CN107531717B - 氮杂-吡啶酮化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文公开了氮杂‑吡啶酮化合物、包含一种或多种氮杂‑吡啶酮化合物的药物组合物及其合成方法。本文还公开了使用氮杂‑吡啶酮化合物缓解和/或治疗疾病和/或病症(包括正粘病毒感染)的方法。正粘病毒感染的示例包括流感感染。
Description
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背景技术
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地,本文公开了氮杂-吡啶酮化合物、包含一种或多种氮杂-吡啶酮化合物的药物组合物,以及其合成方法。本文还公开了使用一种或多种氮杂-吡啶酮化合物缓解和/或治疗正粘病毒病毒感染的方法。
说明
正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族的病毒为负义单链RNA病毒。正粘病毒科家族包含若干属,包括流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C、鲑传贫病毒属(Isavirus)和托高土病毒属(Thogotovirus)。流感病毒可引起呼吸道病毒感染,包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染。呼吸道病毒感染是每年数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带下方的呼吸***,包括气管、主支气管和肺。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及缓解和/或治疗正粘病毒病毒感染的方法,所述方法可包括向患有正粘病毒病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及将一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐用于制造用于缓解和/或治疗正粘病毒病毒感染的药物。本文所述的其它实施方案涉及一种可用于缓解和/或治疗正粘病毒病毒感染的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所公开的其它实施方案涉及缓解和/或治疗正粘病毒病毒感染的方法,所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所公开的一些实施方案涉及预防正粘病毒感染的方法,所述方法可包括向受试者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。例如,正粘病毒病毒感染可以是流感病毒感染(诸如流感A、B和/或C)。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制正粘病毒的复制的方法,所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。例如,正粘病毒病毒感染可以是流感病毒感染(诸如流感A、B和/或C)。本文所公开的其它实施方案涉及一种用于抑制流感病毒内切核酸酶的内切核酸酶活性的方法,所述方法可包括使内切核酸酶的活性位点与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。下面更为详细地描述这些和其它实施方案。
附图说明
图1示出示例性抗流感药剂。
具体实施方式
流感病毒是负义单链RNA病毒,并且是正粘病毒科家族的一员。目前有三种流感病毒:流感病毒A、流感病毒B和流感病毒C。流感病毒A具有源自宿主细胞的脂质膜,其包含从病毒表面突出的血凝素、神经氨酸酶和M2蛋白质。根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)已将流感病毒A进一步分类。大约有16种H抗原(H1至H16)和9种N抗原(NI至N9)。流感病毒A包括若干亚型,包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7。流感病毒聚合酶是由以下3种亚基组成的异源三聚体:聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。在受感染细胞的细胞核中,这种聚合酶负责病毒RNA的复制和转录。PA亚基包含内切核酸酶活性位点。PA的内切核酸酶活性切割细胞mRNA,随后细胞mRNA被PB1亚基用作引物用于病毒mRNA合成。
通过与感染的分泌物和/或污染的表面或物体直接接触,流感病毒可在人与人之间传播。流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水以及鼻窦和耳部感染。目前经FDA批准的抗流感感染药物包括有限量的神经氨酸酶抑制剂和M2蛋白质抑制剂。已经批准的神经氨酸酶抑制剂和M2蛋白质抑制剂的示例包括:金刚烷胺(amantadine)、金刚烷乙胺(rimantadine)、(扎那米韦(zanamivir),GlaxoSmithKline)和(奥司他韦(oseltamivir),Genentech)。
定义
除非另有定义,否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有说明,否则本文引用的所有专利、申请、已公开的申请和其它公开均以引用方式全文并入。在本文的术语存在多个定义的情况下,除非另有说明,否则以该部分中的术语为准。
如本文所用,诸如但不限于R1、R2、R3a、R3b、R4和R5的任何“R”基团表示可与指定原子连接的取代基。R基团可以是被取代的或未被取代的。如果两个“R”基团被描述为“合在一起”,那么R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于,如果NRaRb基团的Ra和Rb被表示为“结合在一起”,则意味着它们彼此共价结合形成环:
此外,作为替代,如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“合在一起”形成环,那么R基团可不限于前面定义的变量或取代基。
每当基团被描述为“任选地被取代”时,该基团可以是未被取代的,或者被一个或多个所指示的取代基取代。同样,当基团被描述为“未被取代或被取代”,如果是被取代,则取代基可以选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基,那么意味着所指示的“任选地被取代的”或“被取代的”基团可被一个或多个基团取代,该一个或多个基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳烷基、杂环烷基、氘、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲烷磺酰基、三卤甲烷磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团和二取代的氨基基团。
如本文所用,“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数,或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团的环中的碳原子数。也就是说,烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此,例如,“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团,即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果没有指定有关烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团的“a”和“b”,则假定为这些定义中描述的最宽范围。
如本文所用,“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(在本文中出现时,诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的每个整数;例如,“1至20个碳原子”是指该烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成,至多包含20个碳原子,但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被指定为“C1至C4烷基”或类似的指定。仅以举例的方式,“C1至C4烷基”表示烷基链中存在一至四个碳原子,即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括,但绝不限于:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链)。烷基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用,“烯基”是指直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基基团。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用,“炔基”是指直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基基团。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文所用,“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环系。当环由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合的方式结合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子,或者在环中含有3至8个原子。环烷基基团可以是未被取代的或被取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用,“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环系;但是,如果存在一个以上的环,则双键不能遍及所有环形成完全离域π电子体系(否则该基团将是本文所定义的“芳基”)。当环由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合的方式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子,或者在环中含有3至8个原子。环烯基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文所用,“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环系)。芳基基团中的碳原子数可以变化。例如,芳基基团可以是C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用,“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如,1至5个杂原子)的单环或多环芳环系(具有完全离域π电子体系的环系),杂原子即不同于碳的元素,包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可以变化。例如,杂芳基基团可在环中含有4至14个原子,在环中含有5至10个原子,或者在环中含有5至6个原子。另外,术语“杂芳基”包括其中两个环(诸如,至少一个芳基环和至少一个杂芳基环,或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键的稠环系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用,“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环系,其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是不同于碳的元素,包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团,以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系,诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当环由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合的方式结合在一起。另外,杂环基或杂脂环基中的任何氮可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基基团可以是未被取代的或被取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烷、1,4-二氧杂环戊烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡,喃、四氢噻喃、噻吗啉、噻吗啉亚砜、噻吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如,苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用,“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和/或芳基基团可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。
如本文所用,“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和/或杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)和它们的苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和/或杂环基可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以通过其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过以下方式被取代:用根据定义“被取代的”所列出的取代基来替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢。
如本文所用,“烷氧基”是指式-OR,其中R是本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用,“酰基”是指作为取代基的经由羰基基团连接的氢、烷基、烯基、炔基、或芳基。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用,“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如,单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用,“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的式-O-烷基的烷氧基基团(例如,单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是被取代的或未被取代的。
“亚氧硫基”基团是指其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是被取代的或未被取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(=O)-R”基团。亚磺酰基可以是被取代的或未被取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是被取代的或未被取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可以是本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(=O)O-”基团。O-羧基可以是被取代的或未被取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(=O)OR”基团。酯和C-羧基可以是被取代的或未被取代的。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(=S)R”基团。硫代羰基可以是被取代的或未被取代的。
“三卤代甲磺酰基”基团是指其中每个X均为卤素的“X3CSO2-”基团。
“三卤代甲磺酰氨基”基团是指其中每个X均为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“X3CS(O)2N(RA)-”基团。
如本文所用,术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用,术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用,术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“氰硫基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰基”基团是指“-NCS”基团。
“羰基”基团是指C=O基团。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是被取代的或未被取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是被取代的或未被取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(=O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(=O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(=S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(=S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(=O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是被取代的或未被取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(=O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用,术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一个,诸如氟、氯、溴和碘。
当未指定取代基的数目(例如,卤代烷基)时,可存在一个或多个取代基。例如,“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如,“C1至C3烷氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团。
如本文所用,除非另有说明,否则任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写符合其通用用法、公认缩写形式或IUPAC-IUB委员会的生物化学命名规则(参见Biochem.11∶942-944(1972))。
如本文所用,术语“保护基团”和“多个保护基团”是指添加到分子中以防止分子中的现有基团经受不希望的化学反应的任何原子或原子团。保护基团部分的示例在“T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《Protective Groups in Organic Synthesis》第3版,JohnWiley & Sons,1999”和“J.F.W.McOmie,《Protective Groups in Organic Chemistry》,Plenum Press,1973”中有所描述,这两本书以引用方式并入本文用于公开合适的保护基团的限制性目的。可以一定方式选择保护基团部分,使得它们在某些反应条件下是稳定的,并且在方便的阶段可使用本领域已知的方法将它们轻松移除。保护基团的非限制性列表包括:苄基;取代的苄基;烷基羰基和烷氧基羰基(例如,叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基);芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如,苄氧羰基);取代的甲基醚(例如,甲氧基甲基醚和四氢吡喃基醚);取代的乙基醚;取代的苄基醚;甲硅烷基(例如,三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基和叔丁基二苯基甲硅烷基);酯(例如,苯甲酸酯);碳酸酯(例如,甲氧基甲基碳酸酯);磺酸酯(例如,甲苯磺酸酯和甲磺酸酯);非环状缩酮(例如,二甲基缩醛和二异丙基缩醛);环状缩酮(例如,1,3-二氧杂环己烷和1,3-二氧杂环戊烷);非环状缩醛;环状缩醛;非环状半缩醛;环状半缩醛;二硫缩醛(环状和非环状);二硫缩酮(环状和非环状)(例如,S,S’-二甲基、S,S’-二乙基、S,S’-二异丙基、1,3-二噻烷和1,3-二硫戊环);原酸酯(包括环状原酸酯,诸如环状原甲酸酯);氨基甲酸酯(例如,N-苯基氨基甲酸酯);以及三芳基甲基基团(例如,三苯甲基;单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4′-二甲氧基三苯甲基(DMTr)和4,4′,4″-三甲氧基三苯甲基(TMTr);以及本文所述的那些)。
如本文所用,“离去基团”是指在化学反应中能够被另一个原子或部分替换的任何原子或部分。更具体地,在一些实施方案中,“离去基团”是指在亲核取代反应中被替换的原子或部分。在一些实施方案中,“离去基团”是强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团的示例包括但不限于:甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和卤素(例如,I、Br和Cl)。离去基团的非限制性特征和示例可在例如,Organic Chemistry,第2版,Francis Carey(1992),第328-331页;Introduction to Organic Chemistry,第2版,AndrewStreitwieser和Clayton Heathcock(1981),第169-171页;以及Organic Chemistry,第5版,John McMurry(2000),第398和408页中找到,出于公开离去基团的特征和示例的限制性目的,所有这些文献通过引用并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物体不会引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中,盐是化合物的酸加成盐。药用盐可通过使化合物与无机酸(诸如,氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应而获得。药用盐也可通过使化合物与有机酸(诸如,脂族或芳族羧酸或磺酸,诸如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应而获得。药用盐也可通过使化合物与碱反应形成盐(诸如,铵盐、碱金属盐(诸如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐或镁盐)、有机碱的盐(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1至C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺),以及具有氨基酸(诸如精氨酸和赖氨酸)的盐)而获得。
除非另有明确说明,否则本申请中所用的术语和短语以及其变型,特别是所附权利要求中所用的术语和短语以及其变型应被解释为与限制性相反的开放式。作为前述的示例,术语“包括(including)”应当被理解为“包括但没有限制”、“包括但不限于”等;本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“其特征在于”同义并且是包括性的或开放式的,并且不排除另外的未列举要素或方法步骤;术语“具有”应当被解释为“至少具有”;术语“包括(includes)”应当被解释为“包括但不限于”;术语“示例”被用来提供讨论中的项的示例性实例,而不是其穷举性或限制性列表;并且使用如“优选地”、“优选的”、“所需的”或“期望的”的术语以及类似含义的词语不应被理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键的、必要的或甚至重要的,而是仅旨在强调可能或可能不在具体实施方案中使用的替代或另外的特征。此外,术语“包含”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在过程的上下文中使用时,术语“包含”是指该过程至少包括所列举的步骤,但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时,术语“包含”是指该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分,但也可包括另外的特征或组分。同样,与连接词“和”联系在一起的一组项不应被解读为要求这些项中的每一个均存在于该分组中,而是应被解读为“和/或”,除非另有明确说明。类似地,与连接词“或”联系在一起的一组项不应被解读为在该组中要求相互排他性,而是应被解读为“和/或”,除非另有明确说明。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语,本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数,只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见,各种单数/复数置换可在本文中明确表述。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个处理器或其它单元可满足权利要求中所列举的若干项的功能。在相互不同的从属权利要求中列举某些措施这一不争事实并不表示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求中的任何参考标记不应被解释为限制范围。
应当理解,在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中,如果没有明确指出绝对立体化学结构,则每个中心可独立地具有R-构型或S-构型,或它们的混合物。因此,本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物、非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。另外,应当理解,在本文所述的具有一个或多个双键(其产生可被定义为E或Z的几何异构体)的任何化合物中,每个双键可独立地为E或Z,或它们的混合物。
应当理解,如果本文公开的化合物具有未填充的化合价时,则该化合价要用氢或其同位素(例如,氢-1(氕)和氢-2(氘))来填充。
应当理解,本文所述的化合物可用同位素标记。此外,用同位素诸如氘进行取代可提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势,例如延长体内半衰期或降低剂量要求。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如,在化合物结构中,可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物中可存在氢原子的任何位置,氢原子可以是氢的任何同位素,包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此,本文提及化合物包括所有潜在的同位素形式,除非上下文另有明确规定。
应当理解,本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型,其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、无定形相、盐、溶剂合物和水合物。在一些实施方案中,本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如,水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其它实施方案中,本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂,并且可用药学上可接受的溶剂(诸如,水、乙醇等)在结晶的过程中形成。当溶剂为水时,形成水合物,或者当溶剂为醇时,形成醇化物。此外,本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来讲,出于本文提供的化合物和方法的目的,溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
在提供值范围的情况下,应当理解,上限和下限以及该范围的上限和下限之间的每个中间值均包括在实施方案中。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,
R1可选自氢、未取代的C1-4烷基、任选取代的杂环基、-C(=O)Y1、-C(=O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-O-Y1、-(CHCH3)-O-(C=O)-Y1以及-(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1;R2可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)以及任选取代的杂环基(C1-6烷基);R3a和R3b可以独立地为氢或任选取代的C1-4烷基;R4可选自:
R6A和R6B可以各自为氢,或各自为氟代基或各自为氯代基;或R6A和R6B可为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C2-4炔基,前提条件是R6A和R6B中的至少一个是未取代的C1-4烷基或未取代的C2-4炔基;R6C可为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;R6D可为任选取代的杂芳基;R6E和R6F可以各自为氢或各自为氟代基;R6G和R6H可以各自为氟代基或各自为氯代基;R5可选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CH2OH、-CH(Y2)(OH)以及-C(O)Y2;Y1和Y2可独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及-C(R7)2NHR8;并且每个R7和R8可独立地为氢或任选取代的C1-4烷基;
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:R1可选自氢、未取代的C1-4烷基、任选取代的杂环基、-C(=O)Y1、-C(=O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-O-Y1、-(CHCH3)-O-(C=O)-Y1以及-(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1;R2可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(C1-6烷基)、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)以及任选取代的杂环基(C1-6烷基);R3a和R3b可以独立地为氢或任选取代的C1-4烷基;R4可选自:
R6A和R6B各自为氢,或各自为氟代基或各自为氯代基;或R6A和R6B可为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C2-4炔基,前提条件是R6A和R6B中的至少一个是未取代的C1-4烷基或未取代的C2-4炔基;R6C可为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;R6D可为任选取代的杂芳基;R6E和R6F可以各自为氢或各自为氟代基;R5可选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CH2OH、-CH(Y2)(OH)以及-C(O)Y2;Y1和Y2可独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及-C(R7)2NHR8;并且每个R7和R8可独立地为氢或任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中,R2可为氢。在其它实施方案中,R2可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中,R2可为未取代的C1-6烷基。C1-6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)或己基(直链或支链)。在一些实施方案中,R2可为未取代的C2-4烷基。在一些实施方案中,R2可为取代的C1-6烷基。各种取代基可取代R2的C1-6烷基。在一些实施方案中,R2的取代的C1-6烷基可以被选自卤素、氘、卤代烷基(诸如CF3)、羟基和烷氧基的取代基取代一次或多次。在一些实施方案中,R2可以被氟代基取代一次或多次。当被取代时,在一些实施方案中,R2上的一个或多个取代基可不存在于距离稠环体系的氮最近的碳上。当在与离式(I)的稠环体系的氮最近的碳相连的碳处取代R2时,该碳可为手性中心。在一些实施方案中,手性中心可为(S)-手性中心。在其它实施方案中,手性中心可为(R)-手性中心。
在一些实施方案中,R2可为任选取代的C2-6烯基。在一些实施方案中,R2可为未取代的C2-6烯基。在其它实施方案中,R2可为取代的C2-6烯基。例如,R2可以被卤素,诸如氟代基取代一次或多次。
在一些实施方案中,R2可为任选取代的环烷基(C1-6烷基)。在其它实施方案中,R2可为任选取代的杂环基。在其它实施方案中,R2可为任选取代的芳基(C1-6烷基),诸如任选取代的苄基。苄基环的苯环可被取代1、2或3或更多次。当苄基基团的苯环为单取代时,可在邻-、间-或对-位取代苯环。在其它实施方案中,R2可为任选取代的杂芳基(C1-6烷基)。在其它实施方案中,R2可为任选取代的杂环基(C1-6烷基)。R2基团的示例包括但不限于:氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2C(CH3)F2以及-CH2CH2C(CH3)F2。
在R1位置处可存在各种基团。在一些实施方案中,R1可以为氢。在其它实施方案中,R1可为未取代的C1-4烷基。例如,R1可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其它实施方案中,R1可为任选取代的杂环基。在一些实施方案中,R1可为任选取代的单环杂环基。例如,R1可为碳水化合物衍生物,诸如任选取代的吡喃糖。在一些实施方案中,R1可为葡糖醛酸。在其它实施方案中,R1可以是在体内能够提供式(I)的化合物的基团,其中R1为氢或不存在。本领域技术人员应理解,当R1不存在时,与R1相邻的氧可具有缔合的负电荷。能够提供式(I)的化合物的R1部分(其中R1为氢或不存在)的示例包括:-C(=O)Y1、-(CH2)-O-(C=O)-Y1和-(CHCH3)-O-(C=O)-Y1。能够提供式(I)的化合物的R1部分(其中R1为氢或不存在)的另外的示例包括:-C(=O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-O-Y1和-(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1。在一些实施方案中,R1可以是酶促裂解以提供式(I)的化合物的基团,其中R1为氢或不存在。
如本文所述,Y1可为多种取代基。在一些实施方案中,Y1可为取代的C1-6烷基。在其它实施方案中,Y1可为未取代的C1-6烷基。在其它实施方案中,Y1可为取代的C3-6环烷基。在其它实施方案中,Y1可为未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中,Y1可为取代的芳基(例如,取代的苯基)。在其它实施方案中,Y1可为未取代的芳基(例如,未取代的苯基)。在其它实施方案中,Y1可为取代的杂芳基(诸如取代的单环杂芳基)。在其它实施方案中,Y1可为未取代的杂芳基(诸如未取代的杂芳基)。在其它实施方案中,Y1可为取代的杂环基(诸如取代的单环杂环基)。在其它实施方案中,Y1可为未取代的杂环基(诸如未取代的单环杂环基)。在其它实施方案中,Y1可为单取代的氨基基团。例如,单取代的氨基基团可以是其中Het可为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。在其它实施方案中,Y1可为二取代的氨基基团。在一些实施方案中,Y1可为-C(R7)2NHR8,其中,每个R7和R8可独立地为氢或任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中,每个R7可为氢。在其它实施方案中,一个R7可为氢,并且另一个R7可为未取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基。在一些实施方案中,各R7可独立地为未取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基。在一些实施方案中,R8可为氢。在其它实施方案中,R8可为未取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基。例如,Y1可为: 以及
在一些实施方案中,R4可为在一些实施方案中,当R4为时,R6A和R6B可各自为氢,使得R4可具有结构在其它实施方案中,当R4为时,R6A和R6B可各自为氟代基,使得R4可为在其它实施方案中,当R4为时,R6A和R6B可各自为氯代基,使得R4可具有结构在其它实施方案中,当R4为时,R6A和R6B可为氢或未取代的C1-4烷基,前提条件是R6A和R6B中的至少一个是未取代的C1-4烷基。当R6A和R6B中的至少一个为未取代的C1-4烷基时,可选自
在一些实施方案中,R6A和R6B中的至少一个可为甲基。在一些实施方案中,R6A和R6B可各自为甲基。在一些实施方案中,当R4为时,R6A和R6B可为氢或未取代的C2-4炔基,前提条件是R6A和R6B中的至少一个是未取代的C2-4炔基。例如,R4可为
Y2的取代基也可变化。在一些实施方案中,Y2可为未取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基。在其它实施方案中,Y2可为任选取代的C3-6环烷基。在其它实施方案中,Y2可为任选取代的芳基。在其它实施方案中,Y2可为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中,Y2可为任选取代的杂环基。在其它实施方案中,Y2可为单取代的氨基基团。在其它实施方案中,Y2可为二取代的氨基。在其它实施方案中,Y2可为-C(R7)2NHR8,其中各R7和R8可独立地为氢或任选取代的C1-4烷基。Y2诸如-C(R7)2NHR8的示例的非限制性列表相对于Y1在本文描述。在一些实施方案中,Y2可独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基(诸如任选取代的苯基)。
在一些实施方案中,R4可以是其中R6C和R6D中的一个可为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基,并且R6C和R6D中的另一个可为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中,任选取代的杂芳基可为任选取代的单环杂芳基。在其它实施方案中,任选取代的杂芳基可为任选取代的双环杂芳基。合适的任选取代的杂芳基的示例包括但不限于任选取代的吡唑、任选取代的吲哚、任选取代的吲唑、任选取代的吡咯并[2,3-c]吡啶以及任选取代的噻吩。在一些实施方案中,当R6C和/或R6D为任选取代的杂芳基时,杂芳基可被1个取代基取代。在一些实施方案中,当R6C和/或R6D为任选取代的杂芳基时,杂芳基可被2个取代基取代。在一些实施方案中,R6C和/或R6D可以为未取代的杂芳基。
式(I)的稠环上可存在各种取代基。例如,在一些实施方案中,R5可以为氢。在其它实施方案中,R5可以为卤素。在其它实施方案中,R5可以为-CN。在其它实施方案中,R5可为任选取代的C1-6烷基。例如,R5可以为甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)或己基(直链或支链)。在一些实施方案中,R5可为任选取代的芳基(诸如单、二或3或更多取代的苯基)。在其它实施方案中,R5可为任选取代的杂芳基。在其它实施方案中,R5可为-CH2OH、-CH(Y2)(OH)或-C(O)Y2。在一些实施方案中,R5的一部分可酶促裂解以提供式(I)的化合物,其中OH或O-存在于R5处。
在一些实施方案中,R3a和R3b可独立地为氢或任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中,R3a和R3b可均为氢。在其它实施方案中,R3a和R3b中的至少一个可为任选取代的C1-4烷基。例如,R3a和R3b中的一者或两者可为未取代或取代的C1-4烷基。在一些实施方案中,R3a和R3b可均为未取代的C1-4烷基,例如,R3a和R3b可均为甲基。在一些实施方案中,R3a和R3b可以是相同的。在其它实施方案中,R3a和R3b可以是不同的。
在一些实施方案中,R2可为未取代的C2-4烷基,并且R4可为
在一些实施方案中,R1可为氢,R2可为未取代的C1-6烷基,并且R4可为如本文所述,R6C和R6D中的一个可为任选取代的芳基(诸如任选取代的苯基),并且R6C和R6D中的另一个可为任选取代的杂芳基(例如,任选取代的吡唑、任选取代的吲哚和任选取代的噻吩)。在一些实施方案中,R1可为-C(=O)Y1,其中Y1可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中,R1可为-(CH2)-O-(C=O)-O-Y1,其中Y1可为-C(R7)2NHR8,诸如本文所述的那些。在其它实施方案中,R1可为-(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1,其中Y1可为-C(R7)2NH8,包括本文所述的那些。
如本文所述,在式(I)的化合物中具有氢的任何位置,氢可为氢的同位素,诸如氢-2(氘)。在一些实施方案中,R1和/或R2可包括一个或多个氘原子。例如,R1可为氘或R1可为和/或R2可为-CH(CH3)(CD3)或R2可为-CH(CH3)(CD3)。在一些实施方案中,R4可包括一个或多个氘。
式(I)的化合物的示例包括以下:
式(I)的化合物的另外的示例包括以下:
式(I)的化合物的另外的示例包括以下:
式(I)的化合物的示例包括以下:
式(I)的化合物的另外的示例包括以下:
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的附加示例如以下在表A和B中所提供。
表A
表B
表C
在一些实施方案中,当R4为时,其中R6A和R6B各自为氢,并且R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CF3、-CH2-(C3-环丙基)、四氢-2H-吡喃、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-C(CH3)2CH2OCH3;则R1不可为氢、-C(=O)CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)CH2CH(CH3)2、-C(=O)-(C5-6-环烷基)、-C(=O)-(四氢-2H-吡喃)、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH2CH(CH3)2、-CH2-O-C(=O)CH(CH3)(NH2)、-CH2-O-C(=O)CH(CH(CH3)2)(NH2)或-CH2-O-C(=O)C((CH3)2)(NH2)。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6A和R6B各自为氟代基,并且R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-(C3-环丙基)、-未取代的苄基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OCH3;则R1不可为氢、-CH2CH3、-C(=O)CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-CH2-O-C(=O)-O-(被甲基和硝基取代的苯基)、-CH2-O-C(=O)-NH-CH2CH2-(吗啉)、-CH2-O-C(=O)CH(CH(CH3)2)(NH2)或-CH2-O-C(=O)NH(CH3)。在一些实施方案中,当R4为,其中R6A和R6B各自为氟代基,并且R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-(C3-环丙基)、-未取代的苄基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OCH3;则R1不可为-CH2-O-C(=O)-O-(任选取代的苯基)或-CH2-O-C(=O)-NH-CH2CH2-(任选取代的杂环基)。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6A和R6B各自为氯代基,并且R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-(C3-环丙基)、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OCH3;则R1不可为氢或-C(=O)CH(CH3)2。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6A和R6B中的一个为未取代的C1-4烷基(例如,R6A和R6B中的一个为甲基);则R1不可为氢。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6E和R6F各自为氢,并且R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-(C3-环丙基)、未取代的苄基、-CH(CH3)CF3、-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3;则R1不可为氢或-C(=O)CH(CH3)2。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6E和R6F各自为氟代基,并且R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-(C3-环丙基)、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OCH3;则R1不可为氢或-C(=O)CH(CH3)2。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6C为吡唑基并且R6D为未取代的苯基,则R6C为二取代的吡唑基。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6C为任选取代的咪唑基或任选取代的吡啶基,则R6D不为未取代的苯基。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6C为任选取代的咪唑基或任选取代的吡啶基,则R6D不为任选取代的苯基。在一些实施方案中,当R4为时,其中R6G和R6H各自为氟代基或各自为氯代基,并且R2为-CH3,则R1不为氢。
在一些实施方案中,R4不可为在一些实施方案中,R6C和/或R6D不可以是未取代的吡唑基或单取代的吡唑基。在一些实施方案中,R4不可为例如,R4不可以是以下中的一个或多个:在一些实施方案中,R4不可为例如,R4不可以是以下中的一个或多个:
在一些实施方案中,R1不可以是氢。在一些实施方案中,式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,不可以是在2014年9月10日提交的美国专利2015/0072982中的化合物和/或在2014年9月10日提交的PCT申请PCT/US2014/055012中的化合物。
合成
式(I)的化合物和本文所述的那些可以各种方式制备。本文示出并描述了式(I)的化合物的通用合成途径和用于合成式(I)的化合物的起始材料的一些示例。本文所示和所述的途径仅是说明性的,并且不旨在也不应被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够意识到本发明所公开的合成的修改并基于本文的公开内容设想另选的途径;所有此类修改和另选的途径在权利要求的范围内。
可从包括以下所示的两个中间体的多种被保护的中间体开始制备式(I)的化合物。
Bn=苄基
SEM=[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基
方案1、2、3、4、5和6中示出了用于形成式(I)的化合物的方法,其从本文所示的中间体和氨基醇,诸如中间体A或中间体B开始。在方案1、2和3中,R2a和R4a可与本文所述的式(I)的R2和R4相同,PG1可为苄基或SEM基团,并且LG1可为离去基团。在方案1、2、3、4、5和6中,R3a、R3b和R5未示出,但是可以存在。
方案1
如方案1所示,中间体A或中间体B可与1,2-氨基醇偶联。用于使前述的中间体与1,2-氨基醇偶联的合适的反应条件的示例包括但不限于:碳二亚胺(例如,N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、NN′-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI));在DMF中在胺碱(诸如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))的存在下的O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯(HBTU)或O-(苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟硼酸酯(TBTU);以及在胺碱(诸如本文所述的那些)存在下的丙基膦酸酐(T3P)。
可将化合物的未受保护的二级醇的氢替换以提供合适的离去基团部分LG1。合适的离去基团是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中,离去基团可包括I、Br、Cl、甲磺酰基部分、甲苯磺酰基部分和/或三氟乙酰基部分。
可使用本领域技术人员已知的方法去除化合物b的PG1和与氮连接的SEM基团。例如,可通过氢解去除苄基基团。可使用各种方法完成氢解,诸如与氢源(例如,H2或甲酸)、强酸组合的Pd或Pt催化剂(例如,Pd/C或PtO2);氧化成苯甲酸酯且随后在碱性条件和2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌(DDQ)下水解。可在回流温度下在乙醇中使用浓HF、四正丁基氟化铵(TBAF)、氟化铯、四氟硼酸锂、三氟乙酸(TFA)或吡啶对甲苯磺酸盐去除SEM基团。
可替代离去基团部分LG1,并且可使用酸或碱使化合物经受环化形成式(I)的化合物。合适的酸和碱为本领域技术人员已知的。在一些实施方案中,碱可为碳酸钾。另外的碱包括碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、KOH和NaOH。合适的酸包括磺酸(例如,甲磺酸和对甲苯磺酸)、三氟乙酸(TFA)和HCl。在一些情况下,用于去除PG1和SEM基团的试剂,例如氟化铯或四正丁基氟化铵(TBAF),可随后促进环化成式(I)的化合物。
方案2
如方案2所示,可使用一种或多种本文所述的方法从化合物d中去除PG1和与氮连接的SEM基团。随后可通过光延闭环环化(Mitsunobu ring-closure cyclization)形成式(I)的化合物。可使用与诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的偶氮二甲酸酯组合的膦试剂(例如,三苯基膦、三烷基膦、三芳基膦或聚合物负载的三苯基膦)实现光延闭环环化。可选地,可在升高的温度下使用例如三氟乙酸的合适的酸在单个步骤中去除PG1和SEM基团并使环闭合形成式(I)的化合物。
方案3
在方案3中,如本文所述可形成化合物。可使用本领域技术人员已知的试剂和条件将二级醇氧化成酮。合适的氧化试剂和条件的示例包括但不限于:Dess-Martin过碘烷、IBX(2-碘酰基苯甲酸)、TPAP/NMO(四丙基过钌酸铵/N-甲基吗啉N-氧化物)、Swern氧化试剂、PCC(氯铬酸吡啶鎓)、PDC(重铬酸吡啶鎓)、高碘酸钠、科林试剂(Collin’s reagent)、Corey-Kim’s试剂、Moffatt试剂、Jones′试剂、奥本奥尔试剂(Oppenauer’s reagent)、硝酸高铈铵(CAN)、在水中的Na2Cr2O7、在硅藻土上的Ag2CO3、甘醇二甲醚水溶液中的热HNO3、O2-吡啶CuCl、Pb(OAc)4-吡啶、重铬酸钾以及过氧化苯甲酰-NiBr2。
可使用本文所述的一种或多种方法除去PG1和与氮连接的SEM基团以提供化合物g。可在酸性条件下形成六元环。合适的酸的示例包括但不限于:磺酸(例如,甲磺酸和对甲苯磺酸)、硫酸、三氟乙酸(TFA)和HCl。可在钯或铂催化剂(诸如Pd/C或PtO2)的存在下使用氢气将双键氢化为单键。
可用于制备式(I)的化合物的氨基醇可商购获得或根据本文所提供的过程来制备,例如,方案4-6中所示的过程。
方案4
如方案4所示,在Wittig类型的反应条件下使用基于烷氧基的卤化膦使酮发生烯化作用形成乙烯基烷氧基中间体。可使用本领域技术人员已知的方法诸如高氯酸,将乙烯基烷氧基中间体水解为醛。可经由硝基-醛醇缩合反应向醛中加入硝基甲烷。利用本领域技术人员已知的方法和条件,可将硝基基团还原为NH2基团。NH2基团可发生还原性烷基化作用以形成氨基醇。
方案5
方案5示出了用于形成氨基醇的另一种方法。可向使用本领域技术人员已知的方法生成的,例如使用正丁基锂生成的起始材料的阴离子中加入氨基酸酯。可使用诸如本文所述的那些的一种或多种合适的试剂和条件将酮还原为羟基基团。为使副反应最小化和/或促进反应,可使用合适的保护基团将氨基酸酯的氮保护起来。可在酮还原的前后使用本领域技术人员已知的方法去除保护基团。
方案6
方案6示出了用于形成氨基醇的另一种方法。可使用本领域技术人员已知的方法(Snieckus等人,Tet.Lett.(1994)35(24):4067-4070),通过定向的锂化反应以及随后的缩合型反应形成氨基醇。用于制备如本文所述的化合物的另外的细节,包括方法、材料和试剂,提供于2014年9月10日提交的美国申请14/482,886和提交于2014年9月10日的PCT申请PCT/US2014/055012中。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物,所述药物组合物可包含有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物与其它化学组分(诸如,稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。药物组合物也可通过使化合物与无机或有机酸(诸如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应而获得。一般将根据特定的预期施用途径来调整药物组合物。
术语“生理上可接受的”定义为不消除化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用,“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的化合物。例如但不限于,二甲基亚砜(DMSO)是促进许多有机化合物摄入受治疗者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用,“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理活性但可能是药学上必需或需要的成分。例如,稀释剂可用于增加对于制备和/或施用而言质量太小的强效药物的体积。稀释剂还可以是用于溶解待通过注射、摄入或吸入而施用的药物的液体。本领域中稀释剂的常见形式是缓冲水溶液,诸如但不限于模拟人类血液组成的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用,“赋形剂”是指添加到药物组合物中以为组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可按原样或以药物组合物施用于人类患者,在以药物组合物施用时,它们与其它活性成分(如在联合治疗中)或载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合混合。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的化合物的配制和施用技术是本领域技术人员已知的。
本文公开的药物组合物可以本身已知的方式(例如,通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或制锭方法)制备。此外,含有有效量的活性成分以实现其预期的目的。用于本文公开的药物组合中的许多化合物可作为盐与药学上相容的抗衡离子一起提供。
本领域存在多种施用化合物的技术,包括但不限于口服递送、直肠递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和肠胃外递送,肠胃外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、囊内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。在一些实施方案中,可以肌内施用有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。在其它实施方案中,可以鼻内施用有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。在其它实施方案中,可以皮内施用有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。在其它实施方案中,可以口服施用有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
当口服施用时,可将本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)配制为片剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、混悬液等以用于待治疗受试者的口服摄入。可以常规形式将注射剂制备为液体溶液或悬浮液、注射之前适用于溶液或液体中的悬浮液的固体形式,或乳液。用于鼻内递送的药物组合物还可包括通常制备成有助于模拟鼻分泌物的滴剂和喷雾剂。
还可以局部方式而非***方式施用化合物,例如通常通过将化合物以贮库或持续释放制剂的形式直接注射到感染区域中。此外,可以靶向药物递送***(例如,以用组织特异性抗体包覆的脂质体)施用化合物。脂质体将被靶向器官并且被器官选择性摄取。
如果需要,组合物可存在于包装或分配器装置中,该包装或分配器装置可包含一种或多种含有活性成分的单位剂量。包装可例如包括金属或塑料箔,诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明书。包装或分配器装置还可附有与管理药物的生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的容器有关的注意事项,其中注意事项反映了该机构批准药物施用于人类或兽类的形式。此类注意事项例如可以是经美国食品与药物管理局批准的处方药的标签或批准的产品插页。还制备了在相容的药物载体中配制的包含本文所述的化合物的组合物,将该组合物放置在合适的容器中并且标记用于治疗指定的病症。
使用方法:
本文所述的一些实施方案涉及一种缓解、治疗和/或预防正粘病毒感染的方法,所述方法可包括施用有效量的本文所述的一种或多种化合物,或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的其它实施方案涉及一种抑制正粘病毒病毒复制的方法,所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。
在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解流感病毒感染。在其它实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防流感病毒感染。
在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制流感病毒的复制。在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制流感聚合酶复合体。在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制和/或降低流感内切核酸酶的内切核酸酶活性,其可包括使内切核酸酶的活性位点与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中,本文所述的一种或多种化合物抑制和/或降低内切核酸酶切割mRNA的能力。
在一些实施方案中,包括前面段落中的那些实施方案,流感病毒感染可以是流感A病毒感染。在其它实施方案中,包括前面段落中的那些实施方案,流感病毒感染可以是流感B病毒感染。在其它实施方案中,包括前面段落中的那些实施方案,流感病毒感染可以是流感C病毒感染。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或缓解流感的一种或多种亚型。例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗H1N1和/或H3N2。此外或在替代方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗H2N2、H5N1和/或H7N9。在一些实施方案中,本文所述的化合物(式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可有效抵抗超过1种亚型的流感。例如,本文所述的化合物(式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可有效抵抗2、3、4和/或5种或更多种亚型的流感。
在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于(直接和/或间接)流感病毒感染导致的上呼吸道病毒感染。在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于(直接和/或间接)流感病毒感染导致的下呼吸道病毒感染。在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解流感病毒感染的一种或多种症状(诸如本文所述的那些)。在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的细支气管炎和/或气管支气管炎。在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的肺炎。在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的外伤(coup)。
在一些实施方案中,有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、和/或包含本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于减轻流感感染的一种或多种症状的严重程度。症状的示例包括但不限于以下:发烧、发冷、咳嗽、咽喉痛、流鼻涕、鼻塞、肌肉酸痛、身体疼痛、头痛、疲劳、呕吐和/或腹泻。
如本文所用,术语“预防(prevent和preventing)”意指由于受试者具有对抗感染的免疫力而未发生感染,或者如果受试者变得被感染,与未施用/接受化合物的受试者的疾病的严重程度相比,疾病的严重程度更小。预防形式的示例包括向已经或可能暴露于诸如正粘病毒(例如,流感病毒)的感染原(infectious agent)的受试者预防性施用。
如本文所用,术语“治疗”和“治疗性的”不一定是指疾病或病症的完全治愈或消除。疾病或病症的任何不希望病征或症状的任何程度的减轻都可被认为是治疗。此外,治疗可包括可能使受治疗者的整体健康或外貌感觉恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用来指示引起所指示的生物或药物应答的活性化合物或药剂的量。例如,化合物的治疗有效量可以是预防、减轻或改善疾病症状或者延长被治疗的受治疗者的生存所需的量。这种应答可发生在组织、***、动物或人类中,并且包括减轻被治疗的疾病的病征或症状。鉴于本文提供的公开内容,有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。作为剂量所需的本文公开的化合物的治疗有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调整剂量以获得期望的效果,但剂量将取决于多种因素,诸如体重、饮食、并行药物和医学领域技术人员将认识到的其它因素。
如本文所用,“受试者”是指为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物,诸如鱼、贝类、爬行动物,并且具体地哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物诸如猴子、黑猩猩和猿,并且具体地人。在一些实施方案中,受试者是人。
用于确定用于治疗正粘病毒感染的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的示例包括但不限于病毒载量降低、病毒复制降低、血清转换(病毒在患者血清中不可检测)的时间减少、临床结果中的发病率或死亡率降低和/或疾病应答的其它指标。
在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为有效地使病毒滴度降低至较低水平的量,例如,约10E4TCID50/mL(TCID=组织培养感染剂量)至约10E3TCID50/mL、或至约100TCID50/mL、或至约10TCID50/mL。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量是相比于施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前的病毒载量,有效降低病毒载量的量。例如,其中在施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前测量病毒载量,并在使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案开始后再次测量(例如,治疗开始后10天)。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量可以是有效地将病毒载量减少至低于约10E4TCID50/mL的量。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为与在施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前的病毒载量相比,有效实现受试者的鼻/咽拭子或鼻腔冲洗样品中的病毒滴度如下范围的降低的量:降低约1.5-log至约2.5-log、或降低约3-log至约4-log。例如,其中在施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前测量病毒载量,并在使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案开始后再次测量(例如,治疗开始后10天)。
在一些实施方案中,与未经治疗的受试者相比,式(I)的化合物或前述的药学上可接受的盐可产生一种或多种总体生活健康质量,诸如疾病持续时间减少、疾病严重程度降低、恢复到正常健康和正常活动的时间减少、以及缓解正粘病毒感染的一种或多种症状的时间减少。在一些实施方案中,与未经治疗的受试者相比,式(I)的化合物或前述的药学上可接受的盐可引起与正粘病毒感染有关的一种或多种症状的长度和/或严重程度的降低。本文描述了正粘病毒感染的症状,并且所述症状包括但不限于咳嗽、肌痛(肌肉疼痛)、鼻塞、咽喉痛、疲劳、头痛和发烧。在一些实施方案中,与未经治疗的受试者相比,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可引起与正粘病毒感染有关的、包括但不限于中耳炎(耳部炎症)、窦炎、支气管炎和肺炎的一种或多种继发并发症的减少。
在一些实施方案中,相对于受试者的治疗前水平,式(I)的化合物或前述的药学上可接受的盐可引起正粘病毒复制减少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍,如在治疗方案开始之后所测定的(例如,开始治疗之后10天)。在一些实施方案中,相对于治疗前水平,式(I)的化合物或前述的药学上可接受的盐可导致正粘病毒复制减少约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍、或约50至约100倍。在一些实施方案中,与通过奥司他韦实现的正粘病毒复制的减少相比,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可导致正粘病毒复制的减少在1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、或3至3.5log正粘病毒复制减少的范围内,或与奥司他韦治疗5天之后所实现的减少相比,可在较短的时间内实现与奥司他韦治疗相同的减少,例如,在一天、两天、三天或四天内。
一段时间后,感染剂可对一种或多种治疗剂形成抗性。本文所用的术语“抗性”是指病毒株对治疗剂表现出延迟、减弱和/或无效的应答。例如,在用抗病毒剂治疗后,与已感染非抗性病毒株的受治疗者所表现出的病毒载量减少量相比,已感染抗性病毒的受治疗者的病毒载量可降低至更小的程度。在一些实施方案中,可向感染了抗一种或多种不同抗流感药剂(例如,金刚烷胺、金刚烷乙胺和/或奥司他韦)的流感病毒的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,可向感染了抗M2蛋白抑制剂的流感病毒的受试者施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中,与流感菌株抗其它流感药物的发展相比,当使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗受试者时,抗药性流感菌株的发展延迟。
在一些实施方案中,与经历使用奥司他韦治疗的并发症的受试者的百分比相比,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可降低经历来自流感病毒感染的并发症的受试者的百分比。例如,使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗的受试者经历并发症的百分比可比使用奥司他韦治疗的受试者少10%、25%、40%、50%、60%、70%、80%和90%。
在一些实施方案中,式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物的药物组合物可与一种或多种另外的药剂组合使用。在一些实施方案中,式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐可与目前在治疗流感的常规护理标准中使用的一种或多种药剂组合使用。例如,另外的药剂可为金刚烷胺(金刚烷-1-胺、Symmetrel)、金刚烷乙胺(Flumadine)、扎那米韦(Relenza)和奥司他韦(Tamiflu)。对于流感的治疗,另外的药剂包括但不限于神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、帕拉米韦((1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸,BioCryst Pharmaceuticals)、拉尼娜米韦((4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-甲基甲脒基酰氨基-6-[(1R,2R)-3-羟基-2-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸)、法匹拉韦(T-705,6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺)、拉尼娜米韦辛酸酯((3R,4S)-3-乙酰氨基-4-胍基-2-((1S,2S)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰基氧基)丙基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸)、流感酶(DAS181,NexBio)、ADS-8902(金刚烷胺HCl/奥司他韦/利巴韦林,AdamasPharmaceuticals)、免疫调节剂(例如,1型干扰素)、贝前列素(4-[2-羟基-1-[(E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔基]-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊烷并[b][l]苯并呋喃-5-基]丁酸)、利巴韦林、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4,4-二甲基戊酸(CAS登记号1422050-75-6)、(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸(CAS登记号1259366-34-1,VX-787)、(S)-8-二苯甲基-4-羟基-6-异丙基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮、(S)-8-二苯甲基-6-异丙基-3,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丁酸酯FluMist (MedImmune)、Quadrivalent(GlaxoSmithKline)、Quadrivalent(Sanofi Pasteur)、(Novartis)以及(Protein Sciences)。在一些实施方案中,式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含本文所述的化合物的药物组合物可与奥司他韦组合使用。
1型干扰素是本领域技术人员已知的。非限制性示例列表包括:α-干扰素、β-干扰素、δ-干扰素、ω-干扰素、τ-干扰素、x-干扰素、复合干扰素(consensus interferon)和脱唾液酸干扰素。1型干扰素可被聚乙二醇化。特定的1型干扰素的示例包括干扰素α 1A、干扰素α 1B、干扰素α 2A、干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α 2a(PEGASYS,Roche)、重组干扰素α2a(ROFERON,Roche)、吸入干扰素α 2b(AERX,Aradigm)、聚乙二醇化干扰素α 2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis;PEGINTRON,Schering)、重组干扰素α 2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化干扰素α 2b(PEG-INTRON,Schering;VIRAFERONPEG,Schering)、干扰素β-1a(REBIF,Serono,Inc.和Pfizer)、复合干扰素α(INFERGEN,ValeantPharmaceutical)。
在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起以单一药物组合物形式施用。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂以两种或更多种单独的药物组合物形式施用。例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一种药物组合物形式施用,而附加药剂中的至少一种可以第二药物组合物形式施用。如果存在至少两种附加药剂,则附加药剂中的一种或多种可以在包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一药物组合物中,并且其它附加药剂中的至少一种可以在第二药物组合物中。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的施用顺序可改变。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在所有附加药剂之前施用。在其它实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在至少一种附加药剂之前施用。在其它实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂同时施用。在其它实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在施用至少一种附加药剂之后施用。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在施用所有附加药剂之后施用。
在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的组合可导致加成效应。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的组合可导致协同增强效应。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的组合可导致强烈的协同增强效应。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的组合不是拮抗的。
如本文所用,术语“拮抗的”是指相比于单独测定每种化合物的活性时(即,作为单一化合物)组合中的化合物的总和,化合物的组合的活性较低。如本文所用,术语“协同效应”是指化合物的组合的活性大于在单独测定每种化合物的活性时组合中化合物的单独活性的总和。如本文所用,术语“加成效应”是指化合物的组合的活性约等于在单独测定每种化合物的活性时组合中的化合物的单独活性的总和。
利用与一种或多种如上所述的附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的潜在优点可以是:与当在不含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的情况下施用一种或多种附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)时实现相同治疗结果所需要的量相比,有效治疗本文所公开的疾病状态(例如,流感)的一种或多种附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)所需要的量有所降低。例如,与以单一疗法施用时实现相同的病毒载量减少所需要的附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的量相比,上述附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)当与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐组合施用时的量可以更少。利用与一种或多种上述附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的另一个潜在的优点是:与以单一疗法施用化合物时的屏障相比,使用两种或更多种具有不同作用机制的化合物可建立形成抗药性病毒菌株的更高屏障。
利用与一种或多种上述附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的另外的优点可包括:在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种上述附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有交叉抗性;用于消除式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种上述附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的不同途径;在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种上述附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有重叠毒性;对细胞色素P450几乎没有显著效应;和/或在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种上述附加药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有药代动力学相互作用。
对本领域技术人员显而易见的是,待施用的有用体内剂量和具体的施用方式将根据年龄、体重、病痛的严重性和被治疗的哺乳动物种类、所使用的具体化合物以及使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即实现所需效果所需的剂量水平)的确定可由本领域技术人员使用常规方法(例如,人类临床试验和体外研究)来完成。
剂量的范围可比较广泛,取决于所需效果和治疗适应证。如本领域技术人员所理解,剂量另选地可基于患者的表面积并且根据患者的表面积计算而得。尽管精确的剂量将基于各个药物来确定,但在大多数情况下,可对剂量进行一些概括。成人患者的每日剂量方案可为例如每种活性成分介于0.01mg和3000mg之间、优选地介于1mg和700mg之间(例如,5至200mg)的口服剂量。根据受治疗者的需要,剂量可以是在一天或多天的过程中给予的单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中,化合物将被施用一个连续治疗周期,例如一周或多周,或者数月或数年。
在已经针对至少一些病症建立化合物的人类剂量的情况下,可使用那些相同的剂量,或者介于所建立的人类剂量的约0.1%和500%之间、更优选地介于约25%和250%之间的剂量。在未建立人类剂量的情况下(如新发现的药物组合物的情况),合适的人类剂量可根据ED50或ID50值或者来源于体外或体内研究的其它适当值推断而得,以上值通过在动物中进行毒性研究和功效研究获得。
在施用药学上可接受的盐的情况下,剂量可以游离碱计算。如本领域技术人员将理解,在某些情况下,可能需要以超过或甚至远远超过上述优选剂量范围的量施用本文公开的化合物,以便有效且积极地治疗尤其是具有侵袭性疾病或感染。
可单独调节剂量和间隔,以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分血浆水平。每种化合物的MEC将发生变化,但可根据体外数据估算而得。实现MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而,HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。剂量间隔也可使用MEC值确定。应当使用保持血浆水平高于MEC持续10%至90%、优选地30%至90%、最优选地50%至90%的时间的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下,药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
应当注意,主治医师将知道如何以及何时因毒性或器官功能障碍而终止、中断或调节施用。相反,如果临床应答不充分(排除毒性),主治医师也将知道将治疗调节至更高水平。在控制所关注的病症中施用的剂量大小将随待治疗的病症的严重性和施用途径而变化。病症的严重性可例如部分地通过标准预后评估方法进行评估。此外,剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和应答而变化。与上面讨论的程序相当的程序可用于兽医学。
可使用已知方法来评估本文公开的化合物的功效和毒性。例如,可通过测定对细胞系(诸如,哺乳动物细胞系、并且优选人类细胞系)的体外毒性来建立共享某些化学部分的具体化合物或化合物子集的毒理学。这类研究的结果通常会预测在动物(诸如,哺乳动物,或更具体地人类)中的毒性。另选地,可使用已知方法来测定具体化合物在动物模型(诸如,小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性。可使用多种公认的方法(诸如,体外方法、动物模型或人类临床试验)来确定具体化合物的功效。当选择模型来确定功效时,本领域技术人员可通过现有技术水平的指导来选择合适的模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
在以下实施例中进一步详细公开了其它实施方案,这些实施例不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1A
中间体A的合成
在N2气氛、0℃下,向搅拌的NaH(21.8g,912mmol 3.0当量)的THF(300mL)溶液中加入BnOH(32.8g,304.0mmol 1.0当量)。加入后,将混合物搅拌30min。分批加入化合物A(63.5g,304.0mmol 1.0当量)。使混合物升温至室温并另外搅拌12h。通过TLC(石油醚(PE):EtOAc=5∶1)监测反应。将混合物倒入2M HCl溶液中,至~pH 6。使用EtOAc(200mL×3)萃取溶液。将合并的有机相用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=30∶1至5∶1)纯化残余物,以产生为无色油状物的化合物B(46g,88.5%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.39-7.29(m,5H),4.59(s,2H),4.17-4.24(q,2H),4.14(s,2H),3.53(s,2H),1.31-1.22(t,3H)。
在N2气氛、0℃下,向搅拌的化合物B(10.0g,42.3mmol 1.0当量)的CH3CN(20mL)溶液中加入TosN3(8.35g,42.3mmol1.0当量)和TEA(12.84g,127.1mmol 3.0当量)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物升温至室温(RT)并搅拌6h。通过TLC(PE:EtOAc=5∶1)监测反应。观察到完全转化后,减压去除溶剂,并通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=30∶1至5∶1)纯化残余物,以产生为无色油状物的化合物C(4.5g,40.5%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.39-7.26(m,5H),4.64(s,2H),4.60(s,2H),4.29-4.24(q,2H),1.32-1.28(t,3H)。
在RT下,向化合物C(4.04g,15.4mmol 1.0当量)的THF(5mL)溶液中加入P(CH3)3/THF溶液(16.9mL,16.9mM,1.1当量)。将混合物搅拌15min(通过TLC指示,PE:EtOAc=2∶1),并且随后用水(2.8mL)淬灭。将混合物搅拌15min并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=5∶1至2∶1)纯化粗制残余物,以产生为黄色固体的化合物D(4.0g,98.2%)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.24(m,5H),4.66-4.66(s,1H),4.66-4.61(s,2H),4.53-4.53(s,1H),4.31-4.24(m,2H),1.35-1.29(m,3H)。
向搅拌的化合物D(20.0g,75.7mmol,1.0当量)的THF(100mL)溶液中加入NaHCO3(19.1g,227.3mmol3.0当量)和(Boc)2O(22.84g,113.6mmol 1.5当量)。将混合物加热回流6h并通过TLC(PE:EtOAc=2∶1)监测。观察到完全转化后,在减压条件下将溶液浓缩。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中并用水(80mL×2)洗涤。分离有机层,在Na2SO4上干燥并过滤。在减压条件下将混合物浓缩,并通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=8∶1)纯化残余物,以产生为白色固体的化合物E(15g,54.30%)。1H NMR(CDCl3)δ 11.59(s,1H),7.40-7.26(m,5H),4.71-4.61(m,2H),4.39(s,2H),4.71-4.27(q,2H),1.70-1.48(m,9H),1.38-1.24(t,3H)。
在RT下,向化合物E(4.2g,11.5mmol 1当量)的THF(100mL)溶液中加入DMF-DMA(6.15g,51.7mmol,4.5当量)。将混合物在RT下搅拌16h。观察到完全转化(如通过TLC所指示的)之后,用水(5~6mL)处理反应液并搅拌30min。在减压条件下,在40-50℃下将溶剂蒸发。将残余物从EtOAc中结晶,产生为白色固体的纯产物(0.5g)。将母液浓缩并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH=50∶l至10∶1)纯化以产生为固体的化合物F(2.4g,共计75.95%)。LCMS(ESI)m/z=275.2[M+H]+(calc.=274.1)。保留时间=1.097min。
在0℃下,向化合物F(2.74g,10mmol)和TEA(3.03g,30mmol)的DCM(40mL)溶液中逐滴加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(SEMCl,2.86g.20mmol)。加入后,将混合物在0℃下搅拌1h。随后将溶液缓慢升温至RT并搅拌2h。将混合物淬灭,使用1M HCl水溶液(30mL×3)、饱和的NaHCO3水溶液(20mL×2)和水洗涤。有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩以产生粗制的油(3.8g),随后通过硅胶柱色谱纯化以产生为无色油状物的化合物G(3.0g,74%)。
在0℃下,向搅拌的化合物G(2.02g,5.0mmol)的MeOH(20mL)溶液中逐滴加入NaOH水溶液(1M,5mL)。加入后,将混合物搅拌30min。在减压条件下去除MeOH。用1M HCl将所得水溶液中和至pH~2.0。沉淀出白色固体,随后过滤,用水洗涤并真空干燥,以得到具有高纯度的中间体A(1.5g,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ 8.88(s,1H),7.49-7.41(m,5H),5.57(s,2H),522(s,2H),3.63(t,J=8Hz,2H),0.87(t,J=8Hz,2H),0.02(S,9H)。
实施例1B
中间体B的合成
向化合物G(9.0g,22.2mmol)的试剂醇(110mL)溶液中加入10%碳载钯(700mg;3mol%)。用氢气将反应烧瓶真空净化,并在RT、氢气气氛(气球压力)下将悬浮液快速搅拌2h(LCMS分析表明完全转化)。将混合物通过硅藻土过滤,随后用10%MeOH/CH2Cl2(50mL)冲洗。将滤液浓缩以产生为棕褐色结晶固体的化合物J(6.9g),其无需进一步纯化即可使用。
在0℃下,向化合物J(6.9g,22mmol)和三乙胺(9.2mL g,22mmol)的DCM(80mL)溶液中逐滴加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(SEMCl,5.27mL,29.8mmol)。加入后,移除冰浴并将混合物在RT下搅拌过夜。TLC分析指示化合物J仍然存在。另外加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(SEMCl,2mL,11.2mmol)。2h后TLC分析表明反应完成。使用饱和NH4Cl水溶液(100mL)和2M HCl水溶液(20mL,最终pH~7)淬灭混合物并分层。使用DCM(80mL)萃取水溶液层,并将合并的有机层用水洗涤,随后用盐水洗涤,然后用Na2SO4干燥。将溶液浓缩产生桔色油,通过柱色谱法(硅胶;45-75%EtOAc/己烷)纯化桔色油以产生为无色油状物的化合物K(7.95g,81%),其静置时凝固。
在RT下,向搅拌的化合物K(7.95g,17.9mmol)的试剂醇(120mL)溶液中加入NaOH水溶液(2M,54mL,108mmol)。将混合物搅拌3h(LCMS表明完全转化),随后在减压(45℃)下浓缩至大约一半体积。在0℃下将混合物冷却,并用2M HCl酸化至pH~2-3(pH试纸)。在酸化期间沉淀出油状白色固体,使用DCM(150mL)萃取。分层,并使用DCM(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩,以产生为灰白色固体的中间体B(6.8g)。LCMS:m/z=415[M-H]-;1H NMR(400MHzCDCl3):δ 8.38(s,1H),5.57(s,2H),5.40(s,2H),3.8(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),3.68(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),0.965(dd,J=16.8,6.8Hz,4H),0.01(s,18H)。
实施例1
化合物1
在室温(RT)下,向N,O-二甲基盐酸羟胺(138g,1.42mol)的DCM(1.5L)溶液中加入Et3N(383g,3.78mol)。在N2气氛、0℃下,将1-1(150g,946mmol)逐滴加入搅拌的混合物中。将溶液在相同的温度下搅拌1h,且随后缓慢升温至RT保持10h。将混合物加入水(~1L)中并使用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱(洗脱剂:PE)纯化以产生为白色固体的1-2(150g,收率:86.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.49-7.43(1H,m),7.41-7.32(2H,m),7.18-7.10(1H,m),3.54(3H,s),3.34(3H,s)。
在N2气氛、-78℃下,经1h将正丁基锂(305mL,764mmol)逐滴加入至1-溴-3-氟苯(133g,764mmol)的THF(1L)溶液中。使用1-2(100g,546mmol)的THF溶液处理该溶液。加入后,将混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。用水(1L)将溶液淬灭并用EtOAc(3×400mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=50∶1)纯化以提供为白色固体的1-3(104g,收率:87.3%)。
在N2、0℃下,经1h将正丁基锂(476mL,1.19mol)逐滴加入EtPPh3Br(442g,1.19mol)的THF(1.0L)溶液中。将混合物缓慢升温,并经1h逐滴加入1-3(104g,476mmol)的THF溶液。使用水(1.0L)将反应淬灭并使用EtOAc(3×400mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=100∶1)纯化以提供为无色油状物的1-4(90g,收率:82%)。
向1-4(30g,130mmol)的DCM(2.0L)溶液中加入NaHCO3(23g,273mmol)。将搅拌的混合物冷却至0℃,并使用m-CPBA(56.2g,325mmol)分批处理。加入后,将混合物在相同的温度下搅拌3h。使用饱和的Na2S2O4水溶液将反应淬灭并使用DCM(3×500mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=100∶1)纯化以提供为黄色油状物的1-5(13g,40.5%)。1H NMR(CDCl3):δ 7.26-7.24(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.08-6.99(m,6H),3.48-3.43(m,1H),1.25-1.17(m,3H)。
在RT下,向1-5(20g,81.2mmol)的THF(300mL)溶液中加入BF3/Et2O(100mL)。将混合物在相同的温度下搅拌2h。完全转化后,使用饱和的NaHCO3水溶液将反应淬灭,并使用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=10∶1)纯化以提供为黄色油状物的1-6(15g,收率:75%)。1H NMR(CDCl3):δ7.35-7.29(m,2H),7.02-7.96(m,6H),5.10(s,1H),2.27(s,3H)。
在N2气氛下,向60℃的1-6(15g,60.9mmol)的AcOH(120mL)溶液中逐滴加入Br2(9.73g,60.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h(通过TLC指示,PE:EtOAc=20∶1)。将混合物缓慢倒入冰水(200mL)中。用EA(3×50mL)提取该混合物。将合并的有机层用NaHCO3盐水洗涤,用Na2SO4干燥并且过滤。减压去除溶剂,以得到粗制的1-7(25g),将其用于下一个步骤而无需进一步纯化。
在0℃、N2气氛下,向粗制1-7(50g)的THF(300mL)溶液中分批加入NaBH4(20g,529mmol)。将混合物在RT下搅拌3h。用H2O(500mL)将反应淬灭。用EtOAc(3×300mL)提取溶液。将合并的有机层用盐水洗涤,用NaSO4干燥,过滤并且浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化以得到为无色油状物的1-8(36g,收率:71.6%)。1H NMR(CDCl3):δ 7.36-7.29(m,2H),7.19-7.11(m,3H),7.07-6.95(m,3H),4.53-4.48(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.37-3.33(m,1H)。
在RT下向1-8(36g,110.72mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入K2CO3(39.54g,286.1mmol)。将混合物在相同温度下搅拌1h(通过TLC指示,PE:EtOAc=10∶1)。过滤混合物,并用DCM洗涤滤饼。将合并的滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(PE:EtOAc=100∶1)纯化以得到为无色油状物的1-9(19g,收率:70.1%)。1H NMR(CDCl3):δ 7.29-7.27(m,2H),7.06-6.92(m,6H),3.84-3.82(d,J=6.8,1H),3.78-3.88(m,1H),2.88-2.85(t,J=4.4,1H),2.51-2.49(m,1H)。
将化合物1-9(8.3g,33.7mmol)加入正丙胺的EtOH(100mL,v/v,9∶1)溶液中。将混合物在RT下搅拌过夜(通过TLC指示,PE:EtOAc=10∶1)。将混合物减压浓缩,以得到为油状物的氨基醇1-10(7.7g,收率:75%)。
在实施例8之后,用1-10代替10-2,并且执行最终TFA去保护步骤,得到1-11。
向1-11(175mg;0.41mmol)的EtOAc(2.5mL)溶液中加入三乙胺(0.13mL,0.93mmol),之后加入乙酰氯(0.04mL,051mmol)。在RT下搅拌混合物2.5h,然后用0.25mL的MeOH处理。将混合物用20mL的EtOAC稀释并且用饱和氯化铵溶液、饱和NaHCO3溶液以及最终的盐水顺序洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且减压浓缩,以得到通过SiO2色谱(25%-75%EtOAc/己烷)纯化的油。使用SFC色谱(柱:Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D.,5um移动相:CO2中的乙醇(0.05%DEA),5%至40%)实现单一对映体的分离。将分离的产物溶解于少量iPrOAc中并且加入己烷,直到刚好混浊,并且使其在RT下静止过夜。将沉淀的固体过滤并且用己烷冲洗以得到为白色固体的1(65%)。LSMC(ESI)m/z=468[M+H]+。
实施例2
化合物2
将(S)-8-二苯甲基-4-羟基-6-异丙基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮(150mg,0.38mmol)的DMF(1.5mL)溶液用K2CO3(133mg,0.96mmol)和碳酸碘甲基异丙基酯(132mg,0.54mmol)处理。将混合物在室温(RT)下搅拌过夜。将反应液用水稀释、用1MHCl(0.6mL)淬灭并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc(2.5mL)中并且在搅拌的同时用己烷处理。过滤固体,得到为白色固体的2(100mg)。LCMS(ESI)m/z=506[M+H]+。
使用与实施例2中所述的那些类似的方法,使用(S)-碘甲基3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-戊酸甲酯,接着在包含无水HCl的EtOAC/MeOH中Pd/C氢解来制备化合物39。HPLC纯化(0.1%甲酸/ACN)得到为白色粉末的作为部分甲酸盐的39。LCMS(ESI)m/z=581[M+H]+。
使用与实施例2中所述的那些类似的方法,使用(S)-碘甲基3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-戊酸甲酯,接着在包含无水HCl的EtOAC/MeOH中Pd/C氢解来制备化合物40。HPLC纯化(0.1%甲酸/ACN)得到为白色粉末的作为部分甲酸盐的40。LCMS(ESI)m/z=545[M+H]+。
使用与实施例2中所述的那些类似的方法制备化合物41。LCMS(ESI)m/z=568[M+H]+。
实施例3
化合物3
使用与实施例1中所述的那些类似的方法,通过乙酰化3-1制备化合物3。LCMS(ESI)m/z=494[M+H]+。
实施例4
化合物4
将4-1(601mg,1.54mmol)和(2R,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(918mg,2.31mmol)在甲苯(10.3mL)中的混合物用氧化银(II)(AgO,892mg,3.85mmol)处理并且在110℃下加热3.5h。将混合物冷却至RT,用EtOAc(25mL)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩,并且使用硅胶色谱(Biotage 50g HP-Sil;70%EtOAc/己烷-100%EtOAc梯度)纯化残余物,得到为白色固体的4-2(965mg)。
向4-2中加入MeOH(24mL,部分可溶)和K2CO3(0.48mmol,在MeOH中50mmol)。在RT下搅拌混合物3h。通过加入Et3N-HOAc缓冲液(4.62mL,在水中1M),之后加入水(10mL)淬灭反应。将混合物通过中等玻璃料漏斗过滤,得到为白色固体的4-3(338mg)。LCMS(ESI)m/z=580[M+1]+。
将化合物4-3与1,4-二氧杂环己烷(6.4mL)和水(3.2mL)配混,接着用K2CO3(89mg,0.64mmol)处理。将混合物在50℃下加热40min。将混合物冷却至RT,用Et3N-HOAc缓冲液(4.5mL,在水中1M)处理并过滤。将滤液减压浓缩并且与DMSO(4.5mL)混合。通过制备性HPLC(0.1%甲酸/ACN)进行纯化,得到为白色固体的4(55mg;冻干粉末)。LCMS(ESI)m/z=566[M+1]+。
根据与4类似的过程使用17制备化合物32。LCMS(ESI)m/z=573[M+1]+。
根据与4类似的过程,使用(S)-8-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-4-羟基-6-异丙基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮制备化合物72。LCMS(ESI)m/z=623[M+1]+。
实施例5
化合物5
在0℃下向5-1(16.00g,118.40mmol)的THF(50.00mL)溶液中分批加入NaH(9.47g,236.80mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min,接着加入MeI(59.50g,419.19mmol)。将混合物升温至25℃,并且在25℃下搅拌1h。TLC(PE:EA=10∶1)显示起始材料被消耗。将反应用水(70mL)淬灭并且减压浓缩。用EtOAc(2×200mL)提取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并且浓缩,得到为黄色油状物的5-2(22g),其直接用于下一步骤。
在0℃下向5-2(11.00g,73.7mmol)的DCM(100.00mL)溶液中加入无水ZnCl2(20.10g,147mmol)。将悬浮液升温至25℃,并且在25℃下搅拌1h。经15min向悬浮液中逐滴加入苯甲酰氯(15.55g,110.63mmol)。将混合物搅拌1h,然后添加AlCl3(10.82g,81.12mmol)。在通过TLC(EA:PE=10∶1)监测的同时有力地搅拌混合物2h。用冰(50mL)淬灭反应。用DCM(3×250mL)萃取水相。用饱和盐水(2×50mL)洗涤合并的有机相。将合并的萃取物通过Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA=10∶1、5∶1)纯化,得到为浅绿色固体的5-3(18.00g)。
在0℃下向甲基三苯基溴化膦(106.00g,297.00mmol)的THF(100.00mL)溶液中逐滴加入LiHMDS(1M,327.00mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。加入在THF(20.00mL)中的化合物5-3(15.00g,19.74mmol)。将混合物升温至25℃并且在25℃下搅拌2h。TLC(PE:EA=10∶1)显示起始材料被消耗。将反应用水(70mL)淬灭,在减压下浓缩并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅色谱(PE:EtOAc=100-80∶1)纯化,得到为白色固体的5-4(13.40g)。
在0℃下向5-4(10.00g,39.79mmol)的THF(40.00mL)溶液中逐滴加入BH3-Me2S(10M,20.00mL)。将混合物在0℃下搅拌2h,接着逐滴加入NaOH(1M,50.60mL)和H2O2(26.4mL,274.79mmol)中的每一个。将混合物升温至25℃并搅拌1h。加入EtOAc(150mL)并分离各层。用EtOAc(3×200mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩,得到为绿色油状物的5-5(6.00g)。
向5-5(1.50g,5.57mmol)的DMSO(20.00mL)溶液中加入IBX(2.34g,8.36mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。TLC(PE:EA=3∶1)显示起始材料被消耗。加入水(40mL),用EtOAc(3×100mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅色谱(PE:EA=30∶1-15∶1)纯化,得到为棕色油状物的5-6(1.2g)。
向5-6(1.20g,4.49mmol)的CH3NO2(20.00mL)溶液中加入TEA(4.00mL)。将混合物在25℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料被消耗。减压去除溶剂,得到为棕色油状物的5-7,其直接用于下一步骤。
向5-7(1.56g,4.75mmol)在EtOH(25.00mL)和H2O(5.00mL)中的溶液中加入Fe(1.33g,23.75mmol)和NH4Cl(1.27g,23.75mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌12h。LCMS显示起始材料被消耗。将混合物过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过硅色谱(DCM:MeOH=30∶1-5∶1)纯化,得到为黄色固体的5-8(620mg)。
将5-8(620.00mg,2.08mmol)的甲酸乙酯(30.00mL)溶液加热至80℃并搅拌4h。LCMS显示起始材料被消耗。减压去除溶剂,得到为棕色油状物的5-9(730mg),其直接用于下一步骤。
在0℃下向5-9(730.00mg)的THF(20.00mL)溶液中逐滴加入BH3-Me2S(10M,1.20mL)。将混合物在0℃下搅拌30min,接着升温至25℃。搅拌1h后,将混合物加热至80℃并搅拌3h。TLC (DCM:MeOH=10∶1)显示起始材料被消耗。将混合物冷却至0℃并将反应用MeOH(5mL)淬灭。减压去除溶剂,并且加入水(25mL)。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物,合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并且减压浓缩。将粗产物通过硅色谱(DCM:MeOH=100∶1-50∶1)纯化,得到为浅黄色固体的5-10(412.00mg)。
向5-10a(596.34mg,1.58mmol)的DCM(25.00mL)溶液中加入HATU(1.00g,2.64mmol)和DIEA(682.39mg,5.28mmol)。将混合物在25℃下搅拌30min。添加溶解于DCM(3.00mL)中的5-10(412.00mg,1.32mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h,然后加入饱和NaHCO3(30mL)溶液。分层,并使用DCM(3×150mL)萃取水相。将合并的有机层用饱和Na2CO3溶液(50mL)和盐水(30mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗产物通过硅色谱纯化,得到为黄色油状物的5-11(890.00mg)。
向5-11(890.00mg,298.13μmol)的DCM(20.00mL)溶液中加入TFAA(5.00mL)。将混合物在25℃下搅拌5h。将混合物在30℃下减压浓缩,得到为棕色油状物的5-12(1.00g),其直接用于下一步骤。
向5-12(1.00g,1.57mmol)的甲苯(10.00mL)溶液中加入BSA(638.77mg,3.14mmol)和10%Pd/C(500.00mg)。将混合物在20℃、H2气氛(15Psi)下搅拌2h。将混合物过滤,并且用DCM(3×50mL)洗涤滤饼。将合并的有机相减压浓缩并且得到为黄色油状物的5-13(1.60mg)。
向5-13(1.60g,1.26mmol)的甲苯(15.00mL)溶液中加入DIEA(1.48g,11.45mmol)。将混合物在110℃下搅拌1h。减压去除溶剂并且通过制备性HPLC(0.1%甲酸缓冲液/ACN)纯化粗产物,得到为白色固体的5(3.20mg)。LCMS(ESI)m/z=433[M+1]+。
根据与针对5所描述的类似的过程,以步骤2开始,使用6-溴-1-乙基-1H-吲哚将化合物6制备为单个非对映体,并且在HPLC纯化之后分离早期洗脱峰。LCMS(ESI)m/z=507和509[M+1]+。立体化学相对指定。
实施例6
化合物7和8
在0℃下向3,4-二碘-1H-吡唑(8.74g,27.32mmol)的DMF(90mL)溶液中加入K2CO3(13.73g,99.36mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h,接着加入7-1(8.50g,24.84mmol)的DMF(90mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌1.5h。将混合物过滤,并且用EA(2×150mL)洗涤固体。将滤液用水(3×100mL)和盐水(200mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩,得到为黄色油状物的7-2(12.13g),将其用于接下来的步骤中而无需进一步纯化。
在25℃下向7-2(12.13g,20.87mmol)在THF(60mL)和MeOH(40mL)中的溶液中加入NaBH4(3.16g,83.49mmol)。将混合物在N2、25℃下搅拌1h。将反应用水(120mL)淬灭并用EA(250mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(PE:EA=30∶1、5∶1)纯化,得到为黄色油状物的7-3(11.80g)。
将DCM:TFA=2∶1(30mL)中的化合物7-3(11.80g,20.23mmol)在25℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩,得到7-4(14.35g),其直接用于下一步骤。
在25℃、N2下向7-5a(7.04g,16.90mmol)的DMF(80mL)溶液中加入HATU(10.71g,28.16mmol)和DIPEA(5.46g,42.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。向溶液中加入在DMF(40mL)中的7-4(6.80g,14.08mmol,1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC(DCM:MeOH=20∶1)显示反应已经完成。将反应用水(100mL)淬灭,用EA(250mL)萃取。将有机层用饱和盐水(200mL)、柠檬酸(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH=200∶1、10∶1)纯化,得到为棕色油状物的7-5(10.10g)。
在0℃、N2下向7-5(3.00g,3.40mmol)和TEA(3.78g,37.40mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入MsCl(3.89g,34.00mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。用水(25mL)将反应淬灭。用DCM(2×40mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水(40mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH=200∶1至20∶1)纯化,得到为黄色油状物的7-6(3.20g)。
将7-6(3.20g,3.33mmol)的TFA(30mL)溶液在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩混合物,得到7-7(2.98g),其用于下一步骤而无需进一步纯化。
在N2、110℃下向7-7(6.05g,8.65mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入DIPEA(8mL)。将混合物在110℃下搅拌2h,并且减压去除溶剂。将粗产物通过制备性HPLC(0.1%甲酸/ACN)纯化并且得到为浅褐色固体的作为两种分开的非对映体(805.0mg、695.0mg)的7-8a和7-8b。
在0℃、N2下向DCM(10.00mL)中的早期洗脱非对映体7-8a(627mg,1.04mmol)和TEA(631.43mg,6.24mmol)中加入2-甲基丙酰基氯(554.06mg,5.20mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE:EtOAc=1∶1)显示起始材料被消耗。在0℃下用水(15mL)淬灭反应,并用DCM(2×5mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水(3×15mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。通过SFC(柱:Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D.,5um移动相:CO2中的乙醇(0.05%DEA),5%至40%)纯化分离的残余物(7-9a),得到两种级分。将晚期洗脱级分的乙醇(~300mL,0.05%DEA)溶液温热30min,并且在50℃下在水浴中减压浓缩,得到为浅褐色固体的作为单一对映体(263mg)的7。LCMS(ESI)m/z=604[M+1]+。使用7-8b的类似过程之后,分离早期洗脱对映体,得到8。LCMS(ESI)m/z=604[M+1]+。
实施例7
化合物9
向在包含搅拌棒的100-mL烧杯中的NaHSO4·H2O(4.14g,0.03mol)的水(20mL)溶液中加入SiO2(10g,200-300目)。将混合物搅拌15min,接着在热板上轻轻加热,同时间歇性地涡旋,直到获得自由流动的白色固体。通过在使用之前将烧杯在保持于120℃的烘箱中放置至少48h来进一步干燥催化剂。
将低聚甲醛(4.82g,53.51mmol)、NaHSO4SiO2(2.00g)和9-1(22.51g,267.55mmol)的悬浮溶液在85℃、N2气氛下加热2h。TLC显示获得期望产物。使混合物冷却至RT并真空蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA=100∶1)纯化,得到为无色油状物的9-2(1.10g)。
在0℃下将LDA(2M,33.40mL)的溶液逐滴加入9-2(8.03g,44.54mmol)的THF(80.00mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物。30min后,在0℃下加入甲基2-((叔-丁氧羰基)(异丙基)氨基)乙酸酯(5.15g,22.27mmol)。将混合物升温至RT并搅拌1.5h。将反应用饱和NH4Cl溶液(60mL)淬灭,并用EA(150mL)萃取。将有机层用盐水(60mL)洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱(PE:EA=120∶1至30∶1)纯化,得到为黄色固体的9-3(5.19g)。+ESI-MS:m/z=404.0[M+Na]+。
在RT下向9-3(5.19g,13.67mmol)在MeOH(25.00mL)和THF(25.00mL)中的溶液中加入NaBH4(2.59g,68.35mmol)。将混合物在RT下搅拌1h。LCMS显示反应已经完成。用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应并且用EA(500mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA=100∶1至30∶1)纯化,得到为黄色油状物的9-4(4.52g)。+ESI-MS:m/z=404.0[M+Na]+。
将9-4(4.52g,11.85mmol,1.00当量)在TFA(10.00mL)和DCM(40.00mL)中的溶液在RT下搅拌1h。TLC显示反应已经完成。减压除去溶剂。将残余物溶解于EA(150mL)中并用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。将有机层用盐水(80mL)洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩,得到为黄色固体的9-5(2.5g),将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
将9-6a(3.71g,9.84mmol)、HATU(6.81g,17.90mmol)和DIEA(4.63g,35.80mmol)在DCM(20.00mL)中的混合物在RT下搅拌30min。添加9-5(2.52g,8.95mmol)的DCM(20.00mL)溶液。将混合物在RT下搅拌12h。LCMS显示反应已经完成。将反应用盐水(200mL)淬灭并用DCM(400mL)萃取。将有机层用柠檬酸(2×200mL)、饱和NaHCO3溶液(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤,并且用Na2SO4干燥。过滤混合物,将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱(DCM:MeOH=200∶1至20∶1)纯化,得到为黄色蜡状物的9-6(4.65g)。+ESI-MS:m/z=640.0[M+H]+。
将9-6(2.00g,3.13mmol)在三氟乙酸酐(20.00mL)和DCM(20.00mL)中的溶液在RT下搅拌2h。将溶剂在30℃下减压移去,得到为黄色油状物的9-7(2.50g)。分离产物不经进一步纯化即用于下一步骤。+ESI-MS:m/z=736.1[M+H]+。
将9-7(2.50g,3.40mmol)在HCl/二氧杂环己烷(4M,39.97mL)中的溶液在50℃下加热1h。LCMS显示反应已经完成。将溶剂减压移去,得到为黄色油状物的9-8(2.24g,粗制),将其用于下一步骤而无需进一步纯化。+ESI-MS:m/z=606.0[M+H]+。
在N2下向9-8(825.00mg,1.36mmol)的THF(10.00mL)溶液中加入Pd/C(1.00g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤,并且用THF(3×20mL)洗涤垫。减压浓缩滤液,得到为黄色油状物的9-9,其直接用于下一步骤。+ESI-MS:m/z=515.9[M+H]+。
向粗制的9-9中加入甲苯(60.00mL),之后加入DIEA(7.40g,57.26mmol)。将混合物在110℃下加热2h。减压浓缩混合物,并通过制备性HPLC(0.1%甲酸)纯化残余物,得到为黄色固体的9-10(56mg)。+ESI-MS:m/z=402.0[M+H]+。
在0℃下向9-10(56mg,0.14mmol)和TEA(71mg,0.7mmol,5.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入异丁酰氯(74mg,0.71mmol,5.00当量)。将混合物升温至RT并且搅拌2h。将反应用水(20mL)淬灭并用DCM(60mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤,用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA=1∶1)纯化,得到澄清的油状物,其通过SFC(柱:Chiralpak IC-3M;在CO2中的40%甲醇(0.05%DEA))进一步纯化,得到为(R)-对映体的9-11(32mg,白色固体)。向9-11的MeOH(1.00mL)溶液中加入NaOH(2M,1.42mL)。将混合物在RT下搅拌2h。将溶剂减压浓缩,用2M HCl(20mL)酸化并用EA(60mL)萃取。减压浓缩有机层,得到为淡黄色固体的9(27%)。LCMS(ESI)m/z=402[M+1]+。
实施例8
化合物10
向10-1(7.70g,36.6mmol)的EtOH(40.00mL)溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(5.02g,36.6mmol)。将混合物在50℃下搅拌12h。TLC (DCM:MeOH=20∶1)显示起始材料被消耗。减压去除溶剂,并且通过硅色谱(DCM:MeOH=30∶1-10∶1)纯化粗料,得到10-2(6.00g)。
向5-苄氧基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)哒嗪-3-羧酸(9.96g,26.46mmol)的DCM(50.00mL)溶液中加入HATU(12.58g,33.08mmol)和DIEA(11.40g,88.20mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。加入10-2(7.00g,22.05mmol)的DCM(5.00mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。TLC(DCM:MeOH=10∶1)指示起始材料被消耗。加入饱和NaHCO3溶液(100mL),并分离混合物。用DCM(3×200mL)萃取水相。将合并的有机层用1M HCl溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅色谱(DCM:MeOH=100∶1-50∶1)纯化,得到为褐色固体的10-3(72%)。
向10-3(2.50g,3.54mmol)的DCM(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸酐(20.00mL)。将混合物加热至40℃并搅拌3h。减压去除溶剂,得到为棕色油状物的10-4,其直接用于下一步骤。
向10-4(3.10g)的二氧杂环己烷(10.00mL)溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(4M,20mL)。将混合物加热至40℃并搅拌3h。减压去除溶剂,得到为黄色油状物的10-5,其直接用于下一步骤。
向10-5(2.60g)的甲苯(25.00mL)溶液中加入Pd/C(1.00g)和BSA(1.57g,7.74mmol)。将悬浮液在真空下脱气,用H2吹扫并且在40℃、H2(~15psi)下搅拌3h。过滤混合物,并且将滤液浓缩,得到为褐色油状物的10-6,其直接用于下一步骤。
向10-6(1.70g,2.92mmol)的甲苯(5.00mL)溶液中加入热甲苯(105℃,30mL)。加入二异丙基乙胺(4mL)。在110℃下搅拌混合物12h。减压去除溶剂。将粗产物溶解于EtOAc(20mL)中,接着加入PE(80mL)。过滤固体并干燥,得到为褐色固体的10-7(76%)。
向10-7(950.00mg,1.77mmol)的TFA(12.00mL)溶液中加入CF3SO3H(3.00mL)。将混合物加热至60℃并且搅拌12h。减压去除溶剂。加入水(50mL),并用EtOAc(3×250mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)和饱和Na2CO3溶液(30mL)洗涤、在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过制备性HPLC(0.1%甲酸/ACN)纯化粗料,得到为淡黄色固体的10(36%)。ESI-MS:m/z=348[M+H]+。
如实施例8中大体描述制备化合物37,没有最终TFA去保护步骤。ESI-MS:m/z=418[M+H]+。
按照实施例8制备化合物38,使用苄基胺且没有最终TFA去保护步骤。ESI-MS:m/z=438[M+H]+。
实施例9
化合物11
向11-1(10.0g,54.9mmol)在H2SO4(50.0mL)中的混合物中一次性加入HNO3(5.0mL)。将混合物加热至75℃并且在75℃下保持1h。将混合物冷却至RT,接着倒在碎冰上。将形成的硬化的粘性团块机械破碎,并且用水洗涤,直到洗液为中性。将滤饼空气干燥并且由丁酮(73mL)重结晶。过夜缓慢形成的固体,其被过滤,然后用丁酮,接着用冷EtOH冷洗,得到为黄色固体的11-2(12.10g,粗制)。
在N2下向11-2(9.1g,33.4mmol)在EtOH(30.0mL)和H2O(30.0mL)中的混合物中一次性加入Fe(7.5g,133.7mmol)和NH4Cl(8.9g,167.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h并过滤。将滤液倒入冰:水(w:w=1∶1)(50mL)中并搅拌2min。用EA(3×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×80mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100-200目硅胶,PE:EA=1∶0-2∶1)纯化,得到为黄色固体的11-3(5.80g)。
在0-5℃、N2下向11-3(4.5g,21.0mmol)在浓HCl(100.0mL)中的混合物中分批加入NaNO2(3.8g,54.5mmol)。将混合物在0-5℃下搅拌2h,然后加入NaI(18.9g,125.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌4h。将混合物用水(75mL)稀释并且用EA(4×60mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO3溶液(3×30mL)和饱和盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100-200目硅胶,PE:EA=1∶0-5∶1)纯化,得到为灰白色固体的11-4(4.5g)。
在0℃、N2下向乙基三苯基溴化膦(5.1g,13.8mmol)在THF(10.0mL)中的混合物中分批加入t-BuOK(1.6g,13.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min,然后加入11-4(3.0g,6.9mmol)。将混合物在20℃下搅拌2.5h。用冰∶水(w:w=1∶1,20mL)淬灭反应并搅拌2min。用EA(3×80mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100-200目硅胶,PE:EA=1∶0-20∶1)纯化,得到为无色油状物的11-5(2.5g)。
在0℃、N2下一次性向11-5(5.0g,11.2mmol)在DCM(20.0mL)中的混合物中加入m-CPBA(4.8g,28.0mmol)和NaHCO3(1.9g,22.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min,接着加热至80℃并搅拌4.5h。将混合物倒入水(30mL)中并搅拌2min。用EA(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100-200目硅胶,PE:EA=1∶0-20∶1)纯化,得到为无色油状物的11-6(1.7g)。
在0℃、N2下一次性向11-6(1.7g,3.7mmol)在DCM(20.0mL)中的混合物中加入BF3.Et2O(5.2g,36.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min,接着加热至20℃并搅拌0.5h。将反应用水(30mL)淬灭,并且用EA(3×60mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100-200目硅胶,PE:EA=1∶0-8∶1)纯化,得到为无色油状物的11-7(500mg)。
在0℃、N2下向11-7(0.5g,1.1mmol)的DCM(10.0mL)溶液中一次性加入Et3N(0.55g,5.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min,接着在0℃下分批加入TMSOTf(0.98g,4.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min,升温至20℃并搅拌1h。将反应用水(10mL)淬灭并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并且真空浓缩,获得残余物。将残余物溶于H2O(10.0mL)和THF(10.0mL)中。在0℃下加入NBS(0.19g,1.1mmol)并搅拌1h。将混合物用水(10mL)洗涤并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×20mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc=1∶0-10∶1)纯化,得到为黄色油状物的11-8(0.31g)。
在20℃、N2下向11-8(0.31g,0.57mmol)在THF(10.0mL)中的混合物中一次性加入NaBH4(216.6mg,5.7mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。加入H2O(2.0mL)并搅拌0.5h。将反应用水(10mL)淬灭,并且用EA(3×20m)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100-200目硅胶,PE:EA=1∶0-5∶1)纯化,得到为黄色油状物的11-9(0.24g)。
在20℃、N2下向11-9(0.46g,0.85mmol)在MeOH(10.0mL)中的混合物中一次性加入K2CO3(0.59g,4.25mmol)。在20℃下搅拌混合物12h,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100-200目硅胶,PE:EA=1∶0-10∶1)纯化,得到为黄色油状物的11-10(0.38g)。
在N2下向11-10(2.3g,5.0mmol)在EtOH(20.0mL)中的混合物中一次性加入i-Pr2NH(5.0g,49.8mmol)。在60℃下搅拌混合物1h,接着减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(100-200目硅胶,PE:EA=10∶1-1∶1)纯化,得到为黄色油状物的11-11(2.0g)。
使用与用于制备9类似的方法,将11-11转化为11-12。在N2下向11-12(500mg,780μmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(460mg,4.7mmol)在THF(12.0mL)中的混合物中一次性加入Pd(dppf)Cl2(29mg,39μmol)、Et3N(789mg,7.8mmol)和CuI(8mg,39μmol)。在60℃下搅拌混合物1h,接着减压浓缩,得到11-13(460mg),其无需进一步纯化即用于下一步骤。
在N2下向11-13(460mg,791μmol)在MeOH(15.0mL)中的混合物中一次性加入NH4F(586mg,15.8mmol)。在60℃下搅拌混合物1h。真空浓缩混合物,得到残余物。将残余物通过制备性HPLC(0.1%甲酸/ACN)纯化,之后冻干,得到为米色固体的11(15mg)。LCMS(ESI)m/z=438[M+1]+。
按照与制备11-13类似的过程,使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羟基-6-甲基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮、三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷以及Pd(PPh3)2Cl2制备化合物12,并且加热12h。在制备性HPLC纯化(0.1%甲酸/ACN;分离第一洗脱峰)之后,作为单一非对映体获得化合物12。LCMS(ESI)m/z=428[M+1]+。立体化学相对指定。
按照与制备11-13类似的过程,使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羟基-6-甲基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮的单一立体异构体、(环丙基乙炔基)三甲基硅烷以及Pd(PPh3)2Cl2制备化合物13,并且加热12h。在制备性HPLC纯化(0.1%甲酸/ACN)之后获得化合物13。LCMS(ESI)m/z=480[M+1]+。
按照与制备11-13类似的过程,使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羟基-6-甲基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮的单一立体异构体、丙-2-炔-1-醇以及Pd(PPh3)2Cl2制备化合物14,并且加热12h。在制备性HPLC纯化(0.1%甲酸/ACN)之后获得化合物14。LCMS(ESI)m/z=460[M+1]+。
按照与制备11-13和11类似的过程,使用4-羟基-8-((3-碘苯基)(苯基)甲基)-6-异丙基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮制备化合物15,之后是对映体的SFC分离,并且分离最后一个洗脱峰。LCMS(ESI)m/z=414[M+1]+。
按照与制备11-13和11类似的过程,使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羟基-6-甲基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮,作为单一非对映体制备化合物16,之后是HPLC纯化并且分离第一洗脱峰。LCMS(ESI)m/z=400[M+1]+。立体化学相对指定。
根据与制备13类似的过程制备化合物33。LCMS(ESI)m/z=508[M+1]+。
根据与制备14类似的过程制备化合物34。LCMS(ESI)m/z=488[M+1]+。
按照与制备11-13类似的过程,使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羟基-6-甲基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮、(环丙基乙炔基)三甲基硅烷以及Pd(PPh3)2Cl2制备化合物35,并且加热12h。在制备性HPLC纯化(0.1%甲酸/ACN;第一洗脱峰)之后,作为单一非对映体获得化合物35。LCMS(ESI)m/z=480[M+1]+。立体化学相对指定。
按照与制备11-13类似的过程,使用8-((3,4-二碘-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲基)-4-羟基-6-甲基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮、丙-2-炔-1-醇以及Pd(PPh3)2Cl2制备化合物36,并且加热12h。在制备性HPLC纯化(0.1%甲酸/ACN;第一洗脱峰)之后,作为单一非对映体获得化合物36。LCMS(ESI)m/z=460[M+1]+。立体化学相对指定。
实施例10
化合物17
将(S)-8-二苯甲基-4-羟基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮(25mg,0.075mmol)在DMF(1mL)中的冰***液用NaH(29mg,0.72mmol,在矿物油中60重量%)处理。将混合物在0℃下搅拌1h,然后加入2-碘代丙烷-(D7)(72μL,0.72mmol)。搅拌混合物并使其缓慢升温至RT过夜。将所得的淡黄色混合物在冰水中冷却,用1M HCl(3mL)淬灭,用水(25mL)稀释并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。将残余物溶解于甲苯(10mL)中并浓缩至干燥(3x),接着加入异丙醇(0.75mL)。将溶液在冰水中搅拌1h。过滤固体沉淀物,得到为米色固体的17(20mg)。LCMS(ESI)m/z=397[M+1]+。
按照与制备17类似的过程,使用1-溴丁烷和制备性HPLC(0.1%甲酸缓冲液)制备化合物18。LCMS(ESI)m/z=404[M+1]+。
实施例11
化合物19和20
根据与实施例1中所述的类似过程,使用(S-)-或(R-)-2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)环氧乙烷制备化合物19和20。19:LCMS(ESI)m/z=416[M+1]+并且20:LCMS(ESI)m/z=416[M+1]+。
实施例12
化合物21和22
根据与实施例1中所述的类似过程,使用(S-)-或(R-)-(2-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)环氧乙烷制备化合物21和22。21:LCMS(ESI)m/z=452[M+1]+并且22:LCMS(ESI)m/z=452[M+1]+。
实施例13
化合物23
使用与实施例1中所述的那些类似的方法,通过酰化23-1制备化合物23。LCMS(ESI)m/z=486[M+H]+。
还使用与实施例1中所述的那些类似的方法,通过酰化制备了以下化合物。
还使用与所指出的实施例中所述的那些类似的方法制备了以下化合物。
化合物42、43、46、48、50、51、57、58、59、62、63、64、65、80、90、91和94的立体化学相对指定。
实施例14
式(I)的化合物
对于一些化合物,前述合成是示例性的并且可用作制备另外的式(I)的化合物的起始点。另外的式(I)的化合物的示例在下文示出。这些化合物可以各种方式制备,包括本文示出和描述的那些合成方案。本领域技术人员将能够意识到本发明所公开的合成的修改并设想基于本文的公开内容的途径;所有此类修改和另选的途径在权利要求的范围内。
实施例A
流感抗病毒测定
将人肺癌A549细胞(美国典型培养物保藏中心(ATCC),Manassas,VA)以5×104细胞/mL(5×103细胞/孔)的密度接种在黑色96孔板中的测定培养基(补充有0.3%FBS、1%青霉素/链霉素(全部来自Mediatech,Manassas,VA)和1%DMSO(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)的Ham’s F12培养基)中。另选地,将Madin-Darby犬肾上皮细胞(MDCK,ATCC)以1×105细胞/mL(1×104细胞/孔)的密度接种在96孔板中的测定培养基(补充有0.3%FBS、1%青霉素/链霉素和1%DMSO的DMEM)中。24小时后,向细胞中加入系列稀释的测试化合物,再孵育24小时。用250IU/孔的流感毒株A549_A/WSN/33(H1N1)(Virapur,San Diego CA)感染细胞并且在37℃、5%CO2下孵育20小时。吸出细胞培养上清液并且向细胞加入50μL溶解于33mMMES,pH 6.5(Emerald Biosystems,Bainbridge Island,WA)中的25μM 2’-(4-甲基伞形酮基)-a-D-N-乙酰神经氨酸(Sigma-Aldrich)。在30℃下孵育45min之后,通过加入150μL终止液(100mM甘氨酸,pH 10.5,25%乙醇,全部来自Sigma-Aldrich)停止反应。在Victor X3多标记读板机(Perkin Elmer,Waltham,MA)上使用分别为355nm和460nm的激发和发射滤波器测定荧光。通过加入100μL的试剂(Promega,Madison,WI)并在RT下孵育10min来测定未感染的平行培养物的细胞毒性。在Victor X3多标记读板机上测量发光。
式(I)的化合物在测定中是有活性的,如表1中所指出,其中‘A’指示EC50<20μM,‘B’指示≥20μM和<100μM的EC50,并且‘C’指示EC50≥100μM。
表1
实施例B
EN PA FRET抑制测定
使用19个核苷酸合成的寡核糖核苷酸底物进行EN PA FRET抑制测定:5’-FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3’(Integrated DNA Technologies,Inc.,Coralville,IA)(SEQ.ID.NO.1)。在RNA裂解时,荧光FAM基团从BHQ淬灭剂中释放。用于产生活性酶的PA序列源自多种流感A病毒毒株中的任一种(例如,A/鹅/Nanchang/3-120/01(H3N2)、A/Victoria/3/1975(H3N2)、A/Brisbane/10/2007(H3N2)、A/WSN/33(H1N1)、A/CA/4/2009(H1N1)、A/CA/5/2009(H1N1)、A/Shanghai/1/2013(H7N9)、A/Guizhou/1/2009(H5N1))。全长重组蛋白是由昆虫细胞中的杆状病毒载体表达的。在该测定中使用有效浓度1Nm至10Nm的全长EN PA,以及50Nm FRET探针与终体积为20ml的裂解缓冲液(20Mm Tris Ph8、100Mm NaCl、5%甘油、10Mm β-ME、0.01%吐温-20、2Mm MnCl2)。
将本文所述的化合物加入384孔的黑色聚丙烯板中。使用Wallac 1420 Victor3V多标记计数器(PerkinElmer Life Sciences,Shelton,CT)(激发485nm;发射535nm)以长达30分钟的连续模式测量荧光。测量的IC50定义为荧光为非抑制对照(DMSO)的50%时的浓度。通过将数据拟合至S形方程Y=%min+(%Max-%min)/(1+X/IC50)计算IC50,其中Y对应于相对酶活性的百分比,Max为DMSO存在情况下的最大酶活性,Min为处于化合物饱和浓度时的抑制活性,并且X对应于化合物浓度。IC50值来自于最少两个独立实验的平均值。
式(I)的化合物在测定中是有效的,如表2中所指出,其中‘A’指示IC50<250Nm,‘B’指示≥250Nm和<1000Nm的IC50,并且‘C’指示IC50≥1000Nm。
表2
实施例C
流感B测定
病毒:流感病毒菌株B/Malaysia/2506/2004和B/Victoria/504/2000购自Virapur(San Diego,CA)。使用TCID50方法将病毒预先在Virapur的MDCK细胞上滴定。
人细胞系:人肺癌A549细胞购自ATCC(Manassas,VA,目录号CCL-185),并在补充有10%FBS、1%青霉素/链霉素、1%HEPES、1%非必需氨基酸和1%谷氨酰胺(全部来自Mediatech,Manassas,VA)的Ham’s F12培养基中培养。将A549细胞保持在37℃、潮湿的5%CO2气氛中。
基于荧光的流感神经氨酸酶测定:在基于荧光的流感神经氨酸酶测定中通过下列过程进行EC50和CC50的测定。在感染前24小时,以1×105细胞/mL(1×104细胞/孔)的密度将在测定培养基(补充有0.3%FBS、1%青霉素/链霉素、1%HEPES、1%非必需氨基酸和1%谷氨酰胺的Ham’s F12培养基)中的A549细胞接种在白色96孔板上。在感染当天,将系列稀释的化合物加入细胞。使用500IU/孔的流感菌株B/Malaysia/2506/2004或B/Victoria/504/2000感染细胞,并将其在37℃、5%CO2下孵育20h。吸出细胞培养上清液并且向细胞加入50μL溶解于33mM MES,pH 6.5(Emerald Biosystems,Bainbridge Island,WA)中的25μM 2’-(4-甲基伞形酮基)-a-D-N-乙酰神经氨酸(Sigma-Aldrich)。在37℃下孵育45min之后,通过加入150μL终止液(100mM甘氨酸,pH 10.5,25%EtOH,全部来自Sigma-Aldrich)停止反应。在Victor X3多标记读板机(Perkin Elmer,Waltham,MA)上使用分别为355nm和460nm的激发和发射滤波器测定荧光。
细胞存活力测定:使用Promega’s CellTiter-Glo Luminescent细胞存活力测定(目录号G7572)测量细胞存活力。如上所述设定测定板,并向每个孔中加入CellTiter-Glo试剂(100μL),并在室温下孵育10min。使用Perkin Elmer的多标记计数器Victor3V记录发光。使用Microsoft Excel预测功能,由发光值与药物浓度的百分比降低图计算CC50(相对于未处理的细胞对照值,使活细胞的数量降低50%所需的药物浓度)。
实施例D
组合研究
在感染前24h,以15×104细胞/mL(15×103细胞/孔)的密度将狗肾上皮MDCK细胞(ATCC,Manassas,VA)接种在具有透明底部的白色96孔板的维持培养基(补充有10%FBS、1%青霉素/链霉素、1%非必需氨基酸、1%谷氨酰胺和1%HEPES(全部来自Mediatech,Manassas,VA)的DMEM培养基)中。在感染当天,将维持培养基从细胞中移出。在测定培养基(无酚红的MEM培养基,补充有0.3%FBS、1%青霉素/链霉素、1%非必需氨基酸、1%谷氨酰胺和1%HEPES(全部来自Mediatech,Manassas,VA)以及4μg/mL的TPCK处理的胰蛋白酶(Affymetrix,Santa Clara,CA))中连续稀释化合物,并将其加入细胞中。为测定药物-药物相互作用(协同),将一种化合物水平稀释,并将第二种化合物垂直稀释,以建立可变浓度的化合物组合的棋盘式矩阵(checker-board matrix)。使用流感毒株A/Port Chalmers/1/73(H3N2)(Virapur,San Diego CA)以0.001至0.05的MOI感染细胞,并在37℃、5%CO2下孵育三天。将100μL的细胞培养上清液吸出,并向细胞中加入100μL试剂(Promega,Madison,WI)。在RT下孵育10min后,在Victor X3多标记读板机(Perkin Elmer,Waltham,MA)上测量发光。同时测定未被感染的平行培养物的细胞毒性。使用由M.N.Prichard和C.Shipman Jr.开发的MacSynergyTMII工具(Prichard,M.N.等人,Antiviral Res.(1990)14(4-5):181-205)计算药物相互作用。
协同量(正量)或拮抗量(负量)代表根据两种药物浓度变化的协同作用或拮抗作用的相对量。协同量和拮抗量基于Bliss独立模型来限定。在该模型中,小于-25的协同量表示拮抗相互作用,-25-25范围内的量表示加成行为,25-100范围内的量表示协同行为,量>100表示强协同行为。化合物组合的体外加成行为、协同行为和强协同行为的测定可用于预测对感染的患者体内施用化合物的组合的治疗有益效果。
此外,虽然为了清楚和理解的目的,已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述内容,但是本领域技术人员将理解,在不脱离本公开的实质的前提下可进行多种和各种修改。因此,应当清楚地理解,本文公开的形式仅为示例性的并且不旨在限制本公开的范围,而是还覆盖与本发明的真实范围和实质一起出现的所有修改和替代形式。
序列表
<110> Alios BioPharma, Inc.
Hendricks, Robert Than
Beigelman, Leonid
Smith, David Bernard
Stoycheva, Antitsa Dimitrova
<120> 氮杂-吡啶酮化合物及其用途
<130> ALIOS.095WO
<150> 62/131708
<151> 2015-03-11
<160> 1
<170> FastSEQ,Windows 4.0版
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核糖核苷酸
<400> 1
auuuuguuuu uaauauuuc 19
Claims (68)
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述式(I)的化合物具有以下结构:
其中:
R1选自由以下各项组成的组:未取代的C1-4烷基、任选被一个或多个选自羟基或C-羧基的取代基取代的葡糖醛酸、-C(=O)Y1、-C(=O)-O-Y1、-(CH2)-O-C(=O)-Y1、–(CH2)-O-C(=O)-O-Y1、–(CHCH3)-O-C(=O)-Y1以及-(CHCH3)-O-C(=O)-O-Y1;
R2选自由以下各项组成的组:
(a)氢、
(b)任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C6-14芳基和C3-8环烷基的取代基取代的C1-6烷基、
(c)C3-8环烷基(C1-6烷基)、和
(d)C6-10芳基(C1-6烷基);
R3a和R3b独立地为氢或C1-4烷基;
R4选自由以下各项组成的组:
R6A和R6B各自为氢,各自为氟代基或各自为氯代基;或
R6A和R6B独立地为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C2-4炔基,前提条件是R6A和R6B中的至少一个是未取代的C1-4烷基或未取代的C2-4炔基;
R6C为
(a)任选被一个或多个选自卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的乙炔基和未取代的丙炔基的取代基取代的C6-10芳基,或
(b)吡唑、吲哚或噻吩,其任选被一个或多个选自卤素、C-羧基、C1-6烷基、乙炔基和丙炔基的取代基取代,其中C1-6烷基、乙炔基和丙炔基各自独立地未被取代或被一个或多个选自羟基、C-羧基、C3-8环烷基和3-至6-元杂环基的取代基取代,并且所述C3-8环烷基和3-至6-元杂环基各自独立地未被取代或被C1-6烷基或羟基取代;
R6D为吡唑、吲哚或噻吩,其任选被一个或多个选自卤素、C-羧基、C1-6烷基、乙炔基和丙炔基的取代基取代,其中C1-6烷基、乙炔基和丙炔基各自独立地未被取代或被一个或多个选自羟基、C-羧基、C3-8环烷基和3-至6-元杂环基的取代基取代,并且所述C3-8环烷基和3-至6-元杂环基各自独立地未被取代或被C1-6烷基或羟基取代;
R6E和R6F各自为氢或各自为氟代基;
R5选自由以下各项组成的组:氢、卤素、-CN、C1-6烷基、-CH2OH、-CH(Y2)(OH)以及-C(O)Y2;
Y1和Y2独立地选自由以下各项组成的组:任选被C6-14芳基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基以及-C(R7)2NHR8;并且
每个R7和R8独立地为氢或任选被C6-14芳基取代的C1-4烷基;并且
前提条件是:
当R4为时,其中R6A和R6B各自为氢,并且R2为–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH2CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CH2CH(CH3)2、–CH2-(C3-环丙基)、–CH2CH2OH或–CH2CH2OCH3;则R1不为-C(=O)CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)CH2CH(CH3)2、-C(=O)-(C5-6-环烷基)、-C(=O)-(四氢-2H-吡喃)、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH2CH(CH3)2、-CH2-O-C(=O)CH(CH3)(NH2)、-CH2-O-C(=O)CH(CH(CH3)2)(NH2)或-CH2-O-C(=O)C((CH3)2)(NH2);
当R4为时,其中R6A和R6B各自为氟代基,并且R2为–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH2CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CH2CH(CH3)2、–CH2-(C3-环丙基)、–CH2CH2OH或–CH2CH2OCH3;则R1不为-CH2CH3、-C(=O)CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-CH2-O-C(=O)-O-(被甲基和硝基取代的苯基)、-CH2-O-C(=O)-NH-CH2CH2-(吗啉)、-CH2-O-C(=O)CH(CH(CH3)2)(NH2)或-CH2-O-C(=O)NH(CH3);
当R4为时,其中R6A和R6B各自为氯代基,并且R2为–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH2CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CH2CH(CH3)2、–CH2-(C3-环丙基)、–CH2CH2OH、或–CH2CH2OCH3;则R1不为-C(=O)CH(CH3)2;
当R4为时,其中R6E和R6F各自为氢,并且R2为–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH2CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CH2CH(CH3)2、–CH2-(C3-环丙基)、–CH2CH2OH或–CH2CH2OCH3;则R1不为-C(=O)CH(CH3)2;和
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6A和R6B各自为氢。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6A和R6B各自为氟代基。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6A和R6B各自为氯代基。
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6A和R6B中的一个为未取代的C1-4烷基。
7.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6A和R6B各自为未取代的C1-4烷基。
8.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6A和R6B中的一个为未取代的C2-4炔基。
9.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6A和R6B各自为未取代的C2-4炔基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6C为任选被一个或多个选自卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的乙炔基和未取代的丙炔基的取代基取代的C6-10芳基。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6C为吡唑、吲哚或噻吩,其任选被一个或多个选自卤素、C-羧基、C1-6烷基、乙炔基和丙炔基的取代基取代,其中C1-6烷基、乙炔基和丙炔基各自独立地未被取代或被一个或多个选自羟基、C-羧基、C3-8环烷基和3-至6-元杂环基的取代基取代,并且所述C3-8环烷基和3-至6-元杂环基各自独立地未被取代或被C1-6烷基或羟基取代。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6D为吡唑、吲哚或噻吩,其任选被一个或多个选自卤素、C-羧基、C1-6烷基、乙炔基和丙炔基的取代基取代,其中C1-6烷基、乙炔基和丙炔基各自独立地未被取代或被一个或多个选自羟基、C-羧基、C3-8环烷基和3-至6-元杂环基的取代基取代,并且所述C3-8环烷基和3-至6-元杂环基各自独立地未被取代或被C1-6烷基或羟基取代。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6E和R6F各自为氢。
16.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6E和R6F各自为氟代基。
17.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2为氢。
18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2为任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C6-14芳基和C3-8环烷基的取代基取代的C1-6烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2为未取代的C1-6烷基。
20.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为未取代的C1-4烷基。
21.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为任选被一个或多个选自羟基或C-羧基的取代基取代的葡糖醛酸。
22.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为-C(=O)Y1、-C(=O)-O-Y1、-(CH2)-O-C(=O)-Y1、–(CH2)-O-C(=O)-O-Y1、–(CHCH3)-O-C(=O)-Y1或-(CHCH3)-O-C(=O)-O-Y1。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为-C(=O)Y1。
24.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为-C(=O)-O-Y1。
25.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为-(CH2)-O-C(=O)-Y1。
26.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为–(CH2)-O-C(=O)-O-Y1。
27.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为–(CHCH3)-O-C(=O)-Y1。
28.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为-(CHCH3)-O-C(=O)-O-Y1。
29.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y1为任选被C6-14芳基取代的C1-6烷基。
30.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y1为C3-6环烷基。
31.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y1为-C(R7)2NHR8。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R7为氢。
33.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中一个R7为氢并且一个R7为任选被C6-14芳基取代的C1-4烷基。
34.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R7为任选被C6-14芳基取代的C1-4烷基。
35.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R8为氢。
36.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R8为任选被C6-14芳基取代的C1-4烷基。
38.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为氢。
39.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为卤素或-CN。
40.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为C1-6烷基。
41.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为-CH2OH、-CH(Y2)(OH)或-C(O)Y2。
42.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3a为氢。
43.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3a为C1-4烷基。
44.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3b为氢。
45.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3b为C1-4烷基。
52.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述式(I)的化合物具有以下结构:
其中:
R1是氢;
R2选自由以下各项组成的组:
(a)氢、
(b)任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C6-14芳基和C3-8环烷基的取代基取代的C1-6烷基、
(c)C3-8环烷基(C1-6烷基)、和
(d)C6-10芳基(C1-6烷基);
R3a和R3b独立地为氢或C1-4烷基;
R6C为
(a)任选被一个或多个选自卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的乙炔基和未取代的丙炔基的取代基取代的C6-10芳基,或
(b)吡唑、吲哚或噻吩,其任选被一个或多个选自卤素、C-羧基、C1-6烷基、乙炔基和丙炔基的取代基取代,其中C1-6烷基、乙炔基和丙炔基各自独立地未被取代或被一个或多个选自羟基、C-羧基、C3-8环烷基和3-至6-元杂环基的取代基取代,并且所述C3-8环烷基和3-至6-元杂环基各自独立地未被取代或被C1-6烷基或羟基取代;和
R6D为吡唑、吲哚或噻吩,其任选被一个或多个选自卤素、C-羧基、C1-6烷基、乙炔基和丙炔基的取代基取代,其中C1-6烷基、乙炔基和丙炔基各自独立地未被取代或被一个或多个选自羟基、C-羧基、C3-8环烷基和3-至6-元杂环基的取代基取代,并且所述C3-8环烷基和3-至6-元杂环基各自独立地未被取代或被C1-6烷基或羟基取代;
R5选自由以下各项组成的组:氢、卤素、-CN、C1-6烷基、-CH2OH、-CH(Y2)(OH)以及-C(O)Y2;
Y1和Y2独立地是:C3-6环烷基、-C(R7)2NHR8以及任选被C6-14芳基取代的C1-6烷基;并且
每个R7和R8独立地为氢或任选被C6-14芳基取代的C1-4烷基。
55.一种药物组合物,所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
56.有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求55所述的药物组合物用于制备用于缓解或治疗正粘病毒感染的药物的用途。
57.有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求55所述的药物组合物用于制备用于抑制正粘病毒的复制的药物的用途。
58.有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求55所述的药物组合物用于制备用于接触感染正粘病毒的细胞的药物的用途。
59.根据权利要求56-58中任一项所述的用途,其中所述正粘病毒为流感病毒。
60.根据权利要求56或57所述的用途,还包括使用一种或多种另外的药剂。
61.根据权利要求60所述的用途,其中所述正粘病毒为流感病毒;并且其中所述一种或多种另外的药剂选自由以下各项组成的组:神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼娜米韦、拉尼娜米韦辛酸酯、法匹拉韦、流感酶、金刚烷胺HCl和奥司他韦和利巴韦林三种药物组合、免疫调节剂、贝前列素、利巴韦林、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4,4-二甲基戊酸、(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸、(S)-8-二苯甲基-4-羟基-6-异丙基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮、和(S)-8-二苯甲基-6-异丙基-3,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丁酸酯。
62.根据权利要求61所述的用途,其中所述一种或多种另外的药剂为奥司他韦。
63.有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求55所述的药物组合物用于制备用于抑制流感内切核酸酶的内切核酸酶活性的药物的用途。
64.根据权利要求59所述的用途,其中所述流感病毒为流感A。
65.根据权利要求59所述的用途,其中所述流感病毒为流感B。
66.根据权利要求59所述的用途,其中所述流感病毒为流感C。
67.根据权利要求59所述的用途,其中所述流感病毒选自由以下各项组成的组:H1N1、H3N2、H5N1和H7N9。
68.根据权利要求59所述的用途,其中根据权利要求1-54中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求55所述的药物组合物有效抵抗多于1种亚型的流感病毒。
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