實例 實例 A
在此實例中,藉由一種偶聯的終點測定來測量麩醯胺酸酶的酶促活性。將麩醯胺酸和磷酸對應地以等於Km和AC50
的濃度供應給GAC,並且調整GAC濃度以得到線性反應,持續60分鐘。所產生的穀胺酸被動力學過量的穀胺酸脫氫酶轉化成2-OG。這個第二步驟是配置用於NAD的2X Km,因為過量的NAD具有抑制性。然而,動力學過量的第三種偶聯酶心肌黃酶從NADH回收利用NAD以使NAD的濃度在該測定的時程期間保持恒定。心肌黃酶,也是以動力學過量供應的,它將由GDH產生的NADH重新氧化成NAD,並且伴隨著刃天青(rezasurin)還原成高度螢光的試鹵靈。在用SDS停止該測定之後,藉由Ex544/Em590來測量試鹵靈。信號的減少指示了偶聯酶系統中某種組分的抑制。針對單獨的GDH/心肌黃酶對預期的命中(hit)進行複篩以取出命中用於第二測定中的偶聯酶系統。1. 材料
BSA西格瑪(Sigma)#3294(無蛋白酶) 心肌黃酶沃辛頓酶(Worthington Enzyme)LS004330。以10 mg/ml再懸浮於ddH2
O中並在-80°C下儲存。 EDTA西格瑪E6758或等效物 穀胺酸脫氫酶西格瑪G7882 麩醯胺酸西格瑪G3126或等效物 HEPES(pH8.5)西格瑪H3375或等效物,用NaOH調到pH 8.5 NaCl西格瑪S7653或等效物 NAD西格瑪N7004;注意:如果在乾燥器外儲存,那麼粉末將分解成抑制劑。購買數小批並製備儲備液,並且在-80°C下儲存。 刃天青西格瑪199303 十二烷基硫酸鈉西格瑪L4390或等效物 磷酸鈉(pH8.5)由西格瑪單鹼(S8282)和二鹼(S7907)溶液或等效物製備;由該二鹼和單鹼溶液各自的1 M儲備液製備的1 M儲備液最終濃度。2. 緩衝液
2X的緩衝液(300 mM NaCl、100 mM HEPES pH 8.5、0.1% BSA、0.5 mM EDTA、100 mM磷酸鈉pH 8.5) 5X的底物混合物(1X的緩衝液最終濃度,含有13 mM的麩醯胺酸、100 µM的刃天青、50 µg/ml的心肌黃酶) 1.2X的酶混合物(1X的緩衝液最終濃度,含有0.875 µg/ml的GAC、1.56 mM的NAD、6.25個單位/毫升的GDH) 停止混合物(於ddH2
O中的6% SDS)反應程序
1.添加1 µl含化合物的100% DMSO 2.添加40 µl酶混合物並在室溫下培育60分鐘 3.添加10 µl的底物混合物以開始反應 4.用25 µl的6% SDS停止反應並讀取Ex544 Em 590實例 B :
在此實例中,藉由一項偶聯的終點測定對化合物抑制麩醯胺酸酶HTS方法的偶聯酶測定系統的潛力進行測試,該系統包含穀胺酸脫氫酶和心肌黃酶。將穀胺酸在Km下供應給GDH,接著執行還原脫醯胺以產生2OG。將NAD在2X Km下供應到該系統,並且藉由心肌黃酶的活性來監測它向NADH的轉化。心肌黃酶是以大量動力學過量供應給GDH,它將NADH重新轉化成NAD以使NAD水平在反應中保持恒定,而同時將刃天青還原成高度螢光的試鹵靈。在用SDS停止該測定之後,藉由Ex544/Em590來測量試鹵靈。信號的減少指示了偶聯酶系統中某種組分的抑制。3. 材料
BSA西格瑪#3294(無蛋白酶) 心肌黃酶沃辛頓酶LS004330。以10 mg/ml再懸浮於ddH2
O中並在-80°C下儲存。 EDTA西格瑪E6758或等效物 穀胺酸脫氫酶西格瑪G7882 穀胺酸西格瑪G1251或等效物 HEPES(pH8.5)西格瑪H3375或等效物,用NaOH調到pH 8.5 NaCl西格瑪S7653或等效物 NAD西格瑪N7004;注意:如果在乾燥器外儲存,那麼粉末將分解成抑制劑。購買數小批並製備儲備液,並且在-80°C下儲存。 刃天青西格瑪199303 十二烷基硫酸鈉西格瑪L4390或等效物4. 緩衝液
2X的緩衝液(300 mM NaCl、100 mM HEPES pH 8.5、0.1% BSA、0.5 mM EDTA、100 mM磷酸鹽pH 8.5) 2X的底物混合物(1X的緩衝液最終濃度,40 µM的刃天青、1.8 mM的穀胺酸、20 µg/ml的心肌黃酶) 10X的NAD混合物(1X的緩衝液最終濃度,12.5 mM的NAD) 2.5X的酶混合物(1X的緩衝液最終濃度,如針對適當線性所測定的GDH酶;例如,如此處描述的0.05個單位/毫升,以得到0.02個單位/毫升的最終濃度)反應程序
1.添加1 µl含化合物的100% DMSO 2.添加20 µl酶混合物並在室溫下培育60分鐘 3.添加5 µl的NAD混合物 4.添加25 µl的底物混合物以開始反應 5. 用25 µl的6% SDS停止反應並讀取Ex544 Em 590實例 1 反 - 環丙烷 -1,2- 二基二甲醇 (I-2) : 化合物I-2
是藉由遵循所報告的文獻程序來製備(有機合成(Org. Synth
.)2008
,85
, 15)。在0°C下,向LiAlH4
(1.5當量)於THF中的懸浮液中緩慢地添加環丙烷-1,2-二甲酸(1S,2S)-二乙基酯(1當量)。隨後使反應混合物升溫至室溫,並回流2小時。冷卻之後,在室溫下將非均質混合物攪拌18小時。藉由小心添加飽和NH4
Cl溶液,隨後添加EtOAc來淬滅反應。再攪拌反應物質5小時,產生淺黃色固體沉澱,使其濾過矽藻土墊。進一步用EtOAc洗滌矽藻土層。對合併的有機層進行蒸發以獲得糊狀物質,將其藉由柱層析法(80% EtOAC/己烷作為洗脫劑)純化,得到標題化合物I-2
。 反 -1,2- 雙 ( 溴甲基 ) 環丙烷 (I-3) : 化合物I-3
是藉由遵循所報告的程序來製備(四面體通訊(Tetrahedron Lett.
)1997
,53
, 10459)。在0°C下,向三苯基膦(2.1當量)於DCM中的溶液中緩慢地添加溴(2.1當量)。將反應混合物攪拌0.25小時,隨後添加反
-環丙烷-1,2-二基二甲醇I-2
(1當量)(呈於THF中的溶液形式)。隨後使其升溫至室溫並且攪拌一小時。在處理(workup)時,蒸發出所有的揮發性物質,並使用柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化粗物質,得到標題化合物I-3
。 反 -2,2'-( 環丙烷 -1,2- 二基 ) 二乙腈 (I-4) : 化合物I-4
是藉由遵循所報告的程序來製備(四面體通訊,1997
,53
, 10459)。將反
-1,2-雙(溴甲基)環丙烷I-3
(1當量)溶解于EtOH/水(2/1)的混合物中。在添加NaCN(4當量)後,使反應混合物回流過夜。蒸發出所有的揮發性物質以獲得糊狀物質,將其溶解于水中並用***萃取。水層用***進一步萃取,並且對合併的有機層進行蒸發,得到標題化合物I-4
。此物質不經任何純化即用於下一步驟。 反 -5,5'-(- 環丙烷 -1,2- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 ) (I-5) : 將反
-2,2'-(環丙烷-1,2-二基)二乙腈I-4
(1當量)溶解於TFA(2.0 mL)中並向其中添加胺基硫脲(2當量)。使反應混合物在100°C下回流3小時,隨後藉由在0°C下小心添加NaHCO3
飽和溶液使pH值為約8到9來進行淬滅。過濾沉澱的固體,並對其進行進一步純化,得到反
-5,5'-(-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)I-5
。用於合成化合物 1 、 3 、 5 及 6 的通用程序 :
向反
-5,5'-(-環丙烷-1,2-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺) (I-5
)(1當量)和適當的酸(3當量)於DMF中的懸浮液中添加PYBOP(3當量)和DIPEA(6當量)並攪拌過夜。隨後將水添加到反應混合物中,並且對所得物質進行過濾並純化,得到所希望的化合物。 N ,N'
-(5,5'-( 反 - 環丙烷 -1,2- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 苯基乙醯胺 ) (1) : + 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): 0.5-0.7 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 4H), 3.7-3.9 (s, 4H), 7.2 (m, 10H), 12.60 (brs, 2H)。品質(M+
+1): 505.10。 N ,N'
-(5,5'-( 反 - 環丙烷 -1,2- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (3) : + 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ: 0.62 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 2.82-3.02 (m, 4H), 4.0 (s, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (t, 2H), 8.50 (d, 2H), 12.68 (brs, 2H);品質(M+
+1): 507.05。 N ,N'
-(5,5'-( 反 - 環丙烷 -1,2- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (5) : + 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): 0.58-0.65 (m, 2H), 1.02-1.16 (m, 2H), 2.80-3.13 (m, 4H), 3.84 (s, 4H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 8.41-8.58 (m, 4H), 12.63 (brs, 2H)。品質(M+
+1): 507.05。 N ,N'
-(5,5'-( 反 - 環丙烷 -1,2- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 噻吩 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (6) : + 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): 0.58-0.64 (m, 2H), 1.05-1.19 (m, 2H), 2.82-3.04 (m, 4H), 4.03 (s, 4H), 6.93-7.03 (m, 4H), 7.42 (s, 2H), 12.62 (brs, 2H)。品質(M+
+1): 516.90。實例 2 (3- 亞甲基環丁基 ) 甲醇 (I-11) : 化合物I-10
是從商業來源獲得,並且遵循文獻程序進行I-10
的水解(美國化學協會雜誌(J. Am. Chem. Soc.
)1958, 80
, 5507)。向3-亞甲基環丁烷甲腈I-10
(1當量)於EtOH水溶液(50%)中的溶液中添加KOH(4當量)並且將均質混合物加熱到回流,保持2小時。冷卻後,蒸發出所有的揮發性物質,並將固體懸浮于水中。藉由添加1N HCl將溶液的pH值調到2,並且用乙酸乙酯萃取所希望的化合物。合併的有機層用鹽水洗滌,經無水MgSO4
乾燥並蒸發,得到呈定量產率的3-亞甲基環丁烷甲酸。此物質被直接用於下一步驟。 在0°C下,向LiAlH4
(1.5當量)於THF中的懸浮液中緩慢地添加3-亞甲基-環丁烷甲酸(於THF中)(1當量)。去除冷卻浴並且使反應混合物升溫至室溫,並攪拌3小時。在費舍爾處理(Fischer workup)之後,獲得所希望的化合物I-11
。此物質不經任何純化即用於下一步驟。環丁烷 -1,3- 二基二甲醇 (I-12) : 將(3-亞甲基環丁基)甲醇I-11
(1當量)溶解于無水THF中,並且在0°C下逐滴添加BH3
.DMS(1當量)。在添加之後,使反應混合物升溫至室溫,並攪拌過夜。藉由在0°C下小心添加NaOH(于水中的3M溶液),隨後添加H2
O2
來淬滅反應。在室溫下持續攪拌3小時,隨後用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取該二醇。粗物質不經任何純化即直接地用於下一步驟。環丁烷 -1,3- 二基雙 ( 亞甲基 ) 雙 (4- 甲基苯磺酸酯 ) (I-13) : 將環丁烷-1,3-二基二甲醇I-12
(1當量)和TEA(3當量)於二氯甲烷中的溶液冷卻到0°C,並整份添加甲苯磺醯氯(2當量)。將反應混合物保持12小時。在處理期間,用二氯甲烷稀釋反應混合物,並用水洗滌有機層。濃縮有機層,得到所希望的產物I-13
。2,2'-( 環丁烷 -1,3- 二基 ) 二乙腈 (I-14) : 向環丁烷-1,3-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯)I-13
(1當量)於DMF中的溶液中添加NaCN(6當量),並使其回流12小時。在處理期間,用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取所希望的化合物。蒸發有機溶劑,得到I-14
。5,5'-( 環丁烷 -1,3- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 ) (I-15) : 向2,2'-(環丁烷-1,3-二基)二乙腈I-14
(1當量)於TFA中的溶液中添加胺基硫脲(2當量),並在100°C下將溶液攪拌3小時。將反應冷卻到室溫,並用飽和NaHCO3
溶液淬滅。對該物質進行過濾並依序用水、乙酸乙酯及***洗滌。獲得二胺I-15
。用於合成化合物 7 和 8 之 通用程序 :
在0°C下,向相應的酸(2當量)和DIPEA(6當量)於DMF(對於吡啶基衍生物來說為NMP)中的溶液中添加PYBOP(3當量),並在室溫下攪拌10分鐘。將化合物I-15
添加到反應混合物中並持續攪拌過夜。隨後添加水,並用乙酸乙酯萃取所希望的產物。有機層經無水硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發。所得粗產物藉由標準方法進行純化,得到純產物。 N ,N'
-(5,5'-( 環丁烷 -1,3- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 苯基乙醯胺 ) (8) : 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 0.9-1.2 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 3.0-3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 4H), 7.10-7.40 (m, 10H), 12.62 (brs, 2H);品質(M+
+1): 519.19, 541.25 (M+
+23)。 N ,N'
-(5,5'-( 環丁烷 -1,3- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 )
(7
): 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.19 -1.22 (m, 1H), 1.45 – 1.61 (m, 1H), 1.82 – 1.92 (m, 1H), 2.15 – 2.05 (m, 1H), 3.01 – 3.16 (m, 4H), 4.01 (s, 4H), 7.22 – 7.42 (m, 4H), 7.72 – 7.80 (m, 2H), 8.44 (s, 2H), 12.6 (brs, 2H)。品質(M+
+23): 543.15。實例 3 環戊烷 -1,3- 二甲醛 (I-19) : 將KMnO4
(3.2當量)和CuSO4
·5H2
O(2當量)加入二氯甲烷中並將蒸餾水添加到此懸浮液中。將降莰烯I-18
(1當量)溶解於二氯甲烷中並將其緩慢地添加到氧化劑混合物中,隨後添加三級丁醇。3小時之後,使反應混合物濾過矽藻土,並用飽和鹽水洗滌。隨後用二氯甲烷再洗滌鹽水。合併的有機層經硫酸鈉乾燥,並且藉由在環境溫度下進行旋轉蒸發來去除溶劑,得到所希望的產物I-19
。環戊烷 -1,3- 二基二甲醇 (I-20) : 向加入燒瓶中的1,3-環戊烷二甲醛I-19
(1當量)中添加去氧的甲醇。將反應混合物冷卻到0°C並分數小等分添加NaBH4
(2當量)以便避免反應溫度升高到10°C以上。使反應混合物升溫至室溫,並在氮氣的氣氛下另外攪拌3小時。將蒸餾水添加到反應混合物中以淬滅任何剩餘的NaBH4
,並且隨後進行旋轉蒸發以從溶液中去除甲醇。用二氯甲烷萃取剩餘的混合物(5次),並且合併的有機部分經無水硫酸鈉乾燥,並蒸發至幹,得到標題化合物I-20
。環戊烷 -1,3- 二基雙 ( 亞甲基 ) 雙 (4- 甲基苯磺酸酯 ) (I-21) : 將加入吡啶中的環戊烷-1,3-二基二甲醇I-20
(1當量)冷卻到0°C並且逐份添加對甲苯磺醯氯(3當量),並在室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應進展。反應完成之後,蒸餾掉吡啶。用***稀釋殘餘物,用1N HCl、NaHCO3
溶液、鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。粗產物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物I-21
。2,2'-( 環戊烷 -1,3- 二基 ) 二乙腈 (I-22) : 將環戊烷-1,3-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯)I-21
(1當量)加入DMF : H2
O混合物(3 : 1)中,並且添加氰化鈉(6當量)並且在150°C下攪拌15小時。藉由TLC監測反應的進展。反應完成之後,用水淬滅反應混合物,用***萃取。有機層用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。純化粗產物,得到所希望的產物I-22
。5,5'-( 環戊烷 -1,3- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 ) (I-23) : 標題化合物是由2,2'-(環戊烷-1,3-二基)二乙腈I-22
,藉由遵循關於化合物I-15
所描述的程序來合成。N,N'-(5,5'-( 環戊烷 -1,3- 二基雙 ( 亞甲基 )) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (4) : 標題化合物是由5,5'-(環戊烷-1,3-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)I-15
,藉由遵循如關於化合物7
和8
所描述的通用程序來合成。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.35-1.40 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.98(d, 4H), 4.00 (s, 4H), 7.26 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.78 (t, 2H), 8.50 (d, 2H), 12.70 (brs, 2H);品質(M+
+1): 535.10。實例 4 N,N'-(5,5'-((1R,3R)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 苯基乙醯胺 ) (19) + 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.92-1.95 (m,2H),2.26-2.29 (m,2H),2.34-2.37 (t,2H),3.70 (s,2H),3.72-3.76 (m,4H),7.24-7.34 (m,10H),11.8 (s,2H);品質(M+
+1): 505.7。N,N'-(5,5'-((1R,3S)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 苯基乙醯胺 ) (18) 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.94-1.97 (m,2H),2.08-2.09 (t,1H),2.19-2.23 (m,2H),2.61-2.64 (t,1H), 3.63-3.66 (m,2H),3.75 (s,4H),7.23-7.26 (m,2H),7.31-7.34 (t,8H),11.7 (s,2H);品質(M+
+1): 505.7。實例 5 N,N'-(5,5'-((1R,4R)- 環己烷 -1,4- 二基雙 ( 亞甲基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (2) :
標題化合物是由5,5'-((1R,4R)-環己烷-1,4-二基雙(亞甲基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(反式),藉由遵循如關於化合物7
和8
所描述的通用程序來合成。 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.0 (t, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 8H), 2.85 (d, 4H), 4.0 (s, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (t, 2H), 8.50 (d, 2H), 12.65 (brs, 2H);品質(M+
+1) 549.10。實例 6 5,5'-( 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 ) (I-31) : 將環己烷-1,3-二甲酸(1.0當量)和胺基硫脲(2.0當量)的混合物加入POCl3
(6.0當量)中並在80°C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻到室溫並倒於冰上。對所得混合物進行過濾,並且隨後使用KOH使其達到pH 8。用水洗滌所形成的所得物質並乾燥,得到所希望的產物 (31
)。此物質以原樣用於下一步驟。用於合成化合物 (I-33 到 I-35) 之通用程序 : 在微波烘箱中,在120°C-140°C下將化合物 (I-31
)(1當量)、相應的酯(2.5當量)、t-BuOK(3.0當量)於DMF中的混合物攪拌30-60分鐘。所得混合物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (22) : + 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.58(s, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.27 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.88 (s, 4H), 6.97-7.00(t, 4H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.56-7.57(d, 2H), 10.96(s, 2H);品質(M+
+H): 596.7。N,N'-(5,5'-((1S,3R)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (23) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.49-1.55(s, 3H), 1.75-1.77 (m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.05-2.07 (m, 2H), 2.28-2.41(d, 1H),3.23-3.27(t, 2H), 3.88 (s, 4H), 6.97-7.00(t, 4H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.56-7.57(d, 2H), 10.95(s, 2H), 12.53(s, 2H);品質(M+
+H): 596.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (24) : + 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.01(s, 2H),1.57-1.60(s, 4H), 2.2 (S, 2H), 3.45(S, 2H), 4.01 (s, 4H), 6.55(s, 2H), 6.94-6.96(d, 2H), 7.02-7.05(d, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 11.11(s, 2H);品質(M+
+H): 596.7。N,N'-(5,5'-((1S,3R)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (25) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.49-54(m, 3H), 1.74-1.76(s, 2H), 1.87-1.90(m, 3H), 2.37-2.45 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 6.54(s, 2H), 6.94-6.96(d, 2H), 7.03-7.04(d, 2H), 7.2-7.31 (m, 4H), 11.11(s, 2H);品質(M+
+H): 597.3。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (27) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.61-1.63(m, 2H), 1.83-1.92 (d, 4H), 2.29 (s, 2H), 3.46(s, 2H), 4.11 (s, 4H), 7.40-7.42(t, 2H), 8.75-8.77(d, 4H), 12.02(s, 2H);品質(M+
+H): 522.8。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (28) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.59-1.61(m, 2H), 1.81-1.94 (d, 4H), 2.26 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.83 (s, 4H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.72-7.74(d, 2H), 8.46-8.51(d, 4H), 12.75 (s, 2H);品質(M+
+H): 521.3。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (29) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.59-1.62(m, 2H), 1.82-1.93 (d, 4H), 2.27 (s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.85 (s, 4H), 7.33-7.34(d, 4H), 8.51-8.52(d, 4H), 12.49 (s, 2H);品質(M+
+H): 521.2。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 甲基異 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺 ) (30) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.61-1.64(t, 2H), 1.83-1.97 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.30-2.32(s, 2H), 3.49-3.51(t, 2H), 4.07(s, 4H), 6.30(s, 2H), 12.82 (s, 2H);品質(M+
+H): 529.2。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (31) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ: 1.59(s, 2H), 1.80-1.84(m, 4H), 2.27-2.29(t, 2H), 2.85(s, 12H), 3.45-3.47(t, 2H), 3.63(, 4H), 6.67-6.69(d, 2H), 7.13-7.14(d, 2H), 12.55(s, 2H);品質(M+
+H): 605.3。N,N'-(5,5'-((1R,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 苯基乙醯胺 ) (10) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.16-2.04 (m,2H), 2.32-2.37 (d,1H), 3.15-3.33 (d,2H), 3.66 (s,4H), 7.21-7.30 (m,10H);品質(M+
+1): 519.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 苯基乙醯胺 ) (11) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.5-1.61 (t,2H), 1.91-1.93 (t,4H), 2.29 (s,2H), 3.46-3.47 (d,2H), 3.80 (s,4H), 7.25-7.35 (m,10H), 12.7 (s,2H);品質(M+
+1): 519.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 二乙醯胺 (12) : + 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.61-1.63 (t,2H), 1.84-1.97 (m,4H), 2.17 (s,6H), 2.30-2.32 (d,2H), 3.46-3.48 (t,2H), 12.2 (s,2H);品質(M+
+1): 367.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (14) : + 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.60-1.63 (t,2H), 1.83-1.85 (t,2H), 1.91-1.95 (m,2H), 2.28-2.30 (t,2H), 3.45-3.47 (t,2H), 3.97 (s,4H), 7.26-7.29 (m,2H), 7.39-7.40 (d,2H), 7.74-7.78 (m,2H), 8.48-8.49 (t,2H), 12.1 (s,2H);品質(M+
+1): 521.7。N,N'-(5,5'-((1R,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (15) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.49-1.57 (m,3H),1.74-1.79 (t,1H),1.88-1.91 (d,1H),2.05-2.08 (t,2H),2.38-2.40 (d,1H),3.23-3.28 (t,2H),3.75 (s,6H),3.87 (s,4H),12.6 (s,2H);品質(M+
+1): 625.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (16) : + 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.57-1.59 (t,2H), 1.81-1.92 (m,4H), 2.26-2.27 (d,2H), 3.44-3.46 (t,2H), 3.76 (s,6H), 3.88 (s,4H), 7.01-7.04 (t,2H), 7.13-7.16 (t,2H), 7.27 (s,2H), 7.39-7.41 (d,2H), 7.57-7.59 (d,2H), 12.6 (s,2H);品質(M+
+1): 625.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (21) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.60-1.62 (t,2H), 1.82-1.85 (m,2H), 1.92-1.96 (m,2H), 2.29-2.31 (t,2H), 3.47-3.49 (t,2H), 4.00 (s,4H), 7.27-7.29 (m,2H), 7.38-7.40 (d,2H), 7.75-7.78 (m,2H), 8.48-8.49 (d,2H), 12.6 (t,2H);品質(M+
+1): 521.7。N,N'-(5,5'-((1R,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (20) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.52-1.62 (m,3H),1.78-1.80 (d,1H),1.90-1.93 (d,1H),2.07-2.10 (d,2H),2.42-2.44 (d,1H),3.26-3.34 (m,2H),4.00 (s,4H),7.27-7.30 (m,2H),7.39-7.40 (d,2H),7.75-7.79 (m,2H),8.48-8.49 (d,2H),12.6 (s,2H);品質(M+
+1): 521.7。N,N'-(5,5'-((1R,3R)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (17) : 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.61-1.62 (d,2H), 1.80-1.85 (m,2H), 1.92-1.94 (t,2H),2.29-2.31 (t,2H), 3.47-3.49 (t,2H),4.00 (s,4H),7.27-7.29 (m,2H),7.38-7.40 (d,2H),7.75-7.78 (m,2H),8.48-8.49 (d,2H),12.6 (t,2H);品質(M+
+1): 521.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 苯基乙醯胺 ) (9) : + 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ:1.59 (s,2H),1.83 (s,2H),1.91 (s,2H),2.28 (s, 2H),3.46 (s,2H),3.79 (s,4H),7.26-7.32 (t,10H);品質(M+
+1): 519.7。實例 7 5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 ) 步驟 A : 反 - 環己基 1,3- 二甲酸 在0°C下,將順,反-環己基1,3-二甲酸(4.00 g,23.23 mmol)溶解於濃氫氧化銨中。在0°C下添加存在于水(5 mL)中的CaCl2
(3.09 g,27.88 mmol)。濾出所得物質,並用濃HCl對濾液進行酸化。藉由過濾來收集所得物質,並在真空中乾燥,得到反
-環己基1,3-二甲酸。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 1.44 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 12.13 (brs, 2H)。LC-MS : m/z 171.2 (M-H)- 步驟 B : (S,S) - 環己基 1,3- 二甲酸二苯甲基酯 向反
-環己基1,3-二甲酸(1.46 g,8.5 mmol)、Cs2
CO3
(8.28 g,25.5 mmol)於DMF(20 mL)中的混合物中添加BnBr(4.36 g,25.5 mmol)。在室溫下,在氮氣下將混合物攪拌3小時。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。合併的有機溶液用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由快速層析法進行純化,得到3 g的反-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.51 – 7.30 (m, 10H), 5.15 (s, 4H), 2.84 – 2.72 (m, 2H), 2.06 (t,J
= 5.9 Hz, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.56 (p, J = 6.0 Hz, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 353.4 手性SFC分離:藉由手性SFC對3 g的反-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯進行分離,得到1.4 g的(S,S)
-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯(93%)。步驟 C : (S,S) - 環己基 1,3- 二甲酸 向1 g的(S,S)
-環己基1,3-二甲酸二苯甲基酯於10 mL MeOH中的溶液中添加10%的Pd/碳(0.1 g)。用氫氣沖洗懸浮液,並攪拌20分鐘。隨後對其進行過濾並濃縮,得到所希望的化合物。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 1.44 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 12.13 (brs, 2H)。LC-MS : m/z (M-H) = 171.2步驟 D : 5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 ) 將(S,S)
-環己基1,3-二甲酸(500 mg,0.3 mmol)和胺基硫脲(550 mg,0.6 mmol)的混合物溶解於POCl3
(10 mL)中並且在40°C下攪拌30分鐘,在60°C下攪拌30分鐘並且在80°C下攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫並倒於冰上。隨後使用NaOH將所得混合物鹼化到pH = 8,並且過濾,得到粗的希望化合物。1
H NMR (DMSO-d6
) δ 7.05 (s, 4 H), 3.25 (m, 2H), 2.12 (t, 2HJ
= 5.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 283.3外消旋 - 反 -5,5'-( 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 )
是用類似的程序合成的。步驟 E : (S,S) - 環己基 1,3- 二羧基雙 ((2S)- 茨烷 -10,2- 磺內醯胺 ) 在80°C下,將(S,S)
-環己基1,3-二甲酸(800 mg,4.65 mmol)於SOCl2
中的溶液攪拌1.5小時。在減壓下去除額外的SOCl2
並將殘餘物直接地用於下一步驟。在0°C下,向(2S)-茨烷-10,2-磺內醯胺(2 g,9.3 mmol)於甲苯(20 mL)中的溶液中分數份添加NaH(60%於油中,465 mg,11.63 mmol),並且在此溫度下將反應混合物攪拌30分鐘。逐滴添加存在於甲苯(5 mL)中的環己烷-1,3-二羰基二氯(從以上獲得),並在室溫下攪拌反應過夜。用EtOAc(50 mL)和水(10 mL)稀釋所得混合物,分離並用EtOAc(50 mL × 2)萃取水層。合併的有機層用鹽水進行洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾並藉由快速層析法純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (氯仿-d) δ 3.93 (dd,J
= 7.6, 4.8 Hz, 2H), 3.66 – 3.59 (m, 2H), 3.50 (d,J
= 13.7 Hz, 2H), 3.45 (d,J
= 13.8 Hz, 2H), 2.12 (dd,J
= 13.8, 7.7 Hz, 2H), 1.82 – 2.03 (m, 12H), 1.57 – 1.70 (m, 4H), , 1.39 (dt,J
= 16.8, 9.5 Hz, 4H), 1.16 (s, 6H), 0.98 (s, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 567.3。 使產物在EtOAc中再結晶,得到一份用於單晶x射線衍射的樣品,其結果確定了起始物質二酸的構型是 (S,S)。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 二丁醯胺 (37) 在室溫下,將5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(20 mg,0.07 mmol)、丁酸(18.5 mg,0.21 mmol)、HATU(80.8 mg,0.21 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(29.3 mg,0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中的溶液攪拌過夜。將混合物倒入水(10 ml)中,過濾沉澱,得到粗產物。粗產物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.41 (s, 2H), 3.43 - 3.55 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.57 - 1.68 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 423.6。 以下化合物是以類似方式製備的:N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 四氫呋喃 -3- 甲醯胺 ) (48) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.58 (br. s., 2H), 3.87 - 3.98 (m, 2H), 3.65 - 3.83 (m, 6H), 3.47 - 3.55 (m, 2H), 3.27 - 3.34 (m, 2H), 2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02 - 2.18 (m, 4H), 1.92 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 479.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (4,4,4- 三氟丁醯胺 ) (47) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.61 (br. s., 2H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 2.73 - 2.82 (q, 4H), 2.56 - 2.72 (m, 4H), 2.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 2H), 1.81 - 1.90 (m, 2H), 1.57 - 1.70 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 531.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 環丙基乙醯胺 ) (49) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.39 (s, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 2.28 - 2.41 (m, 6H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 0.99 - 1.11 (m, 2H), 0.46 - 0.54 (m, 4H), 0.17 - 0.25 (m, 4H)。LC-MS : m/z (M+H) = 447.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 甲硫基 ) 乙醯胺 ) (60) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.58 (br. s., 2H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 4H), 1.61 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS: m/z (M+H) = 459.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (3-( 甲硫基 ) 丙醯胺 ) (46) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.51 (br. s., 2H), 3.50 (m, 2H), 2.77 (br. s, 8H), 2.32 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。LC-MS: m/z (M+H) = 487.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 四氫呋喃 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (77) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 11.96 (br. s., 2H), 4.35 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 - 4.00 (m, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 2.85 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.18 (m, 2H), 1.95 - 2.00 (m, 4H), 1.76 - 1.82 (m, 4H), 1.61 - 1.68 (m, 4H)。LC-MS : m/z (M+H) = 507.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 ) (85) 程序與化合物 37
相同。 1H NMR (氯仿-d) δ: 4.48 (s, 4H), 3.53 - 3.61 (m, 6H), 2.49 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.67 - 1.77 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 533.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 二苯甲醯胺 (39)
程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.98 (br. s., 2H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.63 - 7.72 (m, 2H), 7.53 - 7.61 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.37 - 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 491.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 二乙醯胺 (41) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.44 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.27 - 2.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 367.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 二丙醯胺 (40) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.40 (s, 2H), 3.37 - 3.54 (m, 2H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H), 1.75 - 1.91 (m, 2H), 1.52 - 1.75 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 395.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 甲基丙醯胺 ) (98) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.42 (s, 2H), 3.43 - 3.53 (m, 2H), 2.77 (septet, J = 6.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 1.57 - 1.68 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.6Hz, 12H)。LC-MS: m/z (M+H) = 423.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 二環戊烷甲醯胺 (62) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.31 (t,J
= 5.8 Hz, 2H), 2.04 – 1.85 (m, 8H), 1.76 – 1.60 (m, 8H), 1.57 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 475.2N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (3- 羥基 -2,2- 二甲基丙醯胺 ) (63) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ 3.82 (s, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.46 (t,J
= 5.8 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.29 (s, 12H)。LC-MS : m/z (M+H) = 483.2。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (78) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 7.13 - 7.18 (m, 4H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.78 (s, 4H), 2.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 615.8N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 苯並 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 乙醯胺 ) (86) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.98 (s, 2H), 6.89 - 6.94 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 6.69 - 6.73 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 2.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 607.8N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 ) (88) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.70 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 4H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.57 - 1.64 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 555.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2,6- 二氟苯基 ) 乙醯胺 ) (86) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.83 (br. s., 2H), 7.42 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 591.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (42) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.59 (s, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.88 - 6.93 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.65 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 579.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 氯苯基 ) 乙醯胺 ) (43) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.73 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 - 7.38 (m, 4H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.57 - 1.65 (m, 2H)。LC-MS: m/z (M+H) = 587.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (44) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.69 (s, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.47 (dt, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 579.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (52) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.67 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.72 (s, 4H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.66 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 579.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 氯苯基 ) 乙醯胺 ) (51) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.77 (s, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 4H), 7.29 - 7.37 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 587.6。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 氯苯基 ) 乙醯胺 ) (50) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.73 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.82 (s, 4H), 3.42 - 3.51 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.66 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 587.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 苯並 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (218) 程序與化合物 37
相同。1
HNMR (氯仿-d) δ: 6.78 - 6.84 (m, 6H), 5.99 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 607.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (54) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.78 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.83 - 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 - 7.73 (m, 4H), 3.97 (s, 4H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 675.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (66) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.80 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.96 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 675.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (70) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.59 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 - 6.94 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 579.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (71) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.68 (s, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.8-6.91 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.75 (s, 6H), 2.29(t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 579.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 氰基苯基 ) 乙醯胺 ) (72) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.86 (s, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.44 - 3.53 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 569.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 氰基苯基 ) 乙醯胺 ) (73) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.75 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.45 - 3.51 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 569.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 氰基苯基 ) 乙醯胺 ) (74) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.77 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.94 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 569.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (75) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.77 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.27 - 7.41 (m, 4H), 3.82 - 4.10 (s, 4H), 3.48 - 3.51 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 2H), 1.62 (m 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 687.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (219) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.40 - 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.61 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 687.9。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 鄰甲苯基乙醯胺 ) (83) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.70 (s, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 4H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.44 - 3.52 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 2H), 1.56 - 1.66 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 547.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (82) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.75 (s, 2H), 7.72 (b.s., 2H), 7.55 - 7.67 (m, 6H), 3.95 (s, 4H), 3.45 - 3.51 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 - 2.04 (m, 2H), 1.74 - 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 655.8。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 二甲基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (35) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.66 (s, 2H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.57 - 6.65 (m, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 2.88 (s, 12H), 2.30 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.56 - 1.63 (m, 2H)。LC-MS: m/z (M+H) = 605.8。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 氟苯基 ) 乙醯胺 ) (87) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.75 (s, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 4H), 7.15 - 7.22 (m, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 2H), 1.59 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 555.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 異丙氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (92) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 10.35 (br. s., 2H), 7.26 - 7.28 (m, 4H), 7.22 - 7.28 (m, 4H), 6.91 - 6.94 (m, 4H), 4.73 (septet, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 4H), 1.72 - 1.76 (m, 2H), 1.43 (d, J = 5.9 Hz, 12H)。LC-MS : m/z (M+H) = 635.8N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 異丙氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (91) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 7.04 (m, 4H), 6.74 - 6.78 (m, 2H), 4.45 - 4.53 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 2.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 12H)。LC-MS : m/z (M+H) = 635.9N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 溴苯基 ) 乙醯胺 ) (220) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.66 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 674.9N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 間甲苯基乙醯胺 ) (111) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.72 (s, 2H), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.17 (m, 6H), 3.84 (s, 4H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 1.58 - 1.64 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 547.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2,3- 二甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (112) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.00 - 7.05 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.86 (s, 12H), 3.48 - 3.55 (m, 2H), 2.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.87 - 2.01 (m, 4H), 1.68 - 1.76 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 639.8N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (221) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.21 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 581.8N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 噻吩 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (59) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.74 (br. s., 2H), 7.43 (d., 2H), 7.01 (br. s., 4H), 4.05 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.31 (br. s., 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 531.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (222) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 1.71 - 1.77 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 533.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 甲基異 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺 ) (30) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.24 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 529.7。 步驟 A : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 硝基苯基 ) 乙醯胺 ) (57) 程序類似於化合物 37
。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.78 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.44 - 3.53 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 609.7步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 胺基苯基 ) 乙醯胺 ) (56) 在室溫下,將N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(3-硝基苯基)乙醯胺)(30 mg,0.05 mmol)和Pd/C(3 mg)於甲醇中的溶液攪拌3小時。過濾混合物並在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.58 (s, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.50 - 6.57 (m, 2H), 5.03 (b, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.57 - 1.64 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 549.7步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 乙醯胺基苯基 ) 乙醯胺 ) (55) 在室溫下,將乙酸(11.5 mg,0.19 mmol)、HATU(72.6 mg,0.19 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(26.5 mg,0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中的溶液攪拌15分鐘,隨後添加N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-胺基苯基)乙醯胺)(35 mg,0.06 mmol)並持續攪拌過夜。將混合物倒入水(10 ml)中,過濾沉澱,得到粗產物。粗產物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.61 (s, 2H), 9.45 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 4H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.47 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 633.7 步驟 A : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 硝基苯基 ) 乙醯胺 ) (69) 程序類似於化合物 37
。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.79 (s, 2H), 8.25 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 609.7步驟 B : N,N'-(5,5'- ((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 胺基苯基 ) 乙醯胺 ) (53) 程序與化合物 56
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.64 (s, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.40 - 6.47 (m, 4H), 5.07 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 549.7步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 乙醯胺基苯基 ) 乙醯胺 ) (65) 程序與化合物 55
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.73 (s, 2H), 9.94 (s, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 - 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.90 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.65 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 633.8N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 硝基苯基 ) 乙醯胺 ) (64) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.81 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.01 (s, 4H), 3.40 - 3.55 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.55 - 1.66 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 609.7。N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 乙醯胺基苯基 ) 乙醯胺 ) (106) 程序與化合物 55
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.67 (s, 2H), 9.93 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.74 (s, 4H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.51 - 1.65 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 633.8。 步驟 A : (2E,2'E)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (3-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (45) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.88 (s, 2H), 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H),7.79 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 2H), 2.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.96 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.71 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 545.7。步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (3-( 吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺 ) (80) 將50 mg化合物 45
的溶液溶解於2 mL的MeOH中。添加5 mg的Pd/C並且使懸浮液脫氣並氫化30分鐘。隨後對其進行過濾並濃縮,得到標題化合物80
。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.7Hz 2H), 7.18 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 4H), 3.11 - 3.17 (m, 4H), 2.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 4H), 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 549.7。化合物 291
、292
、295
、370
、371
、380
及352
是以與化合物 37
類似的方式製備: N ,N
'-(5,5'-((1S
,3S
)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (291) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 7.14 - 7.32 (m, 4H), 6.85 - 7.03 (m, 4H), 3.54 - 3.83 (m, 12H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 565.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 二甲基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (292) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.66 (br. s., 2H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.61 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.72 - 3.82 (m, 6H), 2.88 (s, 12H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.93 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 591.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (295) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.71 (s, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.77 (s, 4H), 3.74 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 567.8(2R,2'R)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 羥基 -2- 苯基乙醯胺 ) (370) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 7.19 - 7.34 (m, 6H), 5.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.32 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 551.2(2S,2'S)-N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- 羥基 -2- 苯基乙醯胺 ) (371) 1
H NMR (氯仿-d) δ : 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 7.24 - 7.33 (m, 6H), 5.55 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 551.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (3- 羥基 -2- 苯基丙醯胺 ) (380) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.39 (m, 4H), 7.20 (m, 6H), 4.39 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 579.2N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 氰基苯基 ) 乙醯胺 ) (352) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.76 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 - 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.40 - 3.55 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.50 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 569.5 步驟 A : 2-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 向冷卻到-78°C的LDA(18.3 mL,36.5 mmol)於THF(120 mL)中的溶液中逐滴添加存在於THF(15 mL)中的2-甲氧基-6-甲基吡啶(1.5 g,12.2 mmol),並且隨後在-78度下攪拌混合物2小時。快速地添加碳酸二甲酯(1.2 mL,14.6 mmol)並且在-78°C下持續攪拌15分鐘。在-78°C下,藉由H2
O來淬滅反應。將溶液用乙酸乙酯萃取,經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。殘餘物用標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.55 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 182.6。步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (84) 在氮氣的氣氛和微波下,將2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯(128.7 mg,0.71 mmol)、5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50 mg,0.18 mmol)、碳酸銫(346.1 mg,1.06 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物加熱到130°C,保持45分鐘。將混合物在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.70 (s, 2H), 7.60 - 7.76 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.49 (m, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 581.7。程序與化合物 84
相同。步驟 A : 2-(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 230.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (118) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 7.71 - 7.82 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.50 (m, 2H), 2.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84 – 1.99 (m, 4H), 1.63 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 677.6。化合物 223 程序與化合物 84
相同。步驟 A : 2-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
HNMR (氯仿-d) δ 8.38 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J
= 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3 H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS : m/z 182.3 (M+H)步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (223) 1
H NMR (甲醇-d4
) δ 8.50 (d,J
= 6.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.81 (d,J
= 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.57 (m, 2H), 2.47 (t,J
= 5.6 Hz,, 2H), 2.03 – 1.96 (m, 4H), 1.77 (t,J
= 5.6 Hz, 2H)。LC-MS : m/z 581.9 (M+H)化合物 224 程序與化合物 84
相同。步驟 B : 2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-N-[5-[(1S,3S)-3-[5-[[2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 ]-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 環己基 ]-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 乙醯胺 (224) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.58 - 3.67 (m, 2H), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 - 2.04 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 581.4N,N'-(5,5'- 反 - 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (116) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (甲醇-d4) δ: 8.08 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.49 - 3.60 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.67 - 1.80 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 581.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (225) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.55 (m, 2H), 2.48 (t, J=5.6Hz, 2H), 1.85 - 2.09 (m, 4H), 1.62 - 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 581.7化合物 226 程序與化合物 84
相同。步驟 A : 2-(5- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.24 (m, 1H), 7.09 - 7.27 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 4H)。LC-MS : m/z (M+H) = 196.3步驟 B
:N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (226) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.09 - 7.22 (dd, J = 2.7 Hz, 5.1Hz,2H), 3.96 - 4.19 (m, 8H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.4 Hz .2H), 1.90-2.07 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.33 - 1.49 (t, J=7.0Hz, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 609.2化合物 227 步驟 A : 2-(5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 程序與化合物 84
的步驟A相同。步驟 B : 2-(5- 羥基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在室溫下,向2-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(1 g,3.5mmol)於THF中的攪拌溶液中添加TBAF(1M,3.5ml)。在室溫下將整個混合物攪拌過夜。對其進行蒸發並用EtOAc萃取,有機層用水洗滌,蒸發並藉由標準方法進行純化。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.18 (s, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 168.2步驟 C : 2-(5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在室溫下,向2-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(500 mg,3 mmol)於MeCN中的攪拌溶液中添加Cs2
CO3
(1.4 g,4.5 mmol),隨後添加1-溴-2-甲氧基乙烷(621 mg,4.5 mmol)。將整個混合物加熱到80°C過夜。LC-MS顯示出所希望的產物。對其進行過濾,蒸發並藉由標準方法進行純化。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.74 - 3.78 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 226.2步驟 D : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (227) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.40 (d, J = 2.4 Hz,2H), 7.21 - 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H),4.17 - 4.23 (t, J=4.0Hz, 4H), 3.97 (s., 4H), 3.76 - 3.83 (t, J=4.0Hz, 4H), 3.54(m,2H), 3.48 (s, 6H), 2.48 (t, J=5.6Hz ,2H), 1.95 - 2.09 (m, 4H), 1.77 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 669.2化合物 228 步驟 A : 2-(5-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在室溫下,向化合物7(500 mg,3 mmol)於MeCN中的攪拌溶液中添加Cs2
CO3
(1.4 g,4.5 mmol),隨後添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(685 mg,4.5 mmol)。將整個混合物加熱到80°C過夜。LC-MS顯示出所希望的產物。對其進行過濾,蒸發並藉由標準方法進行純化。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.44 ( s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (t, 1H,J=76Hz), 3.88 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 218.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (228) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 8.46 (d, J = 2.4 Hz,2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (t, J=72Hz,2H), 3.86 (s, 4H), 3.50 (m, 2H), 2.40 (t, J=5.6Hz ,2H), 1.97 (m, 4H), 1.71 (tm, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 653.1化合物 229 步驟 A : 2-(6- 氰基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在N2下,在-78°C下向6-甲基吡啶甲腈(2 g,16.9 mmol)於THF(20 ml)中的溶液中緩慢地添加LiHMDS(17 ml,1M的THF溶液)。隨後在-78°C下將反應混合物攪拌1小時,並且隨後在-78°C下添加碳酸二甲酯(1.52 g,16.9 mmol)。在-78°C下將該混合物攪拌30分鐘,並使其達到0°C,保持30分鐘。添加飽和氯化銨進行中和以調整到PH=7-8,該混合物藉由乙酸乙酯(100 ml*3)萃取,有機層藉由硫酸鈉乾燥,過濾,在真空下濃縮,得到殘餘物。該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (氯仿-d): 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 177.3步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6- 氰基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (229) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.55 - 3.63 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 571.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 嘧啶 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (230) 程序與化合物 84
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 9.11 - 9.24 (s, 2H), 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.6 Hz .2H), 1.89 - 2.13 (m, 4H), 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 523.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 嗒 嗪 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (231) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 9.16 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 7.72 - 7.75 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 7.67 - 7.71 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.43 - 3.61 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.70 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 523.7N,N'-(5,5'-( 反 )- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 吡 嗪 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (76) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (CDCl3
, 400MHz) δ 8.73 (s, 2H), 8.57 (d,J
= 17.2 Hz, 4H), 4.26 (s, 4H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.46 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 523.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (100) 1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ: 7.76 (d,J
= 2.3 Hz, 2H), 7.37 (d,J
= 2.3 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.42 (t,J
= 5.0 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 533.6N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (232) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.70 (s, 2H), 7.25 - 7.38 (dd, J = 7.3,8.3 Hz 2H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.88 (s, 4H), 3.72 (s, 4H), 3.45 - 3.52 (m, 2H),2.25 - 2.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 551.7N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5- 胺基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (233) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.61 (s, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 4H), 3.78 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 551.8N,N'-(5,5'-( 反 - 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 氰基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (113) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6) δ: 12.90 (br. s., 2H), 8.78 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.50 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 571.7化合物 234 步驟 A : 6-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 煙酸 程序與化合物 84
的步驟A相同。 LC-MS : m/z (M-H) = 194.1步驟 B : 2-(5-( 二甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在室溫下,將6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)煙酸(37 mg,0.19 mmol)、HATU(72.6 mg,0.19 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(26.5 mg,0.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中的溶液攪拌15分鐘,隨後添加二甲胺(0.05 mL,1 mol於THF中的溶液)並持續攪拌過夜。用水淬滅反應,用EtOAc 萃取並藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 223.1。步驟 C : 6-[[5-[3-[5-[[2-[5-( 二甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 環己基 ]-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 胺甲醯基甲基 ]-N,N- 二甲基 - 吡啶 -3- 甲醯胺 (234) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.75 (s, 2H), 7.88 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.06 (s, 6H), 2.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.01 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 1.72 - 1.79 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 663.3。化合物 105 步驟 A : 2-(6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 向2-(6-胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯(150 mg,0.83 mmol)和多聚甲醛(54.8 mg,1.83 mmol)於甲醇(6 mL)中的溶液中添加NaBH3
CN(130.3 mg,2.08 mmol)和AcOH(1滴,催化劑)。室溫下,攪拌混合物12小時。隨後,用氯化銨水溶液淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物(100 mg)。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.24 - 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 208.6步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.67 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 12H), 2.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 607.8化合物 115 步驟 A : 2-(3- 胺基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 將2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1 g,5 mmol)溶解於MeOH中並在H2氣氛下在室溫下攪拌過夜。LC-MS發現所希望的產物。使其濾過矽藻土墊並蒸發,得到所希望的產物。將其直接地用於下一步驟。LC-MS: m/z (M+H) = 167.1步驟 B : 2-(3-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 向2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸甲酯(600 mg,3.6 mmol)和多聚甲醛(578.3 mg,19.3 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.2 g,19.3 mmol)和AcOH(1滴,催化劑)。室溫下,攪拌混合物12小時。隨後,用氯化銨水溶液淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。LC-MS: m/z (M+H) = 195.1步驟 C : N,N'-(5,5'-( 反 - 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (115) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (甲醇-d4) δ: 8.24 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 4.61 ( s, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.71 (s, 12H), 2.45-2.52(t, J=5.4Hz, 2H), 1.93 - 2.15 (m, 4H), 1.69 - 1.83 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 607.8化合物 235 和化合物 236 程序與化合物 105
相同。步驟 A
:向2-(3-胺基苯基)乙酸甲酯(150 mg,0.83 mmol)和乙醛(80.5 mg,1.83 mmol)於甲醇(6 mL)中的溶液中添加NaBH3CN(130.3 mg,2.08 mmol)和AcOH(1滴,催化劑)。室溫下,攪拌混合物12小時。隨後,用氯化銨水溶液淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到2-(3-(二乙基胺基)苯基)乙酸甲酯和2-(3-(乙基胺基)苯基)乙酸甲酯。2-(3-( 二乙基胺基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 LC-MS : m/z (M+H) = 222.42-(3-( 乙基胺基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 LC-MS : m/z (M+H) = 194.4步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 二乙基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (235) 程序與化合物 105
的步驟B相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.60 (s, 2H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.46 - 6.57 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (q, J = 7.0 Hz, 8H), 2.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 1.71 - 1.87 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 12H)。LC-MS : m/z (M+H) = 661.9步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 乙基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (236) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.65 (s, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 7.5 , 8.1 Hz,2H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 2.94 - 3.07 (m, 4H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 2H), 1.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 605.9化合物 237 程序與化合物 105
相同。步驟 A : 2-(4-( 二乙基胺基 ) 苯基 ) 乙酸乙酯 程序與化合物 105
的步驟B相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.24 - 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 236.5步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 二乙基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (237) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.60 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.54 - 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 2.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.02 - 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 12H)。LC-MS : m/z (M+H) = 661.9化合物 104 步驟 A : 2-(6- 乙醯胺基吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 在室溫下,向2-(6-胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯(50 mg,0.28 mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(71.0 mg,0.55 mmol)於DCM中的溶液中逐滴添加乙醯氯(43.2 mg,0.55 mmol)。將混合物持續攪拌1小時,用鹽水洗滌並在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。LC-MS : m/z (M+H) = 222.4步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6- 乙醯胺基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (104) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.71 (s, 2H), 10.42 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.31 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 635.8化合物 384 步驟 A : 2-(3- 乙烯基苯基 ) 乙酸甲酯 在氮氣的氣氛下,向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(3 g,13 mmol)於二惡烷(40 ml)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)錫烷(4.5 g,14.3 mmol)以及四(三苯基膦)鈀(0)(300 mg,0.02 eq)、CsF(2 g,2.0 eq),並且在100°C下將混合物加熱2小時。冷卻到環境溫度之後,對有機層進行減壓蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中,又用10%的碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌,並經硫酸鈉乾燥。濃縮之後,殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.78 (m, 1H), 5.74 - 5.82 (m, 1H), 5.23 - 5.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H)。步驟 B : 2-(3-( 羥基甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 在-78°C下,用O3
向2-(3-乙烯基苯基)乙酸甲酯(1.8 g,10 mmol)於CH2
Cl2
中的溶液鼓泡,持續20分鐘。將Me2
S添加到燒瓶中,使混合物緩慢地升溫至室溫。在減壓中去除溶劑,並且殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。 向2-(3-甲醯基苯基)乙酸甲酯於MeOH中的溶液中整份添加四氫硼酸鈉,並且在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物倒入NH4Cl水溶液中,並且用乙酸乙酯萃取,合併的有機相在無水Na2
SO4
上進行乾燥。蒸發之後,殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 羥基甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) 在微波下,將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(73 mg,0.26 mmol)、2-(3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙酸甲酯(140 mg,0.78 mmol)及t-BuOK(87 mg,0.78 mmol)於DMSO(5 ml)中的溶液加熱到100°C,保持40分鐘。.隨後,將反應混合物冷卻到室溫並倒入水中。該混合物藉由乙酸乙酯(3 × 10 ml)進行萃取,合併的有機層藉由鹽水洗滌,藉由硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得到殘餘物,該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.73 ( s, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 4H), 7.14 - 7.24 (m, 4H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.79 (s, 4H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 579.5。化合物 385 N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-(N- 甲基乙醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) 程序與化合物 104
的程序相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.52 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.46 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.82 - 2.00 (m, 8H), 1.65 - 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 663.4化合物 238 步驟 A : 2-(4-( 甲基磺醯胺基 ) 苯基 ) 乙酸乙酯 在室溫下,向2-(4-胺基苯基)乙酸乙酯(500 mg,2.79 mmol)和三乙胺(0.58 mL,4.18 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中的溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.24 mL,3.07 mmol)並攪拌過夜。混合物用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。LC-MS : m/z (M+H) = 258.3步驟 B : 2-(4-( 甲基磺醯胺基 ) 苯基 ) 乙酸 在室溫下,將2-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)乙酸乙酯(200 mg,0.77 mmol)和氫氧化鋰水合物(130.4 mg,3.11 mmol)於MeOH/H2
O(10 mL,1:1)中的溶液攪拌12小時。對反應混合物進行減壓蒸發。殘餘物不經純化即用於下一步驟。LC-MS : m/z (M+H) = 230.4步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 甲基磺醯胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (238) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.70 (br. s., 2H), 9.71 (br. s., 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.76 (s, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 2.94 - 3.00 (m, 6H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.98 (m, 4H), 1.56 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 705.7化合物 239 步驟 A : 2-(4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙酸乙酯 將二碳酸二-三級丁酯(387 mg,1.77 mmol)於甲苯(5 ml)中的溶液添加到包含2-(4-胺基苯基)乙酸乙酯(288 mg,1.61 mmol)的容器中,在85°C下加熱反應混合物4小時。LCMS顯示檢測到所希望的產物,對混合物進行濃縮,得到殘餘物,該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 280.3步驟 B : ((((5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 (4,1- 亞苯基 )) 二胺基甲酸二 - 三級丁酯 在微波下,將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(68 mg,0.241 mmol)、2-(4-(三級丁氧羰基胺基)苯基)乙酸乙酯(201 mg,0.72 mmol)及碳酸銫(251 mg,0.771 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中的溶液加熱到130°C,保持45分鐘。.隨後,將反應混合物冷卻到室溫並倒入水中。該混合物藉由乙酸乙酯(50 ml*3)進行萃取,有機層藉由鹽水洗滌,藉由硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得到殘餘物,該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.36 (br, 8H), 3.96 (s, 4H), 3.53 - 3.57 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.52(s, 18H)。LC-MS: m/z (M+H) = 750.0。步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 胺基苯基 ) 乙醯胺 ) (239) 向4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(4,1-亞苯基))二胺基甲酸二-三級丁酯(20 mg)於DCM(2 ml)中的溶液中添加TFA(0.5 mL)。0.5小時之後,對反應混合物進行濃縮,得到所希望的產物。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.70 - 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.53 - 3.57 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 4H), 1.72 - 1.77 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 549.7。化合物 240 程序與化合物 241
相同。步驟 A : 2-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二甲酯 在100度下,將2-溴-5-氟吡啶(1.0 g,5.68 mmol)、丙二酸二甲酯(3.0 g,22.7 mmol)、吡啶甲酸(559.6 mg,4.54 mmol)、CuI(431.8 mg,2.27 mmol)及Cs2
CO3
(5.6 g,17.05 mmol)於DMF(30 mL)中的溶液攪拌12小時。冷卻到室溫之後,對反應混合物進行過濾,用H2
O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。LC-MS : m/z (M+H) = 228.2步驟 B : 2-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在130度下,將2-(5-氟吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(400 mg,1.76 mmol)、NaCl(109.2 mg,1.87 mmol)及H2
O(56.3 g,3.13 mmol)於DMSO(3 mL)中的溶液攪拌6小時。冷卻到室溫之後,反應混合物用H2
O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 170.1步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (240) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.74 (br. s., 2H), 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.72 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.43 - 3.55 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 557.6化合物 101 和化合物 242 對於步驟A-C,程序與化合物 240
相同。步驟 A : 2-(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二甲酯 LC-MS : m/z (M+H) = 235.4步驟 B : 2-(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 LC-MS : m/z (M+H) = 177.3步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (101) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.80 (br. s., 2H), 8.97 (s, 2H), 8.24 - 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m., 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 571.7步驟 D
:6,6'-(((5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 二煙醯胺 (242) 在0°C下,向N,N'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(5-氰基吡啶-2-基)乙醯胺)(30 mg,0.053 mmol)於DMSO(1 ml)中的溶液中添加氫氧化鈉溶液(4 M,0.1 mL)。隨後,將反應混合物攪拌2分鐘,並且隨後添加過氧化氫(30%于水中,1 ml)。將混合物攪拌10分鐘。TLC指示起始物質被消耗。該混合物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 9.00 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.06 - 4.20 (s, 4H), 3.50 - 3.63 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 4H), 1.70 - 1.82 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 607.5化合物 243 步驟 A : (6-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基氯化銨 向2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.2 g,6.8 mmol)於甲醇(20 ml)中的溶液中添加氯化氫的甲醇溶液(4 M,20 ml),並且隨後添加Pd/C(200 mg)。隨後,在氫氣的氣氛下,將反應混合物氫化過夜。對反應混合物進行過濾,並且濃縮濾液,得到粗產物,並且藉由乙酸乙酯進行洗滌,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 181.5步驟 B : 2-(5-(( 三級丁氧基羰基胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 向(6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)吡啶-3-基)甲基氯化銨(400 mg,2.22 mmol)於CH2
Cl2
(50 ml)中的溶液中添加三乙胺(561 mg,5.55 mmol)並且隨後添加(Boc)2
O(726 g,3.33 mmol)。攪拌反應混合物過夜。LCMS顯示出檢測到所希望的產物,對混合物進行濃縮,得到殘餘物,該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 281.5步驟 C : (6,6'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 ) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 吡啶 -6,3- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 ) 二胺基甲酸三級丁酯 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。 LC-MS : m/z (M+H) = 779.5步驟 D : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5-( 胺基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (243)
向(6,6'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮烷二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基)二胺基甲酸三級丁酯(20 mg,0.026 mmol)的溶液中添加氯化氫的甲醇溶液(4M,10 ml)並將所得溶液攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗,並且檢測到所希望的產物。對混合物進行濃縮,得到所希望的產物。1
H NMR (甲醇-d4
) δ : 9.10 (s, 2H), 8.68 - 8.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.12 - 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 3.60 - 3.64 (m, 6H), 2.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05 - 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 579.5化合物 244 程序與化合物 243
相同。步驟 A
到步驟 B : 2-(6-(( 三級丁氧基羰基胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 5.59 (br. s., 1H), 4.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.48 (s, 9H);LC-MS : m/z (M+H) = 281.5。步驟 C
到步驟 D
:N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-( 胺基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (244) 1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.28 - 4.36 (m, 4H), 3.56 - 3.67 (m, 6H), 2.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94 - 2.01 (m, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 579.5。化合物 245 步驟 A : 2-(3- 氰基苯基 ) 乙酸甲酯 向2-(3-氰基苯基)乙酸(1,6.2 mmol)於甲醇(20 ml)中的溶液中添加二氯亞碸(5 ml)和0.1 ml的N
,N
-二甲基甲醯胺。隨後,將反應混合物加熱到80°C,保持2小時。當TLC指示起始物質被消耗時,對混合物進行濃縮,得到殘餘物。將殘餘物倒入水(20 ml)中並藉由乙酸乙酯(50 ml*2)進行萃取。有機層藉由無水硫酸鈉進行乾燥,過濾,濃縮,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 176.5步驟 B : (3-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 苯基 ) 甲基氯化銨 程序與化合物 243
的步驟 A
相同。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 7.33 - 7.47 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (s, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 180.5步驟 C : 2-(3-(( 三級丁氧基羰基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 程序與化合物 243
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.14 - 7.26 (m, 4H), 4.87 (br. s., 1H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS : m/z (M+H) = 280.5步驟 D 到步驟 E : (3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 ) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 (3,1- 亞苯基 )) 雙 ( 亞甲基 ) 二胺基甲酸三級丁酯 程序與化合物 238
的步驟 B
到步驟 C
相同。 LC-MS : m/z (M+H) = 777.5步驟 F : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 胺基甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (245) 程序與化合物 243
的步驟 D
相同。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 7.34 - 7.52 (m, 8H), 4.09 - 4.18 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 4H), 1.70 - 1.81 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 577.5化合物 27 程序與化合物 245
相同。步驟 A : 2-( 嘧啶 -2- 基 ) 丙二酸二乙酯 LC-MS : m/z (M+H) = 239.5步驟 B : 2-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.26 - 1.30 (m, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 167.2步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.13 (br. s., 2H), 9.25 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.88 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 - 4.75 (m, 4H), 4.05 - 4.13 (m, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 2.26 (m, 2H), 2.04 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 523.6化合物 241 步驟 A : 2-(5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二甲酯 在100度下,將2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(6.0 g,37.8 mmol)、丙二酸二甲酯(10.0 g,75.7 mmol)及Cs2
CO3
(24.7 g,75.7 mmol)於DMF(50 mL)中的溶液攪拌12小時。冷卻到室溫之後,對反應混合物進行過濾,用H2
O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發,得到粗產物。LC-MS : m/z (M+H) = 255.3步驟 B : 2-(5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在130度下,將2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(10.0 g,41.7 mmol)、NaCl(2.58 g,44.20 mmol)及H2
O(1.3 g,74.23 mmol)於DMSO(50 mL)中的溶液攪拌6小時。冷卻到室溫之後,反應混合物用H2
O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 9.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 197.1步驟 C : 2-(5- 胺基吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在H2
下,在室溫下將2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(500 mg,2.5 mmol)和Pd/C(50 mg)於甲醇(20 mL)中的溶液攪拌3小時。隨後,對反應混合物進行過濾並減壓蒸發,得到所希望的產物,它不經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 167.3步驟 D : 2-(5-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 向2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸甲酯(800 mg,4.8 mmol)和多聚甲醛(578.3 mg,19.3 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加NaBH3
CN(1.2 g,19.26 mmol)和AcOH(1滴,催化劑)。室溫下,攪拌混合物12小時。隨後,用氯化銨水溶液淬滅反應並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.98 (s, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 195.2步驟 E : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (241) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.04 - 3.34 (m, 4H), 2.95 (s, 12H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.87 - 2.05 (m, 4H), 1.65 - 1.77 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 607.7化合物 246
程序與化合物 245
的步驟 B
到步驟 F
相同。步驟 A : (4-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 苯基 ) 甲基氯化銨 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.47 (br. s., 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.98 (br. s., 2H), 3.71 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。步驟 B
到步驟 C : 2-(4-(( 三級丁氧基羰基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.20 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 - 7.10 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)。步驟 D
到步驟 F
:N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 胺基甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (246) 1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 7.42 - 7.50 (m, 8H), 4.09 - 4.15 (m, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.57 - 3.65 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 577.5。化合物 247 步驟 A : 2-(4- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 在70度下,將2-(4-乙氧基吡啶-2-基)乙腈(150 mg,0.92 mmol)於EtOH/HCl(6 mL/2 mL)中的溶液攪拌2小時。在真空中蒸發混合物。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS : m/z (M+H) = 210.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (247) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 2H), 4.32 (br. s., 4H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 3.46 - 3.56 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 1.85 - 2.03 (m, 4H), 1.67 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 609.8化合物 356
、350
及353
是以與化合物 84
類似的方式製備:N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (356) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 72 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H), 3.54 - 3.66 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 4H), 1.71 - 1.80 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 653.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (350) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.51 (d,J
= 5.7 Hz, 1H), 6.65 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd,J
= 5.8, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.02 (t,J
= 7.0 Hz, 2H), 4.77 (dd,J
= 8.0, 5.1 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.48 (t,J
= 6.0 Hz,2H), 2.05 – 1.96 (m, 4H), 1.80 – 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 665.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (353) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.40 (d,J
= 2.7 Hz, 2H), 7.33 – 7.29 (m, 2H), 7.23 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 4.24 – 4.19 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.82 – 3.78 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.06 – 1.94 (m, 4H), 1.80 – 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 669.5N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (347) 1
H NMR (氯仿-d) d: 8.36 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.90 (s, 6H), 3.83 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 - 2.50 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 567.7化合物 248 步驟 A : 2-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 乙酸 在100度下,將2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈(200 mg,1.0 mmol)和氫氧化鈉(81.5 mg,2.0 mmol)于水中的溶液攪拌8小時。對反應混合物進行減壓蒸發,得到粗產物,它不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS : m/z (M-H) = 183.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (248) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.74 (s, 2H), 7.07 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 6.87 (dt, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.68 - 3.77 (s, 8H), 3.44 - 3.53 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 2H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 615.7化合物 249 步驟 A : 2-(6-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在N2
下,在90度下將2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(500.0 mg,2.17 mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(285.9 mg,2.61 mmol)、CuI(248.3 mg,1.30 mmol)、L-脯胺酸(149.7 mg,1.30 mmol)及Cs2
CO3
(24.7 g,75.7 mmol)於DMSO(6 mL)中的溶液攪拌12小時。冷卻到室溫之後,對反應混合物進行過濾,用H2
O稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,並減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.43 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.75 (tt, J = 6.4, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.77 (m, 5H)。LC-MS : m/z (M+H) = 223.4步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (249) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.56 - 4.70 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.77 - 3.88 (m, 4H), 3.64 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 2.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.98 (m, 4H), 1.55 - 1.68 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 663.9化合物 383
程序與化合物 249
相同。 步驟 A : 2-(3-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.18-7.24 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48-6.38 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 224.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.67 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.38 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 5.55 (dtt, J = 56, 5.8, 2.8 Hz, 2H), 4.20-4.07 (m, 4H), 3.78-3.93 (m, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 665.6化合物 250 程序與化合物 249
相同。步驟 A : 2-(6-(3,3- 二氟環丁基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.40 - 7.50 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.02 - 4.17 (m, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 3H), 3.66 - 3.71 (m, 2H), 3.00 - 3.15 (m, 2H), 2.39 - 2.60 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 257.6步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-(3,3- 二氟環丁基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (250) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.41 - 7.49 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.07 - 4.23 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.52 - 3.58 (m, 2H), 3.08 - 3.25 (m, 4H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 2.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 - 2.11 (m, 4H), 1.70 - 1.82 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 731.5化合物 251 程序與化合物 249
相同。步驟 A : 2-(6-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.55 (m, 0.5H), 5.33 - 5.40 (m, 0.5H), 4.26 - 4.39 (m, 2H), 4.05 - 4.20 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 5H)。LC-MS : m/z (M+H)= 211.6步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (251) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.70 (br. s., 2H), 7.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.52 - 5.63 (m, 1H), 5.35 - 5.47 (m, 1H), 4.18 - 4.42 (m, 4H), 3.91 - 4.09 (m, 4H), 3.86 (br. s., 4H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 2.31 (br. s., 2H), 1.90 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 667.8化合物 252 和化合物 253 步驟 A : 2-(5-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 程序與化合物 254
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 243.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (252) 和 N-(5-((1S,3S)-3-(5- 乙醯胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2-(5-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (253)
在氮氣的氣氛和微波下,將2-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(100 mg)、5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50 mg,0.18 mmol)、碳酸銫(346.1 mg,1.06 mmol)於DMA(3 mL)中的混合物加熱到130°C,保持45分鐘。將混合物在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到化合物 252
和化合物 253
。化合物 252 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 11.7 Hz, 9H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 2.29 - 2.49 (t, J=5.6Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 703.2化合物 253 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.01 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 535.7化合物 254 步驟 A : 2-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在-70°C下,向4-溴-2-甲基吡啶(1 g,5.8 mmol)於15 mL無水THF中的混合物中逐滴添加LDA(9.2 mL,2M),攪拌30分鐘。將碳酸二甲酯(630 mg,7.0 mmol)逐滴添加到以上溶液中。再攪拌1小時之後,LC-MS發現反應完成。藉由飽和NH4Cl溶液將其淬滅並用EtOAc萃取。分離有機層並減壓蒸發。粗產物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。LC-MS: m/z (M+H)231.1。步驟 B : 2-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在氮氣的氣氛下,向(500 g,2.2 mmol)於二惡烷(10 ml)和的混合物中的溶液中添加Pd2(dba)3(200 mg,0.22 mmol)和Xantphos(185 mg,0.22 mmol)、Cs2CO3(1.4 g,4.3 mmol),隨後添加氮雜環丁烷(135 mg,2.4 mmol),並且混合物在90°C下加熱過夜。冷卻到環境溫度之後,對分離的有機層進行減壓蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中,用碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌,並經硫酸鈉乾燥。蒸發之後,殘餘物藉由標準方法進行純化,得到2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.60 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 207.3步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (254) 程序與化合物 249
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.06 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 2H), 3.91 - 4.02 (t, 8H, J = 7.2Hz), 3.87 (s, 4H), 3.48 - 3.52 (m, 2H), 2.36 - 2.41 (m, 4H), 2.31(t,2H,J = 4Hz),1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 631.2化合物 255 程序與化合物 254
相同。步驟 A
:2-(4-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (甲醇-d4
, 400 MHz) δ 8.03 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd,J
= 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.22 -4.38 (m, 2H), 3.96 – 3.92 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) 223.4步驟 B
:N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (255
) 1
H NMR (甲醇-d4
, 400 MHz) δ 8.04 (d,J
= 6.80 Hz, 2H), 6.28 (d,J
= 2.0 Hz, 2H), 6.18 (dd,J
= 6.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.72 - 4.69 (m, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 4H), 4.06 (s, 4H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 2.39 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 1.99 -1.90 (m, 4 H), 1.71 (t,J
= 5.6 Hz, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) 664.1化合物 256 程序與化合物 254
相同。步驟 A : 2-(4-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.21 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 6.33 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 6.26 (dd,J
= 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.58 – 5.40 (m, 1H), 4.36 -4.27 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) 225.4。步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (256) 1
H NMR (甲醇-d4
) δ 8.07 (s, 2H), 6.32-6.23(m,4
H), 5.37 (d, J = 60 Hz, 2H), 4.26 (m, 4H), 4.10 (m, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.28 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) 668.0。化合物 257 程序與化合物 249
相同。步驟 A : 2-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.12 - 7.22 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 - 6.42 (m, 2H), 3.90 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.38 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 206.5步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (257) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.66 (s, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 3.68 (s, 4H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 6H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.87 (m, 2H), 1.53 - 1.66 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 629.8化合物 258 程序與化合物 254
相同。步驟 A : 2-(4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (甲醇-d4
) δ 8.29 (d,J
= 6.4 Hz, 2H), 6.73 (d,J
= 2.4 Hz, 2H), 6.66 (dd,J
= 6.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 243.4。步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (258) 1
H NMR (甲醇-d4
) δ 8.20 (d,J
= 6.4 Hz, 2H), 6.74 (d,J
= 2.4 Hz, 2H), 6.68 (dd,J
= 6.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 8H), 3.57 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 2.44 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 2.09 -2.04 (m, 2H), 1.99 – 1.96 (m, 2H), 1.76 – 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 703.2。化合物 259 步驟 A : 2-(3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.19 - 3.27 (m, 4H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 249.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (259) 在氮氣的氣氛下,向5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50 mg,0.19 mmol)於3 mL的DMSO中的溶液中添加2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(140 mg,0.57 mmol)和2-甲基丙-2-酸鉀(63 mg,0.57 mmol),並且在微波照射下,在100°C下將混合物攪拌40分鐘。將反應混合物倒入水中並且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 7.18 - 7.25 (m, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.18 - 3.26 (m, 8H), 2.61 - 2.69 (m, 8H), 2.37 (s, 6H), 2.30 (t, 2H,J = 4.0Hz), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H)715.3化合物 260 程序與化合物 259
相同。步驟 A : 2-(3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.20 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (br. s., 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.3 (m, 4H), 1.98 - 2.06 (m, 4H)。LC-MS : (M+H) m/z 220.3步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (260) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.65 (s, 2H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.49 - 6.57 (m, 4H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.15 - 3.23 (t, 8H,J = 8 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 4Hz), 1.94 (m, 10H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : (M+H) m/z 657.3化合物 261 程序與化合物 259
相同。步驟 A : 2-(3-( 環丙基胺基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d): 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.46 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 0.72 - 0.78 (m, 2H), 0.51 - 0.59 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) 206.3步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 環丙基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (261) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.73 (br. s., 2H), 7.04 (t., J = 4.0Hz, 2H), 6.61-6.53 (m, 6H), 6.10 (s ,2H), 3.65 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 1.92 (m,2H), 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.67 (m, 4H), 0.34 (m, 4H)。LC-MS : m/z (M+H) 628.3化合物 262 程序與化合物 259
相同。步驟 A : 2-(3- 嗎 啉基苯基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.21 (t, J = 7.9 Hz,1H), 6.82 - 6.86 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.10 (t, J = 8Hz, 4H)。LC-MS : m/z (M+H) 235.3步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3- 嗎 啉基苯基 ) 乙醯胺 ) (262) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.67 (br. s, 2H), 7.1 7 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 12H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 8H), 2.29 (t. 2H,J= 4Hz), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z 689.3 (M+H)。化合物 263 步驟 A 到步驟 B : 4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 ) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 (3,1- 亞苯基 )) 二哌 嗪 -1- 甲酸二 - 三級丁酯 程序與化合物 259
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.67(s,2H),7.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.41 - 3.51 (m, 10H), 3.00 - 3.14 (t, 8H,J=5.2Hz), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 4H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 1.42(s, 18H)。LC-MS : m/z (M+H) 888.1步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (263)
程序與化合物 239
的步驟 C
相同。1
H NMR (DMSO-d6) δ: 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.79 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15(br, 2H), 3.68 (s,4H), 3.47 (m, 2H), 3.01 - 3.11 (t, 8H, J=4.8Hz), 2.80 - 2.93 (t, 8H,J=4.8Hz), 2.29 (t, 2H, J = 9.6Hz), 1.92 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : 687.3 (M+H) m/zN,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (362) 程序與化合物 259
相同。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 7.18 - 7.31 (m, 6H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 3.23 - 3.36 (m, 4H), 2.56 - 2.73 (m, 12H), 2.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.85 - 2.08 (m, 12H), 1.68 - 1.77 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 713.3化合物 264 程序與製備化合物 263
的反應相同。步驟 B : ((((5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 (3,1- 亞苯基 )) 雙 ( 甲基胺基甲酸 ) 二三級丁酯 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.73 (br. s., 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.28 (t, 2H, J = 8Hz), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (s, 18H)。LC-MS : m/z 778.2 (M+H)步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 甲基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (264) 1
H NMR (DMSO-d6) δ: 12.65 (s, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.47 - 6.54 (m, 4H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.16 (br, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.29 (t, 2H,J = 4Hz), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) 577.9化合物 265 程序與化合物 249
相同。步驟 A : 2-(4- 嗎 啉基苯基 ) 乙酸乙酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.193 (d, 2H); 6.872 (d, 2H); 4.272 (q, J= 7.14 Hz, 2H); 3.853 (m, 2H); 3.533 (s, 2H); 3.140 (m, 2H); 1.247 (t, J= 7.14, 3H)。LC-MS m/z 250.1 (M+H)。步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4- 嗎 啉基苯基 ) 乙醯胺 ) (265) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 7.20 (m,4H), 4.03 (m, 8H), 3.98 (m, 4H), 3.54 - 3.60 (m, 2H),3.30 (m, 8H), 2.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 689.9化合物 266 程序與化合物 249
相同。步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (266) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.63 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.23 (t, J = 12.2 Hz, 8H), 3.68 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 701.9化合物 267 程序與化合物 249
相同。步驟 A : 2-(6-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 LC-MS : m/z (M+H) = 207.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (267) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.70 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 7.4 Hz, 8H), 3.81 (s, 4H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 2.24 - 2.37 (m, 6H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 1.55 - 1.69 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 631.8。化合物 268 程序與化合物 249
相同。步驟 A : 2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 12.1 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 243.4步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (268) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.70 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 7.3,8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 12.5 Hz, 8H), 3.87 (s, 4H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 703.9化合物 269 程序與化合物 249
相同。步驟 A : 2-(3-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.19 - 7.28 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 4.26 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 3.72(s, 3H), 3.61 (s, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 242.4步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-(3,3- 二氟環丁基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (269) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.68 (s, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 12.2 Hz, 8H), 3.73 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 701.9化合物 270 程序與化合物 249
相同。步驟 A : 2-(6-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 LC-MS : m/z (M+H) = 237.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (270) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ:12.69 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 7.3,8.3 Hz 2H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 4.04 - 4.16 (m, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.71 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 4H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.91 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 1.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 691.8化合物 271 步驟 A : 2-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 向2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(2 g,117 mmol)於甲醇(40 ml)中的溶液中添加SOCl2
(1.38 g,117 mmol)。兩小時之後,對反應混合物進行濃縮,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 186.6步驟 B : 2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 向包含2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(200 mg,1.08 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(154 mg,1.19 mmol)、Xantphos(93 mg,0.162 mmol)、Cs2CO3(1.054 g,3.23 mmol)及Pd2(dba)3(99.0 mg,0.11 mmol)的密封微波反應容器中添加3.0 ml的二惡烷。在90C下將反應混合物微波照射60.0分鐘。將其冷卻到室溫並用CH2Cl2(20.0 ml)稀釋。對懸浮液進行過濾,用CH2CI2(3 × 10.0 ml)洗滌,並且濾液用水和鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到標題化合物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 243.3步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (271) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 13.72 (br. s., 2H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 12.1 Hz, 8H), 3.94 (s, 4H), 3.55 - 3.63 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.96 - 2.01 (m, 2H), 1.73 - 1.82 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 703.8化合物 272 步驟 A : 4-(3-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 苯基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯 在90度下,在N2
下將2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(288.9 mg,1.26 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(300 mg,0.97 mmol)、PdCl2
(dppf)(35.5 mg,4.8% mmol)及K2
CO3
(268.1 mg,1.94 mmol)於DMF(20 mL)中的溶液攪拌過夜。冷卻到室溫之後,將混合物用矽藻土過濾,用EtOAc稀釋,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並進行減壓蒸發。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 332.4步驟 B : 4-(3-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 在室溫下,在H2
下將4-(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(330 mg,1.0 mmol)和Pd/C(30 mg)於甲醇(10 mL)中的溶液攪拌12小時。隨後,對反應混合物進行過濾並減壓蒸發,得到所希望的產物,它不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS : m/z (M+H) = 334.4步驟 C : 4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮二基 ) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 (3,1- 亞苯基 )) 二哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。 LC-MS : m/z (M+H) = 886.1步驟 D : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (272) 在室溫下,將4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(氮二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(3,1-亞苯基))二哌啶-1-甲酸三級丁酯(15 mg,0.01 mmol)於HCl/MeOH(6 mL,3 N)中的溶液攪拌6小時。對混合物進行減壓蒸發以藉由標準方法純化。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 12.66 (s, 2H),8.46 (br. s., 2H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.41 - 3.45 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 3.02 (td, J = 13.0, 2.6 Hz, 4H), 2.75 - 2.84 (m, 2H), 2.19 - 2.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 6H), 1.73 - 1.85 (m, 6H), 1.54 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 686.0N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (290) 程序與化合物 272
相同。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 12.68 (s, 2H),8.44 (br. s., 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.41 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 3.02 (td, J = 13.0, 2.6 Hz, 4H), 2.75 - 2.84 (m, 2H), 2.19 - 2.36 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 6H), 1.73 - 1.85 (m, 6H), 1.55 - 1.68 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 686.0化合物 273 步驟 A : 2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙酸甲酯鹽酸鹽 向2-(1H-咪唑-4-基)乙酸鹽酸鹽(200 mg,1.23 mmol)於甲醇(5 ml)中的溶液中添加SOCl2
(145 mg,1.23 mmol)。兩小時之後,對反應混合物進行濃縮,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 141.1步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (273) 在微波下,將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(33 mg,0.119 mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(50 mg,0.357 mmol)及碳酸銫(300 mg,1.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 ml)中的溶液加熱到130°C,保持45分鐘。.隨後,將反應混合物冷卻到室溫並倒入水中。該混合物藉由乙酸乙酯(50 ml*3)進行萃取,有機層藉由鹽水洗滌,藉由硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得到殘餘物,該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 8.20 (br. s., 2H), 7.27 (br. s., 2H), 3.97 (s, 4H), 3.56 - 3.60 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 499.5化合物 274 步驟 A : 2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 ) 乙酸甲酯 程序與化合物 273
的步驟 A
相同。 LC-MS : m/z (M+H) = 173.2。步驟 B : 2-(2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙酸甲酯 將二碳酸二-三級丁酯(279 mg,1.28 mmol)於甲苯(3 ml)中的溶液添加到包含2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸甲酯(200 mg,1.16 mmol)的容器中,在85°C下加熱反應混合物24小時。LCMS顯示出檢測到所希望的產物,對混合物進行濃縮,得到殘餘物,該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 273.3步驟 C : 2-(2-( 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙酸 在室溫下,將2-(2-(三級丁氧羰基(甲基)胺基)噻唑-4-基)乙酸甲酯(360 mg,1.258 mmol)和LiOH.H2
O(106 mg,2.52 mmol)於THF : H2
O = 6ml : 3 ml中的溶液攪拌過夜。隨後,對反應混合物進行濃縮,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 259.3步驟 D : (4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 ) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 噻唑 -4,2- 二基 )) 雙 ( 甲基胺基甲酸 ) 三級丁酯 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.78 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.54 (m, 2H), 2.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.75 (m, 2H), 1.55 (s, 18H)。LC-MS : m/z (M+H) = 591.8。LC-MS : m/z (M+H) = 791.0步驟 E : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (274) 程序與化合物 239
的步驟 C
相同。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 6.42 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 2.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 2.01 (m, 2H), 1.74 - 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 563.8化合物 275 步驟 A : 2-(2-( 甲基胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙酸甲酯 將4-氯-3-側氧基丁酸甲酯(1 g,11.1 mmol)和1-甲基硫脲(1.72 g,11.43 mmol)於MeOH(5 mL)中的混合物加熱到80°C,保持3小時。將混合物冷卻,蒸發乙醇,並用飽和碳酸氫鈉洗滌,並且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂乾燥並且反應該混合物藉由標準方法進行純化,得到2-(2-(甲基胺基)噻唑-4-基)乙酸甲酯。LC-MS : m/z (M+H) = 187.2步驟 B 到步驟 D : (4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 ( 氮烷二基 ) 雙 (2- 側氧基乙烷 -2,1- 二基 )) 雙 ( 噻唑 -4,2- 二基 )) 雙 ( 甲基胺基甲酸 ) 三級丁酯 程序與化合物 274
的步驟 B
到步驟 D
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.75 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.65 (s, 6H), 3.53 - 3.55 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (s, 18H)。LC-MS : m/z (M+H) = 791.0步驟 E : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2- (2- ( 甲基胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (275) 程序與化合物 274
的步驟 E
相同。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 6.46 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 591.8化合物 276 步驟 A : 2-(2- 溴噻唑 -4- 基 ) 乙酸甲酯 在-20°C下,在氮氣下將2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸甲酯(5 g,26.8 mmol)添加到溴化銅(ll)(6.77 g,30 mmol)和亞硝酸三級丁酯(4.79 ml,40 mmol)於乙腈(20 ml)中的溶液中。使反應混合物緩慢地升溫至室溫,並且攪拌兩小時。隨後該溶液用***稀釋並用25 ml的10%鹽酸溶液洗滌;水相用20 ml的***進行萃取。對合併的有機相進行乾燥並蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到標題化合物。LC-MS : m/z (M+H) = 235.9步驟 B : 2-(2- 嗎 啉基噻唑 -4- 基 ) 乙酸甲酯 程序與化合物 249
的步驟 A
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.47 (s, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 243.3。步驟 C 到步驟 D : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 嗎 啉基噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺 ) 程序與化合物 274
的步驟 C
到步驟 D
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.50 (s, 2H), 3.85 - 3.93 (m, 12H), 3.64 (m, 8H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 4H), 1.73 - 1.80 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 703.9N,N'-(5,5'-((1R,3R)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (346) 程序與化合物 249
相同。1
H NMR (氯仿-d) d: 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 12.0 Hz, 8H), 3.96 (s, 4H), 3.58 (m, 2H), 2.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.94 - 2.11 (m, 4H), 1.72 - 1.82 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) =705.7化合物 277 程序與化合物 276
相同。步驟 A : 2-(2-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙酸甲酯 1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.53 (s, 1H), 4.42 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 249.3步驟 B 到步驟 C : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (277) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.57 (s, 2H), 4.50 (t, J = 11.7 Hz, 8H), 3.84 (s, 4H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01 - 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 - 1.80 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 715.5。化合物 278 步驟 A : 3- 側氧基 -4- 硫氰基丁酸甲酯 將4-氯-3-側氧基丁酸甲酯(10 g,66 mmol)於甲苯(100 ml)中的溶液添加到包含KSCN(9.6 g,99 mmol)的容器中,反應混合物在室溫下攪拌24小時。LCMS顯示出檢測到所希望的產物,對混合物進行濃縮,得到殘餘物,該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。LC-MS : m/z (M+H) = 174.3步驟 B : 2-(2-( 二甲基胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙酸甲酯 將3-側氧基-4-硫氰基丁酸甲酯(350 mg,2.02 mmol)於THF(4 ml)中的溶液添加到包含二甲胺的THF溶液(2M;1.01 ml,2.02 mmol)的容器中,反應混合物在室溫下攪拌3小時。LCMS顯示出檢測到所希望的產物,對混合物進行濃縮,得到殘餘物,該殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.36 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.13 (s, 6H)。LC-MS : m/z (M+H) = 201.3步驟 C 到步驟 D : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2-( 二甲基胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (278) 程序與化合物 268
的步驟 C
到步驟 D
相同。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 6.51 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 3.11 (s, 12H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.79 (m, 2H)。LC-MS: m/z (M+H) = 619.9化合物 279 步驟 A : 2-(2- 甲氧基噻唑 -4- 基 ) 乙酸鈉 在85°C下,將2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯(80 mg,0.34 mmol)和甲醇鈉(300 mg)於MeOH中的溶液攪拌過夜。.隨後,對反應混合物進行濃縮,得到所希望的產物。1
H NMR (甲醇-d4) δ: 4.04 (s, 3H), 3.47 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H)。LC-MS : m/z (M+H) = 174.2步驟 B : N,N'-(5,5'-((1S,3S)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 甲氧基噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺 ) (279) 將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(10 mg,0.04 mmol)、2-(2-甲氧基噻唑-4-基)乙酸鈉(28 mg,0.14 mmol)、HATU(83 mg,0.22 mmol)及DIPEA(30 mg,0.234 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中的溶液加熱到50°C過夜。將混合物倒入水(20 ml)中,過濾沉澱,得到所希望的產物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 6.95 - 7.19 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.16 - 4.20 (m, 6H), 3.84 (s, 4H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 2.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.96 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.80 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 593.6化合物 79 步驟 A : N-(5-((1S,3S)-3-(5- 胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 在氮氣的氣氛和微波下,將2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(107.0 mg,0.71 mmol)、5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(200 mg,0.71 mmol)、碳酸銫(762.7 mg,1.42 mmol)於DMF(6 mL)中的混合物加熱到130°C,保持45分鐘。將混合物在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。1
H NMR (DMSO-d6) δ: 12.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 6.9, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.76 – 1.91 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 402.2步驟 B : 2-(2- 甲氧基苯基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (79) 在50度下,將N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙醯胺(50 mg,0.12 mmol)、2-(2-甲氧基苯基)乙酸(31.0 mg,0.19 mmol)、HATU(71.0 mg,0.19 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(29.0 mg,0.22 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中的溶液攪拌過夜。將混合物倒入水(10 ml)中,過濾沉澱,得到粗產物。粗產物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 6.9, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 - 7.05 (m, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.91 - 2.11 (m, 4H), 1.72 - 1.81 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 550.72-(3- 甲氧基苯基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (81) 程序與化合物 279
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.74 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.87 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 550.7化合物 280 程序與化合物 79
相同。步驟 B : 2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (280) 1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.70 (m, 1H), 7.30 - 7.54 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.73 - 3.82 (m, 2H), 3.52 - 3.61 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.82 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 687.0化合物 364
、376
、366
、367
、365
、372
及374
是以與化合物 81
類似的方式製備:2-( 吡啶 -2- 基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (364) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 13.74 (br. s., 1H), 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.20 - 7.48 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.52 - 3.68 (m, 2H), 2.40 - 2.57 (m, 2H), 1.93 - 2.15 (m, 4H), 1.72 - 1.84 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 604.5(S)-2- 羥基 -2- 苯基 -N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (376) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.21 - 7.39 (m, 5H), 5.56 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.51 - 3.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.76 (m, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 536.32-(6-(3- 胺基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3- 氰基苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (366) 1
H NMR (CHCl3
-d) δ: 7.68 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.63 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.31 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 5H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 615.72-(3- 氰基苯基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-( 哌啶 -3- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (367) 1
H NMR (甲醇-d4
) δ: 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.67 - 2.93 (m, 3H), 2.28 - 2.51 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 6H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 627.2(R)-2- 羥基 -2- 苯基 -N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (365) 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 12.62 (b, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 7.33 – 7.24 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.29 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 1.93 (m,2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 619.2(S)-2- 羥基 -2- 苯基 -N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (372) 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 12.62 (b, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.36 – 7.24 (m, 6H), 5.32 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.29 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 1.93 (m,2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 619.2(S)-2- 羥基 -2- 苯基 -N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環戊基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (374) 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 7.53 (d,J
= 7.8 Hz, 2H), 7.44 -7.39 (m, 2H), 7.37 -7.32 (m, 4H), 7.14 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.55 (t,J
= 7.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 605.2化合物 281 步驟 A : N-(5-((1S,3S)-3-(5- 胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 在室溫下,將5,5'-((1S,3S)-環戊烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(200 mg,0.71 mmol)、乙酸(42.5 mg,0.71 mmol)、HATU(260.0 mg,0.71 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(110.0 mg,0.85 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中的溶液攪拌過夜。混合物在真空中蒸發至幹。殘餘物藉由標準方法進行純化,得到所希望的化合物。LC-MS : m/z (M+H) = 325.4步驟 B : N-(5-((1S,3S)-3-(5- 乙醯胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (281) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ:12.61 (br. s., 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 - 2.36 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.34 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 535.7化合物 282 程序與化合物 281
相同。步驟 A : N-(5-((1S,3S)-3-(5- 胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙醯胺 LC-MS : m/z (M+H) = 339.5步驟 B : N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙醯胺 (282) 1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.69 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3,8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.44 - 2.49 (q, J = 7.5 Hz ,2H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.66 (m, 2H), 1.05 - 1.14 (t, 3H)。LC-MS : m/z (M+H) = 549.7化合物 283 程序與化合物 281
相同。步驟 A : N-(5-((1S,3S)-3-(5- 胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 LC-MS : m/z (M+H) = 351.4步驟 B : N-(5-((1S,3S)-3-(5- 乙醯胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (283) 1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.99 (br. s., 2H), 3.49 - 3.69 (m, 2H), 2.38 - 2.55 (m, 2H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 1.90 - 2.12 (m, 4H), 1.64 - 1.84 (m, 2H), 1.17 - 1.23 (m, 2H), 1.05 - 1.13 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 561.6N-(5-((1S,3S)-3-(5- 乙醯胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 (90) 將5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(50 mg,0.18 mmol)、乙酸(1 eq)、HATU(202 mg,0.53 mmol)及DIPEA(73 mg,0.57 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中的溶液加熱到50°C,保持2小時,隨後添加3-甲氧基-2-苯基乙酸。將混合物在50°C下加熱過夜,並且隨後將其倒入水(20 ml)中,過濾沉澱,得到粗產物。粗產物藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.22 (s, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.47 - 2.50 (m, 5H), 2.02 - 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 473.6N-(5-((1S,3S)-3-(5- 乙醯胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 (94) 程序與化合物 90
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 7.29 - 7.37 (m, 2H), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.53 - 3.61 (m, 2H), 2.46 (m, 5H), 1.95 - 2.06 (m, 4H), 1.74 - 1.79 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 473.6N-(5-((1S,3S)-3-(5- 乙醯胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (93) 程序與化合物 90
相同。1
H NMR (氯仿-d) δ: 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 2.47 (m, 5H), 1.95 - 2.08 (m, 4H), 1.78 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 444.65,5'-((1S,3S)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 ) 步驟 A : (S,S) - 環戊基 1,3- 二甲酸二苯甲基酯 向順
和反
-環戊基1,3-二甲酸(1.58 g,10.0 mmol)、Cs2
CO3
(8.28 g,25.5 mmol)於DMF(20 mL)中的混合物中添加BnBr(4.36 g,25.5 mmol)。在室溫下,在氮氣下將混合物攪拌3小時。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。合併的有機溶液用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並在真空中濃縮。粗產物藉由標準方法進行純化,得到反-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯。 手性SFC分離:順
-與反
-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯藉由手性SFC進行分離,得到(S,S)
-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.43 – 7.34 (m, 10 H), 5.15 (s, 4H), 2.99 – 3.06 (m, 2H), 2.22 (t,J
= 7.8 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)。LC-MS : m/z 171.2 (M-H)-
。LC-MS : m/z (M+H) = 423.6步驟 B : (S,S) - 環戊基 1,3- 二甲酸 向0.5 g的(S,S)
-環戊基1,3-二甲酸二苯甲基酯於10 mL的MeOH中的溶液中添加10%的Pd/碳(0.05 g)。用氫氣沖洗懸浮液,並攪拌20分鐘。隨後對其進行過濾並濃縮,得到所希望的化合物。藉由將該產物的光學旋轉與標準值相比較來確定構型。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.12 (br. s., 2H), 2.71 - 2.82 (m, 2H), 1.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 2H), 1.64 - 1.76 (m, 2H)。LC-MS : m/z 157.2 (M-H)–
。[a]D 20
=+32.8, c = 5.0, H2
O [報告值:[a]D 20
=+32.5,報告於澳大利亞化學雜誌(Aust. J. Chem
.); 1979, 32, 2517中]。步驟 C : 5,5'-((1S,3S)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -2- 胺 ) 該化合物是用類似於5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)的方法合成。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 7.06 (s, 4H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H)。LC-MS : m/z 269.3 (M+H) N ,N
'-(5,5'-((1S
,3S
)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺 ) (284) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 7.14 - 7.32 (m, 4H), 6.85 - 7.03 (m, 4H), 3.54 - 3.83 (m, 12H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 565.5N,N'-(5,5'-((1S
,3S
)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(3-( 二甲基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ) (285) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
): 12.66 (br. s., 2H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.61 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.72 - 3.82 (m, 6H), 2.88 (s, 12H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.93 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 591.5N,N'-(5,5'-((1S
,3S
)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 ) (286) 程序與化合物 37
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.71 (s, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.77 (s, 4H), 3.74 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 567.8N,N'-(5,5'-((1S
,3S
)- 環己烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (287) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.61 (s, 2H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.78 (s, 4H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.28 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 567.9N,N'-(5,5'-((1S
,3S
)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (288) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.67 (s, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 12.5 Hz, 8H), 3.86 (s, 4H), 3.74 - 3.79 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 689.8N,N'-(5,5'-((1S
,3S
)- 環戊烷 -1,3- 二基 ) 雙 (1,3,4- 噻二唑 -5,2- 二基 )) 雙 (2-(6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ) (289) 程序與化合物 84
的步驟 B
相同。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 12.67 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 12H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), 1.85 - 2.01 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 593.9化合物 386 步驟 A : N-(5-((1S,3S)-3-(5- 胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 向5,5'-((1S,3S)-環己烷-1,3-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1 g,3.5 mmol)和tBuOK(392 mg,3.5 mmol)於15 mL的DMF中的溶液中逐滴添加存在於5 mL的DMF中的2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.6 g,2.5 mmol)。在室溫下攪拌溶液12小時並且藉由飽和NaHCO3溶液淬滅。所得產物在標準條件下進行純化,得到標題化合物。 LC-MS : m/z (M+H) = 493.2步驟 B : (R)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2- 羥基 -2- 苯基乙醯胺 在室溫下,將R-苯乙醇酸(155 mg,1 mmol)、HBTU(380 mg,1 mmol)、N-(5-((1S,3S)-3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)環己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺(50 mg,0.1 mmol)及DMAP(12 mg,0.1 mmol)於2 mL的CH2
Cl2
中的溶液攪拌2小時。用H2
O淬滅混合物,用CH2
Cl2
萃取,並且濃縮並藉由標準方法進行純化,得到所希望的產物。1
H NMR (400 MHz, MeOH-d4
) δ: 7.61 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (b.s., 1H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.11 – 1.93 (m, 4H), 1.81 – 1.74 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 627.2化合物 387
、388
、349
、389
、375
、390
、377
及378
是以與化合物 386
類似的方式製備:(S)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2- 羥基 -2- 苯基乙醯胺 (387) 1
H NMR (400 MHz, MeOH-d4
) δ: 7.62 – 7.58 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (b.s., 1H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.08 – 1.96 (m, 4H), 1.82 – 1.71 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 627.22-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (388) 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 7.54 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.59 – 2.41 (m, 2H), 2.11 – 1.91 (m, 4H), 1.79 (s, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 695.22- 環丙基 -N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (349) 1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) d: 7.74 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 11.8 Hz, 4H, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 0.59 - 0.70 (m, 2H), 0.34 (q, J = 4.9 Hz, 2H);LC-MS : m/z (M+H) = 575.43- 羥基 -2- 苯基 -N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 丙醯胺 (389) 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.44 - 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 6H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.99 - 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 633.52-(6- 氰基吡啶 -2- 基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (375) 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 7.81 (t,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J
= 7.7 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.71-1.95(m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 629.22-(3-( 胺基甲基 ) 苯基 )-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(3- 氰基苯基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯胺 (390) 1
H NMR (氯仿-d) d: 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.45 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 573.3(S)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環戊基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2- 羥基 -2- 苯基乙醯胺 (377) 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 7.60 – 7.50 (m, 3H), 7.37 (m,3
H), 6.68 (d,J
= 7.3 Hz, 1H), 6.35 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.53 (t,J
= 11.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.84 – 3.71 (m, 2H), 2.62 – 2.46 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 – 1.98 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 613.2(R)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 環戊基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-2- 羥基 -2- 苯基乙醯胺 (378) 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 7.55 (m, 3H), 7.39 (m,3
H), 6.68 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.54 (t,J
= 11.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.84 – 3.72 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.50 – 2.37 (m, 3H), 2.08 (m, 2H)。LC-MS : m/z (M+H) = 613.2 已經由此描述了若干實施例的若干個方面,應理解的是,不同的改變、修飾及改良對於熟习该项技术者將是容易進行的。這些改變、修飾及改良意在作為此披露的一部分,並且意在在本發明的精神和範圍內。因此,前述的說明和圖式僅僅是作為舉例。