CN108727307A - 化合物及其使用方法 - Google Patents
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- C07D285/135—Nitrogen atoms
Abstract
Description
本申请是申请号为201380070365.5、发明名称为“化合物及其使用方法”且申请日为2013年11月21日的中国专利申请(PCT申请号为PCT/CN2013/001428)的分案申请。
优先权要求
本申请权利要求于2012年11月22提交的国际申请号PCT/CN2012/085023，以及2013年3月15日提交的国际申请号PCT/CN2013/000294的优先权，将其各自通过引用以其全文几何在此。
发明背景
癌细胞主要依赖于糖酵解来产生用于脂质和核苷酸生物合成的细胞能量和生物化学中间物，而成体组织中的大多数“正常”细胞利用有氧呼吸。癌细胞与正常细胞之间在细胞代谢方面的这一基本差异被称为瓦伯格效应(Warburg Effect)。作为这一差异的结果，经由糖酵解路径产生的丙酮酸被转化成乳酸，而不是被用于产生乙酰-CoA并且最终产生正常柠檬酸循环中所利用的柠檬酸。为了补偿这些能量变化并且维持柠檬酸循环，癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢，该代谢是通过升高谷氨酰胺酶活性来实现。这一现象的利用可以通过抑制这一升高的谷氨酰胺酶活性来实现。
发明内容
在此描述了含杂环，其药学上可接受的盐、溶剂化物及水合物。可以使用这些化合物，例如通过抑制患者体内的谷氨酰胺酶来治疗在此描述的病症。还提供了包含在此提供的化合物的组合物(例如，药物组合物)以及这些组合物在治疗与异常谷氨酰胺酶功能或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状(包括例如癌症)的方法中的用途。
在一个实施例中，提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X是一个任选被取代的C3-C7亚环烷基；
W、Y及Z各自独立地为–S-、-CH＝、-O-、-N＝或–NH-，其条件是对于每一个环，W、Y及Z中的至少一个不为–CH＝；
R1和R2各自独立地为–NH2、–N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或–N(R3)-C(O)-SR4；
每一个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每一个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环基，这些基团各自被存在0-3次的R5取代；
每一个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亚烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2或-C1-6亚烷基-N(R7)2任选地被存在0-3次的R8取代；或两个相邻的R5部分与它们所连接的原子一起形成一个环烷基或杂环基；
每一个R6独立地为氢、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；
每一个R7独立地为氢或C1-6烷基；
每一个R8独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OH、-N(R7)2或C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基或-S(O)2N(R7)2；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
o是1、2或3；并且
p是1、2或3；其条件是(1)当X是未被取代的环丙基时，R1和R2不同时为–NH2或-NH-C(O)-苯基；(2)X不为被取代的环丁基或被取代的环戊基；并且(3)当X是未被取代的环丙基并且m和n都为1时，则R1和R2不同时为-NH-C(O)-苯甲基。
在另一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该组合物是一种药物组合物。
在另一个实施例中，在此提供了一种用于治疗或预防如在此所描述(例如治疗)的疾病、病状或病症的方法，该方法包括给予一种在此描述的化合物、其药学上可接受的盐，或者包含一种在此描述的化合物或其药学上可接受的盐的一种药物组合物。
在另一个实施例中，在此提供了一种抑制例如有需要的患者体内的谷氨酰胺酶的方法。在一些实施例中，在此提供了降低受试者，例如有需要的患者体内的谷氨酰胺酶的产物水平。这些方法包括将一种有效量的一种在此描述的化合物或其药学上可接受的盐给予一位对其有需要的受试者，由此抑制该受试者体内的谷氨酰胺酶水平。
在另一个实施例中，在此提供了一种对罹患或易患与有需要的受试者体内的谷氨酰胺酶异常功能或谷氨酰胺酶活性升高有关的疾病或病症的受试者进行治疗的方法。该方法包括以下步骤：将一种有效量的在此描述的化合物给予对其有需要的受试者，由此治疗、预防或改善该受试者中的疾病或病症。在某些实施例中，该化合物是以一种药物组合物的形式提供。在某些实施例中，该方法包括了对将从抑制谷氨酰胺酶或降低谷氨酰胺酶水平获益的受试者进行鉴别或选择。举例来说，可以基于受试者的一个细胞或组织样品中谷氨酰胺酶的活性水平来鉴别该受试者用于与异常谷氨酰胺酶功能或活性有关的癌症的治疗。在另一个实施例中，所选受试者是罹患或易患在此所鉴别的病症或疾病，例如以不需要的细胞生长或增殖为特征的病症(例如癌症或其他赘生性病症)的一位患者。
在另一个实施例中，在此提供了一种用于治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括：任选地，获取一个受试者样品；获取针对该受试者样品的评估或评估该受试者样品，其中该受试者样品的特征在于i)与一种参考标准相比较低的E-钙粘素表达水平，ii)与一种参考标准相比较高的波形蛋白表达水平，或iii)较低或降低的丙酮酸羧化酶表达水平；并且向对其有需要的受试者给予一种治疗有效量的在此描述的化合物。在一些实施例中，该受试者样品的特征在于i)与一种参考标准相比降低的E-钙粘素表达水平并且ii)与一种参考标准相比较高的波形蛋白表达水平。在一些实施例中，该受试者样品的特征在于或另外特征在于与一种参考标准相比较低或降低的丙酮酸羧化酶表达水平。
在另一个实施例中，在此提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，该受试者的特征在于i)与一种参考标准相比较低的E-钙粘素表达水平，ii)与一种参考标准相比较高的波形蛋白表达水平，或iii)较低或降低的丙酮酸羧化酶表达水平；该方法包括向对其有需要的受试者给予一种治疗有效量的一种在此描述的化合物。在一些实施例中，该受试者的特征在于i)与一种参考标准相比降低的E-钙粘素表达水平并且ii)与一种参考标准相比较高的波形蛋白表达水平。在一些实施例中，该受试者的特征在于或另外特征在于丙酮酸羧化酶的表达水平与一种参考标准相比较低或降低。
具体实施方式
以下说明中陈述或图式中图解的组分的构造和安排的详情并非意为限制性的。实施例可以按不同方式实行或进行。同样，在此使用的措辞和术语都是出于说明的目的，并且不应当被视为是限制性的。在此的“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变化形式的使用打算涵盖在其之后所列出的项目及其等效物以及附加的项目。
化合物
在此描述了抑制谷氨酰胺酶的化合物和组合物。抑制谷氨酰胺酶的化合物可以用于治疗病症，如赘生性病症(例如癌症)。
在一个实施例中，提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种药物组合物：
其中
X是一个任选被取代的C3-C7亚环烷基；
W、Y及Z各自独立地为–S-、-CH＝、-O-、-N＝或–NH-，其条件是对于每一个环，W、Y及Z中的至少一个不为–CH＝；
R1和R2各自独立地为–NH2、–N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或–N(R3)-C(O)-SR4；
每一个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每一个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环基，这些基团各自被存在0-3次的R5取代；
每一个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亚烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2或-C1-6亚烷基-N(R7)2任选地被存在0-3次的R8取代；或两个相邻的R5部分与它们所连接的原子一起形成一个环烷基或杂环基；
每一个R6独立地为氢、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；
每一个R7独立地为氢或C1-6烷基；
每一个R8独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OH、-N(R7)2或C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基或-S(O)2N(R7)2；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
o是1、2或3；并且
p是1、2或3；其条件是(1)当X是未被取代的环丙基时，R1和R2不同时为–NH2或-NH-C(O)-苯基；(2)X不为被取代的环丁基或被取代的环戊基；并且(3)当X是未被取代的环丙基并且m和n都为1时，则R1和R2不同时为-NH-C(O)-苯甲基。
在一个实施例中，提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种药物组合物：
其中
X是一个任选被取代的C3-C7亚环烷基；
W、Y及Z各自独立地为–S-、-CH＝、-O-、-N＝或–NH-，其条件是对于每一个环，W、Y及Z中的至少一个不为–CH＝；
R1和R2各自独立地为–NH2、–N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或–N(R3)-C(O)-SR4；
每一个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每一个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环基，这些基团各自被存在0-3次的R5取代；
每一个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R7)2，或两个相邻的R5部分与它们所连接的原子一起形成一个杂环基；
每一个R6独立地为氢、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；
每一个R7独立地为氢或C1-6烷基；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
o是1、2或3；并且
p是1、2或3；其条件是(1)当X是未被取代的环丙基时，R1和R2不同时为–NH2或-NH-C(O)-苯基；(2)X不为被取代的环丁基或被取代的环戊基；并且(3)当X是未被取代的环丙基并且m和n都为1时，则R1和R2不同时为-NH-C(O)-苯甲基。
在一个实施例中，提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种药物组合物：
其中
X是C3-C7亚环烷基；
W、Y及Z各自独立地为–S-、-CH＝、-O-、-N＝或–NH-，其条件是W、Y及Z中的至少一个不为–CH＝；
R1和R2各自独立地为–NH2、–N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或–N(R3)-C(O)-SR4；
每一个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每一个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环基，这些基团各自被存在0-3次的R5取代；
每一个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亚烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2或-C1-6亚烷基-N(R7)2任选地被存在0-3次的R8取代；或两个相邻的R5部分与它们所连接的原子一起形成一个环烷基或杂环基；
每一个R6独立地为氢、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；
每一个R7独立地为氢或C1-6烷基；
每一个R8独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OH、-N(R7)2或C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基或-S(O)2N(R7)2；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
o是1、2或3；并且
p是1、2或3；其条件是(1)当X是未被取代的环丙基时，R1和R2不同时为NH-苯基；并且(2)X不为被取代的环丁基或被取代的环戊基。
在一个实施例中，提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种药物组合物：
其中
X是C3-C7亚环烷基；
W、Y及Z各自独立地为–S-、-CH＝、-O-、-N＝或–NH-，其条件是W、Y及Z中的至少一个不为–CH＝；
R1和R2各自独立地为–NH2、–N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或–N(R3)-C(O)-SR4；
每一个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每一个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环基，这些基团各自被存在0-3次的R5取代；
每一个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R7)2，或两个相邻的R5部分与它们所连接的原子一起形成一个杂环基；
每一个R6独立地为氢、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；
每一个R7独立地为氢或C1-6烷基；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
o是1、2或3；并且
p是1、2或3；其条件是(1)当X是未被取代的环丙基时，R1和R2不同时为NH-苯基；并且(2)X不为被取代的环丁基或被取代的环戊基。
在一些实施例中，X是未被取代的环丙基。在一些实施例中，X是未被取代的环丁基。在一些实施例中，X是未被取代的环戊基。在一些实施例中，X是环己基。在一些实施例中，X是环庚基。在一些实施例中，X被1-3个取代基取代。在一些实施例中，X被1个取代基取代。在一些实施例中，X被2个取代基取代。
在一些实施例中，每一个Y为–N＝。在一些实施例中，每一个Z为–N＝。在一些实施例中，每一个W为–S-。在这些实施例的一些方面中，每一个W是–S-，每一个Y是–N＝并且每一个Z是–N＝。
在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，o为1并且p为1。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，m为0并且n为0。在一些实施例中，R1与R2相同。在一些实施例中，R1与R2不同。
在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为1并且m为1。在这些实施例的一些方面中，每一个R6为氢。在一些实施例中，R1与R2相同。在一些实施例中，R1与R2不同。
在一些实施例中，R1和R2各自为–N(R3)-C(O)-R4，其中每一个R3为氢，并且每一个R4为芳烷基或杂芳烷基，这些基团各自被存在0-3次的R5取代。在这些实施例的一些方面中，R1与R2相同。
在一些实施例中，R1和R2各自为–N(R3)-C(O)-R4，其中每一个R3为氢。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0-3次的R5取代的芳烷基。在这些实施例的一些方面中，R1与R2相同。
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0次的R5取代的芳烷基(例如苯甲基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在一次的R5取代的芳烷基(例如苯甲基)。在这些实施例的又一些方面中，每一个R5为–N(CH3)2。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为C1-6烷氧基(例如甲氧基或异丙氧基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为–O-杂环基(例如-O-氧杂环丁烷)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为卤基(例如氟基或氯基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为–NH2。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为–SO2-CH3。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为–NHC(O)CH3。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为–NO2。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为氰基。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为C1-6卤烷氧基(例如三氟甲氧基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为C1-6卤烷基(例如三氟甲基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为C1-6烷基(例如甲基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在两次的R5取代的芳烷基(例如苯甲基)。在这些实施例的又一些方面中，两个R5为卤基(例如氟基)并且其他两个R5是C1-6烷氧基(例如甲氧基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为卤基(例如氟基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为C1-6烷氧基(例如甲氧基)。在这些实施例的又其他方面中，两个相邻的R5部分与它们所连接的原子一起形成一个杂环基环，从而产生一个具有以下结构的部分：
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0-3次的R5取代的杂芳烷基(例如2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻吩基甲基、2-吲哚基甲基、4-吲哚基甲基、2-嘧啶基甲基或2-噻唑基甲基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0次的R5取代的杂芳烷基(例如2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻吩基甲基、2-吲哚基甲基、3-吲哚基甲基、4-吲哚基甲基、2-嘧啶基甲基或2-噻唑基甲基)。在这些实施例的其他方面中，每一个R4是被存在一次的R5取代的杂芳烷基(例如5-异噁唑基、2-吡啶基甲基或3-吲哚基甲基)。在这些实施例的又一些方面中，每一个R5为C1-6烷基(例如甲基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为C1-6烷氧基(例如甲氧基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为氰基。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为–N(CH3)2。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为-NHC(O)CH3。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为卤基(例如溴基)。
在这些实施例的一些方面中，每一个R4为被存在0-3次的R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4为被存在0次的R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在这些实施例的其他方面中，每一个R4为被存在一次的R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)。在这些实施例的又一些方面中，每一个R5为C1-6硫烷氧基(例如硫甲氧基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为C1-6卤烷基(例如三氟甲基)。在这些实施例的又其他方面中，每一个R5为–OH。
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0-3次的R5取代的芳基(例如苯基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0次的R5取代的芳基(例如苯基)。
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在一次的R5取代的芳基(例如苯基)，其中R5为杂环基(例如氮杂环丁烷基)，并且R5被存在两次的卤基(例如氟基)取代。
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0-3次的R5取代的杂环基(例如3-四氢呋喃基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0次的R5取代的杂环基(例如3-四氢呋喃基)。
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0-3次的R5取代的杂环烷基(例如2-四氢呋喃基甲基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0次的R5取代的杂环烷基(例如2-四氢呋喃基甲基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0次的R5取代的杂环烷基并且由以下结构表示：
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0-3次的R5取代的环烷基(例如环戊基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0次的R5取代的环烷基(例如环戊基)。
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0-3次的R5取代的环烷基烷基(例如环丙基甲基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0次的R5取代的环烷基烷基(例如环丙基甲基)。
在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在0-3次的R5取代的C1-6烯基(例如乙烯基)。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是被存在一次的R5取代的C1-6烯基(例如乙烯基)。在这些实施例的又一些方面中，每一个R5为杂芳基(例如2-吡啶基)。
在这些实施例的一些方面中，一个R4为被存在0次的R5取代的C1-6烷基(例如甲基)并且另一个R4为被存在一次的R5取代的杂芳烷基(例如3-吲哚基甲基)，其中R5是C1-6烷基(例如甲基)。
在这些实施例的一些方面中，一个R4为被存在0次的R5取代的C1-6烷基(例如甲基)并且另一个R4为被存在一次的R5取代的杂芳烷基(例如2-吡啶基)，其中R5是杂环基(例如氮杂环丁烷基)并且R5被存在两次的卤基(例如氟基)取代。
在这些实施例的一些方面中，一个R4为被存在0次的R5取代的C1-6烷基(例如甲基)并且另一个R4为被存在一次的R5取代的杂芳烷基(例如3-吲哚基甲基)，其中R5是C1-6烷基(例如甲基)。
在这些实施例的一些方面中，一个R4为C1-6烷基(例如甲基)并且另一个R4为杂芳烷基(例如2-吡啶基甲基)，这些基团各自被存在0次的R5取代。
在这些实施例的一些方面中，一个R4为被存在0次的R5取代的杂芳烷基(例如2-吡啶基甲基)并且另一个R4为被存在一次的R5取代的芳烷基(例如苯甲基)，其中R5是C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
在这些实施例的一些方面中，一个R4为被存在0次的R5取代的C1-6烷基(例如甲基)并且另一个R4为被存在一次的R5取代的芳烷基(例如苯甲基)，其中R5是C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
在一些实施例中，R2是–NH2并且R1是–N(R3)-C(O)-R4，其中R3是氢并且R4是被存在0次的R5取代的杂芳烷基(例如2-吡啶基甲基)。
在一些实施例中，每一个R6为H。
在一些实施例中，式(I)的化合物是以一种式(II)的化合物表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n及X是如式(I)中所定义。
在一些实施例中，式(I)或(II)的化合物是以一种式(IIa)的化合物表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、o、p及X是如式(I)中所定义。
在一些实施例中，式(I)、(II)或(IIa)的化合物是以一种式(III)的化合物表示：
其中R4、R5及X是如式(I)中所定义。
在一些实施例中，式(I)的化合物是以一种式(IV)的化合物表示：
其中R1、R2、R3、R4及R5是如式(I)中所定义并且q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，式(I)或(IV)的化合物是以一种式(IVa)的化合物表示：
其中R4、R5及q是如式(IV)中所定义。
在一些实施例中，式(I)或(IV)的化合物是以一种式(IVb)的化合物表示：
其中R4、R5及q是如式(IV)中所定义。
在一些实施例中，式(I)或(IV)的化合物是以一种式(IVc)的化合物表示：
其中R4、R5及q是如式(IV)中所定义。
在一些实施例中，式(I)的化合物是以一种式(V)的化合物表示：
其中R4是被存在0、1或2次的R5取代的C1-6烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中R5选自甲基、甲氧基、-NH2、-N(CH3)2、-SO2-CH3、-NHC(O)CH3、NO2、CN、溴基或氟基。在式(V)的一些实施例中，每一个R4是相同的。在式(V)的一些实施例中，每一个R4是不同的。
在一些实施例中，式(I)的化合物是以一种式(Va)的化合物表示：
其中R4是被存在0、1或2次的R5取代的C1-6烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中R5选自甲基、甲氧基、-NH2、-N(CH3)2、-SO2-CH3、-NHC(O)CH3、NO2、CN、溴基或氟基。在式(Va)的一些实施例中，每一个R4是相同的。在式(Va)的一些实施例中，每一个R4是不同的。
在一些实施例中，式(I)的化合物是以一种式(Vb)的化合物表示：
其中R4是被存在0、1或2次的R5取代的C1-6烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中R5选自甲基、甲氧基、-NH2、-N(CH3)2、-SO2-CH3、-NHC(O)CH3、NO2、CN、溴基或氟基。在式(Vb)的一些实施例中，每一个R4是相同的。在式(Vb)的一些实施例中，每一个R4是不同的。
在一些实施例中，式(I)的化合物是以一种式(VI)的化合物表示：
其中R4为被1个存在的R5取代的芳烷基，其中R5是甲氧基。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是相同的。
在一些实施例中，式(I)的化合物是以一种式(VIa)的化合物表示：
其中R4为被1个存在的R5取代的芳烷基，其中R5是甲氧基。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是相同的。
在一些实施例中，式(I)的化合物是以一种式(VIb)的化合物表示：
其中R4为被1个存在的R5取代的芳烷基，其中R5是甲氧基。在这些实施例的一些方面中，每一个R4是相同的。
在某些实施例中，示例性式I化合物包括表1中和实例中所描述的化合物。可以例如通过如实例中所描述的测定来测试在此描述的化合物抑制谷氨酰胺酶的能力。为简单起见，这些化合物的抑制活性是以表1中在实例A或实例B的测定中所测试的IC50值表示。示例性化合物示于下表1中。如所示的，“A”是指IC50<100nM的一种谷氨酰胺酶抑制剂。“B”是指IC50值介于100nM与500nM之间的谷氨酰胺酶抑制剂。“C”是指IC50值介于500nM与1000nM之间的谷氨酰胺酶抑制剂。“D”是指IC50值介于1μM与2μM之间的谷氨酰胺酶抑制剂。“E”是指IC50值介于2μM与10μM之间的谷氨酰胺酶抑制剂。“N/A”是指IC50值无法取得的化合物。
表1
在此描述的化合物可以使用多种合成技术(如在此提供的实例中所描述的那些)制造。如熟练的业内人士所能理解的，合成在此的多个式的化合物的方法对于本领域的普通技术人员将是明显的。另外地，不同合成步骤可以按一种替代性顺序或次序进行，以得到所希望的化合物。适用于合成在此描述的化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)在本领域中是已知的，并且例如包括如以下文献中所描述的那些：R.拉罗克(R.Larock)，有机官能团转换大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社(1989)；T.W.格里尼(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，约翰威立父子公司(John Wileyand Sons)(1991)；L.费舍尔(L.Fieser)和M.费舍尔(M.Fieser)，费舍尔与费舍尔有机合成试剂(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)，约翰威立父子公司(1994)；以及L.帕奎特(L.Paquette)编，有机合成试剂百科全书(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)，约翰威立父子公司(1995)及其后续版本。
在此提供的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此以外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体以及非对映异构体混合物的形式存在。这些化合物的所有此类异构形式都明确地包括在范围内。除非另外指示，否则当一种化合物是通过一种结构来命名或描绘而未指明立体化学，并且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。在此提供的化合物还可以包含可以限制键旋转(例如，由一个环或双键的存在而引起的限制)的键联(例如，碳-碳键)。因此，所有顺/反和E/Z异构体都明确地包括在内。
在此提供的化合物(例如，式I化合物)还可以包含一个或多个同位素取代。举例来说，H可以呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)以及3H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括12C、13C以及14C；O可以呈任何同位素形式，包括16O和18O；等等。在此提供的化合物也可以用多种互变异构形式表示，在这些情况下，明确地包括在此所描述的化合物的所有互变异构形式，即使只能表示单一互变异构形式(例如，环***的烷基化可以导致多个位点的烷基化；所有这些反应产物都明确地包括在内)。这些化合物的所有这些异构形式都明确地包括在内。在此描述的化合物的所有结晶形式都明确地包括在内。
在此提供的化合物包括这些化合物本身，以及其盐和其前药(如果合适的话)。举例来说，可以于在此描述的化合物上的阴离子与带正电的取代基(例如氨基)之间形成盐。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根及乙酸根。同样，也可以于在此描述的化合物上的阳离子与带负电的取代基(例如羧酸根)之间形成盐。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子，及铵阳离子，如三甲基铵离子。前药的实例包括酯和其他药学上可接受的衍生物，它们在给予一位受试者后能够提供活性化合物。
在此提供的化合物可以通过附加适当官能团以增强所选生物性质(例如，靶向一种特定组织)来进行修饰。此类修饰在本领域中是已知的并且包括了增加进入一个给定的生物区室(例如，血液、淋巴***、中枢神经***)中的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢以及改变***速率的那些。
在一个替代性实施例中，在此描述的化合物可以用作平台或骨架，这些平台或骨架可以被用于组合化学技术中以制备化合物的衍生物和/或化合物库。此类化合物衍生物和化合物库具有生物活性并且适用于鉴别并且设计多种具有特定活性的化合物。适合于利用在此描述的化合物的组合技术在本领域中是已知的，如奥博瑞特D.(Obrecht,D.)和维拉古度J.M.(Villalgrodo,J.M.)，小分子量化合物库的固体支撑的组合与平行合成(Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-WeightCompound Libraries)，派格蒙-爱思唯尔科技有限公司(Pergamon-Elsevier ScienceLimited)(1998)所举例说明的，并且包括如“拆分与合并(split and pool)”或“平行”合成技术、固相和溶液相技术，以及编码技术(参看例如，克扎尼克A.W.(Czarnik,A.W.),化学生物学新见(Curr.Opin.Chem.Bio.)，(1997)1，60)等那些。因此，一个实施例涉及一种使用在此描述的化合物产生衍生物或化合物库的方法，该方法包括：1)提供一种主体，该主体包括多个孔；2)将一种或多种通过在此描述的方法鉴别的化合物提供于每一个孔中；3)将另外的一种或多种化学品提供于每一个孔中；4)从每一个孔分离出所得到的一种或多种产物。一个替代性实施例涉及一种使用在此描述的化合物产生衍生物或化合物库的方法，该方法包括：1)提供一种或多种连接到固体支撑物的在此描述的化合物；2)用一种或多种另外的化学品处理该一种或多种连接到固体支撑物的通过在此描述的方法鉴别的化合物；3)从该固体支撑物分离出所得到的一种或多种产物。在以上描述的方法中，可以将“标签”或标识符或标记部分连接到在此描述的化合物或其衍生物和/或从在此描述的化合物或其衍生物分离，以促进所希望的产物或其中间物的追踪、鉴别或分离。这些部分在本领域中是已知的。以上提到的方法中所使用的化学品可以包括例如溶剂、试剂、催化剂、保护基及脱保护基试剂等等。这些化学品的实例是在此所提及的不同合成和保护基化学课本和论文中出现的那些。
定义
术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘中的任何基团。
术语“烷基”是指包含指定的碳原子数的一种饱和或不饱和烃链，它可以是直链或分支链的。举例来说，C1-C12烷基指示该基团可以在其中具有从1到12个(包括端点在内)碳原子。术语“烷基”包括烯基部分。术语“卤烷基”是指一个或多个氢原子被卤基置换的一种烷基，并且包括了所有氢都已经被卤基置换的烷基部分(例如全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指一个烷基氢原子被一个芳基置换的一种烷基部分。芳烷基包括了超过一个氢原子已经被一个芳基置换的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基及三苯甲基。
术语“亚烷基”或“亚环烷基”是指一种二价烷基或环烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-。
术语“烯基”是指包含了2-12个碳原子并且具有一个或多个双键的一种直链或分支烃链。烯基的实例包括但不限于，烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。一个双键碳可以任选地为烯基取代基的连接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语“卤烷氧基”是指一个或多个氢原子被卤基置换的一种烷氧基，并且包括了所有氢都已经被卤基置换的烷氧基部分(例如全氟烷氧基)。
术语“芳基”是指一种单环、双环或三环芳香烃环***，其中能够取代的任何环原子都可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。芳基部分的实例包括但不限于，苯基、萘基及蒽基。除非另外指明，否则一个芳基中的任何环原子可以被一个或多个取代基取代。
如在此所采用的术语“环烷基”包括了具有3到12个碳的环状、双环、三环或多环非芳香烃基团。任何可取代的环原子都可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基可以包含稠合环或螺环。稠合环是共有一个共用碳原子的环。环烷基部分的实例包括但不限于，环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基及降冰片基。
如在此所采用的术语“环烷基烷基”是指被一个环烷基取代的烷基。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指3-到14-元非芳香族环结构(例如，3-到14-元环，更优选为3-到7-元环)，其环结构包括一个到四个独立地选自O、N及S的杂原子。杂环基或杂环基团可以包含稠合环或螺环。杂环还可以是多环，其中每一个基团具有例如5-7个环成员。术语“杂环基”或“杂环基团”包括了饱和的和部分饱和的杂环基结构。杂原子可以任选地为杂环基取代基的连接点。
术语“杂芳基”是指具有1-3个环杂原子(如果是单环的)、1-6个环杂原子(如果是双环的)或1-9个环杂原子(如果是三环的)的5-14元(即，5-8元单环的、8-12元双环的或11-14元三环的)芳香族环***，所述环杂原子独立地选自O、N及S(例如，如果是单环、双环或三环的，那么对应地有1-3个、1-6个或1-9个环杂原子N、O或S)。任何可取代的环原子都可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。
包含一个或多个杂原子以及芳香族与非芳香族环两者(其中从环***到分子其余部分的连接点是通过一个非芳香族环)的双环和三环的环***被认为是杂环基。芳基或杂芳基与环烷基或杂环基稠合并且从环***到分子其余部分的连接点是通过一个芳香族环的双环或三环的环***被认为是芳基或杂芳基。
如在此所使用的术语“杂环烷基”是指被一个杂环基团取代的烷基。
如在此所使用的术语“杂芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)”是指被一个杂芳基取代的烷基。在此提供的化合物的环杂原子包括N-O、S(O)及S(O)2。
芳基、杂芳基、环烷基及杂环基，无论是单独的或是作为一个基团的一部分(例如，芳烷基的芳基部分)，都任选地在一个或多个可取代的原子处被取代基取代，除非另外指明，否则这些取代基独立地选自：卤基、-C≡N、C1-C4烷基、＝O、-ORb、-ORb’、-SRb、-SRb’、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-N(Rb)(Rb)、-N(Rb)(Rb’)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb’)、-ORb’、Rb’、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)Rb’、-C(O)N(Rb’)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb’)、-N(Rb)SO2(Rb)、-SO2N(Rb)(Rb)、-N(Rb)SO2(Rb’)及-SO2N(Rb)(Rb’)，其中任何烷基取代基都任选地被-OH、-O-(C1-C4烷基)、卤基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代；
每一个Rb独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个Rb与它们所结合的氮原子一起形成一个4-到8-元杂环基，该杂环基任选地包含一个选自N、S及O的另外的杂原子；并且
每一个Rb’独立地选自C3-C7碳环基、苯基、杂芳基及杂环基，其中在所述苯基、环烷基、杂芳基或杂环取代基上的一个或多个可取代的位置任选地被-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、卤基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代。
杂环基，无论是单独的或是作为一个基团的一部分，都任选地在一个或多个任何可取代的氮原子上被氧代(＝O)、-C1-C4烷基或被氟基取代的C1-C4烷基取代。
术语“被取代”是指一个氢原子被另一个基团置换。
术语“选择性的”意思指针对谷氨酰胺酶的抑制作用比其他目标高出至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍或10倍。
如在此所使用的术语“抑制剂”意思指使谷氨酰胺酶的酶促活性可测量地减慢、停止、降低或失活以降低到低于谷氨酰胺酶正常活性水平的水平的一种药剂。谷氨酰胺酶抑制剂可以是肽或核酸(例如谷氨酸)。一种药剂可以通过直接或间接地测量谷氨酰胺酶在经受该试剂时的活性来进行评估以确定它是否为一种抑制剂。该药剂的活性可以例如针对一种对照物质进行测量。在一些情况下，该药剂的被测量的活性是针对谷氨酰胺酶的抑制作用。
术语“获取(Acquire)”或“获取了(acquiring)”当在此使用时是指通过“直接地获取”或“间接地获取”一个物理实体或一个值来获得对该物理实体或该值(例如数字值)的所有权。“直接地获取”意思指执行一种过程(例如，执行一种合成或分析方法)来获得该物理实体或值。“间接地获取”是指从另一方或来源(例如直接地获取该物理实体或值的一个第三方实验室)接收该物理实体或值。直接地获取一个物理实体包括了执行一种过程，该过程包括一种物理物质(例如，一种起始物质)的物理变化。示例性变化包括了由两种或更多种起始物质制造一个物理实体；对一种物质进行剪切或***；分离或纯化一种物质；将两个或更多个单独的实体组合成一种混合物；执行一种化学反应，该化学反应包括了断裂或形成一个共价或非共价键。直接地获取一个值包括了执行一种包括一种样品或另一种物质的物理变化的过程，例如执行一种包括一种物质(例如一种样品、分析物或试剂)的物理变化的分析过程(在此有时称为“物理分析”)，执行一种分析方法，例如包括了以下各项中的一种或多种的一种方法：从另一种物质分离或纯化一种物质，例如一种分析物，或一个片段，或它的其他衍生物；将一种分析物或片段或它的其他衍生物与另一种物质(例如一种缓冲液、溶剂或反应物)组合；或改变一种分析物或一个片段或它的其他衍生物的结构，例如通过在该分析物的第一与第二原子之间断裂或形成一个共价或非共价键；或通过改变一种试剂或一个片段或它的其他衍生物的结构，例如通过在该试剂的第一与第二原子之间断裂或形成一个共价或非共价键。
术语“获取一个样品”当在此使用时是指通过“直接地获取”或“间接地获取”一个样品(例如一个组织样品或核酸样品)来获得该样品的所有权。“直接地获取一个样品”意思指执行一种过程(例如，执行一种物理方法，如一项手术或提取)来获得该样品。“间接地获取一个样品”是指从另一方或来源(例如直接地获取该样品的一个第三方实验室)接收该样品。直接地获取一个样品包括了执行一种过程，该过程包括一种物理物质的物理变化，该物理物质例如为一种起始物质，如一种组织，例如人类患者中的一种组织或预先从患者分离的一种组织。示例性变化包括了由一种起始物质制造一个物理实体；解剖或刮下一种组织；分离或纯化一种物质(例如一个样品组织或一个核酸样品)；将两个或更多个单独的实体组合成一种混合物；执行一种化学反应，该化学反应包括了断裂或形成一个共价或非共价键。直接地获取一个样品包括了执行一种过程，该过程包括一种样品或另一种物质的物理变化，例如，如以上所描述的。
如在此所使用，与一种参考标准相比“较低”的E-钙粘素表达是指与E-钙粘素在上皮细胞中的表达水平相比较低、降低或不存在E-钙粘素表达水平，如由本领域中已知的方法，例如以下文献中的任一种上所表征的：(约克(Yauch)等人，(2005)临床癌症研究(ClinCancer Res)11:24；撒瓦格纳(Savagner)等人，(2010)肿瘤学年鉴(Ann Oncol.)21(增刊7):vii89；泰瑞(Thiery)等人，(2002)自然评述-癌症(Nature Reviews Cancer)2(6):442)。
如在此所使用，与一种参考标准相比“较高”的波形蛋白的水平是指与波形蛋白在上皮细胞中的表达水平相比较高或增加的波形蛋白表达水平，如由本领域中已知的方法，例如以下文献中的任一种上所表征的：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。
如在此所使用，“与一种参考标准相比较低”或“降低”的丙酮酸羧化酶表达水平“是指与E-钙粘素在上皮细胞中的表达水平相比较低、降低或不存在E-钙粘素表达水平，如由本领域中已知的方法，例如以下文献中的任一种上所表征的：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。
如在此所使用，“癌症”与“肿瘤”是同义的术语。术语“癌症”或“肿瘤”是指具有致癌细胞的典型特征，如不受控制的增殖、永生、有转移可能、较快的生长和增殖速率以及某些特征性形态特征的细胞的存在。癌细胞经常呈肿瘤的形式，但这些细胞可以单独存在于动物体内，或可以是一种非致瘤性癌细胞，如白血病细胞。这些细胞可以具有间充质细胞的典型特征，如以下文献中的任一种上所表征的：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms对应地表示甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺酰基、九氟丁烷磺酰基、对甲苯磺酰基及甲烷磺酰基。本领域中有普通技能的有机化学家所利用的缩写的更全面的清单见于有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)每一卷的第一期中；此清单典型地呈现在题为标准缩写清单(Standard List of Abbreviations)的表格中。所述清单中所含的缩写以及本领域中有普通技能的有机化学家所利用的所有缩写都通过引用结合在此。
评估化合物的方法
谷氨酰胺酶活性可以通过检测反应产物谷氨酸或氨的产量来监测。在一些实施例中，测量谷氨酸的产量，因为氨是多种生物反应的产物。
谷氨酸产量可以通过本领域中已知的多种标准方法中的任一种来测量，例如化学和色谱检测方法，以及利用NADH和谷氨酸脱氢酶的偶联酶测定。细胞外谷氨酸浓度也可以在体内使用本领域中已知的微透析方法来测量。用于测量谷氨酸的一种适合的方法是一种基于微量滴定的两步骤测定，在该测定中，通过谷氨酸脱氢酶使初始步骤中形成的谷氨酸定量地脱氨基，得到一当量的NADH(古德弗雷(Godfrey)等人，1977；科瓦米(Kvamme)等人，1985)，随后可以用分光光度法进行检测。
治疗方法
在一个实施例中，提供了一种用于治疗或预防如在此所描述(例如治疗)的疾病、病状或病症的方法，该方法包括了给予一种化合物、一种化合物的药学上可接受的盐或包含在此描述的化合物(例如，式(I)或表1中的化合物)的药物组合物。
在此描述的化合物和组合物可以被给予例如在体外或离体培养的细胞，或例如在体内给予一位受试者，以治疗、预防和/或诊断多种病症，包括在以下描述的那些。
如在此所使用，术语“治疗(treat/treatment)”定义为将单独或与一种第二化合物组合的一种化合物施用于或给予受试者，例如患者；或者将该化合物施用于或给予从患有病症(例如，如在此描述的病症)、具有病症的症状或有患病症的倾向的受试者(例如患者)分离的组织或细胞，例如细胞系，以达到治愈、医治、减轻、缓解、改变、矫正、改善、改良或影响该病症、该病症的一种或多种症状或患该病症的倾向(例如，以预防该病症的至少一种症状或延缓该病症的至少一种症状的发作)的目的。
如在此所使用，有效治疗一种病症的化合物的量，或“治疗有效量”是指在给予受试者单次或多次剂量后有效治疗细胞，或者治愈、减轻、缓解或改良患有病症的受试者超过在不存在这种治疗的情况下所预期的情形的化合物的量。
如在此所使用，有效预防病症的化合物的量，或化合物的“预防有效量”是指在给予受试者单次或多次剂量后有效预防或延缓一种病症或该病症的症状的发作或复发的出现的量。
术语“患者”与“受试者”是同义的，并且如在此所使用，是指将成为或已经成为治疗、观察和/或实验的对象的一种动物，典型地为人类(即，任何年龄群的男性或女性，例如儿科患者或成年患者)，或其他哺乳动物，如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)；商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。当该术语结合一种化合物或药物的给予来使用时，则该患者已经成为治疗、观察和/或给予该化合物或药物的对象。
癌症
在此描述的方法可以用于任何癌症，例如国立癌症研究所(National CancerInstitute)所描述的那些。可以对一种癌症进行评估以确定它是否使用在此描述的方法。示例性癌症可以包括但不限于，肺癌，例如非小细胞肺癌；乳癌，例如三阴性乳癌；或肝细胞癌、骨肉瘤、脂肪瘤、软骨肉瘤或间皮瘤。在一些实施例中，该癌症选自结肠癌、肾细胞癌、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤及多发性骨髓瘤。
该癌症可以是一种原发性肿瘤，即，位于肿瘤生长起始的解剖学部位处。该癌症还可以是转移的，即，除肿瘤生长起始的解剖学部位外，至少出现在一个第二解剖学部位。该癌症可以是一种复发性癌症，即，在治疗后以及在该癌症检测不到一段时间之后重现的癌症。复发性癌症可以在解剖学上局部地定位于原始肿瘤，例如在解剖学上靠近原始肿瘤；区域性地定位于原始肿瘤，例如在位于原始肿瘤附近的***中；或定位于原始肿瘤的远端，例如在解剖学上位于远离原始肿瘤的区域中。
癌症组合疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物是与一种或多种另外的癌症治疗一起给予。示例性癌症治疗包括例如：化学疗法、靶向疗法(如抗体疗法)、免疫疗法及激素疗法。这些治疗各自的实例提供于下。
化学疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物是与一种或多种化学疗法一起给予。化学疗法是用可以破坏癌细胞的药物进行的癌症治疗。“化学疗法”常常是指总体上影响快速地***的细胞的细胞毒性药物，与靶向疗法形成对比。化学疗法药物以不同的可能方式干扰细胞***，例如干扰DNA的复制或新形成的染色体的分离。化学疗法的大多数形式都靶向所有快速地***的细胞，并且对于癌细胞没有特异性，不过某种程度的特异性可能来自于许多癌细胞不能修复DNA损害，而正常细胞总体上可以。
癌症疗法中使用的化学治疗剂的实例包括例如抗代谢物类(例如，叶酸、嘌呤及嘧啶衍生物)及烷基化剂类(例如，氮芥类、亚硝基脲类、铂、磺酸烷基酯类、肼类、三氮烯类、氮丙啶类、纺锤体毒剂、细胞毒性剂类、拓扑异构酶抑制剂类及其他)。示例性药剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维甲酸(Alitretinon)、六甲密胺、氨基蝶呤、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、蓓萨罗丁、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克立他酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、地西他滨、秋水仙胺、多烯紫杉醇、多柔比星、乙丙昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷氟达拉滨、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀、吉西他宾、格立得植入剂、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、伊洛福芬、伊沙匹隆、拉洛他赛、亚叶酸、多柔比星脂质体、道诺霉素脂质体、氯尼达明、洛莫司汀、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、氨基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、尼莫司汀、奥利默森、奥马西他辛、脱氢雌马酚、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他丁、比柔比星、匹杉琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲赛、雷诺莫司汀、鲁比替康、沙帕他滨、司莫司汀、塞西马集、赛特铂、链佐星、他拉泊芬、替加氟-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替司他赛、睾内酯、四硝酸酯、塞替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法呢、拓扑替康、曲贝替定、三亚胺醌、三亚乙基密胺、三合铂、维甲酸、曲奥舒凡、曲磷胺、乌拉莫司汀、伐柔比星、维替泊芬、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他、左柔比星及在此描述的其他细胞抑制剂或细胞毒性剂。
由于一些药物一起使用比单独使用更好，故经常同时给与两种或更多种药物。经常，使用两种或更多种化学疗法药剂作为组合化学疗法。在一些实施例中，化学疗法药剂(包括组合化学疗法)可以与在此描述的化合物组合使用。
靶向疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物是与一种或多种靶向疗法一起给予。靶向疗法构成了对失调的癌细胞蛋白质具有特异性的药剂的使用。一些小分子靶向疗法药物总体上为癌细胞内突变的、过表达的或另外的关键性蛋白质上酶促结构域的抑制剂。突出的实例是酪氨酸激酶抑制剂，如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、尔洛替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼勒替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼及凡德他尼，以及周期素依赖性激酶抑制剂，如阿伏昔地和塞立西布(Seliciclib)。单克隆抗体疗法是另一种策略，在该疗法中，治疗剂是特异性结合于癌细胞表面上的蛋白质上的一种抗体。实例包括了典型地用于乳癌的抗HER2/neu抗体曲妥珠单抗以及典型地用于多种B细胞恶性疾病中的抗CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿来组单抗、贝伐单抗、依决洛单抗及吉妥单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素。在一些实施例中，靶向疗法可以与在此描述的化合物组合使用。
示例性另外的治疗剂还可以包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、厄洛替尼、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、扎芦木单抗或拉帕替尼。针对EGFR抑制剂的抗性可以因细胞转变成间充质表型或间充质表型而发生，并且具有EGFR突变和间充质表型的肿瘤可能对于EGFR抑制剂具有更低敏感性(参看例如，塞奎斯特(Sequist)等人，(2011)科学-转化医学(Sci Transl Med.)3:75；布克(Buck)等人，(2007)分子癌症治疗学(Mol Cancer Ther.)6:532；辛普森(Thomson)等人，(2008)临床与实验转移(Clin ExpMetastasis)25:843)。
示例性另外的治疗剂还可以包括谷胱甘肽消耗剂，例如L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺(BSO)。
示例性另外的治疗剂还可以包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，例如哌立福辛、德拉西布(Idelalisib)、BKM120、PX-866、IPI-145、NVP-BEZ235、GDC0941及BAY 80-6946。
示例性另外的治疗剂还可以包括热休克蛋白90(HSP90)抑制剂，例如苯醌安莎霉素、根赤壳菌素、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基苯醌安莎霉素(17AAG)、格尼替布(ganetespib)、4-(4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-乙基间苯二酚、AUY922(NVP-AUY922)、BIIB021、STA9090、AT13387、NVP-BEP800及SNX-2112(PF-04928473)。
靶向疗法还可以涉及作为“自导引设备(homing device)”的小肽，它们可以结合于肿瘤周围的细胞表面受体或受影响的细胞外基质。如果连接到这些肽(例如RGD)的放射性核素在癌细胞邻近衰变，那么该核素最终将杀死该细胞。这种疗法的一个实例包括
免疫疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物是与一种或多种免疫疗法一起给予。癌症免疫疗法是指被设计用于诱导患者自身的免疫***对抗肿瘤的一组多样的治疗策略。用于产生针对肿瘤的免疫反应的同期方法包括了用于表浅膀胱癌的囊内BCG免疫疗法，以及使用干扰素和其他细胞因子在肾细胞癌和黑色素瘤患者中诱导免疫反应。
异基因造血干细胞移植可以被认为是免疫疗法的一种形式，因为供体的免疫细胞经常将以移植物抗肿瘤效应(graft-versus-tumor effect)来攻击肿瘤。在一些实施例中，免疫疗法药剂可以与在此描述的化合物组合使用。
激素疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物是与一种或多种激素疗法一起给予。一些癌症的生长可以通过提供或阻断某些激素来进行抑制。激素敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳癌和***癌。去除或阻断***或睾酮经常是一种重要的附加治疗。在某些癌症中，给予激素激动剂，如孕激素，可能在治疗上有益的。在一些实施例中，激素疗法药剂可以与在此描述的化合物组合使用。
养分限制性饮食
在一些实施例中，在此描述的化合物是与一种或多种养分限制性饮食结合给予。由于癌细胞依靠葡萄糖来产生细胞能量，故通过限制碳水化合物和蛋白质来降低葡萄糖血液含量可以抑制一些癌症的生长。在某些癌症中，养分限制性饮食，如热量限制、禁食及生酮饮食，可能在治疗上有益。在一些实施例中，这种养分限制性饮食可以与在此描述的化合物组合使用。
神经元病症
在此描述的化合物或组合物可以用于治疗或预防由神经元组织损伤(例如，暴露于缺血或缺氧事件、外伤或慢性神经退行性病症的神经组织)引起的神经元细胞死亡。“神经元病症”是与谷氨酸兴奋性毒性相关的一种神经疾病或病症，例如由如中风或缺血事件等神经事件引起的脑缺血或缺氧。用该化合物进行的治疗可以是有效提供神经保护作用，例如防止神经元细胞死亡的量。
组合物和给药途径
在此叙述的组合物包括在此叙述的化合物(例如在此描述的化合物)，以及另外的治疗剂(如果存在的话)，其量有效用于实现疾病或疾病症状(包括在此描述的那些)的调节。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与在此提供的化合物一起给予受试者的一种载体或佐剂，并且该载体或佐剂不会损害其药理学活性并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量给予时无毒。
可以用于在此提供的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送***(SEDDS)，如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型中的表面活性剂，如吐温系列(Tweens)或其他类似的聚合物递送基质；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐；甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶状二氧化硅、三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。环糊精，如α-、β-及γ-环糊精，或者化学改性的衍生物，如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其他溶解的衍生物，也可以有利地用于增强在此描述的多个式的化合物的递送。
在此提供的药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经***或经由植入式储槽给予，优选地通过经口给予或通过注射给予。在此提供的药物组合物可以包含任何常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些情形中，配制品的pH值可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液进行调整，以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如在此所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是一种无菌可注射制剂的形式，例如呈无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散或润湿剂(如例如吐温80)及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的一种无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等渗氯化钠溶液。此外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这一目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)以及天然的药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油)、尤其是其聚氧乙基化形式，都可用于可注射制剂中。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型(如乳液和或悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂，如吐温系列或斯盘系列(Spans)，和/或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂。
在此提供的药物组合物可以呈任何口服可接受的剂型经口给予，该剂型包括但不限于，胶囊、片剂、乳液以及水性悬浮液、分散液及溶液。在供口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口给药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当经口给予水性悬浮液和/或乳液时，可以将活性成分悬浮或溶解于一种组合有乳化剂和/或悬浮剂的油相中。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
在此提供的药物组合物还可以呈供直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过将在此提供的化合物与一种适合的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中熔融而释放出活性组分。这些材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
当所希望的治疗涉及通过局部施用可容易地接近的区域或器官时，局部给予在此提供的药物组合物是适用的。对于局部地施用于皮肤，药物组合物应当配制成包含了悬浮或溶解于载体中的活性组分的一种适合的软膏进行。用于局部给予在此提供的化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蜡及水。作为替代方案，该药物组合物可以配制成包含了悬浮或溶解于带有适合的乳化剂的载体中的活性化合物的一种适合的洗液或乳膏。适合的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。在此提供的药物组合物还可以通过直肠栓剂配制品或以一种适合的灌肠剂配制品局部地施用于下肠道。局部地透皮贴片也包括在内。
在此提供的药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入来给予。这些组合物是根据药物配制品领域中众所周知的技术制备，并且可以在生理盐水中，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用以增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其他增溶剂或分散剂，将其制备成溶液。
当在此提供的组合物包含在此描述的多个式的化合物与一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，存在的该化合物与该另外的药剂两者的剂量水平应当为单药疗法方案中通常给予的剂量的介于约1％到100％之间，更优选地介于约5％到95％之间。这些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与在此提供的化合物分开地给予。作为替代方案，这些药剂可以作为单一剂型的一部分，与在此提供的化合物一起混合于单一组合物中。
在此描述的化合物可以例如通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或皮下注射，或经口、经颊、经鼻、透皮、局部地以眼用制剂形式给予，或通过吸入给予，其中剂量范围从每公斤体重约0.5到约100mg，可替代地，剂量介于每剂1mg与1000mg之间，每4到120小时，或根据特定药物的要求给予。在此的方法涵盖了给予有效量的化合物或化合物组合物以实现所希望的或陈述的作用。典型地，在此提供的药物组合物将每天给予从约1次到约6次，或可替代地，以连续输注来给予。这种给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定给药模式而变化。典型的制剂将包含从约5％到约95％的活性化合物(w/w)。作为替代方案，这些制剂包含从约20％到约80％的活性化合物。
可能要求比以上陈述的那些更低或更高的剂量。用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、***速率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病状或症状的处置，及治疗医师的判断。
在患者的病状改良后，如果必要，就可以给予在此提供的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，随症状的变化，可以将给药的剂量或频率或两者，降低到在这些症状已经减轻到所希望的水平时保持该改良的病状的水平。然而，患者可能需要针对疾病症状的任何复发进行长期的间歇式治疗。
患者选择和监测
在此描述的化合物可以抑制谷氨酰胺酶。因此，可以通过首先评估患者和/或受试者以确定该受试者是否需要抑制谷氨酰胺酶，并且如果该受试者被确定为需要谷氨酰胺酶抑制，那么向该受试者给予在此描述的化合物，来选择患者和/或受试者以使用在此描述的化合物进行治疗。
可以使用本领域中已知的方法，例如通过测量患者体内谷氨酰胺酶的存在和/或活性，将受试者评估为需要谷氨酰胺酶抑制的。在一些实施例中，对癌症中谷氨酰胺酶的活性和/或水平进行评估。
可以例如针对病状和/或不良作用的改良对接收了在此描述的化合物的患者进行监测。患者病状的改良可以例如通过监测癌症(例如肿瘤)的生长、生长的缺乏或消退来进行评估。在一些实施例中，使用放射性测定或溶血参数的评估来对患者进行评估。
可以通过以下方式来选择患者和/或受试者以使用在此描述的化合物进行治疗：任选地获取患者样品；评估该样品以确定该样品是否特征在于i)与一种参考标准相比较低的E-钙粘素表达水平，ii)与一种参考标准相比较高的波形蛋白表达水平，和/或iii)与一种参考标准相比较低或降低的丙酮酸羧化酶表达水平；并且如果确定该患者所具有与一种参考标准相比较低的E-钙粘素表达水平，或与一种参考标准相比较高的波形蛋白表达水平，那么向该患者给予在此描述的化合物。
在一些实施例中，将E-钙粘素的表达水平与一种参考标准相比较，其中该参考标准是上皮细胞中E-钙粘素的表达水平，如以下文献中的任一种上所表征的：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。在一些实施例中，与该参考标准相比，E-钙粘素的表达水平较低、降低或不存在。在一些实施例中，E-钙粘素的表达水平是通过对编码E-钙粘素的RNA的水平进行评估来测量。在一些实施例中，E-钙粘素的表达水平是通过E-钙粘素的蛋白质表达水平来评估。在一些实施例中，E-钙粘素的表达水平比该参考标准低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施例中，E-钙粘素的表达水平与该参考标准相比在表达方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的降低。
在一些实施例中，将波形蛋白的表达水平与一种参考标准相比较，其中该参考标准是波形蛋白在上皮细胞中的表达水平，如以下参考文献中任一种上所表征的：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。在一些实施例中，波形蛋白的表达水平是通过对编码波形蛋白的RNA的水平进行评估来测量。在一些实施例中，波形蛋白的表达水平是通过波形蛋白的蛋白质表达水平来评估。在一些实施例中，波形蛋白的表达水平比该参考标准高出至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施例中，波形蛋白的表达水平与该参考标准相比在表达方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的增加。
在一些实施例中，丙酮酸羧化酶的表达水平与一种参考标准相比较低或降低，其中该参考标准是丙酮酸羧化酶在上皮细胞中的表达水平，如以下参考文献中任一种上所表征的：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。在一些实施例中，丙酮酸羧化酶的表达水平与该参考标准相比较高或增加。在一些实施例中，丙酮酸羧化酶的表达水平是通过对编码丙酮酸羧化酶的RNA的水平进行评估来测量。在一些实施例中，波形蛋白的表达水平是通过丙酮酸羧化酶的蛋白质表达水平来评估。在一些实施例中，丙酮酸羧化酶的表达水平比该参考标准高出至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施例中，丙酮酸羧化酶的表达水平与该参考标准相比在表达方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的增加。
患者样品
术语“患者样品”、“受试者样品”与“样品”在此可互换地使用。该患者样品可以是一种组织，或体液，或身体产物。组织样品可以包括固定的、石蜡包埋的、新鲜的或冷冻的样品。举例来说，该组织样品可以包括一种活组织检查、脸颊拭子。示例性组织包括肺、***、脑、神经组织、肾、卵巢、甲状腺、胰脏、结肠、***、***、皮肤、毛囊及指甲。示例性样品包括了来源于实体肿瘤的样品。示例性体液包括血液、血浆、尿液、淋巴液、泪液、汗液、唾液、***及脑脊髓液。示例性身体产物包括呼出的气体。
该组织、流体或产物可以从患者取出并进行分析。评估可以包括以下各项中的一种或多种：执行该组织、流体或产物的分析；请求该组织、流体或产物的分析；请求从该组织、流体或产物的分析得到的结果；或接收从该组织、流体或产物的分析得到的结果。
可以针对在此描述的基因(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平来对该样品组织、流体或产物进行分析。可以针对在此描述的蛋白质(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平来对该样品组织、流体或产物进行分析。可以针对一个预先选择的信号传导路径或表型路径(例如上皮到间充质转变路径、E-钙粘素路径、波形蛋白路径或丙酮酸羧化酶路径)的一种基因或多种基因的基因表达水平来对该样品组织、流体或产物进行进一步分析。可以针对一个预先选择的信号传导路径或表型路径(例如上皮到间充质转变路径、E-钙粘素路径、波形蛋白路径或丙酮酸羧化酶路径)的一种蛋白质或多种蛋白质的蛋白质表达水平来对该样品组织、流体或产物进行进一步分析。
评估样品的方法
在此描述的基因(例如E-钙粘素、波形蛋白及丙酮酸羧化酶)的表达水平可以使用多种众所周知的用于检测一个转录分子、基因、蛋白质、mRNA、基因组DNA或cDNA的表达的方法中的任一种来进行评价。基因表达可以通过基因转录物(例如mRNA)的测量、通过翻译的蛋白质的量的测量或通过基因产物活性的测量来进行测量或监测；其中任一种都可以使用本领域的技术人员已知的标准技术来测量。这些方法的非限制性实例包括核酸杂交法、核酸反转录法、核酸扩增法、用于蛋白质检测的免疫方法、蛋白质纯化法、蛋白质功能或活性测定。
E-钙粘素
E-钙粘素是位于人染色体16上。E-钙粘素是钙粘素超家族的一种经典的钙粘素。编码的E-钙粘素蛋白是一种钙依赖性细胞-细胞粘附糖蛋白，包含五个细胞外钙粘素重复、一个跨膜区域及一个高度保守的细胞质尾。这一基因中的突变已经与包括胃癌、乳癌、结肠直肠癌、甲状腺癌及卵巢癌在内的癌症相关。预期E-钙粘素的功能丧失可以通过增加增殖、侵袭和/或转移而有助于癌症进展。这一蛋白质的胞外结构域介导了细菌到哺乳动物细胞的粘附，并且该细胞质结构域是内化所要求的。鉴别的E-钙粘素转录物变异体是由共同剪接位点处的突变所引起。
波形蛋白
波形蛋白基因是位于人染色体10上并且编码中间纤丝蛋白质家族的一个成员。中间纤丝连同微管和肌动蛋白微丝一起构成了细胞的细胞骨架，该细胞骨架有助于维持细胞形状和细胞质的完整性，并且使细胞骨架的相互作用稳定。波形蛋白还起到介导免疫反应、控制低密度脂蛋白来源的胆固醇从溶酶体运输到酯化位点的作用，并且充当了连接、迁移及细胞信号传导中所涉及的多种关键性蛋白质的组织者。
丙酮酸羧化酶(PC)
PC基因是位于人染色体11上并且编码蛋白质丙酮酸羧化酶，该酶催化丙酮酸羧化成草酰乙酸。该活性酶是安排成四面体的一种同源四聚体，它仅仅位于线粒体基质中。丙酮酸羧化酶涉及于多个细胞过程中，包括糖质新生(gluconeogenesis)、脂生成、胰岛素分泌及神经递质谷氨酸的合成。这一基因中的突变已经与丙酮酸羧化酶缺陷相关联。已经鉴别出具有不同5'UTR但编码相同蛋白质的替代性剪接的转录物变异体。
核酸分子
在此描述的方法可以涉及基于对应于在此描述的基因(例如E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的分离的核酸，例如E-钙粘素的mRNA水平、波形蛋白的mRNA水平、丙酮酸羧化酶的mRNA水平，针对在此描述的基因的表达进行的样品评估。如在此所使用，术语“核酸”或“核酸分子”意在包括DNA分子(例如，cDNA或基因组DNA)和RNA分子(例如，mRNA)以及使用核苷酸类似物产生的DNA或RNA的类似物。该核酸分子可以是单链或双链的。
“分离的”核酸分子是与该核酸分子的天然来源中存在的其他核酸分子分开的核酸分子。“分离的”核酸分子可以不含在得到该核酸的生物体的基因组DNA中天然地侧接该核酸(即，位于该核酸的5'和3'端处的序列)的序列(如编码蛋白质的序列)。“分离的”核酸分子，如mRNA，可以实质上不含得到该核酸的细胞或组织来源中的其他细胞材料细胞材料或其他污染性蛋白质。
在此描述的核酸分子可以使用标准分子生物学技术和在本领域的技术人员已知的数据库记录中可得到的序列信息来分离。使用这些核酸序列的全部或一部分，可以使用标准杂交和克隆技术(例如，如萨姆布鲁克(Sambrook)等人编，分子克隆：实验手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual),第2版，冷泉港实验室出版社(Cold SpringHarbor Laboratory Press)，纽约冷泉港(Cold Spring Harbor,NY)，1989中所描述)分离出在此描述的核酸分子。
在此描述的核酸分子可以根据标准PCR扩增技术，使用cDNA、mRNA或基因组DNA作为模板以及适当的寡核苷酸引物进行扩增。由此扩增的核酸分子可以被克隆到一个适当的载体中，并通过DNA序列分析进行表征。此外，对应于一个核酸分子的全部或一部分的寡核苷酸可以通过标准合成技术，例如使用自动化DNA合成仪来制备。
分离的核酸分子可以包含这样一种核酸分子，它具有与对应于在此描述的基因的一种核酸的核苷酸序列，或与编码了对应于在此描述的基因的蛋白质的一种核酸的核苷酸序列互补的核苷酸序列。与一个给定的核苷酸序列互补的核酸分子是与该给定的核苷酸序列充分地互补使得它可以与该给定的核苷酸序列杂交，由此形成一个稳定的双链体的核酸分子。
在此描述的核酸分子可以仅包含一个核酸序列的一部分。这些核酸分子可以例如用作探针或引物。探针/引物可以是一种或多种实质上纯化的寡核苷酸。基于在此描述的核酸分子的序列的探针可以用于检测对应于在此描述的基因的转录物或基因组序列。该探针可以包含一个标记基团，例如一种放射性同位素、一种荧光化合物、一种酶或一种酶辅因子。这些探针可以用作一种诊断测试用试剂盒的一部分，该试剂盒如通过对来自患者的细胞样品中编码该蛋白质的核酸分子的水平进行测量，例如检测mRNA水平来鉴别出表达该蛋白质的细胞或组织。
用于检测基因表达的方法
检测和/或定量一种基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的方法可以包括但不限于Southern印迹分析、Northern印迹分析、聚合酶链反应(PCR)分析及探针测定。检测和/或定量一种基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的方法可以包括但不限于基于杂交的方法，例如用对该基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)具有特异性的探针进行的杂交。基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的水平可以通过将该样品，或者该mRNA或由其产生的cDNA，或由其扩增的样品施用到一个核酸微阵列或芯片阵列来进行测定。
基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的水平可以通过基于聚合酶链反应(PCR)的方法，例如定量PCR、定量实时PCR、实时PCR、反转录PCR、实时反转录PCR来进行测定。基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的水平可以通过基于测序的方法，例如定量RNA测序来进行测定。
基因转录物(例如mRNA)的水平可以通过本领域中已知的原位或体外方法来确定。对于体外方法，可以利用并非针对mRNA的分离而选择的任何RNA分离技术从一个样品，例如从一个样品的多个细胞纯化出RNA(参看例如，奥苏贝尔(Ausubel)等人编,现代分子生物学实验技术(Current Protocols in Molecular Biology)，约翰威立父子公司，纽约(NewYork)1987-1999)。另外地，可以使用本领域的技术人员众所周知的技术，如例如科姆辛斯基(Chomczynski)(1989，美国专利号4,843,155)的单步骤RNA分离工艺容易地对多个组织样品进行加工。对于原位方法，mRNA在检测之前无需从细胞中分离出来。在这类方法中，可以使用已知的组织学方法制备/加工细胞或组织样品。该样品随后可以被固定在一个支撑物上，并且然后与一种探针接触，该探针可以与编码所关注的基因转录物的mRNA杂交。
测定可以基于基因转录物(例如mRNA)的绝对表达水平、归一化的表达水平或相对表达水平。可以通过将基因转录物的表达水平与稳定地表达的另一种基因(例如组成性表达的一种看家基因)的表达水平相比较，对其绝对表达水平进行校正，来将表达水平归一化。用于归一化的适合的基因包括看家基因，如组蛋白H3基因或肌动蛋白基因。这种归一化允许对一个样品与另一个样品，例如从一名患者取得的第一样品与从同一患者(例如从另一个组织或在不同时间点时)取得的第二样品；或在来自不同来源的样品之间，例如来自一位患者的患者样品与来自另一位患者的患者样品的表达水平进行比较。
所提供的表达水平可以作为一种相对表达水平。相对表达水平可以通过将该基因转录物(例如mRNA)的绝对表达水平与一种参考标准相比较来测定。该参考标准可以包括在基因型或表型确定的样品中所关注的基因转录物的表达水平。该参考标准可以是在基因型或表型表征为上皮细胞的细胞中所关注的基因转录物(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平。上皮细胞可以如在以下文献中的任一种中表征：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。
可以至少在两个时间点测量在此描述的基因转录物(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平以确定是否发生了表达水平的变化。举例来说，可以在用在此描述的化合物进行治疗之前和之后，或在用在此描述的化合物进行治疗时在一个或多个时间点测量表达水平。如果发现该表达水平有所降低，例如E-钙粘素的表达与参考标准相比有所降低和/或波形蛋白的表达与参考标准相比有所增加，那么可以向受试者给予用在此描述的化合物进行的治疗。该参考标准可以是在所表征的上皮细胞中所关注的基因转录物的表达水平。上皮细胞可以通过本领域中已知的方法，例如，如在以下文献中的任一种中表征：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。
蛋白质
在此描述的方法可以涉及基于对应于在此描述的基因(例如E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的分离的蛋白质，例如E-钙粘素的蛋白质水平、波形蛋白的蛋白质水平、丙酮酸羧化酶的蛋白质水平，针对在此描述的基因的表达进行的样品评估。这也可以包括其生物活性部分、变异体、同功异构型(isoform)或剪接变异体的评估。可以通过一种适当的纯化方案，使用本领域的技术人员已知的标准蛋白质纯化技术，从样品中分离出对应于所关注的蛋白质的天然多肽。
“分离的”或“纯化的”蛋白质或其生物活性部分实质上不含得到该蛋白质的细胞或组织来源中的细胞物质或其他污染性蛋白质。术语“实质上不含细胞物质”包括将蛋白质与分离出其的细胞的细胞组分分开的蛋白质的制备。一种多肽的生物活性部分可以包括有包含与该蛋白质的氨基酸序列足够一致或来源于该蛋白质的氨基酸序列的氨基酸序列的多肽，这些多肽包括比全长蛋白质更少的氨基酸，并且展现出相应全长蛋白质的至少一种活性。典型地，生物活性部分包含了具有相应蛋白质的至少一种活性的一个结构域或基元。
用于检测蛋白质表达的方法
蛋白质或多肽的表达水平可以通过本领域的技术人员众所周知的多种手段中的任一种进行检测并且定量。检测和/或定量在此描述的蛋白质或多肽(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的方法可以包括但不限于，生物化学方法，如电泳、毛细管电泳、高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、高扩散色谱法等等；或不同的免疫测定，如流体或凝胶沉淀反应、免疫扩散(单向或双向)、免疫电泳、放射免疫测定(RIA)、酶联免疫吸附剂测定(ELISA)、免疫荧光测定、Western印迹、免疫组织化学、原位杂交、荧光激活的细胞分选(FACS)等等。熟练的业内人士可以容易地采用已知的蛋白质/抗体检测方法用于确定细胞是否表达在此描述的蛋白质或多肽。
蛋白质或多肽可以使用免疫测定进行检测。如在此所使用，免疫测定包括了利用一种特异性结合于蛋白质或多肽的抗体的测定。免疫测定可以通过检测蛋白质或多肽与抗体的特异性结合来表征，与使用其他物理或化学性质来分离、靶向并定量该多肽相对照。该多肽可以使用多种公认的免疫结合测定中的任一种来检测和/或定量(参看例如，美国专利号4,366,241；4,376,110；4,517,288；及4,837,168)。有关一般免疫测定的评述，也参看浅井(Asai)(1993)细胞生物学方法(Methods in Cell Biology)第37卷：细胞生物学中的抗体(Antibodies in Cell Biology)，纽约学术出版有限公司(Academic Press,Inc.NewYork)；斯特兹(Stites)和特尔(Terr)(1991)基础临床免疫学(Basic and ClinicalImmunology)第7版。用于检测和/或定量蛋白质或多肽的免疫测定可以采用本领域的技术人员众所周知的多种格式。
能够结合于蛋白质或多肽的抗体，例如对应于在此描述的蛋白质或多肽(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的具有可检测的标记(直接或间接地标记的)的抗体，可以用于检测该蛋白质或多肽。抗体可以是多克隆或单克隆的。可以使用完整的抗体，或其片段，例如Fab或F(ab')2。就探针或抗体来说，术语“标记的”打算涵盖通过将一种可检测的物质与该探针或抗体偶联(即，物理地连接)进行的探针或抗体的直接标记，以及通过与直接地标记的另一种试剂反应进行的探针或抗体的间接标记。间接标记的实例包括了使用荧光标记的二次抗体检测一次抗体，以及用生物素对DNA探针进行末端标记以使得它可以用荧光标记的抗生蛋白链菌素进行检测。该抗体还可以是标记的(例如放射性标记的、发色团标记的、荧光团标记的或酶标记的)抗体。使用了一种抗体衍生物，例如与一种底物或与蛋白质-配体对(例如生物素-抗生蛋白链菌素)的蛋白质或配体结合的一种抗体，或一种抗体片段，例如单链抗体、分离的抗体高变结构域等，该抗体衍生物特异性结合于在此描述的蛋白质，例如E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶，如通过对应于在此描述的蛋白质或多肽(例如E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因转录物的开放阅读框所编码的蛋白质，或经历了其正常翻译后修饰的全部或一部分的此类蛋白质或多肽。
来自细胞的蛋白质可以使用本领域的技术人员众所周知的技术来进行分离。所采用的蛋白质分离方法可以例如为如哈罗(Harlow)和莱恩(Lane)(哈罗和莱恩，1988，抗体实验手册(Antibodies:A Laboratory Manual)，冷泉港实验室出版社,纽约冷泉港)中所描述的那些。
所提供的表达水平可以作为一种相对表达水平。该相对表达水平可以通过将该蛋白质的绝对表达水平与一种参考标准相比较来测定。该参考标准可以包括在基因型或表型确定的样品中所关注的蛋白质的表达水平。该参考标准可以是基因型或表型表征为上皮细胞的一种细胞中所关注的蛋白质(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平。上皮细胞可以通过本领域中已知的方法表征，例如，如以下文献中的任一种中所描述：(约克等人，(2005)临床癌症研究，11:24；撒瓦格纳等人，(2010)肿瘤学年鉴，21(增刊7):vii89；泰瑞等人，(2002)自然评述-癌症，2(6):442)。
在此描述的蛋白质或多肽(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平可以至少在两个时间点测量以确定是否发生了表达水平的变化。举例来说，可以在用在此描述的化合物进行治疗之前和之后，或在用在此描述的化合物进行治疗时在一个或多个时间点测量表达水平。如果发现该表达水平有所降低，例如E-钙粘素的表达与参考标准相比有所降低和/或波形蛋白的表达与参考标准相比有所增加，那么可以向受试者给予用在此描述的化合物进行的治疗。
试剂盒
在此还描述了试剂盒，这些试剂盒包括了用以测定在此描述的基因(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表达水平的装置。举例来说，该试剂盒可以包括一种能够与在此描述的一种基因(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表达产物相互作用的药剂。该试剂盒可以包括多种能够与在此描述的多种基因(例如，E-钙粘素、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表达产物相互作用的药剂。该药剂可以包括但不限于，一种抗体、多种抗体、一种寡核苷酸或多种寡核苷酸。该基因表达产物可以包括但不限于，一个转录的分子、一个RNA分子、一种多肽、一种蛋白质、基因组DNA或cDNA。
该试剂盒可以另外任选地包括多种用于执行在此描述的测定的试剂。举例来说，该试剂盒可以包括缓冲剂、溶剂、稳定剂、防腐剂、纯化柱、检测试剂及酶，它们可能是从患者样品分离出核酸，例如通过qRT-PCR扩增样品，并且将样品施用于以上描述的试剂，或者是从受试者样品分离出蛋白质并且将样品施用于以上描述的试剂所必需的；或用于将受试者样品直接地施用于以上描述的药剂的试剂。一个试剂盒还可以包括阳性和阴性对照样品，例如对照核酸样品(例如，来自非癌症受试者的核酸样品，或非肿瘤组织样品，或未接受癌症治疗的受试者，或用于与受试者样品同时进行测试的其他测试样品。试剂盒还可以包括说明材料，该材料可以提供有关收集并加工患者样品，将这些样品施用于基因表达水平的测定以及有关解释测定结果的指导。
所提供的该试剂盒的组分可以呈任何形式，例如液体、干燥的、半干燥的或冻干形式，或呈在冻干条件下储存的形式。典型地，所提供的该试剂盒的组分是呈无菌的形式。当所提供的试剂是呈液体溶液形式时，该液体溶液总体上为一种水溶液，例如一种无菌水溶液。当所提供的试剂是呈干燥形式时，总体上通过添加一种适合的溶剂来实现复水。在该试剂盒中可以任选地提供溶剂，例如无菌缓冲剂。
该试剂盒可以包括一个或多个容器用于呈适用于基因表达水平测定中的浓度的试剂盒组分，或附有有关用于该测定中的稀释的说明书。该试剂盒可以包含用于这些测定组分的单独的容器、分配器或隔室，以及信息材料。举例来说，阳性和阴性对照样品可以被包含在瓶子或小瓶中，临床上可相容的分类符可以被密封在无菌塑料包装中，并且信息材料可以被包含在塑料套管或包中。该试剂盒可以包括多个(例如，一包)单个的容器，每一个都包含一种药剂的一个或多个单位形式(例如，用于一次测定)。这些试剂盒的容器可以是气密性的和/或防水的。该容器可以针对用途进行标记。
该试剂盒可以包括有关执行并解释该测定的信息材料。该试剂盒还可以提供有关在何处报告该测定的结果的指导，例如去治疗中心或医疗服务提供者。该试剂盒可以包括用于报告在此描述的基因活性测定结果的形式，以及有关在何处发送这些形式或其他相关的信息的地址和联系信息，或有关在一个在线数据库或一个在线应用(例如，app)中报告结果的URL(统一资源***)地址。在另一个实施例中，该信息材料可以包括有关取决于该测定的结果，患者是否应当接受用抗癌干细胞剂进行的治疗的指导。
这些试剂盒的信息材料不局限于其形式。在许多情形中，所提供的信息材料(例如说明书)是呈印刷品的形式，例如一种印刷文本、图画和/或照片，例如标记或印张。然而，所提供的信息材料还可以呈其他格式，如计算机可读材料、录像或录音。该试剂盒的信息材料可以是联系信息，例如物理地址、电邮地址、网页或电话号码，其中该试剂盒的用户可以获得有关基因活性测定和/或它于在此描述的方法中的应用的实质性信息。所提供的信息材料还可以呈多种格式的任何组合。
受试者样品可以被提供给一位测定提供者，例如服务提供者(如第三方设施)或医疗服务提供者，它将在一项测定中评估样品并提供读出。举例来说，测定提供者可以从受试者接收样品，如组织样品，或者血浆、血液或血清样品，并使用在此描述的测定对该样品进行评估，并且确定该受试者是接收用如在此描述的抑制剂进行的治疗的候选者。该测定提供者可以告知医疗服务提供者该受试者是用如在此描述的抑制剂进行的治疗的候选者，并且向该候选者给予如在此描述的抑制剂。该测定提供者可以将该评估的结果，以及任选地有关诊断、预后或适当疗法选择中的一种或多种的结论以任何适合的格式，如通过邮件，或电子方式，或通过在线数据库提供给例如医疗服务提供者，或患者，或保险公司。由该测定提供者所收集并提供的信息可以被储存在数据库中。
实例
实例A
在此实例中，通过一种偶联的终点测定来测量谷氨酰胺酶的酶促活性。将谷氨酰胺和磷酸对应地以等于Km和AC50的浓度供应给GAC，并且调整GAC浓度以得到线性反应，持续60分钟。所产生的谷氨酸被动力学过量的谷氨酸脱氢酶转化成2-OG。这个第二步骤是配置用于NAD的2X Km，因为过量的NAD具有抑制性。然而，动力学过量的第三种偶联酶心肌黄酶从NADH回收利用NAD以使NAD的浓度在该测定的时程期间保持恒定。心肌黄酶，也是以动力学过量供应的，它将由GDH产生的NADH重新氧化成NAD，并且伴随着刃天青(rezasurin)还原成高度荧光的试卤灵。在用SDS停止该测定之后，通过Ex544/Em590来测量试卤灵。信号的减少指示了偶联酶***中某种组分的抑制。针对单独的GDH/心肌黄酶对预期的命中(hit)进行复筛以取出命中用于第二测定中的偶联酶***。
1.材料
2.缓冲液
2X的缓冲液(300mM NaCl、100mM HEPES pH 8.5、0.1％BSA、0.5mM EDTA、100mM磷酸钠pH 8.5)
5X的底物混合物(1X的缓冲液最终浓度，含有13mM的谷氨酰胺、100μM的刃天青、50μg/ml的心肌黄酶)
1.2X的酶混合物(1X的缓冲液最终浓度，含有0.875μg/ml的GAC、1.56mM的NAD、6.25个单位/毫升的GDH)
停止混合物(于ddH2O中的6％SDS)
反应程序
1.添加1μl含化合物的100％DMSO
2.添加40μl酶混合物并在室温下培育60分钟
3.添加10μl的底物混合物以开始反应
4.用25μl的6％SDS停止反应并读取Ex544Em 590
实例B：
在此实例中，通过一项偶联的终点测定对化合物抑制谷氨酰胺酶HTS方法的偶联酶测定***的潜力进行测试，该***包含谷氨酸脱氢酶和心肌黄酶。将谷氨酸在Km下供应给GDH，接着执行还原脱酰胺以产生2OG。将NAD在2X Km下供应到该***，并且通过心肌黄酶的活性来监测它向NADH的转化。心肌黄酶是以大量动力学过量供应给GDH，它将NADH重新转化成NAD以使NAD水平在反应中保持恒定，而同时将刃天青还原成高度荧光的试卤灵。在用SDS停止该测定之后，通过Ex544/Em590来测量试卤灵。信号的减少指示了偶联酶***中某种组分的抑制。
3.材料
4.缓冲液
2X的缓冲液(300mM NaCl、100mM HEPES pH 8.5、0.1％BSA、0.5mM EDTA、100mM磷酸盐pH 8.5)
2X的底物混合物(1X的缓冲液最终浓度，40μM的刃天青、1.8mM的谷氨酸、20μg/ml的心肌黄酶)
10X的NAD混合物(1X的缓冲液最终浓度，12.5mM的NAD)
2.5X的酶混合物(1X的缓冲液最终浓度，如针对适当线性所测定的GDH酶；例如，如此处描述的0.05个单位/毫升，以得到0.02个单位/毫升的最终浓度)
反应程序
1.添加1μl含化合物的100％DMSO
2.添加20μl酶混合物并在室温下培育60分钟
3.添加5μl的NAD混合物
4.添加25μl的底物混合物以开始反应
5.用25μl的6％SDS停止反应并读取Ex544Em 590
实例1
反-环丙烷-1,2-二基二甲醇(I-2)：
化合物I-2是通过遵循所报告的文献程序来制备(有机合成(Org.Synth.)2008,85,15)。在0℃下，向LiAlH4(1.5当量)于THF中的悬浮液中缓慢地添加环丙烷-1,2-二甲酸(1S,2S)-二乙基酯(1当量)。随后使反应混合物升温至室温，并回流2小时。冷却之后，在室温下将非均质混合物搅拌18小时。通过小心添加饱和NH4Cl溶液，随后添加EtOAc来淬灭反应。再搅拌反应物质5小时，产生浅黄色固体沉淀，使其滤过硅藻土垫。进一步用EtOAc洗涤硅藻土层。对合并的有机层进行蒸发以获得糊状物质，将其通过柱色谱法(80％EtOAC/己烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物I-2。
反-1,2-双(溴甲基)环丙烷(I-3)：
化合物I-3是通过遵循所报告的程序来制备(四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1997,53,10459)。在0℃下，向三苯基膦(2.1当量)于DCM中的溶液中缓慢地添加溴(2.1当量)。将反应混合物搅拌0.25小时，随后添加反-环丙烷-1,2-二基二甲醇I-2(1当量)(呈于THF中的溶液形式)。随后使其升温至室温并且搅拌一小时。在处理时，蒸发出所有的挥发性物质，并使用柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物I-3。
反-2,2'-(环丙烷-1,2-二基)二乙腈(I-4)：
化合物I-4是通过遵循所报告的程序来制备(四面体通讯，1997,53,10459)。将反-1,2-双(溴甲基)环丙烷I-3(1当量)溶解于EtOH/水(2/1)的混合物中。在添加NaCN(4当量)后，使反应混合物回流过夜。蒸发出所有的挥发性物质以获得糊状物质，将其溶解于水中并用***萃取。水层用***进一步萃取，并且对合并的有机层进行蒸发，得到标题化合物I-4。此物质不经任何纯化即用于下一步骤。
反-5,5'-(-环丙烷-1,2-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-5)：
将反-2,2'-(环丙烷-1,2-二基)二乙腈I-4(1当量)溶解于TFA(2.0mL)中并向其中添加氨基硫脲(2当量)。使反应混合物在100℃下回流3小时，随后通过在0℃下小心添加NaHCO3饱和溶液使pH值为约8到9来进行淬灭。过滤沉淀的固体，并对其进行进一步纯化，得到反-5,5'-(-环丙烷-1,2-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-2-胺)I-5。
用于合成化合物1、3、5及6的通用程序：
向反-5,5'-(-环丙烷-1,2-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-5)(1当量)和适当的酸(3当量)于DMF中的悬浮液中添加PYBOP(3当量)和DIPEA(6当量)并搅拌过夜。随后将水添加到反应混合物中，并且对所得物质进行过滤并纯化，得到所希望的化合物。
N,N'-(5,5'-(反-环丙烷-1,2-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-苯基乙酰胺)(1)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.5-0.7(m,2H),1.0-1.2(m,2H),2.8-3.0(m,4H),3.7-3.9(s,4H),7.2(m,10H),12.60(brs,2H)。质量(M++1):505.10。
N,N'-(5,5'-(反-环丙烷-1,2-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(3)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.62(m,2H),1.10(m,2H),2.82-3.02(m,4H),4.0(s,4H),7.30(t,2H),7.40(d,2H),7.80(t,2H),8.50(d,2H),12.68(brs,2H)；质量(M++1):507.05。
N,N'-(5,5'-(反-环丙烷-1,2-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-3-基)乙酰胺)(5)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.58-0.65(m,2H),1.02-1.16(m,2H),2.80-3.13(m,4H),3.84(s,4H),7.34-7.41(m,2H),7.72-7.80(m,2H),8.41-8.58(m,4H),12.63(brs,2H)。质量(M++1):507.05。
N,N'-(5,5'-(反-环丙烷-1,2-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(噻吩-2-基)乙酰胺)(6)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.58-0.64(m,2H),1.05-1.19(m,2H),2.82-3.04(m,4H),4.03(s,4H),6.93-7.03(m,4H),7.42(s,2H),12.62(brs,2H)。质量(M++1):516.90。
实例2
(3-亚甲基环丁基)甲醇(I-11)：
化合物I-10是从商业来源获得，并且遵循文献程序进行I-10的水解(美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1958,80,5507)。向3-亚甲基环丁烷甲腈I-10(1当量)于EtOH水溶液(50％)中的溶液中添加KOH(4当量)并且将均质混合物加热到回流，保持2小时。冷却后，蒸发出所有的挥发性物质，并将固体悬浮于水中。通过添加1N HCl将溶液的pH值调到2，并且用乙酸乙酯萃取所希望的化合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并蒸发，得到呈定量产率的3-亚甲基环丁烷甲酸。此物质被直接用于下一步骤。
在0℃下，向LiAlH4(1.5当量)于THF中的悬浮液中缓慢地添加3-亚甲基-环丁烷甲酸(于THF中)(1当量)。去除冷却浴并且使反应混合物升温至室温，并搅拌3小时。在费舍尔处理(Fischer workup)之后，获得所希望的化合物I-11。此物质不经任何纯化即用于下一步骤。
环丁烷-1,3-二基二甲醇(I-12)：
将(3-亚甲基环丁基)甲醇I-11(1当量)溶解于无水THF中，并且在0℃下逐滴添加BH3.DMS(1当量)。在添加之后，使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。通过在0℃下小心添加NaOH(于水中的3M溶液)，随后添加H2O2来淬灭反应。在室温下持续搅拌3小时，随后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取该二醇。粗物质不经任何纯化即直接地用于下一步骤。
环丁烷-1,3-二基双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(I-13)：
将环丁烷-1,3-二基二甲醇I-12(1当量)和TEA(3当量)于二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，并整份添加甲苯磺酰氯(2当量)。将反应混合物保持12小时。在处理期间，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水洗涤有机层。浓缩有机层，得到所希望的产物I-13。
2,2'-(环丁烷-1,3-二基)二乙腈(I-14)：
向环丁烷-1,3-二基双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)I-13(1当量)于DMF中的溶液中添加NaCN(6当量)，并使其回流12小时。在处理期间，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取所希望的化合物。蒸发有机溶剂，得到I-14。
5,5'-(环丁烷-1,3-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-15)：
向2,2'-(环丁烷-1,3-二基)二乙腈I-14(1当量)于TFA中的溶液中添加氨基硫脲(2当量)，并在100℃下将溶液搅拌3小时。将反应冷却到室温，并用饱和NaHCO3溶液淬灭。对该物质进行过滤并依序用水、乙酸乙酯及***洗涤。获得二胺I-15。
用于合成化合物7和8的通用程序：
在0℃下，向相应的酸(2当量)和DIPEA(6当量)于DMF(对于吡啶基衍生物来说为NMP)中的溶液中添加PYBOP(3当量)，并在室温下搅拌10分钟。将化合物I-15添加到反应混合物中并持续搅拌过夜。随后添加水，并用乙酸乙酯萃取所希望的产物。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。所得粗产物通过标准方法进行纯化，得到纯产物。
N,N'-(5,5'-(环丁烷-1,3-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-苯基乙酰胺)(8)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.9-1.2(m,1H),1.42-1.60(m,1H),1.84-1.95(m,2H),2.10-2.22(m,1H),2.6-2.7(m,1H),3.0-3.16(m,4H),3.80(s,4H),7.10-7.40(m,10H),12.62(brs,2H)；质量(M++1):519.19,541.25(M++23)。
N,N'-(5,5'-(环丁烷-1,3-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(7)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19-1.22(m,1H),1.45–1.61(m,1H),1.82–1.92(m,1H),2.15–2.05(m,1H),3.01–3.16(m,4H),4.01(s,4H),7.22–7.42(m,4H),7.72–7.80(m,2H),8.44(s,2H),12.6(brs,2H)。质量(M++23):543.15。
实例3
环戊烷-1,3-二甲醛(I-19)：
将KMnO4(3.2当量)和CuSO4·5H2O(2当量)加入二氯甲烷中并将蒸馏水添加到此悬浮液中。将降冰片烯I-18(1当量)溶解于二氯甲烷中并将其缓慢地添加到氧化剂混合物中，随后添加叔丁醇。3小时之后，使反应混合物滤过硅藻土，并用饱和盐水洗涤。随后用二氯甲烷再洗涤盐水。合并的有机层经硫酸钠干燥，并且通过在环境温度下进行旋转蒸发来去除溶剂，得到所希望的产物I-19。
环戊烷-1,3-二基二甲醇(I-20)：
向加入烧瓶中的1,3-环戊烷二甲醛I-19(1当量)中添加脱氧的甲醇。将反应混合物冷却到0℃并分数小等分添加NaBH4(2当量)以便避免反应温度升高到10℃以上。使反应混合物升温至室温，并在氮气的气氛下另外搅拌3小时。将蒸馏水添加到反应混合物中以淬灭任何剩余的NaBH4，并且随后进行旋转蒸发以从溶液中去除甲醇。用二氯甲烷萃取剩余的混合物(5次)，并且合并的有机部分经无水硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到标题化合物I-20。
环戊烷-1,3-二基双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(I-21)：
将加入吡啶中的环戊烷-1,3-二基二甲醇I-20(1当量)冷却到0℃并且逐份添加对甲苯磺酰氯(3当量)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。反应完成之后，蒸馏掉吡啶。用***稀释残余物，用1N HCl、NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物I-21。
2,2'-(环戊烷-1,3-二基)二乙腈(I-22)：
将环戊烷-1,3-二基双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)I-21(1当量)加入DMF:H2O混合物(3:1)中，并且添加***(6当量)并且在150℃下搅拌15小时。通过TLC监测反应的进展。反应完成之后，用水淬灭反应混合物，用***萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。纯化粗产物，得到所希望的产物I-22。
5,5'-(环戊烷-1,3-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-23)：
标题化合物是由2,2'-(环戊烷-1,3-二基)二乙腈I-22，通过遵循关于化合物I-15所描述的程序来合成。
N,N'-(5,5'-(环戊烷-1,3-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(4)：
标题化合物是由5,5'-(环戊烷-1,3-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-2-胺)I-15，通过遵循如关于化合物7和8所描述的通用程序来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.35-1.40(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.90-1.95(m,1H),2.20-2.24(m,2H),2.98(d,4H),4.00(s,4H),7.26(t,2H),7.39(d,2H),7.78(t,2H),8.50(d,2H),12.70(brs,2H)；质量(M++1):535.10。
实例4
N,N'-(5,5'-((1R,3R)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-苯基乙酰胺)(19)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.92-1.95(m,2H),2.26-2.29(m,2H),2.34-2.37(t,2H),3.70(s,2H),3.72-3.76(m,4H),7.24-7.34(m,10H),11.8(s,2H)；质量(M++1):505.7。
N,N'-(5,5'-((1R,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-苯基乙酰胺)(18)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.94-1.97(m,2H),2.08-2.09(t,1H),2.19-2.23(m,2H),2.61-2.64(t,1H),3.63-3.66(m,2H),3.75(s,4H),7.23-7.26(m,2H),7.31-7.34(t,8H),11.7(s,2H)；质量(M++1):505.7。
实例5
N,N'-(5,5'-((1R,4R)-环己烷-1,4-二基双(亚甲基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(2)：
标题化合物是由5,5'-((1R,4R)-环己烷-1,4-二基双(亚甲基))双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(反式)，通过遵循如关于化合物7和8所描述的通用程序来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.0(t,2H),1.60-1.80(m,8H),2.85(d,4H),4.0(s,4H),7.30(t,2H),7.40(d,2H),7.80(t,2H),8.50(d,2H),12.65(brs,2H)；质量(M++1)549.10。
实例6
5,5'-(环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(I-31)：
将环己烷-1,3-二甲酸(1.0当量)和氨基硫脲(2.0当量)的混合物加入POCl3(6.0当量)中并在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温并倒于冰上。对所得混合物进行过滤，并且随后使用KOH使其达到pH 8。用水洗涤所形成的所得物质并干燥，得到所希望的产物(31)。此物质以原样用于下一步骤。
用于合成化合物(I-33到I-35)的通用程序：
在微波烘箱中，在120℃-140℃下将化合物(I-31)(1当量)、相应的酯(2.5当量)、t-BuOK(3.0当量)于DMF中的混合物搅拌30-60分钟。所得混合物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺)(22)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.58(s,2H),1.60(m,4H),2.27(s,2H),3.44(s,2H),3.88(s,4H),6.97-7.00(t,4H),7.28-7.36(m,4H),7.56-7.57(d,2H),10.96(s,2H)；质量(M++H):596.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3R)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺)(23)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.49-1.55(s,3H),1.75-1.77(m,1H),1.88(m,1H),2.05-2.07(m,2H),2.28-2.41(d,1H),3.23-3.27(t,2H),3.88(s,4H),6.97-7.00(t,4H),7.28-7.36(m,4H),7.56-7.57(d,2H),10.95(s,2H),12.53(s,2H)；质量(M++H):596.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(1H-吲哚-4-基)乙酰胺)(24)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.01(s,2H),1.57-1.60(s,4H),2.2(S,2H),3.45(S,2H),4.01(s,4H),6.55(s,2H),6.94-6.96(d,2H),7.02-7.05(d,2H),7.28-7.33(m,4H),11.11(s,2H)；质量(M++H):596.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3R)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(1H-吲哚-4-基)乙酰胺)(25)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.49-54(m,3H),1.74-1.76(s,2H),1.87-1.90(m,3H),2.37-2.45(m,2H),3.99(s,4H),6.54(s,2H),6.94-6.96(d,2H),7.03-7.04(d,2H),7.2-7.31(m,4H),11.11(s,2H)；质量(M++H):597.3。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(嘧啶-2-基)乙酰胺)(27)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.61-1.63(m,2H),1.83-1.92(d,4H),2.29(s,2H),3.46(s,2H),4.11(s,4H),7.40-7.42(t,2H),8.75-8.77(d,4H),12.02(s,2H)；质量(M++H):522.8。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-3-基)乙酰胺)(28)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.59-1.61(m,2H),1.81-1.94(d,4H),2.26(s,2H),3.44(s,2H),3.83(s,4H),7.34-7.37(m,2H),7.72-7.74(d,2H),8.46-8.51(d,4H),12.75(s,2H)；质量(M++H):521.3。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-4-基)乙酰胺)(29)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.59-1.62(m,2H),1.82-1.93(d,4H),2.27(s,2H),3.45(s,2H),3.85(s,4H),7.33-7.34(d,4H),8.51-8.52(d,4H),12.49(s,2H)；质量(M++H):521.2。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺)(30)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.61-1.64(t,2H),1.83-1.97(m,4H),2.21(s,6H),2.30-2.32(s,2H),3.49-3.51(t,2H),4.07(s,4H),6.30(s,2H),12.82(s,2H)；质量(M++H):529.2。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(二甲基氨基)苯基)乙酰胺)(31)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.59(s,2H),1.80-1.84(m,4H),2.27-2.29(t,2H),2.85(s,12H),3.45-3.47(t,2H),3.63(,4H),6.67-6.69(d,2H),7.13-7.14(d,2H),12.55(s,2H)；质量(M++H):605.3。
N,N'-(5,5'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-苯基乙酰胺)(10)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.16-2.04(m,2H),2.32-2.37(d,1H),3.15-3.33(d,2H),3.66(s,4H),7.21-7.30(m,10H)；质量(M++1):519.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-苯基乙酰胺)(11)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.5-1.61(t,2H),1.91-1.93(t,4H),2.29(s,2H),3.46-3.47(d,2H),3.80(s,4H),7.25-7.35(m,10H),12.7(s,2H)；质量(M++1):519.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二乙酰胺(12)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.61-1.63(t,2H),1.84-1.97(m,4H),2.17(s,6H),2.30-2.32(d,2H),3.46-3.48(t,2H),12.2(s,2H)；质量(M++1):367.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(14)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.60-1.63(t,2H),1.83-1.85(t,2H),1.91-1.95(m,2H),2.28-2.30(t,2H),3.45-3.47(t,2H),3.97(s,4H),7.26-7.29(m,2H),7.39-7.40(d,2H),7.74-7.78(m,2H),8.48-8.49(t,2H),12.1(s,2H)；质量(M++1):521.7。
N,N'-(5,5'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)(15)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.49-1.57(m,3H),1.74-1.79(t,1H),1.88-1.91(d,1H),2.05-2.08(t,2H),2.38-2.40(d,1H),3.23-3.28(t,2H),3.75(s,6H),3.87(s,4H),12.6(s,2H)；质量(M++1):625.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺)(16)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.57-1.59(t,2H),1.81-1.92(m,4H),2.26-2.27(d,2H),3.44-3.46(t,2H),3.76(s,6H),3.88(s,4H),7.01-7.04(t,2H),7.13-7.16(t,2H),7.27(s,2H),7.39-7.41(d,2H),7.57-7.59(d,2H),12.6(s,2H)；质量(M++1):625.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(21)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.60-1.62(t,2H),1.82-1.85(m,2H),1.92-1.96(m,2H),2.29-2.31(t,2H),3.47-3.49(t,2H),4.00(s,4H),7.27-7.29(m,2H),7.38-7.40(d,2H),7.75-7.78(m,2H),8.48-8.49(d,2H),12.6(t,2H)；质量(M++1):521.7。
N,N'-(5,5'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(20)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.52-1.62(m,3H),1.78-1.80(d,1H),1.90-1.93(d,1H),2.07-2.10(d,2H),2.42-2.44(d,1H),3.26-3.34(m,2H),4.00(s,4H),7.27-7.30(m,2H),7.39-7.40(d,2H),7.75-7.79(m,2H),8.48-8.49(d,2H),12.6(s,2H)；质量(M++1):521.7。
N,N'-(5,5'-((1R,3R)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(17)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.61-1.62(d,2H),1.80-1.85(m,2H),1.92-1.94(t,2H),2.29-2.31(t,2H),3.47-3.49(t,2H),4.00(s,4H),7.27-7.29(m,2H),7.38-7.40(d,2H),7.75-7.78(m,2H),8.48-8.49(d,2H),12.6(t,2H)；质量(M++1):521.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-苯基乙酰胺)(9)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.59(s,2H),1.83(s,2H),1.91(s,2H),2.28(s,2H),3.46(s,2H),3.79(s,4H),7.26-7.32(t,10H)；质量(M++1):519.7。
实例7
5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)
步骤A：反-环己基1,3-二甲酸
在0℃下，将顺,反-环己基1,3-二甲酸(4.00g，23.23mmol)溶解于浓氢氧化铵中。在0℃下添加存在于水(5mL)中的CaCl2(3.09g，27.88mmol)。滤出所得物质，并用浓HCl对滤液进行酸化。通过过滤来收集所得物质，并在真空中干燥，得到反-环己基1,3-二甲酸。1HNMR(DMSO-d6)δ:1.44(m,2H),1.61(m,4H),1.79(m,2H),2.53(m,2H),12.13(brs,2H)。LC-MS:m/z 171.2(M-H)-
步骤B：(S,S)-环己基1,3-二甲酸二苯甲基酯
向反-环己基1,3-二甲酸(1.46g，8.5mmol)、Cs2CO3(8.28g，25.5mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加BnBr(4.36g，25.5mmol)。在室温下，在氮气下将混合物搅拌3小时。残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过快速色谱法进行纯化，得到3g的反-环己基1,3-二甲酸二苯甲基酯。1H NMR(氯仿-d)δ:7.51–7.30(m,10H),5.15(s,4H),2.84–2.72(m,2H),2.06(t,J＝5.9Hz,2H),1.77(m,4H),1.56(p,J＝6.0Hz,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝353.4
手性SFC分离：通过手性SFC对3g的反-环己基1,3-二甲酸二苯甲基酯进行分离，得到1.4g的(S,S)-环己基1,3-二甲酸二苯甲基酯(93％)。
步骤C：(S,S)-环己基1,3-二甲酸
向1g的(S,S)-环己基1,3-二甲酸二苯甲基酯于10mL MeOH中的溶液中添加10％的Pd/碳(0.1g)。用氢气冲洗悬浮液，并搅拌20分钟。随后对其进行过滤并浓缩，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:1.44(m,2H),1.61(m,4H),1.79(m,2H),2.53(m,2H),12.13(brs,2H)。LC-MS:m/z(M-H)＝171.2
步骤D：5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)
将(S,S)-环己基1,3-二甲酸(500mg，0.3mmol)和氨基硫脲(550mg，0.6mmol)的混合物溶解于POCl3(10mL)中并且在40℃下搅拌30分钟，在60℃下搅拌30分钟并且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温并倒于冰上。随后使用NaOH将所得混合物碱化到pH＝8，并且过滤，得到粗的希望化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(s,4H),3.25(m,2H),2.12(t,2HJ＝5.6Hz,2H),1.84(m,2H),1.70(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝283.3
外消旋-反-5,5'-(环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)是用类似的程序合成的。
步骤E：(S,S)-环己基1,3-二羧基双((2S)-茨烷-10,2-磺内酰胺)
在80℃下，将(S,S)-环己基1,3-二甲酸(800mg，4.65mmol)于SOCl2中的溶液搅拌1.5小时。在减压下去除额外的SOCl2并将残余物直接地用于下一步骤。在0℃下，向(2S)-茨烷-10,2-磺内酰胺(2g，9.3mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中分数份添加NaH(60％于油中，465mg，11.63mmol)，并且在此温度下将反应混合物搅拌30分钟。逐滴添加存在于甲苯(5mL)中的环己烷-1,3-二羰基二氯(从以上获得)，并在室温下搅拌反应过夜。用EtOAc(50mL)和水(10mL)稀释所得混合物，分离并用EtOAc(50mL×2)萃取水层。合并的有机层用盐水进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并通过快速色谱法纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ3.93(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),3.66–3.59(m,2H),3.50(d,J＝13.7Hz,2H),3.45(d,J＝13.8Hz,2H),2.12(dd,J＝13.8,7.7Hz,2H),1.82–2.03(m,12H),1.57–1.70(m,4H),,1.39(dt,J＝16.8,9.5Hz,4H),1.16(s,6H),0.98(s,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝567.3。
使产物在EtOAc中再结晶，得到一份用于单晶x射线衍射的样品，其结果确定了起始物质二酸的构型是(S,S)。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二丁酰胺(37)
在室温下，将5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(20mg，0.07mmol)、丁酸(18.5mg，0.21mmol)、HATU(80.8mg，0.21mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(29.3mg，0.23mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物倒入水(10ml)中，过滤沉淀，得到粗产物。粗产物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.41(s,2H),3.43-3.55(m,2H),2.44(t,J＝7.3Hz,4H),2.31(t,J＝5.7Hz,2H),1.91-2.02(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.57-1.68(m,6H),0.90(t,J＝7.5Hz,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝423.6。
以下化合物是以类似的方式制备：
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(四氢呋喃-3-甲酰胺)(48)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.58(br.s.,2H),3.87-3.98(m,2H),3.65-3.83(m,6H),3.47-3.55(m,2H),3.27-3.34(m,2H),2.31(t,J＝6.0Hz,2H),2.02-2.18(m,4H),1.92-2.01(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.60-1.68(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝479.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(4,4,4-三氟丁酰胺)(47)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.61(br.s.,2H),3.45-3.55(m,2H),2.73-2.82(q,4H),2.56-2.72(m,4H),2.32(t,J＝5.6Hz,2H),1.92-2.01(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.57-1.70(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝531.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-环丙基乙酰胺)(49)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.39(s,2H),3.44-3.55(m,2H),2.28-2.41(m,6H),1.92-2.02(m,2H),1.82-1.92(m,2H),1.60-1.70(m,2H),0.99-1.11(m,2H),0.46-0.54(m,4H),0.17-0.25(m,4H)。LC-MS:m/z(M+H)＝447.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(甲硫基)乙酰胺)(60)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.58(br.s.,2H),3.47-3.54(m,2H),3.41(s,4H),2.33(t,J＝5.7Hz,2H),2.16(s,6H),1.85-1.99(m,4H),1.61-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝459.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(3-(甲硫基)丙酰胺)(46)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.51(br.s.,2H),3.50(m,2H),2.77(br.s,8H),2.32(m,2H),2.08(s,6H),1.96(m,2H),1.87(m,2H),1.64(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝487.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-四氢呋喃-2-基)乙酰胺)(77)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:11.96(br.s.,2H),4.35(quin,J＝6.6Hz,2H),3.93-4.00(m,2H),3.80-3.86(m,2H),3.55-3.62(m,2H),2.85(d,J＝6.2Hz,4H),2.48(t,J＝5.5Hz,2H),2.12-2.18(m,2H),1.95-2.00(m,4H),1.76-1.82(m,4H),1.61-1.68(m,4H)。LC-MS:m/z(M+H)＝507.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺)(85)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:4.48(s,4H),3.53-3.61(m,6H),2.49(t,J＝7.9Hz,4H),2.43(t,J＝5.4Hz,2H),2.08-2.16(m,4H),2.03(m,2H),1.93(m,2H),1.67-1.77(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝533.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二苯甲酰胺(39)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.98(br.s.,2H),8.12(d,J＝7.3Hz,4H),7.63-7.72(m,2H),7.53-7.61(m,4H),3.57(m,2H),2.37-2.45(t,J＝5.6Hz,2H),1.98(m,2H),1.89(m,2H),1.70(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝491.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二乙酰胺(41)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.44(s,2H),3.48(m,2H),2.27-2.35(t,J＝5.6Hz,2H),2.18(s,6H),1.95(m,2H),1.87(m,2H),1.59-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝367.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二丙酰胺(40)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.40(s,2H),3.37-3.54(m,2H),2.47(q,J＝7.6Hz,4H),2.31(t,J＝5.6Hz,2H),1.91-2.06(m,2H),1.75-1.91(m,2H),1.52-1.75(m,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝395.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-甲基丙酰胺)(98)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.42(s,2H),3.43-3.53(m,2H),2.77(septet,J＝6.7Hz,2H),2.31(t,J＝5.8Hz,2H),1.91-2.02(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.57-1.68(m,2H),1.12(d,J＝7.6Hz,12H)。LC-MS:m/z(M+H)＝423.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))二环戊烷甲酰胺(62)
1H NMR(DMSO-d6)δ3.48(m,2H),2.95(m,2H),2.31(t,J＝5.8Hz,2H),2.04–1.85(m,8H),1.76–1.60(m,8H),1.57(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝475.2
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺)(63)
1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(s,4H),3.57(m,2H),2.46(t,J＝5.8Hz,2H),2.05(m,2H),1.98(m,2H),1.73(m,2H),1.29(s,12H)。LC-MS:m/z(M+H)＝483.2。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰胺)(78)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.13-7.18(m,4H),6.88(d,J＝2.4Hz,2H),3.83(s,6H),3.78(s,4H),2.29(t,J＝5.4Hz,2H),1.93(m,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝615.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺)(86)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.98(s,2H),6.89-6.94(m,J＝7.8Hz,2H),6.69-6.73(m,J＝8.0Hz,2H),5.89(s,4H),3.93(s,4H),3.56-3.64(m,2H),2.49(t,J＝5.4Hz,2H),2.02-2.10(m,2H),1.99(m,2H),1.76-1.82(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝607.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-氟苯基)乙酰胺)(88)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(s,2H),7.36(dd,J＝8.6,5.6Hz,4H),7.16(t,J＝8.9Hz,4H),3.81(s,4H),3.43-3.51(m,2H),2.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.97(m,2H),1.85(m,2H),1.57-1.64(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝555.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺)(86)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.83(br.s.,2H),7.42(m,2H),7.12(t,J＝7.9Hz,4H),3.93(s,4H),3.47-3.54(m,2H),2.31(t,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.99(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.58-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝591.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺)(42)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.59(s,2H),7.24-7.30(m,2H),7.21(dd,J＝7.5,1.6Hz,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,2H),6.88-6.93(m,2H),3.78(s,4H),3.74(s,6H),3.49(m,2H),2.30(t,J＝5.7Hz,2H),1.91-1.99(m,2H),1.79-1.87(m,2H),1.59-1.65(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝579.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-氯苯基)乙酰胺)(43)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.73(s,2H),7.42(s,2H),7.34-7.38(m,4H),7.27-7.31(m,2H),3.84(s,4H),3.43-3.52(m,2H),2.30(t,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.98(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.57-1.65(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝587.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺)(44)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.69(s,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,2H),6.91(d,J＝2.1Hz,2H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.84(dd,J＝8.2,2.1Hz,2H),3.77(s,4H),3.74(s,6H),3.47(dt,J＝11.2,5.7Hz,2H),2.29(t,J＝5.7Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.76-1.86(m,2H),1.54-1.65(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝579.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺)(52)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.67(s,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,4H),6.89(d,J＝8.5Hz,4H),3.73(s,6H),3.72(s,4H),3.43-3.50(m,2H),2.29(t,J＝5.9Hz,2H),1.89-2.00(m,2H),1.78-1.87(m,2H),1.55-1.66(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝579.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-氯苯基)乙酰胺)(51)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.77(s,2H),7.41-7.48(m,4H),7.29-7.37(m,4H),4.00(s,4H),3.45-3.54(m,2H),2.30(t,J＝5.4Hz,2H),1.91-1.99(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.56-1.68(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝587.6。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-氯苯基)乙酰胺)(50)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.73(s,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,4H),7.35(d,J＝8.8Hz,4H),3.82(s,4H),3.42-3.51(m,2H),2.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.99(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.55-1.66(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝587.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙酰胺)(218)
程序与化合物37相同。
1HNMR(氯仿-d)δ:6.78-6.84(m,6H),5.99(s,4H),3.98(s,4H),3.55-3.61(m,2H),2.45(t,J＝5.4Hz,2H),2.02(m,2H),1.92(m,2H),1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝607.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺)(54)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.78(s,2H),7.92(s,2H),7.83-7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.57-7.73(m,4H),3.97(s,4H),3.43-3.51(m,2H),3.22(s,6H),2.30(t,J＝5.5Hz,2H),1.90-1.98(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.55-1.65(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝675.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺)(66)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.80(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,4H),7.60(d,J＝8.3Hz,4H),3.96(s,4H),3.46(m,2H),3.20(s,6H),2.30(t,J＝5.5Hz,2H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝675.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺)(70)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.59(s,2H),7.27(t,J＝7.7Hz,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.85-6.94(m,2H),3.78(s,4H),3.74(s,6H),3.49(m,2H),2.30(t,J＝5.5Hz,2H),1.90-1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.63(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝579.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺)(71)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.68(s,2H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),6.8-6.91(m,4H),6.84(d,J＝7.5Hz,3H),3.77(s,4H),3.75(s,6H),2.29(t,J＝5.4Hz,2H),1.91(m,2H),1.84(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝579.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-氰基苯基)乙酰胺)(72)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.86(s,2H),7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,2H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.46-7.54(m,2H),4.11(s,4H),3.44-3.53(m,2H),2.32(t,J＝5.1Hz,2H),1.89-2.01(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.58-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝569.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-氰基苯基)乙酰胺)(73)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.75(s,2H),7.79(s,2H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),3.92(s,4H),3.45-3.51(m,2H),2.30(t,J＝5.5Hz,2H),1.90-1.99(m,2H),1.80-1.88(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝569.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-氰基苯基)乙酰胺)(74)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.77(s,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,4H),7.53(d,J＝8.3Hz,4H),3.94(s,4H),3.46(m,2H),2.29(t,J＝5.5Hz,2H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝569.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺)(75)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.77(s,2H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.47(m,2H),7.27-7.41(m,4H),3.82-4.10(s,4H),3.48-3.51(m,2H),2.31(t,J＝5.4Hz,2H),1.89-2.01(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.62(m 2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝687.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺)(219)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.40-7.44(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(s,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.09-7.12(d,J＝8.3Hz,2H),4.08(s,4H),3.61(m,2H),2.51(t,J＝5.4Hz,2H),2.07(m,2H),1.99(m,2H),1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝687.9。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-邻甲苯基乙酰胺)(83)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(s,2H),7.22-7.26(m,2H),7.16-7.20(m,4H),7.10-7.16(m,2H),3.84(s,4H),3.44-3.52(m,2H),2.30(t,J＝5.4Hz,2H),2.27(s,6H),1.89-2.01(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.56-1.66(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝547.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺)(82)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.75(s,2H),7.72(b.s.,2H),7.55-7.67(m,6H),3.95(s,4H),3.45-3.51(m,2H),2.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.88-2.04(m,2H),1.74-1.88(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝655.8。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(二甲基氨基)苯基)乙酰胺)(35)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.66(s,2H),7.12(t,J＝7.9Hz,2H),6.71(s,2H),6.57-6.65(m,4H),3.70(s,4H),3.43-3.50(m,2H),2.88(s,12H),2.30(d,J＝5.1Hz,2H),1.88-1.97(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.56-1.63(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝605.8。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-氟苯基)乙酰胺)(87)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.75(s,2H),7.32-7.42(m,4H),7.15-7.22(m,4H),3.90(s,4H),3.44-3.54(m,2H),2.30(t,J＝5.8Hz,2H),1.89-1.98(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.59-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝555.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-异丙氧基苯基)乙酰胺)(92)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:10.35(br.s.,2H),7.26-7.28(m,4H),7.22-7.28(m,4H),6.91-6.94(m,4H),4.73(septet,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,4H),3.49-3.56(m,2H),2.44(t,J＝4.8Hz,2H),1.92-2.03(m,4H),1.72-1.76(m,2H),1.43(d,J＝5.9Hz,12H)。LC-MS:m/z(M+H)＝635.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-异丙氧基苯基)乙酰胺)(91)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.15-7.21(m,2H),7.01-7.04(m,4H),6.74-6.78(m,2H),4.45-4.53(m,2H),3.99(s,4H),3.57-3.63(m,2H),2.52(t,J＝4.8Hz,2H),2.08(m,2H),2.00-2.05(m,2H),1.81(m,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,12H)。LC-MS:m/z(M+H)＝635.9
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-溴苯基)乙酰胺)(220)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.66(s,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.34-7.37(m,2H),7.13-7.17(m,2H),3.98(s,4H),3.62(m,2H),2.54(t,J＝5.0Hz,2H),2.08(m,2H),2.00-2.05(m,2H),1.80(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝674.9
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-间甲苯基乙酰胺)(111)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.72(s,2H),7.23-7.25(m,2H),7.14-7.17(m,6H),3.84(s,4H),3.45-3.50(m,2H),2.30(t,J＝5.8Hz,2H),2.26(s,6H),1.88-1.96(m,2H),1.81-1.88(m,2H),1.58-1.64(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝547.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰胺)(112)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.00-7.05(m,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝6.7Hz,2H),3.99(s,4H),3.86(s,12H),3.48-3.55(m,2H),2.41(t,J＝5.2Hz,2H),1.87-2.01(m,4H),1.68-1.76(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝639.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺)(221)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.21(s,2H),7.70(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),6.70(d,J＝8.3Hz,2H),3.97(s,4H),3.88(s,6H),3.56-3.62(m,2H),2.50(t,J＝5.4Hz,2H),2.06(m,2H),1.98(m,2H),1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝581.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(噻吩-2-基)乙酰胺)(59)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.74(br.s.,2H),7.43(d.,2H),7.01(br.s.,4H),4.05(s,4H),3.49(m,2H),2.31(br.s.,2H),1.94(m,2H),1.86(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝531.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(噻唑-4-基)乙酰胺)(222)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.88(d,J＝1.9Hz,2H),7.37-7.42(d,J＝1.9Hz,2H),4.22(s,4H),3.55-3.61(m,2H),2.47(t,J＝5.4Hz,2H),2.03(d,J＝5.4Hz,2H),1.93-1.98(m,2H),1.71-1.77(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝533.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺)(30)
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.24(s,2H),4.26(s,4H),3.60(s,2H),2.49(t,J＝4.8Hz,2H),2.28(s,6H),2.07(m,2H),1.99(m,2H),1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝529.7。
步骤A：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-硝基苯基)乙酰胺)(57)
程序类似于化合物37。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.78(s,2H),8.11(d,J＝7.6Hz,2H),7.73-7.78(m,2H),7.58-7.63(m,4H),4.27(s,4H),3.44-3.53(m,2H),2.30(t,J＝5.7Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.55-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝609.7
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-氨基苯基)乙酰胺)(56)
在室温下，将N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-硝基苯基)乙酰胺)(30mg，0.05mmol)和Pd/C(3mg)于甲醇中的溶液搅拌3小时。过滤混合物并在真空中蒸发至干。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.58(s,2H),7.01-7.07(m,2H),6.94-7.00(m,2H),6.66(d,J＝7.0Hz,2H),6.50-6.57(m,2H),5.03(b,4H),3.65(s,4H),3.45-3.50(m,2H),2.30(t,J＝5.3Hz,2H),1.90-2.00(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.57-1.64(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝549.7
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-乙酰胺基苯基)乙酰胺)(55)
在室温下，将乙酸(11.5mg，0.19mmol)、HATU(72.6mg，0.19mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(26.5mg，0.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液搅拌15分钟，随后添加N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-氨基苯基)乙酰胺)(35mg，0.06mmol)并持续搅拌过夜。将混合物倒入水(10ml)中，过滤沉淀，得到粗产物。粗产物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.61(s,2H),9.45(s,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.23-7.32(m,4H),7.11-7.20(m,2H),3.83(s,4H),3.47(m,2H),2.30(t,J＝5.6Hz,2H),2.03(s,6H),1.94(m,2H),1.84(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝633.7
步骤A：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-硝基苯基)乙酰胺)(69)
程序类似于化合物37。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.79(s,2H),8.25(s,2H),8.16(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.65(t,J＝7.9Hz,2H),4.02(s,4H),3.48(m,2H),2.30(d,J＝5.4Hz,2H),1.89-2.00(m,2H),1.83(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝609.7
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-氨基苯基)乙酰胺)(53)
程序与化合物56相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.64(s,2H),6.95(t,J＝7.8Hz,2H),6.51(s,2H),6.40-6.47(m,4H),5.07(s,4H),3.61(s,4H),3.48(m,2H),2.30(t,J＝5.6Hz,2H),1.92(m,2H),1.75-1.88(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝549.7
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-乙酰胺基苯基)乙酰胺)(65)
程序与化合物55相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.73(s,2H),9.94(s,2H),7.54(s,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,2H),6.94-7.03(d,J＝7.5Hz,2H),3.76(s,4H),3.43-3.52(m,2H),2.30(t,J＝5.6Hz,2H),2.03(s,6H),1.90-1.98(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.57-1.65(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝633.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-硝基苯基)乙酰胺)(64)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.81(s,2H),8.20(d,J＝8.6Hz,4H),7.61(d,J＝8.6Hz,4H),4.01(s,4H),3.40-3.55(m,2H),2.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.99(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.55-1.66(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝609.7。
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-乙酰胺基苯基)乙酰胺)(106)
程序与化合物55相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.67(s,2H),9.93(s,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,4H),7.23(d,J＝8.3Hz,4H),3.74(s,4H),3.44-3.49(m,2H),2.29(t,J＝5.5Hz,2H),2.03(s,6H),1.90-1.97(m,2H),1.76-1.86(m,2H),1.51-1.65(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝633.8。
步骤A：(2E,2'E)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(3-(吡啶-2-基)乙酰胺)(45)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.88(s,2H),8.69(d,J＝4.7Hz,2H),7.90(td,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.79(d,J＝15.4Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(dd,J＝7.1,5.2Hz,2H),7.38(d,J＝15.4Hz,2H),3.52-3.59(m,2H),2.37(t,J＝5.4Hz,2H),1.96-2.05(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.64-1.71(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝545.7。
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(3-(吡啶-2-基)丙酰胺)(80)
将50mg化合物45的溶液溶解于2mL的MeOH中。添加5mg的Pd/C并且使悬浮液脱气并氢化30分钟。随后对其进行过滤并浓缩，得到标题化合物80。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.59(d,J＝4.6Hz,2H),7.64(td,J＝7.7,1.4Hz,2H),7.27(d,J＝7.7Hz 2H),7.18(dd,J＝7.3,5.1Hz,2H),3.55(d,J＝5.6Hz,2H),3.27-3.32(m,4H),3.11-3.17(m,4H),2.43(t,J＝5.4Hz,2H),1.94-2.03(m,4H),1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝549.7。
化合物291、292、295、370、371、380及352是以与化合物37类似的方式制备：
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺)(291)
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.14-7.32(m,4H),6.85-7.03(m,4H),3.54-3.83(m,12H),2.39(t,J＝7.7Hz,2H),2.32(m,2H),1.99(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝565.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(二甲基氨基)苯基)乙酰胺)(292)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.66(br.s.,2H),7.11(t,J＝7.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.61(t,J＝6.0Hz,4H),3.72-3.82(m,6H),2.88(s,12H),2.38(t,J＝7.7Hz,2H),2.29(m,2H),1.93(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝591.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺)(295)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.71(s,2H),8.09(d,J＝1.9Hz,2H),7.65(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),3.83(s,6H),3.77(s,4H),3.74(m,2H),2.38(t,J＝7.8Hz,2H),2.24-2.34(m,2H),1.89-2.02(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝567.8
(2R,2'R)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-羟基-2-苯基乙酰胺)(370)
1H NMR(氯仿-d)δ:7.51(d,J＝6.2Hz,4H),7.19-7.34(m,6H),5.55(s,2H),3.51(s,2H),2.32(t,J＝5.5Hz,2H),1.95(m,2H),1.88(m,2H),1.63(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝551.2
(2S,2'S)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-羟基-2-苯基乙酰胺)(371)
1H NMR(氯仿-d)δ:7.50(d,J＝5.6Hz,4H),7.24-7.33(m,6H),5.55(s,2H),3.53(m,2H),2.36(t,J＝5.5Hz,2H),1.95(m,2H),1.86(m,2H),1.65(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝551.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(3-羟基-2-苯基丙酰胺)(380)
1H NMR(氯仿-d)δ:7.39(m,4H),7.20(m,6H),4.39(m,2H),4.31(m,2H),3.91(m,2H),3.72(m,2H),2.50(t,J＝5.5Hz,2H),2.08(m,2H),1.96(m,2H),1.78(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝579.2
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-氰基苯基)乙酰胺)(352)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.76(s,2H),7.79(s,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.65-7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),3.92(s,4H),3.40-3.55(m,2H),2.29(t,J＝5.5Hz,2H),1.89-2.01(m,2H),1.73-1.89(m,2H),1.50-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝569.5
步骤A：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯
向冷却到-78℃的LDA(18.3mL，36.5mmol)于THF(120mL)中的溶液中逐滴添加存在于THF(15mL)中的2-甲氧基-6-甲基吡啶(1.5g，12.2mmol)，并且随后在-78度下搅拌混合物2小时。快速地添加碳酸二甲酯(1.2mL，14.6mmol)并且在-78℃下持续搅拌15分钟。在-78℃下，通过H2O来淬灭反应。将溶液用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物用标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.55(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.77(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝182.6。
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺)(84)
在氮气的气氛和微波下，将2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯(128.7mg，0.71mmol)、5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50mg，0.18mmol)、碳酸铯(346.1mg，1.06mmol)于DMF(3mL)中的混合物加热到130℃，保持45分钟。将混合物在真空中蒸发至干。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(s,2H),7.60-7.76(m,2H),6.98(d,J＝7.3Hz,2H),6.72(d,J＝8.1Hz,2H),3.92(s,4H),3.79(s,6H),3.49(m,J＝6.2Hz,2H),2.32(t,J＝6.2Hz,2H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.63(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝581.7。
程序与化合物84相同。
步骤A：2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),3.86(s,2H),3.75(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝230.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-溴吡啶-2-基)乙酰胺)(118)
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.71-7.82(m,2H),7.58(s,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,2H),4.03(s,4H),3.50(m,2H),2.32(t,J＝6.4Hz,2H),1.84–1.99(m,4H),1.63(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝677.6。
化合物223
程序与化合物84相同。
步骤A：2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯
1HNMR(氯仿-d)δ8.38(d,J＝6.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(dd,J＝6.0Hz,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,2H),3.73(s,3H)。LC-MS:m/z 182.3(M+H)
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺)(223)
1H NMR(甲醇-d4)δ8.50(d,J＝6.0Hz,2H),6.83(s,2H),6.81(d,J＝6.0Hz,2H),3.99(s,4H),3.88(s,6H),3.57(m,2H),2.47(t,J＝5.6Hz,,2H),2.03–1.96(m,4H),1.77(t,J＝5.6Hz,2H)。LC-MS:m/z 581.9(M+H)
化合物224
程序与化合物84相同。
步骤B：2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-[5-[(1S,3S)-3-[5-[[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酰基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(224)
1H NMR(氯仿-d)δ:8.11(d,J＝5.1Hz,2H),7.02(d,J＝4.6Hz,2H),6.91(s,2H),4.01(s,4H),3.89(s,6H),3.58-3.67(m,2H),2.52(t,J＝6.4Hz,2H),2.08(m,2H),1.99-2.04(m,2H),1.76-1.84(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝581.4
N,N'-(5,5'-反-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺)(116)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:8.08(dd,J＝4.8,1.1Hz,2H),7.46(dd,J＝8.3,1.1Hz,2H),7.36(dd,J＝8.6,4.8Hz,2H),3.94(s,4H),3.49-3.60(m,2H),2.43(t,J＝5.8Hz,2H),2.01-2.11(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.67-1.80(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝581.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺)(225)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.27(d,J＝3.0Hz,2H),7.24-7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(dd,J＝8.6,3.0Hz,2H),4.09(s,4H),3.83(s,6H),3.55(m,2H),2.48(t,J＝5.6Hz,2H),1.85-2.09(m,4H),1.62-1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝581.7
化合物226
程序与化合物84相同。
步骤A：2-(5-乙氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:8.24(m,1H),7.09-7.27(m,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.72(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,4H)。LC-MS:m/z(M+H)＝196.3
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺)(226)
1H NMR(氯仿-d)δ:8.28(d,J＝2.7Hz,2H),7.23-7.33(d,J＝5.1Hz,2H),7.09-7.22(dd,J＝2.7Hz,5.1Hz,2H),3.96-4.19(m,8H),3.51-3.61(m,2H),2.45(t,J＝5.4Hz.2H),1.90-2.07(m,4H),1.74(m,2H),1.33-1.49(t,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝609.2
化合物227
步骤A：2-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
程序与化合物84的步骤A相同。
步骤B：2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室温下，向2-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(1g，3.5mmol)于THF中的搅拌溶液中添加TBAF(1M，3.5ml)。在室温下将整个混合物搅拌过夜。对其进行蒸发并用EtOAc萃取，有机层用水洗涤，蒸发并通过标准方法进行纯化。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.18(s,1H),7.23-7.32(m,2H),3.84(s,2H),3.70(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝168.2
步骤C：2-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室温下，向2-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，3mmol)于MeCN中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.4g，4.5mmol)，随后添加1-溴-2-甲氧基乙烷(621mg，4.5mmol)。将整个混合物加热到80℃过夜。LC-MS显示出所希望的产物。对其进行过滤，蒸发并通过标准方法进行纯化。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.28(s,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,2H),4.16(dd,J＝5.5,3.9Hz,2H),3.80(s,2H),3.74-3.78(dd,J＝5.5,3.9Hz,2H),3.72(s,3H),3.46(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝226.2
步骤D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺)(227)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.40(d,J＝2.4Hz,2H),7.21-7.25(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),4.17-4.23(t,J＝4.0Hz,4H),3.97(s.,4H),3.76-3.83(t,J＝4.0Hz,4H),3.54(m,2H),3.48(s,6H),2.48(t,J＝5.6Hz,2H),1.95-2.09(m,4H),1.77(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝669.2
化合物228
步骤A：2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室温下，向化合物7(500mg，3mmol)于MeCN中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.4g，4.5mmol)，随后添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(685mg，4.5mmol)。将整个混合物加热到80℃过夜。LC-MS显示出所希望的产物。对其进行过滤，蒸发并通过标准方法进行纯化。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.44(s,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(t,1H,J＝76Hz),3.88(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝218.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺)(228)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:8.46(d,J＝2.4Hz,2H),7.65(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(t,J＝72Hz,2H),3.86(s,4H),3.50(m,2H),2.40(t,J＝5.6Hz,2H),1.97(m,4H),1.71(tm,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝653.1
化合物229
步骤A：2-(6-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在N2下，在-78℃下向6-甲基吡啶甲腈(2g，16.9mmol)于THF(20ml)中的溶液中缓慢地添加LiHMDS(17ml，1M的THF溶液)。随后在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，并且随后在-78℃下添加碳酸二甲酯(1.52g，16.9mmol)。在-78℃下将该混合物搅拌30分钟，并使其达到0℃，保持30分钟。添加饱和氯化铵进行中和以调整到PH＝7-8，该混合物通过乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机层通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到残余物。该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(氯仿-d):7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.76(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝177.3
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-氰基吡啶-2-基)乙酰胺)(229)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.84(t,J＝7.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,2H),4.35(s,4H),3.55-3.63(m,2H),2.45(t,J＝5.8Hz,2H),2.06(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝571.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(嘧啶-4-基)乙酰胺)(230)
程序与化合物84相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:9.11-9.24(s,2H),8.72(d,J＝5.1Hz,2H),7.42-7.59(d,J＝5.1Hz,2H),4.24(s,4H),3.59(m,2H),2.45(t,J＝5.6Hz.2H),1.89-2.13(m,4H),1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝523.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(哒嗪-3-基)乙酰胺)(231)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.16(dd,J＝4.8,1.9Hz,2H),7.72-7.75(dd,J＝4.8,1.9Hz,2H),7.67-7.71(dd,J＝4.8,1.9Hz,2H),4.25(s,4H),3.43-3.61(m,2H),2.31(t,J＝5.5Hz,2H),1.93(m,2H),1.84(m,2H),1.49-1.70(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝523.7
N,N'-(5,5'-(反)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(吡嗪-2-基)乙酰胺)(76)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(s,2H),8.57(d,J＝17.2Hz,4H),4.26(s,4H),3.60-3.57(m,2H),2.46(t,J＝5.6Hz,2H),2.04(m,2H),1.96(m,2H),1.75-1.73(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝523.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(噻唑-2-基)乙酰胺)(100)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.76(d,J＝2.3Hz,2H),7.37(d,J＝2.3Hz,2H),3.53(s,4H),3.40(m,2H),2.42(t,J＝5.0Hz,2H),1.99(m,2H),1.93(m,2H),1.72(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝533.6
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酰胺)(232)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(s,2H),7.25-7.38(dd,J＝7.3,8.3Hz 2H),6.47(d,J＝7.3Hz,2H),6.33(d,J＝8.3Hz,2H),5.88(s,4H),3.72(s,4H),3.45-3.52(m,2H),2.25-2.34(t,J＝5.4Hz,2H),1.89-2.00(m,2H),1.83(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝551.7
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺)(233)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.61(s,2H),7.84(d,J＝2.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(dd,J＝8.3,2.7Hz,2H),5.23(s,4H),3.78(s,4H),3.48(m,2H),2.29(t,J＝5.4Hz,2H),1.93(m,2H),1.85(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝551.8
N,N'-(5,5'-(反-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-氰基吡啶-2-基)乙酰胺)(113)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.90(br.s.,2H),8.78(dd,J＝5.0,1.7Hz,2H),8.35(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.56(dd,J＝7.9,5.0Hz,2H),4.19(s,4H),3.50(dt,J＝11.1,5.6Hz,2H),2.31(t,J＝5.5Hz,2H),1.89-2.03(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.54-1.66(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝571.7
化合物234
步骤A：6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)烟酸
程序与化合物84的步骤A相同。
LC-MS:m/z(M-H)＝194.1
步骤B：2-(5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室温下，将6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)烟酸(37mg，0.19mmol)、HATU(72.6mg，0.19mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(26.5mg，0.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液搅拌15分钟，随后添加二甲胺(0.05mL，1mol于THF中的溶液)并持续搅拌过夜。用水淬灭反应，用EtOAc萃取并通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),3.92(s,2H),3.75(s,3H),3.15(s,3H),3.04(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝223.1。
步骤C：6-[[5-[3-[5-[[2-[5-(二甲基氨甲酰基)吡啶-2-基]乙酰基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨甲酰基甲基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲酰胺(234)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.75(s,2H),7.88(d,J＝6.2Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),4.20(s,4H),3.55-3.62(m,2H),3.16(s,6H),3.06(s,6H),2.47(t,J＝5.4Hz,2H),2.01-2.07(m,2H),1.92-1.99(m,2H),1.72-1.79(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝663.3。
化合物105
步骤A：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯(150mg，0.83mmol)和多聚甲醛(54.8mg，1.83mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加NaBH3CN(130.3mg，2.08mmol)和AcOH(1滴，催化剂)。室温下，搅拌混合物12小时。随后，用氯化铵水溶液淬灭反应并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物(100mg)。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.41(t,J＝7.8Hz,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),4.20(q,J＝7.3Hz,2H),3.70(s,2H),3.08(s,6H),1.24-1.32(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝208.6
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.67(s,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),6.52(d,J＝8.6Hz,2H),6.55(d,J＝7.3Hz,2H),3.81(s,4H),3.49(m,2H),2.98(s,12H),2.32(d,J＝5.4Hz,2H),1.94(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.63(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝607.8
化合物115
步骤A：2-(3-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯
将2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1g，5mmol)溶解于MeOH中并在H2气氛下在室温下搅拌过夜。LC-MS发现所希望的产物。使其滤过硅藻土垫并蒸发，得到所希望的产物。将其直接地用于下一步骤。LC-MS:m/z(M+H)＝167.1
步骤B：2-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
向2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯(600mg，3.6mmol)和多聚甲醛(578.3mg，19.3mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.2g，19.3mmol)和AcOH(1滴，催化剂)。室温下，搅拌混合物12小时。随后，用氯化铵水溶液淬灭反应并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝195.1
步骤C：N,N'-(5,5'-(反-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺)(115)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:8.24(d,J＝3.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(dd,J＝8.1,4.8Hz,2H),4.61(s,4H),3.57(m,2H),2.71(s,12H),2.45-2.52(t,J＝5.4Hz,2H),1.93-2.15(m,4H),1.69-1.83(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝607.8
化合物235和化合物236
程序与化合物105相同。
步骤A：向2-(3-氨基苯基)乙酸甲酯(150mg，0.83mmol)和乙醛(80.5mg，1.83mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加NaBH3CN(130.3mg，2.08mmol)和AcOH(1滴，催化剂)。室温下，搅拌混合物12小时。随后，用氯化铵水溶液淬灭反应并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到2-(3-(二乙基氨基)苯基)乙酸甲酯和2-(3-(乙基氨基)苯基)乙酸甲酯。
2-(3-(二乙基氨基)苯基)乙酸甲酯
LC-MS:m/z(M+H)＝222.4
2-(3-(乙基氨基)苯基)乙酸甲酯
LC-MS:m/z(M+H)＝194.4
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(二乙基氨基)苯基)乙酰胺)(235)
程序与化合物105的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.60(s,2H),7.07(t,J＝7.9Hz,2H),6.65(s,2H),6.46-6.57(m,4H),3.65(s,4H),3.47(m,2H),3.31(q,J＝7.0Hz,8H),2.28(t,J＝5.5Hz,2H),1.87-1.99(m,2H),1.71-1.87(m,2H),1.52-1.66(m,2H),1.07(t,J＝7.0Hz,12H)。LC-MS:m/z(M+H)＝661.9
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(乙基氨基)苯基)乙酰胺)(236)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.65(s,2H),7.01(t,J＝7.8Hz,2H),6.51(s,2H),6.43(d,J＝8.1Hz,2H),6.47(dd,J＝7.5,8.1Hz,2H),5.55(t,J＝5.5Hz,2H),3.64(s,4H),3.41-3.52(m,2H),2.94-3.07(m,4H),2.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.92(d,J＝4.8Hz,2H),1.80-1.89(m,2H),1.61(d,J＝5.6Hz,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝605.9
化合物237
程序与化合物105相同。
步骤A：2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酸乙酯
程序与化合物105的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(d,J＝7.3Hz,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.36(q,J＝7.1Hz,4H),1.24-1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝236.5
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酰胺)(237)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.60(s,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,4H),6.54-6.65(d,J＝8.5Hz,4H),3.60(s,4H),3.46(m,2H),3.29(q,J＝6.9Hz,8H),2.28(t,J＝5.5Hz,2H),1.87-1.98(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.55-1.64(m,2H),1.02-1.08(t,J＝7.0Hz,12H)。LC-MS:m/z(M+H)＝661.9
化合物104
步骤A：2-(6-乙酰胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯
在室温下，向2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.28mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(71.0mg，0.55mmol)于DCM中的溶液中逐滴添加乙酰氯(43.2mg，0.55mmol)。将混合物持续搅拌1小时，用盐水洗涤并在真空中蒸发至干。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。LC-MS:m/z(M+H)＝222.4
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-乙酰胺基吡啶-2-基)乙酰胺)(104)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.71(s,2H),10.42(s,2H),7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(t,J＝7.8Hz,2H),7.09(d,J＝7.3Hz,2H),3.94(s,4H),3.49(m,2H),2.31(d,J＝5.4Hz,2H),2.07(s,6H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝635.8
化合物384
步骤A：2-(3-乙烯基苯基)乙酸甲酯
在氮气的气氛下，向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(3g，13mmol)于二噁烷(40ml)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(4.5g，14.3mmol)以及四(三苯基膦)钯(0)(300mg，0.02eq)、CsF(2g，2.0eq)，并且在100℃下将混合物加热2小时。冷却到环境温度之后，对有机层进行减压蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，又用10％的碳酸钾水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩之后，残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.30-7.38(m,3H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),6.66-6.78(m,1H),5.74-5.82(m,1H),5.23-5.32(m,1H),3.73(s,3H),3.65(s,2H)。
步骤B：2-(3-(羟基甲基)苯基)乙酸甲酯
在-78℃下，用O3向2-(3-乙烯基苯基)乙酸甲酯(1.8g，10mmol)于CH2Cl2中的溶液鼓泡，持续20分钟。将Me2S添加到烧瓶中，使混合物缓慢地升温至室温。在减压中去除溶剂，并且残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。
向2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯于MeOH中的溶液中整份添加四氢硼酸钠，并且在室温下搅拌混合物1小时。将混合物倒入NH4Cl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在无水Na2SO4上进行干燥。蒸发之后，残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.30-7.37(m,3H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),4.71(s,2H),3.71(s,3H),3.66(s,2H)
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(羟基甲基)苯基)乙酰胺)
在微波下，将5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(73mg，0.26mmol)、2-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯(140mg，0.78mmol)及t-BuOK(87mg，0.78mmol)于DMSO(5ml)中的溶液加热到100℃，保持40分钟。随后，将反应混合物冷却到室温并倒入水中。该混合物通过乙酸乙酯(3×10ml)进行萃取，合并的有机层通过盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物，该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.73(s,2H),7.24-7.35(m,4H),7.14-7.24(m,4H),5.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.48(d,J＝5.6Hz,4H),3.79(s,4H),3.43-3.51(m,2H),2.29(t,J＝5.5Hz,2H),1.88-1.97(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.54-1.66(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝579.5。
化合物385
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(N-甲基乙酰胺基)吡啶-2-基)乙酰胺)
程序与化合物104的程序相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.52(m,2H),7.58(m,2H),7.53(m,2H),4.62(s,2H),4.22(s,4H),3.53-3.63(m,2H),3.28(s,6H),2.46(t,J＝4.3Hz,2H),2.04(m,2H),1.82-2.00(m,8H),1.65-1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝663.4
化合物238
步骤A：2-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸乙酯
在室温下，向2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(500mg，2.79mmol)和三乙胺(0.58mL，4.18mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(0.24mL，3.07mmol)并搅拌过夜。混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。LC-MS:m/z(M+H)＝258.3
步骤B：2-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸
在室温下，将2-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸乙酯(200mg，0.77mmol)和氢氧化锂水合物(130.4mg，3.11mmol)于MeOH/H2O(10mL，1:1)中的溶液搅拌12小时。对反应混合物进行减压蒸发。残余物不经纯化即用于下一步骤。LC-MS:m/z(M+H)＝230.4
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺)(238)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(br.s.,2H),9.71(br.s.,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,4H),7.17(d,J＝8.6Hz,4H),3.76(s,4H),3.43-3.52(m,2H),2.94-3.00(m,6H),2.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.78-1.98(m,4H),1.56-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝705.7
化合物239
步骤A：2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯
将二碳酸二叔丁酯(387mg，1.77mmol)于甲苯(5ml)中的溶液添加到包含2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(288mg，1.61mmol)的容器中，在85℃下加热反应混合物4小时。LCMS显示检测到所希望的产物，对混合物进行浓缩，得到残余物，该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝280.3
步骤B：((((5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基))双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(4,1-亚苯基))二氨基甲酸二叔丁酯
在微波下，将5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(68mg，0.241mmol)、2-(4-(叔丁氧羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(201mg，0.72mmol)及碳酸铯(251mg，0.771mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液加热到130℃，保持45分钟。随后，将反应混合物冷却到室温并倒入水中。该混合物通过乙酸乙酯(50ml*3)进行萃取，有机层通过盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物，该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.36(br,8H),3.96(s,4H),3.53-3.57(m,2H),2.40(t,J＝5.6Hz,2H),1.97-2.06(m,4H),1.77(m,2H),1.52(s,18H)。LC-MS:m/z(M+H)＝750.0。
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-氨基苯基)乙酰胺)(239)
向4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(4,1-亚苯基))二氨基甲酸二叔丁酯(20mg)于DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。0.5小时之后，对反应混合物进行浓缩，得到所希望的产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.09(d,J＝8.3Hz,4H),6.70-6.74(d,J＝8.3Hz,4H),3.68(s,4H),3.53-3.57(m,2H),2.43(t,J＝5.6Hz,2H),1.97-2.06(m,4H),1.72-1.77(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝549.7。
化合物240
程序与化合物241相同。
步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)丙二酸二甲酯
在100度下，将2-溴-5-氟吡啶(1.0g，5.68mmol)、丙二酸二甲酯(3.0g，22.7mmol)、吡啶甲酸(559.6mg，4.54mmol)、CuI(431.8mg，2.27mmol)及Cs2CO3(5.6g，17.05mmol)于DMF(30mL)中的溶液搅拌12小时。冷却到室温之后，对反应混合物进行过滤，用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。LC-MS:m/z(M+H)＝228.2
步骤B：2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯
在130度下，将2-(5-氟吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(400mg，1.76mmol)、NaCl(109.2mg，1.87mmol)及H2O(56.3g，3.13mmol)于DMSO(3mL)中的溶液搅拌6小时。冷却到室温之后，反应混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝170.1
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺)(240)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.74(br.s.,2H),8.50(d,J＝3.0Hz,2H),7.72(td,J＝8.7,3.0Hz,2H),7.49(dd,J＝8.7,4.4Hz,2H),4.03(s,4H),3.43-3.55(m,2H),2.31(t,J＝5.4Hz,2H),1.90-2.00(m,2H),1.79-1.89(m,2H),1.56-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝557.6
化合物101和化合物242
对于步骤A-C，程序与化合物240相同。
步骤A：2-(5-氰基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯
LC-MS:m/z(M+H)＝235.4
步骤B：2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯
LC-MS:m/z(M+H)＝177.3
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺)(101)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.80(br.s.,2H),8.97(s,2H),8.24-8.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.59-7.73(d,J＝8.3Hz,2H),4.15(s,4H),3.49(m,2H),2.32(t,J＝5.8Hz,2H),1.94(m,2H),1.85(m.,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝571.7
步骤D：6,6'-(((5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基))双(2-氧代乙烷-2,1-二基))二烟酰胺(242)
在0℃下，向N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺)(30mg，0.053mmol)于DMSO(1ml)中的溶液中添加氢氧化钠溶液(4M，0.1mL)。随后，将反应混合物搅拌2分钟，并且随后添加过氧化氢(30％于水中，1ml)。将混合物搅拌10分钟。TLC指示起始物质被消耗。该混合物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ:9.00(d,J＝1.9Hz,2H),8.27(dd,J＝8.2,2.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),4.06-4.20(s,4H),3.50-3.63(m,2H),2.45(t,J＝5.8Hz,2H),1.95-2.11(m,4H),1.70-1.82(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝607.5
化合物243
步骤A：(6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-3-基)甲基氯化铵
向2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.2g，6.8mmol)于甲醇(20ml)中的溶液中添加氯化氢的甲醇溶液(4M，20ml)，并且随后添加Pd/C(200mg)。随后，在氢气的气氛下，将反应混合物氢化过夜。对反应混合物进行过滤，并且浓缩滤液，得到粗产物，并且通过乙酸乙酯进行洗涤，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝181.5
步骤B：2-(5-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
向(6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-3-基)甲基氯化铵(400mg，2.22mmol)于CH2Cl2(50ml)中的溶液中添加三乙胺(561mg，5.55mmol)并且随后添加(Boc)2O(726g，3.33mmol)。搅拌反应混合物过夜。LCMS显示出检测到所希望的产物，对混合物进行浓缩，得到残余物，该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(t,J＝4.0Hz,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.86(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝281.5
步骤C：(6,6'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(吡啶-6,3-二基))双(亚甲基)二氨基甲酸叔丁酯
程序与化合物84的步骤B相同。
LC-MS:m/z(M+H)＝779.5
步骤D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-(氨基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺)(243)
向(6,6'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(吡啶-6,3-二基))双(亚甲基)二氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.026mmol)的溶液中添加氯化氢的甲醇溶液(4M，10ml)并将所得溶液搅拌1小时。LCMS显示起始物质被消耗，并且检测到所希望的产物。对混合物进行浓缩，得到所希望的产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ:9.10(s,2H),8.68-8.82(d,J＝8.3Hz,2H),8.12-8.28(d,J＝8.3Hz,2H),4.48(s,4H),3.60-3.64(m,6H),2.45(t,J＝5.4Hz,2H),2.05-2.12(m,2H),1.99(m,2H),1.75(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝579.5
化合物244
程序与化合物243相同。
步骤A到步骤B：2-(6-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.14-7.23(m,2H),5.59(br.s.,1H),4.44(d,J＝5.1Hz,2H),3.86(s,2H),3.74(s,3H),1.48(s,9H)；LC-MS:m/z(M+H)＝281.5。
步骤C到步骤D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺)(244)
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.92(t,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,2H),4.28-4.36(m,4H),3.56-3.67(m,6H),2.46(t,J＝5.8Hz,2H),2.07(d,J＝5.9Hz,2H),1.94-2.01(m,2H),1.73-1.79(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝579.5。
化合物245
步骤A：2-(3-氰基苯基)乙酸甲酯
向2-(3-氰基苯基)乙酸(1，6.2mmol)于甲醇(20ml)中的溶液中添加二氯亚砜(5ml)和0.1ml的N,N-二甲基甲酰胺。随后，将反应混合物加热到80℃，保持2小时。当TLC指示起始物质被消耗时，对混合物进行浓缩，得到残余物。将残余物倒入水(20ml)中并通过乙酸乙酯(50ml*2)进行萃取。有机层通过无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝176.5
步骤B：(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)甲基氯化铵
程序与化合物243的步骤A相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.33-7.47(m,4H),3.73(s,2H),3.70(s,3H),3.37(s,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝180.5
步骤C：2-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
程序与化合物243的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.14-7.26(m,4H),4.87(br.s.,1H),4.33(d,J＝5.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.64(s,2H),1.48(s,9H)。LC-MS:m/z(M+H)＝280.5
步骤D到步骤E：(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基)二氨基甲酸叔丁酯
程序与化合物238的步骤B到步骤C相同。
LC-MS:m/z(M+H)＝777.5
步骤F：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(氨基甲基)苯基)乙酰胺)(245)
程序与化合物243的步骤D相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.34-7.52(m,8H),4.09-4.18(m,4H),3.93(s,4H),3.62(m,2H),2.45(t,J＝5.5Hz,2H),2.04-2.13(m,4H),1.70-1.81(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝577.5
化合物27
程序与化合物245相同。
步骤A：2-(嘧啶-2-基)丙二酸二乙酯
LC-MS:m/z(M+H)＝239.5
步骤B：2-(嘧啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:8.74(d,J＝4.8Hz,2H),7.24(t,J＝4.8Hz,1H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),4.05(s,2H),1.26-1.30(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝167.2
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(嘧啶-2-基)乙酰胺)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.13(br.s.,2H),9.25(d,J＝4.8Hz,4H),7.88(t,J＝5.0Hz,2H),4.71-4.75(m,4H),4.05-4.13(m,2H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.35-2.46(m,2H),2.18-2.26(m,2H),2.04(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝523.6
化合物241
步骤A：2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯
在100度下，将2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(6.0g，37.8mmol)、丙二酸二甲酯(10.0g，75.7mmol)及Cs2CO3(24.7g，75.7mmol)于DMF(50mL)中的溶液搅拌12小时。冷却到室温之后，对反应混合物进行过滤，用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到粗产物。LC-MS:m/z(M+H)＝255.3
步骤B：2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在130度下，将2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(10.0g，41.7mmol)、NaCl(2.58g，44.20mmol)及H2O(1.3g，74.23mmol)于DMSO(50mL)中的溶液搅拌6小时。冷却到室温之后，反应混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ:9.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),4.02(s,2H),3.77(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝197.1
步骤C：2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在H2下，在室温下将2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，2.5mmol)和Pd/C(50mg)于甲醇(20mL)中的溶液搅拌3小时。随后，对反应混合物进行过滤并减压蒸发，得到所希望的产物，它不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),3.75(s,2H),3.72(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝167.3
步骤D：2-(5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
向2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯(800mg，4.8mmol)和多聚甲醛(578.3mg，19.3mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.2g，19.26mmol)和AcOH(1滴，催化剂)。室温下，搅拌混合物12小时。随后，用氯化铵水溶液淬灭反应并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H H NMR(氯仿-d)δ:8.09(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(dd,J＝8.6,3.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(s,3H),2.98(s,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝195.2
步骤E：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺)(241)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.02(d,J＝3.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(dd,J＝8.6,3.2Hz,2H),3.49(dt,J＝11.4,5.7Hz,2H),3.04-3.34(m,4H),2.95(s,12H),2.39(t,J＝5.6Hz,2H),1.87-2.05(m,4H),1.65-1.77(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝607.7
化合物246
程序与化合物245的步骤B到步骤F相同。
步骤A：(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)甲基氯化铵
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.47(br.s.,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),3.98(br.s.,2H),3.71(s,2H),3.71(s,3H)。
步骤B到步骤C：2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.34(t,J＝6.0Hz,1H),7.11-7.20(m,J＝7.8Hz,2H),7.00-7.10(m,J＝7.8Hz,2H),4.05(d,J＝6.2Hz,2H),3.20(s,2H),1.38(s,9H)。
步骤D到步骤F：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(氨基甲基)苯基)乙酰胺)(246)
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.42-7.50(m,8H),4.09-4.15(m,4H),3.90(s,4H),3.57-3.65(m,2H),2.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.05-2.13(m,2H),1.92-2.02(m,2H),1.70-1.80(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝577.5。
化合物247
步骤A：2-(4-乙氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯
在70度下，将2-(4-乙氧基吡啶-2-基)乙腈(150mg，0.92mmol)于EtOH/HCl(6mL/2mL)中的溶液搅拌2小时。在真空中蒸发混合物。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:m/z(M+H)＝210.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺)(247)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.31(d,J＝5.6Hz,2H),6.92(d,J＝2.1Hz,2H),6.80(dd,J＝5.8,2.0Hz,2H),4.32(br.s.,4H),4.11(q,J＝6.9Hz,4H),3.46-3.56(m,2H),2.35-2.45(m,2H),1.85-2.03(m,4H),1.67-1.76(m,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝609.8
化合物356、350及353是以与化合物84类似的方式制备：
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺)(356)
1H NMR(氯仿-d)δ:8.63(d,J＝5.6Hz,2H),7.08-7.14(m,2H),7.03(dd,J＝5.6,2.1Hz,2H),6.69(t,J＝72Hz,1H),4.09(s,4H),3.54-3.66(m,2H),2.47(t,J＝5.5Hz,2H),1.96-2.10(m,4H),1.71-1.80(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝653.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺)(350)
1H NMR(氯仿-d)δ:8.51(d,J＝5.7Hz,1H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),6.60(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),5.29(m,2H),5.02(t,J＝7.0Hz,2H),4.77(dd,J＝8.0,5.1Hz,2H),3.57(m,2H),2.48(t,J＝6.0Hz,2H),2.05–1.96(m,4H),1.80–1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝665.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺)(353)
1H NMR(氯仿-d)δ:8.40(d,J＝2.7Hz,2H),7.33–7.29(m,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),4.24–4.19(m,4H),3.98(s,4H),3.82–3.78(m,4H),3.57(m,2H),2.47(t,J＝5.5Hz,2H),2.06–1.94(m,4H),1.80–1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝669.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺)(347)
1H NMR(氯仿-d)d:8.36(t,J＝1.7Hz,2H),7.25(d,J＝1.6Hz,4H),4.00(s,4H),3.90(s,6H),3.83(quint,J＝7.4Hz,2H),2.56(t,J＝7.7Hz,2H),2.39-2.50(m,2H),2.10(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝567.7
化合物248
步骤A：2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸
在100度下，将2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈(200mg，1.0mmol)和氢氧化钠(81.5mg，2.0mmol)于水中的溶液搅拌8小时。对反应混合物进行减压蒸发，得到粗产物，它不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:m/z(M-H)＝183.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙酰胺)(248)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.74(s,2H),7.07-7.16(m,2H),6.97(dd,J＝5.9,3.2Hz,2H),6.87(dt,J＝8.9,3.6Hz,2H),3.86(s,4H),3.68-3.77(s,8H),3.44-3.53(m,2H),2.30(t,J＝5.4Hz,2H),1.89-2.02(m,2H),1.76-1.89(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝615.7
化合物249
步骤A：2-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在N2下，在90度下将2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(500.0mg，2.17mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(285.9mg，2.61mmol)、CuI(248.3mg，1.30mmol)、L-脯氨酸(149.7mg，1.30mmol)及Cs2CO3(24.7g，75.7mmol)于DMSO(6mL)中的溶液搅拌12小时。冷却到室温之后，对反应混合物进行过滤，用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.43(dd,J＝8.1,7.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),6.21(d,J＝8.3Hz,1H),4.75(tt,J＝6.4,4.6Hz,1H),4.29(dd,J＝9.4,6.4Hz,2H),3.86(dd,J＝9.5,4.4Hz,2H),3.69-3.77(m,5H)。LC-MS:m/z(M+H)＝223.4
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(249)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.32(t,J＝7.8Hz,2H),6.43(d,J＝7.3Hz,2H),6.14(d,J＝8.3Hz,2H),4.56-4.70(m,2H),4.23(t,J＝7.5Hz,4H),3.77-3.88(m,4H),3.64-3.74(m,2H),3.36-3.47(m,2H),2.31(d,J＝5.1Hz,2H),1.75-1.98(m,4H),1.55-1.68(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝663.9
化合物383
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.18-7.24(m,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),6.48-6.38(m,2H),5.44(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.71(s,3H),3.60(s,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝224.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙酰胺)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.67(s,2H),7.14(t,J＝7.8Hz,2H),6.68(d,J＝7.5Hz,2H),6.46(s,2H),6.38(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),5.55(dtt,J＝56,5.8,2.8Hz,2H),4.20-4.07(m,4H),3.78-3.93(m,4H),3.70(s,4H),3.48(m,2H),2.29(t,J＝5.4Hz,2H),1.88-1.97(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝665.6
化合物250
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(6-(3,3-二氟环丁基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.40-7.50(m,1H),6.65(d,J＝7.3Hz,1H),6.26(d,J＝8.3Hz,1H),4.94(br.s.,1H),4.02-4.17(m,1H),3.71-3.77(m,3H),3.66-3.71(m,2H),3.00-3.15(m,2H),2.39-2.60(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝257.6
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(3,3-二氟环丁基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺)(250)
1H NMR(氯仿-d)δ:7.41-7.49(m,2H),6.57(d,J＝7.3Hz,2H),6.29(d,J＝8.3Hz,2H),5.86(d,J＝5.4Hz,2H),4.07-4.23(m,2H),3.84(s,4H),3.52-3.58(m,2H),3.08-3.25(m,4H),2.51-2.63(m,4H),2.46(t,J＝5.6Hz,2H),1.88-2.11(m,4H),1.70-1.82(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝731.5
化合物251
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.46(t,J＝7.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.3Hz,1H),6.24(d,J＝8.3Hz,1H),5.46-5.55(m,0.5H),5.33-5.40(m,0.5H),4.26-4.39(m,2H),4.05-4.20(m,2H),3.71-3.77(m,5H)。LC-MS:m/z(M+H)＝211.6
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(251)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(br.s.,2H),7.55(t,J＝7.0Hz,2H),6.70(d,J＝7.3Hz,2H),6.38(d,J＝7.5Hz,2H),5.52-5.63(m,1H),5.35-5.47(m,1H),4.18-4.42(m,4H),3.91-4.09(m,4H),3.86(br.s.,4H),3.45-3.54(m,2H),2.31(br.s.,2H),1.90-2.05(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.62(d,J＝5.6Hz,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝667.8
化合物252和化合物253
步骤A：2-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
程序与化合物254的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),4.31(t,J＝11.6Hz,4H),3.84(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝243.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(252)和N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(253)
在氮气的气氛和微波下，将2-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(100mg)、5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50mg，0.18mmol)、碳酸铯(346.1mg，1.06mmol)于DMA(3mL)中的混合物加热到130℃，保持45分钟。将混合物在真空中蒸发至干。残余物通过标准方法进行纯化，得到化合物252和化合物253。
化合物252
1H NMR(氯仿-d)δ:7.81(d,J＝2.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(dd,J＝8.5,2.8Hz,2H),4.27(t,J＝11.7Hz,9H),3.44-3.54(m,2H),2.29-2.49(t,J＝5.6Hz,2H),1.97(m,2H),1.91(m,2H),1.72(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝703.2
化合物253
1H NMR(氯仿-d)δ:8.01(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝6.7Hz,1H),4.33(t,J＝11.6Hz,4H),4.04(s,2H),3.59(m,2H),2.20(m,5H),2.05(m,2H),1.98(m,2H),1.77(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝535.7
化合物254
步骤A：2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
在-70℃下，向4-溴-2-甲基吡啶(1g，5.8mmol)于15mL无水THF中的混合物中逐滴添加LDA(9.2mL，2M)，搅拌30分钟。将碳酸二甲酯(630mg，7.0mmol)逐滴添加到以上溶液中。再搅拌1小时之后，LC-MS发现反应完成。通过饱和NH4Cl溶液将其淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层并减压蒸发。粗产物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)231.1。
步骤B：2-(4-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
在氮气的气氛下，向(500g，2.2mmol)于二噁烷(10ml)和的混合物中的溶液中添加Pd2(dba)3(200mg，0.22mmol)和Xantphos(185mg，0.22mmol)、Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)，随后添加氮杂环丁烷(135mg，2.4mmol)，并且混合物在90℃下加热过夜。冷却到环境温度之后，对分离的有机层进行减压蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸钾水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发之后，残余物通过标准方法进行纯化，得到2-(4-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(dd,J＝6.7,2.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.25(t,J＝7.7Hz,4H),3.38(s,3H),2.60(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝207.3
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(254)
程序与化合物249的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.06(d,J＝5.9Hz,2H),6.41(d,J＝1.9Hz,2H),6.30(dd,J＝5.9,2.1Hz,2H),3.91-4.02(t,8H,J＝7.2Hz),3.87(s,4H),3.48-3.52(m,2H),2.36-2.41(m,4H),2.31(t,2H,J＝4Hz),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.63(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝631.2
化合物255
程序与化合物254相同。
步骤A：2-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝6.8Hz,2.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.80-4.77(m,1H),4.22-4.38(m,2H),3.96–3.92(m,2H),3.75(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)223.4
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(255)
1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.04(d,J＝6.80Hz,2H),6.28(d,J＝2.0Hz,2H),6.18(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,2H),4.72-4.69(m,2H),4.20-4.17(m,4H),4.06(s,4H),3.81-3.75(m,4H),3.50-3.47(m,2H),2.39(t,J＝5.6Hz,2H),1.99-1.90(m,4H),1.71(t,J＝5.6Hz,2H)。LC-MS:m/z(M+H)664.1
化合物256
程序与化合物254相同。
步骤A：2-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.21(d,J＝5.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,1H),5.58–5.40(m,1H),4.36-4.27(m,2H),4.19-4.09(m,2H),3.83(s,2H),3.75(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)225.4。
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(256)
1H NMR(甲醇-d4)δ8.07(s,2H),6.32-6.23(m,4H),5.37(d,J＝60Hz,2H),4.26(m,4H),4.10(m,4H),3.87(s,4H),3.40(m,2H),2.28(t,J＝5.6Hz,2H),1.87(m,4H),1.60(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)668.0。
化合物257
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.12-7.22(s,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.31-6.42(m,2H),3.90(t,J＝7.3Hz,4H),3.71(s,3H),3.58(s,2H),2.38(quin,J＝7.2Hz,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝206.5
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙酰胺)(257)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.66(s,2H),7.10(t,J＝7.8Hz,2H),6.62(d,J＝7.5Hz,2H),6.38(s,2H),6.30(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),3.78(t,J＝7.3Hz,8H),3.68(s,4H),3.44-3.49(m,2H),2.25-2.34(m,6H),1.89-1.98(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.53-1.66(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝629.8
化合物258
程序与化合物254相同。
步骤A：2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(甲醇-d4)δ8.29(d,J＝6.4Hz,2H),6.73(d,J＝2.4Hz,2H),6.66(dd,J＝6.4Hz,2.4Hz,2H),4.82-4.79(m,2H),4.72-4.70(m,2H),3.81(s,2H),3.74(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝243.4。
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(258)
1H NMR(甲醇-d4)δ8.20(d,J＝6.4Hz,2H),6.74(d,J＝2.4Hz,2H),6.68(dd,J＝6.4Hz,2.4Hz,2H),4.62-4.56(m,8H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),2.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.09-2.04(m,2H),1.99–1.96(m,2H),1.76–1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝703.2。
化合物259
步骤A：2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),6.77(d,J＝7.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.58(s,2H),3.19-3.27(m,4H),2.55-2.61(m,4H),2.37(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝249.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺)(259)
在氮气的气氛下，向5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50mg，0.19mmol)于3mL的DMSO中的溶液中添加2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(140mg，0.57mmol)和2-甲基丙-2-酸钾(63mg，0.57mmol)，并且在微波照射下，在100℃下将混合物搅拌40分钟。将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.18-7.25(m,2H),6.98(br.s.,2H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),6.84(d,J＝7.0Hz,2H),3.77(d,J＝2.4Hz,4H),3.42-3.52(m,2H),3.18-3.26(m,8H),2.61-2.69(m,8H),2.37(s,6H),2.30(t,2H,J＝4.0Hz),1.88-1.97(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.53(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)715.3
化合物260
程序与化合物259相同。
步骤A：2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.20(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),6.61(d,J＝7.0Hz,1H),6.51(br.s.,2H),3.71(s,3H),3.60(s,2H),3.3(m,4H),1.98-2.06(m,4H)。LC-MS:(M+H)m/z220.3
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺)(260)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.65(s,2H),7.09(t,J＝7.8Hz,2H),6.49-6.57(m,4H),6.42(d,J＝8.3Hz,2H),3.68(s,4H),3.47(m,2H),3.15-3.23(t,8H,J＝8Hz),2.29(t,2H,J＝4Hz),1.94(m,10H),1.84(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:(M+H)m/z 657.3
化合物261
程序与化合物259相同。
步骤A：2-(3-(环丙基氨基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d):7.17(t,J＝7.7Hz,1H),6.74-6.79(m,2H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.58(s,2H),2.46(dt,J＝6.6,3.3Hz,1H),0.72-0.78(m,2H),0.51-0.59(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)206.3
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(环丙基氨基)苯基)乙酰胺)(261)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.73(br.s.,2H),7.04(t.,J＝4.0Hz,2H),6.61-6.53(m,6H),6.10(s,2H),3.65(s,4H),3.48(m,2H),2.29(m,4H),1.92(m,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H),0.67(m,4H),0.34(m,4H)。LC-MS:m/z(M+H)628.3
化合物262
程序与化合物259相同。
步骤A：2-(3-吗啉基苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.82-6.86(m,2H),6.77(d,J＝7.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.74(t,J＝8Hz,4H),3.58(s,2H),3.10(t,J＝8Hz,4H)。LC-MS:m/z(M+H)235.3
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-吗啉基苯基)乙酰胺)(262)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.67(br.s,2H),7.1 7(t,J＝7.9Hz,2H),6.92(s,2H),6.84(dd,J＝8.2,2.0Hz,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,2H),3.67-3.80(m,12H),3.43-3.50(m,2H),3.05-3.14(m,8H),2.29(t.2H,J＝4Hz),1.87-1.98(m,2H),1.83(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z 689.3(M+H)。
化合物263
步骤A到步骤B：4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(3,1-亚苯基))二哌嗪-1-甲酸二叔丁酯
程序与化合物259相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.67(s,2H),7.17(t,J＝7.9Hz,2H),6.94(s,2H),6.82-6.90(m,2H),6.77(d,J＝7.5Hz,2H),3.72(s,4H),3.41-3.51(m,10H),3.00-3.14(t,8H,J＝5.2Hz),2.30(t,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.99(m,4H),1.80-1.88(m,2H),1.42(s,18H)。LC-MS:m/z(M+H)888.1
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺)(263)
程序与化合物239的步骤C相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.15(t,J＝7.8Hz,2H),6.91(s,2H),6.79-6.85(m,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,2H),4.15(br,2H),3.68(s,4H),3.47(m,2H),3.01-3.11(t,8H,J＝4.8Hz),2.80-2.93(t,8H,J＝4.8Hz),2.29(t,2H,J＝9.6Hz),1.92(m,2H),1.95(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:687.3(M+H)m/z
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙酰胺)(362)
程序与化合物259相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.18-7.31(m,6H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),3.81(s,4H),3.47-3.57(m,2H),3.23-3.36(m,4H),2.56-2.73(m,12H),2.40(t,J＝5.4Hz,2H),1.85-2.08(m,12H),1.68-1.77(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝713.3
化合物264
程序与制备化合物263的反应相同。
步骤B：((((5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基))双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(3,1-亚苯基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.73(br.s.,1H),7.27-7.33(m,2H),7.24(s,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),3.79(s,4H),3.47(m,2H),3.17(s,6H),2.28(t,2H,J＝8Hz),1.93-1.83(m,4H),1.61(m,2H),1.36(s,18H)。LC-MS:m/z 778.2(M+H)
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(甲基氨基)苯基)乙酰胺)(264)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.65(s,2H),7.02(t,J＝7.9Hz,2H),6.47-6.54(m,4H),6.42(d,J＝7.3Hz,2H),4.16(br,2H),3.64(s,4H),3.46(m,2H),2.65(s,6H),2.29(t,2H,J＝4Hz),1.88-1.98(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)577.9
化合物265
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(4-吗啉基苯基)乙酸乙酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.193(d,2H)；6.872(d,2H)；4.272(q,J＝7.14Hz,2H)；3.853(m,2H)；3.533(s,2H)；3.140(m,2H)；1.247(t,J＝7.14,3H)。LC-MS m/z 250.1(M+H)。
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-吗啉基苯基)乙酰胺)(265)
1H NMR(氯仿-d)δ:7.45(d,J＝6.4Hz,4H),7.20(m,4H),4.03(m,8H),3.98(m,4H),3.54-3.60(m,2H),3.30(m,8H),2.49(t,J＝5.4Hz,2H),2.05(m,2H),1.96(m,2H),1.76(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝689.9
化合物266
程序与化合物249相同。
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙酰胺)(266)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.63(s,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,4H),6.54(d,J＝8.3Hz,4H),4.23(t,J＝12.2Hz,8H),3.68(s,4H),3.46(m,2H),2.28(t,J＝5.6Hz,2H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.60(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝701.9
化合物267
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
LC-MS:m/z(M+H)＝207.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(267)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(s,2H),7.47(dd,J＝8.2,7.4Hz,2H),6.61(d,J＝7.3Hz,2H),6.24(d,J＝8.1Hz,2H),3.90(t,J＝7.4Hz,8H),3.81(s,4H),3.44-3.55(m,2H),2.24-2.37(m,6H),1.90-2.02(m,2H),1.77-1.90(m,2H),1.55-1.69(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝631.8。
化合物268
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.50(t,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),6.30(d,J＝8.1Hz,1H),4.35(t,J＝12.1Hz,4H),3.73(s,2H),3.75(s,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝243.4
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(268)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(s,2H),7.59(dd,J＝7.3,8.3Hz,2H),6.79(d,J＝7.3Hz,2H),6.48(d,J＝8.3Hz,2H),4.34(t,J＝12.5Hz,8H),3.87(s,4H),3.45-3.52(m,2H),2.32(t,J＝5.9Hz,2H),1.95(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.62(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝703.9
化合物269
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:7.19-7.28(m,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.48(m,2H),4.26(t,J＝11.8Hz,4H),3.72(s,3H),3.61(s,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝242.4
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(3,3-二氟环丁基)苯基)乙酰胺)(269)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.68(s,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.5Hz,2H),6.54(s,2H),6.48(d,J＝7.5Hz,2H),4.25(t,J＝12.2Hz,8H),3.73(s,4H),3.48(m,2H),2.29(t,J＝5.4Hz,2H),1.88-1.99(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝701.9
化合物270
程序与化合物249相同。
步骤A：2-(6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
LC-MS:m/z(M+H)＝237.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(270)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.69(s,2H),7.49(dd,J＝7.3,8.3Hz 2H),6.64(d,J＝7.3Hz,2H),6.30(d,J＝8.3Hz,2H),4.26-4.33(m,2H),4.04-4.16(m,4H),3.81(s,4H),3.71(dd,J＝8.9,4.0Hz,4H),3.44-3.54(m,2H),3.34(s,6H),2.32(d,J＝5.4Hz,2H),1.91-2.00(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.63(d,J＝5.4Hz,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝691.8
化合物271
步骤A：2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(2g，117mmol)于甲醇(40ml)中的溶液中添加SOCl2(1.38g，117mmol)。两小时之后，对反应混合物进行浓缩，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝186.6
步骤B：2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
向包含2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(200mg，1.08mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(154mg，1.19mmol)、Xantphos(93mg，0.162mmol)、Cs2CO3(1.054g，3.23mmol)及Pd2(dba)3(99.0mg，0.11mmol)的密封微波反应容器中添加3.0ml的二噁烷。在90C下将反应混合物微波照射60.0分钟。将其冷却到室温并用CH2Cl2(20.0ml)稀释。对悬浮液进行过滤，用CH2Cl2(3×10.0ml)洗涤，并且滤液用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液。残余物通过标准方法进行纯化，得到标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.42(d,J＝8.3Hz,1H),4.41(t,J＝12.0Hz,4H),3.72(s,3H),3.55(s,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝243.3
步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)乙酰胺)(271)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:13.72(br.s.,2H),8.24(d,J＝1.9Hz,2H),7.65(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),6.34(d,J＝8.3Hz,2H),4.30(t,J＝12.1Hz,8H),3.94(s,4H),3.55-3.63(m,2H),2.50(t,J＝5.4Hz,2H),2.07(m,2H),1.96-2.01(m,2H),1.73-1.82(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝703.8
化合物272
步骤A：4-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在90度下，在N2下将2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(288.9mg，1.26mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)、PdCl2(dppf)(35.5mg，4.8％mmol)及K2CO3(268.1mg，1.94mmol)于DMF(20mL)中的溶液搅拌过夜。冷却到室温之后，将混合物用硅藻土过滤，用EtOAc稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并进行减压蒸发。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝332.4
步骤B：4-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，在H2下将4-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(330mg，1.0mmol)和Pd/C(30mg)于甲醇(10mL)中的溶液搅拌12小时。随后，对反应混合物进行过滤并减压蒸发，得到所希望的产物，它不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:m/z(M+H)＝334.4
步骤C：4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(3,1-亚苯基))二哌啶-1-甲酸叔丁酯
程序与化合物84的步骤B相同。
LC-MS:m/z(M+H)＝886.1
步骤D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙酰胺)(272)
在室温下，将4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(3,1-亚苯基))二哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.01mmol)于HCl/MeOH(6mL，3N)中的溶液搅拌6小时。对混合物进行减压蒸发以通过标准方法纯化。
1H NMR(甲醇-d4)δ:12.66(s,2H)，8.46(br.s.,2H),7.27(t,J＝7.8Hz,2H),7.19(s,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),3.72(s,4H),3.41-3.45(m,2H),3.39(d,J＝12.6Hz,4H),3.02(td,J＝13.0,2.6Hz,4H),2.75-2.84(m,2H),2.19-2.35(t,J＝5.4Hz,2H),1.90-2.00(m,6H),1.73-1.85(m,6H),1.54-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝686.0
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(4-(哌啶-4-基)苯基)乙酰胺)(290)
程序与化合物272相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:12.68(s,2H),8.44(br.s.,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,4H),7.15(d,J＝8.5Hz,4H),3.70(s,4H),3.41-3.46(m,2H),3.39(d,J＝12.6Hz,4H),3.02(td,J＝13.0,2.6Hz,4H),2.75-2.84(m,2H),2.19-2.36(t,J＝5.4Hz,2H),1.90-2.00(m,6H),1.73-1.85(m,6H),1.55-1.68(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝686.0
化合物273
步骤A：2-(1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯盐酸盐
向2-(1H-咪唑-4-基)乙酸盐酸盐(200mg，1.23mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中添加SOCl2(145mg，1.23mmol)。两小时之后，对反应混合物进行浓缩，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝141.1
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺)(273)
在微波下，将5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(33mg，0.119mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(50mg，0.357mmol)及碳酸铯(300mg，1.19mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液加热到130℃，保持45分钟。随后，将反应混合物冷却到室温并倒入水中。该混合物通过乙酸乙酯(50ml*3)进行萃取，有机层通过盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物，该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ:8.20(br.s.,2H),7.27(br.s.,2H),3.97(s,4H),3.56-3.60(m,2H),2.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.05(m,2H),2.00(m,2H),1.74-1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝499.5
化合物274
步骤A：2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯
程序与化合物273的步骤A相同。
LC-MS:m/z(M+H)＝173.2。
步骤B：2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
将二碳酸二叔丁酯(279mg，1.28mmol)于甲苯(3ml)中的溶液添加到包含2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(200mg，1.16mmol)的容器中，在85℃下加热反应混合物24小时。LCMS显示出检测到所希望的产物，对混合物进行浓缩，得到残余物，该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝273.3
步骤C：2-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)噻唑-4-基)乙酸
在室温下，将2-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)噻唑-4-基)乙酸甲酯(360mg，1.258mmol)和LiOH.H2O(106mg，2.52mmol)于THF:H2O＝6ml:3ml中的溶液搅拌过夜。随后，对反应混合物进行浓缩，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝259.3
步骤D：(4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(噻唑-4,2-二基))双(甲基氨基甲酸)叔丁酯
程序与化合物37相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.78(s,2H),3.92(s,4H),3.54(m,2H),2.41(t,J＝5.5Hz,2H),2.01(m,2H),1.93(m,2H),1.73-1.75(m,2H),1.55(s,18H)。LC-MS:m/z(M+H)＝591.8。LC-MS:m/z(M+H)＝791.0
步骤E：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺)(274)
程序与化合物239的步骤C相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:6.42(s,2H),3.73(s,4H),3.54-3.60(m,2H),2.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.03-2.07(m,2H),1.96-2.01(m,2H),1.74-1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝563.8
化合物275
步骤A：2-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
将4-氯-3-氧代丁酸甲酯(1g，11.1mmol)和1-甲基硫脲(1.72g，11.43mmol)于MeOH(5mL)中的混合物加热到80℃，保持3小时。将混合物冷却，蒸发乙醇，并用饱和碳酸氢钠洗涤，并且用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥并且反应该混合物通过标准方法进行纯化，得到2-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)乙酸甲酯。LC-MS:m/z(M+H)＝187.2
步骤B到步骤D：(4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2,1-二基))双(噻唑-4,2-二基))双(甲基氨基甲酸)叔丁酯
程序与化合物274的步骤B到步骤D相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.75(s,2H),3.85(s,4H),3.65(s,6H),3.53-3.55(m,2H),2.45(t,J＝5.5Hz,2H),2.01(m,2H),1.97(m,2H),1.73(m,2H),1.58(s,18H)。LC-MS:m/z(M+H)＝791.0
步骤E：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)(275)
程序与化合物274的步骤E相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:6.46(s,2H),3.78(s,4H),3.54-3.60(m,2H),2.94(s,6H),2.44(t,J＝5.5Hz,2H),2.05(m,2H),1.99(m,2H),1.73-1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝591.8
化合物276
步骤A：2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯
在-20℃下，在氮气下将2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(5g，26.8mmol)添加到溴化铜(II)(6.77g，30mmol)和亚硝酸叔丁酯(4.79ml，40mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中。使反应混合物缓慢地升温至室温，并且搅拌两小时。随后该溶液用***稀释并用25ml的10％盐酸溶液洗涤；水相用20ml的***进行萃取。对合并的有机相进行干燥并蒸发至干。残余物通过标准方法进行纯化，得到标题化合物。LC-MS:m/z(M+H)＝＝235.9
步骤B：2-(2-吗啉基噻唑-4-基)乙酸甲酯
程序与化合物249的步骤A相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.47(s,1H),3.80-3.85(m,4H),3.75(s,3H),3.67(s,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝243.3。
步骤C到步骤D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-吗啉基噻唑-4-基)乙酰胺)
程序与化合物274的步骤C到步骤D相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.50(s,2H),3.85-3.93(m,12H),3.64(m,8H),3.53-3.59(m,2H),2.47(t,J＝5.4Hz,2H),1.97-2.06(m,4H),1.73-1.80(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝703.9
N,N'-(5,5'-((1R,3R)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)乙酰胺)(346)
程序与化合物249相同。
1H NMR(氯仿-d)d:8.38(d,J＝4.8Hz,2H),6.73(d,J＝4.8Hz,2H),4.61(t,J＝12.0Hz,8H),3.96(s,4H),3.58(m,2H),2.49(t,J＝5.5Hz,2H),1.94-2.11(m,4H),1.72-1.82(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝705.7
化合物277
程序与化合物276相同。
步骤A：2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
1H NMR(氯仿-d)δ:6.53(s,1H),4.42(t,J＝11.8Hz,4H),3.73(s,3H),3.65(s,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝249.3
步骤B到步骤C：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)噻唑-4-基)乙酰胺)(277)
1H NMR(氯仿-d)δ:6.57(s,2H),4.50(t,J＝11.7Hz,8H),3.84(s,4H),3.54-3.61(m,2H),2.47(t,J＝5.6Hz,2H),2.01-2.05(m,2H),1.98(m,2H),1.74-1.80(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝715.5。
化合物278
步骤A：3-氧代-4-硫氰基丁酸甲酯
将4-氯-3-氧代丁酸甲酯(10g，66mmol)于甲苯(100ml)中的溶液添加到包含KSCN(9.6g，99mmol)的容器中，反应混合物在室温下搅拌24小时。LCMS显示出检测到所希望的产物，对混合物进行浓缩，得到残余物，该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。LC-MS:m/z(M+H)＝174.3
步骤B：2-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
将3-氧代-4-硫氰基丁酸甲酯(350mg，2.02mmol)于THF(4ml)中的溶液添加到包含二甲胺的THF溶液(2M；1.01ml，2.02mmol)的容器中，反应混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示出检测到所希望的产物，对混合物进行浓缩，得到残余物，该残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.36(s,1H),3.74(s,3H),3.68(s,2H),3.13(s,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝201.3
步骤C到步骤D：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)(278)
程序与化合物268的步骤C到步骤D相同。
1H NMR(甲醇-d4)δ:6.51(s,2H),3.79(s,4H),3.54-3.61(m,2H),3.11(s,12H),2.44(t,J＝5.8Hz,2H),2.04-2.07(m,2H),2.00(m,2H),1.74-1.79(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝619.9
化合物279
步骤A：2-(2-甲氧基噻唑-4-基)乙酸钠
在85℃下，将2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯(80mg，0.34mmol)和甲醇钠(300mg)于MeOH中的溶液搅拌过夜。随后，对反应混合物进行浓缩，得到所希望的产物。1H NMR(甲醇-d4)δ:4.04(s,3H),3.47(d,J＝1.1Hz,2H),3.37(s,1H)。LC-MS:m/z(M+H)＝174.2
步骤B：N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-甲氧基噻唑-4-基)乙酰胺)(279)
将5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(10mg，0.04mmol)、2-(2-甲氧基噻唑-4-基)乙酸钠(28mg，0.14mmol)、HATU(83mg，0.22mmol)及DIPEA(30mg，0.234mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液加热到50℃过夜。将混合物倒入水(20ml)中，过滤沉淀，得到所希望的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.95-7.19(s,2H),6.59(s,2H),4.16-4.20(m,6H),3.84(s,4H),3.55-3.62(m,2H),2.48(t,J＝5.4Hz,2H),2.04(d,J＝5.1Hz,2H),1.96-2.00(m,2H),1.74-1.80(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝593.6
化合物79
步骤A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
在氮气的气氛和微波下，将2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(107.0mg，0.71mmol)、5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(200mg，0.71mmol)、碳酸铯(762.7mg，1.42mmol)于DMF(6mL)中的混合物加热到130℃，保持45分钟。将混合物在真空中蒸发至干。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.72(s,1H),8.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(ddd,J＝6.9,5.7,1.1Hz,1H),7.06(s,2H),4.01(s,2H),3.64(m,2H),2.22(t,J＝5.8Hz,2H),1.76–1.91(m,4H),1.60(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝402.2
步骤B：2-(2-甲氧基苯基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(79)
在50度下，将N-(5-((1S,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.12mmol)、2-(2-甲氧基苯基)乙酸(31.0mg，0.19mmol)、HATU(71.0mg，0.19mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(29.0mg，0.22mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物倒入水(10ml)中，过滤沉淀，得到粗产物。粗产物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ:8.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(ddd,J＝6.9,5.7,1.1Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),6.86-7.05(m,2H),4.62(s,4H),3.83(s,3H),3.53-3.64(m,2H),2.44(t,J＝5.8Hz,2H),1.91-2.11(m,4H),1.72-1.81(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝550.7
2-(3-甲氧基苯基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(81)
程序与化合物279相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.74(s,1H),12.70(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.67-7.87(m,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.87-6.93(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),4.01(s,2H),3.77(s,2H),3.74(s,3H),3.48(m,2H),2.31(t,J＝5.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.85(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝550.7
化合物280
程序与化合物79相同。
步骤B：2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(280)
1H NMR(甲醇-d4)δ:8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.54-7.70(m,1H),7.30-7.54(m,2H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.38(t,J＝12.2Hz,4H),4.20-4.25(m,2H),3.94(s,2H),3.90(s,2H),3.73-3.82(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.44(s,3H),2.45(t,J＝5.8Hz,2H),2.03-2.13(m,2H),1.91-2.03(m,2H),1.70-1.82(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝687.0
化合物364、376、366、367、365、372及374是以与化合物81类似的方式制备：
2-(吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(364)
1H NMR(氯仿-d)δ:13.74(br.s.,1H),8.62(d,J＝4.3Hz,1H),7.69(m,1H),7.20-7.48(m,5H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),4.13(s,2H),4.08(s,2H),3.52-3.68(m,2H),2.40-2.57(m,2H),1.93-2.15(m,4H),1.72-1.84(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝604.5
(S)-2-羟基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(376)
1H NMR(氯仿-d)δ:8.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,2H),7.21-7.39(m,5H),5.56(s,1H),4.08(s,2H),3.51-3.65(m,2H),2.40(m,2H),1.95-2.11(m,2H),1.92(m,2H),1.65-1.76(m,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝536.3
2-(6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-氰基苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(366)
1H NMR(CHCl3-d)δ:7.68(s,1H),7.60(m,2H),7.48(m,2H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),6.31(d,J＝8.3Hz,1H),4.40(m,2H),4.15-4.09(m,5H),3.86(s,2H),3.50(m,2H),2.40(s,2H),2.00-1.95(m,4H),1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝615.7
2-(3-氰基苯基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(367)
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.68(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.10(s,1H),3.88(s,2H),3.83(s,2H),3.52(m,2H),3.26(m,2H),2.67-2.93(m,3H),2.28-2.51(m,2H),2.02-1.98(m,6H),1.86(m,2H),1.69(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝627.2
(R)-2-羟基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(365)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.62(b,2H),7.55-7.45(m,3H),7.36(t,J＝7.1Hz,4H),7.33–7.24(m,2H),5.32(s,1H),3.90(s,2H),3.47(m,2H),2.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.66-1.53(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝619.2
(S)-2-羟基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(372)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.62(b,2H),7.54-7.46(m,3H),7.36–7.24(m,6H),5.32(s,1H),3.90(s,2H),3.47(m,2H),2.29(t,J＝5.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.66-1.53(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝619.2
(S)-2-羟基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(374)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.44-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,4H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.05(s,2H),3.78(m,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.42(m,2H),2.03-2.10(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝605.2
化合物281
步骤A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
在室温下，将5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(200mg，0.71mmol)、乙酸(42.5mg，0.71mmol)、HATU(260.0mg，0.71mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(110.0mg，0.85mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液搅拌过夜。混合物在真空中蒸发至干。残余物通过标准方法进行纯化，得到所希望的化合物。LC-MS:m/z(M+H)＝325.4
步骤B：N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(281)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:12.61(br.s.,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),4.59(t,J＝11.6Hz,4H),3.98(s,2H),3.60(m,2H),2.47(s,3H),2.17-2.36(m,2H),1.96(m,2H),1.66(m,2H),1.34(m,2H。LC-MS:m/z(M+H)＝535.7
化合物282
程序与化合物281相同。
步骤A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺
LC-MS:m/z(M+H)＝339.5
步骤B：N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺(282)
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),12.40(s,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.3Hz,1H),6.48(d,J＝8.1Hz,1H),4.34(t,J＝12.5Hz,4H),3.86(s,2H),3.49(m,2H),2.44-2.49(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(t,J＝5.6Hz,2H),1.90-2.01(m,2H),1.86(m,2H),1.57-1.66(m,2H),1.05-1.14(t,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝549.7
化合物283
程序与化合物281相同。
步骤A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺
LC-MS:m/z(M+H)＝351.4
步骤B：N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(283)
1H NMR(氯仿-d)δ:7.58(t,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),6.38(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(t,J＝11.7Hz,4H),3.99(br.s.,2H),3.49-3.69(m,2H),2.38-2.55(m,2H),2.29-2.38(m,1H),1.90-2.12(m,4H),1.64-1.84(m,2H),1.17-1.23(m,2H),1.05-1.13(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝561.6
N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(90)
将5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50mg，0.18mmol)、乙酸(1eq)、HATU(202mg，0.53mmol)及DIPEA(73mg，0.57mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液加热到50℃，保持2小时，随后添加3-甲氧基-2-苯基乙酸。将混合物在50℃下加热过夜，并且随后将其倒入水(20ml)中，过滤沉淀，得到粗产物。粗产物通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.22(s,1H),7.00-7.06(m,2H),6.78-6.82(m,1H),4.01(s,2H),3.76(s,3H),3.60(m,2H),2.47-2.50(m,5H),2.02-2.09(m,2H),1.99(m,2H),1.79(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝473.6
N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(94)
程序与化合物90相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.29-7.37(m,2H),6.95-7.03(m,2H),3.93(s,3H),3.90(s,2H),3.53-3.61(m,2H),2.46(m,5H),1.95-2.06(m,4H),1.74-1.79(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝473.6
N-(5-((1S,3S)-3-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(93)
程序与化合物90相同。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.67(d,J＝4.3Hz,1H),7.71-7.78(m,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(m,1H),4.10(s,2H),3.55-3.64(m,2H),2.47(m,5H),1.95-2.08(m,4H),1.78(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝444.6
5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)
步骤A：(S,S)-环戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯
向顺和反-环戊基1,3-二甲酸(1.58g，10.0mmol)、Cs2CO3(8.28g，25.5mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加BnBr(4.36g，25.5mmol)。在室温下，在氮气下将混合物搅拌3小时。残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过标准方法进行纯化，得到反-环戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯。
手性SFC分离：顺-与反-环戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯通过手性SFC进行分离，得到(S,S)-环己基1,3-二甲酸二苯甲基酯。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43–7.34(m,10H),5.15(s,4H),2.99–3.06(m,2H),2.22(t,J＝7.8Hz,2H),2.11(m,2H),1.90(m,2H)。LC-MS:m/z 171.2(M-H)-。LC-MS:m/z(M+H)＝423.6
步骤B：(S,S)-环戊基1,3-二甲酸
向0.5g的(S,S)-环戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯于10mL的MeOH中的溶液中添加10％的Pd/碳(0.05g)。用氢气冲洗悬浮液，并搅拌20分钟。随后对其进行过滤并浓缩，得到所希望的化合物。通过将该产物的光学旋转与标准值相比较来确定构型。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.12(br.s.,2H),2.71-2.82(m,2H),1.97(t,J＝7.8Hz,2H),1.87-1.94(m,2H),1.64-1.76(m,2H)。LC-MS:m/z 157.2(M-H)–。[a]D 20＝+32.8,c＝5.0,H2O[报告值：[a]D 20＝+32.5，报告于澳大利亚化学杂志(Aust.J.Chem.)；1979,32,2517中]。
步骤C：5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)
该化合物是用类似于5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)的方法合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.06(s,4H),3.49-3.55(m,2H),2.22(t,J＝7.7Hz,2H),2.14-2.20(m,2H),1.78-1.89(m,2H)。LC-MS:m/z 269.3(M+H)
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺)(284)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.14-7.32(m,4H),6.85-7.03(m,4H),3.54-3.83(m,12H),2.39(t,J＝7.7Hz,2H),2.32(m,2H),1.99(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝565.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(3-(二甲基氨基)苯基)乙酰胺)(285)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6):12.66(br.s.,2H),7.11(t,J＝7.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.61(t,J＝6.0Hz,4H),3.72-3.82(m,6H),2.88(s,12H),2.38(t,J＝7.7Hz,2H),2.29(m,2H),1.93(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝591.5
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺)(286)
程序与化合物37相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.71(s,2H),8.09(d,J＝1.9Hz,2H),7.65(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),3.83(s,6H),3.77(s,4H),3.74(m,2H),2.38(t,J＝7.8Hz,2H),2.24-2.34(m,2H),1.89-2.02(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝567.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺)(287)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.61(s,2H),8.27(d,J＝5.6Hz,2H),6.96(d,J＝2.4Hz,2H),6.84(dd,J＝5.6,2.4Hz,2H),3.81(s,6H),3.78(s,4H),3.61-3.69(m,2H),2.31(t,J＝7.7Hz,2H),2.21-2.28(m,2H),1.88-1.96(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝567.9
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)(288)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.67(s,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,2H),6.79(d,J＝7.3Hz,2H),6.48(d,J＝8.1Hz,2H),4.34(t,J＝12.5Hz,8H),3.86(s,4H),3.74-3.79(m,2H),2.40(t,J＝7.7Hz,2H),2.27-2.36(m,2H),1.89-2.02(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝689.8
N,N'-(5,5'-((1S,3S)-环戊烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)乙酰胺)(289)
程序与化合物84的步骤B相同。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.67(s,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),6.52(d,J＝8.6Hz,2H),6.55(d,J＝7.3Hz,2H),3.81(s,4H),3.49(m,2H),2.98(s,12H),2.38(t,J＝7.7Hz,2H),2.22-2.33(m,2H),1.85-2.01(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝593.9
化合物386
步骤A：N-(5-((1S,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向5,5'-((1S,3S)-环己烷-1,3-二基)双(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1g，3.5mmol)和tBuOK(392mg，3.5mmol)于15mL的DMF中的溶液中逐滴添加存在于5mL的DMF中的2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.6g，2.5mmol)。在室温下搅拌溶液12小时并且通过饱和NaHCO3溶液淬灭。所得产物在标准条件下进行纯化，得到标题化合物。
LC-MS:m/z(M+H)＝493.2
步骤B：(R)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
在室温下，将R-扁桃酸(155mg，1mmol)、HBTU(380mg，1mmol)、N-(5-((1S,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.1mmol)及DMAP(12mg，0.1mmol)于2mL的CH2Cl2中的溶液搅拌2小时。用H2O淬灭混合物，用CH2Cl2萃取，并且浓缩并通过标准方法进行纯化，得到所希望的产物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.61(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),7.54(m,2H),7.37(m,3H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.2Hz,1H),4.61(b.s.,1H),4.38(t,J＝12.2Hz,3H),3.57(m,2H),3.33(s,2H),2.44(t,J＝5.7Hz,2H),2.11–1.93(m,4H),1.81–1.74(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝627.2
化合物387、388、349、389、375、390、377及378是以与化合物386类似的方式制备：
(S)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(387)
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.62–7.58(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.54(m,2H),7.43-7.32(m,3H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),4.61(b.s.,1H),4.38(t,J＝12.2Hz,3H),3.57(m,2H),3.33(s,2H),2.44(t,J＝5.7Hz,2H),2.08–1.96(m,4H),1.82–1.71(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝627.2
2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(388)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),4.50(t,J＝11.8Hz,4H),4.09(s,2H),3.90(s,2H),3.60(m,2H),2.59–2.41(m,2H),2.11–1.91(m,4H),1.79(s,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝695.2
2-环丙基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(349)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)d:7.74(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),6.86(d,J＝7.3Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),4.77(t,J＝11.8Hz,4H,4H),4.28(s,2H),3.58(m,2H),2.60(d,J＝7.4Hz,2H),2.47(m,2H),1.97-2.07(m,5H),1.77(m,2H),0.59-0.70(m,2H),0.34(q,J＝4.9Hz,2H)；LC-MS:m/z(M+H)＝575.4
3-羟基-2-苯基-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺(389)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.44-7.51(t,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.38(m,6H),7.25-7.32(m,2H),5.10(m,1H),3.99-4.15(m,2H),3.90(s,2H),3.47(m,2H),2.30(t,J＝5.9Hz,2H),1.93(m,2H),1.85(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝633.5
2-(6-氰基吡啶-2-基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(375)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),4.33(s,2H),4.07(s,2H),3.60(m,2H),2.49(t,J＝5.9Hz,2H),2.07-2.10(m,2H),2.00-2.05(m,2H),1.71-1.95(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝629.2
2-(3-(氨基甲基)苯基)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-氰基苯基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(390)
1H NMR(氯仿-d)d:7.84(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.38-7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(m,1H),7.23(m,2H),4.08(s,2H),4.02(s,2H),3.92(s,2H),3.61(m,2H),2.22(t,J＝7.6Hz,1H),2.02(m,2H),1.94(m,2H),1.77(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝573.3
(S)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(377)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60–7.50(m,3H),7.37(m,3H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),6.35(d,J＝8.3Hz,1H),5.51(s,1H),5.37(s,1H),4.53(t,J＝11.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.84–3.71(m,2H),2.62–2.46(m,2H),2.40(m,2H),2.10–1.98(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝613.2
(R)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(378)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(m,3H),7.39(m,3H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(s,1H),5.37(s,1H),4.54(t,J＝11.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.84–3.72(m,2H),2.57(m,1H),2.50–2.37(m,3H),2.08(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝613.2
已经由此描述了若干实施例的若干个方面，应理解的是，不同的改变、修饰及改良对于本领域的技术人员将是容易进行的。这些改变、修饰及改良打算作为此披露的一部分，并且打算在本发明的精神和范围内。因此，前述的说明和图式仅仅是作为举例。
Claims (20)
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X是一个任选被取代的C3-C7亚环烷基；
W、Y及Z各自独立地为-S-、-CH＝、-O-、-N＝或-NH-，其条件是对于每一个环，W、Y及Z中的至少一个不为-CH＝；
R1和R2各自独立地为-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；
每一个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每一个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环基，这些基团各自被存在0-3次的R5取代；
每一个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亚烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫烷氧基、C1-6卤烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2或-C1-6亚烷基-N(R7)2任选地被存在0-3次的R8取代；或两个相邻的R5部分与它们所连接的原子一起形成一个环烷基或杂环基；
每一个R6独立地为氢、氟基、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2或C1-6烷氧基；
每一个R7独立地为氢或C1-6烷基；
每一个R8独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OH、-N(R7)2或C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基或-S(O)2N(R7)2；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
o是1、2或3；并且
p是1、2或3；其条件是(1)当X是未被取代的环丙基时，R1和R2不同时为-NH2或-NH-C(O)-苯基；(2)X不为被取代的环丁基或被取代的环戊基；并且(3)当X是未被取代的环丙基并且m和n都为1时，则R1和R2不同时为-NH-C(O)-苯甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中每一个W为-S-，每一个Y为-N＝并且每一个Z为-N＝。
3.如权利要求1所述的化合物，其中o为1并且p为1。
4.如权利要求1所述的化合物，其中m为0并且n为0。
5.如权利要求1所述的化合物，其中n为1并且m为1。
6.如权利要求5所述的化合物，其中每一个R6均为氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1与R2是相同的。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1与R2是不同的。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1与R2各自为-N(R3)-C(O)-R4，其中每一个R3为氢，并且每一个R4为芳烷基或杂芳烷基，这些基团各自被存在0-3次的R5取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是一种式(II)的化合物：
11.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物是一种式(IIa)的化合物：
12.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是一种式(III)的化合物：
13.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是一种式(IV)的化合物，并且q为0、1、2、3或4：
14.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是一种式(IVa)的化合物，并且q为0、1、2、3或4：
15.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是一种式(IVb)的化合物，并且q为0、1、2、3或4：
16.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是一种式(IVc)的化合物，并且q为0、1、2、3或4：
17.如权利要求1所述的化合物，其中该式(I)的化合物是选自表1中的化合物1-390。
18.一种药物组合物，包含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种治疗癌症的方法，该方法包括将如权利要求1所述的化合物或如权利要求18所述的组合物给予一位对其有需要的受试者。
20.如权利要求19所述的方法，其中该癌症是选自以特征如下的一种癌症，即：i)与一种参考标准相比较低的E-钙粘素表达水平，ii)与一种参考标准相比较高的波形蛋白表达水平，或iii)较低或降低的丙酮酸羧化酶表达水平为特征的一种癌症。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20181102 |