TW201542578A - 經取代之核苷、核苷酸及其類似物 - Google Patents

經取代之核苷、核苷酸及其類似物 Download PDF

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Abstract

本文揭示核苷、核苷酸及其類似物、包括核苷、核苷酸及其類似物中之一或多者之醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示利用核苷、核苷酸及其類似物改善及/或治療疾病及/或病況(包括諾羅病毒(norovirus)感染)之方法。

Description

經取代之核苷、核苷酸及其類似物 以引用方式併入之任何優先權申請案
例如在與本申請案一起申請之申請案資料清單或申請表中確定國外或國內優先權申請專利範圍的任何及所有申請案皆在37 CFR 1.57及規則4.18及20.6下以引用方式併入本文中。
序列表
本申請案係與序列表以電子格式一起申請。序列表提供為於2014年6月23日創建且大小為4kb之標題為ALIOS066.TXT之文件。序列表之電子格式中之資訊之全文以引用方式併入本文中。
本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。更具體而言，本文揭示核苷、核苷酸及其類似物、包括一或多種核苷、核苷酸及其類似物之醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示利用一或多種核苷、核苷酸及其類似物改善及/或治療諾羅病毒(norovirus)感染之方法。
核苷類似物係一類已顯示既在活體外亦在活體內發揮抗病毒活性之化合物且因此已為用於治療病毒感染之廣泛研究之標的物。核苷類似物通常係藉由宿主或病毒酶轉化成其各別活性抗代謝物之無治療活性之化合物，該等活性抗代謝物又可抑制參與病毒或細胞增殖之聚合酶。活化係藉由多種機制(例如添加一或多個磷酸根基團及或與其 他代謝過程組合)發生。
本文揭示之一些實施例係關於改善、治療及/或預防諾羅病毒感染之方法，其可包括向個體投與有效量之一或多種式(I)、式(II)及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽或包括一或多種式(I)、式(II)及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。本文所述之其他實施例係關於使用一或多種式(I)、式(II)及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於改善、治療及/或預防諾羅病毒感染之藥劑。本文所述之又一些實施例係關於式(I)、式(II)及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽，其可用於改善、治療及/或預防諾羅病毒感染。本文揭示之再一些實施例係關於改善、治療及/或預防諾羅病毒感染之方法，其可包括使感染諾羅病毒感染之細胞與有效量之一或多種式(I)、式(II)及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽或包括一或多種式(I)、式(II)及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。本文揭示之一些實施例係關於抑制諾羅病毒複製之方法，其可包括使感染諾羅病毒之細胞與有效量之一或多種式(I)、式(II)及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽或包括一或多種式(I)、式(II)及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。
圖1係諾羅病毒(NV)及第一鼠類諾羅病毒病毒(MNV-1)之遺傳組織之示意圖。
諾羅病毒係嵌杯病毒(Caliciviridae)家族之成員且係直徑為約27-35nm之陽性單鏈RNA無包膜病毒。迄今為止，諾羅病毒已分類為6個 識別遺傳組，即GI、GII、GIII、GIV、GV及GVI，其中GI、GII及GIV侵襲人類。諾羅病毒之實例包括諾沃克病毒(Norwalk virus)、荒漠蜥蜴病毒(Desert Shield virus)、南安普頓病毒(Southampton virus)、夏威夷病毒(Hawaii virus)、雪山病毒(Snow Mountain virus)、墨西哥病毒(Mexico virus)、多倫多病毒(Toronto virus)、布裏斯托爾病毒(Bristol virus)及洛茲達雷病毒(Lordsdale virus)。諾羅病毒之RNA基因組組織成3個主要開放閱讀框(OFR1、OFR2及OFR3)且具有聚腺苷酸化3’-末端。OFR1包括以蛋白水解方式處理為成熟非結構蛋白之大的多聚蛋白；OFR2包括主要衣殼蛋白(VP1)；且OFR3包括次要結構蛋白(VP2)。
諾羅病毒具有高度傳染性。根據U.S.Center for Disease Control(CDC)，患有諾羅病毒感染之人可流出數十億諾羅病毒粒子，且感染另一人僅需少至18個病毒粒子。http：//www.cdc.gov/norovirus/hcp/clinical-overview.html(2012年11月)。該病毒係以各種方式傳播，包括接觸受污染之人、消耗受污染之食物及/或水及接觸受污染之表面、物體及/或物質。諾羅病毒感染之爆發可出現在密閉或半密閉空間(例如長期設施、過夜帳篷、醫院、監獄、宿舍、遊船及軍事設置)中。已將諾羅病毒歸因為胃腸炎之主要病因。胃腸炎之症狀包括腹部絞痛、噁心、腹瀉及嘔吐；且與胃腸炎相關之腹瀉及嘔吐可導致脫水。疾病持續時間可自幾小時至若干天變化。
根據CDC，無用以治療之具體療法或用以預防諾羅病毒感染之經批准疫苗。http：//www.cdc.gov/norovirus/preventing-infection.html。相反，可試圖藉由實踐適當衛生(包括用肥皂及水洗手)、洗滌水果及蔬菜、徹底烹飪海鮮、限制暴露於其他感染者、對受污染表面進行清潔及消毒、洗滌可受污染之洗衣房及在操縱弄髒之項目時佩戴手套預防 諾羅病毒感染。
定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。除非另外指明，否則本文所提及之所有專利、申請案、已公開申請案及其他出版物之全文均以引用的方式併入本文中。除非另有說明，否則在對於本文之術語存在複數種定義時，以此部分中之定義為準。
如本文所用，任何「R」基團(例如但不限於RA、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、R22A、R23A、R24A、R25A1、R25A2、R26A、R27A、R28A、R29A、R30A、R31A、R32A、R33A、R34A、R35A、R36A、R37A、R38A、R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R6B、R7B、R8B、R9B、R10B、R11B1、R11B2、R12B、R13B、R14B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R6C、R7C、R8C、R9C、R10C、R11C、R12C、R13C、R14C、R15C2、R15C1、R16C、R17C、R18C、R19C、R20C、R21C、R22C及R23C)皆代表可附接至指示原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團闡述為「一起」，則R基團及其附接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言，但不限於，若NRa Rb基團之Ra及Rb經指示為「一起」，則其意指彼此共價鍵結以形成環：
另外，若兩個「R」基團闡述為與其附接之原子「一起」形成環作為替代，則R基團並不限於前文定義之變量或取代基。
只要基團闡述為「視情況經取代」，則該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣，在基團闡述為「未經取代或經取代」 時，若經取代，則取代基可選自一或多個指示取代基。若未指示取代基，則意指指示之「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥基、烷氧基、芳基氧基、醯基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、鹵素、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、疊氮基、硝基、矽基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺醯基、三鹵代甲烷磺醯胺基、胺基、單取代之胺基及二取代之胺基及其經保護之衍生物。
如本文所用，「Ca至Cb」(其中「a」及「b」係整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子之數目或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中之碳原子之數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」(包括「a」及「b」)個碳原子。因此，例如，「C1至C4烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，亦即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若未關於烷基、烯基、炔基、環烷基環烯基、芳基、雜芳基或雜環基指定「a」及「b」，則假定該等定義中所述之最寬範圍。
如本文所用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基團之直鏈或具支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(只要其在本文中出現，則數值範圍(例如「1至20」)係指給定範圍中之每一整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、最多且包括20個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小之 烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳烷基。化合物之烷基可指定為「C1-C4烷基」或類似標識。僅舉例而言，「C1-C4烷基」指示烷基鏈中存在1至4個碳原子，即，烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「烯基」係指直鏈或具支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之實例包括聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文所用，「炔基」係指直鏈或具支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵之烷基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。
如本文所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)之單-或多-環狀烴環系。在由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但決不不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單-或多-環狀烴環系；但是，若存在一個以上，則雙鍵不可貫穿所有環形成完全電子移位之pi-電子系統(否則該基團可為如本文所定義之「芳基」)。在由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所用，「芳基」係指貫穿所有環具有完全電子移位之pi-電子系統的碳環(全碳)單環或多環芳族環系(包括稠合環系，其中兩個碳環共享化學鍵)。芳基中之碳原子之數目可變。舉例而言，芳基可為 C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文所用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如，1至5個雜原子)(亦即，除碳外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之單環、二環及三環狀芳族環系(具有完全電子移位之pi-電子系統之環系)。雜芳基之環中之原子數目可變。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠合環系，其中兩個環(例如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共享至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶呤、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所用，「雜環基」或「雜脂環基」係指3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、至多18員單環、二環及三環狀環系，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系。然而，雜環可視情況含有一或多個以完全電子移位之pi-電子系統不貫穿所有環出現之方式定位的不飽和鍵。雜原子係除碳外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫代羰基官能基，以便使得該定義包括側氧基-系統及硫基-系統，例如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫基醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。在由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合方式接合在一起。另外，雜脂環族中之任何氮可四級化。雜環基或雜脂環族基團可未經取代或經取代。該等「雜環基」或「雜脂環基」基團之實例包括(但不限於)1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、 1,2-二氧戊環、1,3-二氧戊環、1,4-二氧戊環、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-噁噻嗪、1,3-氧硫、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二側氧基六氫吡嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、六氫吡啶N-氧化物、六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、吡咯酮、吡咯啶酮、4-六氫吡啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫硫吡喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之芳基。芳基(烷基)之低碳伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。
如本文所用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜芳基。雜芳基(烷基)之低碳伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其苯并稠合類似物。
「(雜脂環基)烷基」及「(雜環基)烷基」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜環或雜脂環基團。雜環基(烷基)之低碳伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-吡喃-4-基(甲基)、六氫吡啶-4-基(乙基)、六氫吡啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫吡喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
「低碳伸烷基」係直鏈-CH2-系鏈基團，經由其末端碳原子形成 鍵以連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳伸烷基可藉由用「經取代」定義下列舉之取代基置換低碳伸烷基之一或多個氫而經取代。
如本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文所用，「羥基烷基」係指一或多個氫原子由羥基置換之烷基。實例性羥基烷基包括(但不限於)2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。羥基烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「鹵代烷基」係指一或多個氫原子由鹵素置換之烷基(例如，單-鹵代烷基、二-鹵代烷基及三-鹵代烷基)。該等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵代烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「鹵代烷氧基」係指一或多個氫原子由鹵素置換之O-烷基(例如，單-鹵代烷氧基、二-鹵代烷氧基及三-鹵代烷氧基)。該等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可經取代或未經取代。
「亞氧硫基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。亞氧硫基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於亞氧硫基所定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO2R」基團，其中R可與關於亞氧硫基所定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫代羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。硫代羰基可經取代或未經取代。
「三鹵代甲烷磺醯基」係指「X3CSO2-」基團，其中每一X皆係鹵素。
「三鹵代甲烷磺醯胺基」係指「X3CS(O)2N(RA)-」基團，其中每一X皆係鹵素，且RA係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。
本文所用術語「胺基」係指-NH2基團。
本文所用術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
本文所用術語「疊氮基」係指-N3基團。
「異氰酸基」係指「-NCO」基團。
「硫氰酸基」係指「-CNS」基團。
「異硫氰酸基」係指「-NCS」基團。
「巰基」係指「-SH」基團。
「羰基」係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO2N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺 甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RARB)」基團，其中RA及RB可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA)-」基團，其中R及RA可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
本文所用術語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表第7行之放射穩定原子中之任一者，例如，氟、氯、溴及碘。
若未指定取代基之數目(例如鹵代烷基)，則可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵代烷基」可包括一或多個相同或不同鹵素。作為另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包括一或多個含有1、2或3個原子之相同或不同烷氧基。
如本文所用，除非另外指明，否則任何保護基團、胺基酸及其他化合物之縮寫皆係根據其常用用法、公認縮寫或IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(參見Biochem.11：942-944(1972))。
術語「核苷」在本文中係以由彼等熟習此項技術者瞭解之其常見含義使用，且係指由經由N-糖苷鍵附接至雜環鹼或其互變異構物(例如經由嘌呤-鹼基之9-位或嘧啶-鹼基之1-位附接)之視情況經取代之戊糖部分或經修飾戊糖部分組成的化合物。實例包括(但不限於)包含核糖部分之核糖核苷及包含去氧核糖部分之去氧核糖核苷。經修飾戊糖部分係氧原子經碳置換及/或碳經硫或氧原子置換之戊糖部分。 「核苷」係可具有經取代之鹼基及/或糖部分之單體。另外，核苷可 納入較大DNA及/或RNA聚合物及寡聚物中。在一些情況下，核苷可為核苷類似物藥物。
術語「核苷酸」在本文中係以由彼等熟習此項技術者瞭解之其常見含義使用，且係指磷酸酯於(例如)5’-位處鍵結至戊糖部分之核苷。
本文所用術語「雜環鹼」係指視情況經取代之含氮雜環基，其可附接至視情況經取代之戊糖部分或經修飾之戊糖部分。在一些實施例中，雜環鹼可選自視情況經取代之嘌呤-鹼基、視情況經取代之嘧啶-鹼基及視情況經取代之***-鹼基(例如，1,2,4-***)。術語「嘌呤-鹼基」在本文中係以由彼等熟習此項技術者瞭解之其常見含義使用，且包括其互變異構物。類似地，術語「嘧啶-鹼基」在本文中係以由彼等熟習此項技術者瞭解之其常見含義使用，且包括其互變異構物。視情況經取代之嘌呤-鹼基之非限制性列表包括嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、別黃嘌呤、7-烷基鳥嘌呤(例如7-甲基鳥嘌呤)、可可鹼、咖啡因、尿酸及異鳥嘌呤。嘧啶-鹼基之實例包括(但不限於)胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氫尿嘧啶及5-烷基胞嘧啶(例如，5-甲基胞嘧啶)。視情況經取代之***-鹼基之實例係1,2,4-***-3-甲醯胺。雜環鹼之其他非限制性實例包括二胺基嘌呤、8-側氧基-N6-烷基腺嘌呤(例如，8-側氧基-N6-甲基腺嘌呤)、7-去氮雜黃嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、N4,N4-橋亞乙基胞嘧啶、N6,N6-橋亞乙基-2,6-二胺基嘌呤、5-鹵代尿嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶及5-溴尿嘧啶)、假異胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤及於美國專利第5,432,272號及第7,125,855號中所述之其他雜環鹼，其出於揭示其他雜環鹼之限制目的以引用方式併入本文中。在一些實施例中，雜環鹼可視情況經胺或烯醇保護基團取代。
術語「-N-連接之胺基酸」係指經由主鏈胺基或單取代之胺基附 接至指示部分之胺基酸。在胺基酸附接於-N-連接之胺基酸中時，不存在作為主鏈胺基或單取代之胺基之一部分之一個氫且經由氮附接胺基酸。N-連接之胺基酸可經取代或未經取代。
術語「-N-連接之胺基酸酯衍生物」係指主鏈羧酸基團轉化成酯基團之胺基酸。在一些實施例中，酯基團具有選自烷基-O-C(=O)-、環烷基-O-C(=O)-、芳基-O-C(=O)-及芳基(烷基)-O-C(=O)-之式。酯基團之非限制性列表包括以下之經取代及未經取代型式：甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、正丁基-O-C(=O)-、異丁基-O-C(=O)-、第三丁基-O-C(=O)-、新戊基-O-C(=O)-、環丙基-O-C(=O)-、環丁基-O-C(=O)-、環戊基-O-C(=O)-、環己基-O-C(=O)-、苯基-O-C(=O)-、苄基-O-C(=O)-及萘基-O-C(=O)-。N-連接之胺基酸酯衍生物可經取代或未經取代。
術語「-O-連接之胺基酸」係指經由來自主鏈羧酸基團之羥基附接至指示部分之胺基酸。在胺基酸附接於-O-連接之胺基酸中時，不存在作為主鏈羧酸基團之羥基之一部分之氫且經由氧附接胺基酸。O-連接之胺基酸可經取代或未經取代。
本文所用術語「胺基酸」係指任何胺基酸(標準及非標準胺基酸二者)，包括(但不限於)α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸及δ-胺基酸。適宜胺基酸之實例包括(但不限於)丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適宜胺基酸之其他實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸(hypusine)、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。
術語「硫代磷酸酯」(「phosphorothioate」及 「phosphothioate」)係指通式之化合物、其質子化形式(例 如，及)及其互變異構物(例如)。
本文所用術語「磷酸酯」在本文中係以由彼等熟習此項技術者瞭解之其常用含義使用，且包括其質子化形式(例如，及 )。如本文所用，術語「單磷酸酯」、「二磷酸酯」及「三磷酸酯」係以由彼等熟習此項技術者瞭解之其常用含義使用，且包括質子化形式。
本文所用術語「保護基團」(「protecting group」及「protecting groups」)係指添加至分子中以防止分子中之現存基團經歷不期望化學反應的任何原子或原子組。保護基團部分之實例闡述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版John Wiley & Sons,1999，及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，二者皆出於揭示適宜保護基團之限制目的以引用方式併入本文中。保護基團部分可經選擇以使其對於某些反應條件穩定且使用自業內已知之方法於方便階段時易於移除。保護基團之非限制性列表包括苄基；經取代之苄基；烷基羰基及烷氧基羰基(例如，第三丁氧基羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基及芳基烷氧基羰基(例如，苄基氧基羰基)；經取代之甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；經取代之乙基醚；經取代之苄基醚；四氫吡喃基醚；矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、三-異丙基矽基氧基甲基、[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲 基或第三丁基二苯基矽基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如二甲基縮醛)；環狀縮酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧戊環及彼等本文所述者)；非環狀縮醛；環狀縮醛(例如，彼等本文所述者)；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫基縮酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫雜環戊烷)；原酸酯(例如，彼等本文所述者)及三芳基甲基(例如，三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；及彼等本文所述者)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及性質之化合物的鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸(例如氫鹵酸(例如，氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸(例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應獲得。醫藥鹽亦可通過使化合物與鹼反應以形成諸如以下等鹽來獲得：銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；諸如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、叁(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺等有機鹼的鹽及與諸如精胺酸基離胺酸等胺基酸形成的鹽。
除非另外明確說明，否則本申請案中、由其隨附申請專利範圍中所用之術語及片語及其變化形式應理解為開放性末端而非限制性。作為上述之實例，術語「包括」應解讀為意指「包括但不限於」(「including,without limitation」、「including but not limited to」)或「諸如此類」；本文所用術語「包含」與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義，且具有包括性或開放性末端且不排除額外未闡述要素或 方法步驟；術語「具有」應解釋為「至少具有」；術語「包括」應解釋為「包括但不限於」；術語「實例」用於所論述項目之提供實例性情況，並非其窮盡性或限制性列表；且諸如「較佳地」、「較佳」、「期望」、「合意的」及類似含義之詞語之使用不應理解為暗指某些特徵對於結構或功能係至關重要、必要或甚至重要的，相反而是僅意欲突出可用於或可不用於特定實施例中之替代或額外特徵。另外，術語「包含」應解釋為與片語「至少具有」或「至少包括」具有相同含義。當用於製程背景中時，術語「包含」意指該製程至少包括所述步驟，但可包括額外步驟。在用於化合物、組合物或器件背景中時，術語「包含」意指該化合物、組合物或器件至少包括所述特徵或組份，但亦可包括額外特徵或組份。同樣，除非另外明確說明，否則與連接詞「及」連接之項目組不應解讀為要求彼等項目之每一及每個節以群組存在，而是應解讀為「及/或」。類似地，除非另外明確說明，否則與連接詞「或」連接之項目組不應解讀為要求在該組內相互排斥，而是應解讀為「及/或」。
相對於本文中之實質上任何複數及/或單數術語之使用，彼等熟習此項技術者可在適於上下文及/或應用時自複數至單數及/或自單數至複數轉譯。為清晰起見，可明確地陳述各種單數/複數排列。不定冠詞「一」(「a」或「an」)不排除複數。單一處理器或其他單元可實現申請專利範圍中所述數個項目之功能。在互不相同的從屬申請專利範圍中陳述某些措施此一事實本身並不指示無法有利地使用此等措施之組合。申請專利範圍中之任何參考符號皆不應解釋為限制範疇。
應瞭解，在本文所述具有一或多個對掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則每一中心可獨立地為R-構型或S-構型或其混合物。因此，本文提供化合物可為對映異構純、對映異構富集、外消旋混合物，非對映異構純、非對映異構富集或立體異構混 合物。另外，應瞭解，在本文所述具有一或多個可定義為E或Z之雙鍵生成幾何異構物的任何化合物中，每一雙鍵可獨立地為其E或Z混合物。
同樣，應瞭解，在所述任何化合物中，亦意欲包括所有互變異構形式。舉例而言，意欲包括磷酸酯及硫代磷酸酯基團之所有互變異構物。硫代磷酸酯之互變異構物之實例包括以下：、 、及。此外，意欲包括業內已知之雜環鹼之所有互變異構物，包括天然及非天然嘌呤-鹼基及嘧啶-鹼基之互變異構物。
應瞭解，若本文揭示之化合物具有不足化合價，則化合物欲由氫或其同位素(例如，氫-1(氕)及氫-2(氘))填滿。
應瞭解，本文所述化合物可經同位素標記。用同位素(例如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。如化合物結構中代表之每一化學元素皆可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確經揭示或理解為於化合物中。於化合物中氫原子可存在之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外明確指明，否則在本文中提及化合物時涵蓋所有潛在同位素形式。
應瞭解，本文所述方法及組合包括結晶形式(亦稱作多晶型，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆疊佈置)、非晶形相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文所述化合物以與醫藥上可接受之溶劑(例如，水、乙醇或諸如此類)之溶劑化形式存在。在其他 實施例中，本文所述化合物以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量的溶劑，且可在使用醫藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇或諸如此類)結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑係醇時形成醇合物。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。通常，出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等同於非溶劑化形式。
若提供值之範圍，則該範圍之上限及下限、以及上限與下限之間每一中介值皆涵蓋於實施例內。
使用方法：
本文所述之一些實施例係關於改善及/或治療諾羅病毒感染之方法，其可包括投與有效量之一或多種本文所述化合物或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物、式(II)化合物及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文所述之其他實施例係關於預防諾羅病毒感染之方法，其可包括投與有效量之一或多種本文所述化合物或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物、式(II)化合物及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。
本文所述之其他實施例係關於抑制諾羅病毒病毒複製之方法，其可包括使感染諾羅病毒之細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、有效量之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽、有效量之式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物、式(II)化合物及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文所述之又一些實施例係關於抑制以下中之至少一者之諾羅病毒複製的方法：聚合酶蛋白酶及解旋酶。
在一些實施例中，有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽、有效量之一或多種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽、有效量之一或多種式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或包括一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物、式(II)化合物及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物可用於治療、改善及/或預防由諾羅病毒引起之感染之一或多個症狀。舉例而言，式(I)、(II)及/或(III)化合物可用於治療、改善及/或預防由諾羅病毒感染引起之以下一或多個症狀：腹部絞痛、噁心、腹瀉、嘔吐、脫水、發熱、頭痛、發冷、肌痛及咽喉痛。
可用於治療、改善及/或預防諾羅病毒感染之一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、一或多種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或一或多種式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽可為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其提供於第24頁至第115頁中所述之實施例中之任一者中。
如本文所用，術語「預防」(「prevent」及「preventing」)意指，由於個體具有抵抗感染之免疫力，個體不發生感染；或若個體被感染，則與若個體尚未投與/服用化合物之疾病嚴重程度相比，疾病之嚴重程度較小。預防之形式之實例包括向已暴露或可暴露於感染物(例如諾羅病毒)之個體預防性投與。
本文所用術語「治療」(「treat」、「treating」、「treatment」)、「治療性」及「療法」不必意指疾病或病況完全治癒或消失。可將疾病或病況之任何不期望體徵或症狀之任何程度之任何減輕視為治療及/或療法。此外，治療可包括可使個體之身體狀況或外觀之整體感覺惡化的行為。
術語「治療有效量」及「有效量」用於指示引發所指示生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑之量。舉例而言，化合物之治療有效 量可為用以預防、減輕或改善疾病之症狀或延長所治療個體之存活期所需的量。此反應可在組織、系統、動物或人類中發生且包括所治療疾病之體徵或症狀之減輕。彼等熟習此項技術者依據本文所提供揭示內容完全有能力測定有效量。作為劑量所需之本文揭示之化合物之治療有效量應取決於投與途徑、所治療動物(包括人類)之類型及所考慮具體動物之身體特性。劑量可經調整以達成期望效應，但應取決於諸如以下等因素：重量、飲食、並行用藥及彼等熟習醫學技術者將認識到之其他因素。
用於測定治療病毒感染(例如諾羅病毒感染)之方法之有效性的各種標識已為彼等熟習此項技術者所知。適宜標識之實例包括(但不限於)病毒負荷降低、病毒複製減少、血清轉變所需時間減少(患者血清中不可檢測到病毒)、臨床結果中之發病率或死亡率降低及/或疾病反應之其他標識。
在一些實施例中，式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之有效量係有效將病毒效價降低至不可檢測程度(例如，降低至約1000至約5000、約500至約1000或約100至約500個基因組複本/mL血清)的量。在一些實施例中，式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之有效量係與投與式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之前之病毒負荷相比有效降低病毒負荷的量。在一些實施例中，式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之有效量係與投與式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之前之病毒負荷相比有效達成個體血清中之病毒效價降低在約1.5-log至約2.5-log降低、約3-log至約4-log降低範圍內、或大於約5-log降低的量。舉例而言，其中病毒負荷係在投與式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之前及再次在完成利用式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述 化合物之醫藥上可接受之鹽之治療方案之後(例如，在完成後1週)的量度。在一些實施例中，式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽可引起諾羅病毒複製相對於個體中之治療前程度降低至至多1、1/2、1/3、1/4、1/5、1/10、1/15、1/20、1/25、1/50、1/75、1/100或更少，如在完成治療方案後(例如，在完成後1週)所測定。在一些實施例中，式(I)、(II)及/或(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽可引起諾羅病毒複製相對於治療前程度降低至約1/5至約1/2、約1/20至約1/10、約1/40至約1/15或約1/100至約1/50。
如彼等熟習此項技術者將易於瞭解，欲投與之活體內有用劑量及特點投與模式應取決於年齡、體重、折磨之嚴重程度及所治療哺乳動物種類、所用特定化合物及使用該等化合物之特定用途。有效劑量量(亦即，達成期望結果所需之劑量量)之測定可由彼等熟習此項技術者使用常規方法(例如人類臨床試驗及活體外研究)來完成。
端視期望效應及治療適應症而定，劑量可寬泛變化。或者，劑量可基於患者之表面積且根據其計算，如彼等熟習此項技術者所瞭解。儘管精確劑量應以藥物-對-藥物基測定，但在大多數情形下，可關於劑量作出一些一般化。成年人類患者之日劑量方案可為(例如)介於0.01mg與3000mg每一活性成份之間、較佳介於1mg與700mg之間(例如5mg至200mg)之口服劑量。劑量可為單一劑量或在一或多天過程中給予之兩個或更多個之一系列，如個體所需。在一些實施例中，化合物將投與連續治療時段，例如投與一週或更長或數月或數年。
在已針對至少一些病況確立化合物之人類劑量之情況中，可使用彼等相同劑量，或介於已確立人類劑量之約0.1%與500%之間、更佳介於約25%與250%之間之劑量。若未確立人類劑量，如同新發現之醫藥組合物之情形，則可自ED50或ID50值或源自活體外或活體內研究之其他適當值(如由動物中之毒性研究及功效研究所定性)推斷適宜人 類劑量。
在投與醫藥上可接受之鹽之情形下，劑量可以游離鹼計算。如彼等熟習此項技術者所瞭解，在某些情況下，可能需要所投與本文揭示之化合物之量超過或甚至遠超過上述較佳劑量範圍以有效且強烈地治療侵襲性疾病或感染。
可個別地調節劑量量及間隔以提供足以維持調節效應或最小有效濃度(MEC)之活性部分之血漿含量。MEC可針對每一化合物而變，但可自活體外數據估計。達成MEC所需之劑量將取決於個體特性及投與途徑。然而，HPLC分析或生物分析可用於測定血漿濃度。亦可使用MEC值測定劑量間隔。應使用在10%至90%、較佳介於30%至90%且最佳介於50%至90%時間內維持血漿含量高於MEC之方案投與組合物。在局部投與或選擇性攝取之情形下，藥物之有效局部濃度可與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師應知曉由於毒性或器官功能障礙如何及何時停止、中斷或調節投與。反之，若臨床反應不夠(排除毒性)，則主治醫師亦應知曉調節治療至更高程度。在所關注病症之管控中所投與劑量之數量級應隨欲治療病況之嚴重程度及投與途徑而變。舉例而言，病況之嚴重程度可部分地藉由標準預測評估方法來評估。另外，該劑量且(可能)劑量頻率亦應根據個體患者之年齡、體重及反應而有所變化。與上文論述之病況相當之程式可用於獸醫學中。
可使用已知方法評估本文揭示之化合物之功效及毒性。舉例而言，可藉由測定對細胞系(例如哺乳動物、且較佳人類細胞系)之活體外毒性確立共享某些化學部分之特定化合物或化合物亞組之毒性。該等研究之結果經常可預測動物(例如哺乳動物或更特定而言人類)中之毒性。或者，可使用已知方法測定動物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中之特定化合物之毒性。可使用若干公認方法(例如活體外方法、 動物模型或人類臨床試驗)確立特定化合物之功效。在選擇模型以測定功效時，可藉由當前技術指導熟習此項技術者以選擇適當模型、劑量、投與途徑及/或方案。
化合物
本文揭示之一些實施例係關於選自式(I)、式(II)及式(III)之化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽：
其中：B1A、B1B及B1C可獨立地為視情況經取代之雜環鹼或具有經保護之胺基之視情況經取代之雜環鹼；Raa1及Raa2可獨立地為氫或氘；RA可為氫、氘、未經取代之C1-3烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-3炔基或氰基；R1A可選自氫、視情況經取代之醯基、視情況經取代之O-連接之胺基酸、、及；R2A可選自氫、鹵素、疊氮基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之O-C3-6烯基、視情況經取代之O-C3-6炔基及氰基；R3A可選自鹵素、OH、-OC(=O)R”A及 視情況經取代之O-連接之胺基酸；R1B可選自O-、OH、視情況經取代 之C1-6烷氧基、、、 、、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R1C及R2C可獨立地選自O-、OH、視情況經取代之C1-6烷氧基、、 、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取 代之N-連接之胺基酸酯衍生物；或R1C可為且R2C可為O-或OH；R2B及R3C可獨立地選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之-O-C3-6烯基、視情況經取代-O-C3-6炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及氰基；R4C可選自OH、-OC(=O)R”C及視情況經取代之O-連接之胺基酸；R4A、R3B及R5C可獨立地選自氫、鹵素、OR1D、視情況經取代之O-連接之胺基酸、疊氮基及NR2DR3D；R1D可為氫或-C(=O)R”D；R2D及R3D可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；R5A、R4B及R6C可獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6 炔基；R6A、R7A及R8A可獨立地選自不存在、氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基、視情況經取代之*- (CR17AR18A)q-O-C1-24烯基、、 、及；或R6A可 為且R7A可不存在或為氫；或R6A及R7A可一起 形成選自視情況經取代之及視情況經取代之之部分，其中連接至R6A及R7A之氧及磷及該部分形成6員至10員環系；R9A可獨立地選自視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、NR30AR31A、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R10A及R11A可獨立地為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R12A、R13A及R14A可獨立地不存在或為氫；每一R15A、每一R16A、 每一R17A及每一R18A可獨立地為氫、視情況經取代之C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R5B、R6B、R8B、R9B、R9C、R10C、R12C及R13C可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R21A、R24A、R7B、R10B、R11C及R14C可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基、視情況 經取代之-O-單環雜環基及；R25A1、R25A2、R29A、R11B1、R11B2、R15C1及R15C2可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R16C、R17C及R18C可獨立地不存在或為氫；R26A及R27A可獨立地為-C≡N或選自C2-8有機基羰基、C2-8烷氧基羰基及C2-8有機基胺基羰基之視情況經取代之取代基；R28A可選自氫、視情況經取代之C1-24-烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基；R30A及R31A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24-烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基；對於式(III)，-------可為單鍵或雙鍵；在-------係單鍵時，每一R7C及每一R8C皆可獨立地為氫或鹵素；且在-------係雙鍵時，每一R7C皆不存在且每一R8C皆可獨立地為氫或鹵素；R”A、R”C及R”D可獨立地為視情況經取代之C1-24-烷基；d、j及h可獨立地為1或2；e1、k1及w1可獨立地為0或1；e2、k2及w2可獨立地為3、4或5；m及n可獨立地為0或1；p及q可獨立地選自1、2及3；r可為1或2；且Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B、Z2B及Z1C可獨立地為O或S。
在一些實施例中，化合物可為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：B1A可為視情況經取代之雜環鹼或具有經保護之胺基之視 情況經取代之雜環鹼；Raa1及Raa2可獨立地為氫或氘；RA可為氫、氘、未經取代之C1-3烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-3炔基 或氰基；R1A可選自氫、、及；R2A可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之-O-C3-6烯基、視情況經取代之-O-C3-6炔基及氰基；R3A係鹵素、OH、-OC(=O)R”A及視情況經取代之O-連接之胺基；R4A可選自氫、鹵素、OR1D、視情況經取代之O-連接之胺基酸、疊氮基及NR2DR3D；R1D可為氫或-C(=O)R”D；R2D及R3D可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；R5A可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；R6A、R7A及R8A可獨立地選自不存在、氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基、視情況經取代之*-(CR17AR18A)q-O-C1-24烯基、 、、及 ；或R6A可為且R7A可不存在或為 氫；或R6A及R7A可一起形成選自視情況經取代之及視情況經取 代之之部分，其中連接至R6A及R7A之氧、磷及部分形成6員至10員環系；R9A可獨立地選自視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、NR30AR31A、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R10A及R11A可獨立地為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R12A、R13A及R14A可獨立地為不存在或氫；每一R15A、每一R16A、每一R17A及每一R18A可獨立地為氫、視情況經取代之C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A及R23A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R21A及R24A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代 之-O-雜芳基、視情況經取代之-O-單環雜環基及；R25A1、R25A2及R29A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R26A及R27A可獨立地為-C≡N或選自C2-8有機基羰基、C2-8烷氧基羰基及C2-8有機基胺基羰基之視情況經取代之取代基；R28A可選自氫、視情況經取代之C1-24-烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情 況經取代之C3-6環烯基；R30A及R31A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24-烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基；R”A及R”D可獨立地為視情況經取代之C1-24-烷基；h可為1或2；w1可為0或1；w2可為3、4或5；m可為0或1；p及q可獨立地選自1、2及3；r可為1或2；且Z1A、Z2A、Z3A及Z4A可獨立地為O或S。
在一些實施例中，式(I)化合物可具有本文所示結構，前提係在 R1A係(其中R8A係未經取代之C1-4烷基或視情況經鹵素或甲基經對-取代之苯基且R9A係選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、***酸、色胺酸、甲硫胺酸及脯胺酸之胺基酸之甲基酯、乙基酯、異丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯)；R3A係OH；R4A係氟；R5A係氟或氫；且B1A係未經取代之尿嘧啶時；則R2A不可為-OCH3。在一些實施例中，式(I)化合物可具有本文所示結構，前提係在R1A係H；R3A係OH；R4A係氟；R5A係氟；且B1A係未經取代之胞嘧啶時；則R2A不可為聯烯基。在一些實施例中，式(I)化合物可具有本文所示結構，前提係在R1A係H；R3A係OH；R4A係氟；R5A係氫；且B1A係未經取代之胸腺嘧啶時；則R2A不可為經N-醯胺基取代之C1烷基(例如，-NC(=O)CF3)。在一些實施例中，式(I)化合物可具有本文所示結構，前提係在R1A係H；R3A係OH；R4A係氟；R5A係氟；且B1A係未經取代之胞嘧啶時；則R2A不可為乙炔基。在一些實施例中，R2A不可為氫。在一些實施例中，在R2A係氫時，則R5A可選自鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基。
在一些實施例中，R1A可為。在一些實施例中，R6A及 R7A二者可皆為氫。在其他實施例中，R6A及R7A二者皆可不存在。在又一些實施例中，至少一個R6A及R7A可不存在。在再一些實施例中，至少一個R6A及R7A可為氫。彼等熟習此項技術者瞭解，在R6A及/或R7A不存在時，相關氧將具有負電荷。舉例而言，在R6A不存在時，與R6A相關之氧將具有負電荷。在一些實施例中，Z1A可為O(氧)。在其他實施例中，Z1A可為S(硫)。在一些實施例中，R1A可為單磷酸酯。在其他實施例中，R1A可為單硫代磷酸酯。
在一些實施例中，在R1A係時，R6A及R7A中之一者可為氫，且R6A及R7A中之另一者可選自視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R6A及R7A中之一者可為氫，且R6A及R7A中之另一者可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R6A及R7A二者皆可獨立地選自視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R6A及R7A二者可皆為視情況經取代之C2-24烯基。在一些實施例中，R6A及R7A可獨立地為以下之視情況經取代之型式：十四烯基、十四烷基、十六烯基、十六烷基、十六碳烯基、油基、反油基、十八烯基、亞油烯基、α-亞麻烯基、花生四烯基、二十碳五烯基、瓢兒菜基、二十二碳六烯基、辛醯基、辛基、月桂基、硬脂基、花生烷基、山萮基、二十四烷基及蠟基。
在一些實施例中，R6A及R7A中之至少一者可為*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基。在其他實施例中，R6A及R7A二者可皆為*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基。在一些實施例中，每一R15A及每一R16A皆可為氫。在其他實施例中，R15A及R16A中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R15A及R16A中之至少一者可為烷氧基(例如，苯甲醯氧基)。在一些實施例中，p可為1。在其他實施例中，p可為2。在又一些實施例中，p可為3。
在一些實施例中，R6A及R7A中之至少一者可為*-(CR17AR18A)q-O-C2-24烯基。在其他實施例中，R6A及R7A二者可皆為*-(CR17AR18A)q-O-C2-24烯基。在一些實施例中，每一R17A及每一R18A皆可為氫。在其他實施例中，R17A及R18A中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，q可為1。在其他實施例中，q可為2。在又一些實施例中，q可為3。在R6A及R7A中之至少一者係*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基或*-(CR17AR18A)q-O-C2-24烯基時，C1-24烷基可選自辛醯基、辛基、月桂基、十四烷基、十六烷基、硬脂基、花生烷基、山萮基、二十四烷基及蠟基，且C2-24烯基可選自十四烯基、十六烯基、十六碳烯基、油基、反油基、十八烯基、亞油烯基、α-亞麻烯基、花生四烯基、二十碳五烯基、瓢兒菜基及二十二碳六烯基。
在一些實施例中，在R1A係時，R6A及R7A中之至少一者 可選自、及 ；且R6A及R7A中之另一者可選自不存在、氫、視 情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。
在一些實施例中，R6A及R7A中之至少一者可為或 。在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆 為。在R6A及R7A中之一者或二者係時，R19A及R20A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；且R21A可選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基、視情況經取代之-O-單環雜環基及 。在一些實施例中，R19A及R20A可為氫。在其他實施例中，R19A及R20A中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R21A可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R21A可為視情況經取代之芳基。在又一些實施例中，R21A可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在 再一些實施例中，R21A可為。
在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為 。在R6A及R7A中之一者或二者係 時，R22A及R23A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R24A可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基、視 情況經取代之-O-單環雜環基及；且Z4A可獨立地為O(氧)或S(硫)。在一些實施例中，R22A及R23A可為氫。在其他實施例中，R22A及R23A中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R24A可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R24A可為視情況經取代之芳基。在又一些實施例中，R24A可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在 再一些實施例中，R24A可為。在一些實施例中，h可為1。在其他實施例中，h可為2。在一些實施例中，Z4A可為O(氧)。在其他實施例中，Z4A可為或S(硫)。在一些實施例中，R6A及R7A中之一者或二者可為異丙基氧基羰基氧基甲基。在一些實施例中，R6A及R7A中之一者或二者可為新戊醯基氧基甲基。在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為異丙基氧基羰基氧基甲基，且形成雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)(雙(POC))前藥。在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為新戊醯基氧基甲基，且形成雙(新戊醯基氧基甲基)(雙(POM))前藥。
在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為，其中R26A及R27A可獨立地為-C≡N或選自C2-8有機基羰基、C2-8烷氧基羰基及C2-8有機基胺基羰基之視情況經取代之取代基；R28A可選自氫、視情況經取代之C1-24-烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯 基；且r可為1或2。之實例包括(但不限於)以 下：、、 、及 。
在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R6A及R7A中之至少一者可為視情況經取代之芳基。舉例而言，R6A及R7A二者可為視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基。在經取代時，經取代之芳基可經1、2、3或3個以上取代基取代。在存在兩個以上取代基時，取代基可相同或不同。在一些實施例中，在R6A及R7A中之至少一者係經取代之苯基時，經取代之苯基可為經對-、鄰-或間-取代之苯基。
在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R6A及R7A中之至少一者可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。舉例而言，R6A及R7A二者可皆為視情況經取代之苄基。在經取代時，經取代之苄基可經1、2、3或3個以上取代基取代。在存在兩個以上取代基時，取代基可相同或不同。在一些實施例中，芳基(C1-6烷基)之芳基可為經對-、鄰-或間-取代之苯基。
在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為。在一些實施例中，R6A及R7A中之至少一者可為。在一些實施例中，R25A1可為氫。在其他實施例中，R25A1可為視情況經取代之C1-24烷基。在又一些實施例中，R25A1可為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R25A1可為C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，w1可為0。在其他實施例中，w1可為1。在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為S-醯基硫代乙基(SATE)且形成SATE酯前藥。
在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為。在 一些實施例中，R6A及R7A中之至少一者可為。在一些實施例中，R25A2可為氫。在其他實施例中，R25A2可為視情況經取代之C1-24烷基。在又一些實施例中，R25A2可為視情況經取代之芳基，例如，視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R25A2可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R25A2可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，w2可為3。在其他實施例中，w2可為4。在又一些實施例中，w2可為5。
在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為。在一些實 施例中，R6A及R7A中之至少一者可為。在一些實施例中，R29A可為氫。在其他實施例中，R29A可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，R29A可為C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在又一些實施例中，R29A可為視情況經取代之芳基，例如視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基。在一些實施例中，R6A及R7A二者可皆為二氧雜環戊烯基團且 形成二氧雜環戊烯前藥。
在一些實施例中，R1A可為；R6A可為 ；R7A可不存在或為氫；R12A、R13A及R14A可獨立地不存在或為氫；且m可為0或1。在一些實施例中，m可為0，且R7A、R12A及R13A可獨立地為不存在或氫。在其他實施例中，m可為1，且R7A、R12A、R13A及R14A可獨立地為不存在或氫。彼等熟習此項技術者瞭解，在m係0時，在Z1A係氧時，R6A可為二磷酸酯，或在Z1A係硫時，R6A可為α-硫代二磷酸酯。同樣，彼等熟習此項技術者瞭解，在m係1時，在Z1A係氧時，R6A可為三磷酸酯，或在Z1A係硫時，R6A可為α-硫代三磷酸酯。
在一些實施例中，R6A及R7A可一起形成視情況經取代之。 舉例而言，R1A可為視情況經取代之。在經取代時，該環可經取代1、2、3或更多次。在經多個取代基取代時，取代基可為相同 或不同。在一些實施例中，在R1A係時，環可經視情況經取代之芳基及/或視情況經取代之雜芳基取代。適宜雜芳基之實例係吡啶基。在一些實施例中，R6A及R7A可一起形成視情況經取代之 ，例如，其中R32A可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R6A及R7A可形成環狀1-芳基-1,3-丙基酯(HepDirect)前藥部分。
在一些實施例中，R6A及R7A可一起形成視情況經取代之 ，其中連接至R6A及R7A之氧、磷及該部分形成6員至10員 環系。視情況經取代之之實例包括、 、及。在一些實施例中，R6A及R7A可形成環水楊醇(cyclosaligenyl，cycloSal)前藥。
在一些實施例中，R6A及R7A可相同。在一些實施例中，R6A及R7A可不同。
在一些實施例中，Z1A可為氧。在其他實施例中，Z1A可為硫。
在一些實施例中，R1A可為。在一些實施例中，R8A可選自不存在、氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基；且R9A可獨立地選自視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基。
在一些實施例中，R8A可為氫，且R9A可為視情況經取代之C1-6烷 基。適宜C1-6烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R8A可為氫，且R9A可為NR30AR31A，其中R30及R31可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基。
在一些實施例中，R8A可不存在或為氫；且R9A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。在其他實施例中，R8A可為視情況經取代之芳基；且R9A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。在又一些實施例中，R8A可為視情況經取代之雜芳基；且R9A可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。在一些實施例中，R9A可選自丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物之實例包括以下之視情況經取代之型式：丙胺酸異丙基酯、丙胺酸環己基酯、丙胺酸新戊基酯、纈胺酸異丙基酯及白胺酸異 丙基酯。在一些實施例中，R9A可具有結構，其中R33A可選自氫、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵代烷基；R34A可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且 R35A可為氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R34A及R35A可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在R34A經取代時，R34A可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷基硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R34A可為未經取代之C1-6-烷基，例如彼等本文所述者。在一些實施例中，R34A可為氫。在其他實施例中，R34A可為甲基。在一些實施例中，R33A可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6-烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R33A可為甲基或異丙基。在一些實施例中，R33A可為乙基或新戊基。在其他實施例中，R33A可為視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在實施例中，R33A可為視情況經取代之環己基。在又一些實施例中，R33A可為視情況經取代之芳基，例如苯基及萘基。在再一些實施例中，R33A可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R33A可為視情況經取代之苄基。在一些實施例中，R33A可為視情況經取代之C1-6鹵代烷基，例如，CF3。在一些實施例中，R35A可為氫。在其他實施例中，R35A可為視情況經取代之C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在實施例中，R35A可為甲基。在一些實施例中，R34A及R35A可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。端視針對R34A及R35A選擇之基團而定，附接R34A及R35A之碳可為對掌性中心。在一些實施例中，附接R34A及R35A之碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，附接R34A及R35A之碳可為(S)-對 掌性中心。
在一些實施例中，在R1A係時，Z2A可為O(氧)。在其他 實施例中，在R1A係時，Z2A可為S(硫)。在一些實施例中， 在R1A係時，式(I)化合物可為胺基磷醯酯前藥，例如芳基胺基磷醯酯前藥。
在一些實施例中，R1A可為。在一些實施例中，R10A及R11A二者可皆為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。在一些實施例中，R10A及R11A可獨立地選自丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。在一些實施例中，R10A及R11A可為以下之視情況經取代之型式：丙胺酸異丙基酯、丙胺酸環己基酯、丙胺酸新戊基酯、纈胺酸異丙基酯及白胺酸異丙基酯。在一些實施例中，R10A及R11A可獨立地 具有結構，其中R36A可選自氫、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵代烷基；R37A可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R38A可為氫或視情況經取代之C1-4-烷 基；或R37A及R38A可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在R37A經取代時，R37A可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷基硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R37A可為未經取代之C1-6-烷基，例如彼等本文所述者。在一些實施例中，R37A可為氫。在其他實施例中，R37A可為甲基。在一些實施例中，R36A可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6-烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R36A可為甲基或異丙基。在一些實施例中，R36A可為乙基或新戊基。在其他實施例中，R36A可為視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在實施例中，R36A可為視情況經取代之環己基。在又一些實施例中，R36A可為視情況經取代之芳基，例如苯基及萘基。在再一些實施例中，R36A可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R36A可為視情況經取代之苄基。在一些實施例中，R36A可為視情況經取代之C1-6鹵代烷基，例如，CF3。在一些實施例中，R38A可為氫。在其他實施例中，R38A可為視情況經取代之C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在實施例中，R38A可為甲基。在一些實施例中，R37A及R38A可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。端視針對R37A及R38A選擇之基團而定，附接R37A及R38A之碳可為對掌性中心。在一些實施例中，附接R37A及R38A之碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，附接R37A及R38A之碳可為(S)-對掌性中心。 適宜及基團之實例包括以下： 及。
在一些實施例中，R10A及R11A可相同。在一些實施例中，R10A及R11A可不同。
在一些實施例中，Z3A可為O(氧)。在其他實施例中，Z3A可為S(硫)。在一些實施例中，在R1A係時，式(I)化合物可為膦二醯胺前藥。
在一些實施例中，R1A可為氫。在一些實施例中，R1A可為視情況經取代之醯基。在其他實施例中，R1A可為-C(=O)R39A，其中R39A可選自視情況經取代之C1-12烷基、視情況經取代之C2-12烯基、視情況經取代之C2-12炔基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C5-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R39A可為經取代之C1-12烷基。在其他實施例中，R39A可為未經取代之C1-12烷基。在又一些實施例中，R39A可為未經取代之C2-12烷基。在再一些實施例中，R39A可為未經取代之C2-6烷基。
在又一些實施例中，R1A可為視情況經取代之O-連接之胺基酸。適宜O-連接之胺基酸之實例包括丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適宜胺基酸之其他實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。在一些實施例中，O-連接之胺基酸可具有結構，其中R40A可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況 經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R41A可為氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R40A及R41A可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。彼等熟習此項技術者瞭解，在R1A係視情況經取代之O-連接之胺基酸時，式(I)之R1AO-之氧係視情況經取代之O-連接之胺基酸 之一部分。舉例而言，在R1A係時，以「*」指示之氧係式(I)之R1AO-之氧。
在R40A經取代時，R40A可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷基硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R40A可為未經取代之C1-6-烷基，例如彼等本文所述者。在一些實施例中，R40A可為氫。在其他實施例中，R40A可為甲基。在一些實施例中，R41A可為氫。在其他實施例中，R41A可為視情況經取代之C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在實施例中，R41A可為甲基。端視針對R40A及R41A選擇之基團而定，附接R40A及R41A之碳可為對掌性中心。在一些實施例中，附接R40A及R41A之碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，附接R40A及R41A之碳可為(S)-對掌性中心。
適宜之實例包括以下：、、 及。
在一些實施例中，R2A可選自視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之-O-C3-6烯基、視情況經取代之-O-C3-6炔基及氰基，且R3A可選自OH、-OC(=O)R”A及視情況經取代之O-連接之胺基酸。
各種基團可附接至戊糖環之4’-位。在一些實施例中，R2A可為氫。在其他實施例中，R2A可為鹵素，例如氟。在又一些實施例中，R2A可為疊氮基。在一些實施例中，R2A可為視情況經取代之C1-6烷基。適宜C1-6烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R2A可為未經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R2A可為經取代之C1-6烷基。舉例而言，R2A可為經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基(例如，CH2OH)、經烷氧基取代之C1-6烷基(例如，-C1-6烷基-O-C1-6烷基及CH2OCH3)、經亞氧硫基取代之C1-6烷基(例如，-C1-6烷基-S-C1-6烷基及CH2SCH3)、經疊氮基取代之C1-6烷基或經胺基取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2A可為C1-6鹵代烷基。舉例而言，R2A可為C1-6溴烷基、C1-6氯烷基或C1-6氟烷基，例如CH2Br、CH2Cl、CH2F、CHF2或CHFCH3。在其他實施例中，R2A可為C1-6疊氮基烷基(例如，N3CH2-)。在又一些實施例中，R2A可為C1-6胺基烷基(例如，NH2CH2-)。在一些實施例中，R2A可為視情況經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R2A可為經取代之C2-6烯基。在其他實施例中，R2A可為未經取代之C2-6烯基。舉例而言，R2A可為乙烯基、丙烯基或聯烯基。在又一些實施例中，R2A可為視情況經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R2A可為經取代之C2-6炔基。在其他實施例中，R2A可為未經取代之C2-6炔基。適宜C2-6炔基包括乙炔基及丙炔基。在再一些實施例中，R2A可為視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例 中，R2A可為經取代之C3-6環烷基。在其他實施例中，R2A可為未經取代之C3-6環烷基。C3-6環烷基之非限制性列表包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一些實施例中，R2A可為視情況經取代之-O-C1-6烷基。在一些實施例中，R2A可為經取代之-O-C1-6烷基。在其他實施例中，R2A可為未經取代之-O-C1-6烷基。適宜O-C1-6烷基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(具支鏈及直鏈)及己氧基(具支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R2A可為視情況經取代之-O-C3-6烯基。在一些實施例中，R2A可為經取代之-O-C3-6烯基。在其他實施例中，R2A可為未經取代之-O-C3-6烯基。在又一些實施例中，R2A可為視情況經取代之-O-C3-6炔基。在一些實施例中，R2A可為經取代之-O-C3-6炔基。在其他實施例中，R2A可為未經取代之-O-C3-6炔基。在又一些實施例中，R2A可為氰基。(段落A)
附接至戊糖環之3’-位之基團可變。在一些實施例(包括第47頁至第48頁段落A之彼等)中，R3A可為鹵素，例如，氟。在其他實施例(包括第47頁至第48頁段落A之彼等)中，R3A可為OH。在又一些實施例(包括第47頁至第48頁段落A之彼等)中，R3A可為視情況經取代之O-連接之胺基酸。適宜O-連接之胺基酸之實例包括丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適宜胺基酸之其他實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。在一些實施例中，O-連接之胺基酸可具有結構，其中R42A可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況 經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R43A可為氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R42A及R43A可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在R42A經取代時，R42A可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷基硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R42A可為未經取代之C1-6-烷基，例如彼等本文所述者。在一些實施例中，R42A可為氫。在其他實施例中，R42A可為甲基。在一些實施例中，R43A可為氫。在其他實施例中，R43A可為視情況經取代之C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在實施例中，R43A可為甲基。端視針對R42A及R43A選擇之基團而定，附接R42A及R43A之碳可為對掌性中心。在一些實施例中，附接R42A及R43A之碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，附接R42A及R43A之碳可為(S)-對掌性中心。
適宜之實例包括以下：、、 及。
在又一些實施例(包括第47頁至第48頁段落A之彼等)中，R3A可為-OC(=O)R”A，其中R”A可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，R”A可為經取代之C1-8烷基。在其他實施例中，R”A可為未經取代 之C1-8烷基。在又一些實施例(包括第47頁至第48頁段落A之彼等)中，R3A可為視情況經取代之-O-醯基。在再一些實施例(包括第47頁至第48頁段落A之彼等)中，R3A可為-OC(=O)R44A，其中R44A可選自視情況經取代之C1-12烷基、視情況經取代之C2-12烯基、視情況經取代之C2-12炔基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C5-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R44A可為經取代之C1-12烷基。在其他實施例中，R44A可為未經取代之C1-12烷基。
各種取代基可於戊糖環之2’-位處。在一些實施例中，R5A可為氫。在其他實施例中，R5A可為鹵素，例如，氟。在又一些實施例中，R5A可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5A可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R5A可為經取代之C1-6烷基。在再一些實施例中，R5A可為視情況經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R5A可為未經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R5A可為經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R5A可為視情況經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R5A可為未經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R5A可為經取代之C2-6炔基。
在一些實施例中，R4A可為氫。在其他實施例中，R4A可為鹵素，例如氟或氯。在又一些實施例中，R4A可為OR1D。舉例而言，R4A可為OH。在一些實施例中，R4A可為OC(=O)R"D。在其他實施例中，R4A可為視情況經取代之O-連接之胺基酸。在又一些實施例中，R4A可為疊氮基。在再一些實施例中，R4A可為NR2DR3D。舉例而言，R4A可為胺基、單取代之胺或二取代之胺。R4A之適宜O-連接之胺基酸之實例 包括(但不限於)：包括以下：、 、及。
在一些實施例中，R5A可為氫且R4A可為鹵素。在其他實施例中，R4A及R5A二者可皆為鹵素。
多個取代基可於戊糖環之1’-位處。在一些實施例中，RA可為氫。在一些實施例中，RA可為氘。在又一些實施例中，RA可為未經取代之C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基及異丙基)。在再一些實施例中，RA可為未經取代之C2-4烯基(例如，乙烯基、丙烯基(具支鏈或直鏈)及丁烯基(具支鏈或直鏈))。在一些實施例中，RA可為未經取代之C2-3炔基(例如乙炔基及丙炔基(具支鏈或直鏈))。在其他實施例中，RA可為未經取代之氰基。
多個取代基亦可於戊糖環之5’-位處。在一些實施例中，Raa1及Raa2二者可皆為氫。在其他實施例中，Raa1可為氫且Raa2可為氘。在又一些實施例中，Raa1及Raa2二者可皆為氘。
在一些實施例中，R2A可為C1-6鹵代烷基，R3A可為OH或視情況經取代之醯基，R4A可為鹵素(例如，氟或氯)。在一些實施例中，R3A及R5A可各自為視情況經取代之醯基。
在一些實施例中，R2A不可為羥基。在一些實施例中，在R4A係羥基、胺基或氟且R5A係氫或甲基時，則R2A不可為氫。在一些實施例中，R2A不可為氫。在一些實施例中，R2A不可為鹵素(例如，氟)。在一些實施例中，R2A不可為疊氮基。在一些實施例中，R2A不可為甲氧 基。在一些實施例中，在B1A係經取代之或未經取代之尿嘧啶時，R2A不可為甲氧基。在一些實施例中，B1A係經取代或未經取代之胞嘧啶。在其他實施例中，B1A係經取代之或未經取代之胸腺嘧啶。在又一些實施例中，B1A不可為經取代之或未經取代之尿嘧啶。在一些實 施例中，在Z1A係時，R2A不可為甲氧基，其中R8A係未經取代之C1-6烷基或經對-取代之苯基；且R9A係視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。在一些實施例 中，在Z1A係時，R2A不可為甲氧基。在一些實施例中，R2A 不可為烷氧基(例如，在Z1A係時)。在一些實施例中，在R2A係未經取代之烯基或未經取代之炔基時，B1A不可為胞嘧啶。在一些實施例中，在R2A係視情況經取代之烷基時，B1A不可為胸腺嘧啶。在一些實施例中，R2A不可為未經取代之烷氧基(例如甲氧基)、視情況經取代之烯基(例如聯烯基)、未經取代之炔基(例如乙炔基)或經非鹵素取代基取代之C1烷基。在一些實施例中，R2A不可為未經取代之烷氧基(例如甲氧基)、視情況經取代之烯基(例如聯烯基)、視情況經取代之炔基(例如乙炔基)或經非鹵素取代基取代之C1-4烷基。在一些實施例中，R2A不可為視情況經取代之炔基(例如乙炔基)、CH3或CF3。在一些實施例中，在B1A係經取代之或未經取代之胞嘧啶時，則R2A可為疊氮基。在一些實施例中，R1A不可為H。在一些實施例中，在B1A係視情況經取代之胞嘧啶或視情況經取代之胸腺嘧啶時，R1A不可為H。在一些實施例中，R4A不可為溴。在一些實施例中，式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽不可為2’-C-甲基胞苷、利巴韋林(ribavirin)、β- d- N 4-羥基胞苷、2’-F-2’-甲基胞苷、2-硫脲苷、6-氮雜-尿苷、5-硝基胞苷及/或2’-胺基-2’-去氧胞苷或上述之單-、二-及/或三-磷酸酯。
各種視情況經取代之雜環鹼可附接至戊糖環。在一些實施例中，胺及/或胺基中之一或多者可經適宜保護基團保護。舉例而言，胺基可藉由將胺及/或胺基轉換成醯胺或胺基甲酸酯加以保護。在一些實施例中，視情況經取代之雜環鹼或具有一或多個經保護之胺基之視情況經取代之雜環鹼可具有以下結構中之一者： 、及；其中：RA2可選自氫、鹵素及NHRJ2，其中RJ2可選自氫、-C(=O)RK2及-C(=O)ORL2；RB2可為鹵素或NHRW2，其中RW2可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RM2及-C(=O)ORN2；RC2可為氫或NHRO2，其中RO2可選自氫、-C(=O)RP2及-C(=O)ORQ2；RD2可選自氫、氘、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RE2可選自氫、羥基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RR2及-C(=O)ORS2；RF2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；Y2及Y3可獨立地為N(氮)或CRI2，其中RI2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C2-6-烯基及視情況經取代之C2-6-炔基；W1可為NH或-NCH2-OC(=O)CH(NH2)- CH(CH3)2；RG2可為視情況經取代之C1-6烷基；RH2可為氫或NHRT2，其中RT2可獨立地選自氫、-C(=O)RU2及-C(=O)ORV2；且RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2及RV2可獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，可藉由用選自提供用於「經取代」之定義之取代基之列表的取代基置換一或多個氫修飾上文所示結構。
在一些實施例中，B1A可為。在其他實施例中， B1A可為。在又一些實施例中，B1A可為，例 如。在再一些實施例中，B1A可為，例如， 或。在一些實施例中，RD2可為氫。在其他實施例 中，B1A可為。在一些實施例中，RB2可為NH2。在其他實施例中，RB2可為NHRW2，其中RW2可為-C(=O)RM2或-C(=O)ORN2。在 又一些實施例中，B1A可為。在一些實施例中，B1A可為 。
在一些實施例中，式(I)化合物可具有選自以下中之一者之結構： 、、及 ，或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。在此段落之一些實施例中，B1A可為視情況經取代之嘌呤鹼基。在此段落之其他實施例中，B1A可為視情況經取代之嘧啶鹼基。在此段落之一些實施例中，B1A可為鳥嘌呤。在此段落之其他實施例中，B1A可為胸腺嘧啶。 在此段落之又一些實施例中，B1A可為胞嘧啶。在此段落之再一些實施例中，B1A可為尿嘧啶。在此段落之一些實施例中，B1A可為腺嘌呤。在此段落之一些實施例中，R1A可為氫。在此段落之其他實施例中，R1A可為視情況經取代之醯基。在此段落之又一些實施例中，R1A可為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。在此段落之又一些實施例中，R1A可為胺基磷醯酯前藥，例如芳基胺基磷醯酯前藥。在此段落之一些實施例中，R1A可為醯基氧基烷基酯磷酸酯前藥。在此段落之其他實施例中，R1A可為S-醯基硫代乙基(SATE)前藥。在又一些實施例中，R1A可為膦二醯胺前藥。在此段落之再一些實施例中，R1A可為環狀1-芳基-1,3-丙基酯(HepDirect)前藥部分。在此段落之一些實施例中，R1A為環水楊醇(cycloSal)前藥。
在一些實施例中，化合物可為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：B1B可為視情況經取代之雜環鹼或具有經保護之胺基之視情況經取代之雜環鹼；R1B可選自O-、OH、視情況經取代之C1-6烷氧 基、、、 、、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R2B可選自視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之-O-C3-6烯基、視情況經取代之-O-C3-6炔基及氰基；R3B可選自氫、鹵素、OR1D、視情況經取代之O-連接之胺基酸、疊氮基及NR2DR3D；R1D可為氫或-C(=O)R”D；R2D及R3D可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；R4B可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之 C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；R5B、R6B、R8B及R9B可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R7B及R10B可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基；R11B1及R11B2可選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；j可為1或2；k1可為0或1；k2可為3、4或5；R”D可為視情況經取代之C1-24-烷基且Z1B及Z2B可獨立地為O或S。
在一些實施例中，R1B可為O-。在其他實施例中，R1B可為OH。在又一些實施例中，R1B可為視情況經取代之C1-6烷氧基。舉例而言，R1B可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、直鏈或具支鏈戊氧基或直鏈或具支鏈己氧基。
在一些實施例中，R1B可為，其中R5B及R6B可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；且R7B可選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R5B及R6B可為氫。在其他實施例中，R5B及R6B中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R7B可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R7B可為視情況經取代之芳基。在又一些實施例中，R7B可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。
在一些實施例中，R1B可為，其中R8B及R9B可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R10B可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基；且Z2B可獨立地為O(氧)或S(硫)。在一些實施例中，R8B及R9B可為氫。在其他實施例中，R8B及R9B中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R10B可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R10B可為視情況經取代之芳基。在又一些實施例中，R10B可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，j可為1。在其他實施例中，j可為2。在一些實施例中，Z2B可為O(氧)。在其他實施例中，Z2B可為或S(硫)。在一些實施例中，R1B可為異丙基氧基羰基氧基甲基氧基，且形成雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)(雙(POC))前藥。在一些實施例中，R1B可為新戊醯基氧基甲基氧基，且形成雙(新戊醯基氧基甲基)(雙(POM))前藥。
在一些實施例中，R1B可為。在一些實施例中，R11B1可為氫。在其他實施例中，R11B1可為視情況經取代之C1-24烷基。在又一些實施例中，R11B1可為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R11B1可為C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，k1可為0。在其他實施例中，k1可為1。在一 些實施例中，R1B可為S-醯基硫基乙氧基(SATE)且形成SATE酯前藥。
在一些實施例中，R1B可為。在一些實施例中，R11B2可為氫。在其他實施例中，R11B2可為視情況經取代之C1-24烷基。在又一些實施例中，R11B2可為視情況經取代之芳基，例如，視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R11B2可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R11B2可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，k2可為3。在其他實施例中，k2可為4。在又一些實施例中，k2可為5。
在一些實施例中，R1B可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。舉例而言，R1B可為以下之視情況經取代之型式：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。在一些實施例中，R1B可選自丙胺酸異丙基酯、丙胺酸環己基酯、丙胺酸新戊基酯、纈胺酸異丙基酯及白胺酸異丙基酯。在一些實施例中，R1B可具有結構，其中R12B可選自氫、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵代烷基；R13B可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R14B可為氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R13B及R14B可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在R13B經取代時，R13B可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷基硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R13B可為未經取代之C1-6-烷基，例如彼等本文所述者。在一些實施例中，R13B可為氫。在其他實施例中，R13B可為甲基。在一些實施例中，R12B可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6-烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R12B可為甲基或異丙基。在一些實施例中，R12B可為乙基或新戊基。在其他實施例中，R12B可為視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在實施例中，R12B可為視情況經取代之環己基。在又一些實施例中，R12B可為視情況經取代之芳基，例如苯基及萘基。在再一些實施例中，R12B可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R12B可為視情況經取代之苄基。在一些實施例中，R12B可為視情況經取代之C1-6鹵代烷基，例如，CF3。在一些實施例中，R14B可為氫。在其他實施例中，R14B可為視情況經取代之C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在實施例中，R14B可為甲基。在一些實施例中，R13B及R14B可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。端視針對R13B及R14B選擇之基團而定，附接R13B及R14B之碳可為對掌性中心。在一些實施例中，附接R13B及R14B之碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，附接R13B及R14B之碳可為(S)-對掌性中心。
適宜基團之實例包括以下： 、及。
多個取代基可於戊糖環之4’-位處。在一些實施例中，R2B可為視情況經取代之C1-6烷基。適宜C1-6烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R2B可為未經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R2B可為經取代之C1-6烷基。舉例而言，R2B可為經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基(例如，CH2OH)、經烷氧 基取代之C1-6烷基(例如，-C1-6烷基-O-C1-6烷基及CH2OCH3)、經亞氧硫基取代之C1-6烷基(例如，-C1-6烷基-S-C1-6烷基及CH2SCH3)、經疊氮基取代之C1-6烷基或經胺基取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R2B可為C1-6鹵代烷基。舉例而言，R2B可為C1-6溴烷基、C1-6氯烷基或C1-6氟烷基，例如CH2Br、CH2Cl、CH2F、CHF2或CHFCH3。在其他實施例中，R2B可為C1-6疊氮基烷基(例如，N3CH2-).在又一些實施例中，R2B可為C1-6胺基烷基(例如，NH2CH2-)。在一些實施例中，R2B可為視情況經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R2B可為經取代之C2-6烯基。在其他實施例中，R2B可為未經取代之C2-6烯基。舉例而言，R2B可為乙烯基、丙烯基或聯烯基。在又一些實施例中，R2B可為視情況經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R2B可為經取代之C2-6炔基。在其他實施例中，R2B可為未經取代之C2-6炔基。適宜C2-6炔基包括乙炔基及丙炔基。在再一些實施例中，R2B可為視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，R2B可為經取代之C3-6環烷基。在其他實施例中，R2B可為未經取代之C3-6環烷基。C3-6環烷基之非限制性列表包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一些實施例中，R2B可為視情況經取代之-O-C1-6烷基。在一些實施例中，R2B可為經取代之-O-C1-6烷基。在其他實施例中，R2B可為未經取代之-O-C1-6烷基。適宜O-C1-6烷基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(具支鏈及直鏈)及己氧基(具支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R2B可為視情況經取代之-O-C3-6烯基。在一些實施例中，R2B可為經取代之-O-C3-6烯基。在其他實施例中，R2B可為未經取代之-O-C3-6烯基。在又一些實施例中，R2B可為視情況經取代之-O-C3-6炔基。在一些實施例中，R2B可為經取代之-O-C3-6炔基。在其他實施例中，R2B可為未經取代之-O-C3-6炔基。在又一些實施例中，R2B可為氰基。在再一些實施例中，R2B可為鹵素，例如氟。
各種取代基可於戊糖環之2’-位處。在一些實施例中，R4B可為氫。在其他實施例中，R4B可為鹵素，例如，氟。在又一些實施例中，R4B可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R4B可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R4B可為經取代之C1-6烷基。在再一些實施例中，R4B可為視情況經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R4B可為未經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R4B可為經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R4B可為視情況經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R4B可為未經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R4B可為經取代之C2-6炔基。
在一些實施例中，R3B可為氫。在其他實施例中，R3B可為鹵素，例如氟或氯。在又一些實施例中，R3B可為OR1D。舉例而言，R3B可為OH。在一些實施例中，R3B可為OC(=O)R”D。在其他實施例中，R3B可為視情況經取代之O-連接之胺基酸。在又一些實施例中，R3B可為疊氮基。在再一些實施例中，R3B可為NR2DR3D。舉例而言，R3B可為胺基、單取代之胺或二取代之胺。在R3B係視情況經取代之O-連接之胺基酸時，在一些實施例中，RD4可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且RD5可為氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或RD4及RD5可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。適於R3B之O-連接之胺基酸之 實例包括(但不限於)：、、、 及。
在一些實施例中，R3B可為鹵素，例如氟或氯。在一些實施例中，R4B可為氫且R3B可為鹵素。在其他實施例中，R3B及R4B二者可皆為鹵素。舉例而言，R3B及R4B二者可皆為氟。
在一些實施例中，Z1B可為O(氧)。在其他實施例中，Z1B可為S(硫)。
各種視情況經取代之雜環鹼可附接至戊糖環。在一些實施例中，胺及/或胺基中之一或多者可經適宜保護基團保護。舉例而言，胺基可藉由將胺及/或胺基轉換成醯胺或胺基甲酸酯加以保護。在一些實施例中，視情況經取代之雜環鹼或具有一或多個經保護之胺基之視情況經取代之雜環鹼可具有以下結構中之一者： 、、及；其中：RAB2可選自氫、鹵素及NHRJB2，其中RJB2可選自氫、-C(=O)RKB2及-C(=O)ORLB2；RBB2可為鹵素或NHRWB2，其中RWB2可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RMB2及-C(=O)ORNB2；RCB2可為氫或NHROB2，其中ROB2可選自氫、-C(=O)RPB2及-C(=O)ORQB2；RDB2可選自氫、氘、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯 基及視情況經取代之C2-6炔基；REB2可選自氫、羥基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RRB2及-C(=O)ORSB2；RFB2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；Y2B及Y3B可獨立地為N(氮)或CRIB2，其中RIB2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C2-6-烯基及視情況經取代之C2-6-炔基；RGB2可為視情況經取代之C1-6烷基；RHB2可為氫或NHRTB2，其中RTB2可獨立地選自氫、-C(=O)RUB2及-C(=O)ORVB2；且RKB2、RLB2、RMB2、RNB2、RPB2、RQB2、RRB2、RSB2、RUB2及RVB2可獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，可藉由用選自提供用於「經取代」之定義之取代基之列表的取代基置換一或多個氫修飾上文所示結構。
在一些實施例中，B1B可為。在其他實施例中， B1B可為。在又一些實施例中，B1B可為，例如 。在再一些實施例中，B1B可為，例如， 或。在一些實施例中，RDB2可為氫。在其他實施例中，B1B可 為。在一些實施例中，RBB2可為NH2。在其他實施例中，RBB2可為NHRWB2，其中RWB2可為-C(=O)RMB2或-C(=O)ORNB2。在又一 些實施例中，B1B可為。在一些實施例中，B1B可為 。
在一些實施例中，式(II)化合物可選自： 、、及 或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。在此段落之一些實施例中，B1B可為視情況經取代之嘌呤鹼基。在此段落之其他實施例中，B1B可為視情況經取代之嘧啶鹼基。在此段落之一些實施例中，B1B可為鳥嘌呤。在此段落之其他實施例中，B1B可為胸腺嘧啶。在此段落之又一些實施例中，B1B可為胞嘧啶。在此段落之再一 些實施例中，B1B可為尿嘧啶。在此段落之一些實施例中，B1B可為腺嘌呤。在此段落之一些實施例中，Z1B可為氧。在此段落之一些實施例中，Z1B可為硫。在此段落之又一些實施例中，R1B可為烷基羰基氧基烷氧基。在此段落之再一些實施例中，R1B可為烷氧基羰基氧基烷氧基。在此段落之一些實施例中，R1B可為C1-6烷氧基。
在一些實施例中，化合物可為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：B1C可為視情況經取代之雜環鹼或具有經保護之胺基之視情況經取代之雜環鹼；R1C及R2C可獨立地選自O-、OH、視情況經取 代之C1-6烷氧基、、、 、、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R3C可選自視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之-O-C3-6烯基、視情況經取代之-O-C3-6炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及氰基；R4C可選自OH、-OC(=O)R”C及視情況經取代之O-連接之胺基酸；R5C可選自氫、鹵素、OR1D、視情況經取代之O-連接之胺基酸、疊氮基及NR2DR3D；R1D可為氫或-C(=O)R”D；R2D及R3D可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基；R6C可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；R9C、R10C、R12C及R13C可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R11C及R14C可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之 -O-單環雜環基；R15C1及R15C2可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；-------可為單鍵或雙鍵；在-------係單鍵時，每一R7C及每一R8C皆可獨立地為氫或鹵素；且在-------係雙鍵時，每一R7C皆不存在且每一R8C皆可獨立地為氫或鹵素；d可為1或2；e1可為0或1；e2可為3、4或5；R”C及R”D可獨立地為視情況經取代之C1-24-烷基且Z1C可為O(氧)或S(硫)。
在一些實施例中，-------可為單鍵，使得式(III)具有結構 ，其中每一R7C及每一R8C皆可獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，R7C及R8C基團可皆為氫。在其他實施例中，一個R7C可為鹵素，一個R7C可為氫且兩個R8C基團可為氫。在又一些實施例中，一個R7C可為鹵素，一個R7C可為氫，一個R8C可為鹵素且一個R8C可為氫。在一些實施例中，毗鄰磷之碳及5’-碳可各自獨立地為(S)-對掌性中心。在一些實施例中，毗鄰磷之碳及5’-碳可各自獨立地為(R)-對掌性中心。
在一些實施例中，-------可為雙鍵，使得式(III)具有結構，其中每一R7C皆不存在且每一R8C皆可獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，兩個R8C基團可為氫。在其他實施例中，一個R8C可為鹵素且另一R8C可為氫。在一些實施例中，兩個R8C基團可為鹵素。在一些實施例中，雙鍵具有(Z)-構型。在一些實施例中，雙鍵具有(E)-構型。
在一些實施例中，R1C及/或R2C可為O-。在其他實施例中，R1C及/或R2C可為OH。在一些實施例中，R1C及R2C二者可皆為OH。
在一些實施例中，R1C及/或R2C可為，其中R9C及R10C可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；且R11C可選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R9C及R10C可為氫。在其他實施例中，R9C及R10C中之至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R11C可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R11C可為視情況經取代之芳基。在又一些實施例中，R11C可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，R1C及R2C二者可 皆為。
在一些實施例中，R1C及/或R2C可為，其中R12C及R13C可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R14C可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基及視情況經取代之-O-單環雜環基；且Z1C可獨立地為O(氧)或S(硫)。在一些實施例中，R12C及R13C可為氫。在其他實施例中，R12C及R13C中之 至少一者可為視情況經取代之C1-24烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R14C可為視情況經取代之C1-24烷基。在其他實施例中，R14C可為視情況經取代之芳基。在又一些實施例中，R14C可為視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基或視情況經取代之-O-單環雜環基。在一些實施例中，d可為1。在其他實施例中，d可為2。在一些實施例中，Z1C可為O(氧)。在其他實施例中，Z1C可為或S(硫)。在一些實施例中，R1C及/或R2C可為異丙基氧基羰基氧基甲氧基。在一些實施例中，R1C及/或R2C可為新戊醯基氧基甲氧基。在一些實施例中，R1C及R2C二者可皆為 。在一些實施例中，R1C及R2C二者可皆為異丙基氧基羰基氧基甲氧基。在其他實施例中，R1C及R2C二者可皆為新戊醯基氧基甲氧基。在一些實施例中，R1C及R2C二者可皆為異丙基氧基羰基氧基甲氧基，且形成雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)(雙(POC))前藥。在一些實施例中，R1C及R2C二者可皆為新戊醯基氧基甲氧基，且形成雙(新戊醯基氧基甲基)(雙(POM))前藥。
在一些實施例中，R1C及/或R2C可為。在一些實施例中，R15C1可為氫。在其他實施例中，R15C1可為視情況經取代之C1-24烷基。在又一些實施例中，R15C1可為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R15C1可為C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R1C及R2C二者可皆為 。在一些實施例中，e1可為0。在其他實施例中，e1可為1。在一些實施例中，R1C及R2C二者可皆為S-醯基硫基乙氧基(SATE)且形成SATE酯前藥。
在一些實施例中，R1C及R2C二者可皆為。在 一些實施例中，R1C及R2C中之至少一者可為。在一些實施例中，R15C2可為氫。在其他實施例中，R15C2可為視情況經取代之C1-24烷基。在又一些實施例中，R15C2可為視情況經取代之芳基，例如，視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R15C2可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R15C2可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，e2可為3。在其他實施例中，e2可為4。在又一些實施例中，e2可為5。
在一些實施例中，R1C及/或R2C可為視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。舉例而言，R1C及/或R2C可為以下之視情況經取代之型式：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。在一些實施例中，R1C及/或R2C可選自丙胺酸異丙基酯、丙胺酸環己基酯、丙胺酸新戊基酯、纈胺酸異丙基酯及白胺酸異丙基酯。在一些實施例中， R1C及/或R2C可具有結構，其中R19C可選自氫、視情況經 取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵代烷基；R20C可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R21C可為氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R20C及R21C可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在R20C經取代時，R20C可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷基硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R20C可為未經取代之C1-6-烷基，例如彼等本文所述者。在一些實施例中，R20C可為氫。在其他實施例中，R20C可為甲基。在一些實施例中，R19C可為視情況經取代之C1-6烷基。視情況經取代之C1-6-烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R19C可為甲基或異丙基。在一些實施例中，R19C可為乙基或新戊基。在其他實施例中，R19C可為視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在實施例中，R19C可為視情況經取代之環己基。在又一些實施例中，R19C可為視情況經取代之芳基，例如苯基及萘基。在再一些實施例中，R19C可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R19C可為視情況經取代之苄基。在一些實施例中，R19C可為視情況經取代之C1-6鹵代烷基，例如，CF3。在一些實施例中，R21C可為氫。在其他實施例中，R21C可為視情況經取代之C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在實施例中，R21C可為甲基。在一些實施例中，R20C 及R21C可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。視情況經取代之C3-6環烷基之實例包括以下之視情況經取代之變化形式：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。端視針對R20C及R21C選擇之基團而定，附接R20C及R21C之碳可為對掌性中心。在一些實施例中，附接R20C及R21C之碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，附接R20C及R21C之碳可為(S)-對掌性中心。
適宜基團之實例包括以下： 、及。
在一些實施例中，R1C及R2C可相同。在其他實施例中，R1C及R2C可不同。
在一些實施例中，R1C可為且R2C可為O-或OH，其中R16C、R17C及R18C可不存在或為氫；且n可為0或1。彼等熟習此項技術者瞭解，在R16C、R17C及/或R18C不存在時，相關氧將具有負電荷。在一些實施例中，在n係0時，式(III)化合物將為二磷酸酯。在其他實施例中，在n係1時，式(III)化合物將為三磷酸酯。
多個取代基可於戊糖環之4’-位處。在一些實施例中，R3C可為視情況經取代之C1-6烷基。適宜C1-6烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(具支鏈及直鏈)及己基(具支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R3C可為未經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R3C可為經取代之C1-6烷基。舉例而言，R3C可為經鹵素取代之C1-6烷基、經羥基取代之C1-6烷基(例如，CH2OH)、經烷氧基取代之C1-6烷基(例如，-C1-6烷基-O-C1-6烷基及CH2OCH3)、經亞氧硫基取代之C1-6烷基(例如，-C1-6烷基-S-C1-6烷基及CH2SCH3)、經疊氮基取代之C1-6烷基或經胺基取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R3C可為C1-6鹵代烷基。舉例而言，R3C可為C1-6溴烷基、C1-6氯烷基或C1-6氟烷基，例如CH2Br、CH2Cl、CH2F、CHF2或CHFCH3。在其他實施例中，R3C可為C1-6疊氮基烷基(例如，N3CH2-)。在又一些實施例中，R3C可為C1-6胺基烷基(例如，NH2CH2-)。在其他實施例中，R3C可為視情況經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R3C可為經取代之C2-6烯基。在其他實施例中，R3C可為未經取代之C2-6烯基。舉例而言，R3C可為乙烯基、丙烯基或聯烯基。在又一些實施例中，R3C可為視情況經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R3C可為經取代之C2-6炔基。在 其他實施例中，R3C可為未經取代之C2-6炔基。適宜C2-6炔基包括乙炔基及丙炔基。在再一些實施例中，R3C可為視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，R3C可為經取代之C3-6環烷基。在其他實施例中，R3C可為未經取代之C3-6環烷基。C3-6環烷基之非限制性列表包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一些實施例中，R3C可為視情況經取代之-O-C1-6烷基。在一些實施例中，R3C可為經取代之-O-C1-6烷基。在其他實施例中，R3C可為未經取代之-O-C1-6烷基。適宜O-C1-6烷基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(具支鏈及直鏈)及己氧基(具支鏈及直鏈)。在其他實施例中，R3C可為視情況經取代之-O-C3-6烯基。在一些實施例中，R3C可為經取代之-O-C3-6烯基。在其他實施例中，R3C可為未經取代之-O-C3-6烯基。在又一些實施例中，R3C可為視情況經取代之-O-C3-6炔基。在一些實施例中，R3C可為經取代之-O-C3-6炔基。在其他實施例中，R3C可為未經取代之-O-C3-6炔基。在又一些實施例中，R3C可為氰基。
可於戊糖環之3’-位上之取代基可變。在一些實施例中，R4C可為OH。在其他實施例中，R4C可為視情況經取代之O-連接之胺基酸。適宜O-連接之胺基酸之實例包括丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。適宜胺基酸之其他實例包括(但不限於)鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。在一些實施例中，O-連接之胺基酸可具有結構，其中R22C可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、 視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R23C可為氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R22C及R23C可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
在R22C經取代時，R22C可經一或多個選自以下之取代基取代：N-醯胺基、巰基、烷基硫基、視情況經取代之芳基、羥基、視情況經取代之雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R22C可為未經取代之C1-6-烷基，例如，彼等本文所述者。在一些實施例中，R22C可為氫。在其他實施例中，R22C可為甲基。在一些實施例中，R23C可為氫。在其他實施例中，R23C可為視情況經取代之C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。在實施例中，R23C可為甲基。端視針對R22C及R23C選擇之基團而定，附接R22C及R23C之碳可為對掌性中心。在一些實施例中，附接R22C及R23C之碳可為(R)-對掌性中心。在其他實施例中，附接R22C及R23C之碳可為(S)-對掌性中心。
適宜之實例包括以下：、、 及。
在又一些實施例中，R4C可為-OC(=O)R”C，其中R”C可為視情況經取代之C1-24烷基。在一些實施例中，R”C可為經取代之C1-12烷基。在其他實施例中，R”C可為未經取代之C1-12烷基。在又一些實施例 中，R”C可為經取代之C1-8烷基。在再一些實施例中，R”C可為未經取代之C1-8烷基。在一些實施例中，R4C可為視情況經取代之醯基。在其他實施例中，R4C可為-OC(=O)R”C，其中R”C可選自視情況經取代之C1-12烷基、視情況經取代之C2-12烯基、視情況經取代之C2-12炔基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C5-8環烯基、視情況經取代之C6-10芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R”C可為經取代之C1-12烷基。在其他實施例中，R”C可為未經取代之C1-12烷基。
各種取代基可於戊糖環之2’-位處。在一些實施例中，R6C可為氫。在其他實施例中，R6C可為鹵素，例如，氟。在又一些實施例中，R6C可為視情況經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R6C可為未經取代之C1-6烷基。在一些實施例中，R6C可為經取代之C1-6烷基。在再一些實施例中，R6C可為視情況經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R6C可為未經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R6C可為經取代之C2-6烯基。在一些實施例中，R6C可為視情況經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R6C可為未經取代之C2-6炔基。在一些實施例中，R6C可為經取代之C2-6炔基。
在一些實施例中，R5C可為氫。在其他實施例中，R5C可為鹵素，例如氟或氯。在又一些實施例中，R5C可為OR1D。舉例而言，R5C可為OH。在一些實施例中，R5C可為OC(=O)R”D。在其他實施例中，R5C可為視情況經取代之O-連接之胺基酸。在又一些實施例中，R5C可為疊氮基。在再一些實施例中，R5C可為NR2DR3D。舉例而言，R5C可為胺基、單取代之胺或二取代之胺。在R5C係視情況經取代之O-連接之胺基酸時，在一些實施例中，RD4可選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視 情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且RD5可為氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或RD4及RD5可一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。適於R5C之O-連接之胺基酸之 實例包括(但不限於)：包括以下：、 及。
在一些實施例中，R6C可為氫且R5C可為鹵素。在其他實施例中，R5C及R6C二者可皆為鹵素。舉例而言，R5C及R6C二者可皆為氟。
各種視情況經取代之雜環鹼可附接至戊糖環。在一些實施例中，胺及/或胺基中之一或多者可經適宜保護基團保護。舉例而言，胺基可藉由將胺及/或胺基轉換成醯胺或胺基甲酸酯加以保護。在一些實施例中，視情況經取代之雜環鹼或具有一或多個經保護之胺基之視情況經取代之雜環鹼可具有以下結構中之一者： 、、及；其中：RAC2可選自氫、鹵素及NHRJC2，其中RJC2可選自氫、-C(=O)RKC2及-C(=O)ORLC2；RBC2可為鹵素或NHRWC2，其中RWC2可選 自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RMC2及-C(=O)ORNC2；RCC2可為氫或NHROC2，其中ROC2可選自氫、-C(=O)RPC2及-C(=O)ORQC2；RDC2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；REC2可選自氫、羥基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RRC2及-C(=O)ORSC2；RFC2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；Y2C及Y3C可獨立地為N(氮)或CRIC2，其中RIC2可選自氫、鹵素、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C2-6-烯基及視情況經取代之C2-6-炔基；RGC2可為視情況經取代之C1-6烷基；RHC2可為氫或NHRTC2，其中RTC2可獨立地選自氫、-C(=O)RUC2及-C(=O)ORVC2；且RKC2、RLC2、RMC2、RNC2、RPC2、RQC2、RRC2、RSC2、RUC2及RVC2可獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)。在一些實施例中，可藉由用選自提供用於「經取代」之定義之取代基之列表的取代基置換一或多個氫修飾上文所示結構。
在一些實施例中，B1C可為。在其他實施例中， B1C可為。在又一些實施例中，B1C可為，例如 。在再一些實施例中，B1C可為，例如， 或。在一些實施例中，RDC2可為氫。在其他實施例中，B1C可 為。在一些實施例中，RBC2可為NH2。在其他實施例中，RBC2可為NHRWC2，其中RWC2可為-C(=O)RMC2或-C(=O)ORNC2。在又一 些實施例中，B1C可為。在一些實施例中，B1C可為 。
在一些實施例中，式(III)化合物可具有以下結構中之一者： 、或 。在此段落之一些實施例中，B1C可為視情況經取 代之嘌呤鹼基。在此段落之其他實施例中，B1C可為視情況經取代之嘧啶鹼基。在此段落之一些實施例中，B1C可為鳥嘌呤。在此段落之其他實施例中，B1C可為胸腺嘧啶。在此段落之又一些實施例中，B1C可為胞嘧啶。在此段落之再一些實施例中，B1C可為尿嘧啶。在此段落之一些實施例中，B1C可為腺嘌呤。在此段落之一些實施例中，R1C及R2C可各自為視情況經取代之C1-4烷基。在此段落之其他實施例中，R1A可為視情況經取代之醯基。在此段落之又一些實施例中，R1C及R2C可形成單-、二-或三-磷酸酯。在此段落之又一些實施例中，R1C及R2C可各自為烷基羰基氧基烷氧基。在此段落之一些實施例中，R4C可為OH。在此段落之一些實施例中，R5C可為F或Cl，且R6C可為氫。
適宜式(I)化合物之實例包括(但不限於)以下： 、及或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物之其他實例包括以下： 及或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物之其他實例包括(但不限於)以下： 、及 或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
式(II)化合物之實例包括(但不限於)以下： 、及 或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
式(III)化合物之實例包括(但不限於)以下： 及或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
式(III)化合物之其他實例包括(但不限於)以下： 及或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
本文揭示之化合物(例如式(I)、(II)及(III)化合物及上述化合物之醫藥上可接受之鹽)可以多種方式投與。適於投與之技術之實例包括(但不限於)經口、經直腸、局部、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。
亦可以局部而非全身方式(例如)經由將化合物直接注射至感染區域投與化合物(經常以儲積或持續釋放調配物)。此外，可以靶向藥物遞送系統(例如，在經組織特異性抗體塗佈之脂質體中)投與化合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。在一些實施例中，本文所述化合物(例如式(I)化合物、式(II)化合物及/或式(III)化合物及上述化合 物之醫藥上可接受之鹽)可鼻內投與。在其他實施例中，本文所述化合物(例如式(I)化合物、式(II)化合物及/或式(III)化合物及上述化合物之醫藥上可接受之鹽)可經由注射投與。
若期望，組合物可提供於包裝或分配器器件中，其可含有一或多個含有活性成份之單位劑型。包裝可(例如)包含金屬或塑膠箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器器件可附有投與說明書。包裝或分配器亦可附有呈由調控醫藥之製造、使用或銷售之政府機構規定之形式之與容器相關的注意事項，該注意事項反映獲得供人類或獸醫投與用藥品之形成之機構批準。該注意事項(例如)可為由U.S.Food and Drug對於處方藥物批准之標籤或批准之產品插頁。可包括調配於相容之醫藥載劑中之本文所述化合物之組合物亦可製得、放置於適當容器中並標記用於指示病況之治療。
合成
式(I)、式(II)及式(III)化合物及彼等本文所述者可以各種方式製備。一些式(I)、(II)及(III)化合物可商業獲得及/或利用已知合成程序製備。本文顯示並闡述式(I)、(II)及(III)化合物之一般合成途徑及用於合成式(I)、(II)及(III)化合物之起始材料之一些實例。本文顯示且闡述之途徑僅具有闡釋性且無論如何不意欲(亦不應理解為)以限制申請專利範圍之範疇。彼等熟習此項技術者能夠認識所揭示合成之修飾形式並給予本文揭示內容設計替代途徑；所有該等修飾形式及替代途徑皆在申請專利範圍之範疇內。
方案1
如方案1中所示，式(I)化合物可自核苷(例如，式(A)之核苷)製備。在方案1中，Ra、R3a、R4a、R5a及B1a可與如本文針對式(I)所述之RA、R3A、R4A、R5A及B1A相同，且PG1係適宜保護基團。可使用彼等熟習此項技術者已知之方法將核苷之5’-位氧化成醛。適宜氧化條件包括(但不限於)Moffatt氧化、Swern氧化及Corey-Kim氧化；且適宜氧化劑包括(但不限於)戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)、IBX(2-碘醯基苯甲酸)、TPAP/NMO(過釕酸四丙基銨/N-甲基嗎啉N-氧化物)、Swern氧化試劑、PCC(氯鉻酸吡啶鎓鹽)、PDC(二鉻酸吡啶鎓鹽)、過碘酸鈉、Collin試劑、硝酸鈰銨CAN、於水中之Na2Cr2O7、矽藻土上之Ag2CO3、於水性甘醇二甲醚中之熱HNO3、O2-吡啶CuCl、Pb(OAc)4-吡啶及苯甲醯基過氧化物-NiBr2。可向戊糖環之4’-位添加羥甲基，以及將醛還原為醇。可經由縮合反應使用甲醛及鹼(例如氫氧化鈉)添加羥甲基。在添加羥甲基後，可使用還原劑實施利用4’-羥甲基之中間體化合物之還原。適宜還原劑之實例包括(但不限於)NaBH4及LiAlH4。可保護附接至式(B)之5’-碳之氧，且可使用適宜氧化劑將4’-位處之羥甲基氧化成醛以形成式(C)化合物。本文闡述適宜氧化劑之實例。可使用彼等熟習此項技術者已知之方法(例如，Wittig試劑及n-BuLi、Wittig型反應、Peterson烯化反應及Corey Fuchs反應)在4’-位處形成視情況經取代之C2-6烯基或視情況經取代之 C2-6炔基。可藉由(例如)使用氫在炭載鈀上氫化附接至4’-位之不飽和基團獲得視情況經取代之C1-6烷基。
或者，可使用適宜試劑(例如，對於碘化物，使用咪唑、三苯基膦及碘；對於氟，使用二乙基胺基硫三氟化物(DAST)；或對於氯，使用二氯伸乙基(DCE)中之三苯基膦及四氯化碳)將式(B)化合物轉換成鹵代烷基。可使用彼等熟習此項技術者已知之方法(例如，炭載鈀上氫)將碘烷基轉換成未經取代之C1-6烷基。可使式(C)化合物與羥基胺反應以形成肟。可使用彼等熟習此項技術者已知之方法(例如，使用甲烷磺醯氯)將肟轉換成氰基。
如方案2中所示，式(I)化合物(其中R2A係視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之-O-C3-6烯基或視情況經取代之-O-C3-6炔基)可自核苷(例如，式(A)之核苷)製備。在方案2中，Ra、R2a、R3a、R4a、R5a及B1a可與如本文針對式(I)所述之RA、R2A、R3A、R4A、R5A及B1A相同，且PG2係適宜保護基團。核苷可經歷消除且形成具有式(D)之通式之烯烴。可在碳酸鉛及烷氧基來源存在下用碘化試劑處理式(D)化合物以形成式(E)化合物。隨後可經由用氧親核劑置換碘化物將式(E)化合物轉換成式(I)化合物。
式(I)化合物(其中R2A係疊氮基烷基或鹵代烷基)可自式(B)化合物製備。在方案3中，Ra、R3a、R4a、R5a及B1a可與如本文針對式(I)所述之RA、R3A、R4A、R5A及B1A相同，PG3可為適宜保護基團且LG1可為適宜離去基團。適宜離去基團(例如三氟甲磺酸酯基)可藉由用附接至4’-位之羥甲基置換氫形成，且可用適宜保護基團(例如，藉由與鹼B1a或單獨保護基團環化)保護附接至5’-位之氧。可分別使用金屬疊氮化物試劑或金屬鹵化物用疊氮基或鹵基置換離去基團。適宜金屬疊氮化物之實例係疊氮化鈉。適宜金屬鹵化物之實例係氯化鋰。可將4’-位處之C1-6疊氮基烷基還原為C1-6胺基烷基。可利用彼等熟習此項技術者已知之各種還原試劑/條件。舉例而言，可經由氫化(例如，H2-Pd/C或HCO2NH4-Pd/C)、Staudinger反應、NaBH4/CoCl2˙6 H2O、Fe/NH4Cl或Zn/NH4Cl將疊氮基還原為胺基。
方案4
方案5
可使用彼等熟習此項技術者已知之各種方法製備具有附接至戊糖環之5’-位之含磷基團的式(I)化合物。方法之實例示於方案4及5中。可使含磷前體與核苷(例如，式(F)化合物或式(G)化合物)偶合。如方案4中所示，在含磷前體偶合後，可在適宜條件(例如水解)下使任何離去基團裂解。可使用彼等熟習此項技術者已知之方法(例如使用焦磷酸酯)添加其他含磷基團。
在一些實施例中，醇鹽可自式(G)化合物使用有機金屬試劑(例如格氏(Grignard)試劑)生成。可使醇鹽與含磷前體偶合。適宜格氏試劑已為彼等熟習此項技術者所知且包括(但不限於)烷基氯化鎂及烷基溴化鎂。在一些實施例中，可使用適當鹼。適宜鹼之實例包括(但不限於)胺鹼，例如烷基胺(包括單-、二-及三-烷基胺(例如，三乙基胺))、視情況經取代之吡啶(例如可力丁(collidine))及視情況經取代之咪唑(例如，N-甲基咪唑))。或者，可向核苷中添加含磷前體並形成亞磷酸酯。可使用彼等熟習此項技術者已知之條件將亞磷酸酯氧化為磷酸酯。適宜條件包括(但不限於)間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)及碘作為氧 化劑及水作為氧供體。
在式(I)化合物具有為硫之Z1A、Z2A或Z3A時，可以彼等熟習此項技術者已知之各種方式添加硫。在一些實施例中，硫可為含磷前體之 一部分，例如，或。或者，可使用硫化試劑添加硫。適宜硫化試劑已為彼等熟習此項技術者所知，且包括(但不限於)元素硫、Lawesson試劑、環辛硫、3H-1,2-苯并二硫雜環戊二烯-3-酮-1,1-二氧化物(Beaucage試劑)、3-((N,N-二甲基胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(DDTT)及雙(3-三乙氧基矽基)丙基-四硫化物(TEST)。
適宜含磷前體可為商業獲得或藉由彼等熟習此項技術者已知之合成方法製備。含磷前體之一般結構之實例示於方案4及5中。
形成式(II)化合物之方法示於方案6中。在方案6中，R1b、R2b、R3b、R4b及B1b可與如本文針對式(II)所述之R1B、R2B、R3B、R4B及B1B相同，每一L1皆可為鹵素、磺酸酯或胺(單-或二取代)，且X可為氧或硫。如方案6中所示，可使具有附接至3’-碳之羥基及附接至5’-碳之羥基之化合物與具有式(R1b)P(L1)2之化合物在鹼存在下反應，以產生亞磷酸酯化合物。適宜鹼已為彼等熟習此項技術者所知且在本文中進行 闡述。隨後可使用適宜氧化劑將磷氧化為磷(V)，以產生化合物，其中X係O(氧)。或者，可使亞磷酸酯化合物與硫化試劑反應以產生化合物，其中X係S(硫)。適宜氧化及硫化試劑已為彼等熟習此項技術者所知。舉例而言，可使用碘作為氧化劑及水作為氧供體實施氧化。本文闡述適宜硫化試劑。
形成式(III)化合物之方法示於方案7中。在方案7中，R1c、R2c、R3c、R4c、R5c、R6c及B1c可與如本文針對式(III)所述之R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R6C及B1C相同，且未顯示R7C及R8C。可使用彼等熟習此項技術者已知之方法及試劑將附接至式(H)化合物之5’-碳之氧氧化為酮。舉例而言，可利用氧化劑，例如戴斯-馬丁過碘烷。隨後可在強鹼(例如，氫化鈉)存在下向式(J)化合物中添加含磷試劑。可(例如)使用氫氣體或Pd/C將雙鍵氫化為單鍵。可使用適宜試劑(例如焦磷酸酯(例如，焦磷酸四丁基銨))經由磷酸化添加額外磷酸酯以形成二-或三-磷酸酯。
可使用彼等熟習此項技術者已知之方法向式(I)或(III)化合物之 5’-位及/或3’-位添加醯基。一種適宜方法係使用吡啶中之酐。
在本文所述化合物之任一者之合成期間，若期望，可用一或多個適宜保護基團保護附接至戊糖環之任何羥基及B1a、B1b及B1c上存在之任何-NH及/或NH2基團。本文闡述適宜保護基團。舉例而言，在R3a及/或R4c係羥基時，R3a及/或R4c可經三芳基甲基或矽基保護。同樣，B1a、B1b及B1c上存在之任何-NH及/或NH2基團可經(例如)三芳基甲基及矽基保護。三芳基甲基之實例包括(但不限於)三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4,4',4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4,4',4”-叁-(苯甲醯基氧基)三苯甲基(TBTr)、4,4',4”-叁(4,5-二氯酞醯亞胺基)三苯甲基(CPTr)、4,4',4”-叁(乙醯丙基氧基)三苯甲基(TLTr)、對-茴香基-1-萘基苯基甲基、二-鄰-茴香基-1-萘基甲基、對甲苯基二苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4,4'-二甲氧基三苯甲基、9-苯基呫噸-9-基(Pixyl)、9-(對-甲氧基苯基)呫噸-9-基(Mox)、4-癸基氧基三苯甲基、4-十六烷基氧基三苯甲基、4,4'-二(十八烷基)三苯甲基、9-(4-十八烷基氧基苯基)呫噸-9-基、1,1'-雙-(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4,4',4”-叁-(第三丁基苯基)甲基(TTTr)及4,4'-二-3,5-己二烯基氧基三苯甲基。矽基之實例包括(但不限於)三甲基矽基(TMS)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、三-異丙基矽基氧基甲基及[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基。或者，可藉由單一非對掌性或對掌性保護基團(例如，藉由形成原酸酯、環狀縮醛或環狀縮酮)保護R3a及R4a及/或R4c及R5c。適宜原酸酯包括甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、2-氧雜亞環戊基原酸酯、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧基亞乙基原酸酯、1-乙氧基亞乙基原酸酯、亞甲基原酸酯、苯酞原酸酯1,2-二甲氧基亞乙基原酸酯及α-甲氧基亞苄基原酸酯；適宜環狀縮醛包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、第三丁基亞甲基縮醛、3-(苄基氧基)丙基縮醛、亞苄基縮 醛、3,4-二甲氧基亞苄基縮醛及對-乙醯氧基亞苄基縮醛；且適宜環狀縮酮包括1-第三丁基亞乙基縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、亞異丙基縮酮,亞環戊基縮酮,亞環己基亞縮酮、亞環庚基縮酮及1-(4-甲氧基苯基)亞乙基縮酮。彼等熟習此項技術者應瞭解，附接至戊糖環之基團及於B1a、B1b及B1c上之任何-NH及/或NH2基團可經各種保護基團保護，且存在之任何保護基團可更換為其他保護基團。保護基團之選擇及更換在彼等熟習此項技術者之能力範圍內。可藉由業內已知之方法(例如，利用酸(例如，礦物酸或有機酸)、鹼或氟化物來源)移除任何保護基團。
醫藥組合物
本文所述之一些實施例係關於醫藥組合物之用途，該醫藥組合物可包括有效量之一或多種本文所述化合物(例如，式(I)化合物、式(II)化合物及/或式(III)化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
術語「醫藥組合物」係指一或多種本文揭示之化合物與其他化學組份(例如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有利於將化合物投與有機體。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應獲得。醫藥組合物通常可經調整用於特定預期投與途徑。
術語「生理上可接受」定義不會消除該化合物之生物活性及性質之載劑、稀釋劑或賦形劑。
如本文所用，「載劑」係指促進化合物納入細胞或組織中之化合物。舉例而言，但不限於，二甲基亞碸(DMSO)係促進許多有機化合物攝取至個體之細胞或組織中之常用載劑。
如本文所用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中無藥理活性但可為醫藥所需或期望之成份。舉例而言，稀釋劑可用於增加有效藥物之體 積，該藥物之質量對於製造及/或投與過小。其亦可為用於溶解欲藉由注射、消化或吸入投與之藥物的液體。業內稀釋劑之常見形式係緩衝水溶液，例如但不限於模擬人類血液之組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文所用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以為組合物提供(但不限於)體積、一致性、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等的惰性物質。「稀釋劑」係一類賦形劑。
本文所述醫藥組合物可本身或以其中其與其他活性成份(如在組合療法中)或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式投與人類患者。適當調配物端視所選投與途徑而定。本文所述化合物之調配及投與技術已為彼等熟習此項技術者所知。
本文所揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式製造，例如，藉助習用混合、溶解、顆粒化、製糖衣、研磨成粉狀、乳化、囊封、包裹或壓錠製程。另外，所含活性成份之量可有效達成其預期目的。用於本文揭示之醫藥組合中之許多化合物可以與醫藥上相容之抗衡離子之鹽形式提供。
實例
在以下實例中進一步詳細揭示額外實施例，其並不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
實例1
化合物1a之製備
於室溫(R.T.)下向P1-1(10.0g,40.8mmol)於無水吡啶(100mL)中之冰冷卻溶液中添加逐滴於中吡啶之TBSCl(1M,53mL)。將反應混合物於R.T.下攪拌16小時。隨後將反應混合物用水驟冷，濃縮，以產生殘餘物。藉由乙酸乙酯(EA)及飽和NaHCO3水溶液分離殘餘物。乾燥並濃縮有機相。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀粗製5’-O-TBS保護之中間體(13.4g,91%)。將中間體溶解於無水DCM(100mL)及sym-可力丁(17.9g,149.2mmol)中，添加AgNO3(25g,149.2mmol)及MMTrCl(45g,149.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌16小時。將混合物用水驟冷，且分離並濃縮有機層。在矽膠管柱(於EA中之30% PE)上純化殘餘物，以產生粗產物。將粗產物溶解於THF中之1M TBAF(50mL)中。將混合物於R.T.下攪拌2小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(於EA中之50% PE)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P1-2(21.4g，3個步驟為66%)。
於10℃下在氮下向吡啶(521mg,6.59mmol)於無水DMSO(5mL)中之溶液中逐滴添加TFA(636mg,5.58mmol)。攪拌反應混合物直至溶液變澄清為止。隨後於R.T.下在氮下將溶液添加至P1-2(4.0g,5.07mmol)及DCC(3.86g,18.76mmol)於無水DMSO(18mL)中之混合物中。將反應混合物在30℃下攪拌過夜。向混合物中添加水(80mL)，用EtOAc(100mL)稀釋並過濾。用DCM(100mL×6)萃取濾液。將有 機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。在用於DCM中之1% MeOH洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，以產生黃色固體狀中間體(3.5g,87.7%)。將中間體(3.5g,4.45mmol)溶解於二噁烷(25mL)中並於R.T.下添加HCHO水溶液(668mg,22.25mmol)。隨後添加2N NaOH(4.5mL,8.9mmol)。將反應混合物於30℃下攪拌過夜。於5℃下逐份添加NaBH4(593mg,15.6mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌15min。將反應物用水驟冷，且將混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。在用於DCM中之1% MeOH洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，以產生黃色固體狀P1-3(2.5g,67%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.82-7.50(m,29H),5.40(d,J=23.2Hz,1H),4.99(d,J=7.6Hz,1H),4.46(dd,J 1 =6.0Hz,J 2 =54.4Hz,1H),3.94(dd,J 1 =4.4Hz,J 2 =12.4Hz,1H),3.78(s,6H),3.42-3.69(m,2H),2.71-3.05(m,2H),2.45(m,1H)。
向P1-3(4.0g,4.9mmol)於無水吡啶(20mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加於吡啶中之TBSCl(1M,5.88mL)。將反應混合物於R.T.下攪拌16小時。隨後將反應混合物用水驟冷，濃縮，以產生殘餘物。在EA及飽和NaHCO3水溶液中分離殘餘物。分離有機層並乾燥，且隨後濃縮。在矽膠管柱(於DCM中之1% MeOH)上純化殘餘物，以產生黃色固體狀中間體(3.2g,70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.53-6.83(m,29H),5.51(d,J=21.2Hz,1H),4.98(d,J=7.6Hz,1H),4.67(dd,J 1 =5.6Hz,J 2 =22.4Hz,1H),4.22(dd,J 1 =5.6Hz,J 2 =53.2Hz,1H),4.07(m,1H),3.89(m,1H),3.80(s,6H),3.70-3.67(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.26(m,1H),0.93(s,9H),0.10(s,6H)。
將所得中間體溶解於無水DCM(20mL)及可力丁(360mg,3mmol)中，並添加AgNO3(500mg,3mmol)及MMTrCl(606mg,2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌16小時。將反應混合物用水驟冷，且 分離並濃縮有機層。在矽膠管柱(於DCM中之0.5% MeOH)上純化殘餘物，以產生黃色固體狀完全經保護之中間體(3.3g,80%)。將中間體溶解於THF中之1M TBAF(5mL)中並於R.T.下攪拌2小時。濃縮溶液，並在矽膠管柱(於DCM中之1% MeOH)上純化殘餘物，以產生P1-3與P1-4之混合物，藉由HPLC分離(MeCN及0.1% HCOOH，於水中)對其進行分離，以產生白色固體狀P1-4(1.5g,25%)。
將化合物P1-4(1.5g,1.22mmol)懸浮於無水DCM(50mL)中，並於0℃下添加戴斯馬丁過碘烷(1.2g,2.73mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌3小時。隨後將反應混合物用飽和Na2S2O3及Na2CO3水溶液驟冷。分離並乾燥有機層，且隨後濃縮，以產生白色固體狀醛中間體。
將ClCH2PPh3Br(2.19g,5.6mmol)於無水THF(40mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加n-BuLi(2.5M,2.3mL)。在添加後，將混合物於0℃下攪拌2小時。隨後添加醛於無水THF(10mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌16小時。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並藉由EA萃取。分離有機層，乾燥並濃縮。在矽膠管柱(於DCM中之1% MeOH)上純化殘餘物，以產生黃色固體狀中間體(1.1g,73%)。於-78℃下向中間體(1.1g,0.98mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M,6mL)。將混合物於-78℃下攪拌5小時且隨後用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EA萃取混合物。分離有機層，乾燥並濃縮。在矽膠管柱(於DCM中之2% MeOH)上純化殘餘物，以產生黃色固體狀P1-5(910mg,86%)。
將化合物P1-5(910mg,0.84mmol)懸浮80% CH3COOH(50mL)中，且將反應混合物於40℃下攪拌15小時。蒸發溶劑，且將殘餘物與甲苯共蒸發以移除痕量酸及水。藉由HPLC分離(MeCN及0.1% HCOOH，於水中)純化殘餘物，以產生白色固體狀純1a(101mg,45%)。ESI-TOF-MS：m/z 270.09[M+H]+,539.17[2M+H]+。
實例2
化合物2a之製備
於-78℃下向1a(50mg,0.186mmol)於無水THF(3mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.37mL，1M，於THF中)。隨後將混合物於0℃下攪拌30min並重新冷卻至-78℃。逐滴添加磷氯酸苯基(異丙氧基-L-丙胺酸基)酯(104mg,0.4mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。在添加後，將混合物於25℃下攪拌16小時。於0℃下將反應物用HCOOH(80%水溶液)驟冷。移除溶劑，並在矽膠(DCM：MeOH=50：1至10：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀2a(兩種P異構物之混合物，8.0mg，7.9%)。ESI-LCMS：m/z 539.0[M+H]+。
實例3
化合物3a之製備
向P3-1(100.0g,406.5mmol)於吡啶(750mL)中之溶液中添加 DMTrCl(164.9g,487.8mmol)。將溶液於R.T.下攪拌15小時。添加MeOH(300mL)，且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(500mL)中。添加咪唑(44.3g,650.4mmol)及TBSCl(91.9g,609.8mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌14小時。用NaHCO3及鹽水洗滌反應溶液。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生淺黃色固體狀粗製物。將粗製物(236.4g,356.6mmol)溶解於80% HOAc水溶液(500mL)中。將混合物於R.T.下攪拌15小時。將混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-2% MeOH)純化，以產生淺黃色固體狀P3-2(131.2g,89.6%)。ESI-MS：m/z 802[M+H]+。
於R.T.下向P3-2(131.2g,364.0mmol)於無水CH3CN(1200mL)中之溶液中添加IBX(121.2g,432.8mmol)。將反應混合物回流3小時且隨後冷卻至0℃。過濾出沈澱，且濃縮濾液，以產生黃色固體狀粗製醛(121.3g)。將醛溶解於1,4-二噁烷(1000mL)中。添加37% CH2O(81.1mL,1.3536mol)及2M NaOH水溶液(253.8mL,507.6mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2小時且隨後用AcOH中和至pH=7。向溶液中添加EtOH(400mL)及NaBH4(51.2g,1.354mol)。將混合物於R.T.下攪拌30分鐘。將混合物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-3% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀P3-3(51.4g,38.9%)。
於0℃下向P3-3(51.4g,131.6mmol)於無水DCM(400mL)中之溶液中添加吡啶(80mL)及DMTrCl(49.1g,144.7mmol)。將反應物於R.T.下攪拌14小時，且隨後用MeOH(30mL)處理。移除溶劑，並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-3% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀單-DMTr保護之中間體(57.4g,62.9%)。向於CH2Cl2(400mL)中 之中間體(57.4g,82.8mmol)中添加咪唑(8.4g,124.2mmol)及TBDPSCl(34.1g,124.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌14小時。過濾出沈澱，且將濾液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，以產生白色固體狀殘餘物(72.45g)。將固體溶解於80% HOAc水溶液(400mL)中。將混合物於R.T.下攪拌15小時。將混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-2% MeOH)純化，以產生白色固體狀P3-4(37.6g,84.2%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.76(d,J=4.0Hz,1H),7.70(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =8.0Hz,2H),7.66~7.64(m,2H),7.48~7.37(m,6H),6.12(dd,J 1 =2.8Hz,J 2 =16.8Hz,1H),5.22(d,J=8.0Hz,1H).5.20~5.05(m,1H),4.74(dd,J 1 =5.6Hz,J 2 =17.6Hz,1H),4.16(d,J=12.0Hz,1H),3.87~3.80(m,2H),3.56(d,J=12.0Hz,1H),1.16(s,9H),0.92(s,9H),0.14(s,6H)。
於0℃下在氮下向P3-4(11.8g,18.8mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(16.3g,37.6mmol)。將反應R.T.攪拌2.5小時。添加水(100mL)且隨後過濾混合物。將濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之20% EtOAc)純化殘餘物，以產生白色固體狀P3-5(10.1g,86.0%)。
於-78℃下在氮下向甲基三苯基溴化鏻(15.7g,48.5mmol)於無水THF(100mL)中之混合物中添加n-BuLi(19.4mL,48.48mmol)。將反應物於0℃下攪拌30分鐘。於0℃下在氮下逐滴添加P3-5(10.1g,16.2mmol)於無水THF(70mL)中之溶液。將反應物於R.T.下攪拌1.5小時。將反應物藉由NH4Cl驟冷並用EtOAc萃取。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之20% EtOAc)純化粗產物，以產生白色固體狀P3-6(8.3g,82.2%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.16(s,1H),8.81(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.67(m,4H),7.37-7.46(m,6H),6.17(d,J=16.0Hz,1H), 5.91(dd,J 1 =10.8Hz,J 2 =17.6Hz,1H),5.42(d,J=17.6Hz,1H),5.22-5.30(m,2H),4.60-4.84(m,2H),3.69(dd,J 1 =11.6Hz,J 2 =21.2Hz,2H),1.10(s,9H),0.91(s,1H),0.12(d,J=8.0Hz,6H)。
於R.T.下向P3-6(6.3g,10.09mmol)於無水CH3CN(50mL)中之溶液中添加TPSCl(6.1g,20.2mmol)、DMAP(2.5g,20.2mmol)及NEt3(3mL)。將反應物於R.T.下攪拌2小時。添加NH4OH(25mL)並將反應物攪拌1小時。將混合物用DCM(150mL)稀釋並用水、0.1M HCl及飽和NaHCO3水溶液洗滌。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(於DCM中之2% MeOH)純化粗產物，以產生黃色固體狀P3-7(5.9g,93.6%)。
於R.T.下向P3-7(5.9g,9.5mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(1.5g)。在H2(氣球)下將反應物於R.T.下攪拌2小時。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，以產生白色固體狀P3-8(5.4g,91.3%)。
向P3-8(5.4g,8.6mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中添加NH4F(10.0g)，且將反應混合物回流過夜。在冷卻至R.T.後，過濾混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之10% MeOH)純化粗產物，以產生白色固體狀化合物3a(1.6g,67.8%)。ESI-MS：m/z 274[M+H]+,547[2M+H]+。
實例4
化合物4a之製備
於R.T.下向P3-7(280mg,0.45mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(1.0g)。使反應混合物回流5小時。在冷卻至R.T.後，過濾 混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之10% MeOH)純化粗產物，以產生白色固體狀4a(82mg,67.2% 1.6g,67.8%)。ESI-MS：m/z 272[M+H]+,543[2M+H]+。
實例5
化合物5a之製備
於R.T.下向P3-6(600mg,0.96mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加10% Pd/C(320mg)。將混合物在H2氣球下於R.T.下攪拌3小時。過濾反應混合物was，且濃縮濾液，以產生無色固體狀P5-1(540mg,89.8%)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟。
R.T.下向P5-1(540mg,0.86mmol)於MeOH(8mL)中之溶液中添加NH4F(1.2g,32.4mmol)。使混合物回流30小時。通過過濾移除固體，並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之2.5%-9%MeOH)純化殘餘物，以產生無色固體狀5a(190mg,80.6%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.05(d,J=8.0Hz,1H),6.09(dd,J 1 =4.0Hz,J 2 =14.8Hz,1H),5.04-5.20(m,1H),4.42(dd,J 1 =5.2Hz,J 2 =13.6Hz,1H),3.71(d,J=11.6Hz,1H),3.57(d,J=12.0Hz,1H),1.61-1.82(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例6
化合物6a之製備
於R.T.下向P3-3(800mg,2.05mmol)於無水DCM(15mL)中之溶液中添加咪唑(558mg,8.2mmol)、TBSCl(1.2g,8.2mmol)及AgNO3(700mg,4.1mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。過濾混合物，且將濾液用鹽水洗滌並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀P6-1(950mg,79.2%)。
於R.T.下向P6-1(600mg,0.97mmol)於無水CH3CN(18mL)中之溶液中添加DMAP(239mg,2.91mmol)、NEt3(294mg,2.91mmol)及TPSCl(879mg,2.91mmol)。將反應物於R.T.下攪拌1小時。添加NH4OH(9mL)，並將反應物攪拌3小時。將混合物用EtOAc(200mL)稀釋並用水、0.1M HCl及飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，乾燥並濃縮，以產生粗製殘餘物。藉由矽膠上管柱層析純化粗製殘餘物，以產生白色固體狀產物(500mg,83.3%)。於回流溫度下將固體用於MeOH(20mL)中之NH4F(1.0g)處理5小時。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠上管柱層析(於DCM中之15% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀6a(132mg,59.3%)。ESI-MS：m/z 276[M+H]+,551[2M+H]+。
實例7
化合物7a之製備
在N2下在微波輻照下將P3-4(1.60g,2.5mmol)、PPh3(1.3g,5.0mmol)及CCl4(0.76g,5.0mmol)於DCE(20mL)中之混合物加熱至130 ℃並保持40min。在冷卻至R.T.後，移除溶劑，並在矽膠管柱(PE/EA=50/1至10/1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P7-1(1.1g,68.8%)。
將化合物P7-1(0.80g,1.3mmol)、DMAP(0.3g,2.6mmol)、TPSCl(0.8g,2.6mmol)及Et3N(0.3g,2.6mmol)溶解於MeCN(30mL)中。將混合物於R.T.下攪拌14小時。向混合物中添加於THF中之NH3(於0℃下飽和，100mL)，且將混合物於R.T.下攪拌2小時。移除溶劑，並藉由管柱(DCM/MeOH=100：1至50：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P7-2(0.63g,78.8%)。
向P7-2(0.63g,0.98mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(0.3g)，且將反應物回流12小時。將反應物冷卻至R.T.，且過濾出沈澱。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之10% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀7a(153mg,53.5%)。ESI-MS：m/z 294[M+H]+,587[2M+H]+。
實例8
化合物8a之製備
向P7-1(630mg,0.5mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(0.1g)，且將反應物回流12小時。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之10% MeOH)純化粗產物，以產生白色固體狀8a(153mg,53.5%)。負-ESI-MS：m/z 293[M-H]-。
實例9
化合物9a之製備
將P3-4(3.2g,5.0mmol)、Ph3P(5.2g,20mmol)、碘(2.60g,10.2mmol)及咪唑(1.4g,20mmol)於無水THF(40mL)中之混合物於80℃下攪拌14小時。將反應物冷卻至R.T.並用飽和Na2S2O3水溶液驟冷。用EA萃取溶液。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於PE中之20-50% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀P9-1(1.6g,68.2%)。
將P9-1(1.4g,0.2mmol)、Et3N(40mg,0.4mmol)及Pd/C於EtOH(20mL)中之混合物於R.T.下在H2(氣球)下攪拌過夜。過濾出沈澱，並濃縮濾液。在矽膠管柱(於PE中之20%-50% EtOAc)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P9-2(1.1g,78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.11(br s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.67(m,10H),6.18(dd,J 1 =3.2Hz,J 2 =14.4Hz,1H),5.26-5.30(m,1H),4.86(m,1H),4.42(dd,J 1 =5.2Hz,J 2 =15.2Hz,1H),3.81(d,J=11.2Hz,1H),3.58(d,J=11.2Hz,1H),1.16(s,3H),1.11(s,9H),0.91(s,9H),0.13(s,3H),0.08(s,3H)。
將化合物P9-2(650mg,1.1mmol)、DMAP(270mg,2.2mmol)、TPSCl(664mg,2.2mol)及Et3N(222mg,2.2mmol)溶解於MeCN(20mL)中。將混合物於R.T.下攪拌14小時。向反應物中添加於THF中之NH3(於0℃下飽和)，且將混合物於R.T.下攪拌2小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(於DCM中之1-10% MeOH)上純化殘餘物，以產生淺黃色 糖漿狀P9-3(430mg，粗產物)。
將P9-3(430mg,0.7mmol)及NH4F(97mg,2.1mmol)於MeOH(10mL)中之混合物回流14小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(於DCM中之5%-10% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀9a(64.8mg,35.4%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.10(d,J=7.6Hz,1H),6.03(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =16.8Hz,1H),5.87(d,J=7.6Hz,1H),4.98(m,1H),4.37(dd,J 1 =5.2Hz,J 2 =21.6Hz,1H),3.59(dd,J 1 =12.0Hz,J 2 =28.4Hz,2H),1.23(d,J=0.8Hz,3H)。
實例10
化合物10a之製備
向P9-2(400mg,0.65mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液中添加NH4F(52mg,1.5mmol)。將混合物回流過夜。移除溶劑，並在矽膠管柱(於DCM中之5~10% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀10a(140mg,82.4%)。ESI-TOF-MS：m/z 283[M+Na]+。
實例11
化合物11a之製備
於-78℃下向P3-5(2.1g,3.5mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中添加乙炔基溴化鎂(5.1mmol)。將反應物於0℃下攪拌3小時。將反應物用飽和NH4Cl(10mL)水溶液驟冷。將混合物用EtOAc(200mL)稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥並濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠上管柱層析(用DCM：MeOH=60：1洗脫)純化殘餘物，以產生白色固體狀P11-1(870mg,83.3%)。
將化合物P11-1(870mg,1.34mmol)溶解於無水DCM(12mL)中，並於R.T.下添加氯甲酸甲酯(2.3mL)及吡啶(2.5mL)。將反應混合物於R.T.下攪拌1小時。將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠上管柱層析(用PE：EtOAc=8：1洗脫)純化殘餘物，以產生白色固體狀粗產物(830mg,88.4%)。於R.T.下在氮下向Pd2(dba)3(55mg,0.06mmol)於無水DMF(12mL)中之混合物中添加P(nBu)3(35mg,0.17mmol)及HCOONH4(108mg,1.7mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌30min。添加粗產物(830mg,1.16mmol)於無水DMF(16mL)中之溶液，且將反應混合物於70℃下攪拌3小時。將反應物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。分離有機層，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠上管柱層析(用PE：EtOAc=9：1洗脫)純化殘餘物，以產生白色固體狀P11-2(510mg,67.6%)。1H NMR(CD3OD,400M Hz)δ7.61-7.75(m,5H),7.36-7.47(m,6H),6.04(d,J=18.8Hz,1H),5.34(t,J=6.8Hz,1H),5.21(dd,J 1 =1.2Hz,J 2 =7.2Hz,1H),5.10(q,J 1 =5.2Hz,J 2 =53.6Hz,1H),4.80-4.92(m,1H),4.59-4.79(m,2H),3.86(d,J=12.0Hz,1H),3.75(d,J=12.0Hz,1H),1.09(s,9H),0.92(d,J=4.4Hz,9H),0.15(t,J=4.0Hz,6H)。
於R.T.下向P11-2(490mg,0.77mmol)於無水MeCN(15mL)中之溶液中添加TPSCl(700mg,2.31mmol)、DMAP(282mg,2.31mmol) 及TEA(234mg,2.31mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。隨後添加NH4OH(8mL)並將反應混合物再攪拌4小時。將混合物用EtOAc稀釋並用水、1.0M HCl水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層分離並乾燥，濃縮，以產生殘餘物，藉由HPLC分離(MeCN及0.1% HCOOH，於水中)對其進行純化，以產生白色固體狀P11-3(190mg,38.8%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.63-7.70(m,4H),7.37-7.48(m,6H),6.12(d,J=18.4Hz,1H),5.49(d,J=7.6Hz,1H),5.34(t,J=6.8Hz,1H),4.84-5.01(m,2H),4.66-4.78(m,2H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),3.75(d,J=11.6Hz,1H),1.10(s,9H),0.91(d,J=3.2Hz,9H),0.13(t,J=5.2Hz,6H)。
向P11-3(130mg,0.21mmol)於MeOH(8mL)中之溶液中添加NH4F(1g)，且將反應混合物回流6小時。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠上管柱層析(用DCM：MeOH=13：1洗脫)純化殘餘物，以產生白色固體狀11a(47mg,79.1%)。ESI-MS：m/z 284.02[M+H]+,567.08[2M+H]+。
實例12
化合物111a之製備
將無水核苷(0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.7mL)與吡啶(0.3mL)之混合物中。於浴溫(42℃)下將混合物在真空中蒸發15min，隨後冷卻至R.T。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加POCl3(9ul,0.11mmol)，且將混合物於R.T.下保持40min。藉由LCMS控制反應並藉由相應核苷5’-單磷酸酯之出現進行監測。達成50%以上轉換 後，添加焦磷酸酯之四丁基銨鹽(150mg)，之後添加DMF(0.5mL)以得到均質溶液。於環境溫度下1.5小時後，將反應物用水(10mL)稀釋並裝載於具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。於75-80% B下洗脫三磷酸酯。濃縮相應部分。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上達成脫鹽。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。MS：m/z 517.2[M-1]。
貫例13
化合物13a之製備
於R.T.下在N2下向3a(700mg,2.56mmol)於無水吡啶(5mL)中之溶液中添加TBDPSCl(2.8g,10.24mmol)、咪唑(522mg,7.68mmol)及AgNO3(870mg,5.12mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌3小時。將混合物用MeOH稀釋並過濾。將混合物濃縮，並藉由矽膠上管柱層析(用DCM：MeOH=80：1~40：1洗脫)純化殘餘物，以產生黃色固體狀粗製中間體(1.05g,80.8%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.61-7.65(m,4H),7.41-7.50(m,7H),6.02(dd,J 1 =2.8Hz,J 2 =17.2Hz,1H),5.69(d,J=6.0Hz,1H),5.56(d,J=7.6Hz,1H),4.96-5.11(m,1H),4.37-4.46(m,1H),3.82(d,J=10.8Hz,1H),3.62(d,J=10.8Hz,1H),1.70-1.78(m,1H),1.53-1.59(m,1H),1.02(s,9H),0.79(t,J=7.6Hz,3H)。於R.T.下在N2下向粗製中間體(1.0g,1.96mmol)於無水DCM(15mL)中之溶液中添加sym-可力丁(1.4g,11.76 mmol)、AgNO3(1.0g,5.88mmol)及MMTrCl(4.8g,15.6mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。過濾並濃縮混合物。藉由矽膠上管柱層析(用PE：EtOAc=2：1洗脫)純化殘餘物，以產生白色固體狀粗製完全經保護之中間體(1.1g,53.1%)。於R.T.下向粗製中間體(600mg,0.57mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加TBAF(446mg,1.71mmol))。將反應物於40℃至50℃下攪拌過夜。藉由用PE：EtOAc=3：2洗脫之矽膠上管柱層析純化粗產物，以產生黃色固體狀粗製P13-1(350mg,75.1%)。
於R.T.下在N2下向P13-1(300mg,0.37mmol)於CH3CN(2.5mL)中之溶液中添加NMI(2.5mL)及磷氯酸苯基(異丙氧基-L-丙胺酸基)酯(2.55g,7.4mmol)於CH3CN(2.5mL)中之溶液。將反應混合物於R.T.下攪拌3小時。在真空中濃縮混合物。藉由矽膠上管柱層析(PE：EtOAc=1：1)純化殘餘物，以產生黃色油狀粗產物(500mg,81%)。於R.T.下將粗產物用80% HCOOH(70mL)進一步處理過夜。在真空中濃縮混合物，且藉由RP HPLC(MeCN及0.1% HCOOH，於水中)純化粗產物，以產生白色固體狀13a(兩種P異構物之混合物，86mg，兩個步驟為40.3%)。ESI-MS：m/z 582.93[M+H]+。
實例14
化合物14a之製備
於0℃下在N2下向P13-1(451mg,0.55mmol)及NMI(1mL)於無水乙腈(2mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧雜磷苯(dioxaphosphinine)(855mg,4.2mmol)於乙腈(0.2mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌2小時。添加I2(3.2g,12.6mmol)、吡啶(9mL)、H2O(3mL)及DCM(3mL)之溶液。將反應混合物攪拌30min。將反應物用NaS2O3溶液驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱在矽膠(PE：EA=1：1 to 1：2)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P14-1(205mg,37%)。
將化合物P14-1(205mg,0.21mmol)溶解於80% HCOOH水溶液中，且將混合物於R.T.下攪拌16小時。移除溶劑，並藉由RP HPLC(HCOOH系統)純化殘餘物，以產生作為2個P-異構物之混合物之14a(24mg,18%)。ESI-LCMS：m/z 456[M+H]+。
實例15
化合物15a之製備
在N2下向P3-8(2.2g,2.5mmol)、AgNO3(844mg,5.0mmol)及可力丁(907mg,7.5mmol)於無水DCM(10mL)中之混合物中添加MMTrCl(1.54g,5.0mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。經由布氏漏斗(Buchner Funnel)過濾反應混合物。將濾液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾燥。藉由管柱在矽膠(PE：EA=10：1至1：2)上純化殘餘物，以產生中間體(2.3g,84%)，在N2下將其溶解於TBAF於THF(1M,2.6mL)中之溶液中。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。將殘餘物溶解於EA (200mL)中並用水及鹽水洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液至乾燥，並藉由管柱在矽膠(DCM/MeOH=100：1至30：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀P15-1(1.3g,94%)。
於0℃下經由注射器向P15-1(300mg,0.55mmol)及質子海綿(235mg,1.1mmol)於無水MeCN(9mL)中之攪拌溶液中添加POCl3(169mg,1.1mmol)於MeCN(1mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌40min。於0℃下添加(S)-2-胺基丙酸環己基酯鹽酸鹽(525mg,2.55mmol)及TEA(0.1mL)之混合物。將混合物升溫至R.T.並攪拌3小時。將反應混合物用飽和NaHCO3驟冷，並用EA(100mL×2)萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱(於DCM中之1~4% MeOH)純化，以產生黃色固體狀粗產物(400mg,78.15%)。於R.T.下將粗產物用80% HCOOH(50mL)處理16小時。移除溶劑，並藉由RP HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀15a(40mg,14%)。ESI-LCMS：m/z 660[M+H]+。
實例16
化合物16a之製備
於-78℃下向4a(150mg,0.56mmol)於無水THF(3mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(1.2mL，1M，於THF中)。將混合物於0℃下攪拌30min並重新冷卻至-78℃。逐滴添加磷氯酸苯基(異丙氧基-L-丙胺酸基)酯(312mg,1.2mmol)於THF(1.0mL)中之溶液。添加後，將混合物於25℃下攪拌16小時。於0℃下將反應物用HCOOH(80%水溶液)驟冷。移除溶劑，並在矽膠(DCM：MeOH=50：1至10：1)上 純化殘餘物，以產生白色固體狀16a(24.0mg,15%)。ESI-LCMS：m/z 541.0[M+H]+。
實例17
化合物17a之製備
於R.T.下向P3-7(1.4g,2.3mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加NH4F(8.0g)。將反應混合物回流過夜。在冷卻至R.T.後，過濾混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之10% MeOH)純化粗產物，以產生白色固體狀P17-1(410mg,77.8%)。
於-78℃下向P17-1(60mg,0.19mmol)於無水THF(3mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.38mL，1M，於THF中)。將混合物於0℃下攪拌30min並重新冷卻至-78℃。逐滴添加磷氯酸苯基(異丙氧基-L-丙胺酸基)酯(104mg,0.4mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。添加後，將混合物於25℃下攪拌16小時。於0℃下將反應物用HCOOH(80%水溶液)驟冷。移除溶劑，並在矽膠(DCM：MeOH=50：1至10：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀17a(兩種P異構物之混合物，11.0mg，11%)。ESI-LCMS：m/z 542.0[M+H]+。
實例18
化合物18a之製備
於-70℃下在氮下向(氯甲基)三苯基氯化鏻(2.1g,6.0mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(4.6mL,6.0mmol)。將反應物於-70℃下攪拌50min。於-70℃下添加化合物P3-5(950mg,1.5mmol)於無水THF(5mL)中之溶液，並將反應物於0℃下攪拌3小時。將反應物藉由飽和NH4Cl水溶液驟冷並用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠上管柱層析(用PE：EtOAc=6：1洗脫)純化殘餘物，以產生黃色膠狀P18-1(900mg,91.2%)。
於-70℃下在氮下向化合物P18-1(600mg,0.91mmol)於無水THF(18mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(4.7mL,10.9mmol)。將反應物於-70℃下攪拌3小時。將反應混合物藉由飽和NH4Cl水溶液驟冷並用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠上管柱層析(用PE：EtOAc=8：1~5：1洗脫)純化殘餘物，以產生白色固體狀P18-2(300mg,53.0%)。
於R.T.下向P18-2(300mg,0.44mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(1.0g)。將反應物回流3小時。在冷卻至R.T.後，過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠上管柱層析(用DCM：MeOH=50：1~30：1洗脫)純化殘餘物，以產生白色固體狀P18-3(135mg,78.1%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.84(d,J=8.0Hz,1H),6.06(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =19.6Hz,1H),5.67(d,J=8.4Hz,1H),5.18-5.03 (m,1H),4.50(dd,J 1 =5.2Hz,J 2 =21.6Hz,1H),3.85(d,J=12.4Hz,1H),3.72(d,J=12.4Hz,1H),3.09(s,1H)。
於-70℃下在氮下向P18-3(130mg,0.5mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中逐滴添加t-BuMgCl(1.0mL,1.0mmol)。將反應物於R.T.下攪拌30min。於-70℃下添加磷氯酸苯基(異丙氧基-L-丙胺酸基)酯於無水THF(1M,0.8mL,0.78mmol)中之溶液，且將反應混合物於R.T.下攪拌5小時。藉由HCOOH驟冷反應物，且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠上管柱層析(DCM：MeOH=60：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀18a(兩種P異構物之混合物，25mg，7.7%)。ESI-MS：m/z 540.2[M+H]+。
實例19
化合物19a之製備
將化合物P15-1(1.2g,2.2mmol)溶解於無水乙腈(20mL)中，並添加0.45M四唑(24.0mL,11.0mmol)及3-(雙(二異丙基胺基)膦基氧基)丙腈(1.13g,3.74mmol)。將反應混合物在N2下於R.T.下攪拌1小時。添加TBDPH(2.7mL,15mmol)，且將混合物攪拌1小時。將反應物藉由Na2S2O3溶液驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱在矽膠(DCM：MeOH=100：1至40：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P19-1(759mg,52%)。
將化合物P19-1(750mg,1.14mmol)溶解於MeOH溶液中之飽和NH3中。將混合物於R.T.下攪拌2小時。將溶液濃縮至乾燥，以產生黃色固體狀粗製P19-2(662mg,100%)。負-ESI-LCMS：m/z 606[M-H]-。
將化合物P19-2(292mg,0.47mmol)與吡啶共蒸發兩次並溶解於無水DMF(0.5mL)中。添加DIPEA(1.2mL)且之後添加2,2-二甲基-丙酸碘甲基酯(680mg,2.8mmol)。將反應混合物於R.T.下在N2下攪拌16小時。將反應物藉由Na2S2O3溶液驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱在矽膠(DCM：MeOH=100：1至30：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P19-3(95mg,30%)。
將化合物P19-3(95mg,0.13mmol)溶解於80% HCOOH水溶液中，且將混合物於R.T.下攪拌16小時。移除溶劑，並藉由RP HPLC(MeCN及0.1% HCOOH，於水中)純化殘餘物，以產生白色固體狀19a(10mg,17%)。ESI-LCMS：m/z 450[M+H]+。
實例20
化合物20a之製備
於0℃下向P3-1(20.0g,81.3mmol)、咪唑(15.9g,234.0mmol)、PPh3(53.5g,203.3mmol)及吡啶(90mL)於無水THF(360mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加I2(41.3g,162.6mmol)於THF(350mL)中之溶液。在添加後，將混合物升溫至R.T.並攪拌14小時。將溶液用Na2S2O3水溶液(150mL)驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(DCM：MeOH=100：1至10：1)上純化殘餘物，以得到白色固體狀P20-1(22.1g,76.4%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.70(d,J=8.0Hz,1H),5.88(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =20.8Hz,1H),5.71(d,J=8.4Hz,1H),5.24(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =5.2Hz,1H),5.10(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =5.2Hz 1H),3.78-3.83(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.44(dd,J 1 =J 2 =6.0Hz,1H)。
於0℃下經10min向P20-1(22.1g,62.1mmol)於無水THF(200mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於THF(50mL)中之DBU(14.2g,93.1 mmol)。將混合物於60℃下攪拌6小時。將反應物用NaHCO3(200mL)水溶液驟冷並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(MeOH：DCM=1/100至1/30)上純化殘餘物，以得到白色固體狀P20-2(8.7g,61.5%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.51(d,J=8.0Hz,1H),6.05(dd,J 1 =1.2Hz,J 2 =17.2Hz,1H),5.73(d,J=8.0Hz,1H),5.26(dd,J 1 =1.2Hz,J 2 =4.8Hz,1H),5.13(dd,J 1 =1.2Hz,J 2 =4.8Hz,1H),4.63(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =3.2Hz,1H),4.41(dd,J 1 =J 2 =2.0Hz,1H)。
於0℃下向P20-2(3.2g,14.0mmol)於無水吡啶(10mL)及DCM(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBSCl溶液(4.2g,28.0mmol)。於R.T.下繼續攪拌18小時。將混合物用DCM稀釋。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(於DCM中之10% MeOH)上純化殘餘物，以得到白色固體狀P20-3(3.4g,70.8%)。
於0℃下向NaHCO3於H2O(250mL)及丙酮(200mL)中之攪拌溶液中添加臭氧(30.0×4g)。將混合物升溫至R.T.，且在輕微降低之壓力下於-78℃下收集蒸餾物(120mL)，以產生DMDO於丙酮中之溶液。於-40℃下向P20-3(250.0mg,0.7mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加DMDO(120mL)溶液及MgSO4。將混合物升溫至R.T.且隨後攪拌2小時。過濾溶液，且濾液直接用於下一步驟。
於-40℃下向P20-4(500.0mg,1.4mmol)於無水DCM(50mL)中之攪拌溶液中添加烯丙基-三甲基-矽烷(760.0mg,6.7mmol)及SnCl4(1.2g,4.5mmol)。將混合物升溫並於0℃下攪拌1小時。將反應物用飽和NaHCO3驟冷並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(於PE中之20~50% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀P20-5(120mg,41%)。ESI-LCMS：m/z=422[M+Na]+。
於R.T.下向P20-5(270.0mg,0.7mmol)於無水DCM中之攪拌溶液 中添加咪唑(400.0mg,5.9mmol)及TBSCl(390.0mg,2.6mmol)。將混合物於R.T.下攪拌18小時。用EA稀釋溶液。將溶劑用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(於PE中之20~40% EA)上純化殘餘物，以得到白色發泡體狀化合物P20-6(280mg,80.7%)。ESI-LCMS：m/z 537[M+Na]+。
於R.T.下向P20-6(280.0mg,0.5mmol)於無水MeCN中之攪拌溶液中添加TPSCl(350.0mg,1.2mmol)、NEt3(400.0mg,4.0mmol)及DMAP(270.0mg,2.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌18小時。用銨驟***液。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑並藉由TLC(使用EA)純化殘餘物，以得到白色發泡體狀化合物P20-7(240.0mg,85.7%)。ESI-LCMS：m/z 514[M+H]+。
於R.T.下向P20-7(270.0mg,0.5mmol)於無水DCM中之攪拌溶液中添加AgNO3(1.5g,8.8mmol)、MMTrCl(450.0mg,1.5mmol)及可力丁(500.0mg,4.1mmol)。將混合物於R.T.下攪拌18小時。用DCM稀釋溶液。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(於PE中之20~40% EA)上純化殘餘物，以得到白色發泡體狀化合物P20-8(300mg,81.6%)。ESI-LCMS：m/z 786[M+H]+。
向P20-8(170.0mg,0.3mmol)於無水MeOH中之攪拌溶液中添加NH4F(300.0mg,8.1mmol)，且將混合物回流24小時。在減壓下移除溶劑，並在矽膠管柱(於DCM中之2~5% MeOH)上純化殘餘物，以產生粗產物。藉由RP HPLC(水及0.1% HCOOH，於MeCN中)進一步純化粗產物，以得到白色固體狀20a(47.0mg,49.8%)。ESI-LCMS：m/z 286[M+H]+。
實例21
化合物21a之製備
向P20-8(250.0mg,0.3mmol)於MeOH中之攪拌溶液中添加Pd/C(500.0mg)，且於R.T.下將混合物在H2(氣球)下攪拌18小時。過濾反應物，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型TLC(於PE中之30% EtOAc)純化殘餘物，以得到白色發泡體狀P21-1(210.0mg,84.0%)。
向P21-1(210.0mg,0.3mmol)於無水THF中之攪拌溶液中添加TBAF(1mL,1mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌18小時。在減壓下移除溶劑，並藉由製備型TLC(於PE中之30% EtOAc)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀P21-2(111.2mg,74.6%)。ESI-MS：m/z 560[M+H]+。
將化合物P21-2(81mg)溶解於甲酸(80%)與水(20%)之混合物(5mL)中。將所得溶液於R.T.下攪拌3小時且隨後濃縮。將殘餘物與甲醇/甲苯共蒸發三次。在具有於DCM中之5-12%甲醇之矽膠上層析，從而產生兩種化合物之混合物，將其溶解於甲醇與一滴濃氨水中並濃縮。具有於DCM中之5-12%甲醇之矽膠上純化殘餘物，以產生白色固體狀21a(27mg)；MS：m/z 417[M+2-甲基庚基胺]+。
實例22
化合物22a之製備
於R.T.下向P20-2(5.23g,23.1mmol)於無水MeOH(50mL)中之溶液中添加PbCO3(12.7g,46.3mmol)。隨後於0℃下逐滴添加I2(11.7g,46.3mmol)於MeOH(10mL)中之溶液。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用Na2S2O3驟冷並溶解於EA中。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱(DCM/MeOH=100/1至20/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P22-1(5.6g,71.8%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.67(d,J=8.0Hz,1H),5.88(dd,J 1 =J 2 =7.6Hz,1H),5.73(d,J=8.0Hz,1H),5.24(dd,J 1 =4.4Hz,J 2 =6.4Hz,1H),5.11(dd,J 1 =6.4Hz,J 2 =6.0Hz,1H)；4.65(dd,J 1 =20.0Hz,J 2 =20.4Hz,1H),3.67(d,J=11.6Hz,1H),3.54(d,J=11.6Hz,1H),3.43(s,3H)。
於0℃下向P22-1(5.6g,14.5mmol)於無水吡啶(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BzCl(2.9g,20.9mmol)。將混合物於R.T.下攪拌10小時。將反應物用H2O驟冷，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中並用飽和NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(於PE中之20~40% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀P22-2(4.9g,74.2%)。
將化合物P22-2(4.9g,10.0mmol)、BzONa(14.4g,100mmol)及15-冠-5(22.0g,100mmol)懸浮於DMF(200mL)中。將混合物於60℃至70℃下攪拌3天。藉由過濾移除沈澱並將濾液用EA稀釋。將溶劑用 鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(於PE中之20~60% EA)上純化殘餘物，以得到白色發泡體狀P22-3(2.3g,47.9%)。
將化合物P22-3(2.3g,4.8mmol)、DMAP(1.2g,9.6mmol)、TPSCl(2.9g,9.6mmol)及Et3N(0.97g,9.6mmol)懸浮於MeCN(10mL)中。將混合物於R.T.下攪拌14小時。向混合物中添加於THF中之NH3(於0℃下飽和，100mL)，且將混合物於R.T.下攪拌2小時。移除溶劑，並藉由管柱(DCM/MeOH=100：1至50：1)純化殘餘物，以產生粗產物(1.2g)。將粗產物溶解於吡啶中，並添加BzCl(0.42g,3.0mmol)。將混合物於R.T.下攪拌16小時並用水驟冷。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE：EA=2：1至1：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀P22-4(460mg,31%)。
將化合物P22-4(0.46g,0.8mmol)溶解於飽和甲醇氨(100mL)中，且將混合物於R.T.下攪拌14小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於H2O中並用DCM洗滌。將水相凍乾並藉由製備型HPLC(於水/乙腈中之0.1%甲酸)進一步純化，以產生白色固體狀22a(145mg,78.9%)。ESI-MS：m/z 276[M+H]+。
實例23
化合物23a之製備
向P23-1(3.1g,4.5mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加無水K2CO3(1.24g,9.03mmol)及PMBCl(1.40g,9.03mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應物用水驟冷並用EA萃取。濃縮有機層，並在矽膠管柱(PE：EA=10：1至4：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀中間體(2.36g,74.8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.29-7.88(m,23H),6.83-6.98(m,6H),6.35-6.45(m,1H),4.51-5.50(m,6H),3.89-3.95(m,9H),3.66-3.71(m,2H),3.03(d,J=11.2Hz,1H),1.21(s,9H),0.89(m,9H),0.01-0.11(m,6H)。中間體用於下一步驟中。
於R.T.下向中間體(11.0g,10.47mmol)於無水THF(100mL)中之攪拌溶液中添加TBAF(8.20g,31.42mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌5小時。移除溶液，並在矽膠管柱(PE：EA=5：1至1：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀第二中間體(5.99g,82%)。
於0℃下向第二中間體(500mg,0.716mmol)於無水DMF(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaH(51.5mg,2.14mmol)及BnBr(365mg,2.14mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將溶液用水驟冷並用EA萃 取。在矽膠管柱(PE：EA=10：1至4：1)上純化濃縮之有機相，以產生白色固體狀第三中間體(496mg,79%)。
於R.T.下將第三中間體(2.5g,2.84mmol)溶解於80% HOAc(25mL)中，且將混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用MeOH驟冷，且移除溶劑。在矽膠管柱(PE：EA=5：1至1：1)上純化粗製物，以產生白色固體狀P23-2(1.2g,73%)。
於-78℃下向DAST(1.39g,8.68mmol)於無水甲苯(15mL)中之攪拌溶液中逐滴添加P23-2溶液(1.0g,1.73mmol)。將混合物於-78℃下攪拌30min。將溶液逐漸加熱至60℃且隨後攪拌過夜。將混合物倒入飽和Na2CO3溶液中。在矽膠管柱(PE：EA=10：1至4：1)上純化濃縮之有機相，以產生白色固體狀P23-3(449mg,45%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.37(m,12H),6.82-6.84(m,2H),6.14(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.18-5.50(m,4H),4.96(s,2H),4.45-4.88(m,7H),3.67-3.89(m,5H)。
將P23-3(1.20g,2.07mmol)及CAN(3.41g,6.23mmol)於MeCN：水之溶液(3：1,10mL)中之混合物於R.T.下攪拌過夜。添加鹽水(10mL)，且將混合物用EA萃取。將合併之有機萃取物乾燥並在減壓下蒸發。藉由矽膠上層析(PE：EA=10：1至2：1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀P23-4(475mg,49.8%)。
於R.T.下向P23-4(550mg,210mmol)於無水MeCN(10mL)中之攪拌溶液中添加TPSCl(725mg,2.40mmol)、DMAP(293mg,2.40mmol)及TEA(242mg,2.40mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌過夜。添加NH4OH(25mL)，並將混合物攪拌2小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE：EA=8：1至2：1上)純化殘餘物，以產生白色固體狀P23-5(700mg粗產物)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.36(m,10H),6.13(dd,J 1 =17.2Hz,J 2 =2.0Hz,1H),5.48-5.53 (m,1H),5.11-5.26(m,1H),4.44-4.74(m,7H),3.89(dd,J 1 =10.4Hz,J 2 =2.0Hz,1H),3.69(dd,J 1 =10.8Hz,J 2 =1.6Hz,1H)。
於R.T.下向P23-5(1.0g,2.18mmol)於無水DCM(15mL)中之攪拌溶液中添加MMTrCl(2.02g,6.56mmol)及AgNO3(1.11g,6.56mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌過夜。將固體過濾出並用DCM洗滌。將濾液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。濃縮有機相，並在矽膠管柱(PE：EA=8：1至2：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P23-6(520mg,41%)。
向P23-6(520mg,0.713mmol)於丙酮中之攪拌溶液中添加甲酸銨(2.0g，31.7mmol，逐份)及10%炭載鈀(1.0g)。使混合物回流12小時。過濾出觸媒並用溶劑洗滌。向濾液中添加EA並用鹽水洗滌。藉由管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)及製備型TLC純化濃縮之有機相，以產生白色固體狀P23-7(270mg,69.0%)。ESI-MS：m/z 549.6[M+H]+。
於R.T.下將化合物P23-7(130mg,0.236mmol)溶解於80% HCOOH(20mL)中，且將混合物於50℃下攪拌12小時。移除溶劑，且將殘餘物與甲苯共蒸發兩次。於60℃下將殘餘物重新溶解於MeOH(20mL)中並繼續攪拌48小時。移除溶劑，並藉由管柱層析(DCM：MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀23a(45mg,69.0%)。ESI-MS：m/z 277.8[M+H]+,554.8[2M+H]+。
實例24
化合物24a之製備
於25℃下向P24-1(30.0g,100.0mmol)於吡啶(300mL)中之溶液中添加BzCl(56.0g,400mmol)。將混合物於25℃下攪拌15小時。將混合物濃縮並藉由管柱層析(PE：EA=20：1至2：1)純化，以產生粗製P24-2(55.0g,81%)。
將化合物P24-2(55.0g,92mmol)溶解於80% HOAc水溶液中，且將混合物回流14小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物與甲苯共蒸發。在矽膠管柱(PE/EA=4：1至2：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P24-3(39.2g,83%)。
將化合物P24-3(39.2g,83mmol)溶解於飽和甲醇氨中，且將所 得溶液於R.T.下攪拌15小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(DCM/MeOH=50：1至20：1)上純化殘餘物，以產生P24-4(21.0g,95.8%)。
於0℃下向P24-4(21.0g,79.5mmol)於吡啶(250mL)中之溶液中添加DMTrCl(28.2g,83.5mmol)。將溶液於R.T.下攪拌15小時。將反應物用MeOH驟冷並在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(300mL)中。添加咪唑(13.6g,200mmol)及TBSCl(30.0g,200mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌12小時。用NaHCO3及鹽水洗滌反應混合物。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物(48.5g,79.5mmol)溶解於80% HOAc水溶液(400mL)中。將混合物於R.T.下攪拌20小時。將混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-2% MeOH)純化，以產生白色固體狀P24-5(21.0g,70%)。ESI-MS：m/z 379.1[M+H]+。
於R.T.下向P24-5(21.0g,55.6mmol)於無水CH3CN(200mL)中之溶液中添加IBX(17.1g,61.1mmol)。將反應混合物回流1小時且隨後冷卻至0℃。過濾出沈澱，且濃縮濾液，以產生黃色固體狀醛(21.0g,55.6mmol)。向醛(21.0g,55.6mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液中添加37% CH2O(22.2mL,222.4mmol)及2N NaOH水溶液(55.6mL,111.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2小時且隨後用AcOH中和至pH=7。向反應物中添加EtOH(50mL)及NaBH4(12.7g,333.6mmol)。將混合物於R.T.下攪拌30min。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-3% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀P24-6(13.5g,59.5%)。
於0℃下向P24-6(13.5g,33.1mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加吡啶(20mL)及DMTrCl(11.2g,33.1mmol)。將溶液於25℃下攪拌3小時，且隨後用MeOH(30mL)處理。移除溶劑，並藉由矽膠管柱 層析(DCM：MeOH=300：1至100：1)純化殘餘物，以產生殘餘物。將殘餘物溶解於無水吡啶(150mL)中並添加TBDPSCl(16.5g,60mmol)及AgNO3(10.2g,60mmol)。將混合物於25℃下攪拌15小時，且隨後過濾並濃縮。將混合物溶解於EtOAc中並用水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=300：1至100：1)純化，從而產生黃色固體狀產物(16.2g,85.3%)。將固體溶解於80% HOAc水溶液(400mL)中。將混合物於R.T.下攪拌15小時。將混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化，以產生白色固體狀P24-7(9.5g,86.5%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.39-7.70(m,11H),6.34-6.38(m,1H),5.12(d,J=8.0Hz,1H),4.79(dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =16.0Hz,1H),4.14(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =11.6Hz,1H),3.48-3.84(m,2H),3.49(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =11.6Hz,1H),1.12(s,9H),0.92(s,9H),0.16(s,6H)。
於0℃下在氮下向P24-7(6.0g,9.3mmol)於無水DCM(80mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(7.9g,18.6mmol)。將反應物於R.T.下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，並將殘餘物與二***(50mL)一起研磨。經由MgSO4墊過濾混合物，且將有機溶劑與相等體積之於飽和NaHCO3(50mL)中之Na2S2O3.5H2O一起攪拌直至有機層變澄清為止(約10min)。分離有機層，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。在真空中濃縮之後，獲得紅色固體狀P24-8(5.8g,98%)。
於-70℃下在氮下向甲基三苯基溴化鏻(9.6g,27.0mmol)於無水THF(60mL)中之混合物中添加n-BuLi(10.8mL,27.0mmol)。將反應物於0℃下攪拌30min。於0℃下在氮下逐滴添加P24-8(5.8g,9.0mmol)於無水THF(20mL)中之溶液。將反應物於R.T.下攪拌12小時。將反應物用NH4Cl驟冷並用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥並濃縮， 並藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=300：1至100：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P24-9(3.0g,51%)。
於25℃下在氫氣氛下向P24-9(2.9g,4.5mmol)於無水MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd/C(1.4g)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將溶液過濾，蒸發至乾燥並在矽膠管柱(DCM：MeOH=300：1至100：1)上純化，以產生白色固體狀P24-10(2.3g,79.3%)。
於R.T.下向P24-10(1.0g,1.55mmol)於無水CH3CN(20mL)中之溶液中添加TPSCl(940mg,3.1mmol)、DMAP(380mg,3.1mmol)及NEt3(470mg,4.6mmol)。將反應物於R.T.下攪拌5小時。添加NH4OH(8mL)並將反應物攪拌1小時。將混合物用DCM(150mL)稀釋並用水、0.1M HCl及飽和NaHCO3水溶液洗滌。移除溶劑，並藉由矽膠管柱層析(PE：EA=10：1至1：1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀粗產物(900mg,90%)。於R.T.下向粗產物於DCM(10mL)中之溶液中添加MMTrCl(930mg,3.0mmol)、AgNO3(510mg,3.0mmol)及可力丁(720mg,6.0mmol)。將反應物於R.T.下攪拌12小時。將反應物過濾，濃縮並藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化，以產生黃色固體狀P24-11(1.1g,77.6%)。
於25℃下向P24-11(1.1g,1.2mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加NH4F(1.0g,30mmol)並於70℃下攪拌15小時。將溶液過濾並蒸發至乾燥，並藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至20：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P24-12(450mg,66.6%)。ESI-LCMS：m/z 563.6[M+H]+。
於25℃下將化合物P24-12(250mg,0.44mmol)溶解於H2O(6.0g)中之80% HCOOH中。將混合物於35℃下攪拌15小時。將溶液蒸發至乾燥，溶解於MeOH(30mL)中並於60℃下攪拌12小時。將溶液蒸發至乾燥並藉由矽膠管柱層析二氯甲烷：甲醇純化，以產生白色固體狀 24a(125.6mg,97%)。ESI-LCMS：m/z 291.9[M+H]+。
實例25
化合物25a之製備
於25℃下向P25-1(20.0g,70.16mmol)於無水吡啶(200mL)中之溶液中添加咪唑(19.08g,280.7mmol)及TBSCl(42.10g,280.7mmol)。將溶液於25℃下攪拌15小時，且隨後在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用EtOAc洗滌，以產生白色固體狀粗產物(36.4g)。將粗產物溶解於THF(150mL)及H2O(100mL)中，且隨後添加HOAc(300mL)。將溶液於80℃下攪拌13小時。將反應物冷卻至R.T.，且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。溶解殘餘物，用EtOAc洗滌並乾燥，以產生白色固體狀P25-2(31.2g,60.9%)。
向P25-2(31.2g,78.2mmol)於無水吡啶(300mL)中之攪拌溶液中 添加Ac2O(11.96g,117.3mmol)。將混合物於25℃下攪拌18小時。隨後添加MMTrCl(72.3g,234.6mmol)及AgNO3(39.9g,234.6mmol)。將溶液於25℃下攪拌15小時。並添加H2O以驟冷反應物。將溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物。藉由矽膠(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生產物。將產物溶解於NH3/MeOH(300mL)中，且將混合物於25℃下攪拌20小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(DCM：MeOH=100：1至50：1)上純化殘餘物，以產生黃色固體狀P25-3(28.6g,86.5%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(s,1H),7.23-7.35(m,12H),6.85-6.87(m,2H),5.60(dd,J 1 =11.2Hz,J 2 =5.6Hz,1H),4.78-4.94(m,1H),4.44(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =4.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.60-3.63(m,1H),3.50(dd,J 1 =32.0Hz,J 2 =12.0Hz,2H),3.32(s,3H),0.94(s,9H),0.12-0.14(m,6H)。
於20℃下向P25-3(7.24g,10.79mmol)於無水CH3CN(100mL)中之溶液中添加IBX(3.93g,14.03mmol)。將反應混合物於90℃下回流1小時。過濾反應物，且濃縮濾液，以產生黃色固體狀醛(7.1g)。向醛(7.1g,10.6mmol)於二噁烷(80mL)中之溶液中添加37% CH2O(4.2mL,42.4mmol)及2N NaOH水溶液(8.0mL,15.9mmol)。將混合物於25℃下攪拌2小時且隨後用AcOH中和至pH=7。向反應物中添加EtOH(30mL)及NaBH4(2.4g,63.6mmol)，隨後將反應物攪拌30min。將混合物用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EA萃取混合物並經Na2SO4乾燥有機層。移除溶劑，並藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀P25-4(4.86g,65.4%)。
於0℃下向P25-4(3.8g,5.4mmol)於DCM(40mL)中之溶液中添加吡啶(10mL)及DMTrCl(1.8g,5.4mmol)。將溶液於25℃下攪拌1小時。將反應混合物用MeOH(15mL)處理並濃縮。藉由矽膠管柱層析 (DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀單-DMTr保護之中間體(3.6g,66.4%)。向中間體於無水吡啶(30mL)中之溶液中添加TBDPSCl(2.96g,10.8mmol)及AgNO3(1.84g,10.8mmol)。將混合物於25℃下攪拌15小時。將混合物過濾並濃縮，且隨後溶解於EtOAc中並用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1之50：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀純中間體(3.8g,85.1%)。於-78℃下向中間體(3.6g,2.9mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加於無水DCM(18mL)中之Cl2CHCOOH(1.8mL)。將混合物於-10℃下攪拌30min。將混合物用飽和NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化，以產生白色固體狀P25-5(2.2g,80.7%)。
於25℃下向戴斯-馬丁過碘烷(2.5g,5.8mol)於無水CH2Cl2(30mL)中之懸浮液中添加化合物P25-5(2.2g,2.3mol)。將混合物於25℃下攪拌4小時。在真空中移除溶劑，並將殘餘物與二***(30mL)一起研磨。經由MgSO4墊過濾混合物。將有機溶劑與相等體積之於飽和NaHCO3(30mL)中之Na2S2O3.5H2O一起攪拌直至有機層變澄清為止(約10min)。分離有機層，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑，以產生黃色固體狀P25-6(2.1g,95%)。
於-78℃下經1分鐘向甲基-三苯基-溴化鏻(2.3g,6.6mmol)於無水THF(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.6mL，6.6mmol，2.5M，於THF中)。於0℃下繼續攪拌1小時。向混合物中添加P25-6(2.1g,2.2mmol)，且隨後於25℃下攪拌15小時。將反應物用飽和NH4Cl(50mL)驟冷。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機相用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以產生淺黃色油狀物。藉由管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化該油狀物，以產生白色固體狀P25-7 (1.6g,76%)。
向P25-7(1.6g,1.7mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加NH4F(1.5g,40mmol)，且將混合物於70℃下攪拌15小時。過濾溶液並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至20：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P25-8(450mg,49%)。ESI-LCMS：m/z 584.1[M+H]+。
將化合物P25-8(130mg,0.22mmol)溶解於80% HCOOH中並將混合物於25℃下攪拌1小時。隨後將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH(30mL)中並於60℃下攪拌12小時。隨後將溶液蒸發至乾燥，且藉由EtOAc洗滌殘餘物，以產生白色固體狀25a(52.3mg,76%)。ESI-MS：m/z 334.1[M+Na]+。
實例26
化合物26a之製備
於25℃下向P25-6(2.1g,2.2mmol)於吡啶中之攪拌溶液中添加HONH2.HCl(0.61g,8.8mmol)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，並藉由管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P26-1(1.8g,83%)。
於0℃下向P26-1(1.4g,1.47mmol)於DCM中之中之攪拌溶液中 添加TEA(0.44g,4.4mmol)及甲烷磺醯氯(0.34g,2.9mmol)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將混合物用飽和NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機相用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P26-2(1.1g,79%)。
向P26-2(1.1g,1.18mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加NH4F(1.5g,40mmol)，且將混合物於70℃下攪拌15小時。過濾溶液並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至20：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P26-3(400mg,71%)。ESI-LCMS：m/z 583.1[M+H]+。
將化合物P26-3(200mg,0.34mmol)溶解於80% HCOOH水溶液中。將混合物於25℃下攪拌1小時。將溶液蒸發至乾燥，溶解於MeOH(30mL)中並於60℃下攪拌12小時。移除溶劑，且藉由EtOAc洗滌殘餘物，以產生白色固體狀26a(100.4mg,95%)。ESI-MS：m/z 311.1[M+H]+。
實例27
化合物27a之製備
於-78℃下經10min向氯甲基-三苯基-氯化鏻(1.9g,5.4mmol)於 無水THF(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.16mL，5.4mmol，2.5M，於THF中)。於-78℃下繼續攪拌2小時。添加P25-6(1.7g,1.8mmol)，且將混合物於25℃下攪拌15小時。將反應物用飽和NH4Cl(50mL)驟冷。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機相用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以產生淺黃色油狀物。藉由管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化該油狀物，以產生白色固體狀P27-1(1.2g,70%)。
於-78℃下經10分鐘向P27-1(1.2g,1.3mmol)於無水THF(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(8.0mL，20mmol，2.5M，於THF中)。於-78℃下繼續攪拌4小時。將反應物用飽和NH4Cl(50mL)驟冷。將混合物用EtOAc(50×2mL)萃取。將合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀P27-2(1.0g,83%)。
向P27-2(1.0g,1.1mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加NH4F(1.5g,40mmol)，且將混合物於70℃下攪拌25小時。過濾溶液，且將濾液蒸發至乾燥。在矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至20：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P27-3(240mg,38%)。ESI-LCMS：m/z 582.1[M+H]+。
將化合物P27-3(130mg,0.22mmol)溶解於80% HCOOH水溶液中。將混合物於25℃下攪拌1小時。將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH(30mL)中並於60℃下攪拌12小時。移除溶劑，且用EtOAc洗滌殘餘物，以產生白色固體狀27a(43.0mg,63%)。ESI-MS：m/z 310.1[M+H]+。
實例28
化合物28a之製備
於0℃下向P25-1(5.7g.20mmol)於無水吡啶(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Ac2O(5.8mL,60mmol)。將混合物於R.T.下攪拌10小時。添加AgNO3(8.5g,50mmol)及MMTrCl(15.5g,50mmol)。將混合物於R.T.下攪拌10小時。將溶液用飽和NaHCO3驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(DCM/MeOH=100：1至50：1)上純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀中間體(12.1g,93.4%)。於R.T.下將固體用於MeOH中之飽和NH3處理14小時。移除溶劑，並藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=80：1至30：1)純化殘餘物，以得到白色固體狀P28-1(9.2g,87.5%)。
向P28-1(9.2g,16.5mmol)於無水THF(300mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(9.0g,132mmol)及PPh3(34.8g,132mmol)。在N2下於0℃下逐滴添加I2(26.0g,103mmol)於THF(100mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌18小時。用Na2S2O3溶液驟冷反應物，且用EtOAc萃取混合物。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=80：1至30：1)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀P28-2(10.3g, 93.4%)。
向P28-2(10.2g,15.3mmol)於無水THF(300mL)中之攪拌溶液中添加DBU(4.7g,30.1mmol)。將混合物於60℃下攪拌8小時。將溶液用NaHCO3溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=3：1至1：3)純化殘餘物，以得到淺黃色發泡體狀P28-3(6.2g,75.6%)。ESI-MS：m/z 540[M+H]+。
於0℃下向P28-3(5.42g,10mmol)於無水CH3OH(100mL)中之攪拌溶液中添加PbCO3(13.7g,53.1mmol)，之後添加I2(12.3g,48.9mmol)於CH3OH(300mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌10小時。將溶液用Na2S2O3溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層用NaHCO3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由pre-HPLC(MeCN及0.1% HCOOH，於水中)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀純產物(2.4g,34%)。將產物溶解於無水吡啶(20mL)中並於0℃下逐滴添加BzCl(723mg,5.2mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時。將溶液用NaHCO3溶液驟冷並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用石油醚：乙酸乙酯純化殘餘物，以得到白色固體狀P28-4(2.1g,77.1%)。
將化合物P28-4(2.0g,2.5mmol),BzONa(3.6g,25mmol)及15-冠-5(5.5g,25mmol)懸浮於DMF(50mL)中。將混合物於110℃至125℃下攪拌5天。藉由過濾移除沈澱並將濾液用EA稀釋。將溶液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE/EA=10/1至2/1)上純化殘餘物，以得到淺黃色發泡體狀粗製P28-5(1.6g,80%)。
將化合物P28-5(1.6g,2.0mmol)溶解於甲醇氨(100mL，飽和)中，且將混合物於R.T.下攪拌20小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(DCM/MeOH=100：1至20：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀P28-6(410mg,34.9%)。ESI-LCMS：m/z 588.1[M+H]+。
將化合物P28-6(200mg,0.34mmol)溶解於80% HCOOH中並將混合物於25℃下攪拌1小時。將溶液蒸發至乾燥，且將殘餘物溶解於MeOH(30mL)中並於60℃下攪拌12小時。移除溶劑，且用EtOAc洗滌殘餘物，以產生白色固體狀28a(46.1mg,43%)。ESI-MS：m/z 316.1[M+H]+。
實例29
化合物29a之製備
於0℃下在氬下向三苯基膦(78mg,0.3mmol)於無水1,4-二噁烷(0.5mL)中之攪拌溶液中添加DEAD(40%，於甲苯中，0.15mL，0.33mmol)。將混合物升溫至R.T.並添加10a(26mg,0.1mmol)及雙(新戊醯基氧基甲基)磷酸酯(98mg,0.3mmol)。將所得混合物於65℃下攪拌3天。添加二異丙基乙基胺(50μL)，且將混合物於70℃下攪拌3天。單獨實施相同規模之另一反應。將兩份反應混合物合併並濃縮。利用於DCM中之5-10%甲醇進行矽膠上層析，從而產生具有微量雜質之期望產物(20mg)。在矽膠上、之後藉由RP HPLC利用乙腈/水進行第二次層析，從而產生作為無色殘餘物之29a(2.8mg)。MS：m/z 698[M+2-甲基庚基胺]+。
實例30
化合物30a之製備
在Ar下向1-1(313mg；0.55mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加雙(POM)磷酸三乙基銨於THF中之溶液(自雙(POM)磷酸酯(215mg；1.2當量)、THF(2mL)及Et3N(0.1mL；1.3當量)製備)。在冰浴中冷卻所得混合物。添加二異丙基乙基胺(0.38mL；4當量)。隨後添加BOP-Cl(280mg；2當量)及3-硝基-1,2,4-***(125mg；2當量)。將反應混合物於0℃下攪拌90min。將混合物用CH2Cl2(60mL)稀釋並用飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)及鹽水洗滌，用CH2Cl2(約20mL)反萃取合併之水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並蒸發。在二氧化矽(25g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(2-10%梯度)純化殘餘物。產率：140mg(27%)。
將1-2(110mg；0.13mmol)於80%甲酸水溶液中之溶液於35℃至37℃下加熱3小時。蒸發混合物，以產生油性殘餘物。將殘餘物與甲苯共蒸發2次。在矽膠管柱(10g)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，以得到30a(46mg，59%產率)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ -4.45。MS：m/z 646[M+46-1]。
實例31
化合物31a之製備
在Ar下向2-1(370mg；0.64mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加雙(POM)磷酸三乙基銨(330mg；1.2當量)。在冰浴中冷卻混合物，並添加二異丙基乙基胺(0.42mL；4當量)。隨後添加BOP-Cl(305mg；2當量)及3-硝基-1,2,4-***(137mg；2當量)。將反應混合物於0℃下攪拌90min。將混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋並用飽和NaHCO3(2×10mL)水溶液及鹽水洗滌。用CH2Cl2(約20mL)反萃取合併之水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，蒸發，並在二氧化矽(25g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(2-10%梯度)純化殘餘物。產率：154mg(27%)。
將2-2(68mg；0.08mmol)於80%水溶液甲酸中之溶液於R.T.下攪拌3小時。將混合物蒸發成油性殘餘物。將殘餘物與甲苯共蒸發2次。在矽膠管柱(10g)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度；靶標化合物用8% MeOH洗脫)純化，從而得到31a(35mg，78%產率)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ -4.19。MS：m/z 580(M-1),646(M+46-1),550[M-30-1]。
實例32
化合物32a之製備
在Ar下向3-1(71mg；0.26mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加雙(POM)磷酸三乙基銨(144mg；1.2當量)，且在冰浴中冷卻所得混合物，並添加二異丙基乙基胺(0.18mL；4當量)。隨後添加BOP-Cl(132mg；2當量)及3-硝基-1,2,4-***(59mg；2當量)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時。將混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋並用飽和NaHCO3(2×10mL)水溶液及鹽水洗滌。用CH2Cl2(約20mL)反萃取合併之水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，蒸發，並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化殘餘物。藉由RP-HPLC(35-90%B；A：水，B：MeOH)重新純化化合物32a。產率75mg(50%)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ -4.14。MS：m/z 627(M+46-1),551[M-30-1]。
實例33
化合物33a之製備
向4-1(0.29g；0.5mmol)於MeCN(8mL)中之溶液中添加於MeCN中之5-乙基硫基-1H-四唑(0.25M；2.4mL；1.2當量)。經90min添加於MeCN(1.5mL)中之雙SATE-胺基磷醯酯(0.24g；1.05當量)。將反應混合物於R.T.下攪拌4小時，且隨後冷卻至-40℃。添加於CH2Cl2(3mL)中之MCPBA(0.23g；2當量)。使混合物升溫至R.T.並用EtOAc(50mL)稀釋。將混合物用10%NaHSO3(2×10mL)水溶液、飽和NaHCO3(2×10mL)水溶液及鹽水洗滌。隨後乾燥(Na2SO4)混合物。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化經蒸發殘餘物，以得到4-2(0.26g,55%產率)。
將4-2(0.21g；0.22mmol)於80%AcOH水溶液(15mL)中之溶液於R.T.下攪拌4小時。將混合物蒸發並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，以產生33a(0.13g,90%)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ-2.00。MS：m/z 686[M+46-1]。
實例34
化合物34a-34e之製備
將1,2,4-***(42mg,0.6mmol)懸浮於無水CH3CN(1mL)中。添加三乙基胺(0.088mL,0.63mmol)，且將混合物渦旋處理，以獲得澄清溶液。在添加POCl3(0.01mL,0.1mmol)後，將混合物渦旋處理並靜置20min。隨後離心混合物。向經保護之核苷(0.05mmol)中添加上清液，且將混合物於環境溫度下保持1小時。添加焦磷酸氫叁(四丁基銨)(180mg,0.2mmol)，且將混合物於R.T.下保持2小時。將反應物用水驟冷，蒸發，溶解於80%甲酸中並於R.T.下靜置2小時。蒸發甲酸，且將殘餘物溶解於水(5mL)中並用EA(2×2mL)萃取。將水性部分裝載至具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10(於50mM TRIS-緩衝液(pH=7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度)上。將含有三磷酸酯之部分合併，濃縮並藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0至20%甲醇之線性梯度進行洗脫來脫鹽。表1中所示以下化合物係根據此程序合成：
實例35
化合物35a之製備
將1,2,4-***(42mg,0.6mmol)懸浮於無水CH3CN(1mL)中。添加三乙基胺(0.088mL,0.63mmol)，且將混合物渦旋處理以獲得澄清溶液。在添加POCl3(0.01mL,0.1mmol)後，將混合物渦旋處理並靜置20min。離心混合物，且將上清液添加至經保護之核苷(0.05mmol)中。將混合物於環境溫度下保持1小時。添加焦磷酸氫叁(四丁基銨)(180mg,0.2mmol)，且將混合物於R.T.下保持2小時。將反應物用水驟冷，蒸發，溶解於氫氧化銨中並於R.T.下靜置2小時。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水(10mL)中。將混合物裝載至具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。將含有產物之部分合併，濃縮並藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上脫鹽。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至20%甲醇之線性梯度進行洗脫。MS(M-1)：532.1。31P-NMR(δppm)：-5.12(d),-11.31(d)及-20.43(t)。
實例36
化合物36a-36d之製備
將2’-去氧-2’-氟-4’-烷基-胞苷(0.09mmol)溶解於DMF(5mL)與N,N’-二甲基乙酸酯於DMF(0.110mL,0.9mmol)中之混合物中。將反應混合物於R.T.下靜置過夜。蒸發溶劑，並藉由急驟層析以3%至20%之甲醇於DCM中之梯度純化殘餘物。將N-保護之核苷在真空中濃縮，乾燥並溶解於無水三甲基磷酸酯(0.7mL)中。將溶液冷卻至4℃且添加POCl3(0.017mL,0.18mmol)。在1小時內，於R.T.下添加三丁基胺(0.102mL,0.3mmol)。隨後添加焦磷酸三丁基銨(156mg,0.34mmol)。添加無水DMF(約0.100mL)以溶解焦磷酸酯。2小時後，用TEAB-緩衝液驟冷反應物。藉由離子交換層析在AKTA Explorer上如實例35中所述分離產物。將含有產物之部分濃縮並於R.T.下用NH4OH處理2小時。藉由RP HPLC如實例35中所述使產物脫鹽。
實例37
化合物37a之製備
化合物37a係如實例34及35中所述藉由使磷(叁-三氮唑)(phosphor(tris-triazolide))與4’-乙基-2’-去氧-2’-氟-尿苷反應合成。31P-NMR(δ ppm)：-9.43(bs),-11.68(d)及-23.09(bs)。MS：m/z 513.1[M-1]。
實例38
化合物38a之製備
將起始核苷(15mg,0.05mmol)溶解於無水三甲基磷酸酯(3mL)中。將溶液冷卻至4℃。添加POCl3(0.013mL,0.125mmol)，之後添 加吡啶(0.01mL,0.125mmol)。1小時內，於R.T.下添加三丁基胺(0.035mL,0.125mmol)，之後添加焦磷酸三丁基銨(156mg,0.34mmol)。添加無水DMF(約0.100mL)以溶解焦磷酸酯。2小時內，用TEAB-緩衝液驟冷反應物。藉由離子交換層析在AKTA Explorer上如實例35中所述分離產物。將含有產物之部分濃縮並於R.T.下用NH4OH處理2小時。如實例35中所述藉由RP HPLC使產物脫鹽。MS：m/z 529.9[M-1]。31P-NMR(δ ppm)：-9.42(d),-11.59(d)及-23.03(t)。
實例39
化合物40a之製備
向40-1(50.0g,205mmol)於吡啶(250mL)中之溶液中添加DMTrCl(75.0g,225.0mmol)。將溶液於R.T.下攪拌15小時。添加MeOH(120mL)，且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生淺黃色固 體狀粗製5’-O-DMTr中間體(80.52g)。將中間體溶解於無水DMF(300mL)中，並添加K2CO3(80.52g,583.2mmol)，之後添加PMBCl(31.7g,109.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用EA稀釋並用鹽水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生淺黃色固體狀粗製5’-O-DMTr-N3-PMB FdU(98.8g)。將固體溶解於DMF(300mL)中，並添加NaH(10.42g,260.5mmol)，之後添加BnBr(73.8g,434.2mmol)。將反應物於R.T.下攪拌過夜且隨後用水驟冷。將溶液用EA稀釋並用鹽水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生粗製之經完全封阻之FdU中間體，在矽膠管柱(PE：EA=10：1至3：1)上將其純化成純之經完全封阻之FdU(101.1g)。於R.T.下將中間體用80% HOAc(900mL)處理過夜，且移除溶劑。在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀40-2(42.1g，4個步驟為30.2%)。
於R.T.下向40-2(42.1g,92.6mmol)於無水CH3CN(300mL)中之溶液中添加IBX(28.5g,121.7mmol)。將反應混合物回流1小時且隨後冷卻至0℃。過濾出沈澱，且濃縮濾液，以產生黃色固體狀粗製醛(39.22g)。向醛(39.22g)於1,4-二噁烷(250mL)中之溶液中添加37% CH2O(28.1mL,345.6mmol)及2N NaOH水溶液(86.4mL,172.8mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2小時且隨後用AcOH中和至pH=7。添加EtOH(200mL)及NaBH4(19.7g,518.6mmol)，於R.T.下攪拌30min。將混合物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=4：1至2：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀40-3(25.5g,55.7%)。
於0℃下向40-3(25.5g,52.5mmol)於無水吡啶(150mL)及無水CH3CN(150mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BzCl(6.6g,52.47mmol)。將混合物於R.T.下攪拌14小時。將反應物用H2O驟冷，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中並用飽和NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥 並濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=5：4)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀單-Bz保護之中間體(18.1g,60.0%)。向此中間體(18.1g,30.68mmol)於DMF(100mL)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(30.0g,92.03mmol)及BnBr(10.4g,61.36mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EA萃取並用鹽水洗滌。移除溶劑，以產生淺黃色固體狀粗製40-4(19.3g,95.1%)。
於R.T.下向40-4(19.3g,28.4mmol)於無水MeOH(230mL)中之攪拌溶液中添加NaOMe(24.9g,460mmol)。將混合物攪拌1小時。將反應物用AcOH(10mL)驟冷並濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=1/2)上純化殘餘物，以得到白色固體狀40-5(11.2g,54.0%)。
於R.T.下向40-5(200mg,0.347mmol)於無水DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加DMP(168mg,0.674mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE：EA=5：1至1：1)上純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀粗製醛(200mg)。於-78℃下向醛(200mg)於無水THF(5mL)中之攪拌溶液中添加MeMgBr(1.0mL,1.01mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1小時。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並用EA萃取。藉由管柱層析(PE：EA=5：1至1：1)純化濃縮之有機相，以產生白色固體狀40-6(立體異構物之混合物，135mg，65%)。
於-78℃下向DAST(1.64g,10.17mmol)於無水甲苯(40mL)中之攪拌溶液中逐滴添加40-6溶液(1.2g,2.03mmol)。將混合物於-78℃下攪拌30min。將溶液緩慢升溫至60℃並繼續攪拌過夜。將混合物倒入飽和Na2CO3溶液中。將濃縮有機相濃縮並在矽膠管柱(PE：EA=10：1至3：1)上純化，以得到白色固體狀40-7(1.08g,83.88%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.37(m,12H),6.82-6.84(m,2H),6.14(d,J=16.8,2.0Hz,1H),5.18-5.50(m,4H),4.96(s,2H),4.45-4.88(m,7H),3.67-3.89(m,5H)。
將40-7(0.91g,1.54mmol)及CAN(2.53g,4.61mmol)於3：1 MeCN：水之溶液(10mL)中之混合物於R.T.下攪拌過夜。添加鹽水(10mL)，且用EA萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥並在減壓下蒸發。矽膠上層析管柱利用PE：EA=10：1至2：1進行純化，從而得到黃色固體狀40-8(305mg,41.96%)。
於R.T.下向40-8(350mg,0.74mmol)於無水MeCN(8mL)中之攪拌溶液中添加TPSCl(449mg,1.48mmol)、DMAP(180mg,1.48mmol)及TEA(374mg,3.70mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。添加NH4OH(15mL)，且將混合物攪拌2小時。移除溶劑，並在矽膠管柱上利用PE：EA=8：1至1：1純化殘餘物，以得到粗製物(380mg粗製物)，將其溶解於無水DCM(10mL)中。於R.T.下添加MMTrCl(695mg,2.25mmol)及AgNO3(380mg,2.25mmol)之混合物，且將混合物於R.T.下攪拌過夜。將固體過濾出並用DCM洗滌。將濾液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在矽膠管柱(PE：EA=8：1至2：1)上純化濃縮之有機相，以得到黃色固體狀40-9(460mg,81.33%)。
向40-9(450mg,0.61mmol)於丙酮中之攪拌溶液中添加甲酸銨(1.29g，20.6mmol，逐份)及10%炭載鈀(1.0g)。將混合物回流12h。過濾出觸媒並用丙酮洗滌。將濾液用EA稀釋並用鹽水洗滌。藉由管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化濃縮之有機相，以得到白色固體狀40-10(250mg,72.8%)。ESI-MS：m/z 563.50[M+H]+。
於R.T.下將化合物40-10(101mg,0.179mmol)溶解於80% HOAc(20mL)中。將混合物於50℃下攪拌5小時。移除溶劑，且將殘餘物與甲苯共蒸發兩次。藉由管柱層析(DCM：MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，以得到白色固體狀40a(36.6mg,70.26%)。ESI-MS：m/z 291.84[M+H]+,582.81[2M+H]+。
實例40
化合物41a之製備
於R.T.下向41-1(3g,4.8mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加BzCl(1.3g,9.6mmol)、DMAP(1.1g,9.6mmol)及NEt3(4mL)。將反應物於R.T.下攪拌2小時。添加水，並將反應物再攪拌1小時。將混合物用DCM(150mL)稀釋並用水、0.1M HCl及飽和NaHCO3水溶液洗滌。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(於PE中之25% EtOAc)純化粗產物，以產生黃色固體狀41-2(2.8g,80.0%)。
於-78℃下將41-2(2.6g,3.6mmol)及Pd(OAc)2(100mg)於DCM(50mL)中之混合物懸浮於CH2N2於Et2O中之溶液(藉由標準程序生成，350mL)中。將反應物於R.T.下攪拌過夜。將混合物用HOAc驟冷，並將反應物再攪拌1小時。將混合物用EtOAc(150mL)稀釋並用水及飽和NaHCO3水溶液洗滌。移除溶劑，且將粗製物溶解於NH3.MeOH(飽和，100mL)中。將反應物於R.T.下攪拌過夜。藉由矽膠管柱層析(於PE中之25% EtOAc)純化粗產物，以產生黃色固體狀41-3(800mg,35.2%)。
於R.T.下向41-3(800mg,1.3mmol)於無水CH3CN(50mL)中之溶液中添加TPSCl(755mg,2.5mmol)、DMAP(305mg,2.5mmol)及NEt3(400mg,4mmol)。將反應物於R.T.下攪拌2小時。添加NH4OH(25mL)並將反應物再攪拌1小時。將混合物用DCM(150mL)稀釋並 用水、0.1M HCl及飽和NaHCO3水溶液洗滌。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(於PE中之25% EtOAc)純化粗產物，以產生黃色固體狀41-4(340mg,42.5%)。
向41-4(200.0mg)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(600mg)。將反應物回流24小時。移除溶劑，並藉由矽膠上管柱層析(DCM：MeOH=15：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀41a(50.0mg,55.9%)。ESI-MS：m/z 285.82[M+H]+,570.84[2M+H]+。
實例41
化合物42a之製備
向42-1(50g,203mmol)於無水吡啶(200mL)中之溶液中添加TBDPSCl(83.7g，304mmol，1.5當量)。將反應物於R.T.下攪拌過夜。在減壓下濃縮溶液，以產生糖漿，將其分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，以產生白色發泡體狀5'-OTBDPS醚(94g)。將粗製醚溶解於無水DCM(300mL) 中，並添加硝酸銀(66.03g，388.4mmol，2.0當量)及可力丁(235mL，1.94mol，10當量)。於R.T.下攪拌混合物，並添加MMTrCl(239.3g，776.8mmol，4當量)。於R.T.下攪拌過夜後，經由矽藻土過濾混合物並用MTBE稀釋濾液。將溶液連續用1M檸檬酸、稀鹽水及5%碳酸氫鈉洗滌。將有機溶液經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以產生黃色發泡體狀完全保護之中間體。將粗製中間體溶解於無水THF(250mL)中並用TBAF(60g，233mmol，1.2當量)處理。將混合物於R.T.下攪拌2小時，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物吸收至乙酸乙酯中並用鹽水洗滌。在經硫酸鎂乾燥後，在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(PE：EA=5：1至1：1)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀42-2(91g,86.4%)。
向42-2(13.5g,26mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加吡啶(6.17mL，78mmol，3當量)。將溶液冷卻至0℃並添加戴斯-馬丁過碘烷(33.8g，78mmol，3當量)。將混合物於R.T.下攪拌4小時且藉由添加4% Na2S2O3/4%碳酸氫鈉水溶液(至pH 6，約150mL)驟冷。將混合物再攪拌15min。分離有機層，用稀鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(100mL)中，且將溶液用37%甲醛水溶液(21.2g，10當量)及2N氫氧化鈉水溶液(10當量)處理。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用飽和NH4CI(約150mL)驟冷，且在減壓下濃縮混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯與5%碳酸氫鈉之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由管柱層析(MeOH：DCM=100：1~50：1)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀42-3(9.2g,83.6%)。
將化合物42-3(23g,42.0mmol)與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物溶解於無水DCM(250mL)及吡啶(20mL)中。將溶液冷卻至-35℃。經10min逐滴添加三氟甲磺酸酐(24.9g，88.1mmol，2.1當量)。於此溫度下，將反應物攪拌40min且於0℃下隨後用水(50mL)驟冷。將混合物 攪拌30min，並用EA(150mL×2)萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，並經由矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(PE：EA=100：1~1：1)純化殘餘物，以產生褐色發泡體狀42-4(30.0g,88.3%)。
將化合物42-4(30g,36.9mmol)與甲苯共蒸發兩次且溶解於無水DMF(150mL)中。將溶液冷卻至0℃，並用氫化鈉(60%，於礦物油中；1.5g，40.6mmol)處理。將反應物於R.T.下攪拌1h。添加氯化鋰(4.6g，110.7mmol，3當量)。在LCMS指示無水三氟甲磺酸酯中間體完全轉化成無水-氯化合物時，繼續攪拌2小時。將混合物吸收至100mL半飽和氯化銨及乙酸乙酯中。分離有機相，用稀鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(150mL)中，且將溶液用1N氫氧化鈉水溶液(約41mL，40.1mmol，1.1當量)處理。將混合物於R.T.下攪拌1h。將反應物用半飽和碳酸氫鈉(約60mL)稀釋並用EA萃取。將有機相乾燥(硫酸鎂)且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(DCM：MeOH=300：1~60：1)純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀42-5(18.3g,87.6%)。
向42-5(18.3g,32.33mmol)於無水DCM(150mL)中之溶液中添加TBSCl(17.7g,64.6mmol)及咪唑(6.6g,97mmol)。將反應物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用水稀釋並用DCM萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(DCM：MeOH=300：1~80：1)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀42-6(18.4g,83.7%)。
將42-6(18.4g,27.1mmol)、DMAP(6.6g,54.0mmol)及TEA(5.4g,54.0mmol)於MeCN(450mL)中之溶液用2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(16.3g,54.0mmol)處理。將混合物於R.T.下攪拌3小時。添加NH4OH(70mL)，並將混合物攪拌2小時。在減壓下蒸發溶液，並在矽膠管柱(DCM/MeOH=100：1至15：1)上純化殘餘物，以產生粗製物(18.0g)。將粗製物溶解於無水DCM(150mL)中。添加可力丁(8.1g，66.3mmol，2.5當量)、硝酸銀(4.5g，26.5mmol，1.0當量)及DMTrCl (13.4g，39.7mmol，1.5當量)。將反應物於R.T.下攪拌過夜。經由矽藻土過濾混合物。將濾液用鹽水洗滌並用DCM萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=60：1~3：1)將殘餘物純化為黃色發泡體。將發泡體溶解於THF(150mL)中並添加TBAF(10.4g，39.7mmol，1.5當量)。於R.T.下攪拌反應物。在濃縮後，將混合物用鹽水洗滌並用EA萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=60：1~EA)純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀42-7(21.3g,92.4%)。
於0℃下在氮下向42-7(2.0g,2.3mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(1.95g,4.6mmol)。將反應物於R.T.下攪拌5小時。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋，並用飽和Na2S2O3水溶液與飽和NaHCO3水溶液之混合物洗滌。藉由矽膠上管柱層析(PE：EtOAc=2：1)純化粗產物，以產生黃色固體狀42-8(1.8g,90%)。
於0℃下在氮下向亞甲基二膦酸四甲基酯(390mg,1.68mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加NaH(84mg,2.1mmol)。將反應物於0℃下攪拌30min。於0℃下逐滴添加42-8(1.2g,1.4mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，且藉由矽膠上管柱層析(DCM：MeOH=150：1)純化粗產物，以產生黃色固體狀42-9(1.2g,88.2%)。ESI-MS：m/z 971.59[M+H]+。
將42-9(300mg)於80% HOAc(26mL)中之溶液於80℃至90℃下攪拌2h。移除溶劑，且藉由矽膠上管柱層析(DCM：MeOH 20：1)純化粗產物，以產生白色固體狀42a(70mg,57%)。ESI-MS：m/z 397.81[M+H]+。
實例42
化合物43a之製備
於0℃下向43-1(3.8g,6.6mmol)於無水DMF(100mL)中之攪拌溶液中添加NaH(2.2g)，之後添加CH3I(9.3g,66mmol)。於R.T.下繼續攪拌過夜。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷。將混合物用EA稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=2：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀43-2(3.0g,70%)。
將43-2(3.0g,5.1mmol)及CAN(5.56g,10.2mmol)於3：1 MeCN：水之溶液(16mL)中之混合物於R.T.下攪拌過夜。將溶液用鹽水(10mL)稀釋並用EA萃取。將合併之有機萃取物乾燥並在減壓下蒸發。在二氧化矽(PE：EA=1：1)上藉由層析進行純化，從而產生黃色固體狀43-3(1.71g,72%)。
於R.T.下向43-3(1.7g,3.6mmol)於無水MeCN(50mL)中之攪拌溶液中添加TPSCl(2.2g,7.2mmol)、DMAP(880mg,7.2mmol)及TEA(1.1g,10.8mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。添加NH4OH(25mL)，並將混合物攪拌2小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE：EA=8：1至2：1)上純化殘餘物，以產生中間體(1.4g)。將中間體溶解於無水DCM(30mL)中，並添加MMTrCl(1.6g,5.2mmol)、AgNO3(1.4g,7.8mmol)及可力丁(1.57g,13mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將固體過濾出並用DCM洗滌。將濾液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在矽膠管柱(PE：EA=3：2)上純化濃縮之有機相，以產生白色固體狀 43-4(1.1g,57.9%)。
向43-4(550mg,0.74mmol)於丙酮中之攪拌溶液中添加甲酸銨(1.0g，15.8mmol，逐份)及10%炭載鈀(1.0g)。將混合物回流48小時。過濾出觸媒並用丙酮洗滌。將濾液用EA稀釋，用鹽水洗滌並乾燥。藉由管柱層析(DCM：MeOH=50：1)純化濃縮之有機相，以產生43-5(330mg,72%)。
於R.T.下將化合物43-5(200mg,0.36mmol)溶解於80% CH3COOH(20mL)中。將混合物於60℃下攪拌12小時。移除溶劑。藉由管柱層析(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，且將所得固體用DCM洗滌，以產生白色固體狀純43a(44mg,42%)。ESI-MS：m/z 290[M+H]+。
實例43
化合物44a之製備
向雙(POM)磷酸三乙基銨(0.3mmol，自100mg雙(POM)磷酸酯及50μL Et3N製得)於THF(3mL)中之溶液中添加核苷44-1(150mg；0.26mmol)。在冰浴中冷卻混合物。隨後添加二異丙基乙基胺(0.18mL；4當量)，之後添加BOP-Cl(132mg；2當量)及3-硝基-1,2,4-***(59mg；2當量)。將反應混合物於0℃下攪拌90min.，且隨後用CH2Cl2(30mL)稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。用CH2Cl2反萃取合併之水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，蒸發，並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(3-10%梯度)純化殘 餘物。於35℃下將所得產物混合物用80%HCOOH水溶液處理30min，且隨後蒸發並與甲苯共蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(5-10%梯度)純化經蒸發之殘餘物，以獲得44a(8mg,5%)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ -5.07。MS：m/z=668[M+46-1]。
實例44
化合物45a之製備
向雙(POM)磷酸三乙基銨(0.7mmol，自233mg雙(POM)磷酸酯及0.1mL Et3N製得)於THF(8mL)中之溶液中添加核苷45-1(253mg；0.42mmol)，之後添加二異丙基乙基胺(0.36mL；5當量)、BOP-Cl(268mg；2.5當量)及3-硝基-1,2,4-***(120mg；2.5當量)。將反應混合物於R.T.下攪拌2小時。將混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。用CH2Cl2反萃取合併之水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，蒸發，並在二氧化矽(10g管柱)上利用己烷/EtOAc溶劑系統(40-100%梯度)純化殘餘物，以產生45-2(180mg,47%)。
將45-2(0.12g；0.13mmol)於80% HCOOH水溶液(8mL)中之溶液於R.T.下攪拌30min。將混合物蒸發，與甲苯共蒸發並在二氧化矽 (10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，以產生45a(55mg,70%)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ -4.36。MS：m/z=647[M+46-1]。
實例45
化合物46a之製備
將於吡啶(3mL)中之46-1(170mg；0.3mmol)與異丁酸酐(0.1mL；2當量)之混合物於R.T.下攪拌過夜。濃縮混合物，並將殘餘物分配在EtOAc(30mL)與飽和NaHCO3水溶液之間。將有機層用水、鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在二氧化矽(10g管柱)上利用己烷/EtOAc溶劑系統(30%至100%梯度)純化殘餘物，以得到46-2(180mg,85%)。
將46-2(0.18g；0.25mmol)於80% HCOOH水溶液(5mL)中之溶液於36℃下加熱3小時。隨後將混合物蒸發，與甲苯共蒸發並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，以得到46a(75mg,70%)。MS：m/z=434[M+1]。
實例46
化合物47a之製備
化合物47-2係自於吡啶(5mL)中之46-1(274mg,0.46mmol)及丙酸酐(0.12mL，2當量)以與針對46-2(260mg,80%)所述相同之方式製得。
將化合物47-2(120mg,0.2mmol)用80%HCOOH水溶液於R.T.下處理3小時。將混合物蒸發，與甲苯共蒸發並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，以產生47a(62mg,75%)。MS：m/z=404[M-1]。
實例47
化合物48a之製備
．化合物48-2係自於吡啶(3mL)中之46-1(150mg,0.27mmol)及戊酸酐(0.11mL，2當量)以與針對46-2(150mg,73%)所述相同之方式製得。
將化合物48-2(140mg,0.18mmol)用80%HCOOH水溶液於R.T.下處理3h。將混合物蒸發並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，以產生48a(70mg,84%)。MS：m/z=462[M+1]。
實例48
化合物49a、50a及51a之製備
向46-1(1.26g，2.12mmol)於吡啶(15mL)中之溶液中添加正辛酸(0.34mL，1.0當量)、DCC(60%，於二甲苯中；0.81mL，1當量)及DMAP(52mg；0.2當量)。將所得混合物於R.T.下攪拌6小時。蒸發混合物，且將殘餘物分配在CH2Cl2(100mL)與飽和NaHCO3水溶液(25mL)之間。將有機層用水、鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。用甲苯處理殘餘物。過濾出固體物質，且在二氧化矽(25g管柱)上利用己烷/EtOAc溶劑系統(30-100%梯度)純化濾液，以產生49-2(0.57g,32%)、50-2(0.18g,12%)及51-2(0.2g,13%)。
將49-2(114mg,0.13mmol)及80%甲酸水溶液之混合物於R.T.下攪拌3小時。將混合物蒸發並與甲苯共蒸發並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(2-8%梯度)純化，以產生49a(53mg,75%)。MS：m/z=544(M-1)。
化合物50a(44mg，75%產率)係自50-2(104mg,0.14mmol)以與針對49a所述相同之方式藉由使用MeOH於CH2Cl2中之4-10%梯度進行純化來製得。MS：m/z=418(M-1)。
51a(60mg，71%產率)係自50-2(140mg,0.2mmol)以與針對49a所述相同之方式藉由使用MeOH於CH2Cl2中之4-10%梯度進行純化來製得。MS：m/z=418[M-1]。
實例49
化合物52a之製備
將N-(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸(0.41g,1.9mmol)及羰基二咪唑(0.31g,1.9mmol)於THF(9mL)中之溶液於R.T.下攪拌1.5小時。隨後將混合物於40℃下攪拌20min。於80℃下將混合物添加至7a(0.42g,1.43mmol)及DMAP(25mg,0.2mmol)於DMF(8mL)及TEA(4mL)中之溶液中。將反應混合物於80℃下攪拌1h，隨後冷卻並濃縮。將殘餘物分配在第三丁基甲基醚(100mL)與水之間。將有機層用水、鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在二氧化矽(25g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(2-10%梯度)純化殘餘物，以產生52-2(0.32g，90%，於具有5'-異構物之混合物中)，藉由RP-HPLC(10-100% B；A：水，B：MeOH)對其進行重新純化。產率：0.25g(35%)。
在劇烈振盪下將52-2(0.12g；0.24mmol)於EtOAc(0.6mL)中之溶液用HCl/二噁烷(4M；0.6mL)處理20min。過濾白色沈澱，用二***洗滌並乾燥，以產生呈二鹽酸鹽形式之52a(95mg；85%)。MS：m/z=391[M-1]。
實例50
化合物53a之製備
向N-Boc-Val-OH(0.16g,0.74mmol)及Et3N(0.14mL,1.0mmol)於THF中之溶液中添加53-1。將所得混合物蒸發，與吡啶及甲苯共蒸發並溶解於THF(4mL)中。添加DIPEA(0.38mL,2.2mmol)，之後添加BOP-Cl(0.28g,1.1mmol)及3-硝基-1,2,4-***(0.13g,1.1mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌1h。將混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。用CH2Cl2反萃取合併之水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，蒸發，並在二氧化矽(10g管柱)上利用己烷/0.5% Et3N/EtOAc溶劑系統(20-100%梯度)純化殘餘物，以產生53-2(0.39g,81%)。
將53-2(0.37g,0.33mmol)及80%HCOOH水溶液(10mL)之混合物於R.T.下攪拌3小時。蒸發混合物，且將殘餘物分配在水與CH2Cl2之間。將水層用CH2Cl2洗滌並蒸發。將固體殘餘物懸浮於EtOAc(1.5mL)中並在劇烈振盪下用於二噁烷(1.5mL)中之4N HCl處理。過濾固體，用二***洗滌並藉由RP-HPLC(A：於水中之0.5N HCOOH，B：於乙腈中之0.5N HCOOH)純化。藉由懸浮EtOAc(2mL)中並用4N HCl/二噁烷(2mL)處理將5'-O-纈胺醯(valyn)酯之所得甲酸鹽轉化成53a二鹽酸鹽(63mg,40%)。MS：m/z=391[M-1]。
實例51
化合物39a之製備
向39-1(1.3g,1.4mmol)於無水MeOH(20mL)中之溶液中裝入Pd/C(1.3g)並於25℃下在氫(1atm)氣氛下攪拌1小時。過濾溶液，蒸發至乾燥，並在矽膠管柱(DCM：MeOH=100：1至50：1)上純化，以產生白色固體狀39-2(1.2g,92.3%)。
於25℃下向39-2(1.2g,1.3mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加NH4F(370mg,10mmol)並於60℃下攪拌6小時。將溶液過濾，蒸發至乾燥並在矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至20：1)上純化，以產生白色固體狀39-3(249mg,30.7%)。ESI-LCMS：m/z 586.1[M+H]+。
將39-3於80%甲酸/20%水(3mL)中之溶液於RT下靜置2小時，且隨後濃縮至乾燥。將殘餘物與MeOH/甲苯共蒸發(3次)且隨後添加乙酸乙酯。將於乙酸乙酯中之懸浮液於70℃下加熱5min。使用滴定管移出溶劑。重複此洗滌3次。在反相HPLC上使用乙腈/水作為流動相進一步純化所得產物(44mg)，以產生米色固體狀39a(20mg)。ESI-LCMS：m/z 443.6[M+6-甲基-2-庚基胺)]+。
實例52
化合物55a及56a之製備
將1,2,4-***(21mg,0.3mmol)溶解於CH3CN(0.7mL)與Et3N(44μL,0.31mmol)之混合物中。添加POCl3(9ul,0.1mmol)，且將混合物於R.T.下保持20min。過濾白色沈澱，且將濾液添加至無水核苷(28mg,0.05mmol)中。藉由TLC控制反應並藉由起始核苷之消失監測反應。在反應完成後，添加焦磷酸酯之四丁基銨鹽(150mg)，之後添加DMF(0.5mL)以得到均質溶液。於環境溫度下1.5小時後，將反應物用水(4mL)稀釋並用DCM(2×5mL)萃取。將合併之有機萃取物蒸發，溶解於5mL 80% HCOOH中並於R.T.下靜置2小時。將反應混合物濃縮並分佈在水(5mL)與DCM(5mL)之間。將水性部分裝載於具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。獲得兩個部分。以70-75%B洗脫含有單磷酸酯(55a)之第一部分並以75-80%B洗脫三磷酸酯(56a)。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上使兩個部分脫鹽。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。
實例53
化合物56b-56e之製備
將1,2,4-***(21mg,0.3mmol)溶解於CH3CN(0.7mL)與Et3N(44μL,0.31mmol)之混合物中。添加POCl3(9ul,0.1mmol)，且將混合物於R.T.下保持20min。過濾白色沈澱，且將濾液添加至無水核苷(28mg,0.05mmol)中。藉由TLC控制反應並藉由起始核苷之消失監測反應。在反應完成後，添加焦磷酸酯之四丁基銨鹽(150mg)，之後添加DMF(0.5mL)以得到均質溶液。於環境溫度下1.5小時後，將反應物用水(4mL)稀釋並用DCM(2×5mL)萃取。將合併之有機萃取物蒸發，溶解於5mL 80% HCOOH中並於38℃下靜置4小時。將反應混合物濃縮並分佈在水(5mL)與DCM(5mL)之間。將水性部分裝載於具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。獲得兩個部分。以75-80%B洗脫三磷酸酯(56b-56e)。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上實施脫鹽。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。
實例54
化合物57a之製備
將2’-去氧-2’-氟-4’-C-(乙烯基)鳥苷(25a,31mg,0.1mmol)溶解於無水吡啶(3mL)中。添加異丁酸酐(50μL,0.3mmol)。將反應混合物保持於環境溫度下。40小時後，添加無水異丁酸(100μL,0.6mmol)，且將反應混合物靜置過夜。蒸發吡啶。藉由矽膠層析使用甲醇於DCM中之3%至10%梯度純化殘餘物，以產生57a(20mg,50%)。MS：m/z 452[M+1]。
實例55
化合物58a之製備
向58-1(50.0g,205mmol)於吡啶(250mL)中之溶液中添加DMTrCl(75.0g,225.0mmol)。將溶液於R.T.下攪拌15小時。添加 MeOH(120mL)，且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生淺黃色固體狀粗製DMTr保護之衍生物(80.5g,89%)。向DMTr保護之衍生物(80g,146mmol)於無水DMF(300mL)中之攪拌溶液中添加乾燥之K2CO3(80.52g,583.2mmol)且隨後添加PMBCl(31.7g,109.2mmol)。於環境溫度下繼續攪拌過夜。藉由TLC監測反應。將混合物EA稀釋並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生淺黃色固體58-2(98.8g,90%)。
向58-2(98.8g,147.9mmol)於無水DMF(300mL)中之攪拌溶液中添加NaH(10.4g,260.5mmol)及BnBr(73.8g,434.2mmol)，且於25℃下繼續攪拌過夜。藉由TLC監測反應。將反應物用水驟冷，用EA萃取並用鹽水洗滌。移除溶劑，並在矽膠(PE：EA=10：1至3：1)上純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀Bn保護之衍生物(101.1g,90%)。於25℃下將Bn保護之衍生物(101.1g,133.4mmol)溶解於80% HOAc(900mL)中。將混合物於25℃下攪拌過夜。將反應物用MeOH驟冷，且移除溶劑，以產生白色發泡體狀醇(42.1g,70%)。於25℃下向醇(42.1g,92.6mmol)於無水CH3CN(300mL)中之溶液中添加IBX(28.5g,121.7mmol)。將反應混合物回流1小時且隨後冷卻至0℃。過濾出沈澱，且濃縮濾液，以產生黃色固體狀58-3(39.2g,93%)。
向58-3(39.2g,86.39mmol)於1,4-二噁烷(250mL)中之溶液中添加37% CH2O(28.1mL,345.6mmol)及2N NaOH水溶液(86.4mL,172.8mmol)。將混合物於25℃下攪拌2h且隨後用AcOH中和至pH=7。向反應物中添加EtOH(200mL)及NaBH4(19.7g,518.6mmol)。將混合物於25℃下攪拌30min。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷。將混合物用EA萃取，且將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=4：1至2：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀二醇衍生物(25.5 g,55%)。於0℃下向二醇衍生物(25.5g,52.5mmol)於無水吡啶(150mL)及無水CH3CN(150mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BzCl(6.6g,52.47mmol)。隨後將混合物於25℃下攪拌14h。將反應物用H2O驟冷，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中並用NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=5：4)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀58-4(18.1g,60%)。
向58-4(18.1g,30.6mmol)於無水DMF(300mL)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(30.0g,92.0mmol)及BnBr(10.4g,61.3mmol)，並於25℃下繼續攪拌過夜。將反應物用NH4Cl驟冷，用EA萃取並用鹽水洗滌。移除溶劑，以產生淺黃色固體狀Bz保護之衍生物(19.3g,95%)。於25℃下向Bz保護之衍生物(19.3g,28.4mmol)於無水MeOH(230mL)中之攪拌溶液中添加NaOMe(24.9g,460mmol)並保持1h。將反應物用AcOH(10mL)驟冷並濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=1/2)上純化殘餘物，以得到白色固體狀58-5(11.2g,54%)。
於25℃下向58-5(200mg,0.347mmol)於無水DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加DMP(168mg,0.674mmol)。將混合物於25℃下攪拌2h。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE：EA=5：1至1：1)上純化殘餘物，以產生醛衍生物(161mg,81%)。於-78℃下向醛衍生物(200mg,0.348mmol)於無水THF(5mL)中之攪拌溶液中添加MeMgBr(1.0mL,1.01mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1h。將反應物用NH4Cl驟冷並用EA萃取。藉由管柱層析(PE：EA=5：1至1：1)純化濃縮之有機相，以產生58-6(135mg,65%)。
於0℃下向58-6(900mg,1.5mmol)於DCM中之溶液中添加DMP(2.5g,6.0mmol)。於0℃下攪拌1h後，用Na2S2O3驟冷混合物。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE：EA=5：1至1：1)上純化殘餘物，以產生酮衍生物(700mg,78%)。向酮衍生物(700mg,1.52mmol)於MeOH中之溶 液中逐份添加NaBH4。於相同溫度下攪拌1h後，用水驟冷混合物。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE：EA=5：1至1：1)上純化殘餘物，以產生58-7(500mg,71%)。
於-78℃下向DAST(1.39g,8.68mmol)於無水甲苯(15mL)中之攪拌溶液中逐滴添加58-7溶液(1.0g,1.73mmol)。將混合物於-78℃下攪拌30min。使溶液緩慢升溫至25℃並繼續攪拌過夜。將混合物倒入飽和Na2CO3溶液中。在矽膠管柱(PE：EA=10：1至4：1)上純化濃縮之有機相，以產生氟化物衍生物(449mg,45%)。將氟化物衍生物(1.20g,2.07mmol)及CAN(3.41g,6.23mmol)於3：1 MeCN及水之溶液(10mL)中之混合物於25℃下攪拌過夜。添加鹽水(10mL)，且用EA萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥並在減壓下蒸發。藉由層析在二氧化矽上利用PE：EA=10：1至2：1進行純化，從而產生黃色固體狀58-8(475mg,50%)。
於25℃下向58-8(550mg,210mmol)於無水MeCN(10mL)中之攪拌溶液中添加TPSCl(725mg,2.40mmol)、DMAP(293mg,2.40mmol)及TEA(242mg,2.40mmol)。將混合物於25℃下攪拌過夜。添加NH4OH(25mL)並攪拌2h。移除溶劑，並在矽膠管柱(DCM：MeOH =10：1)上純化殘餘物，以產生58-9(300mg)。ESI-MS：m/z 472.1[M+H]+。
於-78℃下向58-9(200mg,0.42mmol)於無水CH2Cl2(10mL)中之溶液中逐滴添加於CH2Cl2中之1M三氯化硼溶液(3.2mL；3.2mmol)。使混合物緩慢(在4h內)升溫至-30℃並於-30℃至-20℃下攪拌3h。添加乙酸銨(1g)及MeOH(5mL)，且使所得混合物升溫至環境溫度。移除溶劑，並藉由RP-HPLC(0-60% B；A：50mM TEAA水溶液，B：於MeOH中之50mM TEAA)純化殘餘物，以產生58a(75mg)。ESI-MS：m/z 290.4[M-H]-。
實例56
化合物59a之製備
向59-1(100.0g,406.5mmol)於吡啶(750mL)中之溶液中添加DMTrCl(164.9g,487.8mmol)。將溶液於R.T.下攪拌15h。添加MeOH(300mL)，且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(500mL)中。向此溶液中添加咪唑(44.3g,650.4mmol)及TBSCl(91.9g,609.8mmol)。將所得反應混合物於R.T.下攪拌14h。將反應溶液用NaHCO3及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生淺黃色固體狀粗產物。將粗產物(236.4g,356.6mmol)溶解於80% HOAc水溶液(500mL)中。將混合物於R.T.下攪拌15h。將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在矽膠管柱上層析(於DCM中之1-2% MeOH)純化，以產生淺黃色固體狀59-2(131.2g,89.6%)。ESI-MS：m/z 802[M+H]+。
於R.T.下向59-2(131.2g,364.0mmol)於無水CH3CN(1200mL)中之溶液中添加IBX(121.2g,432.8mmol)。將反應混合物回流3h且隨後冷卻至0℃。過濾出沈澱，且濃縮濾液，以產生黃色固體狀粗製醛(121.3g)。將醛溶解於1,4-二噁烷(1000mL)中。添加37% CH2O(81.1mL,1.3536mol)及2M NaOH水溶液(253.8mL,507.6mmol)。將混合物 於R.T.下攪拌2h且隨後用AcOH中和至pH=7。向溶液中添加EtOH(400mL)及NaBH4(51.2g,1.354mol)。將混合物於R.T.下攪拌30min並用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EA萃取混合物。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-3% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀59-3(51.4g,38.9%)。
於0℃下向59-3(51.4g,131.6mmol)於無水DCM(400mL)中之溶液中添加吡啶(80mL)及DMTrCl(49.1g,144.7mmol)。將反應物於R.T.下攪拌14h，且隨後用MeOH(30mL)處理。移除溶劑，並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-3% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀單-DMTr保護之中間體(57.4g,62.9%)。向於CH2Cl2(400mL)中之單-DMTr保護之中間體(57.4g,82.8mmol)中添加咪唑(8.4g,124.2mmol)及TBDPSCl(34.1g,124.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌14h。過濾出沈澱，且將濾液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，以產生白色固體狀殘餘物(72.45g)，將其溶解於80% HOAc水溶液(400mL)中。將混合物於R.T.下攪拌15h。將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-2% MeOH)純化，以產生白色固體狀59-4(37.6g,84.2%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.76(d,J=4.0Hz,1H),7.70(dd,J=1.6Hz,J=8.0Hz,2H),7.66-7.64(m,2H),7.48-7.37(m,6H),6.12(dd,J=2.8Hz,J=16.8Hz,1H),5.22(d,J=8.0Hz,1H).5.20-5.05(m,1H),4.74(dd,J=5.6Hz,J=17.6Hz,1H),4.16(d,J=12.0Hz,1H),3.87-3.80(m,2H),3.56(d,J=12.0Hz,1H),1.16(s,9H),0.92(s,9H),0.14(s,6H)。
於0℃下在氮下向59-4(3.0g,4.78mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(10.4g,23.9mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌5h。將混合物倒入NaHCO3及Na2S2O3(1：1)水溶液中。將 有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(於PE中之20% EtOAc)上純化殘餘物，以產生白色固體狀中間體(2.5g,83.1%)。
於0℃下在氮下向溴三苯基(丙基)正膦(6.45g,16.8mmol)於無水THF(3mL)中之混合物中添加t-BuOK(16.8mL,16.8mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌50min。於0℃下在氮下逐滴添加上述中間體(1.5g,2.4mmol)於無水THF(3mL)中之溶液。將反應混合物於R.T.下攪拌3h。將反應物藉由NH4Cl水溶液驟冷並用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(於PE中之20% EtOAc)上純化殘餘物，以產生白色固體狀59-5(1.3g,83%)。
於R.T.下向59-5(300mg,0.45mmol)於無水CH3CN(2mL)中之溶液中添加TPSCl(341mg,1.13mmol)、DMAP(138mg,1.13mmol)及NEt3(571mg,5.65mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌2h。添加NH4OH(1mL)，且將反應混合物攪拌1h。將混合物用EA稀釋並用水洗滌。將有機層乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(於DCM中之2% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀胞苷衍生物(285mg,95.0%)。
於R.T.下向胞苷衍生物(280mg,0.43mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(1.0g)。將反應混合物回流12h。過濾混合物，且濃縮濾液。在矽膠管柱(於DCM中之10% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀59a(81mg,61%)。ESI-TOF-MS：m/z 300.1[M+H]+。
實例57
化合物60a之製備
於R.T.下向59-5(450mg,0.69mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(200mg)。在H2(氣球)下將反應混合物R.T.攪拌1h。過濾混合物，且濃縮濾液，以產生白色固體狀粗製60-1(440mg,97.1%)。
於R.T.下向60-1(440mg,0.67mmol)於無水CH3CN(2mL)中之溶液中添加TPSCl(510mg,1.68mmol)、DMAP(205mg,1.68mmol)及NEt3(338mg,3.35mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌2h。添加NH4OH(1mL)，並將反應物攪拌1h。將混合物用EA稀釋並用水洗滌。移除溶劑。在矽膠管柱(於DCM中之2% MeOH)上純化粗產物，以產生白色固體狀胞苷衍生物(205mg,46.5%)。
於R.T.下向胞苷衍生物(205mg,0.31mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加NH4F(0.6g)。將反應混合物回流過夜。在冷卻至R.T.後，過濾混合物。濃縮濾液，並在矽膠管柱(於DCM中之10% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀60a(59mg,62.8%)。ESI-MS：m/z 301.8[M+H]+。
實例58
化合物61a之製備
於0℃下在氮下向59-4(1.5g,2.39mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(5.2g,11.95mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌5h。將混合物倒入NaHCO3及Na2S2O3溶液中並用鹽水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生白色固體狀粗製中間 體(1.5g)。
於0℃下向粗製中間體(1.5g,2.39mmol)於THF(12mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(2.4mL,7.2mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌2h。在消耗起始材料後，將反應物用飽和NH4Cl驟冷。將反應混合物用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮，以產生粗製61-1(1.5g)。
向61-1(1.5g,2.39mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(4.5g,10.6mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。將混合物倒入NaHCO3及Na2S2O3水溶液中。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(於PE中之10% EtOAc)上純化殘餘物，以產生白色固體狀中間體(907mg,58.6%)。
於0℃下在氮下向溴(甲基)三苯基正膦(5.0g,14mmol)於無水THF(8mL)中之混合物中添加t-BuOK(12.6mL,12.6mmol)。將混合物於R.T.下攪拌50min。於0℃下在氮下逐滴添加上述中間體(900mg,1.4mmol)於無水THF(4mL)中之溶液。將反應混合物於R.T.下攪拌3h。將反應混合物用NH4Cl水溶液驟冷並用DCM萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(於PE中之5% EtOAc)上純化殘餘物，以產生白色固體狀61-2(700mg,78.0%)。
於R.T.下向61-2(298mg,0.46mmol)於無水CH3CN(5.5mL)中之溶液中添加TPSCl(346.5mg,1.14mmol)、DMAP(139.6mg,1.14mmol)及NEt3(115.6mg,1.14mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌2h。添加NH4OH(1mL)，且將混合物再攪拌1h。將混合物用DCM稀釋並用水洗滌。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(於DCM中之2% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀胞苷衍生物(250mg,85.0%)。
於R.T.下向胞苷衍生物(250mg,0.39mmol)於MeOH(10mL)中之 溶液中添加NH4F(1.0g)。將反應物回流12h。過濾混合物，且濃縮濾液。在矽膠管柱(於DCM中之10% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀61a(55mg,49%)。ESI-MS：m/z 285.9[M+H]+。
實例59
化合物62a之製備
於R.T.下向61-2(400mg,0.63mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(400mg)。在H2(氣球)下將反應物於R.T.下攪拌5h。過濾混合物，且濃縮濾液，以產生白色固體狀粗製62-1(350mg,87%)。
於R.T.下向62-1(350mg,0.55mmol)於無水CH3CN(6mL)中之溶液中添加TPSCl(414mg,1.4mmol)、DMAP(166.8mg,1.4mmol)及NEt3(138.1mg,1.4mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌2h。添加NH4OH(1mL)，並將反應物再攪拌1h。將混合物用EA稀釋並用水洗滌。分離有機層，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(於DCM中之2% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀胞苷衍生物(300mg,85%)。
於R.T.下向胞苷衍生物(300mg,0.47mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(1.5g)。將反應混合物回流過夜。在冷卻至R.T.後，過濾混合物。濃縮濾液。在矽膠管柱(於DCM中之10% MeOH)上純化粗產物，以產生白色固體狀62a(83mg,61%)。ESI-MS：m/z 287.8[M+H]+。
實例60
化合物63a之製備
向63-1(50g,203mmol)於無水吡啶(200mL)中之溶液中添加TBDPS-Cl(83.7g,304mmol)。於R.T.下使反應進行過夜。在減壓下濃縮溶液，以產生殘餘物。將殘餘物分配在乙酸乙酯與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，以產生白色發泡體狀5'-OTBDPS醚(94g)。
向5'-OTBDPS醚(94.0g,194.2mmol)於無水DCM(300mL)中之溶液中添加硝酸銀(66.03g,388.4mmol)及可力丁(235mL,1.94mol)。於R.T.下攪拌混合物。在溶解大部分硝酸銀(約15min)後，將混合物冷卻至0℃。以單一份形式添加單甲氧基三苯甲基氯(239.3g,776.8mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌過夜。經由矽藻土過濾混合物，且用MTBE稀釋濾液。將溶液連續用1M檸檬酸、稀鹽水及5%碳酸氫鈉洗滌。將有機溶液經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以產生黃色發泡體狀完全保護之中間體。
將完全保護之中間體溶解於甲苯(100mL)中，且在減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於無水THF(250mL)中並用TBAF(60g,233mmol)處理。將混合物於R.T.下攪拌2小時，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物吸收至乙酸乙酯中，且將溶液用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。在經硫酸鎂乾燥後，在真空中移除溶劑。藉由管柱層析(PE：EA=5：1,1：1)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀63-2(91g,86.4%)。
向63-2(13.5g,26mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加吡啶(6.17mL,78mmol)。將溶液冷卻至0℃並以單一份形式添加戴斯-馬丁過碘烷(33.8g,78mmol)。將反應混合物於R.T下攪拌4h。將反應物用Na2S2O3溶液(4%)及碳酸氫鈉水溶液(4%)(將溶液調節至pH 6，約150mL)驟冷。將混合物攪拌15min。分離有機層，用稀鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(100mL)中，且將溶液用37%甲醛水溶液(21.2g，10當量)及2N氫氧化鈉水溶液(10當量)處理。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。於R.T.下攪拌0.5h後，用飽和NH4Cl(約150mL)中和過量氫氧化鈉水溶液。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯與5%碳酸氫鈉之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由管柱層析(MeOH：DCM=100：1-50：1)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀63-3(9.2g,83.6%)。
將化合物63-3(23g,42.0mmol)與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物溶解於無水DCM(250mL)及吡啶(20mL)中。將溶液冷卻至-35℃。經10min逐滴添加三氟甲磺酸酐(24.9g,88.1mmol)。將反應物於-35℃下攪拌40min。在TLC(PE：EA=2：1且DCM：MeOH=15：1)顯示反應完成時，於0℃下將反應物用水(50mL)驟冷。將混合物攪拌30min，用EA萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，並經由矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(PE：EA=100：1-1：1)純化殘餘物，以產生褐色發泡體狀63-4(30.0g,88.3%)。
將化合物63-4(30g,36.9mmol)與甲苯共蒸發兩次。將所得雙-三氟甲磺酸酯溶解於無水DMF(150mL)中，冷卻至0℃並用氫化鈉(60%，於礦物油中；1.5g，40.6mmol，1.1當量)處理。將反應混合物於R.T.下攪拌1h直至TLC(DCM：MeOH=15：1)顯示雙-三氟甲磺酸酯消失且形成2,5'-無水中間體為止。添加氯化鋰(4.6g，110.7mmol，3當量)，且繼續攪拌2h。將混合物吸收至100mL半飽和氯化銨及乙酸乙酯中。分離有機相，用稀鹽水洗滌並在減壓下濃縮，以產生63-5。
將63-5溶解於THF(150mL)中，且將溶液用1N氫氧化鈉水溶液(約41mL，40.1mmol，1.1當量)處理。將混合物於R.T.下攪拌1h。藉由LCMS監測反應。將反應物用半飽和碳酸氫鈉(約60mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥(硫酸鎂)且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(DCM：MeOH=300：1-60：1)純化殘餘物，從而產生黃色發泡體狀63-6(18.3g,87.6%)。
向63-6(18.3g,32.33mmol)於無水DCM(150mL)中之溶液中添加TBS-Cl(17.7g,64.6mmol)及咪唑(6.6g,97mmol)。於R.T.下使反應進行過夜。將反應物用水稀釋並用DCM萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(DCM：MeOH=300：1~80：1)純化殘餘物，從而產生白色發泡體狀63-7(18.4g,83.7%)。
將63-7(18.4g,27.1mmol)、DMAP(6.6g,54.0mmol)及TEA(5.4g,54.0mmol)於MeCN(450mL)中之溶液用2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(TPSCl,16.3g,54.0mmol)處理。將混合物於R.T.下攪拌3h。添加NH3 H2O(70mL)，且將混合物攪拌2h。將溶液在減壓下蒸發，並在矽膠管柱(DCM：MeOH=100：1至15：1)上純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀63-8(18.0g)。
向63-8(18.0g,26.5mmol)於無水DCM(150mL)中之溶液中添加可力丁(8.1g，66.3mmol，2.5當量)、硝酸銀(4.5g，26.5mmol，1.0當量)及DMTrCl(13.4g，39.7mmol，1.5當量)。於R.T.下使反應進行過夜。過濾混合物。將濾液用鹽水洗滌並用DCM萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=60：1~3：1)將殘餘物純化為黃色發泡體。將發泡體溶解於THF(150mL)中並添加TBAF(10.4g，39.7mmol，1.5當量)。於R.T.下使反應進行過夜。將混合物濃縮，用鹽水洗滌並用EA萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=60：1~EA)純化殘餘物，從而產生黃色發泡體狀63-9(21.3g,92.4%)。
於0℃下在氮下向63-9(2.0g,2.3mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(1.95g,4.6mmol)。將反應物於R.T.下攪拌5h。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋並用飽和Na2S2O3水溶液與飽和NaHCO3水溶液之混合物洗滌。藉由矽膠上管柱層析(PE：EtOAc=2：1)純化粗產物，以產生黃色固體狀63-10(1.8g,90%)。
於0℃下在氮下向亞甲基二膦酸四甲基酯(390mg,1.68mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加NaH(84mg,2.1mmol)。將反應物於0℃下攪拌30min。於0℃下逐滴添加63-10(1.2g,1.4mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。將反應混合物於R.T.下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，且藉由矽膠上管柱層析(DCM：MeOH=150：1)純化粗產物，以產生黃色固體狀63-11(1.2g,88.2%)。ESI-MS：m/z 971.59[M+H]+。
將63-11(1.0g,1.03mmol)於80% HOAc(46mL)中之溶液於80℃至90℃下攪拌2h。移除溶劑，且藉由矽膠上管柱層析(DCM：MeOH=20：1)純化粗產物，以產生白色固體狀中間體(337mg,82.3%)。將中間體溶解於MeOH中並添加濕的Pd/C(300mg)。將反應混合物在H2(1 atm)下攪拌1h且隨後過濾。移除溶劑，並在矽膠管柱(DCM：MeOH=20：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀63a(192mg,63.9%)。ESI-MS：m/z 400.0[M+H]+。
實例61
化合物64a之製備
向64-1(1.0g,4.3mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NaH(120mg,3.0mmol)，且將混合物於0℃下攪拌1h。向反應混合物中添加Selectfluor(1.2g,3.4mmol)。將粗產物在矽膠管柱上純化並用EA洗脫，以產生白色固體狀64-2(500mg,57%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 5.65(dt,J=14.0Hz,J=44.8Hz,1H),3.90(d,J=9.6Hz,12H)。
於0℃下在氮下向64-2(390mg,1.68mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加NaH(84mg,2.1mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min。於0℃下逐滴添加63-10(1.2g,1.4mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(DCM：MeOH=150：1)上純化殘餘物，以產生黃色固體狀粗製64-3(1.2g,88.2%)。
將粗製64-3(230mg,0.23mmol)於80% HOAc(3mL)中之溶液於80℃至90℃下攪拌2h。在矽膠管柱(用DCM：MeOH=20：1洗脫)上純化 粗產物，以產生白色固體狀64a(54mg,53.7%)。ESI-MS：m/z 416.3[M+H]+。
實例62
化合物65a之製備
將粗製64-3(230mg,0.23mmol)於80% HOAc(3mL)中之溶液於80℃至90℃下攪拌2h。在矽膠管柱(用DCM：MeOH=20：1洗脫)上純化粗產物，以產生白色固體狀65a(52mg,33.7%)。1H NMR(DMSO,400MHz)δ 7.59(d,J=7.2Hz,1H),7.32(s,2H),6.25-6.28(m,1H),5.86-6.02(m,2H),5.73(s,1H),5.31(d,J=14.0Hz,1H),4.72(d,J=16.4Hz,1H),3.90(d,J=10.0Hz,1H),3.73(2d,J=11.6Hz,6H)。
實例63
化合物66a之製備
將64a(130mg,0.3mmol)於EA：MeOH(5：1,20mL)中之溶液在H2(15Psi)下於R.T.下攪拌2h。將混合物過濾並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(DCM：MeOH=20：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀66a(70mg,54%)。ESI-MS：m/z 418.3[M+H]+。
實例64
化合物67a之製備
向67-1(2.0g,6.9mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NaH(110mg,2.8mmol)，且將混合物於0℃下攪拌1h。向混合物中添加Selectfluor(5.0g,13.6mmol)。將反應物用飽和NH4Cl驟冷並用EA萃取。分離有機層，乾燥並濃縮，以產生粗產物。在矽膠管柱(用EA洗脫)上純化粗產物，以產生白色固體狀67-2(600mg,28.3%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 5.65(dt,J=14.0Hz,J=44.8Hz,1H),4.24-4.46(m,8H),1.35-1.39(m,12H)。
於0℃下在氮下向67-2(2.14g,7.0mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加NaH(84mg,2.1mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30min。於0℃下逐滴添加63-10(3.0g,3.5mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。將反應混合物於R.T.下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(DCM：MeOH=150：1)上純化殘餘物，以產生黃色固體狀粗製67-3(2.9g,79.5%)。
將粗製67-3(1.0g,0.98mmol)於80% HOAc(25mL)中之溶液於80℃至90℃下攪拌2h。在矽膠管柱(用DCM：MeOH=20：1洗脫)上純化粗產物，以產生白色固體狀67a(133mg,32.5%)。ESI-MS：m/z 466.1[M+Na]+。
實例65
化合物68a之製備
將67a(130mg,0.29mmol)於MeOH(20mL)中之溶液在H2(15Psi)下於R.T.下攪拌2h。將混合物過濾並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(用DCM：MeOH=20：1洗脫)上純化殘餘物，以產生白色固體狀68a之非對映異構物之混合物(90mg,69.2%)。ESI-MS：m/z 446.1[M+H]+
實例66
化合物69a之製備
將化合物63-4(3.0g,3.69mmol)與甲苯共蒸發兩次。將所得雙-三氟甲磺酸酯溶解於無水DMF(20mL)中。將溶液冷卻至0℃並用氫化鈉(60%，於礦物油中；177mg，0.43mmol)處理。將反應物於R.T.下攪拌1h(TLC(PE：EA=2：1)顯示雙-三氟甲磺酸酯完全消失且明顯形成2’,5'-無水中間體)。混合物未經任何進一步處理即用於下一步驟。
於0℃下在氮下向上述攪拌混合物中添加NaSMe(9.0g,0.13mmol)及15-冠-5(4.87g,22.14mmol)。將溶液於R.T.下攪拌2h(TLC(PE：EA=1：1)顯示反應完全)。用水驟冷反應物。將混合物藉由EtOAc 萃取，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。過濾並濃縮混合物，以產生殘餘物。在矽膠管柱(PE：EA=5：2)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀69-2(1.23g,59.0%)。
於R.T.下在氮下向69-2(1.34g,2.32mmol)於無水DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加MMTrCl(1.32g,4.64mmol)、AgNO3(1.17g,6.96mmol)及可力丁(1.41g,11.6mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌1h(TLC(PE：EA=1：1)顯示反應完全)。過濾並濃縮混合物。在矽膠管柱(PE：EA=8：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀69-3(1.31g,66.5%)。
於R.T.下在氮下向69-3(900mg,1.06mmol)於無水MeCN(9mL)中之溶液中添加DMAP(259mg,2.12mmol)、TEA(214mg,2.12mmol)及TPSCl(640mg,2.12mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌2h(TLC(DCM：MeOH=10：1)顯示反應完全)。添加NH4OH(10mL)，且將反應混合物再攪拌1h(LCMS顯示反應完全)。將溶液用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用1M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。過濾並濃縮混合物，以產生殘餘物。在矽膠管柱(DCM：MeOH=70：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀69-4(870mg,68.5%)。
將化合物69-4(800mg,0.95mmol)溶解於80% HOAc水溶液(50mL)中。將反應混合物加熱至75℃過夜(LCMS顯示反應完全)。將反應混合物濃縮並在矽膠管柱(DCM：MeOH=15：1)上純化，以產生白色固體狀69a(180mg,62.5%)。ESI-MS：m/z 305.8[M+H]+
實例67
化合物70a之製備
向63-5(100g,182.5mmol)於MeCN(2L)中之溶液中添加6N HCl水溶液(15g)。將混合物於40℃下攪拌7h，且隨後用25%氨溶液(約8g)中和至pH=5~6。過濾混合物以產生固體，藉由PE對其進一步洗滌，以產生白色固體狀中間體(32.2g,60%)。向中間體(32.2g,109.5mmol)、TEA(22.1g,219mmol)及DMAP(1.34g,11mmol)於MeCN(1L)中之混合物中添加無水異丁酸(69.2g,438mmol)。將混合物於R.T.下攪拌3h。將反應物藉由添加水(200mL)驟冷並用2-Me-THF(800mL)萃取。用飽和NaHCO3及鹽水洗滌有機層。將有機層乾燥並濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱(於庚烷中之10%甲苯)對其進行純化，以產生白色固體狀70a(42.3g,89%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.65(d,J=8.0Hz,1H),5.95(dd,J=2.8,20.4Hz,1H),5.55-5.74(m,3H),4.33-4.41(m,2H),3.88(s,2H),2.57-2.72(m,2H),1.14-1.22(m,12H)。
實例68
化合物71a之製備
於0℃下向63-4(4.2g,5.17mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加NaH(227mg 60%分散液，5.7mmol)。將混合物於0℃下攪拌2h，且隨後添加LiBr(1.34g,15.5mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜，用EA(150mL)稀釋並連續用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在用於PE中之10% EA洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，以產生黃色固體狀71-1(2g,66%)。
於0℃下向71-1(1.74g,2.9mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加1N NaOH(3.2mL,3.2mmol)，且將混合物於0℃下攪拌2h。將混合物分配在EA(100mL)與水(20mL)之間，且將有機層經Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥。在用於PE中之20% EA洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，以產生黃色固體狀5’-OH衍生物(1.6g,90%)。
向5’-OH衍生物(2.3g,3.76mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加可力丁(0.8g,6.7mol)及MMTrCl(2.7g,8.7mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌過夜。將混合物過濾並連續用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。在用於PE中之10% EA洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，以產生黃色固體狀71-2(2.4g,73%)。
於R.T.下向71-2(2.4g,2.72mmol)於無水CH3CN(30mL)中之溶液中添加TPSCl(1.65g,5.44mmol)、DMAP(0.663g,5.44mmol)及NEt3(1.5mL)。將混合物於R.T.下攪拌3h，且添加28%氨水(30mL)。將混合物攪拌1h。將混合物用EA(150mL)稀釋並連續用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。移除溶劑，並在用於DCM中之2% MeOH洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，以產生黃色固體狀胞苷衍生物(1.5g,62%)。
將胞苷衍生物(1.35g,1.5mmol)溶解於80% AcOH(40mL)中，且將混合物於60℃下攪拌2h。將混合物濃縮，並在矽膠管柱上使用於DCM中之5% MeOH作為洗脫劑純化殘餘物，以產生白色固體狀71a (180mg,35%)。ESI-TOF-MS：m/z 337.9[M+H]+。
實例69
化合物72a之製備
向63-6(1.0g,1.8mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加TEA(3mL)及37% HCHO(3mL)。將反應混合物於60℃下攪拌10h。將反應物在真空下濃縮至乾燥，並藉由管柱在矽膠管柱(DCM：MeOH=100：1-30：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀72-1(470mg,45%)。ESI-TOF-MS：m/z 596.9[M+H]+。
向72-1(430mg,0.72mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加30% CH3COOH(0.7mL)及PtO2(290mg)。將反應混合物在H2(1atm)下於R.T.下攪拌2h。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾燥。在矽膠管柱(DCM：MeOH=100：1-30：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀72-2(268mg,64%)。ESI-TOF-MS：m/z 580.9[M+H]+。
向72-2(260mg,0.45mmol)於無水DCM(3mL)中之溶液中添加AgNO3(228mg,1.35mmol)、可力丁(223mg,1.8mmol)及MMTrCl(456mg,1.35mmol)。將混合物於R.T.下攪拌10h。過濾反應混合物並將濾液濃縮至乾燥。在矽膠管柱(PE：EA=50：1-3：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀72-3(303mg,80%)。
於R.T.下向72-3(300mg,0.35mmol)於無水CH3CN(3mL)中之溶 液中添加DMAP(107mg,0.88mmol)、TEA(141mg,1.4mmol)及TPSCl(106mg,0.35mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌4h。添加NH4OH(1mL)，且將混合物於R.T.下再攪拌1h。移除溶劑，且藉由EA及水分配殘餘物。將有機層藉由鹽水洗滌兩次，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(PE：EA=50：1-3：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀72-4(270mg,90%)。
將於10mL 60% HCOOH中之化合物72-4(260mg,0.31mmol)於R.T.下攪拌2h。移除溶劑，且將殘餘物用EA洗滌，以產生白色粉末狀72a(31mg,32%)。ESI-TOF-MS：m/z 307.9[M+H]+。
實例70
化合物73a之製備
將於甲酸(5mL，80%，於水中)中之化合物63-6(600mg,1.06mmol)於R.T.下攪拌過夜。藉由TLC(DCM：MeOH=10：1)測定反應完成。移除溶劑，以產生粗製73-1(290mg,93.2%)。
向73-1(290mg,0.98mmol)於吡啶(5mL)及乙腈(5mL)中之溶液中添加BzCl(371mg,2.65mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌0.5h。將反應物升溫至R.T.並攪拌2h。藉由LCMS測定反應完成。將反應物用水驟冷並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1)上純化殘餘物，以產生白 色固體狀73-2(245mg,49.8%)。
向73-2(245mg,0.49mmol)於無水乙腈(2.5mL)中之溶液中添加TPSCl(394mg,0.98mmol)、DMAP(119.5mg,0.98mmol)及TEA(98mg,0.98mmol)。將混合物於R.T.下攪拌3h。添加NH2OH．HCl(68mg,0.98mmol)及DBU(368mg,1.47mmol)，且將反應混合物於R.T.下攪拌2h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用1M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。在矽膠管柱(DCM：MeOH=20：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀73-3(49mg,32.9%)。
將於NH3/MeOH(30mL)中之化合物73-3(49mg,0.1mmol)於R.T.下攪拌2天。移除溶劑。在矽膠管柱(DCM：MeOH=30：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀73a(12.9mg,44.0%)。ESI-TOF-MS：m/z 308.1[M-H]+。
實例71
化合物74a之製備
向63-6(1.2g,2.12mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加可力丁(750mg,6.51mol)及MMTrCl(2.6g,8.5mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物過濾並連續用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗 滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。在用於PE中之10% EA洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，以產生黃色固體狀74-1(1.4g,72%)。
向74-1(600mg,0.715mmol)於無水乙腈(6mL)中之攪拌溶液中添加TPSCl(432mg,1.43mmol)、DMAP(174mg,1.43mmol)及TEA(144mg,1.43mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2h。藉由TLC(DCM：MeOH=10：1)測定反應完成。於0℃下逐滴添加CH3NH2(310mg,10mmol)。將反應混合物在R.T.下攪拌2h。將混合物用水稀釋並使用EtOAc萃取。用1M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌合併之有機層。移除溶劑，並藉由prep-TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀74-2(307mg,50.45%)。
將於甲酸(10mL，80%，於水中)中之74-2(300mg,0.352mmol)於R.T.下攪拌過夜。藉由TLC(DCM：MeOH=10：1)測定反應完成。移除溶劑至乾燥。將殘餘物溶解於20mL甲醇中。添加氨(0.5mL)並將混合物於R.T.攪拌5min。移除溶劑，且用PE(5×)洗滌殘餘物，以產生白色固體狀74a(103mg,95.3%)。ESI-TOF-MS：m/z 308.1[M+H]+。
實例72
化合物75a之製備
於0℃下向75-1(20.0g,151mmol)於無水THF(200mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH(7.8g,196mmol)。將混合物攪拌1h，且於0℃下逐滴添加75-2(65.0g,196mmol)。將混合物於R.T.下攪拌10h。將反應物用水驟冷並用EA萃取。用鹽水洗滌反應物，且濃縮有機層以獲得粗製75-3(72g)。
將粗製75-3(72g,151mmol)用80% CH3COOH(300mL)溶解並攪拌10h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EA中並連續用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生粗製中間體，將其溶解於無水吡啶(80mL)及DCM(400mL)中。於0℃下逐滴添加DMTrCl(56.0g,166mmol)於DCM(150mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌10h。將反應混合物濃縮至乾燥，並藉由管柱在矽膠(PE：EA=2：1)上純化殘餘物，以產生75-4(58.5g,61%)。
於0℃下向75-4(10.0g,15.5mmol)於無水DMF(80mL)中之攪拌 溶液中添加NaH(0.8g,20mmol)。將混合物於R.T.下攪拌1h，且添加BnBr(33.8g,20mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌10h。將反應物用水驟冷並用EA萃取。用鹽水洗滌反應物，且濃縮有機層，以產生白色發泡體狀粗製中間體(10.5g,92%)。將於80% CH3COOH(100mL)中之粗製中間體(10.2g,13.8mmol)於R.T.下攪拌12h。移除溶劑。將殘餘物溶解於EA中，連續用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱上純化殘餘物兩次(PE：EA=3：1)，以產生白色發泡體狀75-5(4.2g,70%)。
向75-5(4.0g,9.2mmol)於無水CH3CN(30mL)中之溶液中添加DIPEA(6.1g,47.6mmol)及N,N-二異丙基氯亞磷醯胺2-氰基乙基酯(2.8g,11.9mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2h。移除溶劑，並藉由EA及飽和NaHCO3分配殘餘物。將有機層經MgSO4乾燥並濃縮，以產生殘餘物。在矽膠管柱(PE：EA=3：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀75-6(5.1g,88%)。
於R.T.下向75-6(1.0g,1.6mmol)及63-9(925mg,1.1mmol)於無水MeCN(1mL)中之溶液中逐滴添加四唑(12mL，0.45M，於MeCN中，5.5mmol)。在攪拌3h後，添加TBDPH(0.96mL,5M 4.8mmol)。將反應混合物於R.T.下攪拌1h。將混合物用EA稀釋並用飽和Na2SO3及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA=50：1至1：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀75-7(1.1g,73.3%)。
將於60% HCOOH(3mL)中之化合物75-7(1.0g,0.7mmol)於R.T.下攪拌12h。移除溶劑。將殘餘物溶解於EA中，並連續用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥並濃縮，以產生殘餘物。將殘餘物在矽膠管柱(DCM：MeOH=30：1)上純化兩次，以產生白色發泡體狀粗製75a(510mg,86%)。向粗製75a(275mg,0.33mmol)於C2H5OH中之溶液中添加幾滴1N NaOH直至pH~7.0為止。將混合物攪拌0.5h。濃縮混合 物，以產生殘餘物。藉由HPLC(MeCN及水，中性系統)純化殘餘物，以產生白色固體狀75a(鈉鹽，170mg，64%)。ESI-TOF-MS：m/z 788.3[M-H]+。
實例73
化合物76a之製備
於R.T.下向73-1(4.1g,13.95mmol)於吡啶(40mL)中之溶液中添加Ac2O(3.13g,30.68mmol)，且將混合物攪拌過夜。濃縮混合物，並在矽膠管柱(PE：EA=3：1)上純化殘餘物，以產生76-1(4.0g,75.9%)。
於R.T.下向76-1(1.3g,3.44mmol)於吡啶(20mL)中之溶液中添加NBS(1.22g,6.88mmol)，且將混合物攪拌過夜。濃縮混合物，並在矽膠管柱(PE：EA=4：1)上純化殘餘物，以產生76-2(1.43g,72.2%)。
在N2氣氛下向76-2(770mg,1.68mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加Me6Sn2(1.1g,3.36mmol)及(PPh3)2PdCl2(100mg)。將混合物於80℃下加熱4h。濃縮混合物，並在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生中間體(400mg,43.96%)。於R.T.下向中間體(330mg,0.61mmol)於無水MeCN(3mL)中之溶液中添加Selectflour®(462mg,1.34mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2天。濃縮混合物，並在矽膠管柱(PE：EA=4：1)上純化殘餘物，以產生76-3(100mg,41.5%)。
向76-3(100mg,0.25mmol)於MeCN(2mL)中之溶液中添加DMAP(62mg,0.51mmol)、TEA(51mg,0.51mmol)及TPSCl(153mg,0.51mmol)。將混合物於R.T.下攪拌0.5h。添加NH3.H2O(0.75mL)。將混合物於R.T.下攪拌0.5h。將混合物用EtOAc萃取並用1N HCl及鹽水洗滌。將有機層乾燥並濃縮。在矽膠管柱(PE：EA=1：1)上純化殘餘物，以產生中間體(60mg,60.1%)。將於NH3/MeOH(5mL)中之中間體(50mg,0.13mmol)於R.T.下攪拌3h。濃縮混合物，並在矽膠管柱(MeOH：DCM=1：10)上純化殘餘物，以產生76a(30mg,76.2%)。ESI-TOF-MS：m/z 312.1[M+H]+。
實例74
化合物77a之製備
將化合物77-1(680mg,0.8mmol)及三苯基膦(312mg,1.2mmol)溶解於5mL二噁英與0.25mL無水乙醇之混合物中。添加氮雜二羧酸二異丙基酯(40% w溶液，於甲苯中，1.28mmol)於3mL二噁烷中之溶液，且將混合物於R.T.下攪拌2h。將混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於10mL THF中，冷卻至4℃並添加2當量於THF中之TBAF。將混合物升溫至R.T.並蒸發溶劑。將所得核苷於R.T.下用80% HCOOH處理3h，且隨後蒸發酸。藉由等梯度矽膠層析使用DCM(950mL)、MeOH(50mL)及NH4OH(2.5mL)之混合物用於洗脫來進行分離，從而產生77a(80mg,30%)。MS：384[M-1+HCOOH]。
實例75
化合物78a之製備
於25℃下向78-1(10.0g,37.17mmol)於無水吡啶(100mL)中之溶液中添加咪唑(9.54g,140.4mmol)及TBSCl(21.1g,140.4mmol)。將溶液於25℃下攪拌15h。將溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中並用水及鹽水洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EA=10：1至2：1)純化殘餘物，以產生中間體(11.8g,64%)。在N2下向中間體(11.8g,23.7mmol)於CH2Cl2(150mL)中之冰***液中以小份添加對甲苯磺酸單水合物溶液(8.2g,47.5mmol)。將混合物於25℃下攪拌30min，且隨後用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，藉由矽膠(PE/EA=10：1至1：1)對其進行純化，以產生固體狀78-2(6.7g,74%)。
於0℃下在N2下向78-2(6.7g,17.5mmol)於無水吡啶(50mL)中之溶液中以小份添加TMSCl(2.8g,26.2mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌過夜。在N2下以小份添加於無水吡啶(50mL)中之AgNO3(77.8g,510mmol)及MMTrCl(156.8g,510mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌過夜。添加氨(30mL)，且將反應混合物攪拌30min。經由布氏漏斗過濾混合物，且用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌濾液。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(PE：EA=10：1至2：1)上 進行層析，從而產生胺保護之衍生物(6.1g,53%)。於0℃下向吡啶(142mg,1.8mmol)於無水DMSO(2mL)中之溶液中逐滴添加TFA(1.3mg,0.9mmol)。於25℃下攪拌混合物直至形成澄清溶液為止。隨後於0℃下將溶液逐滴添加至胺保護之衍生物(1.0g,1.5mmol)及DCC(0.95g,4.6mmol)於無水DMSO中之溶液中。於25℃下繼續攪拌10h。添加水(10mL)，且將混合物於25℃下攪拌1h。藉由過濾移除沈澱，且用EtOAc(20mL)萃取濾液。將有機層用鹽水(20mL)洗滌且隨後經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(EA：PE=10：1 to 2：1)上純化殘餘物，以產生醛衍生物(850mg,85%)。向醛衍生物(2.6g,4.0mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液中添加37% CH2O(1.3g,16.0mmol)及2N NaOH水溶液(3.0mL,6.0mmol)。將混合物於25℃下攪拌2h且隨後用AcOH中和至pH=7。向反應物中添加EtOH(10mL)及NaBH4(912mg,24.0mmol)。將反應物攪拌30min，且隨後用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EA萃取混合物並經Na2SO4乾燥有機層。藉由矽膠管柱層析(EA：PE=10：1至2：1)進行純化，從而產生黃色固體狀78-3(1.1g,40%)。
將78-3(685mg,1.0mmol)於無水CH3CN(5mL)及無水吡啶(5mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加BzCl(126mg,0.9mmol)，且於25℃下攪拌反應混合物。1.5h後，添加水(5mL)。用DCM(2×30mL)萃取所得混合物。將合併之萃取物用飽和NaHCO3水溶液(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生Bz-保護之衍生物(679mg,86%)。向Bz-保護之衍生物(432mg,0.55mmol)於無水DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(258mg,3.85mmol)及TBSCl(240.0mg,1.65mmol)。將混合物攪拌15h。添加水(10mL)，且用EA萃取混合物。將合併之萃取物用NaHCO3水溶液(60mL)及鹽水(60mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在 減壓下蒸發，以產生兩個-TBS保護之衍生物(680mg,137%)。將兩個-TBS保護之衍生物(680mg,0.75mmol)溶解於無水CH3OH(5mL)中並添加NaOCH3(162mg,3.0mmol)。將反應混合物於35℃下攪拌2h。將反應物用80% AcOH(3mL)驟冷並用DCM(2×50mL)萃取。將合併之萃取物用NaHCO3水溶液(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(EA：PE=20：1至3：1)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀78-4(239mg,40%)。
將化合物78-4(239mg,0.30mmol)與甲苯共蒸發三次以移除H2O。於0℃下在N2下向78-4於DCM(5mL)中之溶液中添加DMAP(182mg,1.50mmol)及TfCl(69mg,0.45mmol)。將混合物0℃攪拌40min。藉由LCMS測定反應完成。濃縮混合物，以產生粗製Tf-衍生物(353mg)。於0℃下在N2下向Tf-衍生物於DMF(5mL)中之溶液中添加LiCl(31mg,0.76mmol)。將混合物於25℃下攪拌40min。將混合物用NaHCO3洗滌並用EA萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生淺黃色油狀粗製78-5(268mg)。
於25℃下向78-5(268mg,0.328mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NH4F(37mg,0.984mmol)並保持4h。將溶液過濾並蒸發至乾燥。於25℃下將殘餘物溶解於HCOOH(20mL)及H2O(4mL)中。將混合物於25℃下攪拌1h並濃縮。將混合物溶解於MeCN中並藉由prep-HPLC純化，以產生白色固體狀78a(32mg)。ESI-MS：m/z 317.9[M+H]+。
實例76
化合物79a之製備
於0℃下在氮下向78-4(1.1g,1.33mmol)於無水DCM(6.6mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(1.45g,3.33mol)。將混合物於25℃下攪拌4h。在真空中移除溶劑，並將殘餘物與甲基-第三丁基醚(30mL)一起研磨。經由MgSO4墊過濾混合物，且將有機溶劑與相等體積之於30mL飽和NaHCO3中之Na2S2O3一起攪拌直至有機層變澄清為止(約10min)。分離有機層，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑之前，在矽膠管柱(PE：EA=7：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀79-1(750mg,75%)。
於-78℃下向甲基-三苯基-溴化鏻(1.74g,4.89mmol)於無水THF(8mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(1.91mL，4.89mmol，2.5M，於THF中)。將混合物於0℃下攪拌1h。添加79-1(750mg,0.81mmol)，且將混合物於25℃下攪拌過夜。將反應物用飽和NH4Cl(30mL)驟冷並用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以產生淺白色固體。藉由管柱層析(PE：EA=5：1)純化固化，以產生79-2(440mg,60%)。
於R.T.下在氫氣氛下向79-2(440mg,0.48mmol)於MeOH(8mL)中之溶液中添加Pd/C(500mg,10%)。將混合物於R.T.下攪拌1.5h。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾燥。粗製79-3(365mg,83%)未經進一步純化即用於下一步驟。
向於MeOH(50mL)中之79-3(365mg,0.40mmol)中添加NH4F(5.6g,0.15mmol)，且將溶液加熱回流過夜。藉由LCMS測定反應完成。過濾混合物並將濾液濃縮至乾燥。在矽膠管柱(PE：EA=3：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀胺保護之衍生物(173mg,77%)。將於甲酸(4.4mL)中之胺保護之衍生物(100mg,0.18mmol)於25℃下攪拌過夜。將溶液濃縮至乾燥，並在矽膠管柱(PE：EA=1：3)上純化殘餘物，以產生白色固體狀79a(40mg,90%)。ESI-MS：m/z 297.9[M+H]+。
實例77
化合物80a之製備
於0℃下在N2下，向78-3(4.4g,6.4mmol)於無水吡啶(5mL)及DCM(25mL)中之溶液，逐滴添加DMTrCl(2.37g,7.04mmol)於DCM(5mL)中之溶液。2h後，將反應物用CH3OH驟冷並濃縮至乾燥。在矽膠管柱(PE：EA=100：1至2：1)上純化殘餘物，以獲得DMTr保護之衍生物(4.3g,68%)。將於1M TBAF(2.5mL)THF(2.5mL)溶液中之DMTr保護之衍生物(2.2g,2.5mmol)於25℃下攪拌3h。在真空中移除溶劑，並藉由管柱層析(PE/EA=50：1至1：2)純化殘餘物，以產生二醇衍生物(1.86g,96%)。於0℃下向二醇衍生物(1.3g,1.5mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加NaH(132mg,3.3mmol)。將混合物攪拌1h，且添加TBI(276mg,0.75mmol)及BnBr(558mg,3.3mmol)。將混 合物於25℃下攪拌10h。用水驟冷反應物並蒸發溶劑。將混合物用EA及鹽水萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並蒸發，以得到粗產物。藉由矽膠(PE/EA=100：1 to 3：1)純化產物，以得到白色發泡體狀80-1(1.4g,90%)。
於-78℃下向80-1(1.3g,1.23mmol)於無水DCM(17mL)中之溶液中添加Cl2CHCOOH(1.57g,12.3mmol)。將混合物於-20℃至10℃下攪拌40min。將反應物用飽和NaHCO3驟冷，並用DCM(50mL)稀釋。將混合物用鹽水洗滌，且將有機溶液經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=100：1至1：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀80-2(652mg,70%)。
(80-3)之製備：於-78℃下向80-2(630mg,0.84mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液中添加DAST(1.35g,8.4mmol)。將混合物逐漸升溫至0℃。用飽和NaHCO3驟冷反應物。將混合物用DCM(50mL)稀釋並用鹽水洗滌。將有機溶液經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=100：1至2：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀80-3(302mg,48%)。
於0℃下在40psi H2下將80-3(210mg,0.28mmol)及Pd(OH)2(200mg)於甲醇(3mL)中之混合物攪拌20h。過濾出Pd(OH)2，且將濾液濃縮至乾燥。藉由管柱(DCM/MeOH=10：1)純化殘餘物，以產生80a(12mg)。ESI-MS：m/z 302.0[M+H]+。
實例78
化合物81a之製備
於25℃下向81-1(20.0g,70.2mmol)於無水吡啶(200mL)中之溶液中添加咪唑(19.1g,280mmol)及TBSCl(42.1g,281mmol)。將溶液於25℃下攪拌15h，且隨後在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中且隨後過濾。將濾液濃縮至乾燥，以產生TBS保護之衍生物(36.4g,99%)。將TBS保護之衍生物(36.5g,71.1mmol)溶解於THF(150mL)中。添加H2O(100mL)，且隨後添加AcOH(300mL)。將溶液於80℃下攪拌13h。將反應物冷卻至R.T.，且隨後在減壓下濃縮至乾燥，以產生白色固體狀81-2(31.2g,61%)。
向81-2(31.2g,78.2mmol)於無水吡啶(300mL)中之溶液中添加Ac2O(11.9g,117.3mmol)。將混合物於25℃下攪拌18h。添加MMTrCl(72.3g,234.6mmol)及AgNO3(39.9g,234.6mmol)，且將溶液於25℃下攪拌15h。添加H2O以驟冷反應物並將溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，藉由矽膠(DCM：MeOH=200：1至50：1)對其進行純化，以產生MMTr保護之胺衍生物(35.2g,63%)。將MMTr保護之胺衍生物(35.2g,49.3mmol)溶解於NH3/MeOH(300mL)中。將混合物於25℃下攪拌20h。將溶液蒸發 至乾燥，並藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=100：1至50：1)純化，以產生黃色固體狀81-3(28.6g,87%)。
於0℃下向81-3(12.0g,17.9mmol)於無水DCM(200mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(11.3g,26.8mmol)。將混合物於0℃下攪拌2h，且隨後於R.T.下攪拌2h。將混合物用飽和NaHCO3及Na2S2O3溶液驟冷。將有機層用鹽水(2×)洗滌並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑以產生醛(12.6g)，其直接用於下一步驟。向醛(12.6g,18.0mmol)於1,4-二噁烷(120mL)中之溶液中添加37% HCHO(11.6g,144mmol)及2N NaOH水溶液(13.5mL,27mmol)。將混合物於25℃下攪拌過夜。添加EtOH(60mL)及NaBH4(10.9g,288mmol)，並將反應物攪拌30min。將混合物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且隨後用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，並藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化，以產生黃色固體狀81-4(7.5g,59%)。
於0℃下向81-4(3.8g,5.4mmol)於DCM(40mL)中之溶液中添加吡啶(10mL)及DMTrCl(1.8g,5.4mmol)。將溶液於25℃下攪拌1h。添加MeOH(15mL)，且濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀MMTr保護之衍生物(3.6g,66%)。向MMTr保護之衍生物(3.6g,3.6mmol)於無水吡啶(30mL)中之溶液中添加TBDPSCl(2.96g,10.8mmol)及AgNO3(1.84g,10.8mmol)。將混合物於25℃下攪拌15h。過濾並濃縮混合物。將混合物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化，以產生固體狀TBDPS保護之衍生物(3.8g,85.1%)。向TBDPS保護之衍生物(3.6g,2.9mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加於無水DCM(18mL)中之Cl2CHCOOH(1.8mL)。將混合物於-78℃下攪拌1h。於-78℃下添加Cl2CHCOOH(3.6mL)。將混合物於-10℃下攪拌30min。將混合物用 飽和NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化，以產生81-5(2.2g,80%)。
向81-5(800mg,0.85mmol)於無水DCM(20mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加吡啶(336mg,4.25mmol)及Tf2O(360mg,1.28mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌15min。藉由冰水驟冷反應物並攪拌30min。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水(50mL)洗滌並經MgSO4乾燥。蒸發溶劑，以產生粗製雙(三氟甲磺酸酯)衍生物。向於無水DMF(35mL)中之雙(三氟甲磺酸酯)衍生物(790mg,0.73mmol)中添加LiCl(302mg,7.19mmol)。將混合物加熱至40℃並攪拌過夜。藉由LCMS測定反應完成。將溶液用鹽水洗滌並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，並在矽膠管柱(DCM/MeOH=100：1)上純化殘餘物，以產生81-6(430mg,61%)。
向於MeOH(85mL)中之81-6(470mg,0.49mmol)中添加NH4F(8.1g,5.92mmol)，且將溶液加熱回流過夜。過濾混合物並將濾液濃縮至乾燥。在矽膠管柱(DCM/MeOH=20：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀二醇(250mg,84%)。將於甲酸(5mL)中之二醇(130mg,0.21mmol)於25℃下攪拌過夜。將溶液濃縮至乾燥，且將於MeOH(30mL)中之殘餘物於70℃下攪拌過夜。藉由LCMS及HPLC測定反應完成。移除溶劑，且用EtOAc洗滌粗產物，以產生白色固體狀81a(58mg,81%)。ESI-MS： m/z 333.8[M+H]+,666.6[2M+H]+
實例79
化合物82a之製備
於0℃下向81-4(310mg,0.33mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加由DCM稀釋之吡啶(130mg,1.65mmol)及Tf2O(139mg,0.49mmol)。將混合物於0℃下攪拌15min。用冰冷水驟冷反應物。分離有機層並用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並蒸發，以產生三氟甲磺酸酯衍生物(420mg粗產物)，其直接用於下一步驟。向三氟甲磺酸酯衍生物(420mg粗產物)於無水戊-2-酮中之溶液中添加NaI(396mg,2.64mmol)。將混合物於40℃下攪拌3h且隨後用EtOAc稀釋。將有機層用Na2S2O3洗滌兩次並用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並蒸發，以產生殘餘物。藉由管柱(DCM：MeOH=300：1至100：1)純化殘餘物，以產生82-1(195mg，2個步驟為56%)。
向82-1(650mg,0.62mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(45.8g,12.4mmol)。將混合物回流過夜。過濾混合物並蒸發至乾燥。在矽膠管柱(DCM/MeOH=200：1至20：1)上純化殘餘物，以產生82-2(250mg,58%)。
向82-2(300mg,0.43mmol)、Et3N(217mg,2.15mmol)於無水MeOH(10mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C(50mg)。將混合物在氫化裝置(30psi氫)中於R.T.下攪拌過夜。過濾出觸媒，且蒸發濾液，以產生殘餘物。在矽膠管柱(DCM/MeOH=200：1至20：1)上純化殘餘物，以得到白色固體狀82-3(180mg,73%)。
於25℃下將化合物82-3(110mg,0.19mmol)溶解於HCOOH(18g) 及H2O(6g)中，並攪拌1h。將溶液蒸發至乾燥，溶解於MeOH(30mL)中。將混合物於60℃下攪拌12h。將溶液蒸發至乾燥，並溶解於EtOAc(50mL)中。將混合物於60℃下攪拌1h。過濾混合物並用EtOAc洗滌，以產生白色固體狀82a(45.3mg,80%)。ESI-MS：m/z 299.76[M+1]+,598.66[2M+1]+。
實例80
化合物83a之製備
將化合物81-1(5.7g.20mmol)與吡啶共蒸發三次，且隨後溶解於吡啶(20mL)中。將混合物冷卻至0℃並逐滴添加Ac2O(5.8mL,60mmol)。將混合物於25℃下攪拌10h且隨後冷卻至0℃。逐份添加AgNO3(8.5g,50mmol)及隨後MMTrCl(15.5g,50mmol)。將混合物於25℃下攪拌10h。將反應物用飽和NaHCO3驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=100：1至50：1)純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀Ac保護之衍生物(12.1g,93%)。將Ac保護之衍生物(12.1g)溶解於甲醇NH3(飽和)中。將混合物於25℃下攪拌14h。移除溶劑，並在矽膠管柱(DCM/MeOH=80：1至30：1)上純化殘餘物，以產生83-1(9.2g,87%)。
向83-1(9.2g,16.5mmol)於無水THF(300mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(9.0g,132mmol)及PPh3(34.8g,132mmol)。在N2下於0℃下逐滴添加I2(26.0g,103mmol)於THF(100mL)中之溶液。將混合物於25 ℃下攪拌18h且隨後用Na2S2O3溶液驟冷。用EtOAc萃取混合物。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(DCM/MeOH=80：1至30：1)上純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀碘化物衍生物(10.3g,93%)。向碘化物衍生物(10.2g,15.3mmol)於無水THF(300mL)中之攪拌溶液中添加DBU(4.7g,30.1mmol)。將混合物於60℃下攪拌8h。將溶液用NaHCO3溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(PE/EtOAc=3：1至1：3)上純化殘餘物，以得到83-2(6.2g，產率76%)。
向83-2(5.42g,10mmol)於無水CH3OH(100mL)中之攪拌溶液中添加PbCO3(13.7g,53.1mmol)。於0℃下逐滴添加I2(12.3g,48.9mmol)於CH3OH(300mL)中之溶液。將混合物於25℃下攪拌10h。將溶液用Na2S2O3溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層用NaHCO3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以產生殘餘物。藉由HPLC(0.1% HCOOH，於水及MeCN中)純化殘餘物，以產生期望甲氧基衍生物(2.4g,34%)。於0℃下向甲氧基衍生物(2.4g,3.4mmol)於無水吡啶(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BzCl(723mg,5.2mmol)。將混合物於0℃下攪拌1h。將溶液用NaHCO3溶液驟冷並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc=5：1至1：1)進行純化，從而得到白色固體狀83-3(2.1g,77%)。
將化合物83-3(2.0g,2.5mmol)、BzONa(3.6g,25mmol)及15-冠-5(5.5g,25mmol)懸浮於DMF(50mL)中。將混合物於110℃至125℃下攪拌5天。藉由過濾移除沈澱並將濾液用EA稀釋。將溶液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE/EA=10/1至2/1)上純化殘餘物，以得到粗製Bz保護之衍生物(1.6g,80%)。將Bz保護之衍生物(1.6g,2.0mmol)溶解於甲醇氨(100mL)中，且將混合物於25℃下攪拌20h。移除溶劑，並將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH= 100：1至20：1)純化成白色固體狀二醇衍生物(410mg,35%)。於25℃下將二醇衍生物(200mg,0.34mmol)溶解於HCOOH(24g)及H2O(6g)中，且將混合物於25℃下攪拌1h。將溶液蒸發至乾燥，並溶解於MeOH(30mL)中。將混合物於60℃下攪拌12h。將溶液蒸發至乾燥並溶解於EtOAc(50mL)中。將混合物於60℃下攪拌1h。隨後過濾混合物並用EtOAc洗滌，以產生白色固體狀83a(46.1mg,43%)。ESI-MS：m/z 316.1[M+H]+。
實例81
化合物84a之製備
於-78℃下在N2下向84-1(100.0g,265.9mmol)於無水THF(1000mL)中之攪拌溶液中添加Li(O-t-Bu)3AlH(318.9mL,318.9mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1h且隨後於R.T下攪拌1h。將反應混合物冷卻至-50℃並用冰及飽和NH4Cl溶液驟冷。用EtOAc萃取混合物。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以得到白色固體狀1’-OH衍生物(100.5g)。於0℃下向1’-OH衍生物(100.5g,265.9mmol)於無水DCM(600mL)中 之攪拌溶液中逐滴添加NEt3(110mL)及MsCl(45.5g,298.0mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2h。於0℃下將混合物用冰水驟冷並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，濃縮並在矽膠管柱(PE：EA=50：1至5：1)上純化，以得到白色固體狀84-2(113.4g，產率：93.9%)。
向化合物6-氯-9H-嘌呤-2-胺(70.1g,414.7mmol)、HMDS(480mL)及(NH4)2SO4(0.8g)之懸浮液中添加無水DCE(400mL)。將混合物在N2下回流18h且隨後冷卻至R.T。向矽化2-胺基-6-氯嘌呤溶液中添加84-2(78.0g,171.1mmol)及TMSOTf(60mL,331.9mmol)。將混合物回流過夜，濃縮並用NaHCO3溶液中和。過濾所得沈澱，且用EtOAc萃取濾液。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(PE：EA=5：1至2：1)上進行層析，從而產生淺黃色固體狀84-3(10.8g，產率：11.9%)。
於84-3(30.0g,56.6mmol)於DCM(300mL)中之懸浮液中添加MMTrCl(34.9g,113.2mmol)及AgNO3(19.3g,113.2mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並添加可力丁(18.0g,150mmol)。將所得懸浮液於R.T.下攪拌12h。過濾懸浮液。將濾液用DCM萃取並用NaHCO3溶液洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱(PE：EA=20：1至3：1)進行純化，以產生淺黃色固體狀84-4(35.0g，產率：77.9%)。ESI-MS：m/z 802[M+H]+。
向84-4(35.0g,43.6mmol)於無水MeOH(400mL)中之攪拌溶液中添加NaOMe(23.5g,436mmol)及2-巰基-乙醇(30.6g,392.4mmol)。將混合物回流過夜。用CO2將pH調節至9-10。過濾沈澱，並濃縮濾液。在矽膠管柱(PE：EA=10：1至1：1)上進行純化，從而產生淺黃色固體狀純84-5(24.0g，產率95.7%)。
於0℃下向84-5(24.0g,41.7mmol)於吡啶(250mL)中之溶液中添加DMTrCl(28.2g,83.5mmol)。將溶液於R.T.下攪拌15h。添加MeOH (50mL)，且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化，以產生黃色固體狀第一中間體(27.6g)。向第一中間體(27.6g,31.5mmol)於DCM(200mL)中之溶液中添加咪唑(4.3g,63mmol)及TBSCl(9.5g,63mmol)。將混合物於R.T.下攪拌12h。用NaHCO3及鹽水洗滌溶液。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至100：1)純化，以產生黃色固體狀第二中間體(30.2g)。向第二中間體(30.2g,30.4mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加Cl2CHCOOH(20ml)於無水DCM(500mL)。將混合物於-78℃下攪拌1h。於-78℃下添加Cl2CHCOOH(30mL)。將混合物於-20℃下攪拌2h。將混合物用飽和NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至30：1)純化，以產生白色固體狀84-6(18.0g,62.5%)。ESI-LCMS：m/z 690.0[M+H]+。
於0℃下向DMP(10.6g,25mmol)於無水CH2Cl2(100mL)中之懸浮液中添加化合物84-6(7.0g,10.0mmol)。將混合物於25℃下攪拌2h。在真空中移除溶劑，並將殘餘物與二***(100mL)一起研磨。經由MgSO4墊過濾混合物。將有機溶劑與相等體積之於100mL飽和NaHCO3中之Na2S2O3.5H2O一起攪拌直至有機層變澄清為止(10min)。分離有機層，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑，以產生紅色固體狀第三中間體(6.5g,95%)。向第三中間體(6.5g,9.5mmol)於1,4-二噁烷(80mL)中之溶液中添加37% CH2O(6.0mL,60mmol)及2N NaOH水溶液(9.5mL,19mmol)。將混合物於25℃下攪拌2h且隨後用AcOH中和至pH 7。添加EtOH(30mL)及NaBH4(3.8g,100mmol)，且將混合物攪拌30min。將混合物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且隨後用EA萃取。經Na2SO4乾燥有機層。藉由矽膠管柱(DCM： MeOH=200：1至30：1)進行純化，從而產生黃色固體狀84-7(4.2g,58.3%)。
於-20℃下向84-7(4.2g,5.8mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加吡啶(5mL)及DMTrCl(1.9g,5.8mmol)。將溶液於0℃下攪拌2h。將反應混合物用MeOH(15mL)處理，且隨後濃縮。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀第四中間體(1.3g)。向第四中間體(1.3g,1.3mmol)於無水吡啶(15mL)中之溶液中添加TBDPSCl(1.1g,3.9mmol)及AgNO3(0.68g,4.0mmol)。將混合物於25℃下攪拌15h。將混合物過濾，濃縮，溶解於EtOAc中並用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至100：1)進行純化，從而產生固體狀第五中間體(1.4g)。向第五中間體(1.4g,1.1mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加於無水DCM(18mL)中之Cl2CHCOOH(0.7ml)。將混合物於-78℃下攪拌1h。於-78℃下添加Cl2CHCOOH(1.5ml)，且將混合物於-20℃下攪拌1.5h。將混合物用飽和NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=200：1至50：1)進行純化，從而產生白色固體狀84-8(650mg,11.6%)。
於10℃下在N2下向吡啶(521mg,6.59mmol)於無水DMSO(5mL)中之溶液中逐滴添加TFA(636mg,5.58mmol)。攪拌混合物直至形成澄清溶液為止。於R.T.下在N2下向此溶液(0.8mL)中添加84-8(650mg,0.68mmol)及DCC(410mg,2.0mmol)於無水DMSO(5mL)中之混合物。將混合物於20℃下攪拌過夜。添加水(30mL)。將混合物用DCM(30mL)稀釋並過濾。用DCM萃取濾液。將有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠管柱(PE：EA=10：1至1：1)上純化粗產物，以產生黃色固體狀第六中間體(600mg)。於-78℃下經1min向甲基-三苯基-溴化鏻(714mg,2.0 mmol)於無水THF(5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(0.8mL，2.0mmol，2.5M，於THF中)。於0℃下繼續攪拌1h。向混合物中添加第六中間體(600mg,0.63mmol)，且將混合物於25℃下攪拌15h。將反應物用飽和NH4Cl(20mL)驟冷並用EtOAc萃取。將合併之有機相用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以產生淺黃色油狀物。藉由管柱層析(DCM：MeOH=200：1至50：1)純化該油狀物，以產生黃色固體狀84-9(250mg,38.5%)。
將化合物84-9(250mg,0.26mmol)溶解於THF(5.0mL)中。於20℃下添加TBAF(131mg,0.5mmol)，並繼續攪拌2h。將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於EA(50mL)中並用水(2×)洗滌。將溶液蒸發至乾燥，並藉由矽膠管柱(PE：EA=10：1至1：2)純化，以產生白色固體狀84-10(57.6mg,36.9%)。ESI-LCMS：m/z 602.0[M+H]+。
將84-10(27mg)於1.5mL 80%甲酸中之溶液於R.T.下靜置4.5h且隨後濃縮至乾燥。將殘餘物與水混合並凍乾。添加MeOH(1.5mL)及TEA(0.1mL)，且濃縮混合物。將來自MeOH及EtOAc之沈澱過濾並用EtOAc洗滌，以產生淺琥珀色固體狀84a(9.3mg)。ESI-MS：m/z 328.4[M-H]-。
實例82
化合物85a之製備
將85-1(200mg；0.22mmol)於吡啶(2.5mL)及異丁酸酐(44μL；1.2當量)中之混合物R.T.攪拌過夜。濃縮混合物，並將殘餘物分配在EtOAc(50mL)與水之間。將有機層用1N檸檬酸、水、飽和NaHCO3水 溶液及鹽水洗滌。將混合物用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑並在二氧化矽管柱(10g管柱)上使用己烷/EtOAc(30%至100%梯度)純化殘餘物，以產生85-2(0.16g,75%)。
將85-2(0.16g；0.16mmol)於80% HCOOH水溶液(5mL)中之溶液於R.T.下攪拌3h。蒸發溶劑且隨後與甲苯共蒸發。在二氧化矽管柱(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)進行純化，從而產生85a(43mg,74%)。MS：m/z=362.1[M+1]。
實例83
化合物86a之製備
化合物86-2係使用用於製備85-2之類似程序利用以下製得：86-1(220mg；0.22mmol)(2.5mL)、異丁酸酐(0.13mL；3.6當量)、EtOAc(30mL)及己烷/EtOAc(30%至100%梯度)，以產生86-2(175mg,85%)。
化合物86a係使用用於製備85a之類似程序利用以下製得：86-2(117mg；0.13mmol)、80%HCOOH水溶液(4mL)及CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)，以產生86a(36mg,77%)。MS：m/z=364[M+1]。
實例84
化合物87a之製備
化合物87-2係使用用於製備46-2之類似程序利用以下製得：87-1(178mg,0.3mmol)、己酸酐(0.14mL，2當量)、吡啶(3mL)，以產生87-2.(120mg,50%)。
化合物87a係使用用於製備85a之類似程序利用以下製得：87-2(120mg,0.15mmol)、80% HCOOH水溶液及CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)，以產生87a(62mg,85%)。MS：m/z=488[M-1]。
實例85
化合物88a之製備
化合物88-2係使用用於製備85-2之類似程序利用以下製得：85-1(220mg；0.24mmol)、吡啶(3mL)、十二酸酐(0.12g；1.3當量)、EtOAc(50mL)及己烷/EtOAc(25%至80%梯度)，以產生88-2(0.22g,85%)。
化合物88a係使用用於製備85a之類似程序利用以下製得：88-2(0.19g；0.17mmol)、80%HCOOH(5mL)水溶液及CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)，以產生88a(66mg,82%)。MS：m/z=474[M-1]。
實例86
化合物89a及90a之製備
於0℃下向89-1(175mg；0.18mmol)於MeCN(2.5mL)中之溶液中添加TMSBr(0.28mL；10當量)。將混合物於R.T.下攪拌1h，蒸發並用水處理。將所得白色固體過濾，乾燥並用CH2Cl2洗滌。隨後將白色固體溶解於NMP(2mL)中並用DIPEA(94μL；3當量)及新戊醯基氧基甲基碘化物(84μL；3當量)處理。將混合物於R.T.下攪拌1天，且隨後分配在水(20mL)與第三丁基甲基醚(TBME；60mL)之間。將有機層用飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。用TBME(2×20mL)反萃取合併之水性洗滌物。將合併之有機萃取物乾燥並在二氧化矽管柱(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(2-10%梯度)純化，以產生89-2(42mg,26%)。
將89-2於80% HCOOH水溶液中之溶液於R.T.下攪拌3h。蒸發溶劑且隨後與甲苯共蒸發。在二氧化矽管柱(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-15%梯度)純化，從而產生89a(17mg,74%)。MS：m/z=598[M+1]。
在氫之大氣壓下將89a(12mg；0.02mmol)於EtOH(1mL)及Pd/C(10%；2.5mg)中之混合物攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物。蒸發溶劑並在二氧化矽管柱(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-17%梯度)純化產物，以產生90a(6mg,50%)。MS：m/z=600[M+1]。
實例87
化合物91a之製備
向雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.33mmol，自110mg雙(POC)磷酸酯及0.1mL Et3N製得)於THF(2mL)中之溶液中添加86-1(100mg；0.11mmol)，之後添加二異丙基乙基胺(0.19mL；10當量)、BOP-Cl(140mg；5當量)及3-硝基-1,2,4-***(63mg；5當量)。將混合物於R.T.下攪拌90min.，且隨後用CH2Cl2(30mL)稀釋。將混合物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將混合物用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑並在二氧化矽管柱(10g管柱)上利用己烷/EtOAc(40-100%梯度)純化殘餘物，以產生91-2(117mg,90%)。
化合物91a係使用用於製備85a之類似程序利用以下製得：91-2(87mg；0.07mmol)、80%HCOOH水溶液(5mL)及CH2Cl2/MeOH(4-15%梯度)，以產生91a(36mg,85%)。MS：m/z=606[M+1]。
實例88
化合物92a之製備
向雙(POM)磷酸三乙基銨(0.48mmol，自176mg雙(POM)磷酸酯及0.15mL Et3N製得)於THF(2mL)中之溶液中添加92-1(150mg；0.18mmol)，之後添加二異丙基乙基胺(0.31mL；10當量)、BOP-Cl(229mg；5當量)及3-硝基-1,2,4-***(103mg；5當量)。將混合物於R.T.下攪拌90min.，且隨後用CH2Cl2(30mL)稀釋。將混合物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將混合物用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，且在二氧化矽管柱(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(2-10%梯度)純化殘餘物，以獲得92-2(44mg,21%)及92-3(73mg,28%)。
將92-2及92-3(73mg及44mg)及80% HCOOH水溶液(3mL)之混合物於35℃下加熱30min.。蒸發溶劑且隨後與甲苯共蒸發。蒸發溶劑並在二氧化矽管柱(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以獲得92a(40mg,75%)。MS：m/z=608[M+1]。
實例89
化合物93a之製備
化合物93-2及93-3(分別68mg及80mg)係以與自92-1製備92-2及92-3相同之方式自93-1(200mg；0.23mmol)及雙(POM)磷酸酯(230mg)與DIPEA(0.4mL)、BopCl(290mg)及3-硝基-1,2,4-***(130mg)在THF(3mL)中製得。
以與自92-2及92-3製備92a相同之方式利用甲酸將化合物93-2及93-3(分別68mg及80mg)轉化成93a(42mg)。MS：m/z=620[M+1]。
實例90
化合物94a之製備
向93a(53mg；0.09mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中添加10% Pd/C(10mg)。將混合物在氫下在大氣壓下攪拌1h。經由矽藻土墊過濾混合物，且蒸發濾液。在二氧化矽管柱(10g管柱)上利用CH2Cl2 /MeOH(4-11%梯度)純化，從而產生94a(45mg,81%)。MS：m/z=622[M+1]。
實例91
化合物95a及96a之製備
向5-胺基-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(180mg,1.5mmol)於HMDS中之溶液中添加催化量之(NH4)4SO4。將混合物加熱回流5h。蒸發HMDS，以產生粗產物。向粗產物於無水CH3CN中之溶液中添加70a(220mg,0.5mmol)及TMSOTf(0.45mL,2.5mmol)。將混合物在密封管中加熱回流24h。將反應物用NaHCO3驟冷並用EA稀釋。移除有機溶劑，並首先藉由prep-TLC並藉由RP-HPLC(0.5% HCOOH，於水及MeCN中)純化殘餘物，以產生純95-1(100mg,46%)。
向95-1(80mg,0.18mmol)於無水CH3CN中之溶液中添加1,2,4-***(911mg,11.7mmol)及TEA(1.45g,14.4mmol)。將混合物冷卻至0℃並添加POCl3。將反應混合物於25℃下攪拌24h。蒸發溶劑並用EA及水分配。濃縮有機層，以產生粗製95-2(80mg,90%)。
將化合物95-2(90mg,0.18mmol)溶解於20mL飽和THF氨中。將所得溶液於25℃下攪拌2h。移除溶劑，並在矽膠管柱(EA：PE=6：1) 上純化殘餘物，以產生白色固體狀95a(70mg,70%)。
將化合物95a(70mg,0.16mmol)溶解於20mL飽和MeOH氨中。將所得溶液於25℃下攪拌2h。移除溶劑，並藉由RP-HPLC(0.5% HCOOH，於水及MeCN中)純化殘餘物，以產生白色固體狀96a(5mg,11%)。ESI-TOF-MS：m/z 295.1[M+H]+。
實例92
化合物97a-97g之製備
將無水核苷(0.05mmol)溶解於DMF(3mL)與DMA-DMF(0.04mL,0.1mmol)之混合物中。將反應於環境溫度下保持4h且隨後蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於PO(OMe)3(0.7mL)與吡啶(0.3mL)之混合物中。於42℃下將混合物在真空中蒸發15min，隨後冷卻至R.T.。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加POCl3(9μl,0.11mmol)。將混合物於R.T.下保持20-40min。藉由LCMS控制反應並藉由相應核苷5’-單磷酸酯之出現進行監測。在反應完成後，添加焦磷酸酯之四丁基銨鹽(150mg)，之後添加DMF(0.5mL)以得到均質溶液。於環境溫度下1.5h後，將反應物用水(10mL)稀釋。將混合物裝載於具有Q Sepharose High Performance之上管柱HiLoad 16/10，且分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。以75-80%B洗脫三磷酸酯(97a-f)。濃縮相應部分。將殘餘物溶解於5%氫氧化銨中，於R.T.下保持15min.並濃縮。藉由RP HPLC在 Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上達成脫鹽。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。
實例93
化合物98a-98e及99a之製備
將無水核苷(0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.7mL)與吡啶(0.3mL)之混合物中。於42℃下將混合物在真空中蒸發15min，隨後冷卻至R.T.。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加POCl3(9μl,0.11mmol)。將混合物於R.T.下保持20-40min。藉由LCMS控制反應並藉由相應核苷5’-單磷酸酯之出現進行監測。在反應完成後，添加焦磷酸酯之四丁基銨鹽(150mg)，之後添加DMF(0.5mL)以得到均質溶液。於環境溫度下1.5h後，將反應物用水(10mL)稀釋並裝載於具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。以75-80%B洗脫三磷酸酯(98a-98e)。濃縮相應部分。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上達成脫鹽。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。
實例94
化合物100a之製備
向100-1(22mg；0.055mmol)於乙腈(0.5mL)中之冰***液中添加TMSBr(80μL；10當量)。將所得混合物於R.T.下攪拌1h。濃縮混合物，且將殘餘物分配在水與二***之間。將水層用Et2O洗滌，用碳酸氫三乙基銨緩衝液中和並凍乾，以產生100-2之三乙基銨鹽。
藉由與吡啶及甲苯共蒸發使得化合物100-2無水。將無水100-2溶解於HMPA(1mL)中並添加1,1-羰基二咪唑(32mg；0.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌6h。添加焦磷酸四丁基銨(0.22g；約0.2mmol)於DMF(2mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將混合物用三乙 基乙酸銨緩衝液稀釋並藉由RP-HPLC利用梯度0-60% B(A：50mM TEAA水溶液，B：50mM TEAA，於MeOH中)純化並藉由RP-HPLC利用梯度0-30% B重新純化，以產生100a。31P-NMR(D2O)：δ 3.22(d,1P),-8.21(br,1 P),-22.91(br,1 P)。MS：m/z=528[M-1]。
實例95
化合物100b之製備
化合物100-4係自100-3(54mg；0.13mmol)在乙腈(1.3mL)與TMSBr(0.18mL)中使用如針對100-2之製備所述之類似程序製得。
化合物100b係自於HMPA(2mL)中之100-4與於DMF(2mL)中之CDI(84mg)及焦磷酸四丁基銨(0.5g)使用如針對100a之製備所述之類似程序製得。31P-NMR(D2O)：δ 17.90(d,1P),-9.00(d,1 P),-22.91(t,1 P)。MS：m/z=530[M-1]。
實例96
化合物100c之製備
化合物100-6係自100-5(40mg；0.09mmol)在乙腈(1mL)與TMSBr(0.1mL)中使用如針對100-2之製備所述之類似程序製得。
化合物100c係自於HMPA(1.5mL)中之100-6與CDI(50mg)及焦磷酸四丁基銨(0.3g)使用如針對100a之製備所述之類似程序製得。31P-NMR(D2O)：δ -7.13(br,1P),-10.14(d,1 P),-22.84(br,1 P)。19F- NMR(D2O)：δ -117.53(dd,1 F),-197.8(m,1 F)。MS：m/z=545.5[M-1]。
實例97
化合物100d及100e之製備
向非對映異構物100-7(35mg；0.08mmol)於乙腈(1mL)中之冰***液中添加TMSBr(0.1mL；10當量)。將所得混合物於R.T.下攪拌過夜且隨後濃縮。使殘餘物分配在水與CH2Cl2之間。將水層用CH2Cl2洗滌，用碳酸氫三乙基銨緩衝液中和並凍乾，以產生100-8之三乙基銨鹽。
藉由與吡啶及甲苯共蒸發使得化合物100-8無水。將無水100-8溶解於DMF(1.5mL)中並添加CDI(54mg；0.3mmol)。將混合物於R.T.下攪拌7h。添加焦磷酸四丁基銨(0.3g；約0.3mmol)於DMF(4mL)中之溶液。將混合物於R.T下攪拌3天。用三乙基乙酸銨緩衝液稀釋混合物。利用梯度0-60% B(A：50mM TEAA水溶液，B：50mM TEAA，於MeOH中)及0-40% B進行兩次連續RP-HPLC純化，從而產生作為單一非對映異構物之100d及100e。100d：31P-NMR(D2O)：δ 4.28(dd,1P),-6.37(d,1 P),-22.36(t,1 P)。MS：m/z=548.1[M-1]。100e：31P-NMR(D2O)：δ 4.13(dd,1P),-6.38(d,1 P),-22.46(t,1 P)。MS：m/z=548.1[M-1]。
實例98
化合物101a之製備
於0℃下在氮下向59-4(1.5g,2.39mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(5.2g,11.95mmol)。將混合物於R.T.下攪拌5h。將混合物倒入NaHCO3及Na2S2O3水溶液中。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，以產生白色固體狀粗製101-1(1.5g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
於0℃下在氮下向溴(異丁基)三苯基正膦(4.8g,12.03mmol)於無水THF(8mL)中之混合物中添加t-BuOK(11.2mL,11.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌1h。於0℃下逐滴添加101-1(1.0g,1.6mmol)於無水THF(4mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌3h。將反應物用NH4Cl水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層乾燥並濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於PE中之5% EtOAc)對其進行純化，以產生白色固體狀101-2(793mg,74.4%)。
於R.T.下向101-2(364mg,0.547mmol)於無水CH3CN(6mL)中之溶液中添加TPSCl(414mg,1.37mmol)、DMAP(167mg,1.37mmol)及NEt3(138mg,1.37mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2h。添加NH4OH(6mL)，且將混合物再攪拌1h。將混合物用DCM稀釋並用NaHCO3水 溶液洗滌。將有機層分離並濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於DCM中之2% MeOH)對其進行純化，以產生白色固體狀101-3(347mg,95.0%)。
於R.T.下向101-3(347mg,0.52mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(1.5g)。將反應混合物回流12h，且隨後過濾。在真空中濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之10% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀101a(87mg,53%)。ESI-MS：m/z 626.9[2M+H]+。
實例99
化合物102a之製備
於R.T.下向101-2(1.0g,1.5mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加NH4F(6g)，且將混合物回流過夜。在冷卻至R.T.後，過濾混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之8% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀102-1(400mg,85%)。
於R.T.下向102-1(400mg,1.27mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(400mg)。將混合物於R.T.下在H2氣球下攪拌1.5h。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，以產生白色固體狀102-2(400mg,99%)。
於R.T.下向102-2(400mg,1.26mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液中添加咪唑(968mg,14.2mmol)及TBSCl(1.5g,10.0mmol)。將混合物於50℃下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋並用NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於PE中之10% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀102-3(676mg,98%)。
於R.T.下向102-3(676mg,1.24mmol)於無水CH3CN(6mL)中之溶液中添加TPSCl(941mg,13.11mmol)、DMAP(379mg,3.11mmol)及NEt3(314mg,3.11mmol)。將反應物於R.T.下攪拌3h。添加NH4OH(1mL)，並將反應物攪拌4h。將混合物用DCM稀釋並用NaHCO3溶液洗滌。將有機層乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之2% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀102-4(450mg,67%)。
於R.T.下向102-4(450mg,0.83mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NH4F(2g)。將反應混合物回流過夜。在冷卻至R.T.後，過濾混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之8% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀102a(166.6mg,64%)。ESI-MS：m/z 631.1[2M+H]+。
實例100
化合物103a之製備
將於80% AcOH水溶液中之化合物103-1(3.8g,6.9mmol)於50℃下攪拌4h。濃縮混合物，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於DCM 中之5% MeOH)對其進行純化，以產生白色固體狀尿苷衍生物(1.5g,78.2%)。於R.T.下向尿苷衍生物(1.5g,5.4mmol)於Py(10mL)中之溶液中添加Ac2O(1.38g,13.5mmol)。將混合物於R.T.下攪拌12h。濃縮混合物，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於PE中之20% EA)對其進行純化，以產生白色固體狀103-2(1.3g,68%)。
向N-(5-氟-2-羥基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯甲醯胺(0.5g,2.1mmol)於無水PhCl(5mL)中之溶液中添加硫酸銨(6mg,0.043mmol)，之後添加HMDS(0.7g,4.3mmol)。將混合物加熱至130℃並保持8h。將混合物在真空下濃縮至2mL，且隨後冷卻至0℃。隨後添加TMSOTf(310mg,1.4mmol)。於0℃下攪拌10min後，添加於PhCl(5mL)中之103-2(150mg,0.4mmol)。將混合物於130℃下攪拌10h。濃縮混合物，且將殘餘物重新溶解於DCM(10mL)中，用水(5mL)及飽和NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，蒸發至乾燥並藉由矽膠管柱層析(於EA中之60% PE)純化粗產物，以產生白色固體狀103-3(30mg,16%)。
將103-3(150mg,0.34mmol)於NH3/MeOH(10mL)中之溶液於R.T.下攪拌3h。濃縮混合物，並藉由HPLC分離(0.1% HCOOH，於水及MeCN中)純化殘餘物，以產生白色固體狀103a(60mg,60%)。ESI-MS：m/z 613.1[2M+Na]+。
實例101
化合物104a之製備
將化合物103-3(150mg,0.31mmol)溶解於80%乙酸水溶液(3mL) 中。將溶液加熱回流2h。將混合物冷卻至環境溫度並用水(5mL)稀釋，用飽和NaHCO3中和至pH>7並用EA萃取。將有機層乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(於PE中之50% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀104-1(80mg,70%)。
將於飽和NH3/MeOH(10mL)中之化合物104-1(80mg,0.22mmol)於R.T.下攪拌3h。濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀104a(40mg,60%)。ESI-MS：m/z 319.1[M+Na]+。
實例102
化合物105a之製備
向雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.065mmol，自22mg雙(POC)磷酸酯及Et3N製得)於THF中之溶液中添加105-1(31mg；0.05mmol)。蒸發所得混合物，且藉由與吡啶、之後甲苯共蒸發使得殘餘物無水。將無水蒸發殘餘物溶解於THF(1mL)中並在冰浴中冷卻。向溶液中添加二異丙基乙基胺(35μL；4當量)，之後添加BOP-Cl (25mg；2當量)及3-硝基-1,2,4-***(11mg；2當量)。將混合物於0℃下攪拌90min。將混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(3-10%梯度)純化蒸發之殘餘物，以產生105-2(13mg,28%)。
將105-2(13mg；0.014mmol)於80% HCOOH水溶液(2mL)中之溶液於R.T.下攪拌3h。蒸發混合物且隨後與甲苯共蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑系統(4-15%梯度)純化產物，以產生105a(7mg,78%)。MS：m/z=598.4[M+1]。
實例103
化合物106a之製備
化合物106-2(15mg；30%產率)係以與自105-1製備105-2相同之方式自106-1(32mg；0.057mmol)及雙(POC)磷酸酯(24mg)與DIPEA(40μL)、BopCl(29mg)及3-硝基-1,2,4-***(13mg)製得。
以與105-2至105a相同之方式將化合物106-1(15mg)在甲酸中轉化成106a(8mg；78%產率)。MS：m/z=602.4[M+1]。
實例104
化合物107a之製備
化合物107-1(30mg；30%產率)係以與自105-1製備105-2相同之方式自40-10(65mg；0.115mmol)及雙(POC)磷酸酯(49mg)與DIPEA(80μL)、BopCl(58mg)及3-硝基-1,2,4-***(26mg)製得。
以與105-2至105a相同之方式將化合物107-1(30mg)在甲酸中轉化成107a(15mg；73%產率)。MS：m/z=604.3[M+1]。
實例105
化合物108a之製備
向4’-乙基-2'-氟胞苷(50mg,0.183mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DCC(113mg,0.55mmol)、異丁酸(48.5μl,0.55mmol)及DMAP(22mg,0.183mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。過濾混合 物，且利用旋轉蒸發器濃縮濾液直至達成其初始體積之一半為止。向混合物中添加EA。將混合物用水、之後鹽水洗滌。將混合物經無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠利用DCM/MeOH=95：5對其進行純化，以產生白色固體狀108a(40.8mg,54%)。MS：m/z 414[M-H]+,829[2M+H]+。
實例106
化合物109a之製備
將3’,5’-二乙醯基核苷(36mg,1mmol)溶解於利用NH4OH飽和之甲醇中並於R.T.下保持過夜。蒸發溶劑，且藉由管柱層析以甲醇於DCM中之0%至15%梯度在10g Biotage柱上分離產物。獲得產物109a(20mg,73%)。MS：m/z 277.2[M-H]。
實例107
化合物110a之製備
向70a(6.55g,2.1mmol)及苯甲醯基保護之鹼部分(2.3g,5.3mmol)於PhCl(50mL)中之溶液中添加TMSOTf(3.6g,16.1mmol)。在添加後，將混合物加熱至140℃並保持8h。將混合物冷卻至R.T.並蒸發，以產生殘餘物。將殘餘物重新溶解於DCM中並用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將有機層乾燥並濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱(於 PE中之40% EA)對其進行純化，以產生白色固體狀110-1(300mg,10%)。
將於80%乙酸水溶液(5mL)中之化合物110-1(300mg,0.55mmol)加熱回流2h。將混合物冷卻至環境溫度並用水(5mL)稀釋，且隨後用EA萃取。用飽和NaHCO3及鹽水洗滌有機層。將混合物乾燥並濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱(於PE中之10% EA)對其進行純化，以產生白色固體狀經保護之尿苷衍生物(180mg,70%)。將於飽和NH3/MeOH(10mL)中之經保護之尿苷衍生物(180mg,0.4mmol)於R.T.下攪拌3h。濃縮混合物，以產生殘餘物，藉由製備型HPLC(0.1% HCOOH，於水及MeCN中)對其進行純化，以產生白色固體狀110a(80mg,60%)。ESI-TOF-MS：m/z 334.7[M+Na]+。
實例108
化合物112a之製備
於0℃下在氮氣氛下向69-1之攪拌溶液中添加NaN3(1.5g,21.68mmol)，且將所得溶液於R.T.下攪拌1.5h。將反應物用水驟冷，用EA萃取，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。濃縮之有機相未經進一步純化即用於下一步驟。
於R.T.下向112-1(3.0g,5.4mmol)於無水1,4-二噁烷(18mL)中之溶液中添加NaOH(5.4mL，2M，於水中)。將反應混合物於R.T.下攪拌3h。將反應物用EA稀釋，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。在矽膠管 柱(於PE中之30% EA)上純化濃縮之有機相，以產生白色發泡體狀112-2(2.9g,93%)。
於R.T.下將化合物112-2(520mg,0.90mmol)溶解於80% HCOOH(20mL)中。將混合物攪拌3h，並藉由TLC監測。移除溶劑並將殘餘物用MeOH及甲苯處理3次。添加NH3/MeOH，且將反應混合物於R.T.下攪拌5min。將溶劑濃縮至乾燥並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀112a(120mg,44.4%)。ESI-LCMS：m/z 302.0[M+H]+,324.0[M+Na]+。
實例109
化合物113a之製備
於25℃下在N2氣氛下向112-2(1.1g,2.88mmol)於無水DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加MMTrCl(1.77g,5.76mmol)、AgNO3(1.47g,8.64mmol)及可力丁(1.05g,8.64mmol)。將反應物回流12h。添加MeOH(20mL)並移除溶劑至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之20% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀113-1(1.6g,85.1%)。
於R.T.下向113-1(800mg,0.947mmol)於無水MeCN(10mL)中之攪拌溶液中添加TPSCl(570mg,1.89mmol)、DMAP(230mg,1.89mmol)及TEA(190mg,1.89mmol)。將混合物攪拌12h。添加NH4OH(25mL)並將混合物攪拌2h。移除溶劑，並將殘餘物在矽膠管柱上純化為黃色發泡體。藉由prep-TLC進一步純化，從而產生白色固體狀 113-2(700mg,87.1%)。
於R.T.下將化合物113-2(300mg,0.355mmol)溶解於80% HCOOH(5mL)中。將混合物攪拌3h，並藉由TLC監測。隨後移除溶劑並將殘餘物用MeOH及甲苯處理(3次)。添加NH3/MeOH並將混合物於R.T.下攪拌5min。移除溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀113a(124mg,82.6%)。ESI-LCMS：m/z 301.0[M+H]+,601.0[2M+H]+。
實例110
化合物117a
於0℃下向117-1(2.5g,4.04mmol)於DMF中之溶液中添加NaH(170mg，4.24mmol，60%純度)。將混合物於RT下攪拌3h。於RT下添加NaI(6.1g,40.4mmol)並攪拌3h。將反應物用水稀釋並用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮，以產生黃色固體狀117-2(1.7g,94%)。
於0℃下向117-2(1.7g,3.81mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加2M NaOH溶液(4.5mL)。將溶液於RT下攪拌2h。將混合物調節至pH=7，並在減壓下濃縮。將混合物分配在DCM與水之間。用高真空乾燥DCM層，以產生白色固體狀117-3(1.2g,68%)，其未經進一步純化 即使用。
向117-3(1.2g,2.58mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加NH4COOH(650mg,7.75mmol)及Pd/C(120mg)。將混合物於RT下在H2(30psi)下攪拌1.5h。過濾懸浮液，且於低壓下濃縮濾液。在矽膠上管柱(0.5% TEA及1% MeOH，於DCM中)上純化殘餘物，以產生117-4(545mg,62%)。ESI-MS：m/z 361.2[M+23]+。
將化合物117-4溶解於中80% HCOOH(20mL)水溶液中並於20℃下保持18h。在冷卻至RT後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物與甲苯(3×25mL)共蒸發。將殘餘物溶解於水(3mL)中並添加濃縮之NH4OH水溶液(1mL)。於20℃下2h後，在真空中移除溶劑。藉由急驟層析使用甲醇於DCM中之5%至50%梯度純化殘餘物，以產生白色固體狀純化117a(14mg)。
實例111
化合物118a
向118-1(1.2g；4.3mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(820mg；1當量)及原甲酸三甲基酯(14mL；30當 量)。將混合物於RT下攪拌過夜。隨後用甲醇氨中和混合物並蒸發溶劑。在矽膠上管柱上利用CH2Cl2-MeOH溶劑系統(4-10%梯度)進行純化，從而產生118-2(1.18g,87%)。
向118-2(0.91g；2.9mmol)於無水THF(20mL)中之冰冷卻溶液中添加異丙基氯化鎂(2.1mL；2M，於THF中)。將混合物於0℃下攪拌20min。逐滴添加磷氯酸酯試劑(2.2g；2.5當量)於THF(2mL)中之溶液。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並於RT下攪拌10min。隨後用水及CH2Cl2稀釋混合物，且分離兩個層。將有機層用水、半飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。在矽膠上管柱上利用CH2Cl2-iPrOH溶劑系統(4-10%梯度)純化經蒸發之殘餘物，以產生118-3之Rp/Sp-混合物(1.59g；93%)。
將118-3(1.45g；2.45mmol)及80% HCOOH水溶液(7mL)之混合物於RT下攪拌1.5h。蒸發溶劑並與甲苯共蒸發。將所得殘餘物溶解於MeOH中，用Et3N(3滴)處理並蒸發溶劑。在矽膠上管柱上利用CH2Cl2-MeOH溶劑系統(4-10%梯度)進行純化，從而產生118a之Rp/Sp-混合物(950mg；70%)。31P-NMR(DMSO-d6)：δ 3.52,3.37。MS：m/z=544[M-1]。
實例112
化合物119a
將化合物119-1(5g,8.79mmol)與無水吡啶共蒸發。向119-1於無水吡啶(15mL)中之冰冷卻溶液中添加TsCl(3.43g,17.58mmol)，並於0℃下攪拌1h。藉由LCMS及TLC檢查反應。將反應物用H2O驟冷並用EA萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下蒸發。化合物119-2(6.35g,100%)直接用於下一步驟。
向119-2(31.77g,43.94mmol)於丙酮(300mL)中之溶液中添加NaI(65.86g,439.4mmol)，並加熱回流過夜。藉由LCMS檢查反應。將反應物用飽和Na2S2O3溶液驟冷，並用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至6%)純化殘餘物，以產生白色固體狀119-3(11.5g,38%)。
向119-3(11.5g,16.94mmol)於無水THF(120mL)中之溶液中添加DBU(12.87g,84.68mmol)，並加熱至60℃。將反應物攪拌過夜並藉由LCMS檢查。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用EA萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至5%)純化殘餘物，以產生白色固體狀119-4(5.5g,54%)。
向119-4(500mg,0.90mmol)於無水DCM(20ml)中之冰冷卻溶液中添加AgF(618mg,4.9mmol)及I2(500mg,1.97mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液。將反應物攪拌3h.並藉由LCMS檢查。將反應物用飽和Na2S2O3溶液及飽和NaHCO3溶液驟冷，且將混合物用DCM萃取。將有機層藉由無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發，以產生粗製119-5(420mg,66%)。
向粗製119-5(250mg,0.36mmol)於無水DCM(8mL)中之溶液中添加於DCM溶液(2mL)中之DMAP(0.28g,2.33mmol)、TEA(145mg,1.44mmol)及BzCl(230mg,1.62mmol)。將反應物攪拌過夜並藉由LCMS檢查。將混合物用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。於低壓下蒸發有機層。藉由prep-TLC純化殘餘物，以產生粗製119-6(150mg,46%)。
向粗製119-6(650mg,0.72mmol)於無水HMPA(20mL)中之溶液中添加NaOBz(1.03g,7.2mmol)及15-冠-5(1.59g,7.2mmol)。將反應物於60℃下攪拌2d。將混合物用H2O稀釋並用EA萃取。於低壓下蒸發有機層。藉由prep-TLC純化殘餘物，以產生119-7(210mg,32.4%)。ESI-MS：m/z：900.4[M+H]+。
將119-7(25mg)與BuNH2(0.8mL)之混合物於RT下攪拌過夜。蒸發混合物並在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-15%梯度)純化，以產生119-8(15mg,91%)。
將119-8(15mg,0.02mmol)於ACN(0.25mL)及4N HCL/二噁烷(19uL)中之混合物於RT下攪拌45min。將混合物用MeOH稀釋並蒸發。將粗製殘餘物用MeCN處理，且過濾固體，以產生119a(7mg)。MS：m/z=314[M-1]。
實例113
化合物120a
於0℃下向120-1(20g,77.5mmol)、PPh3(30g,114.5mmol)、咪唑(10g,147mmol)及吡啶(90mL)於無水THF(300mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加I2(25g,98.4mmol)於THF(100mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫(RT)並於RT下攪拌10h。藉由MeOH(100mL)驟冷反應物。移除溶劑，且將殘餘物重新溶解於乙酸乙酯(EA)與THF之混合物(2L,10：1)中。將有機相用飽和Na2S2O3水溶液洗滌，且將水相用EA與THF之混合物(2L,10：1)萃取。將有機層合併並濃縮，以產生殘餘物，在矽膠管柱(於DCM中之0-10% MeOH)上對其進行純化，以產生白色固體狀120-2(22.5g,78.9%)。1H NMR：(DMSO-d 6 ,400MHz)δ11.42(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),5.82(s,1H),5.63(d,J=8.0Hz,1H),5.50(s,1H),5.23(s,1H),3.77-3.79(m,1H),3.40-3.62(m,3H),0.97(s,3H)。
於RT下在N2下向120-2(24.3g,66.03mmol)於無水MeOH(240mL)中之攪拌溶液中添加NaOMe(10.69g,198.09mmol)。將混合物回流3h。移除溶劑，且將殘餘物重新溶解於無水吡啶(200mL)中。於0℃下向混合物中添加Ac2O(84.9g,833.3mmol)。使混合物升溫至60℃並攪拌10h。移除溶劑，且將殘餘物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。濃縮有機層並在矽膠管柱(於PE中之10-50% EA)上純化，以產生白色固體狀120-3(15g,70.1%)。1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.82(s,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.85(s,1H),5.77(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.69(d,J=2.4Hz,1H),4.58(d,J= 2.8Hz,1H),2.07(d,J=5.2Hz,6H),1.45(s,3H)。
向120-3(15g,46.29mmol)於無水DCM(300mL)中之冰冷卻溶液中添加AgF(29.39g,231.4mmol)。向溶液中逐滴添加於無水DCM(1.0L)中之I2(23.51g,92.58mmol)。將反應混合物於RT下攪拌5h。將反應物用飽和Na2S2O3及NaHCO3驟冷，並用DCM萃取。分離有機層，乾燥並蒸發至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之10-30% EA)上純化殘餘物，以產生白色固體狀120-4(9.5g,43.6%)。1H NMR：(甲醇-d4,400MHz)δ7.52(d,J=8.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.80(d,J=17.2Hz,1H),5.73(d,J=8.0Hz,1H),3.58(s,1H),3.54(d,J=6.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),1.58(s,3H)。
向120-4(7.0g,14.89mmol)於無水DMF(400mL)中之溶液中添加NaOBz(21.44g,148.9mmol)及15-冠-5(32.75g,148.9mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌6h。移除溶劑，用EA稀釋並用水及鹽水洗滌。蒸發有機層並在矽膠管柱(於PE中之10-30% EA)上純化，以產生120-5(2.8g,40.5%)。ESI-MS：m/z 444.9[M-F+H]+。
將120-5(4.0g；8.6mmol)與液體氨之混合物於RT下在高壓不銹鋼容器中保持過夜。隨後蒸發氨，並在二氧化矽(50g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH溶劑混合物(4-12%梯度)純化殘餘物，以產生無色發泡體狀120a(2.0g；84%產率)。ESI-MS：m/z 275.1[M-H]-。
實例114
化合物121a及122a
將無水120a(14mg,0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.750mL)與吡啶(0.5mL)之混合物中。於浴溫42℃下將混合物在真空中蒸發15min，且隨後冷卻至RT。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加POCl3(0.009mL,0.1mmol)。將混合物於RT下保持45min。添加三丁基胺(0.065mL,0.3mmol)及焦磷酸酯之N-四丁基銨鹽(100mg)。添加無水DMF(約1mL)以得到均質溶液。在1h內，將反應物用2M乙酸銨緩衝液(1mL,pH=7.5)驟冷、用水(10mL)稀釋並裝載於具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。以60%緩衝液B洗脫之部分含有121a且以80%緩衝液B洗脫之部分含有122a。濃縮相應部分，並藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化殘餘物。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。121a：P31-NMR(D2O)：-3.76(s)；MS：378.2[M-1]。122a：P31-NMR(D2O)：-9.28(d,1H,Pα),-12.31(d,1H,Pγ),-22.95(t,1H,Pβ)；MS 515.0[M-1]。
實例115
化合物263a
將122-1(170mg,0.19mmol)與甲醇氨(7N；3mL)之混合物於RT下攪拌8h，濃縮並在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-11%梯度)純化，以產生122-2(100mg,90%)。
藉由與吡啶、之後甲苯共蒸發使得化合物122-2無水。在6h間隔內以2份向122-2(24mg,0.04mmol)及N-甲基咪唑(17μL，5當量)於乙腈(1mL)中之溶液中添加氯膦酸酯(50mg，3.5當量)。將混合物於RT下攪拌1d並蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-12%梯度)進行純化，從而產生122-3(10mg,28%)。
將122-3(9mg,0.01mmol)於80%甲酸中之溶液於R.T.下攪拌3h。蒸發混合物並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(5-15%梯度)純化，以產生122a(3mg,50%)。MS：m/z=624[M-1]。
實例116
化合物123a
向123-1(80mg；015mmol)於無水THF(2mL)中之冰冷卻溶液中添加異丙基氯化鎂(0.22mL；2M，於THF中)。將混合物於0℃下攪拌20min。逐滴添加磷氯酸酯試劑(0.16g；0.45mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並於RT下攪拌10min。將混合物用水及CH2Cl2稀釋，且分離兩個層。將有機層用水、半飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。在矽膠上管柱上利用CH2Cl2-MeOH溶劑系統(2-10%梯度)純化經蒸發之殘餘物，以產生123-2之Rp/Sp-混合物(102mg；80%)。
將於EtOH(3mL)中之123-2(100mg；0.12mmol)與10% Pd/C(10mg)之混合物在H2氣氛下攪拌1.5h。經由矽藻土墊過濾混合物，蒸發並在矽膠管柱上利用CH2Cl2-MeOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，以產生123a之Rp/Sp-混合物(52mg,74%)。MS：m/z=584[M-1]。
實例117
化合物124a
化合物124a(36mg,63%)係如針對117a所述使用新戊基酯磷氯酸酯試劑合成。MS：572.6[M-1]。
實例118
化合物125a及126a
將無水120a(14mg,0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.750mL)與吡啶(0.5mL)之混合物中。於浴溫42℃下將混合物在真空中蒸發15min，且隨後冷卻至RT。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加PSCl3(0.01mL,0.1mmol)。將混合物於RT下保持1h。添加三丁基胺(0.065mL,0.3mmol)及焦磷酸酯之N-四丁基銨鹽(200mg)。添加無水DMF(約1mL)以得到均質溶液。在2h內，將反應物用2M乙酸銨緩衝液(1mL,pH=7.5)驟冷、用水(10mL)稀釋並裝載於具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。以80%緩衝液B洗脫之部分含有125a及126a。濃縮相應部分，並藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化殘餘物。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至20%甲醇之線性梯度進行洗脫。採集兩個峰。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。峰1(極性更大)：31P-NMR(D2O)：+42.68(d,1H,Pα),-9.05(d,1H,Pγ),-22.95(t,1H,Pβ)；MS 530.9.0(M-1)。峰2(極性更小)：31P-NMR(D2O)：+42.78(d,1H,Pα),-10.12(bs,1H,Pγ),-23.94(t,1H,Pβ)；且MS：m/z 530.9.0[M-1]。
實例119
化合物127a
將127-1(1.2g,4.3mmol)、PTSA單水合物(0.82g，1當量)及原甲酸三甲基酯(14mL，30當量)於二噁烷(30mL)中之混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用7N NH3/MeOH中和並藉由過濾移除白色固體。將殘餘物溶解於THF(10mL)中並用80% AcOH(5mL)水溶液處理。將混合物於RT下保持45min且隨後蒸發。在矽膠(25g管柱)上利用H2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以產生127-2(1.18g,87%)。
化合物127-3(137mg,75%)係自127-2(93mg,0.29mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.44mmol)與DIPEA(0.2mL)、BopCl(147mg)及3-硝基-1,2,4-***(66mg)在THF(3mL)中製得。純化係利用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(3-10%梯度)進行。
將127-3(137mg)於80% HCOOH水溶液中之溶液於RT下攪拌2h，且隨後濃縮。將殘餘物與甲苯及隨後含有少量Et3N(2滴)之MeOH共蒸發。在二氧化矽(25g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)進行純化，從而產生127a(100mg,77%)。MS：m/z=1175[2M-1]。
實例120
化合物128a
將化合物128-1(50g,86.0mmol)及6-Cl-鳥嘌呤(16.1g,98.2mmol)與無水甲苯共蒸發3次。於0℃下向128-1於MeCN(200mL)中之溶液中添加DBU(39.5g,258.0mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min，且隨後於0℃下逐滴添加TMSOTf(95.5g,430.0mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min。將混合物加熱至70℃並攪拌過夜。將溶液冷卻至RT並用EA(100mL)稀釋。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱在矽膠(於PE中之EA，10%至40%)上純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀128-2(48.0g，產率：88.7%)。ESI-MS：m/z 628[M+H]+。
在N2下以小份向128-2(48.0g,76.4mol)、AgNO3(50.0g,294.1mmol)及可力丁(40mL)於無水DCM(200mL)中之溶液中添加MMTrCl(46.0g,149.2mmol)。在N2下將混合物於RT下攪拌3h。藉由TLC監測 反應。過濾混合物且用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌濾液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之EA，5%至50%)純化殘餘物，以產生粗製128-3(68g,98%)。ESI-MS：m/z 900.1[M+H]+。
於0℃下將鈉(8.7g,378.0mmol)溶解於無水EtOH(100mL)中，並緩慢升溫至RT。將化合物128-3(68.0g,75.6mmol)用新鮮製備之NaOEt溶液處理，並於RT下攪拌過夜。藉由TLC監測反應，且於低壓下濃縮混合物。將混合物用H2O(100mL)稀釋，並用EA(3×100mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至5%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀128-4(34.0g,75.2%)。ESI-MS：m/z 598[M+H]+。
將化合物128-4(32.0g,53.5mmol)與無水吡啶共蒸發3次。於0℃下向128-4於無水吡啶(100mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加於吡啶(50mL)中之TsCl(11.2g,58.9mmol)。將混合物於0℃下攪拌18h。藉由LCMS檢查反應(約70%係期望產物)。將反應物用H2O驟冷，且於低壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA(100mL)中並用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至5%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀粗製128-5(25.0g,62.2%)。ESI-MS：m/z 752[M+H]+。
向128-5(23.0g,30.6mmol)於丙酮(150mL)中之溶液中添加NaI(45.9g,306.0mmol)及TBAI(2.0g)，並回流過夜。藉由LCMS監測反應。在反應完成後，於低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(100mL)中，用鹽水洗滌並經無水Na2SO4乾燥。於低壓下蒸發有機溶液。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至20：1)純化殘餘物，以產生粗產物。向粗產物於無水THF(200mL)中之溶液中添加DBU(14.0g,91.8mmol)並加熱至60℃。將混合物攪拌過夜並藉由LCMS檢查。將 反應物用飽和NaHCO3驟冷，且將溶液用EA(100mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至5%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀128-6(12.0g,67.4%)。ESI-MS：m/z 580[M+H]+。
於0℃下向128-6(8.0g,13.8mmol)於無水MeCN(100mL)中之冰冷卻溶液中添加NIS(3.9g,17.2mmol)及TEA˙3HF(3.3g,20.7mmol)。將混合物於RT下攪拌18h並藉由LCMS檢查。在反應完成後，將反應物用飽和Na2SO3及飽和NaHCO3溶液驟冷。用EA萃取溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，10%至50%)純化殘餘物，以產生固體狀128-7(7.2g,72.0%)。ESI-MS：m/z 726[M+H]+。
於0℃下向粗製128-7(7.2g,9.9mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加DMAP(3.6g,29.8mmol)及BzCl(2.8g,19.8mmol)。將混合物攪拌過夜並藉由LCMS檢查。將混合物用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，10%至30%)純化殘餘物，以產生固體狀128-8(8.0g,86.4%)。ESI-MS：m/z 934[M+H]+。
向128-8(7.5g,8.0mmol)於無水DMF(100mL)中之溶液中添加NaOBz(11.5g,80.0mmol)及15-冠-5(15.6mL)。將混合物於90℃下攪拌36h。將混合物用H2O(100mL)稀釋，並用EA(3×150mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，10%至30%)純化殘餘物，以產生固體狀粗製128-9(6.0g,80.0%)。ESI-MS：m/z 928[M+H]+。
將化合物128-9(4.0g,4.3mmol)與無水甲苯共蒸發3次，並於RT下用NH3/MeOH(50mL,4N)處理。將混合物於RT下攪拌18h。藉由LCMS監測反應，且於低壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(於PE 中之EA，30%至50%)純化殘餘物，以產生固體狀128-10(1.9g,71.7%)。ESI-MS：m/z 616[M+H]+。
將化合物128-10(300.0mg,0.49mmol)與無水甲苯共蒸發3次，且溶解於MeCN(2mL)中。於0℃下將混合物用於MeCN(1mL)中之NMI(120.5mg,1.47mmol)及磷氯酸酯試劑(338.1mg,0.98mmol)處理。將混合物於RT下攪拌18h。藉由LCMS監測反應。將混合物用10% NaHCO3溶液稀釋，並用EA萃取。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，30%至50%)純化殘餘物，以產生固體狀128-11(240mg,53.3%)。ESI-MS：m/z 925[M+H]+。
將化合物128-11(240.0mg,0.26mmol)用80% AcOH(10mL)處理，且將混合物於RT下攪拌18h。藉由LCMS監測反應。在低壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至3%)純化殘餘物，以產生固體狀128a(87.6mg,51.7%)。ESI-MS：m/z 653[M+H]+。
實例121
化合物129a
將化合物129-1(50g,86.0mmol)及6-Cl-鳥嘌呤(16.1g,98.2mmol)與無水甲苯共蒸發3次。於0℃下向129-1(50g,86.0mmol)及6-Cl-鳥嘌呤(16.1g,98.2mmol)於MeCN(200mL)中之溶液中添加DBU(39.5g,258.0mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min，並於0℃下逐滴添加TMSOTf(95.5g,430.0mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min直至觀察到澄清溶液為止。將混合物加熱至70℃並攪拌過夜。將溶液冷卻至RT並用EA(100mL)稀釋。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱在矽膠(於PE中之EA，10%至40%)上純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀129-2(48.0g,88.7%)。ESI-MS：m/z 628[M+H]+。
在N2下以小份向129-2(48.0g,76.4mol)、AgNO3(50.0g,294.1mmol)及可力丁(40mL)於無水DCM(200mL)中之溶液中添加MMTrCl(46.0g,149.2mmol)。將混合物於RT下在N2下攪拌3h。藉由TLC測定 反應完成。過濾後，將濾液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之EA，5%至50%)純化殘餘物，以產生粗製129-3(68g,98%)。ESI-MS：m/z 900.1[M+H]+。
於0℃下將鈉(8.7g,378.0mmol)溶解於無水EtOH(100mL)中，並緩慢升溫至RT。將化合物129-3(68.0g,75.6mmol)用新鮮製備之NaOEt溶液處理，並於RT下攪拌過夜。藉由TLC及LCMS測定反應完成。將混合物於低壓下濃縮，用H2O(100mL)稀釋，並用EA(3×100mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至5%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀129-4(34.0g,75.2%)。ESI-MS：m/z 598[M+H]+。
將化合物129-4(32.0g,53.5mmol)與無水吡啶共蒸發3次。於0℃下向129-4(32.0g,53.5mmol)於無水吡啶(100mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加TsCl(11.2g,58.9mmol)於吡啶(50mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌18h。藉由LCMS監測反應，並用H2O驟冷。於低壓下濃縮溶液，且將殘餘物溶解於EA(100mL)中，並用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至5%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀粗製129-5(25.0g,62.2%)。ESI-MS：m/z 752[M+H]+。
向129-5(23.0g,30.6mmol)於丙酮(150mL)中之溶液中添加NaI(45.9g,306.0mmol)及TBAI(2.0g)，且將混合物回流過夜。藉由LCMS測定反應完成。於低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(100mL)中。將溶液用鹽水洗滌並經無水Na2SO4乾燥。於低壓下蒸發有機溶液，並藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至20：1)純化殘餘物，以產生粗產物。向粗產物於無水THF(200mL)中之溶液中添加DBU(14.0g,91.8mmol)，且將混合物加熱至60℃並攪拌過夜。藉由 LCMS監測反應。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，且將溶液用EA(100mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至5%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀129-6(12.0g,67.4%)。ESI-MS：m/z 580[M+H]+。
於0℃下向129-6(8.0g,13.8mmol)於無水MeCN(100mL)中之冰冷卻溶液中添加NIS(3.9g,17.2mmol)及TEA˙3HF(3.3g,20.7mmol)。將混合物於RT下攪拌18h，且藉由LCMS檢查反應。在反應完成後，將反應物用飽和Na2SO3溶液及飽和NaHCO3溶液驟冷。用EA(3×100mL)萃取溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，10%至50%)純化殘餘物，以產生固體狀129-7(7.2g,72.0%)。ESI-MS：m/z 726[M+H]+。
於0℃下向129-7(7.2g,9.9mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加DMAP(3.6g,29.8mmol)及BzCl(2.8g,19.8mmol)。將混合物攪拌過夜並藉由LCMS檢查。將混合物用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，10%至30%)純化殘餘物，以產生固體狀129-8(8.0g,86.4%)。ESI-MS：m/z 934[M+H]+。
向129-8(7.5g,8.0mmol)於無水DMF(100mL)中之溶液中添加NaOBz(11.5g,80.0mmol)及15-冠-5(15.6mL)。將混合物於90℃下攪拌36h。將混合物用H2O(100mL)稀釋，並用EA(3×150mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，10%至30%)純化殘餘物，以產生固體狀粗製129-9(6.0g,80.0%)。ESI-MS：m/z 928[M+H]+。
將化合物129-9(4.0g,4.3mmol)與無水甲苯共蒸發3次，並於RT下用NH3/MeOH(50mL,4N)處理。將混合物於RT下攪拌18h。藉由LCMS測定反應完成。於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析(於 PE中之EA，30%至50%)純化殘餘物，以產生固體狀產物129-10(1.9g,71.7%)。ESI-MS：m/z 616[M+H]+。
將化合物129-10(300.0mg,0.49mmol)與無水甲苯共蒸發3次，且溶解於MeCN(2mL)中。於0℃下將混合物用於MeCN(1mL)中之NMI(120.5mg,1.47mmol)及磷氯酸酯試劑(326.3mg,0.98mmol)處理。將混合物於RT下攪拌18h並藉由LCMS監測。將混合物用10% NaHCO3溶液稀釋，並用EA(3×30mL)萃取。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，30%至50%)純化殘餘物，以產生固體狀129-11(210mg,47.5%)。ESI-MS：m/z 913.0[M+H]+。
將化合物129-11(210mg,0.26mmol)用80% AcOH(15mL)處理，且將混合物於RT下攪拌18h。藉由LCMS測定反應完成。於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，1%至3%)純化殘餘物，以產生固體狀129a(71.8mg,48.7%)。ESI-MS：m/z 641.3[M+H]+。
實例122
化合物130a
於0℃下向130-1(20.0g,81.3mmol)、咪唑(15.9g,234.0 mmol)、PPh3(53.5g,203.3mmol)及吡啶(90mL)於無水THF(100mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加I2(41.3g,162.6mmol)於THF(150mL)中之溶液。使混合物緩慢升溫至RT並攪拌14h。將反應物用飽和Na2S2O3水溶液(150mL)驟冷並用THF/EA(1/1)(100mL×3)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。自EtOH重結晶殘餘物，以得到白色固體狀純130-2(23g,79%)。
於RT下向130-2(23g,65mmol)於無水MeOH(200mL)中之攪拌溶液中添加於MeOH(50mL)中之NaOCH3(10.5g,195mmol)。將混合物於60℃下攪拌3h並用乾冰驟冷。使沈澱固體並藉由過濾移除。於低壓下濃縮濾液。在管柱矽膠管柱(於DCM中之MeOH，1%至10%)上純化殘餘物，以提供白色發泡體固體狀130-3(13.1g,92.5%)。
於0℃下向130-3(12.0g,53mmol)於無水CH3CN中之攪拌溶液中添加TEA˙3HF(8.5g,53mmol)及NIS(10.2g,63.6mmol)。將混合物攪拌30min並緩慢升溫至RT。將混合物再攪拌30min。藉由過濾移除固體，並用DCM洗滌，以產生黃色固體狀130-4(14g,73%)。ESI-MS：m/z 373.0[M+H]+。
於RT下向130-4(12.0g,32mmol)及DMAP(1.2g,9.6mmol)於吡啶(100mL)中之攪拌溶液中添加Bz2O(21.7g,96mmol)。將混合物於50℃下攪拌16h。將所得溶液用水驟冷，並於低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之50% EA)上純化粗製物，以產生白色固體狀130-5(15g,81%)。ESI-TOF-MS：m/z 581.0[M+H]+。
藉由添加TFA(48mL)將四-丁基氫氧化銨(288mL，呈54-56%水溶液形式，576mmol)調節至pH~4。將所得溶液用130-5(14g,24mmo1)於DCM(200mL)中之溶液處理。在劇烈攪拌下逐份添加間-氯過苯甲酸(30g,60-70%,120mmol)，且將混合物攪拌過夜。分離有機層並用鹽水洗滌。將所得溶液經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由管 柱層析純化殘餘物，以產生130-6(7.5g,68%)。
將化合物130-6(5.0g,10.6mmol)用7N NH3˙MeOH(100mL)處理，且將混合物攪拌5h。隨後將混合物於低壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用DCM洗滌，且過濾固體，以產生白色發泡體狀130-7(2.1g,75%)。ESI-MS：m/z 263.0[M+H]+。
於0℃下向130-7(2.1g,8.0mmol)於吡啶中之溶液中逐滴添加TIDPSCl(2.5g,8.0mmol)，並於RT下攪拌12h。將溶液用水驟冷，且濃於低壓下縮至乾燥。藉由管柱層析(於PE中之EA，10%至50%)純化粗製物，以產生白色發泡體狀純130-8(1.6g,40%)。
將130-8(1.5g,3.0mmol)及IBX(1.69g,6.0mmol)於無水CH3CN(10mL)中之溶液於80℃下攪拌3h。將混合物冷卻至RT並過濾。將濾液於低壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(於PE中之EA，2%至50%)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀純130-9(1.2g,80%)。ESI-MS：m/z 503.0[M+H]+。
將化合物130-9(500mg,1mmol)溶解於無水THF(8mL)中。於RT下添加乙炔基溴化鎂(8mL 0.5M溶液，於環己烷中)。30min後，添加額外乙炔基溴化鎂(8mL)。將混合物靜置30min，且隨後用飽和氯化銨溶液驟冷。用EA萃取產物。將有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上於EA中純化殘餘物以移除深色。將黃色化合物溶解於THF(3mL)中並用TBAF(1mL，2M溶液，於THF中)處理30min。蒸發溶劑，且使殘餘物經受Biotage柱(25g)上矽膠層析。用水飽和之EA用於等梯度洗脫。藉由TLC於DCM-MeOH(9：1 v/v)中分析每一部分。濃縮僅含有具有高Rf之異構物之部分，以產生純130a(110mg)。MS：285.1[M-1]。
實例123
化合物131a
將化合物130a(57mg,0.2mmol)溶解於含有N-甲基咪唑(40uL)之CH3CN(2mL)中。添加磷氯酸酯試劑(207mg,0.6mmol)，且將混合物於40℃下保持過夜。將混合物分佈在水與EA之間。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。藉由矽膠層析以甲醇於DCM中之0%至15%梯度分離產物。獲得化合物131a(46mg,39%)。MS：m/z 593.9[M-1]。
實例124
化合物132a
於RT下向132-1(5.0g,19.53mmol)於無水MeCN中之攪拌溶液中添加IBX(7.66g,27.34mmol)。將混合物於80℃下加熱12h，且隨後緩慢冷卻至RT。在過濾後，濃縮濾液，以產生粗製132-2(4.87g,98%)。
於-78℃下在N2下向132-2(4.96g,19.53mmol)於無水THF中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(19.53mL,58.59mmol)。使混合物緩慢升溫至RT並攪拌12h。將混合物用飽和NH4Cl溶液驟冷並用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀132-3(4.37g,83%)。
於0℃下向132-3(4.37g,16.19mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加DMAP(3.95g,32.38mmol)、TEA(4.91g,48.56mmol)及BzCl(6.80g,48.56mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用飽和NaHCO3溶液(30mL)驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀粗製132-4(5.3g,87%)。
於0℃下向132-4(3.0g,8.02mmol)及Ac2O(4.91g,48.13mmol)於乙酸(10mL)中之溶液中添加濃H2SO4(98%,2.41g,24.06mmol)。將混合物於RT下攪拌12h。將溶液倒入冰水(30mL)中並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀132-5(2.3g,81%)。
在N2下於0℃下向6-Cl-鳥嘌呤(560mg,3.31mmol)及132-5(1.11g,2.76mmol)於無水MeCN(5mL)中之攪拌溶液中添加DBU(1.27g,8.28mmol)。將混合物於RT下攪拌30min。將混合物冷卻至0℃，並在15min內緩慢添加TMSOTf(2.45g,11.04mmol)。隨後在30min內使混合物升溫至RT。將混合物於60℃下加熱4h。隨後將混合物倒入冰水(30mL)中，並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾 燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀132-6(800mg,70%)。
向132-6(839mg,1.64mmol)、MMTrCl(1.46g,4.75mmol)及AgNO3(697mg,4.1mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加可力丁(794mg,6.56mmol)。將混合物於RT下攪拌12h。將反應物用飽和NaHCO3溶液(20mL)驟冷。在過濾後，用DCM(3×20mL)萃取濾液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀132-7(1.3g,72.5%)。
將3-羥基丙烯酸腈(4.13g,5.82mmol)溶解於無水THF(10mL)中。於0℃下將溶液用NaH(464mg,11.6mmol)處理，且緩慢升溫至RT，並攪拌30min。緩慢添加132-7(912mg,1.16mmol)於無水THF(5mL)中之溶液。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用水(40mL)驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀132-8(600mg,85%)。
於0℃下向132-8(6.20g,10.86mmol)於無水吡啶(10mL)中之溶液中逐滴添加TsCl(4.54g,23.89mmol)於無水吡啶(10mL)中之溶液。將混合物於RT下攪拌30min。將混合物用水(30mL)驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀132-9(6.0g,76%)。
向132-9(6.0g,8.28mmol)於丙酮(30mL)中之溶液中添加NaI(4.97g,33.12mmol)並回流過夜。在減壓下蒸發混合物。將殘餘物溶解於EA(50mL)中，並用飽和NaHCO3溶液(30mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀132-10(5.43g,96.4%)。
向132-10(5.0g,7.34mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加DBU(4.49g,29.37mmol)，並於60℃下攪拌過夜。將混合物緩慢冷卻至RT。將混合物用水(30mL)驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀132-11(3.5g,85%)。
於0℃下向132-11(3.5g,6.33mmol)及AgF(4.42g,34.81mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加碘(3.54g,13.93mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液。將混合物攪拌3h。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液(40mL)洗滌並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀粗製132-12(1.37g,31%)。
向132-12(1.37g,1.96mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液中添加苯甲酸鈉(2.82g,19.60mmol)及15-冠-5(4.31g,19.60mmol)，並於90℃下攪拌3d。將混合物用水(30mL)驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由HPLC分離純化殘餘物，以產生132-13(250mg,20%)。ESI-MS：m/z：694[M+H]+
將132-13(250mg,0.36mmol)於液體氨中之混合物於RT下在高壓玻璃容器中保持過夜。隨後蒸發氨，並在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以產生132-14(180mg,85%)。
化合物132a(85mg,56%)係自132-14(99mg)與i-PrMgCl(0.11mL)及磷氯酸酯試劑(94mg)在THF(2mL)中製得，之後去保護。MS：m/z=627[M+1]。
實例125
化合物133a
於RT下向133-1(260mg,1mmol)、PPh3(780mg,3mmol)及吡啶(0.5mL)於無水THF(8mL)中之溶液中添加I2(504mg,2mmol)，且將混合物於RT下攪拌12h。將混合物用EtOAc稀釋並用1M HCl溶液洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀133-2(190mg,85%)。
於RT下向133-2(190mg,0.52mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加DBU(760mg,5mmol)，且將混合物於50℃下加熱過夜。將混合物EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀133-3(75mg,52%)。
於RT下向133-3(200mg,0.82mmol)於MeCN(無水，4mL)中之溶液中添加NIS(337mg,1.5mmol)及TEA˙3HF(213mg,1.25mmol)，且將混合物於RT下攪拌7h。將反應物用飽和Na2SO3溶液及飽和NaHCO3水溶液驟冷。用EA萃取混合物。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀133-4(300mg,62%)。
於0℃下向133-4(194mg,0.5mmol)於吡啶(5mL)中之溶液中添加BzCl(92mg,0.55mmol)。將混合物於RT下攪拌5h，且將反應物用水驟冷。於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA) 純化殘餘物，以產生白色固體狀133-5(397mg,81%)。
於RT下向133-5(1.05g,2.13mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)與Bu4NOH(1mL)之混合物，之後添加m-CPBA(1.3g,6mmol)。將混合物於RT下攪拌5h。將混合物用飽和Na2SO3溶液及NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀133-6(450mg,63%)。
將化合物133-6(250mg,0.65mmol)溶解於NH3/MeOH(5mL)中。將混合物於RT下攪拌5h且隨後在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色粉末狀133a(120mg,66%)。ESI-MS：m/z 279.0[M+H]+。
實例126
化合物134a
於0℃下將鈉(6.0g,261.2mmol)溶解於無水EtOH(400ml)中，並緩慢升溫至RT。於0℃下將化合物134-1(32.0g,43.5mmol)用新鮮製備之NaOEt溶液處理，且將混合物於RT下攪拌過夜。藉由TLC及LCMS監測反應。在反應完成後，於低壓下濃縮混合物。將混合物用H2O(40mL)驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4 乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，0.5%至2%)純化殘餘物，以產生白色固體狀134-2(20.0g,76.6%)。
將化合物134-2(20.0g,33.3mmol)與無水吡啶共蒸發3次。於0℃下向134-2於無水吡啶(100mL)中之冰冷卻溶液中添加TsCl(9.5g,49.9mmol)。在添加後，將反應物於20℃下攪拌12h，並藉由LCMS監測。將反應物用H2O驟冷並於低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，0.5%至2%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀134-3(20.0g,80%)。
向134-3(20.0g,26.5mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加NaI(31.8g,212mmol)，並加熱回流過夜。藉由LCMS檢查反應。在反應完成後，於低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。用鹽水洗滌溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，0.5%至2%)純化殘餘物，以產生粗產物。向粗產物於無水THF(60mL)中之溶液中添加DBU(16.2g,106mmol)，並加熱至60℃。將混合物攪拌過夜並藉由LCMS檢查。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之MeOH，0.5%至2%)純化殘餘物，以產生黃色固體狀134-4(12.0g,77.9%)。
於0℃下向134-4(11.0g,18.9mmol)於無水MeCN(100mL)中之冰***液中添加NIS(5.4g,23.7mmol)及NEt3˙3HF(3.0g,18.9mmol)。將混合物於RT下攪拌4h並藉由LCMS檢查。在反應完成後，將反應物用飽和Na2SO3溶液及飽和NaHCO3溶液驟冷。用EA(3×100mL)萃取溶液。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，12%至50%)純化殘餘物，以 產生134-5(11.0g,79.9%)。
向134-5(10.0g,13.7mmol)於無水DMF(100mL)中之溶液中添加NaOBz(19.8g,137mmol)及15-冠-5(30.2g,137mmol)。將反應物於90℃下攪拌48h，並用EA稀釋。將溶液用水及鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。於低壓下蒸發有機層，並藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，12%至50%)純化殘餘物，以產生134-6(8.0g,80.0%)。
將化合物134-6(6.0g,8.3mmol)與無水甲苯共蒸發3次，且於RT下用MeOH中之NH3(4N,50mL)處理。將反應物於RT下攪拌18h。藉由LCMS監測反應。在反應完成後，於低壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EA，20%至50%)純化殘餘物，以產生134-7(4.5g,87.8%)。ESI-MS：m/z 617.9[M+H]+。
向134-7(25mg,0.07mmol)及NMI(46μL，8當量)於乙腈(0.7mL)中之冰冷混合物中添加磷氯酸酯試劑(73mg，3當量)並於RT下攪拌過夜。添加額外量之NMI(46uL)及磷氯酸酯試劑(73mg)並繼續攪拌1d。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EtOAc及水稀釋。分離有機層並用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，且隨後乾燥(Na2SO4)。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以產生134a(18mg,40%)。MS：m/z=655[M+1]。
實例127
化合物135a
於-78℃下在N2下向化合物135-1(30g,0.08mol)於無水THF(300mL)中之溶液中逐滴添加三-第三丁氧基氫化鋁鋰溶液(120mL,0.12mol)。將混合物於-20℃下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且隨後過濾。用EA(3×300mL)萃取濾液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之10% EA)純化殘餘物，以產生無色油狀135-2(26g,86%)。
於-20℃下在N2下向PPh3(37.7g,0.144mol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液中添加化合物135-2(27g,0.072mol)。於RT下將混合物攪拌15min後，添加CBr4(42g,0.129mol)，同時在N2下將反應溫度維持在-25℃與-20℃之間。隨後將混合物低於-17℃攪拌20min。向溶液中添加矽膠，且隨後藉由急驟矽膠管柱分離來純化，以產生粗製油產物。藉由矽膠管柱(於PE中之EA，2%至20%)純化粗製物，以產生無色油狀135-3(α-異構物，17g，55%)。
將6-Cl-鳥嘌呤(11.6g,68.8mmol)及t-BuOK(8.2g,73mmol)於t-BuOH(200mL)及MeCN(150mL)中之混合物於35℃下攪拌30min，且隨後於RT下添加於MeCN(100mL)中之135-3(10g,22.9mmol)。將混合物於50℃下加熱過夜。將反應物用NH4Cl(5g)於水(40mL)中之 溶液驟冷，且過濾混合物。於低壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生黃色固體狀135-4(6g,42%)。
向135-4(12.5g,23.8mol)於DCM(50mL)中之溶液中添加AgNO3(8.1g,47.6mmol)、可力丁(5.77g,47.6mmol)及MMTrCl(11g,35.7mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用MeOH(5mL)驟冷，過濾並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色固體狀中間體(16g,86%)。於0℃下向HOCH2CH2CN(4.7g,66mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加NaH(3.7g,92mmol)。將混合物於RT下攪拌30min。中間體(10.5g,13mmol)於THF(50mL)中之溶液，且將反應混合物於RT下攪拌12h。將反應物用MeOH(2mL)驟冷，用EA(100mL)稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色固體狀135-5(5.8g,77%)。
向PPh3(7.0g,26.6mmol)於無水吡啶(100mL)中之溶液中添加I2(6.3g,24.9mmol)，並於RT下攪拌30min。將混合物用135-5(9.5g,16.6mmol)於吡啶(40mL)中之溶液處理。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用飽和Na2S2O3溶液驟冷，且將混合物用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生黃色固體狀135-6(7g,66%)。
向135-6(7.5g,11mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中添加DBU(5.4g,33mmol)，且將混合物加熱回流4h。將混合物用EA(3×100mL)稀釋，並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀135-7(4.0g,67%)。
於RT下向135-7(3.0g,5.4mmol)於無水MeCN(20mL)中之冰冷 卻之溶液中添加TEA˙3HF(0.65g,4.1mmol)及NIS(1.53g,6.78mmol)，且將反應混合物於RT下攪拌2h。將混合物用EA(50mL)稀釋，並用飽和Na2S2O3溶液及NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。藉由prep-HPLC(0.1% HCOOH，於水及MeCN中)純化殘餘物以分離兩種異構物(約1：1)。NOE顯示極性者係白色固體狀135-8(0.6g,16%)。
於0℃下向135-8(0.7g,1mmol)於無水吡啶(10mL)中之溶液中添加BzCl(147mg,1.05mmol)。將混合物於RT下攪拌3h。隨後將混合物用EA稀釋，並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀135-9(0.65g,81%)。
向135-9(0.65g,0.8mmol)於無水DMF(40mL)中之溶液中添加NaOBz(1.15g,8mmol)及15-冠-5(1.77g,8mmol)。將混合物於100℃下攪拌48h。於低壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EA(30mL)中，並用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀135-10(500mg,78%)。
將於NH3/MeOH(7N,100mL)中之化合物135-10(400mg,0.5mmol)於RT下攪拌18h。於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀135-11(220mg,63%)。ESI-MS：m/z 590.3[M+H]+。
將化合物135-11(59mg,0.1mmol)溶解於甲醇中之50% TFA(10mL)中，且將混合物於RT下保持2h。蒸發溶劑並與甲醇/甲苯混合物共蒸發以移除痕量酸。將殘餘物懸浮於CH3CN(1mL)中並離心。將沈澱用CH3CN(1mL)洗滌並乾燥。獲得無色固體狀化合物135a(21mg,65%)。MS：m/z 316.2[M-1]。
實例128
化合物136a
化合物136a(15mg,16%)係自於乙腈(2mL)中之136-1(50mg)與磷氯酸酯試劑(0.14g)及NMI(0.1mL)以與化合物7相同之方式製得。MS：m/z=643[M+1]。
實例129
化合物137a
化合物137a(30mg,32%)係自於乙腈(2mL)中之137-1(50mg)與磷氯酸酯試劑(0.14g)及NMI(0.1mL)以與化合物7相同之方式製得。MS：m/z=615[M+1]。
實例130
化合物138a
於0℃(乾冰/丙酮浴)下向133a(60mg,0.22mmol)於無水THF(2.0mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(0.142mL,1.73mmol)，之後添加磷氯酸苯基(環己氧基-L-丙胺酸基)酯(235mg，0.68mmol，溶解於 THF(2mL)中)溶液。將所得溶液於0℃下攪拌1h，且經下一1h使溫度升至10℃。將反應物於10℃下靜置3h。將混合物冷卻至0℃至5℃，用EA稀釋，並添加水(5mL)。用H2O及鹽水洗滌溶液。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，將其溶解於25% CH3CN/H2O中。在反相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化化合物，之後凍乾，從而產生白色發泡體。將產物重新溶解於EtOAc中，用50%檸檬酸水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液並凍乾，以產生138a之兩種異構物(Rp/Sp)(6.3mg)。MS m/z 586.05[M-H]。
實例131
化合物139a
於0℃(乾冰/丙酮浴)下向133a(100mg,0.36mmol)於無水THF(3.0mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(236μL,2.87mmol)，之後添加磷氯酸酯(329mg，1.08mmol，溶解於2mL THF中)之溶液。將溶液於0℃下攪拌1h，且在下一1h期間使反應溫度升至10℃，且將溶液於10℃下靜置下一4h。將混合物冷卻至0℃至5℃，用EA稀釋，並添加水(15mL)。將溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，將其溶解於25% CH3CN/H2O中。在反相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化殘餘物，之後凍乾，以產生139a之兩種異構物之混合物(17.5mg)。MS m/z 546.05[M-H]。
實例132
化合物140a及141a
於0℃下向140-1(0.47g,0.65mol)於DCM(3mL)中之溶液中添加AgNO3(0.22g,1.29mmol)、可力丁(0.15g,1.29mmol)及MMTrCl(0.3g,0.974mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。過濾混合物，且將濾液用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生白色固體狀140-2(0.55,85%)。
向140-2(0.5g,0.5mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液中添加NaOBz(0.72g,5mmol)及15-冠-5(0.9mL)。將混合物於95℃下攪拌72h。將混合物用EA稀釋，並用水及鹽水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之10% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀140-3(0.3g,60%)。
將於NH3/MeOH(30mL)中之化合物140-3(0.3g,0.3mmol)於RT下攪拌18h。於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀140-4(145mg,56%)。ESI-LCMS：m/z 890.5[M+H]+。
於0℃至5℃(冰/水浴)下向140-4(161mg,0.16mmol)於無水CH3CN(2.0mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(118μL,2.87mmol)，之後添加140-5(186mg，0.54mmol，溶解於2mL CH3CN中)溶液。將溶液於0℃至5℃下攪拌4h。將混合物用EA稀釋，並添加水(15mL)。將溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，在矽膠利用0%至40% EA/己烷對其進行純化，以產生作為較快洗脫異構物之140-6(82.6mg)及作為較慢洗脫異構物之140-7(106mg)。
將化合物140-6(82.6mg,0.07mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(35μL)中之4N HCl。將混合物於RT下攪拌1h，並添加無水EtOH(100μL)。於RT下蒸發溶劑並與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，並在反相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，之後凍乾，以產生140a(19.4mg)。ESI-LCMS：m/z=655.2[M+H]+,653.15[M-H]-。
將化合物140-7(100mg,0.083mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(50μL)中之4N HCl。遵循用於獲得140a之程序，獲得141a(31.8mg)。ESI-LCMS：m/z=655.2[M+H]+,653.1[M-H]-。
實例133
化合物142a及143a
於0℃下向142-1(50g,84.8mmol)及2-胺基-6-氯嘌呤(28.6g,169.2mmol)於無水MeCN(500mL)中之攪拌懸浮液中添加DBU(77.8g,508mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min，並於0℃下逐滴添加 TMSOTf(150.5g,678mmol)。將混合物於RT下攪拌20min直至形成澄清溶液為止。將混合物於90℃至110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至RT，並用EA稀釋。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥且隨後於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=2/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-2(30g,55.5%)。
向142-2(30g,47.1mmol)於無水DCM(300mL)中之溶液中添加可力丁(30mL)、AgNO3(24g,141.4mmol)及MMTrCl(43.6g,141.4mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。過濾混合物，且用水及鹽水洗滌濾液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=4/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-3(35g,82%)。
向142-3(35g,38.5mmol)於無水EtOH(150mL)中之攪拌溶液中添加EtONa於EtOH中之溶液(2N,150mL)。將混合物於RT下攪拌過夜且隨後在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(200mL)中並用水及鹽水洗滌溶液。將有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/2)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-4(19g,81%)。
將化合物142-4(19g,31.3mmol)與無水吡啶共濃縮3次。於0℃下向142-4於無水吡啶(120mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加TsCl(6.6g,34.6mmol)於吡啶(40mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌16h。將混合物用水驟冷，且濃縮反應混合物。將殘餘物重新溶解於EA(200mL)中。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀142-5(16g,67%)。
向142-5(15g,19.7mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加NaI(30g,197mmol)。將混合物回流過夜，且隨後於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-6 (9g,63.7%)。
向142-6(8g,11.2mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中添加DBU(5.12g,33.5mmol)，且將混合物於60℃下加熱過夜。將混合物用EA稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE/丙酮=4/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-7(5.7g,86%)。1H-NMR(CD3OH,400MHz)δ=8.18(s,1H),7.17-7.33(m,12H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),5.98(s,1H),5.40(d,J=8.6Hz,1H),3.87(m,5H),3.75(s,3H),2.69(s,1H),1.05(s,3H)。
向142-7(4.44g,7.5mmol)於無水MeCN(45mL)中之冰冷卻溶液中添加TEA˙3HF(1.23g,7.6mmol)及NIS(2.16g,9.5mmol)。將混合物於RT下攪拌2-3h。將反應物用飽和Na2SO3及NaHCO3溶液驟冷。用EA(3×100mL)萃取混合物。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/丙酮=100/2)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-8(4.4g,79.8%)。
於0℃下向142-8(5.36g,7.3mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加DMAP(3.6g,29.8mmol)及BzCl(3.1g,22.1mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌混合物。濃縮有機層，並藉由矽膠管柱(PE/EA=5/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-9(5.6g,81.3%)。
向142-9(5.0g,5.3mmol)於無水DMF(150mL)中之溶液中添加NaOBz(7.64g,53mmol)及15-冠-5(14g,68mmol)。將混合物於90℃至100℃下攪拌48h。將混合物用EA稀釋，並用水及鹽水洗滌。濃縮有機層，並藉由矽膠管柱(PE/EA=5/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-10(3.9g,78.5%)。
將於MeOH(7N,60mL)中之NH3中之化合物142-10於RT下攪拌18h。於低壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱(DCM/丙酮=50/1)純化殘餘 物，以產生白色固體狀142-11(500mg,74.7%)。ESI-MS：m/z 626.3[M+H]+。
於0℃至5℃下向142-11(350mg,0.56mmol)於無水吡啶(4mL)中之溶液中添加咪唑(50mg,0.72mmol)及TBSCl(108mg,0.72mmol)，並於RT下攪拌15h。將反應物用無水EtOH(0.5mL)驟冷。將溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA(150mL)中並用水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下蒸發。藉由矽膠管柱(於己烷中之10-30% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀142-12(338mg,81.8%)。
在N2下向142-12(328mg,0.44mmol),AgNO3(226mg,1.33mmol)及可力丁(0.59mL,4.84mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中添加MMTrCl(410mg,1.33mmol)。將混合物於RT下在N2下過夜攪拌，且藉由TLC監測至完成。經由預填充之矽藻土過濾器過濾混合物，且將濾液用水、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於己烷中之EA，0%至30%)純化殘餘物，以產生142-13(337mg)。
於0℃至5℃下向142-13(337mg,0.33mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中添加1.0M TBAF溶液(0.66ML,0.66mmol)。將反應物緩慢升溫至RT，並攪拌1h。將混合物用矽膠驟冷並過濾。蒸發溶劑，以產生粗產物，藉由矽膠管柱(於己烷中之EA，0%至50%)對其進行純化，以產生142-14(188mg)。
於0℃至5℃(冰/水浴)下向142-14(180mg,0.16mmol)於無水CH3CN(2.5mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(132μL,1.6mmol)，之後添加磷氯酸苯基(環己氧基-L-丙胺酸基)酯(207mg，0.6mmol，溶解於2mL CH3CN中)溶液。將溶液於RT下攪拌2.5h，且將混合物用EA稀釋，之後添加水(15mL)。將溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液 及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，在矽膠上利用0%至40% EA/己烷對其進行純化，以產生作為較慢洗脫異構物之142-15(75.8mg)及27-15(108mg)。
將化合物142-15(76mg,0.063mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃(冰/水浴)下添加於二噁烷(47μL)中之4N HCl。將混合物於RT下攪拌40min，並添加無水EtOH(200μL)。於RT下蒸發溶劑並與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在反相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化並凍乾，以產生化合物142a(26.6mg)。ESI-LCMS：m/z=663.3[M+H]+。
將化合物142-16(108mg,0.089mmol)溶解於無水CH3CN(0.7mL)中，並於0℃至5℃(冰/水浴)下添加於二噁烷(67μL)中之4N HCl。將混合物於RT下攪拌60min，並添加無水EtOH(200μL)。於RT下蒸發溶劑並與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在反相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化並凍乾，以產生化143a(40.3mg)。ESI-LCMS：m/z=663.2[M+H]+。
實例134
化合物144a及145a
於RT下向144-1(150mg,0.24mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液中添加三乙胺(141μL,2.0mmol)。將混合物冷卻至0℃至5℃(冰/水 浴)，並添加新鮮製備且蒸餾之磷二氯酸異丙基酯(45μL，0.26mmol，根據程序Reddy等人J.Org.Chem. 2011,76(10),3782-3790製得)。將混合物於0℃至5℃(冰/水浴)下攪拌15min，之後添加N-甲基咪唑(40μL,0.49mmol)。將混合物於0℃至5℃下攪拌1h。TLC顯示不存在起始材料144-1。添加EA(100mL)，之後添加水。將有機層用H2O、飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，在矽膠上利用0%至10% iPrOH/DCM對其進行純化，以產生144-2a(16.9mg，較快洗脫異構物)及144-2b(72.7mg，較慢洗脫異構物)。
使用本文所述程序使化合物144-2a及144-2b去保護。獲得144a(7.3mg，來自144-2a(16.5mg,0.0235mmol)之單一異構物)及145a(29.0mg，來自144-2b(72.7mg,0.1mmol)之單一異構物)。
144a：ESI-LCMS：m/z=448.05[M+H]+。化合物145a：ESI-LCMS：m/z=448.05[M+H]+。
實例135
化合物146a
將146-1(45mg,0.06mmol)與丁基胺(0.4mL)之混合物於RT下保持過夜且隨後蒸發。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-12%梯度)純化粗製殘餘物，以產生無色玻璃狀146-2(20mg,56%)。
向146-2(20mg,0.03mmol)於ACN(0.5mL)中之溶液中添加於二噁烷(35μL)中之4N HCl。將混合物於RT下攪拌4h且隨後用MeOH驟冷。用ACN處理殘餘物，以產生米色固體狀146a(9mg,80%)。MS m/z=328[M+1]。
實例136
化合物147a及148a
於0℃下預矽化6-Cl-鳥嘌呤(使用HMDS及(NH4)2SO4)(25.2g,150mmol)於DCE(300mL)中之混合物中添加147-1(50g,100mmol)及TMSOTf(33.3g,150mmol)。將混合物於70℃下攪拌16h且隨後在低壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於EA中，並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=2/1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀純147-2(45g,73%)。
向147-2(45g,73.4mmol)於EtOH(73mL)中之溶液中添加EtONa(1N，於EtOH中，360mL)。將混合物於RT下攪拌16h。隨後濃縮混合物，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=10/1)對其進行純化，以產生白色固體狀純147-3(19g,83%)。
於0℃下向147-3(19g,61.1mmol)於吡啶(120mL)中之溶液中逐滴添加TIPDSCl2(19.2g,61mmol)。將混合物於RT下攪拌16h且隨後在低壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於EA中，並用飽和NaHCO3水溶液 洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=20/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀純147-4(22g,65%)。
於0℃下向147-4(22g,39.8mmol)於DMF/吡啶(5/1,100mL)中之溶液中逐滴添加TMSCl(12.9g,119mmol)。將混合物於RT下攪拌1h且隨後用異丁醯氯(5.4g,50mmol)處理。將混合物於RT下攪拌3h且隨後藉由NH4OH驟冷。於低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(200mL)中。用飽和NaHCO3水溶液洗滌溶液，且隨後將有機層乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=50/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀純147-5(15g,60%)。
於0℃下向147-5(15g,24.1mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加PDC(13.5g,26mmol)及Ac2O(9.8g,96mmol)。將混合物於RT下攪拌16h。將反應物藉由飽和NaHCO3水溶液驟冷，且隨後用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。將殘餘物溶解於無水THF(100mL)中。於-78℃下向TMSCCH(12g,112mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N,44mL)。將混合物於-78℃下攪拌15min並於0℃下攪拌15min。將混合物於-78℃下用粗製酮於THF中之溶液處理並於-30℃下攪拌2h。將反應物藉由飽和NH4Cl水溶液驟冷，且隨後藉由EA萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=10/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀純147-6(3.1g,18%)。
於-78℃下向147-6(7g,7.5mmol)及吡啶(1.4g,17mmol)於DCM(35mL)中之溶液中添加DAST(5.6g,35mmol)。將混合物於-78℃下攪拌3h。將反應物藉由飽和NaHCO3水溶液驟冷，且隨後用EA萃取。將合併之有機層乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=10/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀純147-7(3.1g,18%)。
將於飽和NH3/MeOH(100mL)中之化合物147-7(4.1g,5.7mmol)於RT下攪拌16h，並於低壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於無水DCM(300mL)中，並在N2下以小份用AgNO3(27.0g,160mmol)、可力丁(22mL)及MMTrCl(23.0g,75.9mmol)處理。將混合物於RT下攪拌16h。過濾混合物，且將濾液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=10/1)純化殘餘物，以產生純中間體。將中間體溶解於TBAF/THF溶液(1N,20mL)中。將混合物於RT下攪拌2h且隨後在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=50/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀純147-8(3.0g,86%)。
於0℃下向147-8(3.0g,4.9mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加咪唑(840mg,12mmol)、PPh3(3.2g,12mmol)及I2(2.4g,9.2mmol)。將混合物於RT下攪拌16h。將反應物藉由飽和Na2S2O3水溶液驟冷，且隨後用EA萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=2/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀粗製147-9(4.2g，>100%，含有TPPO)。
向粗製147-9於無水THF(30mL)中之溶液中添加DBU(2.7g,18mmol)，並加熱至80℃。將混合物攪拌1h並藉由LCMS檢查。將混合物藉由水驟冷並用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾，且於低壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE/EA=2/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀147-10(2.0g,69%)。
於0℃下向147-10(2.0g,3.38mmol)於無水MeCN(15mL)中之冰冷卻溶液中添加NIS(777mg,3.5mmol)及NEt3˙3HF(536g,3.3mmol)。將混合物於RT下攪拌16h並藉由LCMS檢查。完成後，將混合物藉由飽和Na2SO3及飽和NaHCO3溶液驟冷，並用EA萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析 (PE/EA=10/1至3/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀147-11(2.1g,84.0%)。
於0℃下向粗製147-11(2.1g,2.85mmol)於無水DCM(100mL)中之溶液中添加DMAP(490mg,4mmol)及BzCl(580mg,4mmol)。將混合物攪拌過夜並藉由LCMS檢查。將反應物用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=8/1至3/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀147-12(2.0g,83.4%)。
向147-12(2.0g,2.4mmol)於無水DMF(60mL)中之溶液中添加NaOBz(3.3g,23.0mmol)及15-冠-5(5.11g,23mmol)。將混合物於110℃下攪拌36h。將反應物藉由水驟冷，且將混合物用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=5/1至3/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀147-13(830mg,42.0%)。ESI-MS：m/z 836.11[M+H]+。
在N2氣氛下將147-13(831mg,1.0mmol)於無水正丁基胺(4mL)中之溶液於RT下攪拌3h。藉由TLC監測反應。在真空中蒸發溶劑，並藉由矽膠管柱(於DCM中之MeOH，0%至10%)純化殘餘物，以產生粗產物，使用矽膠管柱對其重新純化，以產生淺粉色固體狀147-14(563mg)。
於0℃至5℃下向147-14(560mg,0.89mmol)於無水吡啶(5mL)中之溶液中添加咪唑(78.6mg,1.16mmol)及TBSCl(202mg,1.34mmol)。將混合物於RT下攪拌15h。藉由添加無水EtOH(0.3mL)驟冷反應物。在減壓下將溶液濃縮至乾燥，並與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於EA(150mL)中並用水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下蒸發。藉由矽膠管柱(於己烷中之0-20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀147-15(303mg)。
在N2下向147-15(303mg,0.41mmol)、AgNO3(208mg,1.23mmol)及可力丁(0.55mL,4.51mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中添加MMTrCl(378mg,1.3mmol)。將混合物於RT下在N2下攪拌過夜且藉由TLC監測。經由預填充之矽藻土過濾器過濾混合物，且將濾液用水及50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於己烷中之EA，0%至30%)純化殘餘物，以產生147-16(374mg,90%)。
於0℃至5℃下向147-16(374mg,0.37mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中添加1.0M TBAF溶液(0.74mL,0.74mmol)。將混合物於RT下攪拌1h。將混合物用矽膠驟冷並過濾。蒸發溶劑，以產生粗產物，藉由矽膠管柱(於己烷中之EA，0%至50%)對其進行純化，以產生147-17(265mg)。
於0℃至5℃(冰/水浴)下向147-17(187.5mg,0.16mmol)於無水CH3CN(2.5mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(136μL,1.66mmol)，之後添加磷氯酸苯基(環己氧基-L-丙胺酸基)酯(214mg，0.62mmol，溶解於0.5mL CH3CN中)溶液。將溶液於RT下攪拌3h，且隨後用EA稀釋，之後添加水(15mL)。將溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，在矽膠上利用0%至40% EA/己烷對其進行純化，以產生147-18之(單一異構物)(108mg)。後一部分洗脫產生玻璃固體狀147-19之(單一異構物)(120mg)。
將化合物147-18(108mg,0.089mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃(冰/水浴)下添加於二噁烷(67μL)中之4N HCl。將混合物於RT下攪拌40min，並添加無水EtOH(200μL)。於RT下蒸發溶劑並與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在反相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，之後凍乾，以產生白色發泡體 狀147a(26.6mg)。ESI-LCMS：m/z=665.2[M+H]+。
化合物148a(44.4mg，單一異構物)係根據針對147a所述之程序使用147-19獲得。ESI-LCMS：m/z=665.15[M+H]+。
實例137
化合物149a及150a
於0℃下向135-4(13.67g,17.15mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加於無水EtOH(2N,150mL)中之新鮮製備之EtONa。將混合物於RT下攪拌1h且隨後在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色固體狀149-1(10g,98%)。
於RT下向PPh3(2.73g,10.4mol)於無水吡啶(60mL)中之溶液中添加I2(2.48g,9.76mmol)，且將反應混合物RT攪拌30min。添加149-1(3.9g,6.51mmol)於吡啶(10mL)中之溶液。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用飽和Na2S2O3溶液及NaHCO3水溶液驟冷，且隨後用EA(100mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱(於DCM中之2% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色固體狀149-2(3.0g,75%)。
向149-2於無水THF(300mL)中之溶液中添加DBU(14.0g,91.8mmol)，且將混合物加熱回流3h。於低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(100mL)中並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀149-3(0.6g,37.5%)。
於0℃下149-3(2.0g,3.44mmol)於無水MeCN(20mL)中之冰冷卻之溶液中添加NIS(0.975g,4.3mmol)及TEA˙3HF(0.82g,5.16mmol)。將混合物於RT下攪拌2h。將反應物用飽和Na2SO3及NaHCO3水溶液驟冷，且隨後於低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(50mL)中，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀149-4(1.5g,60%)。
於0℃下向149-4(1g,1.37mmol)於無水吡啶(100mL)中之溶液中添加BzCl(0.23g,1.65mmol)。將反應物攪拌30min並藉由LCMS檢查。於低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EA(50mL)中。用鹽水洗滌溶液。將有機層經MgSO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於PE中之10% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀149-5(0.9g,78%)。
向149-5(2g,2.4mmol)於無水DMF(40mL)中之溶液中添加NaOBz(3.46g,24mmol)及15-冠-5(4.5mL)。將混合物於95℃下攪拌72h。隨後將混合物用EA(100mL)稀釋，並用水及鹽水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之15% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀149-6(1.5g,75%)。
將化合物149-6(1.35g,1.64mmol)於NH3/MeOH(150mL)於RT下攪拌18h。於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀149-7(0.9g,90%)。ESI-MS：m/z 618.3[M+H]+。
於RT下向149-7(99mg,0.16mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中添加三乙胺(92.7μL,0.64mmol)。將混合物冷卻至℃至5℃(冰/水浴)，並向混合物中添加新鮮製備且蒸餾之磷二氯酸異丙基酯(36.6μL，0.2mmol，根據程序Reddy等人J.Org.Chem. 2011,76(10),3782-3790製得)。將混合物於0℃至5℃(冰/水浴)下攪拌15min，之後添加N-甲基咪唑(26.3μL,0.32mmol)。隨後將混合物於0℃至5℃下攪拌1h。TLC顯示不存在149-7。添加EA(100mL)，之後添加水。將有機層用H2O、飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，在矽膠上利用0%至10% iPrOH/DCM進行純化，以產生149-a與149-b之混合物(61.5mg)。
將149-a與149-b之混合物(61.5mg,0.085mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃(冰/水浴)下添加於中之二噁烷(64μL)4N HCl。將混合物於RT下攪拌40min，並添加無水EtOH(200μL)。於RT下蒸發溶劑並與甲苯共蒸發3次。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在反相HPLC(C18)上使用乙腈及水純化，之後凍乾，以產生149a(1.8mg)及150a(14.5mg)。
149a：ESI-LCMS：m/z=450.1[M+H]+；150a：ESI-LCMS：m/z=450.[M+H]+。
實例138
化合物151a
於0℃下向3-羥基丙腈(27g,0.15mol)於THF(150mL)中之溶液中添加NaH(8.4g,0.21mol)，且將混合物攪拌於RT下1h。於0℃下將於THF(100mL)中之化合物128-3(27g,0.03mol)用此混合物處理。將合併之混合物於RT下攪拌6h。將反應物用H2O驟冷並用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生151-1(9.38g,55%)。
於RT下向151-1(1g,1.76mmol)及TsOH(1g,5.28mmol)於DMF(4mL)及丙酮(8mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(1.8g,17.6mmol)。將混合物加熱至50℃並保持3h。將反應物用H2O(50mL)驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生151-2(520mg,87%)。
於RT下向151-2(10.0g,29.6mmol)於吡啶(100mL)中之攪拌溶液中添加TBSCl(53.4g,35.6mmol)，且將混合物攪拌5h。將混合物於低壓下濃縮，且將殘餘物溶解於EA(100mL)中。用水及鹽水洗滌溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。將粗產物與甲苯共 蒸發3次。向無水粗產物(2.0g,4.43mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加DMTrCl(2.24g,6.65mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(1.07g,8.86mmol)及AgNO3(1.5g,8.86mmol)。將混合物攪拌1.5h。過濾混合物，且用0.5N HCl溶液洗滌濾液。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮，以產生粗製黃色固體。將粗製黃色固體(7.2g,10mmol)用NH4F(7.2g,200mmol)於MeOH(50mL)中之溶液處理，且將混合物加熱至50℃並保持8h。於低壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生151-3(4.8g,80%)。
於RT下向151-3(200mg,0.33mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA˙Py(40mg,0.328mmol)、DMSO(0.15mL)及DCC(191mg,0.99mmol)。將混合物攪拌6h並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生產物。於RT下向產物(0.2g,0.328mmol)及HCHO(0.2mL)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加NaOH(0.4mL,2M)。將混合物攪拌5h。隨後用NaBH4(24mg,0.66mmol)處理混合物，並攪拌3h。將混合物用EA(20mL)稀釋，並用鹽水洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生151-4(125mg,60%)。
於-78℃下向151-4(4g,6.25mmol)於DCM(40mL)中之溶液中添加吡啶(10mL)及BzCl(920mg,15.6mmol)。將混合物緩慢升溫至RT。藉由LCMS監測反應。將混合物用H2O(40mL)驟冷，並用DCM(3×50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生151-5(3.25g,70%)。
向151-5(5.75g,7.7mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DMTrCl(3.58g,11.1mmol)、2,4,6-三甲基-吡啶(1.87g,15.4mmol)及AgNO3(2.63g,15.4mmol)，並攪拌3h。過濾混合物，且用0.5N HCl溶液洗滌濾液。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下 濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生151-6(6.25g,80%)。
於RT下向151-6(4.3g,4.23mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加NaOMe(0.82g,12.6mmol)，並攪拌3h。於低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(30mL)中並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生151-7(2.89g,75%)。
於-35℃下向151-7(0.5g,0.54mmol)及吡啶(0.478g,5.4mmol)於DCM(4mL)中之溶液中緩慢添加Tf2O(0.201g,0.713mmol)於DCM(3mL)中之溶液。將混合物緩慢升溫至-5℃。藉由LCMS監測反應。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用DCM(3×20mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生產物。向產物之溶液中添加於THF(25mL,1N)中之TBAF，且將混合物於RT下攪拌5h。藉由LCMS監測反應。於低壓下濃縮混合物，並藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生151-8(221mg,45%)。ESI-MS：m/z 914.4[M+H]+。
將化合物151-8(2.14g)溶解於80% HCOOH(10mL)中並於RT下過夜。將溶劑蒸發至乾燥，且將殘餘物自甲醇結晶兩次。將晶體溶解於THF與36% HCl 4：1 v/v之混合物中並靜置過夜。蒸發溶劑，且藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上分離核苷。使用具有0.1% HCOOH之0%至60%之甲醇之線性梯度進行洗脫。獲得化合物151a(370mg,48%)。MS：m/z 316.2[M-1]。
實例139
化合物152a
於RT下在N2下向151-2(5.0g,14.83mmol)於無水吡啶(50mL)中之攪拌溶液中添加TBSCl(3.33g,22.24mmol)。將混合物於RT下攪拌12h且在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生152-1(5.69g,85.1%)。
於RT下向PPh3(2.76g,10.6mmol)及DIAD(2.15g,10.6mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加EtOH(0.49g,10.6mmol)。在攪拌30min後，添加152-1(2.4g,5.3mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液。將溶液於RT下攪拌過夜。在反應完成後，將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷。用EA(3×40mL)萃取溶液。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之10% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀152-2(2g,78.4%)。
在N2下於0℃下向152-2(8g,16.9mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液中以小份添加AgNO3(5.67g,33.4mmol)、可力丁(4.03g,33.4mmol)及MMTrCl(7.7g,25mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。藉由 TLC監測反應。完成後，過濾混合物。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌濾液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生白色固體狀152-3(10g,80%)。
向152-3(10g,13.3mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加NH4F(10g,270mmol)，並加熱回流過夜。於低壓下濃縮混合物。藉由矽膠層析(於EA中之50% PE)純化殘餘物，以產生白色固體狀152-4(5g,59%)。
於RT下在N2下向152-4(4g,6.27mmol)及DCC(3.65g,18.8mmol)於無水DMSO(40mL)中之溶液中添加TFA˙Py(1.21g,6.27mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用水(100mL)驟冷並用EA(200mL)稀釋。過濾後，將濾液用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。將殘餘物(4g,6.27mmol)溶解於二噁烷(40mL)中，於RT下添加37%甲醛(4mL)，之後添加2N NaOH溶液(8mL)。將混合物於30℃下攪拌過夜。於5℃下逐添加份NaBH4(0.7g,18.9mmol)，且將混合物於RT下攪拌30min。將反應物用水驟冷，且將混合物用EA(3×50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之20% EA)上純化殘餘物，以產生白色固體狀152-5(2.5g,60%)。
於-78℃下向152-5(2.29g,3.43mmol)於吡啶(5mL)及DCM(20mL)中之溶液中添加BzCl(0.53g,3.77mmol)，並於RT下攪拌過夜。將混合物用水驟冷，並用DCM(3×40mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生152-6(1.62mg,62%)。
在N2下於0℃下向152-6(1.62g,2.1mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中以小份添加AgNO3(714mg,4.2mmol)、可力丁(508mg,4.2mmol)及MMTrCl(970mg,3.2mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。藉 由TLC監測反應。過濾後，將濾液用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生白色固體狀152-7(2g,91.3%)。
於RT下向152-7(2.1g,2mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加NaOMe(220mg,4mmol)並攪拌1h。在如藉由TLC所指示所有起始材料消失後，將反應物用乾冰驟冷並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀152-8(1.3g,69%)。
於-20℃下向152-8(1.3g,1.38mmol)於無水DCM(15mL)及吡啶(1mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(585mg,2.07mmol)。將混合物於RT下攪拌3h，並用DCM(150mL)稀釋。將溶液連續用水及鹽水洗滌。將有機溶液經Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。將殘餘物(1.48g)溶解於無水THF(15mL)中，並於RT下用TBAF(3mL，1M，於THF中)處理。將混合物攪拌過夜。將反應物用飽和NaHCO3水溶液驟冷，並用EA(3×60mL)萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀152-9(1.25g,96%)。ESI-LCMS：m/z 942.4[M+H]+。
將化合物152-9(0.55g,0.58mmol)添加至冰冷卻之80%TFA水溶液(5mL)並於5℃下保持過夜。在減壓下於5℃下濃縮混合物。將稠油性殘餘物與甲苯共蒸發若干次並在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-15%梯度)純化，以產生152a(75mg,36%)。MS：m/z=358[M+1]。
實例140
化合物153a
化合物153a(8mg,10%)係自於乙腈(1.5mL)中之133a(48mg)與磷氯酸酯試劑(0.14g)及NMI(0.17mL)以與122a相同之方式製得。藉由RP-HPLC(30-100% B，A：於水中之50mM TEAA，B：於MeCN中之50mM TEAA)進行純化。MS：m/z=665[M-1]。
實例141
化合物154a
向154-1(600mg,1.29mmol)於無水CH3CN(4mL)中之溶液中添加DMAP(315mg,2.59mmol)、TEA(391mg,3.87mmol)及TPSCl(782mg,2.58mmol)。在N2下將混合物攪拌3h。添加NH3於THF(2mL)中之溶液，並攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl溶液驟冷，並用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供白色發泡體固體狀154-2(370mg,62%)。
將甲醇銨中之化合物154-2(370mg,1.48mmol)於RT下攪拌4h。將溶液濃縮至乾燥，以產生白色固體狀154a(200mg,91%)。ESI-MS：m/z 275.9[M+H]+。
實例142
化合物155a
向雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.6mmo，自雙(POC)磷酸酯(0.2g)及Et3N(83μL)製得)於THF中之溶液中添加155-1(74mg,0.2mmol)。蒸發混合物並藉由與吡啶、之後甲苯共蒸發使得無水。將殘餘物溶解於無水THF(2mL)中。添加二異丙基乙基胺(0.35mL；10當量)，之後添加BOP-Cl(0.25g；5當量)及3-硝基-1,2,4-***(0.11g；5當量)。將混合物於RT下攪拌90min，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以產生50mg(37%)給定155-2。
將155-2(40mg；0.06mmol)於80%HCOOH水溶液中之溶液於45℃下加熱8h。蒸發混合物，與甲苯共蒸發並在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化，以產生155a(35mg,91%)。MS：m/z=619[M+1]。
實例143
化合物156a
化合物156-2係自156-1遵循用於155-2之製備類似之程序製得。在二氧化矽(10g管柱)上利用己烷/EtOAc(35-100%梯度)純化殘餘物，以產生156-2(0.45g,75%)。
將156-2(0.40g；0.6mmol)於80%HCOOH水溶液(15mL)中之溶液於45℃下加熱8h。蒸發混合物，與甲苯共蒸發並純化on在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)，以產生156a(0.27g,75%).MS：m/z=603[M+1]。
實例144
化合物157a
於0℃下向157-1(3.0g,4.7mmol)於CH3CN/吡啶(15mL/20mL)中之溶液中緩慢添加BzCl(0.67g,4.7mmol)。將混合物於10℃下攪拌12h。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用DCM萃取。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之EA，2%至50%)上純化殘餘物，以得到固體狀157-2(2.6g,72%)。
向157-2(1.0g,1.35mmol)於吡啶(8mL)中之溶液中添加DMTrCl(0.64g,1.9mmol)。將混合物於20℃至35℃下攪拌過夜。藉由LCMS及TLC監測反應。將反應物用MeOH驟冷並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以產生157-3(1.5g)，其未經進一步純化即使用。
向157-3(1.5g,1.35mmol)於MeOH/THF(1/1,10mL)中之溶液中添加NaOMe(0.11g,2.0mmol)，並於40℃下攪拌3h。藉由TLC監測 反應。將反應物用乾冰驟冷，並於低壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM(100mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之EA，2%至50%)上純化殘餘物，以提供157-4(1.0g,79%)。
於0℃下向157-4(950mg,1.02mmol)於DCM(5mL)中之溶液中緩慢添加吡啶(241mg,3.05mmol)及Tf2O(344mg,1.22mmol)。將混合物於RT下攪拌12h。藉由TLC及LCMS測定反應完成。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用DCM(3×60mL)萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮，以產生粗製157-5(1.08g,1.02mmol)，其未經進一步純化即使用。
向157-5(1.08g,1.02mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加TBAF(0.8g,3mmol)，並於30℃至40℃下攪拌12h。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用EA(3×60mL)萃取。將溶液經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之EA，2%至50%)純化殘餘物，以得到157-6(0.62g,65%)。
將157-6(0.55g,0.59mmol)於TFA(90%,5mL)中之混合物於50℃至60℃下攪拌16h。將混合物用MeOH處理，並於低壓下濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到157a(60mg,31%)。ESI-MS：m/z 324.0[M+H]+。
實例145
化合物158a
向雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.33mmol，自110mg雙(POC)磷酸酯及46μL Et3N製得)於THF中之溶液中添加158-1(91mg,0.11mmol)。蒸發混合物並藉由與吡啶、之後甲苯共蒸發使得無水。將殘餘物溶解於無水THF(1.5mL)中並在冰浴中冷卻。添加二異丙基乙基胺(0.19mL，10當量)，之後添加BOP-Cl(0.14g，5當量)及3-硝基-1,2,4-***(63mg，5當量)。將混合物0℃攪拌90min，用EtOAc(30mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(2-10%梯度)純化殘餘物，以獲得158-2(13mg,10%)及158-3(95mg,58%)。
將158-2及158-3(分別13mg及95mg)於80%HCOOH水溶液(3mL)中之溶液於RT下攪拌3h，隨後蒸發並與甲苯共蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以(42mg,94%)產率獲得158a。MS：m/z=628[M+1]。
實例146
化合物159a
將化合物159-1(5.0g,8.5mmol)及6-氯嘌呤(3.0g,17.7mmol)與無水甲苯共蒸發3次。於0℃下向50-1及6-氯嘌呤於無水MeCN(50mL)中之攪拌懸浮液中添加DBU(7.5g,49mmol)。將混合物於0℃下攪拌15min，並於0℃下逐滴添加TMSOTf(15g,67.6mmol)。將混合物於0℃下攪拌15min直至形成澄清溶液為止。將混合物加熱至70℃並攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至RT並用EA(100mL)稀釋。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4 乾燥並於低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之EA，6%至50%)上純化殘餘物，以得到白色發泡體狀159-2(2.5g,46.3%)。
將化合物159-2(3.0g,4.8mmol)在高壓閥中於40℃至60℃下用MeOH(8N,20mL)中之NH3處理12h。於低壓下蒸發混合物，並在矽膠管柱(於EA中之MeOH，0%至10%)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀159-3(1.0g,71%)。
向159-3(4.3g,14.8mmol)於丙酮/DMF(4/1,40mL)中之溶液中添加TsOH˙H2O(8.4g,0.044mol)及2,2-二甲氧基丙烷(30g,0.296mol)，且將混合物於60℃至70℃下攪拌12h。將混合物於低壓下濃縮，並在矽膠管柱(於PE中之EA，50%至100%)上純化殘餘物，以產生159-4(5.0g,83%)。
向159-4(10.5g,31.7mmol)於吡啶(50mL)中之溶液中添加TBSCl(5.3g,34.9mmol)，且將混合物於RT下攪拌12h。於低壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於DCM(100mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，以提供159-5(8.4g,60%)，其未經進一步純化即使用。
將化合物159-5(8.4g,18.8mmol)與吡啶共蒸發。向159-5(8.4g,18.8mmol)於吡啶(35mL)中之攪拌溶液中添加MMTrCl(8.1g,26.4mmol)。將混合物於30℃至40℃下在N2下攪拌12h。於低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCM(150mL)中。將溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之EA，10%至20%)上純化殘餘物，以提供固體狀159-6(10.8g,80%)。
於RT下向159-6(11.5g,0.016mol)於THF(100mL)中之溶液中添加TBAF(4.62g,0.018mol)，且將混合物攪拌4h。於低壓下蒸發溶劑，且將混合物溶解於DCM(150mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無 水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之EA，50%至100%)上純化殘餘物，以得到159-7(8.8g,91%)。ESI-MS：m/z 604.4[M+H]+。
於0℃下向159-7(4.4g,7.3mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中添加DCC(4.5g,21.9mmol)、DMSO(2.5mL)、TFA˙Py(1.48g,7.65mmol)。將混合物緩慢升溫至RT並攪拌4h。藉由LCMS測定反應完成。於低壓下濃縮混合物。在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生159-8(4.4g,7.3mmol)，其未經進一步純化即使用。
向159-8於二噁烷(40mL)中之溶液中添加水(20mL)、HCHO(37%,7mL)及NaOH(1N,15mL)。將溶液於RT下攪拌過夜。將混合物用NaBH4(1.1g,29.2mmol)緩慢處理，並攪拌30min。藉由緩慢添加HCl(1M)溶液將混合物調節至pH=7-8，並用EA(150mL)萃取。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生157-1(3.0g,65%)。ESI-MS：m/z 633.9[M+H]+。
於-30℃下向157-1(1.5g,2.37mmol)於無水吡啶(30mL)中之溶液中添加DMTrCl(3.6g,10.7mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。將溶液用MeOH驟冷並於低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀159-9(3g,45%)。
向159-9(1.1g,1.18mmol)於吡啶(10mL)中之溶液中添加咪唑(0.24g,3.53mmol)及TBSCl(0.35g,2.35mmol)。將混合物於RT下攪拌12h。在低壓下蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於EA(50mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之30% EA)上純化殘餘物，以得到159-10(0.83g,67%)。
於-70℃下向159-10(1.1g,1.05mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加Cl2CHCOOH(0.5mL)，並攪拌1h。於-70℃下將溶液用DCM(10mL)中之Cl2CHCOOH(1mL)處理，且將混合物於-70℃至-10℃下攪拌 20min。藉由LCMS測定反應完成。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用DCM(3×40mL)萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之EA，15%至30%)上純化殘餘物，以得到159-11(0.58g,74%)。
於-30℃下向159-11(200mg,0.268mmol)及吡啶(53mg,0.67mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液中添加Tf2O(90mg,0.32mmol)。將混合物攪拌1h，且緩慢升溫至RT。藉由TLC測定反應完成。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用DCM(3×30mL)萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。粗製159-12(200mg,0.27mmol)進一步純化即使用。
向159-12(200mg,0.27mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加LiCl(45mg,1.07mmol)，並於30℃至40℃下攪拌12h。於低壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DCM(10mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。粗製159-13未經進一步純化即使用。
將159-13(245mg,0.32mmol)及TBAF(200mg,0.7mmol)於THF中之混合物於30℃下攪拌1h。於低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCM(15mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之EA，2%至50%)上純化殘餘物，以提供159-14(150mg,72%)。ESI-MS：m/z 652.3[M+H]+。
將化合物159-14(0.2mmol)溶解於甲醇中之50% TFA(10mL)中，且將混合物於RT下保持過夜。蒸發溶劑並與甲醇/甲苯混合物共蒸發以移除痕量酸。將殘餘物溶解於甲醇中之20%三乙胺中，保持15min並蒸發。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上分離產物。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至60%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。獲得159a(45mg,67%)。MS：m/z 338.0 (M-1)。
實例147
化合物160a
於0℃下向160-1(12.3g,19.9mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加NaH(800mg,20mmol)。將混合物於RT下攪拌3h。將混合物用CsF(30.4g,200mmol)處理，且隨後於RT下攪拌3h。將反應物用水驟冷，並用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之20% EA)上純化殘餘物，以產生白色固體狀160-2(4.1g,61%)。
於0℃下向160-2(4.1g,12.1mmol)於THF(120mL)中之溶液中添加NaOH溶液(1N,13mL)。將混合物於RT下攪拌3h。將溶液用0.5M HCl水溶液中和至pH約7。將混合物分配在EA與水之間。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之30% EA)上純化殘餘物，以產生白色固體狀160-3(3.1g,72%)。ESI-MS：m/z 379.1[M+Na]+。
將化合物160-3(0.2mmol)溶解於80% HCOOH(10mL)中，且將混合物於45℃下加熱24h。蒸發溶劑並與甲醇/甲苯混合物共蒸發以移除痕量酸。將殘餘物溶解於甲醇中之20%三乙胺中，保持15min並蒸發。藉由矽膠層析以甲醇於DCM中之5%至20%梯度分離160a(68%)。MS：m/z 289.0[M-1]。
實例148
化合物161a
化合物161-2(0.20g,64%)係以相同方式自161-1(0.16g；0.49mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.74mmol)與DIPEA(0.34mL)、BopCl(250mg)及3-硝基-1,2,4-***(112mg)在THF(5mL)中遵循用於176-4之製備之程序製得。
將161-2(0.20g；0.31mmol)於80% HCOOH水溶液中之溶液於RT下攪拌2h，且隨後濃縮。將殘餘物與甲苯共蒸發且隨後與含有少量Et3N(2滴)之MeOH共蒸發。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化，之後在Synergi Hydro RP管柱250×30mm(Phenomenex P/N 00G-4375-U0-AX)上使用H2O及ACN(二者皆為50mM TEAA)以5輪進行RP-HPLC純化。梯度係在20min內25-75% ACN，24mL/min，254nM檢測。在16.0min時洗脫產物。彙集並凍乾純部分。藉由將產物溶解於DMSO(2mL)中及僅使用H2O及ACN將產物注射於同一管柱上移除TEAA。彙集並凍乾純部分以產生161a(18mg)。MS：m/z=1197[2M+1]。
實例149
化合物162a
化合物162-2(158mg,50%)係自162-1(0.21g；0.35mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.54mmol)與DIPEA(0.18mL)、BopCl(178mg)及3-硝基-1,2,4-***(80mg)在THF(4mL)中製得。
將162-2(158mg)於乙腈(1mL)及HCl(4N/二噁烷；85μL)中之溶液於RT下攪拌30min。將反應物用MeOH驟冷並濃縮。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(3-10%梯度)純化殘餘物，以產生162a(85mg,76%)。MS：m/z=656[M+1]。
實例150
化合物163a
將無水160a(0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.7mL)與吡啶(0.3mL)之混合物中。於浴溫42℃下將混合物在真空中蒸發15min，且隨後冷卻至RT。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加POCl3(9μL,0.11mmol)，且將混合物於RT下保持20-40min。藉由LCMS控制反應且藉由化合物163a之出現監測反應。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上實施分離。使用於50mM 三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液，以產生163a。MS：m/z 369.0(M-1)。
實例151
化合物164a
於-30℃下向81-3(300mg,0.4mmol)及吡啶(80mg,1.0mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加於DCM溶液(1mL)中之Tf2O(136mg,0.48mol)。將混合物於-30℃至0℃下攪拌20min。將反應物用水驟冷並用DCM(20mL)萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥並蒸發，以產生粗製164-1(352.8mg,0.4mmol)，其未經進一步純化即使用。
向164-1(352.8mg,0.4mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加NaI(480mg,3.2mmol)。將混合物於30℃下攪拌10h。將反應物用水驟冷並用DCM(20mL)萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。藉由prep-TLC(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生164-2(270mg,31%)。
向164-2(600mg,0.7mmol)於無水甲苯(30mL)中之溶液中添加於甲苯(10mL)中之AIBN(34mg,0.21mmol)及Bu3SnH(307.7mg,1.05mmol)。將混合物用N2鼓泡30min，並加熱至135℃並保持2h。將混合物用飽和CsF水溶液處理，且隨後攪拌2h。將混合物用EA(100mL)稀釋。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下 濃縮。在矽膠管柱(於PE中之10% EA)上純化殘餘物，以產生164-3及副產物(400mg,72%)。
將164-3(400mg,0.55mmol)於90% TFA(10mL)中之混合物於50℃下攪拌4h。藉由LCMS監測反應。將混合物用MeOH(5mL)處理，並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生164a(46mg,27%)。ESI-MS：m/z 306.1[M+H]+。
實例152
化合物165a
化合物165-2(120mg,72%)係以相同方式自165-1(0.11g；0.18mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.35mmol)與DIPEA(0.15mL)、BopCl(114mg)及3-硝基-1,2,4-***(51mg)在THF(2.5mL)中使用如針對176-4自176-3所述之方法製得。
化合物165a(14mg,77%)係自於乙腈(0.1mL)中之165-2(25mg)及4N HCl/二噁烷(8μL)使用如針對209a所述之方法製得。MS：m/z=658[M+1]。
實例153
化合物166a
向尿嘧啶(21g,188mmol)於無水MeCN(200mL)中之攪拌溶液中添加BSA(110g,541mmol)，且將混合物回流2h。隨後將混合物冷卻至RT並用166-1(55g,93.2mmol)及TMSOTf(145g,653mmol)處理。將混合物回流過夜。在起始材料消失後，將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷，並用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之20% EA)上純化殘餘物，以產生白色固體狀166-2(38g,70%)。
於RT下將化合物166-2(35g,0.06mol)用MeOH(7N,200mL)中之NH3處理。將混合物於RT下攪拌24h。藉由LCMS測定反應完成。於低壓下濃縮混合物，且將殘餘物用DCM洗滌，以產生白色固體狀166-3(13g,81%)。
於RT下向環戊酮(6g,8.33mmol)及三甲氧基甲烷(8mL)於MeOH(60mL)中之溶液中添加TsOH(1.35g,7.1mmol)，且將混合物攪拌2h。將所得物用NaOMe(0.385g,7.12mmol)驟冷，並用正己烷(30mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮，以產生1,1-二 甲氧基環戊烷。向166-3(30g,0.11mol)及1,1-二甲氧基環戊烷(57g,0.44mol)於1,2-二氯乙烷(200mL)中之溶液中添加TsOH(2.1g,0.011mol)，且將混合物加熱至60℃過夜。將反應物用三乙胺驟冷，並於低壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用MeOH洗滌，以產生166-4(30g,82%)。
於RT下向166-4(10g,30mmol)於無水CH3CN(100mL)中之溶液中添加IBX(8.4g，30mmol，1.05當量)。使混合物回流12h且隨後冷卻至0℃。藉由過濾移除沈澱，且濃縮濾液，以產生黃色固體狀粗製166-5(10g,100%)。
將粗製166-5(10g,30mmol)溶解於1,4-二噁烷(100mL)中。於RT下添加37% HCHO(10mL)及2N NaOH水溶液(20mL)。將混合物於RT下攪拌過夜，且調節至pH=7。於0℃下用NaBH4(4.44g,120mmol)處理混合物。將反應物於RT下攪拌30min且隨後用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EA萃取混合物。將有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-3% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀166-6(5.5g,50%)。
於-70℃下向166-6(5.0g,13.8mmol)及吡啶(5mL)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Tf2O(8.5g,30.3mmol)。將溶液緩慢升溫至0℃，於0℃下攪拌0.5h，並用HCl(0.5M)洗滌。於低壓下將DCM層濃縮至乾燥，並在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生白色固體狀166-7(4.5g,52%)。
向166-7(3.0g,4.8mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加TBAF(5.0g,19.2mmol)。使反應進行過夜。藉由HPLC及LCMS監測反應。添加氫氧化鈉水溶液(1N，約2當量)，且將溶液攪拌1h。將混合物分配在飽和氯化銨溶液與EA之間。分離有機層並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上純化粗產物，以產生白色固體狀166-8(0.8g,46%)。ESI- MS：m/z 367.0[M+H]+,389.0[M+Na]+。
將化合物166-8(0.2mmol)溶解於80% HCOOH(10mL)中，且將混合物於45℃下加熱24h。蒸發溶劑且與甲醇/甲苯混合物共蒸發以移除痕量酸。將殘餘物溶解於甲醇中之20%三乙胺中，保持15min並蒸發。藉由矽膠層析以甲醇於DCM中之5%至20%梯度分離化合物166a(65-68%)。MS：m/z 321.0[M-1]。
實例154
化合物167a
向167aa(0.31g,0.8mmol)於無水甲醇(2mL)中之溶液中添加10% Pd/C(30mg)，且將混合物在H2氣氛下攪拌1h。完成後，過濾混合物，且用甲醇洗滌觸媒餅。合併洗滌物及濾液。在真空下移除溶劑，以產生半固態167bb(252mg)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 5.57(d,J=13.6Hz,4H),4.23(q,J=7.2Hz,4H),1.30(t,J=7.2Hz,6H),31P NMR(CDCl3)δ- 4.64(s)。
向雙(EOC)磷酸三乙基銨(0.7mmol，自213mg 167bb及0.2mL TEA製得)於THF(3mL)中之溶液中添加167-1(160mg,0.45mmol)，之後添加二異丙基乙基胺(0.33mL,1.8mmol)、BOP-Cl(229mg,0.9mmol)及3-硝基-1,2,4-***(103mg,0.9mmol)。將混合物於RT下攪拌 90min。將混合物用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮成白色固體，在矽膠管柱(CH3OH：DCM；9.5：0.5)上對其進行純化，以產生167-2(189mg,66%)。
將167-2(180mg,0.28mmol)於80% HCOOH(7mL)中之溶液於45℃下加熱6h。蒸發溶劑，且隨後與甲苯共蒸發3次。在矽膠管柱上使用於DCM中之0%至10% MeOH純化殘餘物，以在凍乾後獲得白色發泡體狀167a(97.3mg)。MS：m/z=575.1[M+H]+。
實例155
化合物168a
將化合物157a(30mg,0.09mmol)、PTSA單水合物(18mg，1當量)及原甲酸三甲基酯(0.3mL；30當量)於二噁烷(1mL)中之混合物於RT下攪拌1d。將反應物用NH3/MeOH中和且隨後過濾。將濾液溶解於THF(0.5mL)與80% AcOH水溶液(0.25mL)之混合物中。使溶液於RT下保持1h，且隨後蒸發。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-15%梯度)純化殘餘物，以產生168-1(30mg,91%)。
化合物168-2(28mg,52%)係以相同方式自168-1(30mg,0.08mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.12mmol)與 DIPEA(56μL),BopCl(40mg)及3-硝基-1,2,4-***(18mg)在THF(1mL)中使用自176-3製備176-4之方法製得。利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)進行純化。
化合物168a(15mg,67%)係自168-2(24mg)使用製備176-5之方法製得。利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)進行純化。MS：m/z=636[M+1]。
實例156
化合物169a
化合物169-1(8mg,40%)係自159a(17mg)及原甲酸三甲基酯(0.15mL)與PTSA單水合物(9mg)在二噁烷(0.5mL)中以與168-1相同之方式製得。
化合物169-2(10mg,72%)係以相同方式自169-1(8mg,0.02mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.036mmol)與DIPEA(14μL)、BopCl(10mg)及3-硝基-1,2,4-***(5mg)在THF(0.4mL)中以與168-2相同之方式製得。
化合物169a(15mg,67%)係自169-2(24mg)以與63相同之方式製得。MS：m/z=652[M+1]。
實例157
化合物170a
於0℃下向2-甲氧基乙醇(97mmol；7.7mL)於二氯甲烷(DMC)(100mL)中之冰冷卻溶液中添加氯甲酸氯甲基酯(112mmol；10.0mL)，之後添加吡啶(9.96mL)。於RT下攪拌過夜後，將混合物用0.5M HCl、之後水及碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。將混合物經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中蒸發並在真空中蒸餾，以得到無色油狀170-2(13.0g)。
向碘化鈉(21.07g)於丙酮(45mL)中之溶液中添加化合物170-2(5.7g)。於40℃下攪拌2.5h後，將混合物在冰中冷卻，過濾並在真空中蒸發。將殘餘物吸收於二氯甲烷中，用碳酸氫鈉及硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中蒸發，以產生淺黃色油狀170-3(8.5g)，其未經進一步純化即使用，於RT下攪拌磷酸(晶體，2.4g)及三乙胺(6.6mL)於苯甲醇(13g； 12.5mL)之混合物直至磷酸完全溶解為止。添加三氯乙腈(17.2g；11.94mL)，且將混合物於RT下攪拌18h。在減壓下移除溶劑及過量三氯乙腈。將殘餘物溶解於水(約200mL)中，且用醚(3×50mL)洗滌水溶液。在凍乾後獲得微黃色半固體狀苄基磷酸(三乙胺鹽)(7.15g)。於RT下將苄基磷酸(TEA鹽，1.6g)於MeOH(90mL)及水(30mL)中之溶液用Dowex 50WX2-400(「153mL」沉降樹脂)處理18h。藉由過濾移除樹脂，且向濾液中添加碳酸銀粉末(1.25g)。在將懸浮液於80℃下加熱1h後，在減壓下移除溶劑至乾燥。固體未經進一步純化即使用。
向苄基磷酸(銀鹽)中添加無水乙腈(25mL)，之後添加170-3(3.12g；12mmol)。將懸浮液於RT下攪拌過夜。在藉由過濾移除固體後，藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯(3：1 v/v)作為洗脫劑純化產物，以產生無色液體狀170-4(860mg,50%)。
將化合物170-4(750mg；1.65mmol)溶解於甲醇(10mL)中。添加炭載Pd(85mg)及TEA(1當量)。向燒瓶中裝入氫氣體達1h。過濾觸媒，且在真空中移除溶劑，以產生170-5(三乙基銨鹽)(510mg)，其未經進一步純化即立即使用。
將化合物170-6(320mg；0.9mmol)及170-5(510mg,1.35mmol；1.5×)與吡啶共蒸發兩次且與甲苯共蒸發兩次。於0℃下將化合物170-5及170-6溶解於THF(8mL)中。添加二異丙基乙基胺(DIPEA)(0.62mL；4當量)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次磷醯氯(Bop-Cl)(0.45g；2當量)、硝基***(0.2g，2當量)。將混合物於0℃下保持2h且隨後用EA(50mL)稀釋。隨後將混合物用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)萃取並經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑。藉由急驟層析使用EA於己烷中之10%至100%梯度純化殘餘物，以產生純化170-7(430mg,0.6mmol)。
將經純化170-7溶解於80% HCOOH水溶液(20mL)中並於45℃下保持18h。在冷卻至RT後，在真空中移除溶劑。將殘餘物與甲苯(3×25mL)共蒸發。藉由急驟層析使用甲醇於DCM中之0%至20%梯度純化殘餘物，以產生純化170a(200mg,0.3mmol)。1H-NMR(CDCl3)：δ 9.28(s,1H),7.54(d,1H),5.95(s,1H),5.65-5.81(m,5H),(d,2H),4.76(dd,2H),4.44-4.46(m,1H),4.35-4.40(m,5H),4.22(2H),4.04(1H),3.65(t,4H),3.39(6H),1.8(s,1H),1.24(s,3H)。31P-NMR(CDCl3)：δ - 4.09ppm.
實例158
化合物171a及172a
將無水160a(0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.7mL)與吡啶(0.3mL)之混合物中。於浴溫42℃下將混合物在真空中蒸發15min，隨後冷卻至RT。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加PSCl3(9uL,0.11mmol)，且將混合物於RT下保持20-40min。藉由LCMS控制反應並藉由核苷5’-硫代磷酸酯之出現進行監測。在反應完成後，添加焦磷酸酯之四丁基銨鹽(150mg)，之後添加DMF(0.5mL)以得到均質溶液。於環境溫度下1.5小時後，將反應物用水(10mL)驟冷。藉由IE層析在AKTA Explorer上使用管柱HiLoad 16/10利用Q Sepharose High Performance分離呈非對映異構物之混合物形式之5’-三磷酸酯。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH 7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。將含有硫代三磷酸酯之部分合併，濃縮並藉由RP HPLC在 Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上脫鹽。使用甲醇於50mM三乙基銨緩衝液中之0%至30%之線性梯度進行洗脫，經20min，流速10mL/min。收集化合物171a及172a。分析型RP HPLC係於含有在7min內0%至25%之乙腈之線性梯度之50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上進行。171a：RT 5.50min。31P NMR：δ+42.45(1P,d),-6.80(1P,d),-23.36(1P,q)。MS：m/z 544.9[M-1]。172a：RT 6.01min。31P NMR：δ+41.80(1P,d),-6.57(1P,d),-23.45(1P,q)。MS：m/z 544.9[M-1]。
實例159
化合物173a
用NaI處理市售碳酸氯甲基甲基酯(5.0g)，以產生170aa(5.38g)。使苄基磷酸酯(銀鹽)與170aa反應，以產生純化170bb(1.5g)。1H-NMR(CD3CN)：δ 7.39-7.42(m,5H),5.60(d,4H),5.11(d,2H),3.8(s,6H)。31P-NMR(CD3CN)：δ - 4.47ppm。使化合物170bb(415mg；1.7mmol)去保護，以產生173-1(三乙基銨鹽)(510mg)，其未經進一步純化即立即使用。使化合物170-6(320mg；0.9mmol)與173-1(510mg)反應成純化173-2(400mg)。使化合物173-2(230mg)去保護，以產生純化173a(250mg)。上述反應係使用170a之製備中所述之方法實施。1H-NMR(CDCl3)：δ 9.00(s,1H),7.55(d,1H),5.93(s,1H),5.81(d,1H),5.66-5.75(m,4H),4.76(dd,2H),4.37-4.46(m,2H),4.15(d,2H),3.86(t,6H),3.70(d,6H),1.65(s,6H),1.25(s,3H)。31P-NMR(CDCl3)：δ - 4.13ppm。
實例160
化合物174a
於0℃至5℃下(冰/水浴)向174-1(532mg,1.84mmol)於無水CH3CN(8.0mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(2.0mL,24.36mmol)，之後添加新鮮製備且蒸餾之磷二氯酸異丙基酯溶液(0.5mL,2.84mmol)。將溶液於RT下攪拌15h。用EA、之後水(15mL)稀釋混合物。將溶液用H2O、50%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，以產生殘餘物，在矽膠上利用0%至8% MeOH/DCM對其進行純化，以產生粗產物(72mg)。在反相HPLC(C18)上使用乙腈及水重新純化粗產物，之後凍乾，以產生174a(43.6mg)。MS：m/z=395.05[M+H]+,393.0[M-H]-,787.05.0[2M-H]-。
實例161
化合物175a
化合物175aa係自市售2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(11.56mL)製得。 獲得澄清無色油狀化合物175aa(13.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ 5.73(s,2H),4.38-4.40(m,2H),3.74-3.77(m,2H),3.64-3.67(m,2H),3.54-3.57(m,2H),3.39(s,3H)。化合物175bb(9.6g)係自175aa製得，且獲得澄清之輕微有色之油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ 5.96(s,2H),4.38-4.40(m,2H),3.74-3.77(m,2H),3.64-3.67(m,2H),3.54-3.57(m,2H),3.39(s,3H)。使苄基磷酸酯(銀鹽)與175bb(2.4g)反應，從而產生經純化175cc(1.02g)。1H-NMR(CD3CN)：δ 7.39-7.42(m,5H),5.60(d,4H),5.11(d,2H),4.27-4.29(m,4H),3.65-3.67(m,4H),3.56(t,4H),3.46(t,4H),3.30(s,6H)。31P-NMR(CD3CN)：δ - 4.55ppm。使化合物175cc(620mg；1.15mmol)去保護，以產生175-1(三乙基銨鹽)，其未經進一步純化即立即使用。使化合物170-6(356mg；1.0mmol)與175-1反應，以產生經純化175-2(250mg)。使化合物175-2(250mg)去保護，以產生經純化175a(110mg,0.14mmol)。上述反應係使用170a之製備中所述之方法實施。1H-NMR(CDCl3)：δ 8.62(s,1H),7.54(d,1H),5.96(s,1H),5.64-5.79(m,5H),4.76(dd,2H),4.37-4.46(m,6H),4.25(d,2H),3.86(s,1H),3.75(t,4H),3.70(t,4H),3.58(t,4H),3.38(s,6H),1.65(s,6H),1.25(s,3H)。31P-NMR(CDCl3)：δ - 3.90ppm。
實例162
化合物176a
將176-2(1.2g；4mmol)及NaI(0.6g；4mmol)於丙酮(13mL)中之混合物於RT下攪拌1h。添加化合物176-1(1g；3mmol)及K2CO3(2.07g；45mmol)。將混合物於RT下攪拌24h。過濾沈澱，且蒸發濾液。在二氧化矽(25g管柱)上利用己烷/EtOAc(30-100%梯度)純化殘餘物，從而產生無色發泡體狀176-3(1.14g；64%)。
向雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(2.3mmol，自雙(POC)磷酸酯(0.75g)及Et3N(0.32mL)製得)於THF中之溶液中添加176-3(1.14g；1.9mmol)。蒸發混合物並藉由與吡啶、之後甲苯共蒸發使得無水。將殘餘物溶解於無水THF(20mL)中並在冰浴中冷卻。添加二異丙基乙基胺(1.0mL；2當量)，之後BOP-Cl(0.72g；1.5當量)及3-硝基-1,2,4-***(0.32g；1.5當量)。將混合物於0℃下攪拌90min，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。在二氧化矽(25g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(3-10%梯度)純化殘餘物，以產生1.2g(70%)176-4。
將176-4(1.2g；1.3mmol)於80% HCOOH水溶液中之溶液於RT下攪拌2h，且隨後濃縮。將殘餘物與甲苯共蒸發且隨後與含有少量Et3N(2滴)之MeOH共蒸發。在二氧化矽(25g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)進行純化，從而產生176-5(0.96g,85%)。
向176-5(0.52g；0.57mmol)於EtOH(25mL)中之溶液中添加HCl(4N/二噁烷；0.29mL，2當量)及10% Pd/C(25mg)。將混合物在H2(正常壓力)下攪拌1h。藉由經由矽藻土墊過濾移除觸媒，且蒸發濾液，以產生其HCl鹽形式之176a(4.2g；96%)。MS：m/z=732[M+1]。
實例163
化合物177a
化合物177aa係自1,3-二甲氧基丙-2-醇製得。1H-NMR(CDCl3)δ5.73(s,2H),5.03-5.06(m,1H),3.59(d,4H),3.38(s,6H)。向苄基磷酸酯(銀鹽)(5mmol)中添加無水ACN(25mL)，之後添加177aa(3.12g；12mmol)。將懸浮液於60℃下加熱18h。在藉由過濾移除固體後，藉由矽膠層析使用己烷/EA(3：1)作為洗脫劑純化產物，以提供無色液體狀177bb(540mg,50%)。1H-NMR(CD3CN)：δ 7.39-7.42(m,5H),5.61(d,4H),5.10(d,2H),4.97-5.01(m,2H),3.50-3.52(m,8H),3.30(s,6H),3.28(s,6H)。31P-NMR(CD3CN)：δ - 4.42ppm。使化合物177bb(540mg；1.0mmol)去保護，以產生177-1(三乙基銨鹽)，其未經進一步純化即立即使用。使化合物170-6(285mg；0.8mmol)與177- 1反應，以產生經純化177-2(300mg)。使化合物177-2(300mg)去保護，以產生純化177a(290mg)。上述反應係使用170a之製備中所述之方法實施。1H-NMR(CDCl3)：δ 9.35(s,1H),7.56(d,1H),6.1(s,1H),5.66-5.82(m,5H),5.04(s,1H),4.76(dd,2H),4.60(d,1/2H),4.37-4.48(m,2H),4.22(d,2H),4.06(s,1H),3.58(s,8H),3.57(s,12H),1.93(s,1H),1.23(s,3H)。31P-NMR(CDCl3)：δ - 4.08ppm。
實例164
化合物178a
化合物178-1(180mg,62%)係以相同方式自170-6(0.18g,0.5mmol)及雙(乙醯基氧基甲基)磷酸三乙基銨(1.0mmol)與DIPEA(0.35mL)、BopCl(0.25g)及3-硝基-1,2,4-***(0.11g)在THF(1mL)中使用如針對156a所述之方法製得。純化係利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)進行。
化合物178a(60mg,78%)係自178-1(85mg)使用如針對156a所述之方法製得。MS：m/z=1027[2M-1]。
實例165
化合物179a
於0℃下在氮下向179-1(15g,50.2mmol)於無水吡啶(180mL)中之溶液中添加BzCl(23.3g,165.5mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用EA稀釋並用NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。乾燥並濃縮有機層，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於PE中之15% EtOAc)對其進行純化，以產生白色固體狀179-2(27g,93.5%)。
將化合物179-2(27g,47mmol)溶解於90% HOAc(250mL)中並加熱至110℃。將混合物於110℃下攪拌過夜。移除溶劑並用EA稀釋。將混合物用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。乾燥並濃縮有機層，以產生粗製179-3。
將化合物179-3溶解於NH3/MeOH(600mL)中並攪拌過夜。濃縮溶劑以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於DCM中之5% MeOH)對其進行純化，以產生白色固體狀179-4(12g,99%)。
於RT下向179-4(15g,56.8mmol)於無水吡啶(200mL)中之溶液 中添加咪唑(7.7g,113.6mmol)及TBSCl(9.4g,62.5mmol)。將混合物攪拌過夜。且移除溶劑並用EA稀釋。將混合物用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。乾燥並濃縮有機層，以產生粗製179-5。
於RT下向179-5於無水DCM(200mL)中之溶液中添加可力丁(6.8g,56.8mmol)、MMTrCl(17.8g,56.8mmol)及AgNO3(9.6g,56.8mmol)。將混合物攪拌過夜。過濾混合物，且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌濾液。將有機層經Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於PE中之5% EA)對其進行純化，以產生179-6(32g,87%)。
於RT下將化合物179-6(32g,49.2mmol)溶解於TBAF於THF中之溶液(1M，4當量)中。將混合物攪拌過夜，且移除溶劑。將混合物EA稀釋並用水洗滌。乾燥並濃縮有機層，以產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(於PE中之33% EA)對其進行純化，以產生179-7(21g,79%)。
向179-7(21g,38.8mmol)於DCM(200mL)中之溶液中添加吡啶(9.2mL,116.4mmol)。將溶液冷卻至0℃並以單一份添加戴斯-馬丁過碘烷(49g,116.4mmol)。將混合物於RT下攪拌4h。用Na2S2O3溶液及碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物。將混合物攪拌15min。分離有機層，用稀鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(200mL)中，且將溶液用37%甲醛水溶液(20mL,194mmol)及2N氫氧化鈉水溶液(37.5mL,77.6mmol)處理。將混合物於RT下攪拌過夜且添加NaBH4(8.8g,232.8mmol)。於RT下攪拌0.5h後，利用冰水移除過量氫氧化鈉水溶液。用EA稀釋混合物。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之4% MeOH)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀179-8(10g,50.5%)。
將化合物179-8(4.8g,8.5mmol)與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物溶解於無水DCM(45mL)及吡啶(6.7g,85mmol)中。將溶液冷卻至0℃ 並經10min逐滴添加三氟甲磺酸酐(4.8g,18.7mmol)。於此溫度下，將反應物攪拌40min。TLC(於PE中之50% EA)顯示反應完全。藉由管柱層析(於PE中之EA，0%至20%)純化混合物，以產生褐色發泡體狀179-9(6.1g,86.4%)。
將化合物179-9(6.1g,7.3mmol)溶解於MeCN(25mL)中。於RT下將混合物用TBAF於THF中之溶液(1M,25mL)處理。將混合物攪拌過夜。添加於THF中之TBAF(1M,15mL)並攪拌4h。將混合物用氫氧化鈉水溶液(1N,14.6mmol)處理並攪拌1h。於0℃下將反應物用水(50mL)驟冷並用EA萃取。乾燥並濃縮有機層，以產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(於PE中之50% EA)對其進行純化，以產生179-10(2.1g,50.6%)。
於RT下向179-10(1.5g,2.6mmol)於無水吡啶(15mL)中之溶液中添加咪唑(530mg,7.8mmol)及TBSCl(585mg,3.9mmol)。將混合物攪拌2h。移除溶劑並用EA稀釋。將混合物用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。乾燥並濃縮有機層，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於PE中之10% EA)對其進行純化，以產生179-11(1.5g,84.5%)。
於RT下向179-11(1.5g,2.2mmol)於無水CH3CN(11mL)中之溶液中添加DMAP(671mg,5.5mmol)、TEA(555mg,5.5mmol)及TPSCl(1.66g,5.5mmol)。將反應物於RT下攪拌過夜。添加NH4OH(10mL)，且將混合物攪拌2h。將混合物用EA稀釋並用NaHCO3溶液洗滌。乾燥有機層並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之2% MeOH)純化殘餘物，以產生粗製179-12，藉由prep-TLC對其進行純化，以產生白色固體狀179-12(1.2g,80%)。
將179-12(1.2g,1.76mmol)於80% HCOOH(60mL)中之溶液攪拌4h。於低壓下移除溶劑。將粗產物溶解於MeOH(40mL)中並攪拌過夜。濃縮溶劑以產生粗產物，藉由管柱層析在矽膠(於DCM中之 MeOH，10%)上對其進行純化，以產生白色固體狀179a(480mg,92%)。ESI-MS：m/z 591[2M+H]+。
實例166
化合物180a
於0℃下向179-8(2.63g,4.64mmol)於無水吡啶/DCM中之溶液中添加Tf2O(3.27g,11.59mmol)。將混合物於RT下攪拌40min。於減壓下移除溶劑，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生180-1(2.60g,67%)。
於0℃下向180-1(2.65g,3.19mmol)於無水DMF中之溶液中添加氫化鈉(153mg,3.82mmol)並保持1h。溶液未經純化即用於下一步驟。於RT下用LiCl(402mg,9.57mmol)處理溶液。將混合物於RT下攪拌12h。將反應物用飽和氯化銨溶液驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮，以產生粗製180-2。
於RT下向180-2(1.81g,3.19mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加1N NaOH(4mL,3.83mmol)。將混合物於RT下攪拌2h。將反應物用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷並用EA萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生180-3.(1.34g,72%)。
向180-3(925mg,1.58mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加 TBSCl(713mg,4.75mmol)及咪唑(323mg,4.74mmol)，並於RT下攪拌過夜。將混合物用EA(20mL)稀釋並用鹽水洗滌。於低壓下濃縮有機相，以產生粗產物。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生180-4(1.0g,90%)。
向180-4(1.24g,1.78mmol)於無水乙腈(10mL)中之溶液中添加TPSCl(1.34g,4.45mmol)、DMAP(543mg,4.45mmol)及TEA(450mg,4.45mmol)，且將混合物於RT下攪拌3h。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於EA(30mL)中。將溶液用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠上純化殘餘物，以產生白色固體狀180-5(1.0g,81%)。
將化合物180-5(1.0g,1.43mmol)用80% HCOOH(10mL)處理，並於RT下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並在矽膠上使用於CH2Cl2中之5% MeOH純化殘餘物，以產生180a(264mg,60%)。ESI-MS：m/z 311.9[M+H]+。
實例167
化合物181a
苄基磷酸酯(銀鹽)及市售氯異丁酸甲基酯(5.0g)產生經純化181aa(3.84g)。1H-NMR(CD3CN)：δ 7.39-7.42(m,5H),5.60(d,4H),5.09(d,2H),1.94-1.96(m,2H),1.12-1.17(m,12H)。31P-NMR(CD3CN)：δ - 4.03ppm。使化合物181aa(780mg；2.0mmol)去保護，以產生181-1(三乙基銨鹽)，其未經進一步純化即立即使用。使化合物170-6(356mg；1.0mmol)與181-1反應，以產生經純化181-2(230mg)。使化合 物181-2(230mg)去保護，以產生經純化181a(80mg,0.14mmol)。上述反應係使用170a及177a之製備中所述之方法實施。1H-NMR(CDCl3)：δ 8.25(s,1H),7.55(d,1H),5.93(s,1H),5.81(d,1H),5.66-5.75(m,4H),4.76(dd,2H),4.37-4.46(m,2H),4.15(d,2H),3.86(t,6H),3.70(d,6H),1.65(s,6H),1.25(s,3H)。31P-NMR(CDCl3)：δ - 4.41ppm。
實例168
化合物182a
化合物182-2(0.34g,60%)係自176-1(0.33g)及182-1(0.34g)在丙酮(6mL)中與NaI(0.19g)及K2CO3(0.69g)製得。
化合物182-3(0.28g,74%)係以相同方式自182-2(0.25g,0.45mmol)及雙(乙氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.9mmol)與DIPEA(0.35mL)、BopCl(0.25g)及3-硝基-1,2,4-***(0.11g)在THF(5mL)中製得。純化係利用己烷/EtOAc(30-100%梯度)進行。
將182-3(0.28g,0.33mmol)於80% AcOH水溶液中之溶液於45℃下加熱4h且隨後濃縮。將殘餘物與甲苯共蒸發且隨後與含有少量Et3N(2滴)之MeOH共蒸發。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)進行純化，從而產生182-4(0.22g,84%)。
於0℃下向182-4(148mg,0.18mmol)於EtOAc(0.6mL)中之溶液中添加4N HCl/二噁烷(0.5mL)，且將混合物於RT下保持1h。添加醚且使182a沈澱。過濾混合物並用醚洗滌，以產生182a(100mg,75%)。上述反應係使用176a之製備中所述之方法實施。MS：m/z=704[M+1]。
實例169
化合物183a
將化合物181a(0.010g,0.016mmol)添加至正常鹽水溶液(3mL,pH 7.3)中，並在加熱塊中於37℃下加熱6天。藉由製備型HPLC使用Synergi 4u Hydro-RP管柱(Phenomenex,00G-4375-U0-AX)利用H2O(0.1%甲酸)及ACN(0.1%甲酸)溶劑(在20分鐘內0-65%梯度)純化混合物。於13.0min時洗脫化合物。彙集並凍乾純部分，以產生183a(0.005g,63%)。MS：m/z=487[M+1]。
實例170
化合物184a
將184-1(317mg,0.49mmol)、TPSCl(373mg,1.23mmol)、DMAP(150mg,1.23mmol)及TEA(124mg,1.23mmol)於無水MeCN中之混合物溶液於RT下攪拌過夜。將混合物用銨溶液處理，且隨後於RT下攪拌3h。在減壓下移除溶劑，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生184-2(200mg,63%)。
使184-2(286mg,0.45mmol)及氟化銨(500mg,13.5mmol)於甲醇(10mL)中之溶液回流過夜。在減壓下移除溶劑並在矽膠上純化殘餘物，以產生184a(75mg,57%)。ESI-MS：m/z 289.9[M+H]+。
實例171
化合物185a
化合物185-1(0.44g,34%)係自176-3(0.88g,1.48mmol)及雙(異丁醯氧基甲基)磷酸三乙基銨(3mmol)與DIPEA(1.05mL)。BopCl(0.76g)及3-硝基-1,2,4-***(0.34g)在THF(10mL)中製得。純化係利用己烷/EtOAc(5-100%梯度)進行。化合物185-2(0.43g,85%)係自185-1(0.44g)製得；且185a(0.19g,98%)係自於EtOH(10mL)中之185-2(0.22g)與10% Pd/C(10mg)、4N HCl/二噁烷(132μL)且在H2氣氛下製得。上述反應係使用176a之製備中所述之方法實施。MS：m/z=700[M+1]。
實例172
化合物186a
於0℃下在N2下向186-1(2.0g,7.12mmol)於吡啶(20mL)中之攪拌溶液中添加TMSCl(3.86g,35.58mmol)。將混合物緩慢升溫至RT並攪拌2h。添加PivCl(1.71g,14.23mmol)，且將混合物攪拌24h。於低壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EA(50mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮，以產生粗製產物。將粗產物溶解於MeOH(20mL)中並添加NH4F(1.4g,37.86mmol)。將混合物回流2h。移除溶劑，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-2(2.2g, 85%)。
向186-2(8.5g,23.28mmol)及1,1-二甲氧基環戊烷(2mL)於DMF(15mL)與環戊酮(6mL)之混合物中之溶液中添加TsOH(6.63g,34.93mmol)。將混合物於RT下攪拌12h。將反應物用三乙胺驟冷並於低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-3(6.5g,65%)。
於RT下向186-3(6.0g,13.92mmol)於無水MeOH(60mL)中之攪拌溶液中添加MeONa(2.25g,41.76mmol)。將混合物攪拌12h，且隨後用HOAc中和。於低壓下濃縮混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-4(4.4g,92%)。
於RT下在N2下向186-4(5.0g,14.40mmol)於無水吡啶(50mL)中之攪拌溶液中添加TBSCl(3.24g,21.61mmol)，且將混合物攪拌過夜。於低壓下濃縮混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-5(5.44g,82%)。
於RT下在N2下向186-5(5.0g,10.84mmol)於無水DCM(50mL)中之攪拌溶液中添加MMTrCl(5.01g,16.26mmol)、可力丁(5mL)及AgNO3(2.76g,16.26mmol)，且將混合物攪拌2h。藉由過濾移除沈澱，且於低壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-6(7.1g,89%)。
於RT下在N2下向186-6(7.1g,9.68mmol)於無水THF(70mL)中之攪拌溶液中添加TBAF(5.05g,19.37mmol)，且將混合物攪拌4h。於低壓下濃縮混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-7(5.1g,87%)。
於RT下在N2下向186-7(3.2g,5.17mmol)及吡啶(2.04g,25.85mmol)於無水DCM(30mL)中之攪拌溶液中添加DMP(3.28g,7.75mmol)。將混合物於RT下攪拌3h。將反應物用飽和Na2S2O3溶液驟冷，並用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾 燥，並於低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生醛(1.8g)。於RT下向醛(1.8g,2.92mmol)於二噁烷(29.2mL)中之攪拌溶液中添加37% HCHO(2.36g,29.17mmol)及1N LiOH(1.6mL,2.34mmol)。將混合物於RT下攪拌1.5h。用HOAc中和溶液。將混合物用EtOH(15mL)及NaBH4(1.66g,43.8mmol)處理，並於RT下攪拌2h。將混合物用水驟冷，並於低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-8(2.01g,61%)。
於RT下在N2下向186-8(200mg,0.31mmol)於無水DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加TBDPSCl(170mg,0.62mmol)及咪唑(42mg,0.62mmol)。將混合物於RT下攪拌2h。將混合物用DCM(10mL)稀釋，並用鹽水洗滌。於低壓下濃縮有機相，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-9(175mg,64%)。
於RT下在N2下向186-9(270mg,0.304mmol)於無水DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加BzCl(63mg,0.61mmol)、DMAP(74mg,0.61mmol)及TEA(61mg,0.61mmol)。於RT下攪拌混合物直至起始材料消失為止。於低壓下蒸發混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-10(250mg,83.3%)。
於RT下將於THF(5mL)中之化合物186-10(300mg,0.302mmol)用TBAF(0.61mL，0.61mmol，1M，於THF中)及HOAc(0.2mL)之溶液處理。將混合物於RT下攪拌12h。於低壓下濃縮混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-11(170mg,75%)。
於RT下在N2下向186-11(400mg,0.531mmol)於無水DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加Tf2O(299mg,1.06mmol)及吡啶(84mg,1.06mmol)。於RT下攪拌混合物直至起始材料消失為止。於低壓下濃縮混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生186-12(401mg,85%)。
於RT下在N2下將化合物186-12(500mg,0.564mmol)用THF中之 TBAF(1.0M,2mL)處理。將混合物用水(20mL)稀釋並用DCM萃取。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀186-13(150mg,40.8%)。ESI-MS：m/z 652.1[M+H]+。
將化合物186-13(50mg)溶解於80% HCOOH(10mL)中，且將混合物於45℃下加熱24h。蒸發溶劑且與甲醇/甲苯共蒸發以移除痕量酸。將殘餘物溶解於甲醇中之20%三乙胺中，保持15min並隨後蒸發。藉由矽膠層析以甲醇於DCM中之0%至15%梯度分離化合物186a(18mg,75%)。MS：m/z 312.5[M-1]。
實例173
化合物187a
化合物187aa係自市售3-羥基氧環丁烷(5.0g)製得。1H-NMR(CDCl3)δ 5.73(s,2H),5.48-5.51(m,1H),4.90(d,2H),4.72(d,2H)。化合物187bb(8.0g)係自187aa製得。1H-NMR(CDCl3)δ 5.95(s,2H),5.48-5.51(m,1H),4.90(d,2H),4.72(d,2H)。使苄基磷酸酯(銀鹽)與187bb(8.0g)反應，以產生經純化187cc(1.92g)。1H-NMR(CD3CN)：δ 7.39-7.42(m,5H),5.62(d,4H),5.39-5.42(m,2H),5.15(d,2H),4.80-4.83(m,4H),4.56-4.60(m,4H)。31P-NMR(CD3CN)：δ - 4.55ppm。使化合物187cc去保護，以產生187-1(三乙基銨鹽)，其未經進一步純化即立即使用。使化合物170-6(356mg；1.0mmol)與187-1反應，以產生經純化187-2(230mg)。使化合物187-2(230mg)去保護，以產生經純化187a(12.5mg,0.02mmol)。上述反應係使用170a之製備中所述 之方法實施。1H-NMR(CDCl3)：δ 8.25(s,1H),7.54(d,1H),5.90(s,1H),5.81(d,1H),5.66-5.75(m,4H),5.44-5.49(m,2H),4.88-4.92(m,5H),4.61-4.78(m,5H),4.37-4.46(m,2H),4.21(s,1H),3.49(s,1H),1.25(s,3H)。31P-NMR(CDCl3)：δ - 4.28ppm。
實例174
化合物188a
化合物188-2(70mg,58%)係以相同方式自化合物188-1(90mg；0.1mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.2mmol)與DIPEA(87μL)、BopCl(44mg)及3-硝基-1,2,4-***(29mg)在THF(2mL)中如化合物156a之製備中所述製得。純化係利用己烷/EtOAc以20-80%梯度進行。
化合物188a(25mg,64%)係自188-2(70mg)在乙腈(0.6mL)及4N HCl/二噁烷(50μL)中如209a之製備中所述製得。MS：m/z=658[M+1]。
實例175
化合物189a
化合物189-2(69mg,90%)係自化合物189-1(52mg；0.08mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.16mmol)與DIPEA(74μL)、BopCl(51mg)及3-硝基-1,2,4-***(23mg)在THF(1mL)中如化合物156a之製備中所述製得。純化係利用己烷/EtOAc以20-100%梯度進行。
化合物189a(27mg,62%)係自189-2(65mg)如156a之製備中所述製得。MS：m/z=626[M+1]。
實例176
化合物190a
將185-2及乙酸酐於吡啶中之混合物於RT下攪拌過夜，隨後濃縮並在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)純化，以產生 190-1(12mg,69%)。
化合物190a(10mg,92%)係自於EtOH(0.5mL)中之190-1(12mg)與10% Pd/C(1mg)、4N HCl/二噁烷(7μL)並在H2氣氛下以相同方式176a製得。MS：m/z=742[M+1]。
實例177
化合物191a
於25℃下在N2氣氛下向191-1(3.0g,11.15mmol)於無水吡啶(90mL)中之溶液中添加咪唑(3.03g,44.59mmol)及TBSCl(6.69g,44.59mmol)。將溶液於25℃下攪拌15h。將溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA中。將溶液用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。於低壓下移除溶劑，以產生白色固體狀粗製191-2(4.49g,90%)。
於0℃下向191-2(3.5g,7.04mmol)於EA與EtOH之混合物(1：1,55 mL)中之攪拌溶液中添加TsOH(10.7g,56.34mmol)。將混合物於30℃下攪拌8h。添加水(30mL)，且將溶液移除至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之10% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀191-3(1.75g,65%)。
於25℃下在N2下向191-3(3.4g,8.88mmol)於無水吡啶(17mL)中之溶液中添加可力丁(4.3g,35.51mmol)、AgNO3(5.50g,35.51mmol)及MMTrCl(8.02g,26.63mmol)。將混合物於25℃下攪拌12h。添加MeOH(20mL)，且於低壓下移除溶劑至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之10% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀191-4(5.76g,70%)。
於-78℃下向191-4(2.0g,2.16mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加Cl2CHCOOH(2.8g,21.57mmol)。使混合物升溫至-10℃並於此溫度下攪拌20min。於-10℃下用飽和NaHCO3驟冷反應物。將混合物用DCM萃取，用鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。於低壓下濃縮溶液。在矽膠管柱(於PE中之10% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀191-5(0.99g,70%)。
向191-5(3.5g,5.34mmol)於無水DMSO(35mL)中之攪拌溶液中添加DCC(3.30g,16.03mmol)及Py．TFA(1.03g,5.34mmol)。將混合物於30℃下攪拌1h。於0℃下將反應物用冷水驟冷，並用EA(3×60mL)萃取。過濾沈澱。將有機層用鹽水(3×)洗滌並經無水MgSO4乾燥。於低壓下濃縮有機相，以產生黃色油狀粗製191-6(3.5g)。
向191-6(3.5g,5.34mmol)於MeCN(35mL)中之攪拌溶液中添加37% HCHO(11.1mL)及TEA(4.33g,42.7mmol)。將混合物於25℃下攪拌12h。將混合物用EtOH(26mL)及NaBH4(3.25g,85.5mmol)處理且隨後攪拌30min。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，並用EA(3×60mL)萃取。將有機層經無水MgSO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之10% EA至於PE中之50% DCM)純化殘餘物，以產生白 色固體狀191-7(1.46g,40%)。
於-35℃下在N2氣氛下向191-7(1.85g,2.7mmol)於吡啶(24mL)及DCM(9.6mL)中之攪拌溶液中添加DMTrCl(1.3g,3.9mmol)。將溶液於25℃下攪拌16h。將混合物用MeOH(15mL)處理並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之EA，10%至30%)純化殘餘物，以產生白色固體狀191-8(1.60g,60%)。
向191-8(1.07g,1.08mmol)於無水吡啶(5mL)中之溶液中添加AgNO3(0.65g,3.79mmol)及TBDPSCl(1.04g,3.79mmol)。將混合物於25℃下攪拌16h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。用鹽水洗滌所得溶液。將有機層經無水MgSO4乾燥並於低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之10% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀191-9(0.93g,70%)。
於-78℃下向191-9(1g,0.82mmol)於無水DCM(13.43mL)中之攪拌溶液中添加Cl2CHCOOH(2.69mL)。將混合物於-10℃下攪拌20min。將反應物用飽和NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM形式中之MeOH，0.5%至2%)純化有機相，以產生固體狀191-10(0.48g,65%)。
於-35℃下向191-10(0.4g,0.433mmol)於無水DCM(2.7mL)中之冰***液中逐滴添加吡啶(171mg,2.17mmol)及Tf2O(183mg,0.65mmol)。將混合物於-10℃下攪拌20min。用冰水驟冷反應物並攪拌30min。用DCM(3×20mL)萃取混合物。將有機相用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮，以產生粗製191-11(0.46g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
向191-11(0.46g,0.43mmol)於無水DMF(2.5mL)中之溶液中添加NaN3(42mg,0.65mmol)。將混合物於30℃下攪拌16h。將溶液用 水稀釋並用EA(3×30mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之EA，5%至15%)上純化殘餘物，以產生固體狀191-12(0.31g,70%)。
於70℃下向191-12(0.31g,0.33mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NH4F(0.36g,9.81mmol)。將混合物於此溫度下攪拌24h。將混合物蒸發至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之MeOH，0.5%至2.5%)上純化殘餘物，以產生白色固體狀191-13(117mg,60%)。
將化合物191-13(300mg,0.50mmol)溶解於80% HOAc(20mL)中。將混合物於55℃下攪拌1h。將反應物用MeOH驟冷並於低壓下濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀191a(100mg,61.3%)。ESI-LCMS：m/z 325.1[M+H]+。
實例178
化合物192a
於R.T.下向113a(200mg,0.67mmol)於無水吡啶(5mL)中之溶液中添加TBSCl(120mg,0.8mmol)。將混合物攪拌過夜，且用EA稀釋反應混合物。將混合物用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾並濃縮以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於DCM中之5% MeOH至於DCM中之25% MeOH)對其進行純化，以產生白色固體狀 192-1(153mg,55%)。
於R.T.下向192-1(54mg,0.13mmol)於無水DCM(2mL)中之溶液中添加可力丁(95μL,0.78mmol)、DMTrCl(262mg,0.78mmol)及AgNO3(66mg,0.39mmol)。將混合物攪拌過夜，且隨後用DCM(5mL)稀釋。經由預填充矽藻土漏斗過濾混合物，且用NaHCO3水溶液、1.0M檸檬酸溶液及隨後鹽水洗滌濾液。將有機層經Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠管柱層析(於PE中之25% EA至100%EA)純化殘餘物，以產生192-2(83.5mg,63.6%)。
於冰浴溫度下向192-2(83mg,0.081mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加TBAF於THF(0.122mL,0.122mmol)中之1M溶液。將混合物攪拌1.5h。將混合物用EA稀釋，並用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥並濃縮以產生粗產物，藉由矽膠管柱層析(DCM至於DCM中之5% MeOH)對其進行純化，以產生白色發泡體狀192-3(66.6mg,91%)。
將化合物192-3(66.6mg,0.074mmol)與甲苯及THF(3×)共蒸發。添加雙(POC)磷酸酯(33mg,0.96mmol)，且隨後與甲苯(3×)共蒸發。將混合物溶解於無水THF(1.5mL)中並在冰浴(0℃至5℃)中冷卻。連續添加3-硝基-1,2,4-***(13mg,0.11mmol)、二異丙基乙基胺(54μL,0.3mmol)及BOP-Cl(28mg,0.11mmol)。將混合物於0℃至5℃下攪拌2h，用EtOAc稀釋，用1.0M檸檬酸、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2：i-PrOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以產生白色固體狀192-4(68mg,76%)。
將化合物192-4(68mg,0.07mmol)溶解於80% HCOOH中。將混合物於R.T.下攪拌2h。於R.T.下蒸發溶劑且與甲苯(3×)共蒸發。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在反相HPLC(C18)上使用CH3CN及H2O純化。凍乾產物，以產生白色發泡體狀192a(4.8mg,14%)。ESI-LCMS：m/z=613.1[M+H]+,1225.2[2M+H]+。
實例179
化合物193a
於R.T.(18℃)下將化合物AA-1(2.20g,3.84mmol)溶解於80% HCOOH(40mL)中。將混合物於R.T.下攪拌12h。在低壓下移除溶劑。藉由管柱層析使用於己烷中之50% EA純化殘餘物，以產生白色固體狀AA-2(1.05g,91.3%)。
於R.T.(16℃)下在N2氣氛下向AA-2(1g,3.32mmol)於無水吡啶(20mL)中之攪拌溶液中添加TBSCl(747mg,4.98mmol)及咪唑(451mg,6.64mmol)。將混合物於R.T.下攪拌4h。將所得溶液在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於EA(100mL)中。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌並經無水MgSO4乾燥。將溶液濃縮至乾燥，並在矽膠管柱上使用於己烷中之20% EA純化殘餘物，以產生白色固體狀AA-3(1.4g,79.5%)。
於R.T.(15℃)下向AA-3(1.50g，2.83mmol，1.00當量)於無水CH3CN(28mL)中之攪拌溶液中添加TPSCl(1.71g，5.80mmol，2.05當量)、DMAP(691.70mg，5.66mmol，2.00當量)及TEA(573.00mg，5.66mmol，2.00當量)。將混合物攪拌2h。添加NH3.H2O(20 mL)，且將混合物攪拌3h。將混合物用EA(3×60mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之30% EA)上純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀AA-4(2.3g，粗產物)。
於R.T.(15℃)下在N2氣氛下向AA-4(1.90g,2.34mmol)於無水DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加DMTrCl(1.82g,3.49mmol)及2,4,6-三甲基吡啶(1.00g,8.25mmol)。將混合物於R.T.下攪拌12h。添加MeOH(20mL)。過濾混合物並將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA(80mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀AA-5(1.4g，粗產物)。
將化合物AA-5(2.40g,2.60mmol)溶解於TBAF(10mL，1M，於THF中)中。將混合物於R.T.(15℃)下攪拌30min。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於EA(60mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀AA(1.50g,95.8%)。ESI-MS：m/z 625.3[M+Na]+。
於R.T.(15℃)下在N2氣氛下向AA(60.0mg，99.57μmol，1.00當量)於吡啶(1mL)中之溶液中以1份添加異丁酸酐(31.50mg，199.13μmol，2.00當量)。將混合物於R.T.下攪拌12h。濃縮混合物，且將殘餘物分配在EA與水之間。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並經無水Na2SO4乾燥。過濾混合物並將濾液濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以得到白色固體狀193-1(59.00mg,79.77%)。
將化合物193-1(57.00mg，76.74μmol，1.00當量)溶解於80% CH3COOH(8mL)中。將溶液於R.T.(15℃)下攪拌12h。將混合物濃縮 至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之2.5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀193a(23.00mg,68.05%)。ESI-MS：m/z 441.2[M+H]+,463.2[M+Na]+。
實例180
化合物194a
化合物194-1係以與193-1類似之方式使用於吡啶(1mL)中之AA(60.00mg，99.57μmol，1.00當量)及丙酸酐(25.92mg，199.13μmol，2.00當量)製得。194-1(白色固體，56.00mg，78.69%)。
化合物194a係以與193a類似之方式使用194-1(54.00mg，75.55μmol，1.00當量)製得。化合物194a(白色發泡體，18.00mg，57.78%)。ESI-MS：m/z 413.1[M+H]+。
實例181
化合物195a
化合物195-1係以與193-1類似之方式使用於吡啶(1mL)中之AA(62.00mg，102.89μmol，1.00當量)及戊酸酐(38.32mg，205.77μmol，2.00當量)製得。化合物195-1(白色固體，60.00mg，75.65%)。
化合物195a係以與193a類似之方式使用195-1(75.00mg，97.30μmol，1.00當量)製得。化合物195a(白色發泡體，28.00mg， 61.43%)。ESI-MS：m/z 469.2[M+H]+。
實例182
化合物196a
化合物196-2(40.7mg,53%)係以相同方式自196-1(50mg,0.087mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸酯(58mg,0.175mmol)與DIPEA(75μL,0.52mmol)、BOP-Cl(66.2mg,0.26mmol)及3-硝基-1,2,4-***(30mg,0.26mmol)於THF(0.4mL)中以與192-4類似之方式製得。
將化合物196-2(40mg,0.045mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(34μL,0.135mmol)中之4N HCl。將混合物於R.T.下攪拌3h。添加無水EtOH(200μL)。於R.T.下蒸發溶劑並與甲苯(3×)共蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上利用MeOH/CH2Cl2(5-7%梯度)純化殘餘物並凍乾，從而產生白色發泡體狀196a(15.4mg,76%)。ESI-LCMS：m/z=614.15[M+H]+,1227.2[2M+H]+。
實例183
化合物197a
於0℃(冰/水浴)下向196-1(80mg,0.14mmol)於無水CH3CN(2.0mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(0.092mL,1.12mmol)。隨後添加磷氯酸苯基(異丙氧基-L-丙胺酸基)酯之溶液(128mg，0.42mmol， 溶解於CH3CN(0.5mL)中)(根據如McGuigan等人，J.Med.Chem.(2008)51：5807-5812中所述之一般程序製得)。將溶液於0℃至5℃下攪拌h且隨後於R.T.下攪拌16h。將混合物冷卻至0℃至5℃，用EA稀釋，之後添加水(5mL)。將溶液用1.0M檸檬酸、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用MgSO4乾燥。在二氧化矽(10g管柱)上利用EA/己烷(25-100%梯度)純化殘餘物，以產生發泡體狀197-1(57.3mg,49%)。
將化合物197-1(57.3mg,0.07mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(68μL,0.27mmol)中之4N HCl。將混合物於R.T.下攪拌2h，並添加無水EtOH(100μL)。於R.T.下蒸發溶劑並與甲苯(3×)共蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上利用MeOH/CH2Cl2(1-7%梯度)純化殘餘物並凍乾，以產生白色發泡體狀197a(27.8mg,72%)。ESI-LCMS：m/z=571.1[M+H]+,1141.2[2M+H]+。
實例184
化合物198a
化合物198-1(68.4mg,44.7%)係自196-1(100mg,0.174mmol)及雙(第三丁氧基羰基氧基甲基)磷酸酯(126mg,0.35mmol)與DIPEA(192μL,1.04mmol)、BOP-Cl(133mg,0.52mmol)及3-硝基-1,2,4-***(59mg,0.52mmol)在THF(1.5mL)中以與192-4相同之方式製得。
化合物198a(31.4mg,67%)係自198-1(68mg,0.077mmol)以與196a相同之方式製得。ESI-LCMS：m/z=627.15[M+Na]+,1219.25[2M+H]+。
實例185
化合物199a
向196-1(100mg,0.175mmol)於無水CH3CN(2mL)中之溶液中添加於CH3CN(0.25M；0.84mL,0.21mmol)中之5-乙基硫基-1H-四唑。於0℃至5℃下逐滴添加於CH3CN(1mL)中之雙-SATE-胺基磷醯酯(95mg,0.21mmol)。於0℃至5℃下在Ar下將混合物攪拌2h。添加77% m-CPBA(78mg，0.35mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且於0℃至5℃下在Ar下將混合物攪拌2h。將混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用1.0M檸檬酸、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，並用MgSO4乾燥。過濾混合物，且在真空中蒸發溶劑。在二氧化矽(10g管柱)上利用EA/己烷(20-100%梯度)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀199-1(105mg,63.6%)。
將化合物199-1(105mg,0.112mmol)溶解於無水CH3CN(0.8mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(84μL,0.334mmol)中之4N HCl。將混合物於R.T.下攪拌2h。添加無水EtOH(100μL)。於R.T.下蒸發溶劑並與甲苯(3×)共蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上利用MeOH/CH2Cl2(1-7%梯度)純化殘餘物並凍乾，以產生白色發泡體狀199a(42.7mg,57%)。ESI-LCMS：m/z=692.15[M+Na]+,1339.30[2M+H]+。
實例186
化合物200a
將化合物118-2(32mg,0.1mmol)溶解於無水THF(3mL)中並於0℃下添加異丙基溴化鎂於THF(0.1mL)中之2M溶液。於RT下將反應物靜置1h，且添加硫代磷氯酸苯基(異丙基-L-丙胺酸基)酯(0.3mmol)。將混合物於RT下靜置過夜。LSMS分析顯示約20%未反應起始材料。添加相同量之格氏試劑及硫代磷氯酸酯，且將混合物於37℃下加熱4h。將反應物用NH4Cl驟冷。將產物用EA萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發。將所得油狀物溶解於80%甲酸(4mL)中並在1h內蒸發。藉由RP HPLC以甲醇於水中之30%至95%之梯度在Synergy 4u Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化200a，從而產生無色固體。200a(7mg，產率12.5%)。MS m/z=560.0[M-H]。
實例187
化合物201a及202a
藉由RP-HPLC分離118a之非對映異構物。在Synergi Hydro RP 30×250m 4u粒子管柱(Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX)上以經26min於H2O中之10-43%ACN之梯度洗脫202a(29.5min)及201a(30.1min)。凍乾純部分以產生白色粉末。202a：31P-NMR(DMSO-d6)3.448ppm；MS m/z=544[M-1]；201a：31P-NMR(DMSO-d6)3.538ppm；MS m/z=544[M-1]。
實例188
化合物203a及204a
藉由RP-HPLC分離123a之非對映異構物。在Synergi Hydro RP 30×250m 4u粒子管柱(Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX)上以經26分鐘於H2O中之25-52%ACN之梯度洗脫203a(24.8min)及204a(25.3min)。凍乾純部分以產生白色粉末。203a：31P-NMR(DMSO-d6)3.492ppm；MS m/z=584M-1。204a：31P-NMR(DMSO-d6)3.528ppm；MS m/z=584[M-1]。
實例189
化合物205a
將205-1(25mg,0.04mmol)於80% HCOOH水溶液中之溶液於RT下保持3h。將混合物濃縮並與甲苯共蒸發。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以產生205-2(8mg,54%)。
於RT下將205-2(8mg,0.02mmol)於乙腈(0.4mL)中之混合物與NMI(15mL，8當量)及磷氯酸酯試劑一起攪拌過夜。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EtOAc及水稀釋。分離有機層，用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以產生205a(9mg,66%)。 MS：m/z=683[M+1]。
實例190
化合物206a，雙-鋰鹽
化合物206-1係使用用於製備化合物117a之類似程序使用丙胺酸苄基酯鹽酸鹽合成。LCMS：m/z=592[M-1]-。
向206-1(1.1g,1.85mmol)於二噁烷(15mL)及水(3mL)中之溶液中添加三乙基乙酸銨水溶液(2M,2mL,4mmol)，之後添加Pd-C(10%,100mg)。將混合物氫化(氣球)2h，並藉由HPLC監測。過濾出觸媒並將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於高氯酸鋰於丙酮(25mL)中之3%溶液中。藉由過濾分離固體，用丙酮沖洗並在真空下乾燥，以產生206a(雙-鋰鹽)(731mg,90%)。LCMS：m/z 426=[M-1]-。
實例191
化合物207a
於RT下用90% HOAc(150mL)處理化合物207-1(15.0g,25.55 mmol)。將混合物於110℃下攪拌12h，且隨後於低壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且用鹽水洗滌溶液。將有機相經無水Na2SO4乾燥，且隨後於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀207-2(11.0g,88.9%)。
於RT下用MeOH(200mL,7M)中之NH3處理化合物207-2(12.0g,24.79mmol)。將溶液於RT下攪拌12h，且隨後於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之10% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀207-3(6.5g,95.0%)。
於0℃下向207-3(4.3g,15.58mmol)、PPh3(8.16g,31.15mmol)、咪唑(2.11g,31.15mmol)及吡啶(15mL)於無水THF(45mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加I2(7.91g,31.15mmol)於THF(100mL)中之溶液。使混合物緩慢升溫至RT並攪拌過夜。用MeOH(100mL)驟冷混合物。於低壓下移除溶劑，且將殘餘物重新溶解於EA與THF之混合物(0.2L,10：1)中。將有機相用飽和Na2S2O3水溶液(2×)洗滌。將水相用EA與THF之混合物(0.2L，10：1，2×)萃取。經無水Na2SO4乾燥濃縮之有機相。在矽膠管柱(於DCM中之0-10% MeOH)上純化殘餘物，以得到白色固體狀207-4(5.1g,85.0%)。
於RT下在N2下將化合物207-4(800mg,2.07mmol)溶解於DBU(4mL)與THF(4mL)之混合物中。將溶液於RT下攪拌1h。將混合物用HOAc中和，並用EA與THF之混合物(10：1,40mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌並經無水Na2SO4乾燥。藉由管柱層析(於DCM中之0-10% MeOH)純化濃縮之有機相，以產生白色固體狀207-5(240mg,44.9%)。
在N2下向207-5(1.20g,4.65mmol)於無水MeCN(12mL)中之冰冷卻之溶液中添加NIS(1.57g,6.97mmol)及TEA˙3HF(1.12g,6.97mmol)。將混合物於RT下攪拌5h。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟 冷，並用EA(3×100mL)萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下蒸發至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之0-5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀207-6(0.91g,48.6%)。
於RT下向207-6(1.2g,2.97mmol)於無水DCM(12mL)中之攪拌溶液中連續添加BzCl(0.83g,5.94mmol)、TEA(0.6g,5.94mmol)及DMAP(0.72g,5.94mmol)。將混合物於RT下攪拌12h。將反應物用水驟冷，並用EA(3×60mL)萃取。於低壓下濃縮有機相。藉由管柱層析(於DCM中之0-5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀207-7(1.2g,66.2%)。
將四丁基氫氧化銨(25.78mL,51.78mmol)用TFA(4.3mL)中和至pH=4，且將溶液添加至207-7(1.09g,2.14mmol)於DCM(30mL)中之溶液中。在劇烈攪拌下逐份添加m-CPBA(1.85g,10.74mmol)，且將混合物攪拌12h。將混合物用EA(100mL)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉洗滌。於低壓下濃縮有機相。藉由管柱層析(於PE中之50% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀207-8(350mg,41.1%)。
於RT下用MeOH(10mL,7M)中之NH3處理化合物207-8(280mg,0.704mmol)。將混合物於RT下攪拌2h。於低壓下濃縮混合物。藉由管柱層析(於DCM中之0-10% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀207a(110mg,53.1%)。ESI-LCMS：m/z 295.1[M+H]+。
實例192
化合物208a
化合物208-2(0.20g,64%)係以相同方式自208-1(0.16g；0.49 mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.74mmol)與DIPEA(0.34mL)、BopCl(250mg)及3-硝基-1,2,4-***(112mg)在THF(5mL)中遵循用於176-4之製備之程序製得。
將208-2(0.20g；0.31mmol)於80% HCOOH水溶液中之溶液於RT下攪拌2h，且隨後濃縮。將殘餘物與甲苯共蒸發且隨後與含有少量Et3N(2滴)之MeOH共蒸發。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化，之後在Synergi Hydro RP管柱250×30mm(Phenomenex P/N 00G-4375-U0-AX)上使用H2O及ACN(二者皆為50mM TEAA)以5輪進行RP-HPLC純化。梯度係在20min內25-75% ACN，24mL/min，254nM檢測。在16.0min時洗脫產物。彙集並凍乾純部分。藉由將產物溶解於DMSO(2mL)中及僅使用H2O及ACN將產物注射於同一管柱上移除TEAA。彙集並凍乾純部分以產生208a(18mg)。MS：m/z=1197[2M+1]。
實例193
化合物209a
化合物209-2(158mg,50%)係自209-1(0.21g；0.35mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.54mmol)與DIPEA(0.18mL)、BopCl(178mg)及3-硝基-1,2,4-***(80mg)在THF(4mL)中製 得。
將209-2(158mg)於乙腈(1mL)及HCl(4N/二噁烷；85μL)中之溶液於RT下攪拌30min。將反應物用MeOH驟冷並濃縮。在矽膠(10g管柱)上利用CH2Cl2/i-PrOH(3-10%梯度)純化殘餘物，以產生209a(85mg,76%)。MS：m/z=656[M+1]。
實例194
化合物210a
向雙(異丙基氧基羰基氧基乙基-1)磷酸三乙基銨(0.28mmol，自100mg雙(異丙基氧基羰基氧基乙基-1)磷酸酯及40μL Et3N製得)於THF中之溶液中添加210-1(60mg,0.18mmol)。蒸發混合物並藉由與吡啶、之後甲苯共蒸發使得無水。將蒸發之殘餘物溶解於無水THF(2.5mL)中並在冰浴中冷卻。添加二異丙基乙基胺(94μL，3當量)，之後添加BOP-Cl(92mg，2當量)及3-硝基-1,2,4-***(41mg，2當量)。將混合物於0℃下攪拌90min，用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。在矽膠管柱上利用CH2Cl2/i-PrOH(3-10%梯度)純化殘餘物，以產生210-2(19mg,17%)。
將210-2(19mg,0.03mmol)於80% HCOOH水溶液中之溶液於RT下攪拌90min，且隨後濃縮。將殘餘物與甲苯共蒸發且隨後與含有少量Et3N(1滴)之MeOH共蒸發。在矽膠管柱上利用CH2Cl2/MeOH(4-10%梯度)純化，從而產生210a(5mg,26%)。MS：m/z=629[M-1]。
實例195
化合物211a
將苄基氧基羰基-L-纈胺酸(55mg,0.22mmol)於THF(1mL)及CDI(36mg,0.22mmol)中之混合物於RT下攪拌1.5h且隨後於40℃下攪拌20min。於80℃下將溶液添加至化合物156a(122mg,0.2mmol)及DMAP(3mg,0.03mmol)於DMF(1.5mL)及TEA(0.75mL)中之混合物中。將混合物於80℃下攪拌1h。在冷卻後，濃縮混合物，且將殘餘物分配在第三丁基甲基醚與水之間。將有機層用0.1N檸檬酸、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。在矽膠管柱上利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)純化殘餘物，以產生無色發泡體狀211-1(83mg,50%)。
向211-1(83mg,0.1mmol)於EtOH中之溶液中添加HCl(4N，於二噁烷中；50μL，2當量)及10% Pd/C(5mg)。將混合物在H2氣氛(正常壓力)下攪拌1h。藉由經由矽藻土墊過濾移除觸媒，且蒸發濾液，以產生白色固體狀211a(50mg)。MS：m/z=702[M+1]。
實例196
三磷酸酯之製備
將無水核苷(0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.7mL)與吡啶(0.3mL)之混合物中。於42℃浴溫下將混合物在真空中蒸發15min，且隨後冷卻至R.T。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加POCl3(9μL,0.11mmol)，且將混合物於R.T.下保持40min。藉由LCMS控制反應並藉由相應核苷5’-單磷酸酯之出現進行監測。達成50%以上轉換後，添加焦磷酸酯之四丁基銨鹽(150mg)，之後添加DMF(0.5mL)以得到均質溶液。於環境溫度下1.5小時後，將反應物用水(10mL)稀釋 並裝載於具有Q Sepharose High Performance之管柱HiLoad 16/10上。分離係以於50mM TRIS-緩衝液(pH 7.5)中之0至1N NaCl之線性梯度進行。於75-80% B下洗脫三磷酸酯。濃縮相應部分。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上達成脫鹽。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。
化合物213a：將具有4’-疊氮基烷基之5’-三磷酸核苷溶解於水(0.1mL)中，添加甲醇(3mL)，之後添加10% Pd/C(3mg)。使氫鼓泡通過溶液達2h。過濾出觸媒，且藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化濾液。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至20%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。
實例197
化合物240a
將化合物240-1(109mg)溶解於80% HCOOH(15mL)中並於RT下保持3h，隨後蒸發。將殘餘物於RT下用NH3/MeOH處理1h以移除含有甲醯基之副產物。在蒸發後，藉由使用甲醇結晶純化240a，以產生240a(52mg,86%)。MS：339.6[M-1],679.7[2M-1]。
實例198
化合物259a
向N-Boc-L-纈胺酸(620.78mg,2.86mmol)及TEA(144.57mg,1.43mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液中添加BB(250.00mg,285.73μmol)。將混合物與吡啶及甲苯共蒸發以移除水。將殘餘物溶解於THF(2.5mL)中。於R.T.(18℃)下添加DIPEA(369.28mg,2.86mmol)，之後添加BOP-Cl(363.68mg,1.43mmol)及3-硝基-1H-1,2,4-***(162.95mg,1.43mmol)。將混合物於R.T.下攪拌12h且隨後用EA(40mL)稀釋。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之30% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀259-1(220mg，粗產物)。
將化合物259-1(250.0mg,232.73μmol)溶解於80% CH3COOH(30mL)中。將溶液加熱至50℃並攪拌12h。將反應物用MeOH驟冷，且將溶液濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀259-2(80.00mg,68.82%)。
於R.T.(19℃)下將化合物259-2(78.00mg,156.16μmol)溶解於 HCl/二噁烷(1.5mL)及EA(1.5mL)中。將混合物於R.T.下攪拌30min。將溶液於低壓下濃縮至乾燥。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀259a(23mg,31.25%)。ESI-MS：m/z 400.20[M+H]+,799.36[2M+H]+。
實例199
化合物265a
向265-1(21.0g,85.7mmol)於DMF(100mL)中之攪拌溶液中逐份添加苯甲醯基酐(9.66g,87mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物與CH2Cl2一起研磨，以產生白色固體狀265-2(29.90g,100%)。
於0℃下向265-2(10.0g,28.65mmol)、PPh3(15.01g,57.30mmol)及吡啶(20mL)於無水THF(100mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加I2(14.55g,57.30mmol)於THF(50mL)中之溶液。在添加後，使混合物升溫至R.T.並攪拌14小時。將反應物用飽和Na2S2O3水溶液(150mL)驟冷並用EA(100mL，3次)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(DCM/MeOH=100：1至50：1)上純化殘餘物，以得到白色固體 狀265-3(4.61g,35.1%)。
於0℃下經10min向265-3(4.6g,10.02mmol)於無水DMF(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK(3.36g,30.06mmol)於DMF(20mL)中之懸浮液。將混合物於R.T.下攪拌2小時。隨後將混合物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)驟冷，並用THF及EA萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(MeOH/DCM=1/100至1/30)上純化殘餘物，以得到白色固體狀265-4(3.30g,99.6%)。
向BnEt3NCl(11.69g,50.2mmol)於MeCN(50mL)中之攪拌溶液中添加NaN3(3.26g,50.2mmol)。將混合物超音波處理20min且隨後於R.T.下攪拌16小時。將溶液過濾至265-4(3.31g,10.02mmol)及NMM(5.02g,50.2mmol)於無水THF(80mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，並逐滴添加I2(12.5g,50.2mmol)於THF(40mL)中之溶液。於0℃至10℃下繼續攪拌20小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至不釋出氣體為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至獲得淺黃色溶液為止。濃縮溶液且隨後用EA稀釋。將有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE：EA：DCM=1：1：1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀265-5(14.7g,84%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 11.41(s,1H),8.19(d,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),6.44(d,J=6.8Hz,1H),6.13(d,J=20.4Hz,1H),5.36-5.41(m,1H),4.70-4.76(m,1H),3.72(dd,J 1 =17.6Hz,J 2 =11.6Hz,2H)。
於0℃下向265-5(3.6g,7.20mmol)於無水吡啶(80mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BzCl(1.31g,9.36mmol)。將混合物於R.T.下攪拌10小時。將反應物用H2O驟冷，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)上純化殘餘物，以產生淺黃色發泡體狀265-6 (3.2g,73.7%)。
將化合物265-6(2.0g,3.31mmol)、BzONa(4.76g,33.1mmol)及15-冠-5(7.28g,33.1mmol)懸浮於DMF(100mL)中。將混合物於60℃至70℃下攪拌3天。藉由過濾移除沈澱並將濾液用EA稀釋。將溶液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱(PE/EA=4/1至2/1)上純化殘餘物，以得到淺黃色發泡體狀化合物265-7(1.0g,50.7%)。
將化合物265-7(0.5g,0.84mmol)溶解於甲醇氨(30mL)中，且將混合物於R.T.下攪拌14小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(DCM/MeOH=30：1至10：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀265a(0.11g,41.8%)。ESI-MS：m/z=287[M+H]+,573[2M+H]+。
實例200
化合物266a
於0℃下向266-1(4.6g,16.2mmol)於無水吡啶(40mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BzCl(7.3g,51.8mmol)。將混合物於R.T.下攪拌14小時。將反應物用H2O驟冷，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中並用飽和NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)上純化殘餘物，以產生266-2(7.4g,84.1%)。
將化合物266-2(7.4g,12.4mmol)、DMAP(3.1g,24.8mmol)、TPSCl(7.5g,24.8mol)及Et3N(2.5g,24.8mmol)懸浮於MeCN(50mL)中。將混合物於R.T.下攪拌14小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於 THF中之NH3(200mL)中。將混合物於R.T.下攪拌2小時。移除溶劑，並在矽膠管柱(DCM/MeOH=100：1至50：1)上純化殘餘物，以產生粗產物。將粗產物溶解於無水吡啶(50mL)中，並於0℃下逐滴添加BzCl(1.7g,12.2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌14小時。將反應物用H2O驟冷，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中並用飽和NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱(PE/EA=10/1至1/1)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀266-3(4.2g,48.4%)。
將化合物266-3(4.2g,6.0mmol)溶解於200mL飽和甲醇氨中，且將混合物於R.T.下攪拌14小時。移除溶劑且隨後添加水。將水性混合物用DCM洗滌若干次並凍乾，以產生白色固體狀266a(1.5g,88%)。ESI-MS：m/z=285[M+H]+。
實例201
化合物274a
將化合物274-1(100mg,0.174mmol)與無水吡啶(3×)、甲苯(3×)及CH3CN(3×)共蒸發，並在高真空下乾燥過夜。將274-1溶解於CH3CN(2mL)中。於0℃至5℃下添加質子海綿(112mg,0.52mmol)、POCl3(49uL,0.52mmol)。將混合物於0℃至5℃下攪拌3h，以產生中間體274-2。向此溶液中添加L-丙胺酸異丙基酯鹽酸鹽(146mg,0.87mmol)及TEA(114uL,1.74mmol)。將混合物於0℃至5℃下攪拌4h。 將混合物於0℃至5℃下攪拌2h，隨後用EtOAc稀釋。將混合物用1.0M檸檬酸、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。在二氧化矽(10g管柱)上利用CH2Cl2/MeOH(0-7%梯度)純化殘餘物，以產生白色固體狀274-3(67mg,43.7%)。
將化合物274-3(65mg,0.074mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(55μL,0.22mmol)中之4N HCl。將混合物於R.T.下攪拌1.5h。添加第二份於二噁烷(15μL)中之4N HCl，且將混合物於R.T.下攪拌2h。添加無水EtOH(300μL)。於R.T.下蒸發溶劑並與甲苯(3×)共蒸發。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在反相HPLC(C18)上利用CH3CN及水純化，並凍乾，以產生白色發泡體狀274a(9mg,20%)。ESI-LCMS：m/z=608.15[M+H]+,1215.3[2M+H]+。
實例202
化合物275a
於-75℃下經1h向N,N-二異丙基磷酸二次氯酸酯(1.0mL,5.5mmol)於THF(35mL)中之攪拌溶液中逐滴添加275-1(4.7g,11.2 mmol；根據程序Villard等人，Bioorg.Med.Chem.(2008)16：7321-7329製得)及Et3N(3.4mL,24.2mmol)於THF(25mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌4h。過濾混合物，且濃縮濾液。在矽膠管柱上利用EtOAc/己烷(2-20%梯度)純化油性殘餘物，以產生275-3(1.4g,26%)。
向275-2(50mg,0.08mmol)及275-3(110mg,0.11mmol)於CH3CN(1.0mL)中之溶液中添加5-(乙基硫基)四唑(0.75mL，0.16mmol；0.25M，於CH3CN中)。將混合物於R.T.下攪拌1h。將混合物冷卻至-40℃，並添加3-氯過氧苯甲酸(37mg,0.16mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中之溶液。經1h使混合物升溫至R.T.。將反應物用飽和NaHCO3水溶液中之7% Na2S2O3溶液驟冷。將混合物用EtOAc稀釋，且分離各層。將有機層用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，並在矽膠管柱上利用EtOAc/己烷(30-100%梯度)純化殘餘物，以產生275-4(52mg,45%)。
將275-4(52mg,0.036mmol)於MeCN(0.5mL)及HCl(45μL；4N，於二噁烷中)中之溶液於R.T.下攪拌20h。將反應物用MeOH驟冷，且蒸發溶劑。將殘餘物與甲苯共蒸發並在矽膠管柱上利用MeOH/CH2Cl2(4-10%梯度)純化，以產生275a(14mg,51%)。ESI-LCMS：m/z=702[M+H]+。
實例203
化合物276a
藉由與吡啶一起蒸發使得276-1(0.14g,0.24mmol；根據於2007年12月28日提出申請之WO 2008/082601中所述程序製得)與275-2(120mg,0.2mmol)之混合物無水且隨後將其溶解於吡啶(3mL)中。於-15℃下逐滴添加新戊醯氯(48μL)。將混合物於-15℃下攪拌2h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並用CH2Cl2稀釋。將有機層用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，並在矽膠管柱上利用EtOAc/己烷(30-100%梯度)純化殘餘物，以產生276-2(50mg,24%)。
將於CCl4(0.8mL)中之276-2(43mg；0.04mmol)、L-纈胺酸異丙基酯鹽酸鹽(20mg,0.12mmol)與Et3N(33μl,0.24mmol)之混合物於R.T.下攪拌2h。將混合物用EtOAc稀釋。將混合物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，並在矽膠管柱上利用i-PrOH/CH2Cl2(2-10%梯度)將殘餘物純化為276-3(35mg,75%)。
將276-3(35mg,0.03mmol)於MeCN(0.4mL)及HCl(40μL；4N，於二噁烷中)中之溶液於R.T.下攪拌4h。在添加MeOH下驟冷反應物，且蒸發溶劑。將殘餘物與甲苯共蒸發並在矽膠管柱上利用MeOH/CH2Cl2(4-10%梯度)純化，以產生276a(11mg,56%)。ESI-LCMS：m/z=655[M+H]+。
實例204
化合物277a
於R.T.(17℃)下在N2氣氛下向AA(300.0mg,497.83μmol)於無水吡啶(0.5mL)中之攪拌溶液中添加DMTrCl(337.36mg,995.66μmol)。將溶液於50℃至60℃下攪拌12h。將混合物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於EA(40mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥並於低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱上使用於PE中之20% EA純化殘餘物，以產生白色固體狀277-1(300mg,66.59%)。
於R.T.(18℃)下在N2氣氛下向277-1(100.00mg,110.50μmol)於無水吡啶(0.5mL)中之攪拌溶液中添加DMAP(6.75mg,55.25μmol)、DCC(22.80mg,110.50μmol)及正辛酸(31.87mg,221.00μmol)。將溶液於R.T.下攪拌12h。將溶液在減壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱上使用於PE中之15% EA純化殘餘物，以產生白色發泡體狀277-2(98.00mg,86.0%)。
於R.T.(16℃)下將化合物277-2(90.00mg,87.28μmol)溶解於80% CH3COOH(20mL)中。將混合物R.T.攪拌12h。將反應物用MeOH驟冷，且將混合物濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀277a(33.00mg,88.7%)。ESI-MS：m/z 427.2[M+H]+。
實例205
化合物278a
於20℃下在N2下向BB-1(500.00mg,0.87mmol)於無水吡啶(1mL)中之攪拌溶液中添加TBSCl(236.5mg,1.57mmol)。將溶液於50℃至60℃下攪拌12h。將溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌並經無水MgSO4乾燥。過濾溶液並將濾液濃縮至乾燥。在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生白色固體狀BB-2(510.00mg,85.06%)。
於R.T.下向BB-2(430.00mg,625.15mmol)於無水MeCN(6mL)中之攪拌溶液中添加TPSCl(368.65mg,1.25mmol)、DMAP(152.75mg,1.25mmol)及TEA(126.52mg,1.25mmol)。將混合物攪拌2h。添加NH4OH(8mL)，且將混合物攪拌3h。將混合物用EA(3×40mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之25% EA)上純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀BB-3(500mg粗製物)。
於R.T.(15℃)下在N2氣氛下向BB-3(500mg粗製物，0.72mmol)於無水DCM(7mL)中之攪拌溶液中添加DMTrCl(365mg,1.0mmol)及可力丁(305mg,2.5mmol)及AgNO3(184mg,1.08mmol)。將混合物於R.T.下攪拌12h。添加MeOH(5mL)。過濾混合物並將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水 Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀BB-4(500mg,70.3%)。
將化合物BB-4(1.00g,1.01mmol)溶解於TBAF(5mL，1M，於THF中)中並於R.T.下攪拌30min。用EA(100mL)稀釋混合物。將混合物用水及鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。將有機相濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之30% EA)上純化殘餘物，以產生白色固體狀BB(0.80g,91.5%)。ESI-MS：m/z 873.7[M+1]+。
於R.T.(18℃)下在N2氣氛下向BB(100.00mg,114.29μmol)於無水吡啶(1.5mL)中之溶液中添加DMAP(2.79mg,22.86μmol)、DCC(70.75mg,342.88μmol)及正辛酸(49.45mg,342.88μmol)。將溶液於R.T.下攪拌12h。將溶液在減壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱上使用於PE中之15% EA純化殘餘物，以產生白色發泡體狀278-1(95.00mg,83.03%)。
於R.T.(15℃)下將化合物278-1(110.00mg,109.87μmol)溶解於80% CH3COOH(25mL)中。將混合物攪拌12h。將反應物用MeOH驟冷，且將溶液濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀278a(30.00mg,64.03%)。ESI-MS：m/z 427.2[M+H]+。
實例206
化合物279a
於0℃(冰/水浴)下向279-1(100mg,0.175mmol)於無水CH3CN(2.0mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(0.14mL,1.4mmol)。添加279-2之溶液(220mg，0.53mmol，溶解於0.5mL CH3CN中)(根據Bondada,L.等人，ACS Medicinal Chemistry Letters,(2013)4(8)：747-751中所述之一般程序製得)。將溶液於0℃至5℃下攪拌1h且隨後於R.T.下攪拌16h。將混合物冷卻至0℃至5℃，用EA稀釋，之後添加水(5mL)。將溶液用1.0M檸檬酸、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用MgSO4乾燥。在二氧化矽(10g管柱)上利用EA/己烷(25-100%梯度)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀279-3(56.4mg,33.7%)。
將化合物279-3(56mg,0.0585mmol)溶解於無水CH3CN(0.7mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(44μL,0.176mmol)中之4N HCl。將混合物於R.T.下攪拌2h。添加於二噁烷(20μL)中之4N HCl。將混合物於R.T.下攪拌2h。添加無水EtOH(100μL)。於R.T.下蒸發溶劑並與甲苯(3×)共蒸發。在二氧化矽(10g管柱)上利用MeOH/CH2Cl2(1-7%梯度)純化殘餘物並凍乾，以產生白色發泡體狀279a(27.6mg,69%)。ESI-LCMS：m/z=685.2[M+H]+。
實例207
化合物280a
化合物280-1係以與259-1類似之方式使用BB(250.0mg,276.25μmol)、(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-丁酸(360.11mg,1.66mmol)及TEA(83.86mg,828.75μmol)製得。280-1(白色發泡體，220.0mg，72.12%)。
化合物280-2係以與259-2類似之方式使用280-1(230.00mg，208.29μmol，1.00當量)製得。280-2(白色發泡體，80.00mg，77.66%)。
化合物280a係以與259a類似之方式使用280-2(100.00mg，200.20μmol，1.00當量)製得。280a(白色固體，56mg，59.57%)。ESI-MS：m/z 400.0[M+H]+,422.1[M+Na]+；799.1[2M+H]+,821.2[2M+Na]+。
實例208
化合物281a
於0℃下向281-1(1.92g,27.3mmol)、PPh3(1.43g,54.7mmol)、EtOH(0.25g,54.7mmol)於無水二噁烷(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIAD(1.11g,54.7mmol)。將溶液於25℃下攪拌15h。將反應物用水驟冷並用EA萃取。用水及鹽水洗滌混合物。將有機層經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，並在矽膠管柱(於DCM中之2%至5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀281-2(1.43g,71%)。
於0℃下向281-2(1.43g,19.6mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.59g,58.8mmol)及DMTrCl(0.99g,29.4mmol)。將溶液於25℃下攪拌12h。將混合物用MeOH(1mL)處理，並用EA稀釋。用水及鹽水洗滌溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之2% MeOH)上純化殘餘物，以產生黃色 固體狀281-3(1.13g,56%)。
向281-3(1.13g,1.1mmol)於無水吡啶(10mL)中之攪拌溶液中添加TBDPSCl(0.91g,3.3mmol)及AgNO3(0.61g,3.3mmol)。將混合物於25℃下攪拌15h。藉由過濾移除固體，且用EA(50mL)稀釋濾液。用鹽水洗滌溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。在矽膠管柱(於DCM中之2% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀281-4(1.22g,88%)。
於-78℃下向281-4(1.22g,1.0mmol)於無水DCM(15mL)中之攪拌溶液中添加Cl2CHCOOH(0.6mL)。將混合物於-20℃下攪拌1h。將反應物用飽和NaHCO3水溶液驟冷並用DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之2% MeOH)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀281-5(0.52g,56%)。
於0℃下向281-5(0.52g,0.5mmol)於無水DCM(15mL)及吡啶(0.21g,2.5mmol)中之攪拌溶液中逐滴添加於DCM(1mL)中之Tf2O(0.30g,1.0mmol)。將混合物於0℃下攪拌15min。用冰水驟冷反應物。分離有機層並用水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮，以產生黃色發泡體狀281-6(442mg，粗產物)。
向281-6(442mg,0.4mmol)於無水DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加NaN3(131mg,2.0mmol)。將混合物於RT下攪拌12h。將反應物用水驟冷，並由EA(20Ml,2×)萃取。將有機層用水洗滌並經Na2SO4乾燥。將有機相在減壓下蒸發至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之1%MeOH)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀281-7(352mg,88%)。
將281-7(352mg,0.35mmol)及NH4F(392mg,10.6mmol)於MeOH(10mL)中之混合物於80℃下攪拌12h。將混合物冷卻至R.T.。藉由過濾移除固體。在減壓下濃縮溶劑。在矽膠管柱(於DCM中之2%至5% MeOH)上純化殘餘物，以產生粗製281-8(151mg)。藉由prep- HPLC(0.1% NH4HCO3，於水及CH3CN中)純化粗產物，以產生白色固體狀281-8(71.5mg,32%)。MS：m/z 641[M+H]+。
將281-8(64mg,0.1mmol)與雙(新戊醯基氧基甲基)磷酸酯之混合物(在藉由與甲苯一起蒸發使得無水後)溶解於CH3CN(1mL)中並冷卻至0℃。添加BopCl(40mg,0.15mmol)及NMI(40μL,0.5mmol)。將混合物於0℃下攪拌2h。添加EtOAc，且將混合物用0.5N檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，且隨後用Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱上利用於CH2Cl2中之3% i-PrOH將殘餘物純化為281-9(38mg,40%)。
將281-9(30mg,0.03mmol)於CH3CN(0.3mL)及HCl(30μL；4N二噁烷)中之溶液於R.T.下攪拌100min。將反應物用EtOH驟冷，且蒸發混合物。在矽膠管柱上利用i-PrOH/CH2Cl2(3-10%梯度)純化粗製殘餘物，以產生281a(10mg,50%)。ESI-LCMS：m/z=681[M+H]+。
實例209
化合物282a
於0℃至5℃下向BB(100mg,0.114mmol)於無水CH3CN(2mL)中之溶液中逐滴添加雙-SATE-胺基磷醯酯(62.2mg,0.14mmol)於CH3CN(1mL)中之溶液，之後添加於CH3CN中之5-乙基硫基-1H-四唑(0.25 M；0.56mL,0.14mmol)。於0℃至5℃下在Ar下將混合物攪拌2h。添加77% m-CPBA(49mg,0.22mmol)於DCM(1mL)中之溶液，且於0℃至5℃下在Ar下將混合物攪拌2h。將混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用1.0M檸檬酸、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，並用MgSO4乾燥。過濾混合物，且在真空中蒸發溶劑。在二氧化矽(10g管柱)上利用EA/己烷(10-100%梯度)純化殘餘物，以產生白色固體狀282-1(72mg,50.8%)。
將化合物282-1(72mg,0.056mmol)溶解於無水CH3CN(1.0mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(87μL,0.35mmol)中之4N HCl。將混合物於R.T.下攪拌2h。藉由LCMS觀察中間體282-2。於R.T.下蒸發溶劑並與甲苯(3×)共蒸發。將所得殘餘物重新溶解於80% HCOOH(2mL)中。將混合物於R.T.下攪拌4.5h。於R.T.下蒸發溶劑且與甲苯(3×)共蒸發。添加無水EtOH(3×5mL)。將殘餘物溶解於50% CH3CN/H2O中，在反相HPLC(C18)上使用CH3CN及H2O純化並凍乾，以產生白色發泡體狀282a(19.2mg)。ESI-LCMS：m/z=669.2[M+H]+,1337.25[2M+H]+。
實例210
化合物283a
化合物283-1(98mg,72.6%)係以相同方式自BB(100mg,0.114mmol)及雙(第三丁氧基羰基氧基甲基)磷酸酯(83mg,0.35mmol)與 DIPEA(126μL,0.69mmol)、BOP-Cl(87mg,0.34mmol)及3-硝基-1,2,4-***(39mg,0.34mmol)在THF(1.5mL)中以與192-4相同之方式製得。
化合物283a(30.2mg,60%)係自283-1(98mg,0.083mmol)以與196a相同之方式製得。ESI-LCMS：m/z=609.15[M+H]+,1217.3[2M+H]+。
實例211
化合物284a及285a
化合物284a、284aa、284ab及285a係如2014年6月27日公開之PCT公開案第WO 2014/96680號中所述製得。284a：ESI-LCMS：m/z 554.0[M+H]+；284aa及284ab：較快洗脫非對映異構物-31P NMR 67.1,LC/MS 552[M-1]。較慢洗脫非對映異構物-31P NMR 67.9,LC/MS 552[M-1]。285a：ESI-MS：m/z 576.9[M+H]+。
實例212
化合物288a
將化合物288-1(5.0g,8.5mmol)及2-胺基-6-氯嘌呤(3.0g,17.7mmol)與無水甲苯共濃縮3次。於0℃下向混合物於無水MeCN(50mL)中之攪拌懸浮液中添加DBU(7.5g,49mmol)。將混合物於0℃下攪拌15min，並於0℃下逐滴添加TMSOTf(15g,67.6mmol)。將混合物於0℃下攪拌15min且隨後加熱至70℃過夜。將混合物冷卻至RT並用EA(100mL)稀釋。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥且隨後於低壓下濃縮。藉由矽膠上管柱(PE/EA：15/1至3/1)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀288-2(2.5g,46.3%)。
在N2下向288-2(10g,15.7mmol)、AgNO3(8.0g,47mmol)及可力丁(10mL)於無水DCM(20mL)中之溶液中以小份添加MMTrCl(14.5g,47mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。過濾混合物且將濾液用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓 下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/ME=20/1至8/1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀288-3(10g,70%)。
於0℃下向3-羥基-丙腈(3.51g,49.4mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中添加NaH(2.8g,70mmol)，且將混合物於RT下攪拌30min。於0℃下向混合物中添加288-3(8.5g,9.35mmol)於無水THF(100mL)中之溶液，且將反應混合物於RT下攪拌過夜。將反應物藉由水驟冷，並用EA(100mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至20/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀288-4(4.5g,83%)。
將化合物288-4(1.5g,2.6mmol)與無水吡啶共濃縮3次。向288-4於無水吡啶(30mL)中之冰冷卻溶液中添加TsCl(1.086g,5.7mmol)，且將反應混合物於0℃下攪拌1h。將反應物用水驟冷，並用EA(80mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至15/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀288-5(1.4g,73%)。
向288-5(4.22g,5.7mmol)於丙酮(60mL)中之溶液中添加NaI(3.45g,23mmol)，且將混合物回流過夜。將反應物藉由飽和Na2S2O3水溶液驟冷，且隨後用EA(100mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至15/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀288-6(4g,73%)。
向288-6(4.0g,5.8mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中添加DBU(3.67g,24mmol)，且將混合物於60℃下攪拌過夜。用EA(80mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=100/1至20/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀288-7(2g,61%)。
向288-7(500mg,0.89mmol)於無水DCM(20mL)中之冰冷卻溶 液中添加AgF(618mg,4.9mmol)及I2(500mg,1.97mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液。將混合物於RT下攪拌3h。將反應物用飽和Na2S2O3及NaHCO3水溶液驟冷，且將混合物用DCM(50mL)萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以產生黃色固體狀粗製288-8(250mg，粗產物)。
向粗製288-8(900mg,1.28mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加DMAP(1.0g,8.2mmol)及BzCl(795mg,5.66mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由prep-TLC(DCM/MeOH=15：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀288-9(300mg,26%)。
向粗製288-9(750mg,0.82mmol)於無水HMPA(20mL)中之溶液中添加NaOBz(1.2g,8.3mmol)及15-冠-5(1.8g,8.3mmol)。將混合物於60℃下攪拌2d。用EA稀釋混合物，且用鹽水洗滌溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由prep-TLC(PE/EA=1：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀粗製288-10(550mg,73%)。
將粗製288-10(550mg,0.6mmol)溶解於NH3/MeOH(7N,50mL)中。將混合物於RT下攪拌過夜。濃縮混合物，並藉由矽膠管柱(DCM/MeOH 100/1至20/1)純化殘餘物，以產生白色固體狀288-11(62mg,17%)。ESI-MS：m/z 598.0[M+H]+。
使288-11(12mg)於80%甲酸(0.5mL)中之溶液於RT下靜置3.5h且隨後濃縮。將殘餘物與MeOH/甲苯在小瓶中共蒸發4次，隨後於40℃下與EtOAc一起研磨。利用移液管移除EtOAc溶液，且將研磨步驟重複若干次。將剩餘固體溶解於MeOH中。濃縮並乾燥溶液，以產生米色固體狀288a(4.7mg)。ESI-MS：m/z 326.6[M+H]+。
實例213
化合物291a
用於製備化合物291a之方法提供於2009年8月4日提出申請之WO 2010/015643中。
實例214
化合物293a
於0℃下向293-1(139mg,0.5mmol)於吡啶(5mL)中之溶液中添加BzCl(92mg,0.55mmol)。將混合物於R.T.下攪拌5h，用EtOAc稀釋並用1N HCl溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀293-2(274mg,79%)。
於0℃下向293-2(490mg,1mmol)、DMAP(244mg,2mmol)及TEA(205mg,2.1mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加TPSCl(604mg,2mmol)。將混合物於R.T.下攪拌2h.，且隨後於R.T.下添加NH4OH水溶液。將混合物攪拌0.5h，用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀293-3(250mg,41%)。
將化合物293-3(250mg,0.51mmol)溶解於NH3/MeOH(15mL)中。將混合物於R.T.下攪拌5h且隨後在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱 (於DCM中之5% DCM)純化殘餘物，以產生白色粉末狀293a(95mg,66%)。ESI-MS：m/z 278.1[M+H]+。
實例215
化合物296a
將化合物296-1(1.0g,3.53mmol)與無水吡啶共蒸發3次以移除H2O。於0℃下向296-1於無水吡啶(9mL)中之冰冷逐滴溶液添加於吡啶(3mL)中之TsCl(808mg,4.24mmol)，且將混合物於0℃下攪拌18h.。藉由LCMS監測反應，並隨後用H2O驟冷。於低壓下濃縮後，將殘餘物溶解於EA(50mL)中。將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾。於低壓下蒸發濾液，並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀296-2(980mg,63%)。
向296-2(980mg,2.24mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加NaI(1.01g,6.73mmol)，且將混合物加熱回流過夜。藉由LCMS監測反應。在反應完成後，於低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(50mL)中。將溶液用鹽水洗滌並經無水Na2SO4乾燥。於低壓下蒸發溶液，並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1% MeOH)純化殘餘物，以產 生固體狀296-3(700mg,79%)。
向296-3(700mg,1.78mmol)於無水THF(9mL)中之溶液中添加DBU(817mg,5.34mmol)，且將混合物加熱至60℃。將混合物攪拌過夜並藉由LCMS監測。將反應物用飽和NaHCO3驟冷並用EA(3×50mL)萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥並過濾。於低壓下蒸發濾液，並藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀296-4(250mg,53%)。
向296-4(250mg,0.94mmol)於無水MeCN(5mL)中之冰***液中添加NEt3．3HF(151mg,0.94mmol)及NIS(255mg,1.13mmol)。將混合物於R.T.下攪拌3h.，並藉由LCMS檢查。將反應物用飽和Na2S2O3及飽和NaHCO3溶液驟冷，並用EA(3×50mL)萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之2%丙酮)純化殘餘物，以產生296-5(170mg,44%)。
向296-5(270mg,0.65mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中添加DMAP(158.6mg,1.3mmol)及BzCl(137mg,0.98mmol)。將混合物於R.T.下攪拌4-5h.，並藉由LCMS檢查。將混合物用CH2Cl2稀釋並用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。於低壓下蒸發有機層，並藉由矽膠管柱層析(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生固體狀296-6(290mg,86%)。
向296-6(900mg,1.74mmol)於無水DMF(45mL)中之溶液中添加NaOBz(2.5g,17.4mmol)及15-冠-5(4.5g,20.9mmol)。將混合物於90℃至100℃下攪拌48h。將混合物用EA(100mL)稀釋並用鹽水洗滌。於低壓下蒸發有機層，並藉由矽膠管柱層析(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生固體狀296-7(500mg,56%)。
於R.T.下向296-7(500mg,0.98mmol)於無水CH3CN(5mL)中之溶液中添加TPSCl(741mg,2.45mmol)、DMAP(299.6mg,2.45mmol) 及NEt3(248mg,2.45mmol)，且將混合物攪拌過夜。隨後將混合物用THF(5mL)中之NH3處理且隨後再攪拌30min。用EA(100mL)稀釋混合物。用0.5% AcOH溶液洗滌溶液。將有機溶劑經無水MgSO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之2%丙酮)純化粗產物，以產生白色固體狀296-8(257mg,51.6%)。ESI-MS：m/z 509[M+H]+。
將化合物296-8(80mg,0.16mmol)溶解於正丁基胺(3mL)中。將混合物於R.T.下保持過夜並蒸發。自甲醇結晶殘餘物，以產生296a(30mg)。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化母液。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液，以產生額外296a(13mg)。296a(總產率43mg，73%)。MS：m/z 299.7[M-1]-。
實例216
化合物298a
藉由與吡啶、之後甲苯共蒸發使得化合物298-1(109mg,0.39mmol)及雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.6mmol，自195mg雙(異丙基氧基羰基氧基甲基)磷酸酯及85μL Et3N製得)無水。將殘餘物溶解於無水THF(3mL)中並在冰浴中冷卻。添加二異丙基乙基胺(0.2mL，3當量)、BopCl(190mg，2當量)及3-硝基-1,2,4-***(81mg，2當量)，且將混合物於0℃下攪拌90min。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在矽膠管柱 上利用CH2Cl2/i-PrOH(4-10%梯度)純化，之後RP-HPLC純化(A：於水中之0.1% HCOOH，B：於MeCN中之0.1% HCOOH)，從而產生298a(28mg,12%)。1H-NMR(CDCl3)：δ 7.24(d,1H),6.6(br,1H),5.84(d,1H),5.65-5.73(m,4H),4.94(m,2H),4.38(m,2H),4.1(b,1H),2.88(d,1H),1.47(d,3H),1.33(m,12H)。
實例217
化合物299a
將化合物299-1(30mg,0.1mmol)溶解於CH3CN(2mL)與N-甲基咪唑(200uL)之混合物中。添加磷氯酸酯(100mg,0.3mmol)，且將混合物於R.T.下保持5 d。將混合物分佈在水與EA之間。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。藉由矽膠層析以甲醇於DCM中之3%至10%之梯度分離磷醯胺酯。濃縮相應部分，並藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上重新純化。使用含有0.1%甲酸之甲醇於DCM中之3%至95%之線性梯度進行洗脫。獲得呈混合物Rp及Rs異構物形式之299a(9mg,16%)。MS：m/z 562.1[M-1]-。
實例218
化合物300a
向300-1(10g,42mmol)於無水MeCN(200mL)中之冰冷卻之溶液中添加TEA˙3HF(10g,62.5mmol)及NIS(28g,126mmol)。將混合物於R.T.下攪拌1.5h，並藉由LCMS監測。在反應完成後，於低壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之15% MeCN)純化殘餘物，以產生黃色固體狀300-2(12g,74%)。
向300-2(22g,57mmol)於無水DCM(200mL)中之溶液中添加DMAP(21g,171mmol)及BzCl(17.6g,125mol)。將混合物於R.T.下攪拌5h並藉由LCMS監測。將溶液用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌並用EA萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥並過濾。於低壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀300-3(30g,88%)。
向300-3(6.5g,11mmol)於無水DMF(270mL)中之溶液中添加NaOBz(15.8g,110mmol)及15-冠-5(29g,132mmol)。將混合物於95℃下攪拌48h。藉由過濾移除沈澱，且於低壓下移除有機溶劑。將殘餘物溶解於EA(200mL)中，且將溶液用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾。於低壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生油狀300-4(3g粗 製物，46.1%)。
用MeOH(120mL,7M)中之NH3處理化合物300-4(3g，粗產物)。將混合物攪拌3h，並藉由TLC監測。於低壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之10%異丙醇)純化殘餘物，以產生白色固體狀300-5(1.0g,67%)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ=1.19(s,3H),3.76-3.82(m,2H),4.02(d,J=19.8Hz,1H),5.70(d,J=8.07Hz,1H),6.27(s,1H),7.89(d,J=8.07Hz,1H)。
將化合物300-5(100mg,0.36mmol)與甲苯共蒸發3次。於0℃下向300-5(100mg,0.36mmol)於MeCN(1.0mL)與NMI(295mg,3.6mmol)之混合物中之攪拌溶液中添加300-C(255.6mg，0.72mmol，下述製劑)於MeCN(0.5mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用水驟冷，並用EA(20mL)稀釋。用水及鹽水洗滌有機層。經無水Na2SO4乾燥有機層。於低壓下濃縮有機相。在矽膠管柱(於DCM中之5% i-PrOH)上純化殘餘物，以產生粗產物。藉由prep-HPLC(0.1% HCOOH，於水及MeCN中)純化產物，以產生白色固體狀300a(46.7mg,23.3%)。ESI-LCMS：m/z 618[M+Na]+。
於-78℃下向300-A(2.0g,13.16mmol)及萘-1-醇(1.89g,13.16mmol)於無水DCM(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA(1.33g,13.16mmol)於DCM(20mL)中之溶液。在添加後，使混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌2h。將溶液冷卻至-78℃並逐滴添加於DCM(20mL)中之(S)-2-胺基丙酸異丙基酯鹽酸鹽(2.20g,13.16mmol)，之後添加於DCM(20mL)中之TEA(2.66g,26.29mmol)。使混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌2h。於低壓下移除有機溶劑。將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。過濾沈澱，且於低壓下濃縮濾液。在矽膠管柱(無水DCM)上純化殘餘物，以產生無色油狀300-C(1.0g,24.8%)。
實例219
化合物301a
藉由與吡啶、之後甲苯共蒸發使得化合物301-1(40mg,0.14mmol)及雙(新戊醯基氧基甲基)磷酸三乙基銨(0.21mmol，自80mg雙(新戊醯基氧基甲基)磷酸酯及30μL Et3N製得)無水。將蒸發之殘餘物溶解於無水THF(2mL)中並在冰浴中冷卻。添加二異丙基乙基胺(73μL，3當量)、BopCl(71mg，2當量)及3-硝基-1,2,4-***(32mg，2當量)。將混合物於0℃下攪拌90min。隨後將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在矽膠管柱上利用CH2Cl2/i-PrOH溶劑系統(4-10%梯度)純化，之後RP-HPLC純化(A：水，B：MeCN)，從而產生301a(13mg,16%)。MS：m/z=1167[2M-1]。
實例220
化合物304a及305a
於0℃下向300-5(300mg,1.08mmol)及NMI(892mg,10mmol)於無水MeCN(4mL)中之溶液中逐滴添加304-C(736mg，2.17mmol，下述製劑)於無水MeCN(1mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌過 夜。將反應物用水驟冷，並用EA(30mL)稀釋。用水及鹽水洗滌有機層。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於DCM中之iPrOH，1%至5%)純化殘餘物，以產生粗製304a(276mg，粗產物)。藉由prep-HPLC(0.1% HCOOH，於水及MeCN中)純化粗製304a(96mg)，以產生白色固體狀純304a(46mg,47.9%)。ESI-LCMS：m/z 560[M-F]+。
於0℃下向304a(180mg,0.31mmol)於無水吡啶(6mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(158mg,1.54mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將溶液用水驟冷並於低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(10mL)中並用鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層。於低壓下濃縮有機相。藉由矽膠管柱(於DCM中之i-PrOH，1%至3%)純化殘餘物,，以產生粗製化合物57(172mg)。藉由prep-HPLC(0.1% HCOOH，於水及MeCN中)純化粗製305a，以產生白色固體狀純305a(46mg,23.8%)。ESI-LCMS：m/z 602.3[M-F]+。
化合物304-C(1.02g，23%，無色油)係使用類似於304-C之製備之程序使用300-A(2.00g,13.16mmol)及4-氯苯酚(1.68g,13.16mmol)製得。
實例221
化合物307a
於-78℃下向307-1(23.0g,39.5mmol)於無水甲苯(200mL)中之溶液中逐滴添加DAST(31.9g,198mmol)，且將溶液於-78℃下攪拌3h。將混合物用飽和NaHCO3驟冷，用EA(2×200mL)萃取並經用無水Na2SO4乾燥。將溶液在低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之50% EA)上純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀307-2(16.5g,71%)。
將307-2(16.0g,27.4mmol)及NH4F(3.0g,82.2mmol)於甲醇(100mL)中之混合物於70℃下攪拌12h。冷卻反應物，且藉由過濾移除鹽。將濾液於低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之3% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀307-3(5.1g,69.0%)。
於0℃下向307-3(4.1g,15.2mmol)、PPh3(8.0g,30.4mmol)、咪唑(2.1g,30.4mmol)及吡啶(18.2mL)於無水THF(40mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加I2(5.8g,22.8mmol)於THF(20mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌12h。將反應物用MeOH(100mL)驟冷，且在減壓下移除溶劑。在矽膠管柱(於DCM中之4% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀純307-4(4.4g,77%)。ESI-MS：m/z 381.1[M+1]+。
於R.T.下向307-4(2.5g,0.7mmol)於無水THF(3mL)中之攪拌溶液中添加DBU(2.1g,14mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌1h。將反 應物用HOAc驟冷，並用2-Me-四氫呋喃稀釋。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀307-5(1.1g,68.9%)。
於0℃下向307-5(800mg,3.17mmol)於無水CH3CN(10mL)中之攪拌溶液中添加TEA˙3HF(510mg,3.17mmol)及NIS(785mg,3.49mmol)。將混合物攪拌30min，逐漸升溫至R.T.並攪拌1h。將混合物用飽和NaHCO3溶液及Na2S2O3溶液驟冷，並用EA(2×20mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生黃色固體狀純307-6(695mg,57.9%)。
於0℃下向307-6(650mg,1.63mmol)於吡啶(3mL)中之攪拌溶液中添加BzCl(507mg,3.59mmol)並於R.T.下攪拌12h。將混合物用水驟冷，並在減壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之50%EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀307-7(550mg,67%)。
將四-丁基氫氧化銨(9mL，呈54-56%水溶液形式，72mmol)用TFA中和至pH約4(1.5mL)，且將混合物添加至307-7(375mg,0.75mmol)於DCM(9mL)中之溶液中。在劇烈攪拌下逐份添加間-氯過苯甲酸(924mg,60-70%,3.75mmol)，且將混合物攪拌過夜。將混合物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之50%EA)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀307-8(230mg,78.8%)。ESI-MS：m/z 393.1[M+1]+。
將化合物307-8(120mg,0.24mmol)用7N NH3˙MeOH(20mL)處理，並攪拌5h。將混合物於低壓下濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之15%丙-2-醇)上純化殘餘物，以產生白色固體狀307a(53mg,60.2%)。ESI-MS：m/z 288.8[M+1]+。
實例222
化合物308a
化合物308-1係根據Lefebre等人J.Med.Chem.(1995)38：3941-3950中所述之程序製得，該參考文獻出於308-1之製備之其說明之限制目的以引用方式併入本文中。
化合物308-2(0.33g,0.5mmol)係使用類似於用於製備309-6之類似程序使用309-5及308-1製得。獲得白色固體狀化合物308-2。使用類似於用於製備309之類似程序，使用308-2以製備308a(130mg)。1H-NMR(CDCl3)：7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),3.2(t,4H),1.69(s,4H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)；31P-NMR(CDCl3)：-2.4ppm。
實例223
化合物309a
於0℃下向硫氫化鈉(4.26g,76.0mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中逐滴添加第三丁醯氯(76.2mmol；9.35mL)，且將混合物於R.T.下攪拌1h。添加2-(2-氯乙氧基)乙醇(57mmol；6.0mL)及TEA(21mL,120mmol)之溶液，且將混合物於回流溫度下加熱60h。過濾混合物，且隨後濃縮至小體積。將殘餘物溶解於EA中，且隨後用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮。分離粗產物(10.0g)且藉由矽膠急驟管柱層析使用於己烷中之0%至100% EA之梯度純化5克，以產生澄清無色油狀309-3(4.5g,22mmol)。1H-NMR(CDCl3)：3.70-3.74(m,2H),3.5-3.65(m,4H),3.1(t,2H),1.25(s,9H)。
在氬下於-78℃下經1h向N,N-二異丙基磷酸二次氯酸酯(2.0mL,10.9mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中逐滴添加309-3(4.5g；21.8mmol)及三乙胺(6.7mL,87.2mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌2h且隨後用EA(200mL)稀釋。將混合物用飽和NaCl水溶液洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾後，在減壓下蒸發濾液，以產生淺黃色油狀物。藉由急驟管柱層析使用含有5%三乙胺之EA(0-5%)於己烷中之梯度純化，從而得到澄清無色油狀309-4(2.5g,4.25mmol)。1H-NMR(CDCl3)：3.70-3.82(m,4H),3.57-3.65(m,10H),3.1 (t,4H),1.25(s,18H),1.17(t,12H)；31P-NMR(CDCl3)：148.0ppm。
將化合物309-5(285mg,0.9mmol)及DCI(175mg,1.5mmol)與ACN共蒸發兩次且隨後溶解於ACN(5mL)中。添加於ACN(4mL)中之化合物309-4(790mg,1.35mmol)，且藉由TLC監測反應。15min後，添加第三丁基氫過氧化物(0.5mL於癸烷中之5.5M溶液)，且將混合物攪拌10min。將混合物用EA(25mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。急驟管柱層析使用EA(0-100%)於己烷中之梯度純化，從而得到白色固體狀309-6(0.17g,0.22mmol)。將化合物309-6溶解於80% HCOOH水溶液(5mL)中。於R.T.下30min後，移除溶劑並與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物溶解於甲醇(10mL)中並添加TEA(0.2mL)。於R.T.下2min後，在真空中移除溶劑。急驟管柱層析使用甲醇(0-15%)於DCM中之梯度純化，從而得到309a(90mg)。1H-NMR(CDCl3)：7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),3.70-3.82(m,4H),3.57-3.65(m,4H),3.1(t,4H)1.61(s,8H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)。31P-NMR(CDCl3)：-1.55ppm。
實例224
化合物310a
化合物310-1(6.0g,31.6mmol)係使用類似於用於製備309-3之程序使用4-氯丁醇製得。獲得澄清無色油狀化合物310-1。1H-NMR(CDCl3)：3.67(s,2H),2.86(m,2H),1.65(m,4H),1.25(s,9H)。
化合物310-2(2.14g,4.0mmol)係使用類似於用於製備309-4之程序製得。獲得澄清無色油狀化合物310-2。1H-NMR(CDCl3)：3.67(m,6H),2.86(t,4H),1.65(m,8H),1.25(s,18H),1.17(t,12H)。31P-NMR(CDCl3)：143.7ppm。
化合物310-3(0.23g,0.22mmol)係使用類似於用於製備309-6之類似程序使用309-5及310-2製得。獲得白色固體狀化合物310-3。使用類似於用於製備化合物309a之程序，使用310-3製備310a(170mg)。1H-NMR(CDCl3)：7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),2.8(t,4H),1.78(m,4H),1.69(s,8H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)。31P-NMR(CDCl3)：-1.56ppm。
實例225
化合物311a
於0℃下在N2下向核苷(300mg,1.09mmol)及質子海綿(467mg,2.18mmol)於無水CH3CN(5mL)中之溶液中逐滴添加磷醯氯(330mg,2.18mmol)於無水CH3CN(1mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌30min，且於0℃下添加(S)-2-胺基丙酸乙基酯之鹽酸鹽(998mg,6.52mmol)及三乙胺(1.5mL,10.87mmol)。將混合物於30℃下攪拌過夜。將反應物用水驟冷，並用EA(3×20mL)萃取。於低壓下濃縮有機層，並藉由反相HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀311a(20mg,3%)。ESI-LCMS：m/z 535[M-F]+。
實例226
化合物312a
將核苷(140mg,0.42mmol)溶解於正丁基胺(0.5mL)中。將混合物於R.T.下保持2h，且隨後蒸發胺。將殘餘物溶解於EtOAc中，且將有機層用10%檸檬酸洗滌兩次，經Na2SO4乾燥並蒸發。藉由矽膠上管柱層析以甲醇於DCM中之0%至12%之線性梯度經10管柱體積純化殘餘物。濃縮含有產物之部分並於R.T.下用80% HCOOH處理1h。將混合物蒸發至乾燥並懸浮於CH3CN中。分離沈澱，用CH3CN(1mL)洗滌並乾燥，以產生312a(27mg,50%)。MS：m/z 326.5[M-1]-。
實例227
化合物314a
於0℃下向314-1(3.0g,18.0mmol)及POCl3(1.35g,9.0mmol)於DCM(80mL)中之溶液中逐滴添加於DCM(20mL)中之TEA(3.6g,36.0mmol)。將混合物於0℃下攪拌2h。於0℃下逐滴添加五氟苯酚(1.65g,9.0mmol)及TEA(0.9g,9.0mmol)於DCM(20mL)中之溶液，且將混合物於0℃下攪拌15h。在反應完成後，在減壓下濃縮混合物。藉由TBME洗滌殘餘物並過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠層析(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀314-2(2.7g, 62.7%)。ESI-MS：m/z 491.1[M+1]+。
於0℃下向1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-氟-6-(羥基甲基)-2-甲氧基-3a-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二側氧基1-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg,0.47mmol)於無水THF(2mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl溶液(0.46mL，1M，於THF中)。將混合物於R.T.下攪拌40min並重新冷卻至0℃。添加314-2之溶液(462mg,0.94mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌4h。將混合物用H2O驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之50% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀314-3(230mg,78%)。
將化合物314-3(230mg,0.37mmol)溶解於80% HCOOH水溶液(20mL)中，且將混合物於R.T.下攪拌24h。於低壓下移除溶劑。在矽膠管柱上純化殘餘物以產生粗產物，藉由RP HPLC(HCOOH系統)對其進行純化，以產生呈兩種P-異構物之混合物形式之314a(75mg,33%)。ESI-TOF-MS：m/z 583.0[M+H]+。
實例228
化合物315a
於R.T.下向IBX(133.33g,476mmol)於無水CH3CN(2L)中之溶液中添加315-1(100.0g,216mol)。將混合物回流並攪拌12h。過濾混合物，且於低壓下濃縮濾液，以產生黃色油狀315-2(90.0g,90.4%)。
將化合物315-2(50.0g,108.70mmol)與無水甲苯共蒸發兩次以移除H2O。於-78℃下經20min向73-2於THF(500mL)中之溶液中逐滴添加乙炔基溴化鎂(800mL,400.0mmol)。將混合物於-78℃下攪拌約10min。在消耗起始材料時，移除冰-丙酮冷卻浴。在攪拌下將混合物用飽和NH4Cl溶液驟冷，且隨後升溫至R.T.。將混合物用EA萃取，經由矽藻土過濾並用鹽水洗滌。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並於低壓下濃縮，以產生深黃色油狀粗製315-3(48.0g，產率：90.8%)。
將化合物315-3(200.0g,411.52mmol)溶解於無水CH2Cl2(2000mL)中且隨後於R.T.下添加DMAP(100.41g,823.05mmol)及Et3N (124.94g,1.23mol)。於0℃下用苯甲醯氯(173.46g,1.23mol)處理混合物。於R.T.下攪拌12h後，用H2O驟冷反應物。用DCM萃取合併之水相。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發至乾燥，以產生黑色油狀物。藉由管柱層析使用於PE中之7%-20% EA作為洗脫劑純化油狀物，以產生黃色油狀物。將殘餘物與CH3OH一起研磨並過濾。在真空中濃縮濾餅，以產生白色固體狀315-4(30.0g,36.4%)。
將尿嘧啶(34.17g,305.08mmol)與無水甲苯共蒸發兩次以移除H2O。於R.T.下向尿嘧啶於無水MeCN(150mL)中之攪拌懸浮液中添加N,O-BSA(123.86g,610.17mmol)。將混合物回流1.5h且隨後冷卻至R.T.。添加化合物315-4(90g，152.54mmol，將其與無水甲苯共蒸發兩次以移除H2O)。隨後於R.T.下添加TMSOTf(237.05g,1.07mol)。將混合物加熱至70℃，且隨後攪拌過夜且隨後藉由LCMS監測。將混合物冷卻至R.T.，並用飽和NaHCO3溶液驟冷。用EA萃取溶液。將有機層經Na2SO4乾燥且隨後於低壓下濃縮。使用矽膠管柱用於PE中之10%-50% EA洗脫純化殘餘物，以產生白色固體狀315-5(45g,50.9%)。
於R.T.下用MeOH(1L)中之NH3處理化合物315-5(50g,86.21mmol)，且隨後攪拌48h。於低壓下濃縮混合物，並藉由管柱層析(於DCM中之10% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀315-6(12.6g,54.55%)。
向環戊酮(100g,1.189mmol)及原甲酸三甲基酯(150mL)於MeOH(600mL)中之溶液中添加TsOH．H2O(1.13g,5.9mmol)，且將混合物於R.T.下攪拌30min。將反應物用NaOMe(0.32g,5.9mmol)及H2O驟冷，且藉由正己烷萃取溶液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並隨後於低壓下濃縮。將環戊基二甲氧基縮醛及315-6(20g,74.63mmol)溶解於 DCE(200mL)中，且隨後用TsOH˙H2O(0.71g,3.73mmol)處理。將混合物於50℃下攪拌12h且隨後在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之1-10% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀315-7(15.4g,61.8%)。
將化合物315-7(20.0g,0.06mol)與無水吡啶共蒸發三次以移除H2O。於0℃下向315-7於無水吡啶(100ml)中之冰***液中添加TsCl(22.8g,0.12mol)，且將混合物攪拌過夜並藉由LCMS及TLC監測。將反應物用H2O驟冷並用EA萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀315-8(20.0g,69.0%)。
向315-8(20.0g,0.04mol)於丙酮(200ml)中之溶液中添加NaI(31.0g,0.2mol)並加熱回流過夜並藉由LCMS監測。將混合物用飽和Na2S2O3溶液驟冷，並用EA萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀315-9(15.0g,83.3%)。
在N2下向密封管中於二噁烷(60mL)中之315-9(30.0g,0.068mol)中添加CuBr(4.9g,0.034mol)、i-Pr2NH(13.6g,0.135mol)及(CH2O)n(5.1g,0.17mol)。將混合物於回流溫度下加熱16h。將混合物用EtOAc稀釋，並用飽和NH4Cl溶液及鹽水洗滌。將溶液經無水MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(DCM：MeOH=100：1至15：1)純化殘餘物，以產生白色固體狀315-10(10.0g,32.3%)。
於R.T.下用H2O中之HCOOH(80%)處理化合物315-10(10g,21.83mmol)。將溶液於60℃下攪拌2h，且隨後於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之1%-10% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀315-11(5.1g,58.55%)。
將化合物315-11(5g,12.79mmol)溶解於無水MeOH(100mL)中 並於R.T.下用NaOMe(4.83g,89.5mmol)處理。將溶液於60℃下攪拌36h。將混合物用CO2驟冷且隨後於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之0-10% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色固體狀315-12(2.3g,68.05%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.29(d,J=8Hz 1H),6.10(s,1H),5.71(d,J=8.0Hz 1H),5.18(t,J=6.4Hz,1H),4.79-4.84(m,1H),4.61(d,J=8.0Hz,2H),4.39(s,1H),3.45(s,1H)。
在N2下向315-12(1.5g,5.68mmol)於無水MeCN(15mL)中之冰***液中添加NIS(1.66g,7.39mmol)及TEA˙3HF(0.73g,4.55mmol)。將混合物於R.T.下攪拌1h。將反應物用飽和NaHCO3及飽和Na2SO3溶液驟冷，並用EA(3×100mL)萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下蒸發至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之0-5% MeOH)上純化殘餘物，以產生黃色固體狀315-13(1.08g,46.2%)。
於R.T.下向315-13(1g,2.44mmol)於無水DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加DMAP(0.60g,4.88mmol)及Et3N(0.74g,7.32mmol)。將混合物於0℃下用苯甲醯氯(0.79g,5.61mmol)處理且隨後於R.T.下攪拌3h。將反應物用水驟冷，並用EA(3×60mL)萃取。於低壓下濃縮有機相，並藉由管柱層析(於DCM中之0-10% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀315-14(0.9g,59.6%)。
用TFA處理Bu4NOH(55%，於H2O中，13.74mL)(以調節pH=3-4)。將混合物冷卻至R.T.。於R.T.下向315-14(0.9g,1.46mmol)於DCM(9mL)中之溶液中添加m-CPBA(80%,1.57g,7.28mmol)。將混合物於25℃下攪拌48h。將混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌。使有機層通過無水Al2O3管柱，且於低壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生黃色固體狀315-15(0.26g,35.1%)。
將化合物315-15(0.25g,0.49mmol)溶解於NH3/MeOH(5mL,7 M)中，且將混合物於R.T.下在N2下攪拌24h。於R.T.下於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀315-16(100g,67.75%)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ=7.83(d,J=8Hz 1H),6.29(s,1H),5.67(d,J=6.0Hz 1H),5.12(t,J=6.8Hz,1H),4.99-5.01(m,1H),4.38(d,J=19.6Hz 1H),3.74-3.81(m,2H),3.35(s,1H)。
將化合物315-16(100mg,0.33mmol)與甲苯共蒸發三次以移除H2O。於0℃下向315-16(100mg,0.33mmol)於MeCN(1.0mL)與NMI(271mg,3.3mmol)之混合物中之攪拌溶液中添加315-C(216.5mg,0.66mmol)於MeCN(0.5mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌過夜且隨後用水驟冷反應物。將混合物用EA(20mL)稀釋，且將有機層用水及鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。於低壓下濃縮有機相，並在矽膠管柱(於DCM中之5% i-PrOH)上純化殘餘物，以產生粗產物。藉由prep-HPLC(0.1% HCOOH，於水及MeCN中)純化粗產物，以產生白色固體狀315a(35.6mg,19.0%)。ESI-LCMS：m/z 592[M+Na]+。
於-78℃下向315-A(2.0g,13.16mmol)及苯酚(1.22g,13.16mmol)於無水DCM(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA(1.33g,13.16mmol)於DCM(20mL)中之溶液。使混合物逐漸升溫至R.T.，且隨後攪拌2h。將溶液重新冷卻至-78℃，並添加於DCM(20mL)中之(S)-2-胺基丙酸異丙基酯鹽酸鹽(2.20g,13.16mmol)，之後逐滴添加於DCM(20mL)中之TEA(2.66g,26.29mmol)。使混合物逐漸升溫R.T.，且隨後攪拌2h。於低壓下移除有機溶劑，且將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。過濾沈澱，且於低壓下濃縮濾液。在矽膠管柱(無水DCM)上純化殘餘物，以產生無色油狀315-C(0.9g,22.3%)。
實例229
化合物316a
將無水核苷(0.05mmol)溶解於PO(OMe)3(0.7mL)與吡啶(0.3mL)之混合物中。於42℃下將混合物在真空中蒸發15min，隨後冷卻至R.T.。添加N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，之後添加POCl3(0.009mL,0.11mmol)。將混合物於R.T.下保持20-40min並藉由LCMS監測316a之形成。將反應物用水驟冷並藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上分離。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之0%至30%甲醇之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次，以移除過量緩衝液。MS：m/z 396.5[M-1]-。
實例230
化合物317a
於-78℃下經25min向POCl3(55.65g,0.363mol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加317-1(16.70g,0.363mol)及TEA(36.66g,0.363mol)於CH2Cl2(150mL)中之溶液。在將混合物於R.T.下攪拌2h.後，過濾三乙胺鹽酸鹽，並用CH2Cl2(100mL)洗滌。於低壓下濃縮濾液，且在高真空(約10mmHg)下利用牛頭式餾份收集器蒸餾殘餘物。於45℃(蒸餾頭溫度)之間收集無色液體狀317-2(30.5g，50%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.44(dq,J=10.85,7.17Hz,2H),1.44-1.57(m,3H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ=6.75(br.s.,1 P)。
於R.T.下向320-A(93mg,0.15mmol)於CH2Cl2(1mL)中之攪拌懸浮液中添加TEA(61mg,0.15mmol)。將混合物冷卻至-20℃，且隨後經10min之時段用317-2(35mg,0.21mmol)溶液逐滴處理。將混合物 於此溫度下攪拌15min.，且隨後用NMI(27mg,0.33mmol)處理。將混合物於-20℃下攪拌，且隨後緩慢升溫至R.T.。將混合物攪拌過夜。將混合物懸浮於EA(15mL)中，用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。於低壓下濃縮溶液，並藉由層析(DCM：MeOH=100：1)純化殘餘物，以產生固體狀317-3(60mg，產率：56%)。
將317-3(60mg,0.085mmol)於80% AcOH水溶液(2mL)中之溶液於R.T.下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱用DCM/MeOH=50/1洗脫及prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀317a(23mg,62%)。ESI-MS：m/z 436.3[M+H]+。
實例231
化合物318a
化合物318-2係使用與317-2之製備類似之程序使用異丁醇(23.9g,322.98mmol)及POCl3(49.5g,322.98mmol)之溶液製得。獲得無色液體狀化合物318-2(26g，42%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.10(dd,J=9.04,6.39Hz,2 H),2.09(dq,J=13.24,6.67,6.67,6.67,6.67Hz,1 H),1.01(d,J=6.62Hz,6 H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ=7.06(br.s.,1 P)。
於R.T.下向320-A(310mg,0.5mmol)於CH2Cl2(3mL)中之攪拌懸浮液中添加TEA(202mg,2mmol)。將混合物冷卻至-20℃，且隨後用318-2(134mg,0.7mmol)處理。將混合物於此溫度下攪拌15min且隨後用NMI(90mg,1.1mmol)處理。將混合物於-20℃下攪拌1h.，且隨 後緩慢升溫至R.T.過夜。將混合物懸浮於EA(15mL)中，用鹽水(10mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。於低壓下濃縮有機相，並藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=100：1)純化殘餘物，以產生固體狀318-3(310mg，產率：84%)。
將318-3(310mg,0.43mmol)於80% AcOH水溶液(4mL)中之溶液於R.T.下攪拌2h。於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱用DCM/MeOH=50/1洗脫及prep-HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀318a(79mg,50%)。ESI-MS：m/z 464.0[M+H]+。
實例232
化合物319a
化合物319-2係使用與317-2之製備類似之程序使用異丙醇(21g,350mmol)基POCl3(53.6g,350mmol)之溶液製得。獲得無色液體狀化合物319-2(40.5g，65%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.94-5.10(m,1 H),1.48(d,J=6.17Hz,6 H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ=5.58(br.s.,1 P)。
化合物319-3係使用與318-3之製備類似之程序使用319-2(124mg,0.7mmol)及320-A(310mg,0.5mmol)製得。獲得固體狀化合物319-3(300mg,83%)。
化合物319a係使用與318a之製備類似之程序使用於80% AcOH水溶液(4mL)中之319-3(300mg,0.41mmol)製得。獲得白色固體狀化合物319a(80mg,43%)。ESI-MS：m/z 450.0[M+H]+。
實例233
化合物320a
於-70℃下向POCl3(2.0g,13mmol)於無水DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加1-萘酚(1.88g,13mmol)，並於-70℃下逐滴添加於DCM(3mL)中之TEA(1.31g,13mmol)。使混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌1h。獲得粗製320-1。
於-70℃下向(S)-2-胺基丙酸異丙基酯鹽酸鹽(2.17g,13mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加粗製320-1。於-70℃下向攪拌溶液中逐滴添加TEA(2.63g,26mmol)。使混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌2h。藉由LCMS監測反應並用正丙基胺驟冷。於低壓下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱(PE：MTBE=5：1~1：1)純化殘餘物，以產生純320-2(1.6g,35%)。
於0℃下向320-A(300mg,0.337mmol)及NMI(276mg,3.37mmol)於無水CH3CN(4mL)中之溶液中添加320-2(240mg，0.674mol，於DCM(5mL)中)。將混合物於R.T.下攪拌10h。藉由LCMS監測反應。將反應物用水驟冷並用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將有機相經無水MgSO4乾燥，並於低壓下濃縮。藉由矽膠(PE：EA=5：1~2：1)純化殘餘物，以產生320-3(380mg,93%)。
將化合物320-3(380mg,0.314mmol)溶解於CH3COOH(80%,8mL)中，並於40℃至50℃下攪拌2.5h。藉由LCMS監測反應。於低壓下濃縮混合物，並藉由層析(PE：EA=1：1~EA)純化殘餘物，以產生粗 製320a。藉由prep-HPLC(中性系統，NH4HCO3)純化粗產物，以產生白色固體狀純320a(70mg,80%)。ESI-MS：m/z 665.1[M+H]+。
實例234
化合物321a
於-70℃下向POCl3(2.0g,13mmol)於無水DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加1-萘酚(1.88g,13mmol)並於-70℃下逐滴添加於DCM(3mL)中之TEA(1.31g,13mmol)。將混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌1h。獲得321-1之粗製溶液。
於-70℃下向(S)-2-胺基丙酸異丁基酯鹽酸鹽(2.35g,13mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加TEA(2.63g,26mmol)及321-1之粗製溶液。使混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌2h。藉由LCMS監測反應並用正丙基胺驟冷。於低壓下蒸發溶劑，並藉由層析(PE：MTBE=5：1~1：1)純化殘餘物，以產生純321-2(1.8g,37%)。
於0℃下向320-A(300mg,0.337mmol)及NMI(276mg,3.37mmol)於無水CH3CN(4mL)中之溶液中添加321-2(249mg,0.674mol，於DCM(5mL)中)。將混合物於R.T.下攪拌10h。藉由LCMS監測反應，且隨後用H2O驟冷。用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。將有機相經無水MgSO4乾燥，並於低壓下濃縮。藉由層析使用PE：EA=5：1~2：1作為洗脫劑純化殘餘物，以產生321-3(360mg,87%)。
將化合物321-3(360mg,0.294mmol)溶解於CH3COOH(80%,8mL)中，並於40℃至50℃下攪拌2.5h。藉由LCMS監測反應且隨後用MeO驟冷。於低壓下濃縮混合物，並藉由層析使用PE：EA=1：1作為洗脫劑純化殘餘物以產生粗製321a。藉由prep-HPLC(中性系統，NH4HCO3)純化產物，以產生白色固體狀321a(70mg,75%)。ESI-MS：m/z 679.2[M+H]+。
實例235
化合物322a
於-70℃下向POCl3(2.0g,13mmol)於無水DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加苯酚(1.22g,13mmol)並於-70℃下逐滴添加於DCM(3mL)中之TEA(1.31g,13mmol)。將混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌1h。獲得322-1之粗製溶液。
化合物322a係使用與321a之製備類似之程序使用322-2(205mg，0.674mol，於DCM(5mL)中，自(S)-2-胺基丙酸異丙基酯鹽酸鹽及322-1獲得)及320-A(300mg,0.337mmol)製得。獲得白色固體狀322a(50mg,74%)。ESI-MS：m/z 615.2[M+H]+。
實例236
化合物323a
化合物323a係使用與321a之製備類似之程序使用323-2(214mg，0.674mol，於DCM(5mL)中，自(S)-2-胺基丙酸異丁基酯鹽酸鹽及323-1獲得)及320-A(300mg,0.337mmol)製得。獲得白色固體狀323a(70mg,87%)。ESI-MS：m/z 629.2[M+H]+。
實例237
化合物324a
化合物324a係使用與321a之製備類似之程序使用324-2(223mg,0.674mol，DCM(5mL)，自(S)-2-胺基丙酸環戊基酯鹽酸鹽及324-1獲得)及320-A(300mg,0.337mmol)製得。獲得白色固體狀324a(62mg,71%)。ESI-MS：m/z 641.2[M+H]+。
實例238
化合物325a
化合物325a係使用與321a之製備類似之程序使用325-2(223mg，0.674mol，DCM(5mL)，自(S)-2-胺基丙酸3-戊基酯鹽酸鹽及325-1獲得)及320-A(300mg,0.337mmol)製得。獲得白色固體狀325a(42mg,60%)。ESI-MS：m/z 643.2[M+H]+。
實例239
化合物326a
於-78℃下將三氯化磷醯(1.00g,6.58mmol)及5-喹啉(955mg,6.58mmol)於無水DCM(50mL)中之攪拌溶液用TEA(665mg,6.58mmol)於DCM(10mL)中之溶液處理。使混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌2h。將溶液冷卻至-78℃且隨後用(S)-2-胺基丙酸新戊基酯鹽酸鹽(1.28g,6.58mmol)處理。於-78℃下逐滴添加TEA(1.33g,13.16mmol)。使混合物逐漸升溫至R.T.並攪拌2h。於低壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。過濾出沈澱，且於低壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱(純AcOEt)純化殘餘物，以產生無色油狀326-1(500 mg,20%)。
於0℃下向326-2(300mg,0.337mmol)及NMI(276.6mg,3.37mmol)於無水CH3CN(0.9mL)中之溶液中逐滴添加於CH3CN(0.3mL)中之326-1(388mg,1.011mmol)。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用水驟冷並用AcOEt萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之33% EA)純化殘餘物，以產生黃色粉末狀326-3(300mg,71.9%)。
將化合物326-3(300mg,0.243mmol)溶解於80% CH3COOH(3mL)中，且將混合物於60℃下攪拌2.5h。將混合物分配在AcOEt與水之間。將有機層相藉由鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之50% EA)純化殘餘物，以產生黃色粉末狀326a(81mg，粗產物)。藉由RP HPLC純化粗產物(81mg)，以產生白色固體狀326a。(28.7mg,17.1%)。ESI-LCMS：m/z 694.1[M+H]+。
實例240
化合物327a
化合物327-1係使用與化合物326-1之製備類似之程序使用三氯化磷醯(2.00g,13.16mmol)、1-萘酚(1.882g,13.16mmol)及(S)-2-胺基丙酸新戊基酯鹽酸鹽(2.549g,13.16mmol)製得。獲得無色油狀化合物327-1(600mg,12%)。
於R.T.下將327-2(230mg 0.26mmol)及NMI(212mg 2.60mmol)於無水CH3CN(1mL)中之溶液用327-1(300mg 0.78mmol)於無水CH3CN(0.5mL)中之溶液處理。將混合物於R.T.下攪拌過夜。將反應物用水驟冷，並用EA(3×20mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於CH2Cl2中之CH3OH，1%至5%)純化殘餘物，以產生白色固體狀327-3(300mg,93%)。
將化合物327-3(300mg,0.24mmol)溶解於CH3COOH(80%,5mL)中。將混合物於60℃下攪拌2.5h。將混合物用EA(30mL)稀釋並用鹽水洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於CH2Cl2中之CH3OH，1%至5%)純化殘餘物，以產生粗製327a(105mg)。藉由HPLC(0.1% NH4HCO3，於水及CH3CN中)純化粗產物，以產生白色固體狀327a(45mg,26%)。ESI-LCMS：m/z 693.2[M+H]+。
實例241
化合物328a
於-78℃下將328-1(2.00g,13.99mmol)及328-2(2.00g,13.99mmol)於無水DCM(8mL)中之攪拌溶液用TEA(3.11g,30.8mmol)於DCM(20mL)中之溶液逐滴處理。將混合物於-78℃下攪拌2h.且隨後 逐漸升溫至R.T.。於低壓下移除有機溶劑，且將殘餘物溶解於甲基-丁基醚中。過濾出沈澱，且於低壓下濃縮濾液。在矽膠管柱(無水DCM)上純化殘餘物，以產生無色油狀328-3(1g,20.96%)。
將化合物328-4(260mg,0.29mmol)與甲苯共蒸發3次以移除H2O。將乾燥之328-4用MeCN(0.8mL)及NMI(240mg,2.9mmol)處理且隨後攪拌10min。將混合物用328-3(291mg,0.87mmol)於MeCN(0.4mL)中之溶液處理，且隨後於低壓下濃縮。在矽膠管柱(於PE中之75% EA)上純化殘餘物，以產生白色固體狀328-5(300mg,86%)。
將化合物328-5(300mg,0.25mmol)用CH3COOH(5mL,80%)處理，並於50℃下攪拌3h。將混合物用EA稀釋。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於PE中之67% EA)純化殘餘物，以產生粗製328a，藉由HPLC對其進行純化。藉由凍乾乾燥產物，以產生白色固體狀328a(30mg,18.5%)。ESI-LCMS：m/z 643[M+H]+。
實例242
化合物336a
向336-1(17g,65.9mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(34.27g，329.5mmol，5當量)於丙酮(200mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(11.89g，62.6mmol，0.95當量)。將混合物於RT下攪拌過夜。將反應物用飽和NaHCO3水溶液驟冷。將混合物過濾，並經無水Na2SO4乾燥。濃縮濾液，以產生336-2(19g,97%)。
於RT下向336-2(6g,20.1mmol)於無水CH3CN(80mL)中之溶液中添加IBX(7.05g，25.2mmol，1.25當量)。使混合物回流1h且冷卻至0℃。過濾沈澱，且濃縮濾液，以產生黃色固體狀粗製336-3(6g,100%)。
將化合物336-3(6g 20.1mmol)溶解於1,4-二噁烷(60mL)中。於10℃下添加37% HCHO(6mL,69mol)及2M NaOH水溶液(12mL，24mmol，1.2當量)。將混合物於RT下攪拌過夜並用AcOH中和至pH=7。於10℃下用NaBH4(1.53g，40.2mmol，2當量)處理混合物。將混合物於RT下攪拌30min且隨後用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EA萃取混 合物。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之1-3% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀336-4(3.5g,53%)。
於-30℃下向336-4(3.5g,10.7mmol)於無水吡啶(60mL)中之溶液中逐滴添加於無水DCM(8mL)中之DMTrCl(3.6g，10.7mmol，1當量)。將混合物於RT下攪拌過夜。將溶液用MeOH處理，並於低壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(於DCM中之0.5-2% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色固體狀336-5(3g,45%)。
在N2氣氛下向336-5(2.5g,4mmol)於無水CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加AgNO3(0.816g，4.8mmol，1.2當量)、咪唑(0.54g，8mmol，2當量)及TBDPSCl(1.18g，4.8mmol，1.2當量)。將混合物於RT下攪拌14h。經由過濾移除沈澱，且將濾液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，以產生黃色固體狀粗製336-6(3.4g,100%)。
將化合物336-6(4g,4.6mmol)溶解於80% HOAc水溶液(50mL)中。將混合物於RT下攪拌3h。將溶液用MeOH處理並濃縮至乾燥。藉由管柱層析(於DCM中之1-2% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀336-7(1.2g,45%)。
於0℃下在氮氣氛下向336-7(1g,1.77mmol)於無水DCM(15mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷試劑(1.12g，2.65mmol，1.5當量)。將反應物於RT下攪拌2.5h。藉由添加4% Na2S2O3驟***液並用4%碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。將混合物再攪拌15min。將有機層用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之20% EtOAc)純化殘餘物，以產生白色固體狀336-8(0.7g,70%)。
於-70℃下在氮氣氛下向甲基三苯基氯化鏻(2.95g，8.51mmol，4當量)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(3.2mL，8.1 mmol，3.8當量)。將混合物於0℃下攪拌1h。於0℃下在氮氣氛下逐滴添加336-8(1.2g,2.13mmol)於無水THF(3mL)中之溶液。將溶液0℃攪拌2h。將反應物用NH4Cl驟冷並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之20% EtOAc)純化粗產物，以產生白色固體狀336-9(0.9g,75%)。
於-70℃下在氮氣氛下向336-9(0.85g,1.43mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中添加n-BuLi(5.7mL，14.3mmol，10當量)。將混合物於-70℃下攪拌2h。將反應物用NH4Cl驟冷並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之20% EtOAc)純化粗產物，以產生白色固體狀336-10(0.4g,50%)。
於RT下向336-10(0.4g,0.714mmol)於無水CH3CN(30mL)中之溶液中添加TPSCl(0.433g，1.43mmol，2當量)、DMAP(0.174g，1.43mmol，2當量)及TEA(1.5mL)。將混合物於RT下攪拌3h。添加NH4OH(3mL)，且將混合物攪拌1h。將混合物用EA(150mL)稀釋，並用水、0.1M HCl及飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之2% MeOH)純化粗產物，以產生黃色固體狀336-11(0.2g,50%)。
將化合物336-11(1.35g,1.5mmol)溶解於80% HOAc水溶液(40mL)中。將混合物於60℃下攪拌2h並濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH)上純化粗製物，以產生白色固體狀336a(180mg,35%)。ESI-MS：m/z 282.1[M+H]+。
實例243
化合物337a
於RT下向環戊酮(6.0g,71mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中添加TsOH˙H2O(1.35g,7.1mmol)及三甲氧基甲烷(8mL)。將溶液於RT下攪拌2h。將反應物用NaOMe驟冷，且將混合物用己烷(30mL)萃取。乾燥並濃縮有機層，以產生粗製1,1-二甲氧基環戊烷(9.2g)，將其溶解於1,2-二氯乙烷(50mL)中。於RT下向上述溶液中添加336-1(5.0g,19.38mmol)及TsOH˙H2O(0.36g,1.9mmol)。將混合物於60℃下攪拌4h。將反應物用TEA驟冷並於低壓下濃縮。在矽膠管柱(於DCM中之1% MeOH)上純化殘餘物，以產生白色固體狀337-1(4.77g,76%)。
於0℃下向337-1(4.77g,14.73mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中添加DMP(6.56g,15.6mmol)。將溶液於RT下攪拌10h並濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於PE(30mL)及DCM(5mL)中，且使固體沈澱。過濾後，濃縮濾液，以產生發泡體狀粗製337-2(4.78g,100%)。
將粗製337-2(4.77g,14.73mmol)重新溶解於無水1,4-二噁烷(50mL)中。於0℃下向溶液中添加CH2O水溶液(37%,3.6mL)及NaOH水溶液(2M,11.3mL)。將混合物於RT下攪拌16h。將混合物於0℃下用NaBH4(1.48g,40mmol)處理並攪拌0.5h。將反應物用水驟冷，且將混合物用EA萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。在矽膠管柱(於PE中之40% EA)上純化殘餘物，以產生白色固體狀337-3(2.6g,49.9%)。
於-35℃下向337-3(5.0g,14.1mmol)於吡啶(5.6g,71mmol)及DCM(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Tf2O(8.7g,31.2mmol)。使混合物緩慢升溫至0℃並攪拌2h。將混合物用0.5M HCl水溶液驟冷並分離DCM層。將有機相經無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。在矽膠管柱上(於PE中之20% EA)純化粗製物，以產生337-4(4.5g,52%)。
於0℃下將337-4(4.5g,7.28mmol)溶解於無水THF(50mL)中。將溶液用NaH(60%，於礦物油中，0.32g，8mmol，1.1當量)逐份處理，且將混合物於R.T.下攪拌8h。將反應物用水驟冷，並用EA(3×60mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟。向粗產物(2.0g,3.6mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加LiCl(4.0g,13mmol)。將反應進行過夜。添加NaOH水溶液(1N，約2當量)，且將混合物攪拌1h。將混合物分配在飽和NH4Cl溶液與EA之間。在減壓下濃縮有機層，且在矽膠管柱(於PE中之20% EA)上純化粗製物，以產生白色固體狀337-6(0.6g,46%)。ESI-MS：m/z 395.0[M+Na]+。
將化合物337-6(3.0g,8.06mmol)與甲苯(30mL)共蒸發。於0℃下向337-6(3.0g,8.06mmol)、DMAP(98mg,0.80mmol)及TEA(2.3mL，2當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加Bz2O(1.82g,8.06mmol)並攪拌3h。將反應物用1.0M HCl驟冷並用DCM萃取。經高真空幫浦 乾燥DCM層，以產生粗製337-7(3.3g,80.9%)。
向337-7(400mg,0.84mmol)於無水CH3CN(3mL)中之溶液中添加TPSCl(507mg,1.68mmol)、TEA(169mg,1.68mmol)及DMAP(207mg,1.68mmol)，且將混合物於RT下攪拌2h.。藉由TLC測定反應完成。於RT下添加銨溶液(3.0mL)，且將溶液攪拌2h。將混合物用1.0M HCl溶液洗滌並用DCM萃取。將DCM層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化粗製物以提供337-8(250mg,63%)。
將於80%甲酸(3mL)中之化合物337-8(250mg,0.53mmol)於RT下攪拌3h。藉由TLC測定反應完成。於低壓下濃縮混合物。藉由管柱層析純化粗製物，以產生337-9(130mg,66%)。
將化合物337-9(270mg,0.73mmol)溶解於MeOH/NH3(10mL)中，且將溶液攪拌6h。於低壓下濃縮混合物。將粗產物用DCM洗滌，且凍乾溶液，以產生337a(118mg,52%)。ESI-MS：m/z 328.3[M+H+Na]+。
實例244
化合物338a
將化合物338-1(3.0g,8.42mmol)與甲苯(30mL)共蒸發。於0℃下向338-1(3.0g,8.42mmol)、DMAP(103mg,0.84mmol)及TEA(2.5mL，2當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加Bz2O(2.01g,8.42mmol)並攪拌3h。將溶液用1.0M HCl驟冷並用DCM萃取。經高真空 幫浦乾燥DCM層，以產生粗製338-2(3.3g,85%)。
向338-2(200mg,0.43mmol)於無水CH3CN(2mL)中之溶液中添加TPSCl(260mg,0.86mmol)、TEA(95mg,0.94mmol)及DMAP(106.4mg,0.86mmol)，且將混合物於RT下攪拌2h。藉由TLC測定反應完成。於RT下添加銨溶液(1.33mL)，並攪拌2h。將混合物用1.0M HCl溶液洗滌並用DCM萃取。將DCM層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物以提供338-3(150mg,75%)。
將於80%甲酸(2mL)中之化合物338-3(100mg,0.21mmol)於RT下攪拌3h。藉由TLC測定反應完成。於低壓下濃縮混合物，並藉由管柱層析純化殘餘物，以產生338-4(50mg,58%)。
將化合物338-4(270mg,0.68mmol)溶解於MeOH/NH3(10mL)中，且將所得溶液攪拌6h。於低壓下濃縮混合物。將粗產物用DCM洗滌，且凍乾溶液，以產生338a(105mg,53.8%)。ESI-MS：m/z 290.4[M+H]+。
實例245
化合物339a
將化合物339-1(3.0g,8.87mmol)與甲苯(30mL)共蒸發。於0℃下向339-1(3.0g,8.87mmol)、DMAP(108mg,0.88mmol)及TEA(2.5mL，2當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加Bz2O(2.01g,8.87mmol)。將溶液攪拌3h。將反應物用1.0M HCl溶液驟冷並用DCM萃 取。經高真空幫浦乾燥DCM層，以產生固體狀粗製339-2(3.5g,85%)。
向339-2(200mg,0.45mmol)於無水CH3CN(2mL)中之溶液中添加TPSCl(260mg,0.90mmol)、TEA(99mg,0.99mmol)及DMAP(106.4mg,0.90mmol)。將混合物於RT下攪拌2h。藉由TLC測定反應完成。於RT下添加銨溶液(1.33mL)，且將混合物攪拌2h。將混合物用1.0M HCl溶液洗滌，並用DCM萃取。將DCM層經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化粗產物以提供339-3(150mg,75%)。
將於80%甲酸(2mL)中之化合物339-3(100mg,0.23mmol)於RT下攪拌3h。藉由TLC測定反應完成。於低壓下濃縮混合物。藉由管柱層析純化粗產物，以產生339-4(50mg,58%)。
將化合物339-4(270mg,0.72mmol)溶解於MeOH/NH3(10mL)中，且將溶液攪拌6h。於低壓下濃縮混合物。將粗產物用DCM洗滌，且凍乾溶液，以產生339a(105mg,53.8%)。ESI-MS：m/z 675.4[2M+H]+。
實例246
化合物356a-371a
化合物356a-371a係如2014年6月27日公開之PCT公開案第WO 2014/96680號中所述製得，該參考文獻出於356a-371a及其合成方法之其說明之限制目的以引用方式併入本文中。356a：ESI-LCMS：m/z 593.0[M+H]+。357a：ESI-LCMS：m/z 614.1[M+H]+。358a：ESI-LCMS：m/z 582.1[M+H]+。359a：ESI-LCMS：m/z 596.1[M+H]+。 360a：ESI-LCMS：m/z 672.0[M+H]+。361a：ESI-LCMS：m/z 589.0[M+H]+。362a：ESI-LCMS：m/z 606.0[M+H]+。363a：ESI-LCMS：m/z 604.1[M+H]+。364a：ESI-LCMS：m/z 568[M+H]+,590[M+Na]+。365a：ESI-LCMS：m/z 680[M+H]+。366a：ESI-LCMS：m/z 578.0[M+Na]+。367a：ESI-MS：m/z 633.1[M+H]+。368a：ESI-LCMS：m/z 604[M+Na]+,582[M+H]+。369a：ESI-LCMS：m/z 582.0[M+H]+。370a：ESI-LCMS：m/z 618[M+Na]+。371a：ESI-LCMS：m/z 568.1[M+H]+。
實例247
化合物373a
將化合物296a(30mg,0.1mmol)溶解於CH3CN(2mL)與N-甲基咪唑(200uL)之混合物中。添加磷氯酸酯(100mg,0.3mmol)，且將混合物於40℃下保持過夜。將溫度增加至65℃並加熱1h。將混合物分佈在水與EA之間。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化疊氮基-胺基磷醯酯。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之30%至100%甲醇之線性梯度進行洗脫。將疊氮基-胺基磷醯酯(8mg)溶解於吡啶/Et3N(3mL,8：1 v/v)中並冷卻至0℃。使H2S氣體鼓泡通過溶液達10min，且將反應物於R.T.下保持1h。蒸發溶劑，且藉由RP HPLC分離殘餘物。將相應部分合併，濃縮並凍乾3次以移除過量緩衝液，以提供呈混合物Rp及Rs異構物形式之373a(1.2mg)。MS：m/z 544.1[M+1]+。
實例248
化合物347a
將347-1(120g,0.26mol)及IBX(109g,0.39mol)於CH3CN(2.0L)中之混合物加熱回流並攪拌12h。在冷卻至R.T.後，過濾混合物。將濾液於低壓下濃縮至乾燥。
將347-2(130g，粗製，0.26mol)與無水甲苯(3×)共蒸發。於-78℃下經30min向347-2於THF(300mL)中之溶液中逐滴添加乙烯基溴化鎂(700mL，0.78mol，1.0N，於THF中)，且將混合物於R.T.下攪拌約1h。在如藉由TLC測定消耗起始材料時，將混合物倒入飽和NH4Cl溶液中。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。
向上述殘餘物(170g，粗製，0.346mol)於無水CH2Cl2中之溶液中添加TEA(105g,1.04mol)、DMAP(84g,0.69mol)及苯甲醯氯(146g,1.04mol)，並於R.T.下攪拌12h。將混合物用CH2Cl2稀釋並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用DCM(100mL)萃取合併之水相。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發至乾燥。藉由管柱層析使用於PE中之EA(10%至50%)純化殘餘物，以得到347-3(107g,52%)。
將尿嘧啶(與甲苯(2×)共蒸發)及NOBSA(81.4g,0.4mol)及CH3CN(150mL)之混合物攪拌回流1.5h。在冷卻至R.T.後，將混合物用347-3(59g,0.1mol)及TMSOTf(155g,0.7mol)處理。將混合物加熱至60℃至70℃，並攪拌12h。在冷卻至R.T.後，將混合物倒入飽和NaHCO3溶液中並使固體沈澱。過濾後，獲得白色固體狀純347-4(40g,69%)。
於0℃下向347-4(50g,0.086mol)、K2CO3(17.8g,0.13mol)於DMF(50mL)中之溶液中添加PMBCl(16g,0.1mol)並於R.T.下攪拌12h。將反應物用水驟冷，並用EA(3×100mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮，以產生347-5(65g)。
將347-5(65g,0.086mol)及NaOMe(16.8g,0.3mol)於MeOH：DCM(500mL,v：v=4：1)中之混合物於R.T.下攪拌2.5h。將反應物用CO2(固體)驟冷並於低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(200mL)中。將溶液用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之4% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色發泡體狀347-6(25g,75%)。
在冰浴中向347-6(25.5g,0.065mol)於DMF(60mL)中之混合物中添加NaH(10.5g，0.26mol，60%，於煤油中)、BnBr(36.3g,0.21mol)並於R.T.下攪拌12h。將反應物用NH4Cl(水溶液)驟冷，且將混合物用EA(150mL)稀釋。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並 於低壓下濃縮。藉由矽膠(於PE中之15% EA)純化殘餘物，以產生347-7(20g,46%)。
於R.T.下向347-7(20g,0.03mol)及NMMO(7g,0.06mol)於THF：H2O(100mL,v：v=5：1)中之溶液中添加OsO4(2.6g,0.01mol)並於R.T.下攪拌24h。將反應物用飽和Na2S2O3溶液驟冷，並用EA(3×80mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。
於R.T.下向二醇-產物(0.03mol)於MeOH：H2O：THF(v：v：v=170mL：30mL：50mL)中之溶液中添加NaIO4(9.6g,0.045mol)並於R.T.下攪拌2h。過濾後，濾液直接用於下一步驟。
於0℃下將前述溶液用NaBH4(1.8g,0.048mol)處理，並於R.T.下攪拌30min。將反應物用HCl(1N)溶液驟冷。用EA(3×60mL)萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠(於PE中之25% EA，TLC：PE：EA=2：1，Rf=0.6)純化殘餘物，以產生347-8(12g，經3個步驟61%)。
於0℃下向347-8(14g,21mmol)及DMAP(5.1g,42mmol)於DCM(60mL)中之溶液中添加MsCl(3.1g,27mmol)，並於R.T.下攪拌40min。將反應物用飽和NaHCO3溶液驟冷。將有機相用HCl(0.2N)溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠(於PE中之25% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀Ms-產物(14g,90%)。
將Ms-產物(41g,55mmol)用TBAF(Alfa，1N，於THF中，500mL)處理，並於70℃至80℃下攪拌3天。於低壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EA(200mL)中。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之25% EA)純化殘餘物，以產生347-9(9.9g,27%)。
向347-9(6.3g,9.45mmol)於CAN：H2O(v：v=3：1,52mL)中之溶 液中添加CAN(15.5g,28.3mmol)，並於R.T.下攪拌過夜。將反應物用水驟冷，並用EA(3×80mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之25% EA)純化殘餘物，以產生黃色油狀347-10(3.6g,71%)。
於-70℃下向347-10(2.4g,4.4mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加BCl3(1N,30mL)，並於-70℃下攪拌2h。於-70℃下將反應物用MeOH驟冷。在35℃下於低壓下直接濃縮混合物。藉由管柱層析(於PE中之50% EA至100% EA)純化殘餘物，以產生347-11(1.2g,86%)。ESI-MS：m/z 277.1[M+H]+。
於0℃下向PPh3(3.37g,12.8mmol)於py.(15mL)中之溶液中添加I2(3.06g,12mmol)，並於R.T.下攪拌30min直至出現橙色為止。將混合物冷卻至0℃，並用吡啶(5mL)中之347-11(2.2g,8mmol)處理，並於R.T.下在N2下攪拌12h。將反應物用Na2S2O3(飽和，30mL)驟冷，並用EA(3×60mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之1%至2% MeOH)純化殘餘物，以產生淺黃色發泡體狀347-12(1.8g,58%)。
將347-12(1.35g,3.5mmol)及DBU(1.06g,7mmol)於THF：CH3CN(v：v=10mL：5mL)中之混合物於60℃至70℃下攪拌2h。將混合物用EA(50mL)稀釋，並用HCl(0.2N)溶液調節至pH=7-8。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生347-13(0.5g,55%)。
於0℃下向347-13(670mg,2.6mmol)於CH3CN(6mL)中之溶液中添加NIS(730mg,3.25mmol)及3HF．TEA(335mg,2.1mmol)並於R.T.下攪拌2h。將反應物用NaHCO3(飽和)溶液及Na2S2O3(飽和)溶液驟冷，並用EA(3×30mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之50% EA及於DCM中之 2% MeOH)純化殘餘物，以產生褐色油狀347-14(1.2g,80%)。
於0℃下向347-14(1.0g,2.47mmol)、DMAP(0.75g,6.2mmol)及TEA(0.75g,7.42mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加於DCM(1mL)中之BzCl(1.15g,8.16mmol)並於R.T.下攪拌12h。將反應物用NaHCO3(水性)溶液驟冷。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生347-15(850mg,85%)。
將347-15(600mg,1mmol)、BzONa(1.45g,10mmol)及15-冠-5(2.2g,10mmol)於DMF(25mL)中之混合物於90℃至100℃下攪拌24h。將混合物用EA(20mL)稀釋。將溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之30% EA)純化殘餘物，以產生淺黃色發泡體狀347-16(275mg,37%)。
將347-16(250mg,0.41mmol)於NH3．MeOH(7N,5mL)中之混合物於R.T.下攪拌15h。於低壓下直接濃縮混合物。藉由管柱層析(於PE中之50% EA)純化殘餘物並藉由prep-HPLC重新純化，以產生白色固體狀347a(33mg,25%)。ESI-MS：m/z 295.1[M+H]+。
實例249
化合物271a
向271-1(5g,0.02moL)、環戊酮(5.25g，0.06moL，4.5當量)及三甲氧基甲烷(6.52g，0.06moL，3當量)於MeCN(80mL)中之溶液中添加TSOH˙H2O(1.95g,0.01moL)。將混合物於80℃下加熱過夜。於低壓下濃縮混合物。藉由管柱層析(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色油狀271-2(3.8g,60%)。
於R.T.下向271-2(5g,0.16moL)於MeCN(50mL，無水)中之溶液中添加IBX(5.33g，0.019moL，1.11當量)。將混合物於80℃下加熱5h。將混合物冷卻至R.T並過濾。濃縮濾液，以產生271-3(4.5g，純度：90%)。
於R.T.下向271-3(5g,0.016moL)及CH2O(3.6mL)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液中添加NaOH溶液(11.3mL,2N)。將混合物於R.T.下攪拌5h。於0℃下添加NaBH4(1.48g,0.038moL)，並攪拌1h。將反應物用H2O(30mL)驟冷並用EA(3×30mL)萃取。將有機層藉由鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之50% EA)純化殘餘物，以產生白色油狀271-4(2.1g,38%)。
於-35℃下向271-4(3g,0.0088moL)及吡啶(3.51mL，5當量)於DCM(27mL)中之攪拌溶液中添加Tf2O(3.27mL,0.019moL)。使混合物緩慢升溫至0℃並於0℃下攪拌2h。將混合物用飽和NaHCO3溶液洗滌並用DCM(3×30mL)萃取。分離有機層並藉由鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之5% EA)純化殘餘物，以產生白色油狀271-5(2.65g,39%)。
於0℃下向271-5(12.3g,0.02moL)於DMF(20mL)中之溶液中添加NaH(0.977g,0.024moL)。將混合物攪拌於R.T.下3h。將混合物用LiCl(2.6g,0.062moL)處理，且隨後攪拌2h。將反應物用H2O(20mL)驟冷並用EA(3×30mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之20% EA)純化殘餘物，以產生白色油狀271-6(3.11g,45%)。
於0℃下向271-6(12g,0.035moL)於THF(120mL)中之溶液中添加NaOH溶液(38.8mL,0.038moL)並於R.T.下攪拌3h.。將混合物用HCl(1.0N)溶液調節至pH=7，並用EA(3×80mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀271-7(7.58g,60%)。
將271-7(3g,8.0mmoL)與甲苯(30mL)共蒸發。於0℃下向271-7(3g)、DMAP(100mg)及TEA(2.5mL，2當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加Bz2O(2.01g，1當量)。將混合物攪拌於R.T.下3h。將反應物用H2O驟冷並用DCM(3×30mL)萃取。將DCM層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之5% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀271-8(3.1g,80%)。
向271-8(200mg,0.43mmoL)於CH3CN(2mL，無水)中之溶液中添加TPSCl(260mg，2當量)、TEA(0.13mL)及DMAP(106.4mg，2當量)。將混合物於R.T.下攪拌2h。
將混合物用NH3˙H2O(33%,1.33mL)處理並於R.T.下攪拌2h。將反應物用1N HCl(30mL)驟冷，並用DCM(3×30mL)萃取。將DCM層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀271-9(85mg,50%)。
將271-9(100mg,0.216mmoL)用HCOOH(7mL,80%)處理，並於R.T.下攪拌3h。於低壓下濃縮混合物。藉由管柱層析(於PE中之90% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀271-10(51mg,60%)。
於-60℃下將271-10(270mg,0.68mmoL)用於MeOH(10mL)中之NH3處理。使混合物升溫至R.T。將混合物於R.T.下攪拌6h.。於低壓下濃縮混合物。藉由反相HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀271a(60mg,30%)。
實例250
化合物344a
將化合物344-1(50mg,0.13mmol)溶解於80%甲酸(3mL)中並於50℃下加熱過夜。蒸發溶劑，與水共蒸發以移除酸。將殘餘物溶解於甲醇與三乙胺之混合物(3mL,4：1 v：v)中。0.5h後，蒸發溶劑。自水凍乾核苷，以產生344a(40mg,97%)。MS：mz 315.5[M-1]。
實例251
化合物294a
向294-1(50mg,0.16mmol)及N-甲基咪唑(50μL,0.64mmol)於乙腈(1.5mL)中之冰***液中添加294-2(0.1g,0.28mmol)於乙腈(0.15mL)中之溶液。將混合物於5℃下攪拌1h。將反應物用EtOH驟冷，且濃縮混合物。將蒸發之殘餘物分配在EtOAc與檸檬酸(0.5N)之間。將有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，且隨後用Na2SO4乾燥。藉由RP-HPLC(A：水，B：MeCN)純化，從而產生白色粉末狀294a(30mg,30%)。MS：m/z 625[M+1]。
實例252
化合物345a
於0℃下在N2氣氛下向345-1(15.0g,50.2mmol)於無水吡啶(180mL)中之攪拌溶液中添加BzCl(23.3g,165.5mmol)。將混合物於R.T.下攪拌12h。將混合物用EA稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗 滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥並過濾。將有機相於低壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(於PE中之15% EtOAc)純化殘餘物，以產生白色固體狀345-2(27g,93.5%)。
將化合物345-2(27.0g,47mmol)溶解於90% HOAc(250mL)中。將混合物於110℃下攪拌12h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物用EA稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾。於低壓下濃縮有機相，以產生淺黃色固體狀粗製345-3(21.7g，粗產物)。
將化合物345-3(21.7g,45.9mmol)用NH3/MeOH(600mL)處理並於R.T.下攪拌12h。在減壓下濃縮溶劑，以產生粗產物。藉由管柱層析(於DCM中之5% MeOH)純化粗產物，以產生白色固體狀345-4(12g,99%)。
於R.T.下向345-4(15.0g,56.8mmol)於無水吡啶(200mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(7.7g,113.6mmol)及TBSCl(9.4g,62.5mmol)。將混合物於R.T.下攪拌12h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物用EA稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥並過濾。於低壓下濃縮有機相，以產生淺黃色固體狀粗製345-5(21.3g，粗產物)。
於R.T.下向345-5(21.3g，粗產物)於無水DCM(200mL)中之攪拌溶液中添加可力丁(6.8g,56.8mmol)、MMTrCl(17.8g,56.8mmol)及AgNO3(9.6g,56.8mmol)。將混合物於R.T.下攪拌12h。藉由過濾移除固體，且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌濾液。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之5% EA)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀345-6(32g,87%)。
於R.T.下將化合物345-6(32g,49.2mmol)溶解於TBAF於THF(1M，4.0當量)中之溶液中。將混合物於R.T.下攪拌12h。在減壓下移 除溶劑。將殘餘物用EA稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之33% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀345-7(21.0g,79%)。
於0℃下向345-7(21.0g,38.8mmol)於無水DCM(200mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(9.2mL,116.4mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(49g,116.4mmol)。將混合物於R.T.下攪拌4h。將反應物用飽和Na2S2O3溶液及飽和NaHCO3水溶液驟冷。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物(21.0g)。
將粗產物(21.0g，粗產物)溶解於二噁烷(200mL)中並用37%甲醛水溶液(20mL,194mmol)及2.0N氫氧化鈉水溶液(37.5mL,77.6mmol)處理。將混合物於R.T.下攪拌12h。將溶液用NaBH4(8.8g,232.8mmol)處理。於R.T.下攪拌0.5h後，將反應物用冰水驟冷。將混合物用EA稀釋並用鹽水洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮。藉由管柱層析(於DCM中之4% MeOH)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀345-8(10.0g,50.5%)。
將化合物345-8(4.8g,8.5mmol)與甲苯(2×)共蒸發。將殘餘物溶解於無水DCM(45mL)及吡啶(6.7g,85mmol)中。將溶液冷卻至0℃。經10min逐滴添加三氟甲磺酸酐(4.8g,18.7mmol)。於0℃下，將混合物攪拌40min並藉由TLC(PE：EA=1：1)監測。用CH2Cl2(50mL)稀釋混合物。將溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=100：0-4：1)純化殘餘物，以產生褐色發泡體狀345-9(6.1g,86.4%)。
將化合物345-9(6.1g,7.3mmol)溶解於MeCN(25mL)中。於R.T.下添加TBAF於THF(1M,25mL)中之溶液。將混合物於R.T.下攪拌12h。添加TBAF於THF(1M,15mL)中之溶液，且將混合物攪拌4h。將混合物用NaOH水溶液(1N,14.6mmol)處理並將混合物攪拌1h。將反 應物用水驟冷並用EA萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由管柱層析(於PE中之50% EA)純化殘餘物，以產生白色固體狀345-10(2.1g,50.6%)。
於R.T.下將化合物345-10(700mg,1.23mmol)溶解於80% HCOOH(40mL)中。將混合物於R.T.下攪拌2h。將反應物用MeOH(40mL)驟冷並攪拌12h。於低壓下濃縮溶劑，並藉由管柱層析(於DCM中之5% MeOH)純化殘餘物，以產生白色固體狀345a(210mg,57.7%)。ESI-MS：m/z 296.9[M+H]+。
實例253
化合物243a
243-1係自市售3-羥基氧環丁烷(5.0g)使用用於製備170-2(5.6g)之程序製得。1H-NMR(CDCl3)δ 5.73(s,2H),5.48-5.51(m,1H),4.90(d,2H),4.72(d,2H)。
243-2係自243-1使用用於製備170-3(8.0g)之程序製得。1H-NMR(CDCl3)δ 5.95(s,2H),5.48-5.51(m,1H),4.90(d,2H),4.72(d,2H)。
如針對製備170-4所述使苄基磷酸酯(銀鹽)與243-2(8.0g)反應， 以產生純化243-3(1.92g)。1H-NMR(CD3CN)：δ 7.39-7.42(m,5H),5.62(d,4H),5.39-5.42(m,2H),5.15(d,2H),4.80-4.83(m,4H),4.56-4.60(m,4H)。31P-NMR(CD3CN)：δ -4.55ppm。
將243-3(970mg,2.16mmol)溶解於含有三乙胺之甲醇(0.3mL，2.16mmol)中。於R.T下3h後，在真空中移除溶劑，以產生粗製243-4，其未經進一步純化即使用。
將243-5(400mg；1.2mmol)及243-4(900mg,2.16mmol；1.5×)與吡啶(2×)及甲苯(2×)共蒸發，且隨後於0℃下溶解於THF(8mL)中。添加二異丙基乙基胺(DIPEA)(0.82mL；4當量)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次磷醯氯(Bop-Cl)(0.6g；2當量)、硝基***(0.266g，2當量)。將混合物於0℃下保持2h。將混合物用EA(50mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)萃取並經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑。藉由急驟層析使用EA於己烷中之10%至100%梯度純化殘餘物，以產生純化243-6(175mg,0.6mmol)。
將純化243-6溶解於80%HCOOH水溶液(20mL)中並於20℃下保持1h。在冷卻至R.T.後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物與甲苯(3×25mL)共蒸發。藉由急驟層析使用MeOH於DCM中之0%至20%梯度純化殘餘物，以產生純化243a(26mg)。ESI-LCMS：m/z 589.6[M-H]-。
實例254
化合物244a
將核苷244-1(來自Wuxi)(44mg,0.15mmol)溶解於磷酸三甲基酯 (2mL)與無水吡啶(0.5mL)之混合物中。於42℃下將混合物在真空中蒸發15min，隨後冷卻至R.T.。添加N-甲基咪唑(0.027mL,0.33mmol)，之後添加POCl3(0.027mL,0.3mmol)。將混合物保持於R.T.下。以0-50%梯度藉由LC/MS監測反應。4h後，反應完成。將反應物用2M三乙基乙酸銨緩衝液(2mL)(pH7.5(TEAA))驟冷。在prep-HPLC(Phenomenex Synergi 4u Hydro-RP 250×21.2mm)上使用ACN於50mM TEAA中之0-30%之梯度分離244-2。
藉由與無水吡啶(3×)重複共蒸發乾燥244-2(三乙基銨鹽；45mg，0.1mmol)。將244-2溶解於無水吡啶(1mL)中並經2.5h將溶液逐滴添加至二異丙基碳化二亞胺(63mg,0.5mmol)於吡啶(4mL)中之沸騰溶液中。混合物在回流下加熱1h。在冷卻至25℃後，將反應物用2M TEAA緩衝液(2mL)驟冷並於25℃下保持1h。將溶液濃縮至乾燥，且藉由與甲苯(3×2mL)共蒸發移除殘餘吡啶。在prep-HPLC(Phenomenex Synergi 4u Hydro-RP 250×21.2mm)上使用ACN於50mM TEAA中之0-30%之梯度分離244-3。
於R.T.下在氬下將244-3(三乙基銨鹽；26mg，0.045mmol)溶解於無水DMF(0.5mL)中。向攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(40uL,0.22mmol)，之後添加碳酸氯甲基異丙基酯(35mg,0.22mmol)。將混合物於65℃下攪拌18h。將混合物蒸發至乾燥，並藉由二氧化矽管柱使用MeOH於CH2Cl2中之0-15%梯度純化殘餘物。彙集具有244之部分，且將混合物濃縮至乾燥，以產生244(2.3mg)。ESI-LCMS：m/z 467.5[M-H]-。
實例255
化合物295a
於0℃(冰/水浴)下向295-1(180mg,0.16mmol)於無水CH3CN(2.0mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基咪唑(53.4μL,0.65mmol)。添加磷氯酸苯基(環己基氧基-L-丙胺酸基)酯(101mg,0.29mmol)溶解於CH3CN(0.5mL)中之溶液(根據程序(McGuigan等人J.Med.Chem. 2008,51,5807)製得)。將溶液於0℃至5℃下攪拌3h。於0℃(冰/水浴)下添加N-甲基咪唑(50μL)，之後添加磷氯酸苯基(環己基氧基-L-丙胺酸基)酯之溶液(52mg，溶解於0.5mL CH3CN中)。將混合物於R.T.下攪拌16h。將混合物冷卻至0℃至5℃並用EA稀釋。添加水(5mL)。將溶液用1.0M檸檬酸、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，並用MgSO4乾燥。在二氧化矽(10g管柱)上利用DCM/MeOH(0-10%梯度)純化殘餘物，以產生發泡體狀295-2(96.8mg,64%)。
將295-2(95mg,0.11mmol)溶解於無水CH3CN(0.5mL)中，並於0℃至5℃下添加於二噁烷(77μL,0.3mmol)中之4N HCl。將混合物於R.T.下攪拌30min，並添加無水EtOH(100μL)。於R.T.下蒸發溶劑並與甲苯(3×)共蒸發。在RP-HPLC上利用H2O/CH3CN(50-100%梯度)純化殘餘物並凍乾，以產生白色發泡體狀295a(37.7mg,52.5%)。ESI-LCMS：m/z=653.2[M+H]+,1305.4[2M+H]+。
於-78℃下在N2下向295-A(56g,0.144mol)於無水THF(600mL)中之溶液中逐滴添加三-第三丁氧基氫化鋁鋰之溶液(216mL,1M,0.216mol)並保持30min。將溶液於-78℃至0℃之間攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl溶液驟冷並用EA(3×200mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生無色油狀295-B(52g,92%)。
於-20℃下在N2下向PPh3(45.7g,0.174mol)於CH2Cl2(200mL)中之攪拌溶液中添加295-B(34g,0.087mol)。將混合物攪拌15min。逐滴添加CBr4(58g,0.174mol)，同時在N2流下將溫度維持於-25℃與-20℃之間。隨後將混合物低於-17℃攪拌20min。將混合物用矽膠處理。經由冷的矽膠管柱過濾溶液並用冷的洗脫劑(PE：EA=50：1至4：1)洗滌。於R.T.下在減壓下濃縮合併之濾液，以產生粗製油產物。藉由矽膠管柱(PE：EA=50：1至4：1)純化殘餘物，以產生無色油狀295-C(α-異構物，24g，61%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ=8.16(d,J=6.8Hz,2H),8.01(d,J=7.6Hz,2H),7.42-7.62(m,6H),6.43(s,1H),5.37(d,J=4.4Hz,1H),4.68-4.86(m,3H),1.88(s,3H)。
將6-Cl-鳥苷(80.8g,0.478mol)及t-BuOK(57g,0.509mol)於t-BuOH(1L)中之混合物於30℃至35℃下攪拌30min。於R.T.下添加295-C(72g，0.159mol，於MeCN 500mL中)並將混合物加熱至70℃並攪拌3h。將反應物用飽和NH4Cl溶液驟冷，並用EA(3×300mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並於低壓下蒸發。藉由矽膠管柱(PE：EA=4：1至2：1)純化殘餘物，以產生295-D(14g,16%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93-8.04(m,4H),7.90(s,1H),7.30-7.50(m,6H),6.53(d,J=8.8Hz,1H),6.36(s,1H),5.35(s,2H),5.06-5.10(m,1H),4.81-4.83(m,1H),4.60-4.64(m,1H),1.48(s,3H)。
向295-D(14g,25.9mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加AgNO3 (8.8g,51.8mmol)及可力丁(6.3g,51.8mmol)及MMTrCl(12.1g,38.9mmol)。將混合物於R.T.下攪拌1h。將反應物用MeOH(5mL)驟冷。過濾後，將濾液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE：EA=10：1至3：1)純化殘餘物，以產生295-E(16g,80%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.05-8.07(m,4H),7.93(s,1H),7.18-7.57(m,18H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),6.71(s,1H),5.86(s,1H),5.6(s,1H),4.77(d,J=10.0Hz,1H),4.67-4.76(m,1H),4.55-4.59(m,1H),3.75(s,1H),1.06(s,3H)。
於70℃下將鈉(170mg,7.38mmol)溶解於無水EtOH(5mL)中，且將溶液冷卻至0℃。於0℃下逐份添加295-E(1g,1.23mmol)。將混合物於R.T.下攪拌8h。將混合物用CO2中和至pH 7.0並於低壓下濃縮。藉由prep-HPLC(10% CH3CN/H2O)純化殘餘物，以產生黃色固體狀295-1(0.4g,53%)。ESI-MS：m/z 616[M+H]+。
實例256
化合物379a
化合物379a係根據上文提供之方案製得。化合物379-3及379a可使用彼等熟習此項技術者已知之方法(包括彼等闡述於2011年9月19日提出申請之美國公開案第2012/0071434號中所述者)獲得。
實例257
化合物378a
於-40℃下經30min之時段向378-1(43.6%，於二氯甲烷中，345.87g，1.16mol)於無水DCM(1.0L)中之攪拌溶液中逐滴添加丙酸乙基-2-(三苯基正膦亞基)酯(400g,1.100mol)。使混合物升溫至25℃並攪拌12h。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物懸浮於TMBE(2.0L)中。藉由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液。在矽膠管柱(於PE中之1.2% EA)上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀378-2(191.3g,80.26%)。1H-NMR(400Hz,CDCl3),δ=6.66(dd,J=6.8,8.0Hz,1H),4.81-4.86(m,1H),4.11-4.21(m,3H),3.60(t,J=8.4Hz,1H),1.87(d,J=1.2Hz,3H),1.43(s,3H),1.38(s,3H),1.27(t,J=6.8Hz,3H)。
於0℃至5℃下向378-2(100g,0.47mol)於丙酮(2.0L)中之攪拌溶液中逐份添加KMnO4(90g,0.57mol)。將混合物於0℃至5℃下攪拌2h。使用飽和亞硫酸鈉溶液(600mL)驟冷反應物。2h後，形成無色懸浮液。藉由過濾移除固體。用EA(300mL)洗滌濾餅。用EA(3×300mL)萃取濾液。將有機相經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機相，以產生固體狀粗製378-3(50g,43.4%)。
於0℃下向378-3(50.0g,0.20mol)及三乙胺(64.0g,0.63mol)於無水DCM(1.0L)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(36.0g,0.31mol)。30 min後，將混合物用二氯甲烷(500mL)稀釋並用冷水(1.0L)及鹽水(600mL)洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機相，以產生褐色油狀粗製物。於0℃下向無水乙腈中之粗製物中添加TEMPO觸媒(500mg)及NaHCO3(33.87g,0.40mol)。於0℃下逐滴添加次氯酸鈉溶液(10-13%,500mL)並保持20min。將溶液於25℃下攪拌1h。濃縮有機相，且用二氯甲烷(3×)萃取水相。將有機相經無水Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，以產生黃色油狀378-4(53.0g,85.48%)。
於25℃下向378-4(62.0g,0.20mol)於無水二噁烷(1.5L)中之攪拌溶液中添加TBACl(155.4g,0.50mol)。將溶液於100℃下攪拌10h。將混合物冷卻至25℃，並用2,2-二甲氧基丙烷(700mL)、之後濃HCl(12N,42mL)處理。將混合物於25℃下攪拌3h且隨後在減壓下濃縮，以產生褐色油狀粗製378-5(45.5g，粗產物)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
將粗製378-5(45.5g,171mmol)溶解於EtOH(500mL)與濃HCl(12N,3.0mL)之混合物中。將混合物於25℃下攪拌16h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物與甲苯(3×)共蒸發，以產生褐色油狀粗製378-6(24.6g，粗產物)，其用於下一步驟。
於0℃下經40min之時段向粗製378-6(24.6g，粗產物)及DMAP(4.8g,40.0mmol)於無水吡啶(800mL)中之攪拌溶液中逐滴添加苯甲醯氯(84.0g,0.60mol)。將混合物於25℃下攪拌12h且隨後在低壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(1.5L)中。將溶液用1.0M HCl溶液(400mL)及鹽水(800mL)洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥。在減壓下去除溶劑以產生褐色固體。將固體懸浮於MeOH(600mL)中。過濾後，用MeOH洗滌濾餅。在減壓下乾燥濾餅，以產生白色固體狀378-7(40.0g,75.0%)。
於-78℃下在N2下經30min之時段向378-7(7.0g,18.04mmol)於 無水THF(70mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三-第三丁氧基氫化鋁鋰之溶液(27mL,1.0M,27.06mmol)。將混合物於-20℃下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷並用EA稀釋。過濾後，用EA萃取濾液。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並於低壓下濃縮。藉由矽膠管柱(於PE中之5% EA)純化殘餘物，以產生無色油狀378-8(6.8g,96.7%)。
於-20℃下在N2下向PPh3(1.34g,5.12mmol)於CH2Cl2(5mL)中之攪拌溶液中添加378-8(1.0g,2.56mmol)。在將混合物攪拌15min後，逐份添加CBr4(1.96g,5.89mmol)，同時在N2流下將反應溫度維持於-25℃與-20℃之間。添加完成後，將混合物低於-17℃攪拌20min。將反應物用矽膠處理。過濾後，用CH2Cl2洗滌矽膠墊。藉由矽膠管柱(於PE中之EA，2%至25%)純化合併之濾液，以產生無色油狀378-9(α-異構物，0.5g，43.4%)。
在攪拌下向0.25L三頸圓底燒瓶中裝入6-氯-9H-嘌呤-2-胺(5.5g,34.75mmol)，之後裝入無水t-BuOH(45mL)。於R.T.下在N2流下向此溶液中逐份添加第三丁醇鉀(3.89g,32.58mmol)。30min後，於25℃下經5min之時段添加378-9(4.92g,10.86mmol)於無水乙腈(30mL)中之溶液。將混合物緩慢加熱至50℃並攪拌12h。將混合物用固體NH4Cl及水處理，且隨後經由短的矽藻土墊過濾。用EA洗滌墊，且用1.0M HCl水溶液中和濾液。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層。在減壓下濃縮有機相。藉由矽膠管柱(於PE中之EA，2%至20%)純化殘餘物，以產生白色發泡體狀378-10(1.7g,28.9%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.37(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.93-7.87(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.65-7.53(m,3H),7.41(t,J=7.8Hz,2H),7.13(s,2H),6.37(d,J=19.3Hz,1H),6.26-6.13(m,1H),4.86-4.77(m,1H),4.76-4.68(m,2H),1.3(d,J=20Hz,3H)。
於25℃下將化合物378-10(700mg,1.29mmol)溶解於MeOH(25mL)中之4% HCl中。將混合物於50℃下攪拌12h。在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生白色固體狀378-11(401mg,59.2%)。
於25℃下將化合物378-11(250mg,0.477mmol)用於MeOH(25mL)中之7.0M NH3處理並攪拌18h。於低壓下移除溶劑。藉由prep-HPLC(NH4HCO3系統)純化殘餘物，以產生白色固體狀378a(85mg,56.4%)。MS：m/z 315.7[M+H]+,630.5[2M+H]+。
實例258
化合物377a
將核苷377-1(100mg,0.26mmol)溶解於正丁基胺(2mL)中並於R.T.下靜置2h。蒸發溶劑，並藉由RP HPLC在Synergy 4微米Hydro-RP管柱(Phenominex)上純化殘餘物。使用於50mM三乙基乙酸銨緩衝液(pH 7.5)中之10%至60% MeOH之線性梯度進行洗脫。將相應部分合併，濃縮並凍乾(3×)以移除過量緩衝液並產生377a(20mg,25%)。MS：m/z 308[M-1]。
實例259
化合物375a及376a
於R.T.下向2000-mL圓底燒瓶中放置376-1(100g，384.20mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(1000mL)中之溶液。以若干批次添加NaH(11.8g，491.67mmol，1.20當量)並將混合物於0℃下攪拌0.5h。於0℃下添加(溴甲基)苯(78.92g，461.44mmol，1.20當量)並將溶液於R.T.下攪拌過夜。用水驟冷反應物。將溶液用EA(2000mL)稀釋，用NaCl水溶液(3×500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用EA：PE(1：10)純化粗產物，以產生376-2(105g,78%)。
向1000-mL圓底燒瓶中放置376-2(100g，285.38mmol，1.00當量)、乙酸(300mL)及水(100mL)。將溶液於R.T.下攪拌過夜。隨後將混合物用EA(2000mL)稀釋，用NaCl水溶液(2×500mL)及碳酸氫鈉 水溶液(3×500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。獲得淺黃色油狀粗製376-3(64g)。ESI MS m/z：333[M+Na]+。
向5000-mL圓底燒瓶中放置376-3(140g，451.11mmol，1.00當量)於MeOH(500mL)中之溶液。添加過碘酸鈉(135.2g，632.10mmol，1.40當量)於水(1000mL)中之溶液。將溶液於R.T.下攪拌1h，隨後用EA(2000mL)稀釋，用飽和NaCl溶液(3×500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在減壓下在爐中乾燥固體，以產生黃色油狀粗製376-4(97g)。
於R.T.下向3000-mL圓底燒瓶中放置376-4(100g，359.32mmol，1.00當量)於四氫呋喃(500mL)中之溶液。添加水(500mL)。於0℃下向混合物中添加NaOH溶液(600mL，2N，於水中)，之後添加甲醛水溶液(240mL,37%)。將溶液於R.T.下攪拌過夜。將混合物用EA(1500mL)稀釋用飽和NaCl溶液(3×500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用EA：PE(1：1)純化粗產物，以產生白色固體狀376-5(52.5g,47%)。ESI MS m/z：333[M+Na]+。
於R.T.下向3000-mL圓底燒瓶中放置376-5(76g，244.89mmol，1.00當量)於乙腈(1500mL)中之溶液。於0℃下以若干批次添加NaH(6.76g，281.67mmol，1.15當量)。將溶液於0℃下攪拌15min，隨後添加(溴甲基)苯(48.2g，281.82mmol，1.15當量)。將溶液於R.T.下攪拌過夜。將反應物用水驟冷，用EA(3000mL)稀釋，用NH4Cl水溶液(3×500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用EA：PE(1：5)純化粗產物，以產生黃色油狀376-6(50g,51%)。ESI MS m/z：423[M+Na]+。
於R.T.下向250-mL圓底燒瓶中放置二乙基胺基硫三氟化物(6.6mL,2.00當量)於甲苯(10mL)中之溶液。於0℃下添加甲苯(120mL)中 之376-6(10g，24.97mmol，1.00當量)。將溶液於60℃下在冰浴中攪拌3h。將混合物冷卻至0℃，用EA(300mL)稀釋，用飽和NaCl溶液(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用EA：PE(1：5)純化粗產物，以產生黃色油狀376-7(5000mg,50%)。ESI MS m/z：425[M+Na]+。
向經惰性N2氣氛吹掃且維持之250-mL 3頸圓底燒瓶中放置於乙酸(80mL)中之376-7(10g,23.61mmol，1.00當量，95%)。添加乙酸酐(6mL)及硫酸(0.05mL)。將溶液於R.T.下攪拌2h。隨後將混合物用EA(500mL)稀釋，用水(3×200mL)及碳酸氫鈉水溶液(3×200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用EA：PE(1：10~1：5)純化粗產物，以產生黃色油狀376-8(6g,54%)。ESI MS m/z：469[M+Na]+。
向經吹掃之50-mL圓底燒瓶中放置376-8(4g，8.96mmol，1.00當量)、10% Pd-C觸媒(4g)於MeOH/DCM(25mL/25mL)中之溶液。在約3大氣壓下向此混合物中引入H2(氣體)。將溶液於R.T.下攪拌48h。藉由過濾收集固體，且在減壓下濃縮溶液，以產生無色油狀376-9(0.7g,29%)。
向25-mL圓底燒瓶中放置於吡啶(8mL)中之376-9(2000mg，7.51mmol，1.00當量)、Ac2O(8mL)、4-二甲基胺基吡啶(183.2mg，0.20當量)。將溶液於R.T.下攪拌3h。反應物使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將溶液用EA(200mL)稀釋，用飽和NaCl溶液(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用EA：PE(1：7)純化粗產物，以產生白色固體狀376-10(1500mg,57%)。ESI MS m/z：373[M+Na]+。
於R.T.下向25-mL圓底燒瓶中放置376-10(300mg，0.86mmol，1.00當量)於二氯甲烷(3mL)中之溶液。於R.T.下添加三甲基矽烷甲腈 (169mg，1.70mmol，2.00當量)，之後於0℃下添加四氯錫烷(223mg，0.86mmol，1.00當量)。將溶液於0℃下攪拌3h。將反應物用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷。將溶液用DCM(50mL)稀釋，用飽和NaCl溶液(2×10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用PE：EA(5：1)純化粗產物，以產生黃色油狀376-11(110mg,40%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 5.67~5.75(m,2H),4.25~4.78(m,5H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H)。
向25-mL圓底燒瓶中放置於四氯甲烷(5mL)中之376-11(200mg，0.63mmol，1.00當量)、NBS(223mg，1.25mmol，2.00當量)。經250W鎢燈將溶液在回流下加熱3，且隨後冷卻至R.T.。將反應物用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷。將溶液用EA(100mL)稀釋，用飽和NaCl溶液(3×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用PE：EA(7：1)純化粗產物，以產生黃色油狀376-12(120mg,48%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.03(d,J=4.8Hz,1H),5.90(d,J=4.8Hz,1H),4.29-4.30(m,4H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),2.25(s,3H)。
向經惰性氬氣氛吹掃且維持之25-mL圓底燒瓶中放置N-(2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯甲醯胺(54.3mg,2.00當量)及(NH4)2SO4(5mg)於HMDS(3mL)中之溶液。將溶液於120℃下在油浴中攪拌過夜。在真空下濃縮溶液，且在Ar下將殘餘物溶解於DCE(1mL)中。添加376-12(50mg，0.13mmol，1.00當量)於MeCN(1mL)中之溶液，之後添加AgOTf(32.5mg，1.00當量)。將溶液於80℃下在10-mL密封管中攪拌3h。在冷卻至R.T.後，將溶液用EA(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×10mL)及飽和NaCl(2×10mL)溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用DCM：MeOH(15：1)純化粗產物，以產生黃色油狀376-13(30mg,45%)。ESI MS m/z：428[M+H]+。
向25-mL圓底燒瓶中放置376-13(100mg，0.23mmol，1.00當量)於ACN(3mL)中之溶液。添加4-二甲基胺基吡啶(28.5mg，0.23mmol，1.00當量)及TEA(71mg，0.70mmol，3.00當量)，之後添加TPSCl(212.8mg，0.70mmol，3.00當量)。將溶液於R.T.下攪拌3h且隨後在真空下濃縮。獲得黃色油狀粗製376-14(200mg)。
向25-mL圓底燒瓶中放置376-14(140mg，0.10mmol，1.00當量)於ACN(3mL)及氧酸銨(3mL)中之溶液。將溶液於35℃下在冰浴中攪拌4h。在真空下濃縮混合物。藉由Prep-HPLC(Prep-HPLC-020)純化粗產物以產生白色固體狀376a(21.3mg,25%)：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150mm 5um 13nm；流動相，水與0.05%TFA及ACN(在8min內35.0% CAN至48.0%)；檢測器，nm。ESI MS m/z：301.1[M+1]+。
向25-mL圓底燒瓶中放置376-13(50mg，0.12mmol，1.00當量)、飽和NH4OH(2mL)及1,4-二噁烷(2mL)之溶液。將溶液於R.T.下攪拌2h。在減壓下濃縮後，藉由Prep-HPLC[(Prep-HPLC-020)：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150mm 5um 13nm；流動相，水與0.05% TFA及ACN(在8min內35.0% CAN至48.0%)；檢測器，nm]純化粗產物，以產生白色固體狀375a(13.6mg,39%)。ESI MS m/z：299.9[M-1]-。
實例260
化合物380a
將化合物380-1(30.0g,0.1mol)懸浮於無水吡啶(300mL)中並於室溫(R.T.)下攪拌1小時。將懸浮液冷卻至0℃且逐滴添加TMSCl(27.3g,0.25mmol)。在完成添加後，將混合物升溫至R.T.並攪拌30min。隨後將混合物重新冷卻至0℃並逐滴添加BzCl(15.5g,0.11mol)。將混合物升溫至R.T.並攪拌過夜。將反應物冷卻至0℃並用H2O驟冷。添加氨水，並將反應物於R.T.下攪拌2小時。濃縮溶液並將殘餘物吸收至乙酸乙酯(EA)及H2O中。將水相用EA萃取若干次，且將合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生白色固體狀化合物380-2(28.2g,76%)。ESI-LCMS：m/z=368[M+Na]+。
於0℃下向380-2(18.4g,50mmol)、PPh3(22.3g,85mmol)及吡啶(25mL)於無水THF(300mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加I2(19.05g,75mmol)於THF(80mL)中之溶液。在添加後，使混合物升溫至R.T.並攪拌60小時。通過過濾移除沈澱，並濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(DCM)中並用飽和Na2S2O3水溶液及隨後鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以得到380-3(16.4g,69%)。ESI-LCMS：m/z=478[M+H]+。
於0℃下經20min向380-3(17.0g,35.6mmol)於無水二甲基甲醯胺(DMF)(300mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK(10.0g,89.1mmol)於DMF(120mL)中之溶液。於0℃下繼續攪拌45min，且隨後添加濃氫氯酸(4.5mL)。藉由添加飽和NaHCO3溶液達成8-9之pH值。 藉由過濾移除沈澱並將濾液用乙酸乙酯稀釋。將溶液用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱上純化殘餘物，以得到白色固體狀380-4(8.6g,69%)。ESI-LCMS：m/z=350[M+H]+。
向Bn Et3NCl(37.4g,0.16mol)於MeCN(600mL)中之攪拌溶液中添加NaN3(10.8g,0.16mol)。將混合物超音波處理20min，且隨後於R.T.下攪拌16小時。將溶液過濾至380-4(11.5g,32.9mmol)及N-甲基嗎啉(3.5g)於無水THF(200mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃並逐滴添加I2(33.6g,0.14mol)於THF(100mL)中之溶液。於0℃至10℃下繼續攪拌20小時。添加N-乙醯基半胱胺酸直至不釋出氣體為止。添加飽和Na2S2O3水溶液直至達成淺黃色溶液為止。濃縮溶液且隨後用EA稀釋。將有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生380-5(14.7g,84%)。ESI-LCMS：m/z=519[M+H]+。
於0℃下向380-5(12.5g,24.8mmol)於無水吡啶(200mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BzCl(4.3g,30mmol)。隨後將混合物於R.T.下攪拌10小時。將反應物用H2O驟冷，且濃縮溶液。將殘餘物溶解於EA中並用飽和NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，以產生白色發泡體狀化合物380-6(11.2g)。ESI-LCMS：m/z=623[M+H]+。
將化合物380-6(9.43g,15.2mmol)、BzONa(21.9g,152mmol)及15-冠-5(33.4g,152mmol)懸浮於200mL DMF中。將混合物於60℃至70℃下攪拌3天。藉由過濾移除沈澱並將濾液用EA稀釋。將溶劑用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除溶劑，並在矽膠管柱上純化殘餘物，以得到白色發泡體狀380-7(4.4g,46%)。ESI-LCMS：m/z=617[M+H]+。
將化合物380-7(4.4g,7.13mmol)溶解於100mL飽和甲醇氨中，且將所得溶液於R.T.下攪拌14小時。移除溶劑，並在矽膠管柱 (DCM/MeOH=30：1至10：1)上純化殘餘物，以產生白色固體狀380a(1.9g,88%)。ESI-MS：m/z=305[M+H]+,609[2M+H]+。
實例261
化合物381a
化合物381a係如2012年3月29日公開之PCT公開案第WO 2012/040124號中所述製得，該參考文獻出於381a及其合成方法之其說明之限制目的以引用方式併入本文中。ESI-MS：m/z=307.07[M+Na]+。
實例262
化合物382a
化合物382a係如2005年1月25日頒發之美國專利第6,846,810號及2007年3月22日公開之PCT公開案第2007/0066815號中所述製得，該等參考文獻出於382a及其合成方法之其說明之限制目的以引用方式併入本文中。
實例263
額外化合物
上述合成係例示性的且可用作起始點以製備額外化合物。下文展示額外化合物之實例。該等化合物可以各種方式(包括本文展示並闡述之彼等合成方案)製得。彼等熟習此項技術者能夠認識所揭示合成之修飾形式並基於本文揭示內容設計途徑；所有該等修飾形式及替 代途徑皆在申請專利範圍之範疇內。
實例264
諾羅病毒聚合酶抑制分析
諾羅病毒聚合酶(NoVpol，基因型II)之酶活性量測為向酸不溶性RNA產物中之氚NMP納入。NoVpol分析反應物含有50nM重組酶、50nM雜聚物RNA、約0.5μCi氚NTP、0.1μM競爭冷NTP、40mM Tris-HCl(pH 7.0)、3mM二硫蘇糖醇及0.2mM MgCl2。在增加濃度之抑制劑存在下於30℃下將標準反應物培育2.5小時。在反應結束時，利用10% TCA使RNA沈澱，且在尺寸排除96孔板上過濾酸不溶性RNA產物。在洗滌板後，添加閃爍液體並根據標準程序利用Trilux Topcount閃爍計數器檢測放射性標記RNA產物。藉由將數據擬合至非線性回歸(S形)計算酶催化速率減少50%之化合物濃度(IC50)。式(I)化合物在諾羅病毒聚合酶分析中具有活性。例示性化合物之抗病毒活性提供於表7中，其中「A」指示IC50<1μM，「B」指示IC50 1μM且<10μM，且「C」指示IC50 10μM且<100μM。
實例265
諾羅病毒MNV-1分析
病毒：最初使鼠類諾羅病毒(MNV-1，由BioScience Labs,Montana大量提供)在RAW 264.7細胞中繁殖。將細胞接種於TC-75cm2燒瓶中，以使在24小時內形成約80-90%鋪滿細胞單層。在感染之前即刻移除所有培養基並向燒瓶中添加2mL無血清之培養基中之250μL先前製得之病毒儲存液。將燒瓶於37℃下利用5% CO2培育1小時，且隨後用無血清之培養基洗滌兩次。在兩次洗滌後，向燒瓶中添加10mL補充有5%胎牛血清(FBS；HyClone,Logan,UT)之培養基。隨後將燒瓶培育48小時，直至觀察到約90%病毒誘導之細胞病變性效應(CPE；細胞變圓，接觸抑制及細胞死亡損失)。隨後將燒瓶儲於-80℃下。24小時儲存時段後，隨後使燒瓶於室溫(RT)下解凍。在額外冷凍-解凍循環後，完全移除燒瓶之內容物並以3000rpm離心5分鐘以移除所有細胞碎片。移出上清液並以0.5mL/管分成等份放入1.5mL微量離心管中。將病毒等份試樣儲存於-80℃下。
細胞培養物：貫穿該等實驗使用一個具有造血細胞譜系RAW 264.7(ATCC Manassas,VA)之細胞系。使所有細胞培養物在補充有10% FBS、青黴素(100IU/mL)及鏈黴素(100μg/mL；Sigma-Aldrich St.Louis,MO)之高葡萄糖杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco’s modified eagle’s medium，DMEM；Sigma-Aldrich St.Louis,MO)中生長。經定義FBS(HyClone,Logan,UT)用於RAW 264.7細胞。根據標準動物細胞培養方案使細胞生長並維持並保持於37℃與5% CO2下。
斑分析：對於RAW 264.7細胞系，以約5.5×105個細胞/孔(使得在24小時內形成鋪滿單層之密度)將細胞接種至6孔板中。在MNV-1感染之前立即將不含FBS之DMEM(DMEM-0)中製備之MNV-1儲存液的一系列10倍稀釋物接種至6孔板中生長之細胞上，之後抽吸培養基並用DMEM-0兩次細胞洗滌。隨後將板於37℃下在加濕5% CO2培育器中培育1小時，同時每15分鐘輕柔振動以使得病毒接種物均勻分佈。自板移出所有液體並將細胞經2mL/孔之1.2%諾布爾瓊脂(noble agar)塗 覆培養基(1.2%諾布爾瓊脂作為儲存培養基，2.5ml/管)覆蓋。3天後，將細胞用2mL/孔之結晶紫-福爾馬林(formalin)溶液固定並染色8小時。將板用自來水劇烈洗滌並對病毒誘導之斑進行計數。計算效價並在不同細胞培養物之間進行比較。
病毒感染：在感染之前24小時，收穫指數生長期中之細胞並將其以在24小時內形成單一細胞單層之密度接種至75cm2組織培養基(TC-75)燒瓶或96孔板中。在感染之前立即移出培養基並將細胞用不含FBS之DMEM(DMEM-0)洗滌兩次。向每一燒瓶或孔中添加無血清之高葡萄糖DMEM中之MNV-1，從而產生2至5之感染複數(MOI)。將細胞於37℃下利用5% CO2培育1小時。每15分鐘輕柔振動燒瓶或板用於相等病毒分佈。在1小時吸附結束時，移出接種物並更換為10mL含有5% FBS之高葡萄糖DMEM(DMEM-5)。隨後將細胞於37℃下利用5% CO2培育3天。以每日計獲取顯微照片以記錄特異性病毒誘導之細胞病變性效應(CPE)。
抗病毒分析：最初使用細胞增殖分析測定所選化合物之抗病毒活性。使用Promega CellTiter-Glo發光細胞存活力分析(目錄號G7572)以藉由細胞病變性效應(CPE)降低分析量測抗MNV-1複製活性。將RAW 264.7細胞(1×104細胞/孔)接種於96孔板中並在化合物之稀釋系列(0.023-50或100μM)存在(或不存在)下經MNV-1(MOI為0.001)感染。將細胞培育3天(直至在經感染之未處理細胞中觀察到完全CPE為止)。向每一孔中添加100μL Bright-Glo試劑並於室溫下培育8分鐘。使用Perkin Elmer之多標記計數器Victor3V記錄發光。使用Excel預測功能自OD值之百分比減少對藥物濃度之曲線計算IC50(相對於未經處理之細胞對照值將MNV-1複製減少50%所需之藥物濃度)之測定。
細胞存活力分析：使用RAW 264.7細胞增殖分析(Promega CellTiter-Glo發光細胞存活力分析，目錄號G7572)以量測細胞存活力。以與抗病毒分析相同之格式設定分析板而不添加化合物，向每一 孔中添加100μl CellTiter-Glo試劑並於室溫下培育8分鐘。使用Perkin Elmer之多標記計數器Victor3V記錄發光。使用Excel預測功能自OD值之百分比減少對藥物濃度之曲線計算CC50(相對於未經處理之細胞對照值將活細胞減少50%所需之藥物濃度)。
RNA分離及RT-PCR：感染後48或72小時，收集細胞，用杜貝克氏磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS；Sigma-Aldrich St.Louis,MO)洗滌兩次，並藉由離心製丸。根據製造商之說明書利用QIAamp病毒RNA Mini Kit(Qiagen,Valencia,CA)實施RNA分離。以5μg/ml之最終濃度製備分離之總RNA。
MNV-1引物及探針組2：在ORF1/ORF2接合區中利用Primer Express(Applied Biosystems,Foster City,CA)選擇引物及探針組。參見圖1
正向引物：ACGCCACTCCGCACAAA(SEQ.ID.NO.1)
反向引物：GCGGCCAGAGACCACAAA(SEQ.ID.NO.2)
探針：AGCCCGGGTGATGAG(SEQ.ID.NO.3)
式(I)化合物在諾羅病毒MNV-1分析中具有活性。例示性化合物之抗病毒活性提供於表8中，其中「A」指示EC50<1μM，「B」指示EC50 1μM且<10μM，且「C」指示EC50 10μM且<100μM。
實例266
諾羅病毒複製子分析
HG23細胞維持：將細胞維持於具有5% FBS及0.5mg/mL G418之DMEM中，其中每2-3天傳代。將病毒RNA持續維持至多50代(在12孔板之孔中，ct值通常維持於15-20下)。
HG23細胞中之抗病毒處理：將約25%鋪滿之12或24孔板中之1日齡HG23細胞用不同濃度(模擬-培養基或0.001uM至10uM)處理24h、48h或72h。在每一時刻結束時，利用qRT-PCR評價細胞中之NV基因組。
NV基因組之檢測：為檢驗不同處理下細胞中之NV基因組含量，根據用於基因組1諾羅病毒試樣之分析確立之方案藉由使用一步式鉑qRT-PCR套組(Invitrogen,Carlsbad,CA)實施實時qRT-PCR。使用引物(NV-F及NV-R)及探針(NV-Pb(FAM))進行實時qRT-PCR，其靶向基因組RNA(即，5291位與5375位之間之序列)。作為細胞RNA含量之量對照，實施具有引物(肌動蛋白-F及肌動蛋白-R)及探針(肌動蛋白-P)之β-肌動蛋白之qRT-PCR分析。對於qRTPCR，用RNeasy套組萃取細胞之總RNA(12孔板中)。在SmartCycler中利用以下參數實施qRT-PCR擴增：45℃達30m且95℃達10min，之後於95℃下30sec變性，於50℃下1min退火及於72℃下30sec伸長，共30個循環。在將RNA含量正規化為β-肌動蛋白之RNA含量後計算不同轉染處理下細胞中之相對基因 組含量。藉由與48h時模擬-培養基處理相比之NV基因組(ct值)減少測定EC50及EC90值。
引物：
NV-F：CGYTGGATGCGNTTYCATGA(SEQ.ID.NO.4)
NV-R：CTTAGACGCCATCATCATTYAC(SEQ.ID.NO.5)
肌動蛋白-F：GGCATCCACGAAACTACCTT(SEQ.ID.NO.6)
肌動蛋白-R：AGCACTGTGTTGGCGTACAG(SEQ.ID.NO.7)
探針
NV-Pb(FAM)：FAM-AGATYGCGATCYCCTGTCCA-TAMRA(SEQ.ID.NO.8)
肌動蛋白-P：FAM-ATCATGAAGTGTGACGTGGACATCCG-TAMRA(SEQ.ID.NO.9)
式(I)化合物針對諾羅病毒具有活性。例示性化合物之抗病毒活性提供於表9中，其中「A」指示EC50<1μM，「B」指示EC50 1μM且<10μM，且「C」指示EC50 10μM且<100μM。
此外，儘管已出於清晰及理解之目的以闡釋及實例之方式相當 詳細地闡述上文，但彼等熟習此項技術者應瞭解，可做出多種不同修改形式，此並不背離本發明之精神。因此，應明確瞭解，本文揭示之形式僅具闡釋性且並非意欲限制本發明之範疇，而是涵蓋所有修改形式及替代形式，此伴隨本發明之真實範疇及精神發生。
<110> 美商艾洛斯生物製藥公司 里歐尼德 貝奇曼 裘洛密 迪維爾 金之男
<120> 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
<130> ALIOS.066TW
<150> 61/839,711
<151> 2013-06-26
<160> 9
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2
<210> 3
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> 12
<223> n=a、c、t或g
<400> 4
<210> 5
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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<210> 8
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 8
<210> 9
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 9

Claims (241)

  1. 一種有效量之選自式(I)、式(II)及式(III)之化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽或含有選自式(I)、式(II)及式(III)之化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於製備用於改善、治療或預防諾羅病毒(norovirus)感染之藥劑： 其中：B1A、B1B及B1C獨立地係視情況經取代之雜環鹼或具有經保護之胺基之視情況經取代之雜環鹼；Raa1及Raa2獨立地係氫或氘；RA係氫、氘、未經取代之C1-3烷基、未經取代之C2-4烯基、未經取代之C2-3炔基或氰基；R1A係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之醯基、視情 況經取代之O-連接之胺基酸、、及 ；R2A係選自由以下組成之群：氫、鹵素、疊氮基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之-O-C3-6烯基、視情況經取代之-O-C3-6炔基及氰基；R3A係選自由以下組成之群：鹵素、OH、-OC(=O)R”A及視情況經取代之O-連接之胺基酸；R1B係選自由以下組成之群：O-、OH、視情況經取代之C1-6烷氧基、、、 、、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R1C及R2C係獨立地選自由以下組成之群：O-、OH、視情況經 取代之C1-6烷氧基、、 、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；或 R1C係且R2C係O-或OH；R2B及R3C係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之-O-C1-6烷基、視情況經取代之-O-C3-6烯基、視情況經取代之-O-C3-6炔基及氰基；R4C係選自由以下組成之群：OH、-OC(=O)R”C及視情況經取代之O-連接之胺基酸；R4A、R3B及R5C係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OR1D、視情況經取代之O-連接之胺基酸、疊氮基及NR2DR3D；R1D係氫或-C(=O)R”D；R2D及R3D獨立地係氫或視情況經取代之C1-6烷基；R5A、R4B及R6C係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；R6A、R7A及R8A係獨立地選自由以下組成之群：不存在、氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基、視情況經取代之*-(CR17AR18A)q-O-C1-24烯基、 及；或 R6A係且R7A係不存在或氫；或 R6A及R7A一起形成選自由視情況經取代之及視情況經取 代之組成之群之部分，其中連接至R6A及R7A之氧、磷及該部分形成6員至10員環系；R9A係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、NR30AR31A、視情況經取代之N-連接之胺基酸及視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R10A及R11A獨立地係視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物；R12A、R13A及R14A獨立地係不存在或氫；每一R15A、每一R16A、每一R17A及每一R18A皆獨立地係氫、視情況經取代之C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R5B、R6B、R8B、R9B、R9C、R10C、R12C及R13C係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之 C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R21A、R24A、R7B、R10B、R11C及R14C係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之-O-C1-24烷基、視情況經取代之-O-芳基、視情況經取代之-O-雜芳基、視情況經取代之-O-單環雜環基及 ；R25A1、R25A2、R29A、R11B1、R11B2、R15C1及R15C2係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-24烷基及視情況經取代之芳基；R16C、R17C及R18C獨立地係不存在或氫；R26A及R27A獨立地係-C≡N或選自由C2-8有機基羰基、C2-8烷氧基羰基及C2-8有機基胺基羰基組成之群之視情況經取代之取代基；R28A係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-24-烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基；R30A及R31A係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-24-烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基；對於式(III)，-------係單鍵或雙鍵；在-------係單鍵時，每一R7C及每一R8C皆獨立地係氫或鹵素；且在-------係雙鍵時，每一R7C皆不存在且每一R8C皆獨立地係氫或鹵素； R”A、R”C及R”D獨立地係視情況經取代之C1-24-烷基；d、j及h獨立地係1或2；e1、k1及w1獨立地係0或1；e2、k2及w2獨立地係3、4或5；m及n獨立地係0或1；p及q係獨立地選自由1、2及3組成之群；r係1或2；Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B、Z2B及Z1C獨立地係O或S；且前提係在R2A係氫時，則R5A係鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；且前提係該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽不可選自由以下組成之群：2’-C-甲基胞苷、利巴韋林(ribavirin)、β-d-N 4-羥基胞苷、2’-F-2’-甲基胞苷、2-硫脲苷、6-氮雜-尿苷、5-硝基胞苷及2’-胺基-2’-去氧胞苷或上述之單磷酸鹽、二磷酸鹽或三磷酸鹽。
  2. 如請求項1之用途，其中該化合物係式(I)化合物。
  3. 如請求項2之用途，其中R1A係。
  4. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆為氫或不存在。
  5. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A中之一者係氫，且R6A及R7A中之另一者係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。
  6. 如請求項5之用途，其中R6A及R7A中之另一者係視情況經取代之 C1-24烷基。
  7. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。
  8. 如請求項7之用途，其中R6A及R7A二者皆係視情況經取代之C1-24烷基。
  9. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A中之至少一者係 或；且R6A及R7A中之另一者係選自由以下組成之群：不存在、氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。
  10. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆獨立地係 或。
  11. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係視情況經取代之C1-24烷基。
  12. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係視情況經取代之C2-24烯基。
  13. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基。
  14. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係*-(CR17AR18A)q-O-C2-24烯基。
  15. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係視情況經取代之芳基。
  16. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。
  17. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係。
  18. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係。
  19. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係或。
  20. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係。
  21. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A二者皆係。
  22. 如請求項3之用途，其中R6A及R7A一起形成選自由視情況經取代 之及視情況經取代之組成之群之部分，其中連接至R6A及R7A之氧、磷及該部分形成6員至10員環系。
  23. 如請求項22之用途，其中R6A及R7A一起形成選自由以下組成之群之部分：、、、 及，其中R32A係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
  24. 如請求項2至23中任一項之用途，其中Z1A係O。
  25. 如請求項2至23中任一項之用途，其中Z1A係S。
  26. 如請求項2之用途，其中R1A係。
  27. 如請求項26之用途，其中R8A係選自由以下組成之群：不存在、氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基；且R9A係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基。
  28. 如請求項27之用途，其中R8A係氫，且R9A係視情況經取代之C1-6烷基。
  29. 如請求項26之用途，其中R8A係氫，且R9A係NR30AR31A，其中R30 及R31係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-24烷基、視情況經取代之C2-24烯基、視情況經取代之C2-24炔基、視情況經取代之C3-6環烷基及視情況經取代之C3-6環烯基。
  30. 如請求項26之用途，其中R8A係不存在或氫；且R9A係視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
  31. 如請求項26之用途，其中R8A係視情況經取代之芳基；且R9A係視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
  32. 如請求項30或31之用途，其中R9A係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。
  33. 如請求項32之用途，其中R9A係選自由以下組成之群：丙胺酸異丙基酯、丙胺酸環己基酯、丙胺酸新戊基酯、纈胺酸異丙基酯及白胺酸異丙基酯。
  34. 如請求項30或31之用途，其中R9A具有結構，其中R33A係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵代烷基；R34A係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)； 且R35A係氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R34A及R35A一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  35. 如請求項34之用途，其中R34A係視情況經取代之C1-6-烷基。
  36. 如請求項35之用途，其中該視情況經取代之C1-6-烷基係甲基。
  37. 如請求項34之用途，其中R35A係氫。
  38. 如請求項34之用途，其中R33A係視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基或視情況經取代之苄基。
  39. 如請求項26之用途，其中Z2A係O。
  40. 如請求項26之用途，其中Z2A係S。
  41. 如請求項2之用途，其中R1A係。
  42. 如請求項41之用途，其中R10A及R11A二者皆係視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
  43. 如請求項42之用途，其中R10A及R11A係獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。
  44. 如請求項43之用途，其中R10A及R11A係獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸異丙基酯、丙胺酸環己基酯、丙胺酸新戊基酯、纈胺酸異丙基酯及白胺酸異丙基酯。
  45. 如請求項42之用途，其中R10A及R11A獨立地具有結構 ，其中R36A係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之 芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵代烷基；R37A係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R38A係氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R37A及R38A一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  46. 如請求項45之用途，其中R37A係視情況經取代之C1-6-烷基。
  47. 如請求項46之用途，其中該視情況經取代之C1-6-烷基係甲基。
  48. 如請求項45之用途，其中R38A係氫。
  49. 如請求項45之用途，其中R36A係視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基或視情況經取代之苄基。
  50. 如請求項41之用途，其中Z3A係O。
  51. 如請求項41之用途，其中Z3A係S。
  52. 如請求項2之用途，其中R1A係。
  53. 如請求項52之用途，其中m係0，且R12A及R13A獨立地係不存在或氫。
  54. 如請求項52之用途，其中m係1，且R12A、R13A及R14A獨立地係不存在或氫。
  55. 如請求項2之用途，其中R1A係H。
  56. 如請求項2之用途，其中R1A係視情況經取代之醯基。
  57. 如請求項56之用途，其中該視情況經取代之醯基係-C(=O)R39A，其中R39A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-12烷基、視情況經取代之C2-12烯基、視情況經取代之C2-12炔基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經取代之C5-8環烯基、視情況經取代之 C6-10芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。
  58. 如請求項57之用途，其中R39A係經取代或未經取代之C1-12烷基。
  59. 如請求項2之用途，其中R1A係視情況經取代之O-連接之胺基酸。
  60. 如請求項2之用途，其中R1A係，其中R40A係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R41A係氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R40A及R41A一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  61. 如請求項60之用途，其中R40A係視情況經取代之C1-6-烷基。
  62. 如請求項61之用途，其中該視情況經取代之C1-6-烷基係甲基。
  63. 如請求項60至62中任一項之用途，其中R41A係氫。
  64. 如請求項2之用途，其中B1A係選自由以下組成之群： 、、及；其中：RA2係選自由以下組成之群：氫、鹵素及NHRJ2，其中RJ2係選 自由以下組成之群：氫、-C(=O)RK2及-C(=O)ORL2；RB2係鹵素或NHRW2，其中RW2係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RM2及-C(=O)ORN2；RC2係氫或NHRO2，其中RO2係選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RP2及-C(=O)ORQ2；RD2係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；RE2係選自由以下組成之群：氫、羥基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RR2及-C(=O)ORS2；RF2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；Y2及Y3獨立地係N或CRI2，其中RI2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C2-6-烯基及視情況經取代之C2-6-炔基；W1係NH或-NCH2-OC(=O)CH(NH2)-CH(CH3)2；RG2係視情況經取代之C1-6烷基；RH2係氫或NHRT2，其中RT2係獨立地選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RU2及-C(=O)ORV2；且RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2及RV2係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)。
  65. 如請求項64之用途，其中B1A係。
  66. 如請求項64之用途，其中B1A係。
  67. 如請求項64之用途，其中B1A係。
  68. 如請求項64之用途，其中B1A係。
  69. 如請求項64之用途，其中B1A係。
  70. 如請求項64之用途，其中B1A係。
  71. 如請求項2之用途，其中R2A係氫。
  72. 如請求項2之用途，其中R2A係鹵素。
  73. 如請求項2之用途，其中R2A係疊氮基。
  74. 如請求項2之用途，其中R2A係視情況經取代之C1-6烷基。
  75. 如請求項2之用途，其中R2A係視情況經取代之C2-6烯基。
  76. 如請求項2之用途，其中R2A係視情況經取代之C2-6炔基。
  77. 如請求項2之用途，其中R2A係視情況經取代之C3-6環烷基。
  78. 如請求項2之用途，其中R2A係視情況經取代之-O-C1-6烷基。
  79. 如請求項2之用途，其中R2A係視情況經取代之-O-C3-6烯基。
  80. 如請求項2之用途，其中R2A係視情況經取代之-O-C3-6炔基。
  81. 如請求項2之用途，其中R2A係未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基、未經取代之-O-C1-6烷基、未經取代之-O-C3-6烯基或未經取代之-O-C3-6炔基。
  82. 如請求項2之用途，其中R2A係氰基。
  83. 如請求項2之用途，其中R3A係鹵素。
  84. 如請求項2之用途，其中R3A係OH。
  85. 如請求項2之用途，其中R3A係-OC(=O)R”A。
  86. 如請求項85之用途，其中R”A係視情況經取代之C1-8烷基。
  87. 如請求項2之用途，其中R3A係O-連接之胺基酸。
  88. 如請求項87之用途，其中該O-連接之胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。
  89. 如請求項2之用途，其中R3A係，其中R42A係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R43A係氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R42A及R43A一起 形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  90. 如請求項89之用途，其中R42A係視情況經取代之C1-6-烷基。
  91. 如請求項90之用途，其中該視情況經取代之C1-6-烷基係甲基。
  92. 如請求項89之用途，其中R43A係氫。
  93. 如請求項2之用途，其中R5A係氫。
  94. 如請求項2之用途，其中R5A係鹵素。
  95. 如請求項94之用途，其中R5A係氟。
  96. 如請求項2之用途，其中R5A係視情況經取代之C1-6烷基。
  97. 如請求項2之用途，其中R5A係視情況經取代之C2-6烯基。
  98. 如請求項2之用途，其中R5A係視情況經取代之C2-6炔基。
  99. 如請求項2之用途，其中R4A係氫。
  100. 如請求項2之用途，其中R4A係鹵素。
  101. 如請求項100之用途，其中R4A係氟或氯。
  102. 如請求項2之用途，其中R4A係OR1D。
  103. 如請求項102之用途，其中R4A係OH。
  104. 如請求項102之用途，其中R4A係-OC(=O)R”D。
  105. 如請求項2之用途，其中R4A係視情況經取代之O-連接之胺基酸。
  106. 如請求項2之用途，其中R4A係疊氮基。
  107. 如請求項2之用途，其中R4A係NR2DR3D。
  108. 如請求項2之用途，其中R4A係NH2。
  109. 如請求項2之用途，其中RA係氫。
  110. 如請求項2之用途，其中RA係氘。
  111. 如請求項2之用途，其中RA係未經取代之C1-3烷基。
  112. 如請求項2之用途，其中RA係未經取代之C2-4烯基。
  113. 如請求項2之用途，其中RA係未經取代之C2-3炔基。
  114. 如請求項2之用途，其中RA係氰基。
  115. 如請求項1之用途，其中該化合物係式(II)化合物。
  116. 如請求項115之用途，其中R1B係O-或OH。
  117. 如請求項115之用途，其中R1B係視情況經取代之C1-6烷氧基。
  118. 如請求項115之用途，其中R1B係。
  119. 如請求項115之用途，其中R1B係。
  120. 如請求項115之用途，其中R1B係。
  121. 如請求項115之用途，其中R1B係。
  122. 如請求項115之用途，其中R1B係視情況經取代之N-連接之胺基酸或視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
  123. 如請求項115之用途，其中R1B係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸及其酯衍生物。
  124. 如請求項115之用途，其中R1B係選自由以下組成之群：丙胺酸異丙基酯、丙胺酸環己基酯、丙胺酸新戊基酯、纈胺酸異丙基酯及白胺酸異丙基酯。
  125. 如請求項115之用途，其中R1B具有結構，其中R12B 係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之鹵代烷基；R13B係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R14B係氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R13B及R14B一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  126. 如請求項125之用途，其中R13B係視情況經取代之C1-6-烷基。
  127. 如請求項126之用途，其中該視情況經取代之C1-6-烷基係甲基。
  128. 如請求項125之用途，其中R14B係氫。
  129. 如請求項125之用途，其中R12B係視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-6環烷基或視情況經取代之苄基。
  130. 如請求項115之用途，其中R2B係鹵素。
  131. 如請求項115之用途，其中R2B係視情況經取代之C1-6烷基。
  132. 如請求項115之用途，其中R2B係視情況經取代之C2-6烯基。
  133. 如請求項115之用途，其中R2B係視情況經取代之C2-6炔基。
  134. 如請求項115之用途，其中R2B係視情況經取代之-O-C1-6烷基。
  135. 如請求項115之用途，其中R2B係視情況經取代之-O-C3-6烯基。
  136. 如請求項115之用途，其中R2B係視情況經取代之-O-C3-6炔基。
  137. 如請求項115之用途，其中R2B係視情況經取代之C3-6環烷基。
  138. 如請求項115之用途，其中R2B係未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基、未經取代之-O-C1-6烷基、未經取代之-O-C3-6烯基或未經取代之-O-C3-6炔基。
  139. 如請求項115之用途，其中R2B係氰基。
  140. 如請求項115之用途，其中R4B係氫。
  141. 如請求項115之用途，其中R4B係鹵素。
  142. 如請求項141之用途，其中R4B係氟。
  143. 如請求項115之用途，其中R4B係視情況經取代之C1-6烷基。
  144. 如請求項115之用途，其中R4B係視情況經取代之C2-6烯基。
  145. 如請求項115之用途，其中R4B係視情況經取代之C2-6炔基。
  146. 如請求項115之用途，其中R3B係氫。
  147. 如請求項115之用途，其中R3B係鹵素。
  148. 如請求項147之用途，其中R3B係氟或氯。
  149. 如請求項115之用途，其中R3B係OR1D。
  150. 如請求項149之用途，其中R3B係OH。
  151. 如請求項149之用途，其中R3B係-OC(=O)R”D。
  152. 如請求項115之用途，其中R3B係視情況經取代之O-連接之胺基酸。
  153. 如請求項115之用途，其中R3B係疊氮基。
  154. 如請求項115之用途，其中R3B係NR2DR3D。
  155. 如請求項115之用途，其中R3B係NH2。
  156. 如請求項115之用途，其中Ra1及Ra2二者皆係氫。
  157. 如請求項115之用途，其中Ra1及Ra2二者皆係氘。
  158. 如請求項115之用途，其中Z1B係O。
  159. 如請求項115之用途，其中Z1B係S。
  160. 如請求項115之用途，其中B1B係選自由以下組成之群： 、、及；其中：RAB2係選自由以下組成之群：氫、鹵素及NHRJB2，其中RJB2係選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RKB2及-C(=O)ORLB2；RBB2係鹵素或NHRWB2，其中RWB2係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RMB2及-C(=O)ORNB2；RCB2係氫或NHROB2，其中ROB2係選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RPB2及-C(=O)ORQB2；RDB2係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；REB2係選自由以下組成之群：氫、羥基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RRB2及-C(=O)ORSB2；RFB2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；Y2B及Y3B獨立地係N或CRIB2，其中RIB2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C2-6-烯基及視情況經取代之C2-6-炔基；RGB2係視情況經取代之C1-6烷基；RHB2係氫或NHRTB2，其中RTB2係獨立地選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RUB2及-C(=O)ORVB2；且RKB2、RLB2、RMB2、RNB2、RPB2、RQB2、RRB2、RSB2、RUB2及RVB2係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)。
  161. 如請求項160之用途，其中B1B係。
  162. 如請求項160之用途，其中B1B係。
  163. 如請求項160之用途，其中B1B係。
  164. 如請求項160之用途，其中B1B係。
  165. 如請求項160之用途，其中B1B係。
  166. 如請求項160之用途，其中B1B係。
  167. 如請求項1之用途，其中該化合物係式(III)化合物。
  168. 如請求項167之用途，其中R1C係O-或OH。
  169. 如請求項167之用途，其中R1C係視情況經取代之C1-6烷氧基。
  170. 如請求項167之用途，其中R1C係。
  171. 如請求項167之用途，其中R1C係。
  172. 如請求項167之用途，其中R1C係。
  173. 如請求項167之用途，其中R1C係。
  174. 如請求項167之用途，其中R1C係視情況經取代之N-連接之胺基酸。
  175. 如請求項167之用途，其中R1C係視情況經取代之N-連接之胺基酸酯衍生物。
  176. 如請求項167之用途，其中R2C係O-或OH。
  177. 如請求項167之用途，其中R2C係視情況經取代之C1-6烷氧基。
  178. 如請求項167之用途，其中R2C係。
  179. 如請求項167之用途，其中R2C係。
  180. 如請求項167之用途，其中R2C係。
  181. 如請求項167之用途，其中R2C係視情況經取代之N-連接之胺基酸。
  182. 如請求項167之用途，其中R2C係視情況經取代之N-連接之胺基酸 酯衍生物。
  183. 如請求項167之用途，其中R1C係且R2C係O-或OH；其中R16C、R17C及R18C係不存在或氫；且n係0或1。
  184. 如請求項167之用途，其中R3C係視情況經取代之C1-6烷基。
  185. 如請求項167之用途，其中R3C係視情況經取代之C2-6烯基。
  186. 如請求項167之用途，其中R3C係視情況經取代之C2-6炔基。
  187. 如請求項167之用途，其中R3C係視情況經取代之-O-C1-6烷基。
  188. 如請求項167之用途，其中R3C係視情況經取代之-O-C3-6烯基。
  189. 如請求項167之用途，其中R3C係視情況經取代之-O-C3-6炔基。
  190. 如請求項167之用途，其中R3C係視情況經取代之C3-6環烷基。
  191. 如請求項167之用途，其中R3C係未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基、未經取代之-O-C1-6烷基、未經取代之-O-C3-6烯基或未經取代之-O-C3-6炔基。
  192. 如請求項167之用途，其中R3C係氰基。
  193. 如請求項167之用途，其中R4C係OH。
  194. 如請求項167之用途，其中R4C係-OC(=O)R”C。
  195. 如請求項194之用途，其中R”C係視情況經取代之C1-8烷基。
  196. 如請求項167之用途，其中R4C係O-連接之胺基酸。
  197. 如請求項196之用途，其中該O-連接之胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸鹽、半胱胺酸、麩胺酸鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、鳥胺酸、羥腐胺離胺酸、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基-甘胺 酸、α-丙基-甘胺酸及正白胺酸。
  198. 如請求項167之用途，其中R4C係，其中R22C係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基、視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C6芳基、視情況經取代之C10芳基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基)；且R23C係氫或視情況經取代之C1-4-烷基；或R22C及R23C一起形成視情況經取代之C3-6環烷基。
  199. 如請求項198之用途，其中R22C係視情況經取代之C1-6-烷基。
  200. 如請求項199之用途，其中該視情況經取代之C1-6-烷基係甲基。
  201. 如請求項198之用途，其中R23C係氫。
  202. 如請求項167之用途，其中R6C係鹵素。
  203. 如請求項167之用途，其中R6C係氫。
  204. 如請求項167之用途，其中R6C係視情況經取代之C1-6烷基。
  205. 如請求項167之用途，其中R6C係視情況經取代之C2-6烯基。
  206. 如請求項167之用途，其中R6C係視情況經取代之C2-6炔基。
  207. 如請求項167之用途，其中R5C係氫。
  208. 如請求項167之用途，其中R5C係鹵素。
  209. 如請求項208之用途，其中R5C係氟或氯。
  210. 如請求項167之用途，其中R5C係OR1D。
  211. 如請求項210之用途，其中R5C係OH。
  212. 如請求項210之用途，其中R5C係-OC(=O)R”D。
  213. 如請求項167之用途，其中R5C係視情況經取代之O-連接之胺基酸。
  214. 如請求項167之用途，其中R5C係疊氮基。
  215. 如請求項167之用途，其中R5C係NR2DR3D。
  216. 如請求項167之用途，其中R5C係NH2。
  217. 如請求項167之用途，其中-------係單鍵，使得式(III)具有結構，其中每一R7C及每一R8C皆獨立地係氫或鹵素。
  218. 如請求項217之用途，其中該等R7C及該等R8C基團皆為氫。
  219. 如請求項217之用途，其中一個R7C係鹵素，一個R7C係氫且兩個R8C基團皆為氫。
  220. 如請求項217之用途，其中一個R7C係鹵素，一個R7C係氫，一個R8C係鹵素且一個R8C係氫。
  221. 如請求項167之用途，其中-------係雙鍵，使得式(III)具有結構 ，其中每一R7C不存在且每一R8C皆獨立地係氫或鹵素。
  222. 如請求項221之用途，其中兩個R8C基團皆為氫。
  223. 如請求項221之用途，其中一個R8C係鹵素且另一R8C係氫。
  224. 如請求項221之用途，其中兩個R8C基團皆係鹵素。
  225. 如請求項167之用途，其中B1C係選自由以下組成之群： 、、及；其中：RAC2係選自由以下組成之群：氫、鹵素及NHRJC2，其中RJC2係選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RKC2及-C(=O)ORLC2；RBC2係鹵素或NHRWC2，其中RWC2係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RMC2及-C(=O)ORNC2；RCC2係氫或NHROC2，其中ROC2係選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RPC2及-C(=O)ORQC2；RDC2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；REC2係選自由以下組成之群：氫、羥基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基、-C(=O)RRC2及-C(=O)ORSC2；RFC2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基及視情況經取代之C2-6炔基；Y2C及Y3C獨立地係N或CRIC2，其中RIC2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C2-6-烯基及視情況經取代之C2-6-炔基；RGC2係視情況經取代之C1-6烷基；RHC2係氫或NHRTC2，其中RTC2係獨立地選自由以下組成之群：氫、-C(=O)RUC2及-C(=O)ORVC2；且RKC2、RLC2、RMC2、RNC2、RPC2、RQC2、RRC2、RSC2、RUC2及RVC2係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C6-10芳基、雜芳基、雜脂環基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基(C1-6烷基)及雜脂環基(C1-6烷基)。
  226. 如請求項225之用途，其中B1C係。
  227. 如請求項225之用途，其中B1C係。
  228. 如請求項225之用途，其中B1C係。
  229. 如請求項225之用途，其中B1C係。
  230. 如請求項225之用途，其中B1C係。
  231. 如請求項225之用途，其中B1C係。
  232. 如請求項1之用途，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群： 、、及 或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
  233. 如請求項1之用途，其中該式(II)化合物係選自由以下組成之群： 、、及 或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
  234. 如請求項1之用途，其中該式(II)化合物係選自由以下組成之群： 及或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
  235. 如請求項1之用途，其中該式(II)化合物係選自由以下組成之群： 、及 或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
  236. 如請求項116之用途，其中該式(II)化合物係選自由以下組成之 群：、、 及或其醫藥上可接受之鹽。
  237. 如請求項116之用途，其中該式(II)化合物係選自由以下組成之群： 、及 或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
  238. 如請求項166之用途，其中該式(III)化合物係選自由以下組成之群： 及或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
  239. 如請求項166之用途，其中該式(III)化合物係選自由以下組成之 群： 及或上述化合物之醫藥上可接受之鹽。
  240. 一種有效量之選自式(I)、式(II)及式(III)之化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽或含有選自式(I)、式(II)及式(III)之化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於製備用於抑制諾羅病毒複製之藥劑。
  241. 一種有效量之選自式(I)、式(II)及式(III)之化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽或含有選自式(I)、式(II)及式(III)之化合物或上述化合物之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於製備用於接觸經諾羅病毒感染之細胞之藥劑。
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