CN101340902B - 用半胱胺化合物处理病毒感染的材料和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于治疗多种健康状况的材料和方法，包括预防和/或治疗病毒感染。在一个优选实施方案中，将半胱胺化合物施用于对象来治疗流感病毒感染。更优选地，将半胱胺化合物施用于对象来治疗甲、乙、丙型流感病毒感染，包括禽流感病毒亚型(如H5N1型禽流感病毒)。

Description

用半胱胺化合物处理病毒感染的材料和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请序号60/740,584(2005年11月28日提交)、序号60/810,773(2006年6月2日提交)、序号60/818,885(2006年7月6日提交)、以及序号60/847,020(2006年9月25日提交)的权益，以上所有这些包括其任何附图和/或表格通过引用全部并入此处。

背景技术

病毒是一种由包裹在蛋白衣壳内的核酸(RNA或DNA)组成的小寄生物。病毒仅能通过感染易感宿主细胞并指导宿主细胞***产生更多病毒来进行复制。糖蛋白(位于蛋白衣壳中)介导病毒对易感宿主细胞的吸附和侵入。

基于复制期间形成的核酸类型以及mRNA的产生途径将大多数病毒分成大类。通常，病毒将RNA或DNA作为其遗传物质，其中核酸可以是单链或双链。

重要的DNA型病毒科(也分为I类和II类病毒——参见Harvey，L.et al.，Molecular Cell Biology，Fourth Edition，W.H.Freeman andCompany(2000))包括腺病毒科(adenoviridae)、疱疹病毒科(herpesviridae)、痘病毒科(poxviridae)、乳多空病毒科(papovaviridae)、浓核病毒亚科(densovirinae)以及细小病毒亚科(parvovirinae)。典型的RNA型病毒科(也分类为III-VI类，参见Molecular Cell Biology)包括双RNA病毒科(birnaviridae)、呼肠孤病毒科(reoviridae)、星状病毒科(astoviridae)、动脉炎病毒属(arterivirus)、杯状病毒科(caliciviridae)、冠状病毒科(coronaviridae)、黄病毒科(flaviviridae)、小RNA病毒科(picornaviridae)、披膜病毒科(togaviridae)、脊髓灰质炎病毒(polioviruses)、玻那病毒科(bornaviridae)、丝状病毒科(filoviridae)、副粘病毒亚科(paramyxovirinae)、肺炎病毒亚科(pneumovirinae)、弹状病毒科(rhabdoviridae)、布尼亚病毒科(bunyaviridae)和正粘病毒科(orthomyxoviridae)。

流行性感冒，通常也称作“流感”，是一种由流感病毒引起的传染性疾病，流感病毒属于正粘病毒科。已知有3种感染人类的流感病毒类型：甲、乙、丙型流感病毒。除人类外，还从多种动物物种中分离出甲型流感病毒，而已经发现乙和丙型流感病毒主要感染人类。

流感病毒是含有负链单链RNA的包膜病毒，其中RNA是分节的并且被衣壳所包裹。流感病毒包膜的特征是具有两种表面糖蛋白：血凝素和神经氨酸酶。甲型和乙型流感病毒是多形性的，并且直径通常为80-120nm。丙型流感病毒粒子具有多种显著特性，因而区别于紧密相关的甲和乙型病毒粒子。

流感病毒攻击人呼吸道(即：鼻、喉和肺)。例如，感染甲型或乙型流感经常引起高度传染性的急性呼吸道疾病。流感感染通常包括如下症状：发热、头痛、疲倦(可以是极度的)、干咳、喉痛、鼻塞以及身体疼痛。

据估计在美国每年数百万人—大约10-20％的美国居民—患有流感。该人群中大部分通常在1-2周内即可康复。然而，有些情况下，流感感染会引起并发症。患流感并发症风险最高的人群包括：年龄超过50岁的人，6至23个月的儿童，怀孕3个月以上的妇女，生活在长期护理设施或机构的人，患慢性心、肺或肾病、糖尿病或免疫***脆弱的人。肺炎、支气管炎、脑炎、中耳炎、鼻炎和窦炎仅仅是流感感染引起的并发症中的几个例子。而且，流感可以使慢性健康问题更加严重。例如，患有哮喘的人在患感冒时会遭受哮喘发作，患慢性充血性心力衰竭的人由于流感的激发会令情况更糟。

在美国，平均每年有大约36,000人死于流感，每年114,000人因流感而住院。因此，流感病毒对造成住院治疗以及门诊量增加的发病率有很大影响。例如，通常在年龄大于65岁的对象以及年龄小于5岁的儿童中观察到高比例的住院治疗。

此外，流感病毒在人群中的传播可引起流行病，会对经济造成重大影响。在1957、1968和1977年的流感流行期间，由于流感感染造成高比例的死亡率(Fields Virology，Second Edition，Volume 1，pp.1075-1152(1990))。流感病毒周期性地引起世界范围的流行。例如，据报道1918年的流感大流行引起全球大约2千万人死亡，其中美国死亡约50万人(Medical Microbiology，Fourth Edition，University of Texas MedicalBranch at Galveston(1996))。

流感病毒主要是人与人之间通过咳嗽和/或打喷嚏时喷出的呼吸道飞沫来传播的(也称飞沫传播)。呼吸道飞沫中的流感病毒在空气中可以悬浮3小时之久；但是对热敏感并且在50℃以上时快速失活。病毒在坚硬的无孔表面(即：电话听筒、电脑键盘、门把手、厨房工作台面、玩具)可以存活24-48小时；在布、纸张和组织上存活8小时；手上存活5分钟(参见Muir，P，“Treatment of Influenza.Essential CPE.Continuing Education from the Pharmaceutical Society of Australia，”Paragon Printers，Australasia，ACT(2002))。典型的传播方式包括与传染性风媒呼吸道飞沫的粘膜接触、个体间接触、和污染物(即：被感染的鼻和喉排出物污染的组织)接触。

早在个体出现流感相关症状之前一天即可通过呼吸道飞沫传播流感病毒。在症状初次出现后，成人可以在之后的3至7天中继续向他人传播病毒。和成人不同，儿童可以在超过7天的更长时间中传播病毒。通常在病毒进入机体的1至4天后出现症状。某些情况下，个体感染病毒却不表现出症状。在此期间，这些人群仍可以将病毒传播给他人。

很少有方法可以预防流感感染，其治疗方法也仍有待开发。预防流感感染的方法包括接种疫苗以及抗病毒治疗。在美国已经批准了三种抗病毒药物(金刚烷胺、金刚乙胺和奥司他韦(oseltamivir))并且商业供应用于预防或治疗流感病毒疾病。然而，这些化合物在用于预防时最有效，这可以使流感病毒迅速获得对所有这些化合物的抗性。参见美国专利No.3,352,912和3,152,180。据报道具有抗流感病毒活性的另一些化合物已经公开于美国专利No.6,271,373；5,935,957；5,821,243；5,684,024；3,592,934；3,538,160；3,534,084；3,496,228和3,483,254。

对治疗病毒疾病的新治疗方法有很大需求。在治疗细菌感染的治疗方法上已经取得了巨大进展，然而治疗病毒的可行的治疗方法较少。如上所述，抗病毒药物和疫苗是预防和/或治疗流感感染的主要方法。更昔洛韦、阿昔洛韦和膦甲酸钠(foscarnet)目前用于治疗疱疹病毒感染。然而，由于这些治疗方法对宿主细胞DNA复制有害或仅对有限的病毒感染有效，因而有明显的副作用。此外，如上所示可知病毒能够对治疗产生抗性，从而导致治疗功效逐渐下降。

目前为止，尚无报道半胱胺化合物可用于治疗病毒感染。

发明内容

本发明提供用于治疗被诊断有病毒感染的对象以及预防病毒感染发作的材料和方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗病毒相关症状的方法。另一个实施方案中，本发明提供用于预防或延缓病毒相关并发症发生的方法。

因此，本发明通过向对象施用半胱胺化合物来提供治疗和/或预防I至V类病毒感染(参见Lodish，H.et al.，Molecular Cell Biology，FourthEdition，W.H.Freeman and Company(2000))。更具体地，本发明提供用于治疗和/或预防I至V类病毒感染、缓解I至V类病毒感染相关的症状、以及预防或延缓I至V类病毒感染相关并发症发生的方法。

通过施用此处公开的半胱胺化合物来治疗和/或预防由如下类型病毒引起的病毒感染。所述病毒包括双链DNA(dsDNA)、单链DNA(ssDNA)、双链基因组RNA(dsRNA)、单链正链RNA以及单链负链RNA病毒，比如但不限于流感病毒、腺病毒、疱疹病毒、人***瘤病毒、细小病毒、呼肠孤病毒、小RNA病毒、冠状病毒、黄病毒、披膜病毒、正粘病毒、布尼亚病、弹状病毒以及副粘病毒。

本发明尤其可应用于人和动物健康，尤其是感染有I-V类病毒的动物。例如，对非人哺乳动物常见的如下非限定性的病毒列表以及所致疾病可以用本发明来治疗和/或预防：猪圆环病毒2、小RNA病毒、正粘病毒、冠状病毒、披膜病毒、副粘病毒、弹状病毒和呼肠孤病毒，包括其任何突变体。

此处具体举例说明的是使用半胱胺化合物用于治疗和/或预防流感病毒感染。根据本发明，在感染流感病毒之前向对象施用半胱胺化合物可帮助保护对象免于流感感染，或至少保证发生流感病毒疾病相关症状的程度比没有使用半胱胺化合物时更小。

在另一个实施方案中，施用半胱胺化合物来预防和/或延缓在有高风险患流感相关并发症的对象中发生这些并发症。例如，根据本发明，通过使用半胱胺化合物可以降低流感相关并发症，比如脑炎、支气管炎、气管炎、肌炎、鼻炎、窦炎、哮喘、细菌感染(即：金黄色链球菌(Streptococcus aureus)细菌感染、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)细菌感染、肺炎葡萄球菌(staphylococcal pneumonia)细菌感染)、心脏并发症(即：心房颤、心肌炎、心包炎)、雷尔氏综合征(Reye′sSyndrome)、神经***并发症(即：精神错乱、惊厥、精神病、神经炎、Guillain-Barre综合征、昏迷、横断性脊髓炎、脑炎、脑脊髓炎)、中毒性休克综合征、肌炎、肌红蛋白尿和肾功能衰竭、哮吼、中耳炎、病毒感染(即病毒性肺炎)、肺纤维化、闭塞性细支气管炎、支气管扩张症、哮喘加重、慢性阻塞性肺病加重、肺脓疡、脓胸、肺曲霉菌病、肌炎和肌球蛋白血症、心脏衰竭、孕妇的早期和晚期胎儿死亡、孕妇围产期死亡率增加以及出生时先天性异常。

在本发明的另一个实施方案中，向诊断患有流感感染的对象施用半胱胺化合物来缓解流感相关症状。半胱胺化合物既可以单独施用，也可以和其他已知的用于治疗/预防流感病毒疾病(即：疫苗接种、抗病毒药物)或治疗流感相关症状(即：止咳药、粘液溶解药和/或祛痰药；解热镇痛药以及鼻解充血药)的药剂同时施用。

在一个实施方案中，单独施用或者与其他已知的用于治疗/预防病毒感染的药剂同时施用半胱胺化合物。优选地，在接触流感病毒之前、之中或之后向对象同时施用本发明的半胱胺化合物以及已知的用于治疗/预防流感病毒疾病(即：疫苗、抗病毒药物)或治疗流感相关症状(即：止咳药、粘液溶解药和/或祛痰药；解热镇痛药以及鼻解充血药)的药剂。

在一个相关实施方案中，单独施用或者与其他已知的用于治疗和/或预防禽流感病毒(AIV)感染的药剂同时施用半胱胺化合物。根据本发明，可以通过注射或口服向对象施用所述半胱胺化合物来治疗和/或预防AIV感染。

优选地，单独施用或者与其他已知的用于治疗和/或预防禽流感病毒各种亚型的药剂同时施用半胱胺化合物。更优选地，单独施用或者与其他已知的用于治疗和/或预防H5N1 AIV的药剂同时施用本发明的半胱胺化合物。可以向对象施用至少0.1mg/mL盐酸半胱胺、更优选地至少1mg/mL盐酸半胱胺、甚至更优选地至少2mg/mL盐酸半胱胺的剂量来治疗和/或预防上面列出的任何AIV亚型，优选H5N1型AIV感染。

在某些优选实施方案中，治疗和/或预防H5N1型AIV感染中所施用的盐酸半胱胺的剂量与对象中病毒的浓度相关。更优选地，治疗和/或预防H5N1型AIV感染中所施用的盐酸半胱胺的剂量与大约为LD50的起始浓度相关。

根据本发明，在病毒感染之前向对象施用半胱胺化合物来保护对象免于病毒感染的日剂量可以是大约10mg至3000mg。优选每日施用大约50mg至1500mg的半胱胺化合物。在一个更优选的实施方案中，向对象每天施用约200mg至900mg的盐酸半胱胺来预防/治疗流感(如禽流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒或其任何突变体)病毒疾病的发作。

根据本发明，一旦出现和病毒感染相关的症状，则向对象施用半胱胺化合物的日剂量可以是大约10mg至3000mg。优选地，每日施用大约200mg至1500mg的半胱胺化合物。在一个更优选的实施方案中，向对象每日施用约450mg至900mg的盐酸半胱胺来治疗和/或缓解流感(如禽流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒或其任何突变体)病毒疾病相关症状的严重程度。

根据本发明，向有患病毒感染相关并发症之风险的对象施用的半胱胺化合物的日剂量是大约10mg至3000mg。优选地，每日施用大约200mg至1500mg的半胱胺化合物。在一个更优选的实施方案中，向对象每日施用约450mg至900mg的盐酸半胱胺来预防和/或延缓流感(如禽流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒或其任何突变体)病毒疾病相关并发症的发作。

附图说明

图1表示作为辅酶A组分的半胱胺。

图2表示半胱胺的代谢通路。

具体实施方式

本发明提供用于治疗病毒感染的材料和方法。具体地，本发明提供用于以下情形的材料和方法：预防I-V类病毒感染；治疗/改善与I-V类病毒感染相关的症状；和/或预防/延缓I-V类病毒感染相关并发症的发作。在一些优选实施方案中，本发明提供用于以下情形的方法：预防流感感染、治疗/改善与流感感染相关的症状、以及在高风险患者中预防/延缓流感感染相关并发症的发作。

此处所用术语“症状”表示对象患特定病况或疾病的常见征兆或迹象。例如，此处所述病毒感染相关症状表示感染有I-V类病毒的对象中的常见征兆或迹象。此处提及的流感相关症状包括但不限于发热、头痛、疲倦/乏力、肌肉疼痛、关节酸痛、刺激性流泪(irritated wateringeye)、身体不适(malaise)、恶心和/或呕吐、寒战、胸痛、打喷嚏以及呼吸道症状(即：呼吸道粘膜发炎、胸骨下灼热、流鼻涕、喉咙沙哑/疼痛、干咳、嗅觉失灵)。

根据本发明，在感染后24至48小时可以出现流感病毒感染相关症状并且可以突然发作。寒战或感觉寒冷经常是流感的最初迹象。头几天当中通常会发热，温度可以达到102℉至103℉。很多情况下，对象感觉很不舒服需要卧床多天；对象通常全身疼痛，背和腿部最显著。

如此处所用术语“并发症”表示在疾病或病况期间发生的并非疾病或病况之必要部分的病理过程或事件；既可以由疾病/病况引起也可以另有原因。因此，术语并发症表示在诊断有I-V类病毒感染的对象中观察到的医学/临床问题。流感病毒感染的一个并发症是流感病毒感染可以加重慢性健康问题。例如，与病毒感染相关的并发症包括但不限于：脑炎、支气管炎、气管炎、肌炎、鼻炎、窦炎、哮喘、细菌感染(即：金黄色链球菌(Streptococcus aureus)细菌感染、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)细菌感染、肺炎葡萄球菌(staphylococcalpneumonia)细菌感染)、心脏并发症(即：心房颤、心肌炎、心包炎)、雷尔氏综合征(Reye′s Syndrome)、神经***并发症(即：精神错乱、惊厥、精神病、神经炎、Guillain-Barre综合征、昏迷、横断性脊髓炎、脑炎、脑脊髓炎)、中毒性休克综合征、肌炎、肌红蛋白尿和肾功能衰竭、哮吼、中耳炎、病毒感染(即病毒性肺炎)、肺纤维化、闭塞性细支气管炎、支气管扩张症、哮喘加重、慢性阻塞性肺病加重、肺脓疡、脓胸、肺曲霉菌病、肌炎和肌球蛋白血症、心脏衰竭、孕妇的早期和晚期胎儿死亡、孕妇围产期死亡率增加以及出生时先天性异常。

如此处所用术语“流行性感冒”、“流感病毒”或“流感”表示正粘病毒科的RNA病毒，其包括甲型、乙型以及丙型流感病毒及其突变体。此处所述的流感病毒包括在其表面有两种抗原性糖基化酶(神经氨酸酶和血凝素)的病毒。可以用本发明的材料和方法治疗的流感病毒的各种亚型包括但不限于H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2以及H10N7亚型，包括如下通常被称作“西班牙流感”、“亚洲流感”、“香港流感”、“禽流感”、“猪流感”、“马流感”和“犬流感”的亚型。

此处所用术语“对象”描述一种利用根据本发明的组合物向其提供治疗的生物，包括人和哺乳动物。受益于本发明所公开治疗方法的哺乳动物物种包括但不限于猿、黑猩猩、猩猩、人、猴以及家养动物(即宠物)如犬、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、猪和仓鼠。

此处所用术语“同时施用”包括施用适于和本发明方法(施用半胱胺化合物)一起使用的化合物或治疗方法用于治疗I-V类病毒感染或用于治疗I-V类病毒感染相关的症状/并发症。

对于诊断有流感感染的对象，半胱胺化合物可以和疫苗、抗病毒药物、止咳药、粘液溶解药和/或祛痰药、解热镇痛药以及鼻解充血药同时施用。例如，化合物可以与半胱胺化合物相混合来提供，如在药物组合物中；或者化合物和半胱胺可以作为分开的化合物来提供，例如依次、同时或在不同时间施用的独立的药物组合物。优选地，如果分开施用半胱胺化合物和用于治疗/预防流感感染和/或治疗流感相关症状/并发症的已知药剂(或治疗方法)，施用它们的时间分开得不太远，以免半胱胺化合物和所述已知试剂(方法)不能相互作用。

在本发明的某些实施方案中，半胱胺化合物可以同时和以下药物(但不限于此)一起施用：疫苗、抗病毒药物如金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦和万乃洛韦(用于治疗病毒感染的材料和/或方法)；或止咳药、粘液溶解药和/或祛痰药；解热镇痛药以及鼻解充血药(用于治疗流感感染相关症状的材料)。

作为实例，与本发明半胱胺化合物一起使用的化合物可以与所述半胱胺化合物相混合来提供，比如在药物组合物中。作为替代，所述化合物和半胱胺可以作为独立的化合物来提供，例如依次、同时或在不同时间施用的独立的药物组合物。优选地，如果分开施用所述半胱胺化合物和用于治疗/预防流感感染和/或治疗流感相关症状/并发症的已知药剂(或治疗方法)，施用它们的时间分开得不太远，以免半胱胺化合物和所述已知试剂(方法)不能相互作用。

如此处所用，“半胱胺化合物”包括半胱胺、各种半胱胺盐(包括半胱胺化合物的可药用盐)、以及能够例如容易地在体内代谢产生半胱胺的半胱胺前药。在本发明范围之内还包括半胱胺的类似物、衍生物、缀合物和代谢前体(如半胱氨酸、胱胺、泛酰半胱胺等)以及代谢物(如牛磺酸、亚牛磺酸等)，它们如本文所述有能力通过降低皮质醇水平以及提高免疫能力来治疗和/或预防应激(stress)以及应激相关症状/并发症。本领域技术人员熟悉并且容易使用各种半胱胺类似物、衍生物、缀合物和代谢物，例如它们包括美国专利No.6,521,266、6,468,522、5,714,519以及5,554,655中提及的化合物、组合物和递送方法。

如此处所述，半胱胺化合物包括泛酸。泛酸是天然存在的维生素，它在哺乳动物中转化为辅酶A，辅酶A是很多生理反应所必需的物质。半胱胺是辅酶A的组分，辅酶A水平的增高导致循环中半胱胺的水平增高。碱金属盐如磷酸镁和亚硫酸镁(泻盐)增强辅酶A的形成。此外，辅酶A降解为半胱胺由于还原剂如柠檬酸的存在而得到加强。因此，泛酸和碱金属盐的组合导致辅酶A的产生增加，同时也增加了半胱胺的产生。

此处所用术语“可药用盐”表示可药用的并且不显著降低或抑制半胱胺化合物活性的半胱胺化合物的任何盐。合适的实例包括与有机或无机酸的酸加成盐，比如醋酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或氯化物。

因此，在本发明的一个实施方案中，如此处所述，可以通过自然代谢过程比如通过辅酶A的作用或作为半胱氨酸的前体和/或代谢物(参见图1和2)来促进内源性产生半胱胺而实现半胱胺的优点。例如，这可以通过施用泛酸而实现。

此处所用术语“有效量”表示引发期望的生物反应所必需的量。根据本发明，半胱胺化合物的有效量是以下所必需的量：治疗/预防I-V类病毒感染；治疗/改善I-V类病毒感染相关的症状；和/或预防/延缓/改善I-V类病毒感染相关并发症的发作。在一个优选实施方案中，半胱胺化合物的有效量是以下所必需的量：治疗/预防流感感染；治疗/改善流感感染相关的症状；和/或在患流感感染相关并发症风险高的患者中预防/延缓/改善并发症的发作。症状和/或并发症严重程度的改善可以是严重程度降低5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。

如此处所用，术语“I-V类病毒”表示通过基因组组成定以及mRNA合成策略而划分的不同类型的病毒，例如参见Lodish，H.et al.，Molecular Cell Biology，Fourth Edition，W.H.Freeman and Company(2000)。I-V类病毒如下：

-I类病毒含有一分子的双链DNA；

-II类病毒含有一分子的单链DNA；

-III类病毒含有双链基因组RNA；

-IV类病毒含有一条链的病毒mRNA(也称作正链基因组RNA)，其中病毒mRNA编码蛋白质并且其自身具有感染性；以及

-V类病毒含有一条与基因组病毒mRNA互补的单链RNA序列(也称作负链基因组RNA)，其中基因组RNA作为合成mRNA的模板，但是其自身不编码蛋白质。

本发明提供通过向对象施用半胱胺化合物来治疗和/或预防I-V类病毒感染的材料和方法。通过施用此处公开的半胱胺化合物来治疗和/或预防由如下类型病毒所导致的病毒感染。所述病毒包括双链DNA(dsDNA)、单链DNA(ssDNA)、双链基因组RNA(dsRNA)、单链正链RNA以及单链负链RNA病毒。所涵盖的可根据本发明治疗的病毒包括但不限于虫媒病毒(包括但不限于登革热病毒、黄热病等)；腺病毒(包括但不限于急性呼吸***疾病，肺炎，结膜炎，肠胃炎，咽炎，急性***，非洲猪瘟，猪圆环病毒，甲、乙和丙型猪腺病毒)；疱疹病毒(包括但不限于单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒(水痘和带状疱疹)、EB病毒)；人***瘤病毒(包括但不限于HPV 1-65型)；细小病毒(包括但不限于细小病毒B19、犬细小病毒)；呼肠孤病毒(包括但不限于环状、轮状病毒、水生呼肠孤病毒、colti病毒)；小RNA病毒(包括但不限于肠病毒、鼻病毒、肝病毒(hepatovirus))；冠状病毒(包括但不限于冠状病毒和曲状病毒(torovirus))；黄病毒(包括但不限于瘟病毒(petsivirus)、丙型肝炎样病毒属(hepatitis C-like virus))；披膜病毒(包括但不限于甲病毒和风疹病毒)；正粘病毒(包括但不限于甲、乙和丙型流感病毒、禽流感病毒、Thotogo病毒)；布尼亚病毒(包括但不限于汉坦病毒、内罗病毒(Nairovirus)、白蛉病毒属)；弹状病毒(包括但不限于狂犬病毒、短时热病毒(Ephemerovirus)、水疱病毒(vesiculovirus))；和副粘病毒(包括但不限于麻疹病毒和腮腺炎病毒)。

本发明尤其适用于非人对象的健康，特别是用于感染有I-V类病毒的非人对象。例如，如下非限定性的病毒列表以及所导致的非人对象中的常见病况可以用本发明来治疗和/或预防：小RNA病毒(禽脑脊髓炎、鸭肝炎和卡力西病毒(Calicivirus)(猫)感染)；正粘病毒(鸡瘟和禽流感(H5N1))；冠状病毒(家禽中的传染性支气管炎和冠状病毒性肠炎以及狗中的犬冠状病毒)；披膜病毒(雉鸡脑炎)；副粘病毒(家禽中的新城疫病毒以及犬中的犬瘟热及副流感)；弹状病毒(狂犬病以及鱼类中的病毒性出血症)以及呼肠孤病毒(家禽传染性法氏囊病)。

对于人类对象，本发明尤其适用于治疗和/或预防流感病毒感染，尤其是禽流感病毒感染。根据本发明，半胱胺化合物可用于治疗和/或预防各种禽流感毒株，包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7亚型病毒。在本发明的一个实施方案中，向对象(人或动物)施用盐酸半胱胺来治疗和/或预防H5N1型禽流感病毒感染。可以单独施用盐酸半胱胺也可以和其他用于治疗和/或预防流感感染的已知药剂同时施用。

在一个相关实施方案中，单独施用或者与用于治疗和/或预防禽流感病毒(AIV)感染的其他已知试剂同时施用半胱胺化合物(如盐酸半胱胺)。可以通过注射或口服向对象施用所述半胱胺化合物。

优选地，向对象施用至少0.1mg/mL剂量的盐酸半胱胺来治疗和/或预防H5N1型AIV感染，更优选至少1mg/mL的盐酸半胱胺，甚至更优选至少2mg/mL的盐酸半胱胺。

在某些优选的的实施方案中，治疗和/或预防AIV感染(包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7亚型的病毒)所施用的盐酸半胱胺的剂量与对象中存在的病毒浓度有关。更优选地，治疗和/或预防H5N1型AIV感染所施用的盐酸半胱胺的剂量与对象中存在的大约为LD50的病毒浓度有关。

本发明的组合物可以通过多种途径施用，例如包括口服施用形式，比如片剂、胶囊等、或通过肠胃外、静脉内、肌内、透皮、口腔、皮下、栓剂或其他途径。这些组合物此处统称为“药物组合物”。通常，它们可以是与一种或多种其它药用成分即稀释剂或载体联用的单位剂量形式，所述单位剂量形式也即：适用作人用单元剂量的物理离散的单位，每个单位含有预定量的活性成分，其经计算可产生所期望的治疗效果。

本发明的半胱胺化合物可以通过用于制备药用组合物的已知方法来配制。有很多本领域技术人员所熟知并且易于获得的资源对剂型进行了描述。例如，Remington’s Pharmaceutical Science(Martin EW[1995]Easton Pennsylvania，Mack Publishing Company，19th ed.)描述了可用于本发明的剂型。适用于肠胃外施用的剂型例如包括无菌注射水溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、以及溶质，使得该剂型与目标受体的血液等渗；以及无菌水和非水悬液，这可以包括助悬剂和增稠剂。所述剂型可以在单位剂量或多剂量容器中提供，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以冷冻干燥(冻干)条件中保存，这只需要在临用前有无菌液体载体例如注射用水的条件。即用型注射溶液和悬液可从无菌粉末、颗粒、片剂等制备而来。应当知晓，除了以上具体提到的成分之外，本发明的剂型可以包括有关制剂类型领域中常用的其它试剂。

含有半胱胺化合物的所述剂型包括适用于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、***、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、胸内以及硬脑膜外)施用以及眼睛施用的剂型。所述剂型可方便地以单位剂量形式来提供并且可以通过制药领域公知的任何方法来制备。这些方法包括将所述半胱胺化合物与构成一种或更多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常通过以下来制备所述剂型：均匀紧密地将所述半胱胺化合物与液体载体或精密分开的固体载体或者两者一起相结合，然后，必要时使产品成形。在某些实施方案中，可以将所述半胱胺化合物以用于皮肤贴剂的剂型来提供。

根据本发明，可以通过本领域技术人员目前或预期了解的任何合适的方法和技术施用半胱胺化合物。在一个优选实施方案中，半胱胺化合物配制成可专利并易于使用的口服剂型，比如丸剂、锭剂、片剂、胶剂(gum)、饮料等。在经历应激事件的当时、之前或之后和/或在需要增强免疫活性时(即：诊断患有流感感染之后)使用所述剂型。

根据本发明，组合物包括作为活性成分的有效量的半胱胺和一种或更多种无毒药用载体或稀释剂。用于本发明的这些载体的实例包括乙醇、二甲亚砜、甘油、硅胶、氧化铝、淀粉、山梨醇、肌醇、木糖醇、D-木糖、甘露醇、粉状纤维素、微晶纤维素、滑石粉、胶体二氧化硅、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、钙铝硅酸盐、氢氧化铝、磷酸淀粉钠、卵磷脂以及等同的载体和稀释剂。

为了提供这些剂量施用于期望的治疗，本发明的组合物通常占组合物总量(包括载体或稀释剂)的约0.1％至95％。所用剂量可以根据待治疗个体的年龄、体重、健康或性别而变化。

在一个实施方案中，为引发期望反应而向患者施用的半胱胺的剂量是每天约10mg至约3000mg。期望的反应可包括(1)预防I-V类病毒感染；优选流感感染；(2)降低I-V类感染相关症状的严重程度、持续期或强度，优选流感感染相关症状；以及(3)预防、延缓或降低I-V类病毒感染相关并发症、流感感染相关并发症的严重程度、持续期或强度。优选地，每天施用约50mg至1000mg的盐酸半胱胺来引发期望的反应。在一个更优选的实施方案中，为引发期望的反应向患者施用的盐酸半胱胺的剂量是每天约200mg至900mg。

如下是举例说明实施本发明之过程的实施例。这些实施例不应理解为是限制性的。除非另有指明，所有百分比是按重量计算的，并且所有溶剂混合物的比例是按照体积计算的。

实施例

实施例1-流感相关症状的治疗

一名感染流感病毒的男性，呈现流感感染相关症状(流涕、发烧、疲倦)，先用非处方鼻解充血药和粘液溶解药治疗。24小时内，所述非处方药对于治疗流感相关症状无效。

非处方药被证明无效之后，向该对象口服施用剂量约700mg的盐酸半胱胺。在24小时内，流感感染相关症状已经消失。该对象表现出通常的健康感觉。

实施例2-半胱胺对H5N1禽流感病毒的抗病毒活性的研究：使用磷酸 奥司他韦作为对照的体外和体内研究

根据本发明的一个实施方案，半胱胺表现出抗H5N1型禽流感病毒的抗病毒活性。由于对禽流感病毒的出乎意料的结果，本发明的主题是特别有利的。例如，如下所述，半胱胺在治疗H5N1型禽流感病毒时尤为有效，甚至比抗禽流感病毒注册药物磷酸奥斯他韦(其通用名称是达菲

(TAMIFLU

))还好很多。

材料和方法

半胱胺(以下称“TG21”，含99％半胱胺)由Omega Bio-Pharma(H.K.)Limited提供。本实验使用来自无特定病原(SPF)母鸡的鸡胚卵(中国北京)。H5N1型禽流感病毒CV株从感染鸡中分离获得。罗曼鸡(Roman chicken)购自河北，未经禽流感疫苗免疫。如此处所述，使用了达菲

(中国上海，罗氏(中国)有限公司)。

评价TG21在鸡胚卵中的毒性

将1g的TG21溶于10mL(1∶10)0.01mol/L pH为7.2的PBS中(1∶10，10mg/mL)，然后经过2倍连续稀释，从1∶10稀释到1∶5120。将稀释后药物(测试组)或PBS缓冲液(对照组)注射到10日龄鸡胚卵的绒毛尿囊腔，每个稀释度有5个卵。卵在37℃孵化并且每天监测两次，持续5天，观察胚胎存活并且计算LD50(病毒的50％致死剂量)。

在鸡胚卵中评价H5N1型禽流感的EID50

禽流感病毒CV株的原始保存物用0.01M pH7.2的PBS从10^-1至10^-10进行10倍连续稀释。将0.2mL稀释后病毒(测试组)或PBS缓冲液(对照组)接种到10日龄鸡胚卵的绒毛尿囊腔中，每个稀释度5个卵。在37℃下孵化卵并且每天监测两次，持续5天，观察胚胎存活。根据Reed-Muench法计算EID50(卵的50％感染剂量)。

在鸡胚卵中评价TG21对禽流感的抗病毒活性

将1g的TG21溶于10mL 0.01mol/L pH为7.2的PBS中(1∶10，100mg/mL)，然后经过2倍连续稀释，从1∶10到1∶5120。将稀释后TG21溶液分别与相同体积10或100倍EID50的H5N1型禽流感病毒CV株在室温下一同孵育30、60和120分钟，然后将0.2mL病毒-药物混合溶液接种到来自SPF鸡的10日龄鸡胚卵的绒毛尿囊腔中。所有鸡胚卵在37℃孵化并且每天监测两次，持续5天，观察胚胎存活。计算IC50。

作为阳性对照，在100倍EID50条件下评价达菲

对禽流感病毒的抗病毒作用。

在鸡中评价禽流感病毒LD50

禽流感病毒CV株的原始保存物用0.01M pH7.2的PBS从10^-1至10^-9经10倍连续稀释，然后通过滴鼻感染鸡，每个稀释度10只。每天两次对动物进行监测，持续7天，观察存活。根据动物存活计算禽流感病毒对鸡的LD50。

在鸡中评价TG21抗禽流感的效力

通过饮水向4至6周龄的罗曼鸡施用三天TG21，剂量为每只每天40、20、10mg TG21，然后通过滴鼻用2.5、25、250倍EID50对鸡进行攻毒，每天一次，持续三天。攻毒之后连续五天，用相同剂量的TG21继续处理动物。每天两次对鸡进行监测，持续7天。平行进行没有接受处理的阴性对照。记录动物存活，按照下列公式评价TG21药物的效力：效力＝(对照组死亡率-处理组死亡率)/(对照组死亡率)×100％。

结果

1.毒性

TG21接种鸡胚120小时后，在从约100mg/ml(1∶10稀释)至25mg/mL(1∶40)的较高剂量范围中检测到一些毒性。TG21对鸡胚的LD50是32.1mg/ml。剂量低于12.5mg/ml(1∶80)时没有发现副作用。

2.H5N1型禽流感在鸡胚中的EID50，以及在鸡中的LD50

当病毒的原始保存物稀释超过10⁹倍(浓度10^-9)时鸡胚存活。根据Reed-Muench法，计算H5N1型禽流感在鸡胚中的EID50是10^-8.17。当病毒保存物稀释至10^-8或以下时，所测试病毒是非致命的。H5N1型禽流感在鸡中的LD50是10^-5.41/0.2mL。

3.在鸡胚中TG21对H5N1型禽流感病毒的抗病毒作用。

接种鸡胚之前，用不同稀释度的TG21处理H5N1型禽流感病毒30、60和120分钟。在10倍EID50病毒攻毒剂量下，处理30、60和120分钟时TG21对H5N1禽流感病毒的IC50分别为15.6、14.9和6.8mg/mL。病毒剂量为10倍EID50下，接种之前用TG21处理病毒30和120分钟时，IC50分别是17.5和16.1mg/mL(见下表1)。

在用达菲处理的阳性对照组中，病毒剂量为100倍EID50下，接种之前处理30和120分钟时，在鸡胚中达菲

对H5N1型禽流感的IC50分别为25.1和19.4mg/mL。阴性对照组(没有施用药物)中，所有鸡胚死亡。

表1——TG21在鸡胚中对H5N1型AIV的抗病毒作用

注：^aEID50：50％鸡胚卵感染的药物剂量；^b接种之前药物-病毒的反应时间；^c药物起始浓度是100mg/mL；^d存活/总数；^eIC50：50％胚胎存活所需的药物浓度。

TG21在鸡中抗H5N1型禽流感病毒的效力

用高病毒剂量(250×LD50)、中等病毒剂量(25×LD50)和低病毒剂量(2.5×LD50)的感染性H5N1型禽流感病毒攻毒之前连续三天以及之后连续五天，通过饮水向4至6周龄罗曼鸡施用每只每天10-40mg的TG21。TG21在鸡中抗H5N1型禽流感病毒的效果如下表2所示。250倍LD50病毒感染剂量下，所有测试鸡在3天内死亡，包括达菲

对照组的动物。这可能是由于太高的病毒感染剂量，以致于没有药物处理(包括达菲)能够提供对病毒感染的有效保护作用。

的每只每天40、20、10mg剂量的TG21在鸡中对H5N1禽流感病毒的保护作用在2.5倍LD50病毒感染剂量下分别是100％、62.5％和87.5％，在25倍LD50病毒感染剂量下分别是70％、80％和50％。TG21与阴性对照(无药物)感染效力的统计学差异非常显著(X²检验中所有p值均＜0.01)。在25倍LD50病毒攻击剂量下达菲

(每只每天5mg)的效力是50％。在25倍LD50病毒攻击剂量下，TG21(每只每天10mg)与达菲

(每只每天5mg)的IC50之间没有发现显著差异(P＞0.05，表2)。

表2-TG21在鸡中对H5N1型禽流感病毒的抗病毒作用

注：^**P＜0.01，经X²检验与对照组比较；a：存活/总数

总结

本研究中使用SPF(无特定病原体)鸡的10日龄鸡胚卵和4至6周龄鸡来检验TG21对H5N1型禽流感病毒CV株的抗病毒作用。首先测定病毒对鸡的LD50(50％致死剂量)、病毒对鸡胚的EID50(50％鸡胚感染剂量)和TG21对鸡胚的LD50。对于体外研究，病毒分别与不同浓度的TG21预先共培养30-120分钟，然后接种到鸡胚中以观察鸡胚的存活。计算TG21的IC50(50％鸡胚存活所需的药物浓度)。对于体内研究，在病毒攻击之前连续3天以及之后连续5天，对于高、中和低剂量的AIV，通过饮水向鸡施用TG21。记录动物存活并评价药物效力。在平行研究中进行阳性对照(达菲

)和阴性对照(无药物)。结果显示：(1)当接种之前用TG21处理10倍EID50的病毒30、60和120分钟时，在鸡胚中TG21抗H5N1型禽流感病毒的IC50分别是15.6、14.9和6.8mg/ml；当接种之前用所述药物处理100倍EID50的病毒30和120分钟时，所述IC50分别是17.5和16.1mg/ml。当接种之前用达菲

处理100倍EID50的病毒30和60分钟时，在鸡胚中达菲

抗H5N1型禽流感病毒的IC50分别是25.1和19.4mg/ml；和(2)在2.5倍LD50病毒攻击剂量下，每只每天40、20、10mg剂量的TG21对抗H5N1型禽流感病毒诱导鸡死亡的效力分别是100％、62.5％和87.5％，在25倍LD50病毒攻击剂量下分别是70％、80％和50％，而达菲

(每只每天5mg)的效力是50％。这些结果表明，半胱胺具有强的抗H5N1型禽流感病毒的抗病毒活性，与目前注册的抗禽流感药物比如达菲

相比，它可以提供相似或甚至更好的抗H5N1型禽流感病毒的保护作用。

实施例3-半胱胺在小鼠中抗H5N1型禽流感病毒的抗病毒活性 材料和方法

半胱胺(以下称“TG21”，含99％半胱胺)由Omega Bio-Pharma(H.K.)Limited提供。H5N1型禽流感病毒WV株从感染鸡中分离获得。如此处所述，使用了达菲

(中国上海，罗氏(中国)有限公司)。

评价H5N1型禽流感病毒在小鼠中的50％致死剂量(mLD50)

H5N1型禽流感(WV株)保存溶液首先用PBS按1∶5稀释，然后按四倍连续稀释得到5个稀释度(1∶5至1∶1280)。肌肉注射100μL的1％巴比妥钠麻醉六至八周龄雌性小鼠，然后通过向每只小鼠鼻腔滴加50μL稀释后H5N1型禽流感病毒WV株给小鼠接种(n＝每个稀释度10只小鼠)。连续14天每天监测动物，用Reed-Muench法基于小鼠死亡计算mLD50。结果指出，在1∶5病毒稀释度组中小鼠存活率为0％，在1∶20病毒稀释度组中存活率为10％，在1∶80病毒稀释度组中存活率为25％，在1∶320病毒稀释度组中存活率为80％，在1∶1280病毒稀释度组中存活率为90％。H5N1型禽流感(WV株)的mLD50是10^-2.1509/0.05mL或者是1∶141.5稀释度/0.05mL。

半胱胺在感染禽流感病毒的小鼠中的治疗作用

50只雌性小鼠(6-8周龄)分到3个治疗组(T1、T2和T3)、一个阴性对照组(未处理)和一个阳性对照组(达菲

)，其中每组10只小鼠。经肌内注射100μL 1％巴比妥钠麻醉之后，所有小鼠鼻内接种在50μL PBS中的10倍mLD50的H5N1型禽流感病毒。感染后1小时之内，在T1至T3治疗组中分别按照每只小鼠每天4.8、2.4、1.2mg剂量的TG21连续12天经强饲施用来处理动物，在阳性对照组中应用每只小鼠每天0.3mg的达菲

，阴性对照组中给予等体积的PBS。

连续14天每天两次观察小鼠的临床感染迹象以及存活。计算TG21对抗H5N1型禽流感病毒的保护率，经X²检验比较各组之间的显著差异。例如，按以下方程计算保护率：保护率(％)＝(对照组死亡率-治疗组死亡率)/(对照组死亡率)×100％。结果表明，T1组(每只小鼠每天4.8mg)、T2组(每只小鼠每天2.4mg)和T3组(每只小鼠每天1.2mg)中TG21处理的保护率分别是50％、70％和10％；阴性对照组中保护率是0％；阳性对照组(达菲

)中保护率是60％。T1组(P＜0.05)、T2组(P＜0.01)和T3组(P＜0.05)中TG21的保护率与阴性对照组差异显著。这些结果表明，TG21具有强的抗H5N1型禽流感病毒的抗病毒活性，可作为治疗禽流感病毒感染的理想药物。

本文中提到或引用的所有专利、专利申请以及出版物以其全部内容(包括所有图表)通过引用并入本文，其中它们不与本说明书的明确教导相矛盾。

应该理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于举例说明的目的，本领域技术人员基于此可以想到多种变化或改进，这些变化和改进也包括在本申请的精神和范围内。

Claims (40)

1.半胱胺或其盐在制备用于治疗对象中流感病毒感染的药物中的用途。

2.根据权利要求1的用途，其中所述流感病毒选自甲型、乙型和丙型流感病毒。

3.根据权利要求2的用途，其中所述甲型流感病毒为禽流感病毒。

4.根据权利要求2的用途，其中所述对象感染有以下至少一种禽流感病毒亚型：H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7。

5.根据权利要求1的用途，其中所述药物制成每日向所述对象施用至少0.1mg的所述半胱胺或其盐。

6.根据权利要求5的用途，其中所述药物制成每日施用2mg至3,000mg的所述半胱胺或其盐。

7.根据权利要求1的用途，其中所述半胱胺盐是盐酸半胱胺或磷酸半胱胺。

8.根据权利要求1的用途，其中所述药物制成口服或胃肠外制剂或者经栓剂来施用所述半胱胺或其盐。

9.根据权利要求8的用途，其中所述药物制成静脉内、肌内、透皮、经口腔途径或皮下制剂来施用所述半胱胺或其盐。

10.半胱胺或其盐在制备用于在对象中降低流感病毒感染相关并发症的严重程度、强度、或持续时间的药物中的用途。

11.根据权利要求10的用途，其中所述流感病毒选自甲型、乙型和丙型流感病毒。

12.根据权利要求11的用途，其中所述甲型流感病毒为禽流感病毒。

13.根据权利要求11的用途，其中所述对象感染有以下至少一种禽流感病毒亚型：H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7。

14.根据权利要求10的用途，其中所述药物制成每日向所述对象施用至少0.1mg的所述半胱胺或其盐。

15.根据权利要求14的用途，其中所述药物制成每日施用2mg至3,000mg的所述半胱胺或其盐。

16.根据权利要求10的用途，其中所述半胱胺盐是盐酸半胱胺或磷酸半胱胺。

17.根据权利要求10的用途，其中所述药物制成口服或胃肠外制剂或者经栓剂来施用所述半胱胺或其盐。

18.根据权利要求17的用途，其中所述药物制成静脉内、肌内、透皮、经口腔途径或皮下制剂来施用所述半胱胺或其盐。

19.半胱胺或其盐在制备用于在对象中减少流感病毒感染相关症状的药物中的用途。

20.根据权利要求19的用途，其中所述流感病毒选自甲型、乙型和丙型流感病毒。

21.根据权利要求20的用途，其中所述甲型流感病毒为禽流感病毒。

22.根据权利要求19的用途，其中所述对象感染有以下至少一种禽流感病毒亚型：H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7。

23.根据权利要求19的用途，其中所述药物制成每日向所述对象施用至少0.1mg的所述半胱胺或其盐。

24.根据权利要求23的用途，其中所述药物制成每日施用2mg至3,000mg的所述半胱胺或其盐。

25.根据权利要求19的用途，其中所述半胱胺盐是盐酸半胱胺或磷酸半胱胺。

26.根据权利要求19的用途，其中所述药物制成口服或胃肠外制剂或者经栓剂来施用所述半胱胺或其盐。

27.根据权利要求26的用途，其中所述药物制成静脉内、肌内、透皮、经口腔途径或皮下制剂来施用所述半胱胺或其盐。

28.半胱胺或其盐在制备用于在对象中预防发生流感病毒感染相关并发症的药物中的用途。

29.根据权利要求28的用途，其中所述流感病毒选自甲型、乙型和丙型流感病毒。

30.根据权利要求29的用途，其中所述甲型流感病毒为禽流感病毒。

31.根据权利要求29的用途，其中所述对象感染有以下至少一种禽流感病毒亚型：H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7。

32.根据权利要求28的用途，其中所述药物制成每日向所述对象施用至少0.1mg的所述半胱胺或其盐。

33.根据权利要求32的用途，其中所述药物制成每日施用2mg至3,000mg的所述半胱胺或其盐。

34.根据权利要求28的用途，其中所述半胱胺盐是盐酸半胱胺或磷酸半胱胺。

35.根据权利要求28的用途，其中所述药物制成口服或胃肠外制剂或者经栓剂来施用所述半胱胺或其盐。

36.根据权利要求35的用途，其中所述药物制成静脉内、肌内、透皮、经口腔途径或皮下制剂来施用所述半胱胺或其盐。

37.一种组合物，其包含有效量的用于预防流感病毒感染的半胱胺或其盐以及抗病毒药。

38.根据权利要求37的组合物，其中所述流感病毒感染是禽流感病毒，并且其中所述抗病毒药选自更昔洛韦、阿昔洛韦、膦甲酸钠、金刚烷胺、金刚乙胺和奥司他韦。

39.一种组合物，其包含有效量的用于预防流感病毒感染的半胱胺或其盐以及用于治疗流感感染相关症状的药用材料。

40.根据权利要求39的组合物，其中所述流感病毒感染是禽流感病毒，并且其中所述药用材料选自止咳药、粘液溶解药、祛痰药、解热药、镇痛药以及鼻解充血药。

Images