物减压浓缩至36-54 L，保持温度低于50 ℃。加入二氯甲烷 (113 kg)和工艺用水 (280 kg)。分离两层并丢弃有机层。向水层中加入二氯甲烷 (105 kg)和2 N盐酸水溶液 (48 kg)，调节pH至约4。在25 ℃加入25 %氨水溶液 (3 kg)直至调节pH至约7.8。分离两层并丢弃水层。向有机层中加入叔丁基甲基醚 (45 kg)。给混合物接种5-溴-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (0.199 kg)，然后在33 ℃.搅拌16 h。加入叔丁基甲基醚 (180 kg)同时浓缩至体积为72-90 L。在3 ℃使所得悬浮液老化2.5 h，然后通过离心分离固体。在约38℃真空干燥固体产物以得到18.8 kg标题化合物，产率为70 %。
中间体59
Rac-5-氯-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
在1分钟内在0 ℃在氮气下向5-氯-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (200 mg, 0.474 mmol)，rac-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉 (82 mg, 0.711mmol)的MeOH (0.2 mL)和乙酸 (5 mL)溶液中按份加入2-甲基吡啶硼烷 (75 mg, 0.711mmol)。在50 ℃搅拌16 h后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液 (5 mL)淬灭并用DCM (2 x10 mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水 (10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到褐色固体形式的标题化合物 (150 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.57 min, [M+H]+ = 519.1/521.0。
中间体60
Rac-5-氯-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-乙氧基吡啶-3-磺酰胺
搅拌5-氯-2-乙氧基-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (900mg, 2.065 mmol)，rac-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉 (238 mg, 2.065 mmol)的MeOH (10 mL)和乙酸 (0.1 mL)溶液15 min。加入2-甲基吡啶硼烷 (331 mg, 3.10 mmol)并在50℃搅拌混合物16 h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL)淬灭并用DCM (60 mL)萃取。将有机相用盐水 (30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到褐色固体形式的标题化合 物 (350 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.70 min, [M+H]+ = 535.2。
中间体61
5-氯-2-乙氧基-N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺和
在室温下用氩气将密封管中的搅拌的N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-磺酰胺 (900 mg, 2.292 mmol)，(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸 (462 mg, 2.75 mmol)和Na2CO3(972 mg, 9.17 mmol)的异丙醇 (10 mL)和水 (3.33 mL)溶液脱气15 min。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (94 mg, 0.115 mmol)并使用氩气将混合物再次脱气10 min。在90℃的密封管中加热反应混合物4 h。将混合物通过celite过滤，用10% MeOH/DCM (50 mL)洗涤并真空除去溶剂。用*** (2 x 20 mL)磨碎残留物以得到粗产物 (900 mg)。将粗产物直接用于下一步。
中间体62
N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-磺酰胺
在室温下在氮气下向搅拌的N-(2-溴吡啶-4-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺酰胺 (1 g,2.61 mmol)的乙醇 (10 mL)溶液中滴加乙醇钠 (10 mL, 2.61 mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1 h，然后冷却至室温并真空浓缩。将残留物置于10 %柠檬酸水溶液 (50 mL)中并通过过滤分离所得沉淀以得到褐色固体形式的标题化合物 (0.9 g)。
LCMS (方法G) Rt = 2.29 min, [M+H]+ = 391.9/393.9。
实施例1
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
方法A
在1 L密封管中装入于干燥甲苯 (400 mL)中的5-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (20 g, 37.4 mmol)，叔丁醇钠(10.80 g, 112 mmol)和吗啉 (6.53 mL, 74.9 mmol)。使用氩气将上述反应混合物脱气30min，并加入2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯 (1.748 g, 3.74 mmol)，然后加入Pd(OAc)2 (0.420 g, 1.872 mmol)。在90℃搅拌所得反应混合物3 h。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc (1 L)稀释并通过celite过滤。用过量的EtOAc (500 mL)洗涤celite床，将滤液合并并减压浓缩。将残留物溶于水 (500 mL)并使用1M HCl (50 mL)调节pH至2-3。用EtOAc (2 x 500 mL)萃取水层。分离后，使用氨水溶液 (25%)将水层调节至pH 8-9，然后用10% MeOH/DCM (2 x 500 mL)萃取。将有机提取物合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到灰白色泡沫形式的标题化合物 (19 g)。
通过硅胶色谱使用GRACE REVELERIS仪器进一步纯化产物 (19 g)。将该物质分成两组 (10 g和9 g)。纯化-1 (10 g, 组-1)：将粗制化合物 (10 g)预吸附在硅胶 (10 g,100-200目)上并使用120 g二氧化硅小柱使用6% MeOH/DCM (含0.1% NH3 (水溶液))洗脱来纯化。将所需级分合并并减压蒸发以得到7.5 g灰白色泡沫。纯化-2 (9 g粗制品, 组-2)：使用完全相同的方法纯化粗制化合物 (9 g)以得到灰白色泡沫形式的7 g。将两个批次(7.5 g和7 g)合并并溶于MeOH (150 mL)中以获得澄清溶液，将其搅拌30 min。将从溶液结晶的白色固体通过过滤收集，用*** (100 mL)洗涤并干燥以得到白色固体形式的标题化 合物 (12 g)。
LCMS (方法F) Rt = 3.47 min, [M+H]+ = 584.8
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺的1H NMR：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 1.00 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.39 - 2.47 (m, 4H), 2.53 - 2.58 (m, 4 H), 2.70 - 2.75 (m, 1 H), 3.04 - 3.08 (m, 4 H), 3.52(s, 2 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 6.97 (dd, J=5.6, 1.7 Hz, 1 H),7.20 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.23 (m, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.77 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.32 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 11.01 (br s, 1 H)。
方法B
将5-溴-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (80 g)，吗啉 (24.1 mL)，NaO t Bu (26.6 g)和甲苯 (800 mL)装入烧瓶中。用N2清洗混合物3次，然后加入Pd2(dba)3 (2.6 g)和Johnphos (3.3 g)。在80℃搅拌混合物1h。冷却反应混合物至10-20℃，然后浓缩至~300 mL。用EtOAc (300 mL)稀释并用水 (600mL)洗涤混合物。将水层分离并用2 N HCl酸化至pH=3-4。用EtOAc (2 x 300 mL)洗涤水溶液。用氨水调节水溶液的pH至7-8。用DCM/MeOH (10/1, 2 x 400 mL)洗涤溶液。将有机层合并并浓缩以得到54 g黄色泡沫形式的粗产物。用MeOH/MeCN (1/3, 8体积)重结晶该粗产物以得到31 g产物，纯度为92.9%。用MeOH/DCM (7/3, 6体积)进一步重结晶并在40-45℃减压干燥18 h以得到白色固体形式的标题化合物 (22 g)，纯度为98.9%。
方法C
向含有5-溴-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (16.0 kg，通过试验校正, 27.7 Mol)的容器中依次加入甲苯 (65.0 kg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.60 kg)，(2-联苯)二-叔丁基膦 (0.77 kg)和叔丁醇钠(5.8 kg)。在25℃加入吗啉 (5.4 kg)。在约83℃搅拌反应混合物1.5 h，然后在约25℃加入水 (48.7 kg)。加入四氢呋喃 (6.5 kg)并过滤所得混合物。分离各层并丢弃有机层。向水层中加入四氢呋喃 (100 kg)，甲苯 (46.0 kg)和氯化钠 (8.0 kg)。在约25 ℃ 加入N-乙酰基-L-半胱氨酸 (9.9 kg)，调节pH至约7.8。在约25℃搅拌混合物4 h然后分离两层。将水层用四氢呋喃 (2 x 100 kg)萃取两次并用甲苯 (2 x 40.0 kg)萃取两次。合并四个有机层。
除去钯残留物的第一个循环和第一次结晶：向合并的有机层中加入silicathiol(1.7 kg)。将混合物在约48℃搅拌16 h然后过滤。使所得溶液在约48℃通过CUNO小柱循环16 h，然后加入四氢呋喃 (16 kg)。加入三份甲醇 (195 kg)，同时真空浓缩至48-64 L以除去四氢呋喃。将溶液加热至约63 ℃，搅拌4 h，然后在3 h内冷却至约3℃，接着搅拌8 h。通过过滤分离固体。
除去钯残留物的第二个循环和第二次结晶：在约60℃将潮湿的固体溶于四氢呋喃(210 kg)中。降低温度至约25℃并加入silicathiol (1.6 kg)。将混合物在约48 ℃搅拌16h然后过滤。使所得溶液在约48℃通过CUNO小柱循环16 h，然后加入四氢呋喃 (16 kg)。加入三份甲醇 (194 kg)，同时真空浓缩至48-64 L以除去四氢呋喃。将溶液加热至约63 ℃，搅拌3.5 h，然后冷却至约3℃并搅拌8 h。将固体通过离心分离并用甲醇 (24 kg)洗涤。
除去钯残留物的第三个循环和第三次结晶：在约60℃将潮湿的固体溶于四氢呋喃(210.0 kg)中。降低温度至约25℃并加入silicathiol (1.8 kg)。将混合物在约48 ℃搅拌19.5 h然后过滤。使所得溶液在约48℃通过CUNO小柱循环16 h，然后加入四氢呋喃 (16kg)。加入三份甲醇 (201 kg)，同时真空浓缩至48-64 L以除去四氢呋喃。将溶液加热至约63 ℃，并搅拌3 h，然后冷却至约3℃并搅拌8 h。将固体通过离心分离并用甲醇 (24 kg)洗涤。
在约48℃将固体产物减压干燥36 h以得到10.2 kg标题化合物，检测含量为96.0%，产率为61 %。
方法D
在第一容器中，在约73℃将中间体级别的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (8.0 kg，通过试验校正, 13.7Mol)溶于二甲基亚砜 (53.6 kg)中。将所得溶液转移至第二容器。
在约72℃向含有二甲基亚砜溶液的第二容器中加入异丙醇 (20 kg)。在0.5 h内冷却混合物至约41℃。将混合物冷却，用真实的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (0.17 kg, 0.01-0.03 wt)接种，并在约41℃搅拌所得悬浮液18 h。在20 h内在约41 ℃加入异丙醇 (104.0 kg)并搅拌悬浮液3 h。在8 h内将混合物冷却至约5℃并老化8 h。将固体通过离心分离并用异丙醇(16.0 kg)洗涤。
在约41℃ 减压干燥固体产物36 h以得到6.3 kg标题化合物。
实施例2
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在圆底烧瓶中装入N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (3060 mg, 5.58 mmol)，吗啉 (1 mL, 11.43 mmol)，叔丁醇钠 (3425 mg, 35.6 mmol)，Pd(OAc)2 (127 mg, 0.566 mmol)，RuPhos (523 mg, 1.121mmol)和甲苯 (40 mL)。将***密封，在氮气氛下以热力加热至90℃并搅拌30 min。通过celite过滤反应混合物并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物溶于23:3 水 (含0.1%甲酸):MeOH中，并在C18反相硅胶柱上使用5%-25%梯度的MeCN (含0.1%甲酸)/水 (含0.1%甲酸)洗脱。将所需级分减压浓缩。将残留物溶于DMSO (8 x 3 mL)中并通过色谱在SunfireC18柱上用梯度为5%-25% MeCN (含0.1%甲酸)/水 (含0.1%甲酸)洗脱来再次纯化。将不纯的级分合并，减压浓缩，然后通过色谱使用Sunfire C18柱并用梯度的MeCN/水 (含甲酸调节剂)洗脱来再次纯化。将所需级分减压浓缩。将来自纯化的纯残留物合并并在C18反相硅胶柱上使用梯度为5%-55% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱。将所需级分减压浓缩。将残留物溶于最少量的MeOH中并结晶出白色固体。将固体通过过滤收集并干燥以得到白色固体形式的标题化合物 (972 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.52 min, [M+H]+ = 599.4。
实施例3
N-(2-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
向微波瓶中加入5-氯-N-(2-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (45 mg, 0.087 mmol)，吗啉 (0.015 mL, 0.174 mmol)和叔丁醇钠(25.1 mg, 0.262 mmol)，双[三(2-甲基苯基)膦]钯 (6.24 mg, 8.72 µmol)，BrettPhos(9.36 mg, 0.017 mmol)和四氢呋喃 (1 mL)。将反应容器密封，用氮气清洗并在BiotageInitiator中加热至100℃达30 min。冷却反应后，将反应混合物通过celite过滤并真空浓缩。将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化。真空蒸发溶剂并在Radleys吹除装置中在氮气流下进一步干燥产物以得到标题化合物(12 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.68 min, [M+H]+ = 567.6。
实施例4
N-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在微波瓶中装入5-氯-N-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (100 mg, 0.231 mmol)，吗啉 (0.040 mL, 0.462 mmol)和DavePhos (13.64mg, 0.035 mmol)，叔丁醇钠 (133 mg, 1.386 mmol)，Pd2(dba)3 (10.58 mg, 0.012 mmol)和四氢呋喃 (4 mL)。将反应容器密封并在Biotage Initiator中加热至120℃达30 min。冷却反应后，将反应混合物通过celite过滤并真空浓缩以得到粗产物。将残留物溶于1:1MeOH:DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。真空蒸发溶剂以得到粗产物 (69 mg)。将产物溶于1:1 MeOH:DMSO中，并通过C18反相硅胶色谱使用MeCN:H2O(用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)溶剂体系(进行色谱以从第一次纯化中除去残留的甲酸)再次纯化。真空蒸发溶剂以得到标题化合物 (22 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.43 min, [M+H]+ = 484.1。
实施例5
N-(2-(3-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入于甲苯 (1 mL)中的5-氯-N-(2-(3-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (49 mg, 0.092 mmol)，吗啉 (0.017 mL,0.194 mmol)，Pd(OAc)2 (2.5 mg, 0.011 mmol)，叔丁醇钠 (52 mg, 0.541 mmol)和RuPhos (9 mg, 0.019 mmol)。将反应容器密封并以热力加热至90℃过夜。使反应停止，真空除去溶剂，将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC(方法B)纯化。将溶剂在氮气流下在Radleys吹除装置中干燥以得到假定为甲酸盐的粗产物。将样品溶于MeOH中，并通过反相(C18)柱色谱用梯度为0-40% MeCN (含0.1% NH3)/水(用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空蒸发以得到标题 化合物 (15.4 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.52 min, [M+H]+ = 585.3。
实施例6
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (100 mg, 0.189 mmol)，吗啉 (0.04 mL, 0.464 mmol)，叔丁醇钠(109 mg, 1.132 mmol)，Pd(OAc)2 (4.24 mg, 0.019 mmol)，RuPhos (17.61 mg, 0.038mmol)和甲苯 (5 mL)。在90℃以热力加热小瓶2 h。通过celite过滤反应混合物并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物溶于MeOH (2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC(方法B)纯化。将所需级分减压浓缩，然后将残留物溶于MeOH (2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)再次纯化。将所需级分减压浓缩以得到白色固体形式的标题 化合物 (41 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.50 min, [M+H]+ = 581.6。
实施例7
N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入5-氯-N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (103.5 mg, 0.196 mmol)，吗啉 (0.04 mL, 0.464 mmol)，叔丁醇钠(113 mg, 1.176 mmol)，Pd(OAc)2 (4.40 mg, 0.020 mmol)，RuPhos (18.29 mg, 0.039mmol)和甲苯 (5 mL)。在90℃以热力加热小瓶2 h。将反应混合物通过celite过滤并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物溶于MeOH (2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC(方法B)纯化。将所需级分减压浓缩，然后将残留物溶于MeOH (1x1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)再次纯化。将所需级分减压浓缩以得到奶油色固体形式的标题 化合物 (47 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.50 min, [M+H]+ = 579.6。
实施例8
N-(2-(2,6-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入5-氯-N-(2-(2,6-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (70 mg, 0.127 mmol)，吗啉 (0.03 mL, 0.348 mmol)，叔丁醇钠 (73 mg, 0.760 mmol)，Pd(OAc)2 (3 mg, 0.013 mmol)，RuPhos (12 mg, 0.026mmol)和甲苯 (4 mL)。在90℃以热力加热小瓶2.5 h并使其在室温下静置过夜。减压浓缩反应混合物。将残留物溶于MeOH (2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。将所需级分在氮气吹除下浓缩，然后将残留物通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为5%-85 % MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来纯化，以在减压浓缩所需级分后得到白色固体形式的标题化合物 (32 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.57 min, [M+H]+ = 603.5。
实施例9
N-(2-(4-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
将吗啉 (0.066 mL, 0.755 mmol)，N-(2-(4-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (200 mg, 0.377 mmol)，叔丁醇钠 (218 mg,2.264 mmol)，Pd(OAc)2 (8.47 mg, 0.038 mmol)和RuPhos (35.2 mg, 0.075 mmol)加至小瓶中，然后加入甲苯 (2 mL)。将小瓶密封并加热至90℃达18 h。然后将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (3 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。将所需级分真空浓缩，将粗产物溶于1:1 MeOH:DMSO (2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)再次纯化。将所需级分真空浓缩以得到标题化合物(109.6 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.82 min, [M+H]+ = 581.7。
实施例10
N-(2-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在微波瓶中装入5-氯-N-(2-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (309 mg, 0.648 mmol)，吗啉 (0.113 mL, 1.296 mmol)，叔丁醇钠 (375mg, 3.90 mmol)，Pd(OAc)2 (16 mg, 0.071 mmol)，RuPhos (60.5 mg, 0.130 mmol)和甲苯 (5 mL)。将***密封，在氮气氛下以热力加热至90℃并使其搅拌30 min。将反应混合物通过celite过滤并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物溶于DMSO (4 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。将所需级分减压浓缩。然后将残留物溶于DMSO (1 mL)中并通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为5%-55% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来再次纯化。将所需级分减压浓缩。将残留物溶于最少量的MeOH中，将形成的沉淀通过过滤收集并干燥以得到白色固体形式的标题化合物 (82 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.47 min, [M+H]+ = 528.2。
实施例11
N-(2-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
将5-氯-N-(2-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (39 mg, 0.082 mmol)，叔丁醇钠 (47.1 mg, 0.491 mmol)，Pd(OAc)2 (1.836 mg,8.18 µmol)，RuPhos (7.63 mg, 0.016 mmol)，吗啉 (0.019 mL, 0.221 mmol)和甲苯 (2mL)加至小瓶。将小瓶密封并在90℃加热3 h。加入另一份醋酸钯 (5 mg, 0.022 mmol)和RuPhos (8 mg, 0.017 mmol)，并将反应混合物在90℃搅拌1.5 h。加入MeOH (6 mL)中，将反应混合物通过celite过滤并用MeOH (6 mL)洗涤。真空除去溶剂。将残留物溶于DMSO (1mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。通过氮气吹除将所需级分蒸发。将残留物通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为5%-80% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来再次纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到白色固体形式的标题化合物 (10 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.52 min, [M+H]+ = 528.5。
实施例12
N-(2-(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
将5-氯-N-(2-(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (50 mg, 0.091 mmol)，叔丁醇钠 (51 mg, 0.531 mmol)，Pd(OAc)2 (5mg, 0.022 mmol)，RuPhos (9 mg, 0.019 mmol)，吗啉 (0.021 mL, 0.245 mmol)和甲苯(2 mL)加至小瓶。将小瓶密封并在90℃加热2.5 h。蒸发溶剂，将残留物溶于DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。通过氮气吹除将所需级分蒸发。将残留物通过色谱在反相C18二氧化硅上用梯度为5%-80% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来再次纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到白色固体形式的标题化合物 (22 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.60 min, [M+H]+ = 603.5。
实施例13
2-甲氧基-5-吗啉代-N-(2-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入于甲苯 (1 mL)中的5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (90 mg, 0.170 mmol)，吗啉 (30 µL,0.348 µmol)，叔丁醇钠 (82 mg, 0.849 mmol)，Pd(OAc)2 (4 mg, 0.018 mmol)和RuPhos(16 mg, 0.034 mmol)。将小瓶密封并加热至90℃达6 h。将反应冷却，通过celite过滤，用MeOH (30 mL)彻底洗涤固体并真空蒸发滤液。将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (2 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。在氮气流下在Radleys吹除装置中除去溶剂以得到假定为甲酸盐的所需产物。将残留物溶于DMSO中并通过反相C18二氧化硅色谱用梯度为0-50% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来再次纯化。将适当的级分合并并真空蒸发以得到标题化合物 (19 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.46 min, [M+H]+ = 581.5。
实施例14
N-(2-(2,3-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
将5-氯-N-(2-(2,3-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (160 mg, 0.290 mmol)，吗啉 (0.068 mL, 0.783 mmol)，叔丁醇钠 (167mg, 1.739 mmol)，Pd(OAc)2 (13.01 mg, 0.058 mmol)，RuPhos (27.0 mg, 0.058 mmol)和甲苯 (2 mL)加至小瓶中。将小瓶密封并以热力加热至90℃达3 h。将反应混合物通过celite过滤并用MeOH (40 mL)洗涤。浓缩滤液，将残留物溶于DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。通过氮气吹除将所需级分蒸发。将残留物通过反相C18二氧化硅色谱用梯度为0-80% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来再次纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物 (24mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.57 min, [M+H]+ = 603.6。
实施例15
N-(2-(2-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺, 3甲酸盐
在小瓶中装入5-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (51 mg, 0.093 mmol)，吗啉 (0.020 mL, 0.229mmol)，叔丁醇钠 (53 mg, 0.551 mmol)，Pd(OAc)2 (2.2 mg, 9.80 µmol)和RuPhos (9mg, 0.019 mmol)和甲苯 (2 mL)。将小瓶密封，加热至90℃ 达2 h。加入另一份吗啉(0.020 mL, 0.229 mmol)，Pd(OAc)2 (2.2 mg, 9.80 µmol)和RuPhos (9 mg, 0.019mmol)并搅拌反应过夜。真空除去溶剂，将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。在氮气流下在Radleys吹除装置中干燥溶剂以得到灰白色固体形式的标题化合物 (15 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.60 min, [M+H]+ = 599.6。
实施例16
N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺, 2.5甲酸盐
在小瓶中装入于甲苯 (2 mL)中的5-氯-N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (48 mg, 0.088 mmol)，吗啉 (0.020 mL,0.229 mmol)，叔丁醇钠 (51 mg, 0.531 mmol)，Pd(OAc)2 (2.0 mg, 8.91 µmol)和RuPhos(8.6 mg, 0.018 mmol)。将小瓶密封，加热至90℃达2 h。真空除去溶剂，将残留物溶于1:1MeOH:DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。在氮气流下在Radleys吹除装置中干燥溶剂以得到灰白色固体形式的标题化合物 (12 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.74 min, [M+H]+ = 597.5。
实施例17
N-(2-(2,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在氮气氛下以热力加热5-氯-N-(2-(2,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (516 mg, 0.935 mmol)，吗啉 (0.164 mL, 1.869mmol)，叔丁醇钠 (539 mg, 5.61 mmol)，Pd(OAc)2 (20.99 mg, 0.093 mmol)，RuPhos (87mg, 0.187 mmol)和甲苯 (5 mL)的混合物至90℃达3 h。将反应混合物冷却至室温，通过celite过滤并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液。将残留物通过C18反相硅胶柱用梯度为5%-25%MeCN (含0.1%甲酸)/水 (含0.1%甲酸)洗脱来纯化。将所需级分减压浓缩。将残留物通过反相制备型色谱使用Sunfire C18柱用梯度为5%-35% MeCN (含0.1%甲酸)/水 (含0.1%甲酸)洗脱来再次纯化。将所需级分减压浓缩，并将残留物通过反相C18二氧化硅色谱用梯度为5%-55% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱来再次纯化。将收集的级分减压浓缩并在烘箱(40℃)中干燥72 h以得到灰白色固体形式的标题化合物 (139mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.57 min, [M+H]+ = 603.4。
实施例18
N-(2-(2-氟-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺, 1.2甲酸盐
向搅拌的N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺(40 mg, 0.085 mmol)的MeOH (0.45 mL)和乙酸 (0.05 mL)悬浮液中加入1-(2-甲氧基乙基)哌嗪 (14.42 mg, 0.100 mmol)。搅拌所得溶液30 min，此时加入2-甲基吡啶硼烷(13.58 mg, 0.127 mmol)并在50℃搅拌溶液过夜。冷却后，通过氮气吹扫除去溶剂。将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。在氮气流下在Radleys吹除装置中干燥溶剂以得到标题化合物 (29.2 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.51 min, [M+H]+ = 601.1。
类似地制备：
实施例22
N-(2-(2-氟-4-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
向搅拌的N-(2-(2-氟-4-甲酰基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺(99 mg, 0.210 mmol)的MeOH (1 mL)和乙酸 (0.1 mL)溶液中加入2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(34 mg, 0.237 mmol)，并使反应在室温下搅拌30 min，此时一次性加入2-甲基吡啶硼烷(32 mg, 0.299 mmol)。搅拌整个周末后，真空除去溶剂，将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (2x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化。真空蒸发溶剂以得到白色固体形式的标题化合物 (82 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 0.69 min, [M+H]+ = 600.2。
实施例23
N-(2-(4-(((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在室温下向(4-(溴甲基)苯基)硼酸 (1 g, 4.65 mmol)的2-甲基四氢呋喃 (15 mL)溶液中加入(顺式)-2,6-二甲基吗啉 (0.536 g, 4.65 mmol)。在室温搅拌反应混合物2 h。将反应混合物通过celite过滤，用EtOAc (50 mL)洗涤并蒸发滤液以得到粗制的(4-(((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯基)硼酸 (1.6 g)。
在室温下向搅拌的N-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (250mg, 0.650 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (8 mL)和水 (2 mL)溶液中加入一份粗制的(4-(((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯基)硼酸 (405 mg)，K3PO4 (344 mg, 1.624 mmol)。在室温下将反应混合物脱气30 min。在室温下加入Xphos预催化剂第二代 (51.1 mg,0.065 mmol)并在室温下使反应混合物再次脱气30 min。在110℃搅拌密封管18 h。将反应混合物通过celite过滤并用EtOAc (100 mL)洗涤。蒸发滤液，并将残留物 (500 mg)通过制备型-HPLC (方法B)纯化。冻干收集的级分以得到白色固体形式的标题化合物 (54 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.40 min, [M+H]+ = 554.3。
实施例24
2-甲氧基-5-吗啉代-N-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在室温下向(4-(溴甲基)苯基)硼酸 (1 g, 4.65 mmol)的2-甲基四氢呋喃 (15 mL)溶液中加入吗啉 (0.405 g, 4.65 mmol)。在室温搅拌反应混合物2 h。将反应混合物在celite上过滤，用EtOAc (50 mL)洗涤，并蒸发滤液以得到粗制的(4-(吗啉代甲基)苯基)硼酸 (1.5 g)。
在室温下向搅拌的N-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (250mg, 0.650 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (8 mL)和水 (2 mL)溶液中加入一份粗制的(4-(吗啉代甲基)苯基)硼酸 (359 mg, 1.624 mmol)，K3PO4 (344 mg, 1.624 mmol)。将反应混合物在室温下脱气30 min。在室温下加入Xphos预催化剂第二代 (25.5 mg, 0.032 mmol)。再次将反应混合物在室温下脱气30 min。在110℃搅拌密封管18 h。将反应混合物通过celite过滤，用EtOAc (100 mL)洗涤并蒸发滤液。将残留物 (400 mg)通过制备型-HPLC (方法C)纯化。将收集的级分冻干以得到白色固体形式的标题化合物 (116 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.29 min, [M+H]+ = 526.3。
实施例25
N-(2-(2-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在圆底烧瓶中装入4-(3-氟-4-(4-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (1128 mg, 1.755 mmol)和DCM (10 mL)。然后加入三氟乙酸(1.5 mL, 19.60 mmol)，密封容器并在室温下搅拌反应16 h。减压浓缩反应混合物。将残留物溶于4:9 DMSO:水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)中并在C18反相硅胶柱上使用梯度为5%-95% MeCN (含0.1% NH3)/水 (用碳酸氢铵调节剂调整至pH 10)洗脱。将所需级分减压浓缩，溶于最少量的50:50 DCM:MeOH中，将形成的沉淀通过过滤收集并干燥以得到白色固体形式的标题化合物 (763 mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.45 min, [M+H]+ = 543.3。
实施例26
2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在小瓶中装入于干燥的四氢呋喃 (10 mL)中的吗啉 (0.064 mL, 0.731 mmol)，叔丁醇钠 (176 mg, 1.828 mmol)和5-氯-2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺 (200 mg, 0.366 mmol)。使用氩气将反应混合物脱气30 min，并加入2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-胺 (23.02 mg,0.058 mmol)然后加入Pd2(dba)3 (16.74 mg, 0.018 mmol)。将反应容器密封并在AntonParr微波中加热至120℃达40 min。将反应混合物通过celite过滤，用10% MeOH/DCM (10mL)洗涤并蒸发滤液。将残留物 (350 mg)通过制备型-HPLC (方法F)纯化。将收集的级分冻干以得到淡黄色固体形式的标题化合物 (97 mg)。
LCMS (方法H) Rt = 2.96 min, [M+H]+ = 598.3。
实施例27
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
在密封管中装入于干燥的四氢呋喃 (10 mL)中的吗啉 (0.078 mL, 0.891 mmol)，叔丁醇钠 (214 mg, 2.228 mmol)和N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺 (250 mg, 0.446mmol)。使用氩气将反应混合物脱气30 min，并加入2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-胺 (28.1mg, 0.071 mmol)然后加入Pd2(dba)3 (20.40 mg, 0.022 mmol)。在120℃搅拌所得反应混合物40 min。将反应混合物过滤，用10% MeOH/DCM (10 mL)洗涤并蒸发滤液。将残留物(450 mg)通过制备型-HPLC (方法H)纯化。将所需级分冻干以得到淡黄色固体形式的标题 化合物 (50 mg)。
LCMS (方法H) Rt = 3.11 min, [M+H]+ = 612.3。
实施例28
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (100 mg, 0.167 mmol)溶于DMF (2 mL)中并用碳酸钾 (27.7 mg,0.200 mmol)处理。10 min之后，加入碘甲烷 (0.013 mL, 0.200 mmol)。在室温搅拌反应混合物18 h。然后将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化。在氮气流下在Radleys吹除装置中干燥溶剂以得到标题化合物 (42.3 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.25 min, [M+H]+ = 613.2。
实施例29
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
将5-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺 (150 mg, 0.274 mmol)，叔丁醇钠 (132 mg, 1.368 mmol)，吗啉(0.048 mL, 0.547 mmol)，Pd2(dba)3 (12.53 mg, 0.014 mmol)和Davephos (16.16 mg,0.041 mmol)加入至微波瓶中，然后加入四氢呋喃 (5 mL)。将小瓶密封并在微波装置中加热至120℃达30 min。重复相同程序 (以完全相同的规模)以制备更多粗物质。将形成2个反应的反应混合物合并并真空浓缩，将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO (3 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。将溶剂真空浓缩，将残留物溶于1:1 MeOH:DMSO 2 x1 mL中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)再次纯化。将溶剂真空浓缩以得到黄色胶状物，将其转移至小瓶中并置于真空烘箱中达2 h以得到黄色固体形式的标题化合物(98.7 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.20 min, [M+H]+ = 599.2。
实施例30
N-乙基-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
将吗啉 (0.243 mL, 2.79 mmol)，5-氯-N-乙基-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (785 mg, 1.397 mmol)，Davephos(82 mg, 0.209 mmol)，叔丁醇钠 (671 mg, 6.98 mmol)和Pd2(dba)3 (63.9 mg, 0.070mmol)加入至微波小瓶中，然后加入四氢呋喃 (12 mL)。将小瓶密封并在微波装置中加热至120℃达30 min。然后将反应混合物真空浓缩并在EtOAc (150 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150 mL)之间分配，将水相分离并用其它EtOAc (150 mL)萃取。然后将合并的有机提取物通过疏水熔块干燥并真空浓缩以得到橙色油状物。将该油状物通过离子交换NH2 SPE (50g)，用梯度为0-25% EtOAc/环己烷洗脱来纯化。将适当的级分合并并真空浓缩以得到黄色油状物。然后将黄色油状物溶于1:1 MeOH:DMSO (3 x 1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法B)纯化。将溶剂真空浓缩以得到灰白色固体。将该固体溶于1:1 MeOH:DMSO(1 mL)中并通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)再次纯化。将溶剂真空浓缩以得到浅黄色固体形式的标题化合物 (222.4 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.25 min, [M+H]+ = 613.4。
实施例31
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代-N-丙基吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (50 mg, 0.086 mmol)溶于DMF (1 mL)中。向其中加入碳酸钾 (20 mg,0.145 mmol)和1-碘丙烷 (13 µl, 0.133 mmol)。将反应混合物在室温下在氮气流下搅拌4h。加入另一份1-碘丙烷 (130 µl, 1.33 mmol)并将反应在室温下搅拌16.5 h。在EtOAc(10 mL)和水 (10 mL)之间分配反应混合物。将有机提取物干燥(疏水熔块)并减压浓缩。将残留物通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化以得到浅褐色固体形式的标题化合 物 (34 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.32 min, [M+H]+ = 627.4。
实施例32
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
将N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (100 mg, 0.171 mmol)溶于DMF (1 mL)中。向其中加入碳酸钾 (100 mg,0.724 mmol)和2-碘丙烷 (0.1 mL, 1.0 mmol)。在60℃加热反应混合物15.5 h。加入另一份2-碘丙烷 (0.1 mL, 1.0 mmol)并在60℃加热反应混合物9 h。加入另一份碳酸钾 (100mg, 0.724 mmol)和2-碘丙烷 (0.5 mL, 5.0 mmol)并在60℃加热反应混合物15 h。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc (20 mL)和水 (20 mL)之间分配。将有机提取物干燥(疏水熔块)并减压浓缩。将残留物通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化以得到灰白色固体形式的标题化合物 (39 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.29 min, [M+H]+ = 627.4。
实施例33
2-(N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)乙酸乙酯
将N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (50 mg, 0.086 mmol)溶于DMF (1 mL)中。向其中加入碳酸钾 (20 mg,0.145 mmol)和2-氯乙酸乙酯 (0.014 mL, 0.128 mmol)。在室温搅拌反应混合物4 h。加入另一份2-氯乙酸乙酯 (0.14 mL, 1.28 mmol)并在室温下搅拌反应18 h。在EtOAc (10 mL)和水 (10 mL)之间分配反应混合物。将有机提取物干燥(疏水熔块)并减压浓缩。将残留物通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化以得到灰白色固体形式的标题化合物 (28mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.23 min, [M+H]+ = 671.4。
实施例34
新戊酸(N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)甲基酯
将N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (50 mg, 0.086 mmol)溶于DMF (1 mL)中。向其中加入碳酸钾 (20 mg,0.145 mmol)和新戊酸氯甲酯 (0.018 mL, 0.128 mmol)。在室温下在氮气氛下搅拌反应混合物4 h。加入另一份新戊酸氯甲酯 (0.180 mL, 1.28 mmol)并在室温下搅拌反应18 h。在EtOAc (10 mL)和水 (10 mL)之间分配反应混合物。将有机提取物干燥(疏水熔块)并减压浓缩。将残留物通过质量导向的自动制备型HPLC (方法A)纯化以得到灰白色固体形式的标 题化合物 (32 mg)。
LCMS (方法B) Rt = 1.39 min, [M+H]+ = 699.5。
所制备的附加化合物为：
实施例35
N-(2-(5-氯-2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
LCMS (方法G) Rt = 1.60 min, [M+H]+ = 619.6。
可以通过下列方法制备实施例35：
在室温下向搅拌的N-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (50 mg,0.130 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)和水 (3 mL)溶液中加入(5-氯-2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸 (300 mg, 0.954 mmol)，K3PO4 (69 mg, 0.326 mmol)。将反应混合物在室温下脱气30 min。在室温下加入Xphos预催化剂第二代 (10 mg, 0.013mmol)并再次将反应混合物在室温下脱气30 min。在110℃搅拌密封管18 h。将反应混合物通过celite过滤，用EtOAc (100 mL)洗涤，并真空浓缩滤液以得到300 mg粗残留物。
以较大规模重复反应：
在室温下向搅拌的N-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (250 mg,0.650 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (30 mL)和水 (6 mL)溶液中加入(5-氯-2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸 (1635 mg, 5.20 mmol)，K3PO4 (344 mg, 1.624 mmol)。将反应混合物在室温下脱气30 min。在室温下加入Xphos预催化剂第二代 (51 mg, 0.065mmol)并再次将反应混合物在室温下脱气30 min。在110℃搅拌密封管18 h。将反应混合物通过celite过滤，用EtOAc (300 mL)洗涤，并真空浓缩滤液以得到2.5 g粗残留物。
将合并的粗残留物(2.8 g)通过制备型-HPLC (方法J)纯化。将收集的级分冻干以得到白色固体形式的标题化合物 (40 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.60 min, [M+H]+ = 619.6。
实施例36
Rac-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
使用氩气将rac-5-氯-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺 (0.150 g, 0.288 mmol)和叔丁醇钠 (0.083 g,0.864 mmol)的无水甲苯 (5 mL)溶液脱气15 min。加入2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯 (0.013 g, 0.029 mmol)，Pd(OAc)2 (0.003 g, 0.014 mmol)和吗啉 (0.050 mL,0.576 mmol)并使用氩气将混合物脱气另外15 min。然后在密封管中在90 ℃搅拌反应混合物6 h。将混合物通过celite过滤，用EtOAc (2 x 50 mL)洗涤并真空除去溶剂以得到褐色固体形式的粗物质。以0.08 g规模重复反应并将合并的粗制批次通过制备型-HPLC (方法K)纯化。真空浓缩收集的级分以得到灰白色固体形式的标题化合物 (48 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.48 min, [M+H]+ = 572.2。
实施例37
Rac-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺
使用氩气将rac-5-氯-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-乙氧基吡啶-3-磺酰胺 (300 mg, 0.561 mmol)和叔丁醇钠 (162 mg, 1.682mmol)的无水甲苯 (5 mL)溶液脱气15 min。加入2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(26 mg, 0.056 mmol)，Pd(OAc)2 (6 mg, 0.028 mmol)和吗啉 (0.098 mL, 1.121 mmol)并使用氩气将混合物脱气另外5 min。然后在密封管中在90 ℃搅拌反应混合物6 h。用水(30 mL)淬灭混合物并用EtOAc (2 x 30 mL)萃取水相。将合并的有机提取物用盐水 (20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用*** (2 x 20 mL)磨碎粗物质以得到淡黄色固体形式的标题化合物 (58 mg)。
LCMS (方法G) Rt = 1.58 min, [M+H]+ = 586.2。
多晶型物实验
X-射线粉末衍射(XRPD)
在使用X’Celerator探测器，在型号为PW3040/60的PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪上获得数据。获得条件为：辐射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，起始角：2.0°2θ，结束角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。通过将几毫克样品放置在硅片(零背景)板上，产生粉末的薄层来制备样品。
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉 代吡啶-3-磺酰胺 (无水物-1型)
方法A
通过下列步骤制备作为无水物1型的N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺：
1. 在70.6℃ 在反应容器(R1用于溶解)中将纯净的8 kg N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (水合物–3型)溶于6vol (53.5kg) DMSO中。
2. 抛光过滤。
3. 使用0.32vol (2.8Kg) DMSO以洗涤R1和管。
4. 在第二反应容器(R2用于结晶)中证实溶液是澄清的。
5. 在68℃以上将3.18vol (20Kg) IPA加至R2。
6. 在0.5小时内冷却至40-42℃。
7. 用微粒化晶种接种(2.1%)(170g)。
8. 在40-42℃保持27小时。
9. 在20小时内将16.55 vol (104 Kg) IPA加至R2。
10. 在40-42℃保持3小时。
11. 在8小时内冷却至约4-5℃。
12. 在4-5℃保持13.5小时。
13. 离心悬浮液并用2.55vol IPA洗涤R2和滤饼以获得8.86 Kg潮湿的固体。
14. 在真空下在40℃干燥36小时以获得6.46 Kg固体，筛分后，获得6.44 Kg固体。
方法B
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺作为无水物1型制备如下：搅拌N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (水合物–3型)在许多溶剂之一中的悬浮液，所述溶剂例如1-丁醇、2-甲氧基乙醇、硝基甲烷、乙腈、乙酸甲酯或4-甲基-2-戊酮，同时使温度在40-5℃之间循环四天。
X-射线粉末衍射(XRPD)数据显示于图1中。
固态形式的特征峰以及所计算的点阵间距(lattice spacings)汇总于表1中。采用Highscore软件测量峰位置。
表1。
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉 代吡啶-3-磺酰胺 (水合物-1型)
方法A
在晶种的存在下在水中使N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (各形式的混合物)成为浆液达约7天。通过FT-拉曼和XRPD监测向水合物1型的转化。将固体过滤并用水洗涤以得到水合物1型。
方法B
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺作为水合物1型制备如下：搅拌N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (水合物–3型)在许多溶剂之一中的悬浮液，所述溶剂例如乙腈/5%vol 水、丙酮/5%vol 水、THF/5%vol 水、2-丙醇/5%vol 水、乙腈/10%vol 水或丙酮/10% 水，同时使温度在40-5℃之间循环四天。
水合物1型是1.5当量水合物。
X-射线粉末衍射(XRPD)数据显示于图2中。
固态形式的特征峰以及所计算的点阵间距汇总于表2中。采用Highscore软件测量峰位置。
表2。
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉 代吡啶-3-磺酰胺 (无水物-2型)
方法A
将IPA加至N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (约1 g)的DMSO (约5.9ml)溶液中，直至组合物为约60% v/vIPA。在30 ℃搅拌该浑浊溶液以在50分钟内得到浓稠浆液。搅拌该浆液整个周末并且通过过滤分离无水物2型。
方法B
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺作为无水物2型的制备如下：搅拌N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (水合物–3型)在许多溶剂之一中的悬浮液，所述溶剂例如1-丙醇、二甲基亚砜、丙酮、2-丁酮、氯仿或THF，同时使温度在40-5℃之间循环四天。
X-射线粉末衍射(XRPD)数据显示在图3中。
固态形式的特征峰以及所计算的点阵间距汇总于表3中。采用Highscore软件测量峰位置。
表3。
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺 (水合物-3型)
将通过色谱获得的含有N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺的纯级分浓缩并将固体悬浮于DCM中。真空除去溶剂并在约43-44℃干燥固体24小时以得到N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺，作为水合物3型。
水合物3型为0.225当量水合物。
X-射线粉末衍射(XRPD)数据显示在图4中。
固态形式的特征峰以及所计算的点阵间距汇总于表4中。采用Highscore软件测量峰位置。
表4。
生物数据
PI3K HTRF测定
通过如下的均相时间分辨荧光(HTRF)测定来确定化合物与PI3K-α/β/δ/γ的结合；
简而言之，将固体化合物以2 mM的浓度溶解在100％DMSO中。使用1/4连续稀释步骤在100％DMSO中制备稀释液。将稀释液转移至黑色低体积Greiner测定板，确保DMSO浓度以1％(0.1ul /孔)恒定在板上。
PI3K反应缓冲液(含有50mM HEPES pH7.0(NaOH)，150mM NaCl，10mM MgCl2，2.3mM胆酸钠，10μM CHAPS，以milliQ 水补足)。在使用当天加入新鲜的DTT，终浓度为1mM。将在足以产生100％抑制的浓度(8.33e-6 M)的渥曼青霉素加入到化合物板的第18列中。
酶溶液：1X PI3K测定缓冲液含有：
• 550pM PI3K-α酶 (275pM测定终浓度)
• 800pM PI3K-β酶 (400pM测定终浓度)
• 3nM PI3K-δ酶 (1.5nM测定终浓度)
• 10nM PI3K-γ酶 (5nM测定终浓度)。
优化这些浓度以实现信号：背景为1.5-4.5。将酶溶液加至第1-24列 (3ul/孔)并在室温下孵育板15分钟。
底物溶液：1X PI3K测定缓冲液含有：
• PI3K-α：500μM ATP，20μM PIP2和120nM 生物素-PIP3。(测定终浓度为250μM ATP，10μM PIP2 (均在K m )和40nM 生物素-PIP3)
• PI3K-β: 800μM ATP，20μM PIP2和120nM 生物素-PIP3。(测定终浓度为400μM ATP，10μM PIP2 (均在K m )和40nM 生物素-PIP3)
• PI3K-δ: 160μM ATP，20μM PIP2和120nM 生物素-PIP3。(测定终浓度为80μM ATP，10μM PIP2 (均在K m )和40nM 生物素-PIP3)
• PI3K-γ: 30μM ATP，20μM PIP2和120nM 生物素-PIP3。(测定终浓度为15μM ATP，10μM PIP2 (均在K m )和40nM 生物素-PIP3)。
将其加入所有孔中，并将板在室温下孵育1小时。
检测溶液：PI3K检测缓冲液(含有50mM HEPES pH7.0(HCl)，150mM NaCl，2.3mM胆酸钠，10μM CHAPS，240mM氟化钾)，其含有2mM DTT(2X终浓度)，90nM GRP-1 PH结构域，300nM链霉亲和素-APC和24nM铕-抗-GST(6X终浓度)。
将其在室温下混合(避光)。
终止溶液：PI3K终止缓冲液(含有50mM HEPES pH7.0(HCl)，150mM NaCl，2.3mM胆酸钠，10μM CHAPS，150mM EDTA)。
用终止溶液以1：1稀释检测溶液，并加入到所有孔(3ul/孔)中。盖上板并在工作台上孵育45-60分钟。
在PerkinElmer Envision上读板，测量在都募集荧光(分别为铕标记的抗-GST和Strep-APC)的GST-标记的PH结构域与生物素化的PIP3之间形成的复合物之间的TR-FRET。在存在抑制剂的情况下，该复合物被非生物素化的PIP3(在测定中通过激酶和ATP磷酸化PIP2所形成)的竞争作用破坏。由此，计算受体/供体的比率(λex= 317nm，λem供体= 615nm，em受体= 665nm)并用于数据分析。
在上述PI3Kα、β、δ和/或γ测定或类似测定中测试实施例1至37的化合物和盐，且发现在PI3K δ测定中平均pIC50为至少5或更高。发现在PI3Kδ测定中实施例1至3、5至9、12至19、21至27和35至37的平均pIC50为至少8.5或更高。例如，发现在PI3Kδ测定中实施例1的平均pIC50为9。

Claims (17)

1.式(I)的化合物：
其中
R1为C1-6烷氧基或-N(C1-6烷基)2；
R2为氢或任选被-C(O)OC1-6烷基或-OC(O)C1-6烷基取代的C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
R7和R8各自独立地为C1-6烷基，或者
R7和R8与它们所连接的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述5-或6-元杂环基任选含有其他氮原子并且任选被C3-6环烷基，含有独立地选自氧和氮的一个或两个杂原子的4-至6-元杂环基或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代，或者
R7和R8与它们所连接的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述5-或6-元杂环基含有氧原子并且任选被独立地选自C1-6烷基的一个或两个取代基取代，
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1为C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中R2为氢。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物或其盐，其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢和氟。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物或其盐，其中R7和R8与它们所连接的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述5-或6-元杂环基任选含有其他氮原子并且任选被C3-6环烷基，含有独立地选自氧和氮的一个或两个杂原子的4-至6-元杂环基或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代。
6.化合物，其为：
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,6-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(3,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-甲氧基-5-吗啉代-N-(2-(4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,3-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2,5-二氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(哌啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-(((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-甲氧基-5-吗啉代-N-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-(二甲基氨基)-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-乙基-N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代-N-丙基吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
2-(N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)乙酸乙酯；
新戊酸(N-(2-(2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺基)甲基酯；或
N-(2-(5-氯-2-氟-4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
或其盐。
7.化合物，其为：
；
或其盐。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其呈药学上可接受的盐的形式。
9.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求1-7中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗。
11.权利要求1-7中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症。
12.权利要求1-7中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的药物中的用途。
13.一种治疗由不适当的PI3-激酶活性介导的病症的方法，所述方法包含给予需要其的患者安全和有效量的权利要求1-7中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13的方法，其中所述由不适当的PI3-激酶活性介导的病症为呼吸***疾病、纤毛类疾病、细菌感染或呼吸病况或肺损伤的细菌恶化、病毒感染或呼吸病况或肺损伤的病毒恶化、非病毒呼吸***感染、过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性病症、糖尿病、心血管疾病、恶性血液病、神经退行性疾病、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板聚集、癌症、***活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤、疼痛、纤维化疾病、抑郁症或精神病性障碍。
15.根据权利要求13的方法，其中所述由不适当的PI3-激酶活性介导的病症为呼吸***疾病。
16.根据权利要求13的方法，其中所述由不适当的PI3-激酶活性介导的病症为哮喘。
17.根据权利要求13的方法，其中所述由不适当的PI3-激酶活性介导的病症为COPD。
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