KR20170073649A - 치환된 뉴클레오시드 유사체의 제조 방법 - Google Patents

치환된 뉴클레오시드 유사체의 제조 방법 Download PDF

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KR20170073649A
KR20170073649A KR1020177013721A KR20177013721A KR20170073649A KR 20170073649 A KR20170073649 A KR 20170073649A KR 1020177013721 A KR1020177013721 A KR 1020177013721A KR 20177013721 A KR20177013721 A KR 20177013721A KR 20170073649 A KR20170073649 A KR 20170073649A
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silyl
silyl group
triarylmethyl
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KR1020177013721A
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블라디미르 세레브라이어니
제이얀웨이 리우
레오니드 베이겔만
Original Assignee
앨리오스 바이오파마 인크.
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Abstract

바이러스성 감염과 같은 질병 및/또는 질환을 치료하는 데 유용한 뉴클레오시드 유사체 및 이의 중간체의 제조 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

치환된 뉴클레오시드 유사체의 제조 방법{METHODS OF PREPARING SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGS}
임의의 우선권 출원에 대한 참조에 의한 포함
국외 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들어 본 출원과 함께 출원된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 어떠한 모든 출원도 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학, 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 바이러스성 감염과 같은 질병 및/또는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있는 뉴클레오시드 유사체의 제조 방법이 본 명세서에 개시된다.
뉴클레오시드 유사체는, 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 둘 모두에서 항바이러스 및 항암 활성을 발휘하는 것으로 밝혀져 있고, 이에 따라 바이러스성 감염 및 암의 치료에 대한 폭넓은 연구의 대상이 되어 온 화합물들의 부류이다. 뉴클레오시드 유사체들은 통상 치료적으로 불활성인(therapeutically inactive) 화합물들로서, 숙주 또는 바이러스 효소에 의해 그들 각각의 활성 항대사물제로 전환되고, 이는 다시, 바이러스 또는 세포 증식에 관여하는 중합효소를 억제할 수 있다. 활성화는, 하나 이상의 포스페이트 기의 첨가와 같은 다양한 기전에 의해 일어나거나, 또는 다른 대사 과정과 조합하여 일어난다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 화합물 (FF) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 (GG) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 화합물 (HH) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
신규 뉴클레오시드 유사체의 합성은 종종 수개의 단계를 수반한다. 뉴클레오시드 유사체의 합성 동안 직면한 과제들 중 일부는 단계의 수, 불순물의 수 및/또는 양, 사용되는 크로마토그래피의 양, 각각의 단계에 대한 수율, 전체 수율, 중간체 및/또는 최종 생성물의 증가된 순도, 각각의 중간체의 결정성(crystallinity), 최종 생성물의 결정성, 시약의 수, 각각의 시약의 원가, 각각의 시약의 안전성, 및 생성된 폐기물의 양 및/또는 독성을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 상기 언급된 과제들은 증가될 수 있고/있거나, 합성이 그램 규모로부터 킬로그램 이상의 규모로 규모-확대될 때 추가의 과제들이 생겨날 수 있다. 과제들의 예에는 공정 중 다양한 단계들에서의 하나 이상의 중간체, 고순도 프로파일, 및 제형 가공 장비를 통해 대량으로 적절하게 유동하는 물질을 제조하는 능력을 확인해야 할 필요성이 포함된다. 따라서, 이러한 상기 언급된 과제들 중 하나 이상에 대처하는 뉴클레오시드 유사체를 제조하기 위한 하나 이상에 대한 필요성이 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 좌우한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 좌우한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할라이드" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7열의 방사선-안정성(radio-stable) 원자들, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
치환체의 개수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 이들의 일반적인 사용법, 인식되는 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않는 화합물의 염을 지칭하고, 그러한 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법 및 병용물은 결정성 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase) 및 염을 포함하는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '구비하는'은 '제한 없이, 구비하는', '구비하지만, 이로 한정되지 않는' 등의 의미로 읽혀져야 하고; 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는'은 '구비하는', '함유하는', 또는 '에 의해 특징지어지는'과 동의어이고, 포괄적 또는 개방형이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '구비한다'는 '구비하지만 한정되지 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의에서 아이템의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, 이의 총망라한 또는 제한적인 목록이 아니고; '바람직하게는', '바람직한', '원하는', 또는 '요망하는' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 소정의 특징부들이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 본질적이거나, 또는 심지어는 중요한 것임을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 단지 특정 실시 형태에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적 또는 추가의 특징부를 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 아이템들의 각각 하나하나가 군 내에 존재할 것을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 명백히 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 군 사이에서의 상호 배제성을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 명백히 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다.
본 명세서에서의 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 응용에 적절한 바와 같이 복수를 단수로 그리고/또는 단수를 복수로 변환할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛이 청구범위에 언급된 몇몇 아이템의 기능을 충족시킬 수 있다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 기호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도되는 것으로 이해되며, 예를 들어, 천연 및 비천연 푸린-염기 및 피리미딘-염기의 호변이성질체를 포함한, 당업계에 알려진 헤테로사이클릭 염기의 호변이성질체가 포함되도록 의도된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 가수를 갖는 경우, 가수는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)로 채워져야 함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 증가된 생체내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae) 바이러스, 예컨대 RSV에 대해 활성이다. 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위한 방법의 예가 반응도식 1에 나타나 있다.
[반응도식 1]
Figure pct00001
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로, 본 방법은 화합물 (GG)의 사용을 포함할 수 있고, 화합물 (I) 및 화합물 (GG)는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
(상기 식에서, R2는 트라이플루오로메탄설포닐(Tf)일 수 있고; R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기일 수 있음).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (AA)의 5'-OH 기는 실릴 기로, 그리고 화합물 (AA)의 3'-OH 기는 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기로 보호하여 화합물 (BB)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00003
(상기 식에서, RA는 실릴 기일 수 있고; R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기일 수 있음).
다양한 실릴 기가 사용될 수 있다. 실릴 기의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 다이메틸아이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸아이소프로필실릴(DEIPS), tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸, 테트라아이소프로필다이실릴렌(TIPDS) 및 다이-tert-부틸다이메틸실릴렌(DTBS). RA 및 R3 둘 모두가 실릴 기인 경우, 이들 실릴 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, RA 및 R3은 각각 트라이아이소프로필실릴 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 3'-OH 기는 트라이아릴메틸 기(예를 들어, 트라이틸, 모노메톡시트라이틸(MMTr), 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr) 및 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr))를 사용하여 보호될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 MMTr일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 실릴 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 트라이아이소프로필실릴(TIPS)일 수 있다. 3'-OH 기 및 5'-OH 기의 보호는 염기의 존재 하에서 일어날 수 있다. 염기의 예에는 선택적으로 치환된 아민 염기, 예컨대 알킬아민(모노-, 다이- 및 트라이-알킬아민(예를 들어, 모노에틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민)을 포함함), 선택적으로 치환된 피리딘(예컨대, 콜리딘 및 4-다이에틸아미노피리딘(DMAP)) 및 선택적으로 치환된 이미다졸(예를 들어, N-메틸이미다졸))이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이 반응은 다양한 용매, 예를 들어 DMF 및 CH2Cl2 중에서 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (BB)의 5'-산소에 부착된 RA 실릴 기를 제거하여 화합물 (CC)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00004
.
본 명세서에 기재된 바와 같이, RA는 실릴 기, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RA는 트라이아이소프로필실릴 기일 수 있다. 실릴 기는 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 선택적으로 제거될 수 있다. 예를 들어, RA는 산을 사용하여 제거될 수 있다. 산은 광산(mineral acid), 예컨대 HCl일 수 있다. 화합물 (BB)로부터의 화합물 (CC)의 형성은 극성 비양성자성 용매(들)(예컨대, 다이메틸포름아미드, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및/또는 다이메틸 설폭사이드) 중에서 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (CC)의 5'-OH 기를 5'-알데하이드 기로 산화시켜 화합물 (DD)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00005
.
다양한 적합한 산화 조건은 활성화제(통상 아실화제 또는 산) 및 아민 염기와 조합된 DMSO, 모팻(Moffatt) 산화, 스원 산화, 코레이-킴(Corey-Kim) 산화, 피츠너-모팻(Pfitzner-Moffatt) 산화, 파리크-도에링(Parikh-Doering) 산화 및 아넬리(Anelli) 산화를 포함하지만 이로 한정되지 않고, 적합한 산화제는 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(DMP), TPAP/NMO(테트라프로필암모늄 페루테네이트(perruthenate)/N-메틸모르폴린 N-옥사이드(레이(Ley) 산화)), 크로뮴계 시약(예컨대, 콜린(Collin) 시약, PCC(피리디늄 클로로크로메이트) 및 PDC(피리디늄 다이크로메이트)), 과요오드산나트륨, 질산암모늄세륨 CAN, 물 중 Na2Cr2O7, 셀라이트 상의 Ag2CO3, 수성 글라임 중 고온 HNO3, O2-피리딘 CuCl, Pb(OAc)4-피리딘, 벤조일 퍼옥사이드-NiBr2 및 2-요오독시벤조산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 산화 조건은 스원 산화 조건일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 포름알데하이드와의 염기 촉매 축합 반응 및 화합물 (DD)의 4'-탄소에 부착된 알데하이드의 환원으로 화합물 (EE)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00006
.
-CH2OH 기가 다양한 방법을 사용하여 화합물 (DD)의 4'-위치에 형성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 포름알데하이드가 사용되어 염기 촉매 축합 반응을 통해 4'-위치에 -CH2OH 기를 형성할 수 있다. 4'-탄소에 부착된 알데하이드가 환원되어 화합물 (EE)의 -CH2OH 기를 형성할 수 있다. 염기의 비제한적인 예에는 수산화물, 메톡사이드, 에톡사이드 및 선택적으로 치환된 아민 염기가 포함된다. 적합한 아민 염기의 예가 본 명세서에 기재되어 있다. 추가의 염기는 소듐 메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 포타슘 에톡사이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 환원제는 NaBH4이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (EE)의 4'-위치 및 5'-위치에 부착된 비스트라이플레이트를 형성하여 화합물 (FF)를 수득하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00007
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 트라이플루오로메탄설포닐(Tf)임).
비스트라이플레이스를 형성하기 위해 트라이플산 무수물 및/또는 트라이플루오로메탄설포닐 할라이드 및 선택적으로 염기가 이용될 수 있다. 염기의 예에는 본 명세서에 기재된 선택적으로 치환된 아민 염기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염기는 선택적으로 치환된 피리딘일 수 있다. 화합물 (EE)로부터의 화합물 (FF)의 형성은 극성 비양성자성 용매(들), 예컨대 본 명세서에 기재된 극성 비양성자성 용매(들) 중에서 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (FF)를 환화시켜 화합물 (GG)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00008
.
환화 반응은 우라실 염기와 5'-산소 사이에 7원 고리를 형성한다. 환화 반응은 본 명세서에 기재된 것들을 포함한 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아민 염기, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 염기는 무기 염기, 예를 들어 NaH 또는 K2CO3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아미딘 시약일 수 있다. 예를 들어, 아미딘 시약은 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)일 수 있다. 환화 반응은 극성 비양성자성 용매(들), 예를 들어 본 명세서에 기재된 극성 비양성자성 용매(들) 중에서 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (GG)의 4'-위치를 염소화하여 화합물 (HH)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00009
.
R2O 기는 클로라이드 기로 대체될 수 있다. 다양한 클로라이드 공급원이 사용될 수 있으며, 예를 들어 LiCl, CsCl 및/또는 테트라알킬암모늄 클로라이드(예컨대, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드)이다. 일부 실시 형태에서, 클로라이드 공급원은 LiCl일 수 있다. 염소화 반응은 하나 이상의 극성 비양성자성 용매를 포함할 수 있는 극성 비양성자성 용매 시스템 중에서 일어날 수 있다. 본 명세서에 기재된 극성 비양성자성 용매들에 더하여, 용매 시스템은 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매 시스템은 DME-DMPU일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 가수분해 반응을 통해 화합물 (HH)의 7원 고리를 절단하여 화합물 (II)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00010
.
7원 고리는 산 또는 염기를 사용하여 개환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 산은 광산, 예를 들어 HCl, 묽은 황산 및/또는 인산일 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 산은 H+ 형태의 이온-교환 수지, 예컨대 당업자에게 알려진 것들일 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 7원 고리를 절단하여 화합물 (II)를 제공하기 위해 염기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 염기는 묽은 수성 수산화나트륨 또는 유사한 염기일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (II)의 3'-산소에 부착된 실릴 기를 제거하여 화합물 (JJ)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00011
.
실릴 기(R3)는 플루오라이드 공급원을 사용하여 제거될 수 있다. 플루오라이드 공급원의 비제한적인 목록에는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 피리딘·HF, 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드, 불화수소산, 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트(TASF), SiF4 및 불화암모늄이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 플루오라이드 공급원은 TBAF일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (JJ)의 3'-위치 및 5'-위치 각각에 아실 기를 형성하여 화합물 (KK)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00012
.
아실 기는 아실 무수물 또는 아실 클로라이드, 및 친핵성 촉매를 사용하여 에스테르화 반응을 통해 화합물 (JJ)의 3'-위치 및 5'-위치에 형성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아실 무수물은 아이소부티르산 무수물일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 친핵성 촉매는 염기일 수 있다. 적합한 염기는 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아민 염기, 예를 들어 본 명세서에 기재된 아민 염기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 염기는 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 염기는 피리딘일 수 있다. 화합물 (KK)로부터의 화합물 (JJ)의 형성은 극성 비양성자성 용매(들), 예컨대 본 명세서에 기재된 극성 비양성자성 용매(들) 중에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화합물 (KK)의 우라실을 시토신으로 전환시켜 화합물 (I)을 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00013
.
설포네이트가 우라실 염기의 4-위치에 형성될 수 있다. 설포네이트를 형성하기 위한 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 설포닐 할라이드를 사용하는 방법이 있다. 설포닐 할라이드의 비제한적인 목록에는 선택적으로 치환된 페닐설포닐 클로라이드(예를 들어, 토실 클로라이드 및 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드) 및 알킬설포닐 클로라이드(예컨대 메탄설포닐 클로라이드)가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 설포닐 할라이드는 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 촉매가 설포네이트를 형성하는 데 사용될 수 있다. 적합한 촉매의 예는 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)이다. 시토신 염기는 4-설포네이트의 아미노 분해를 통해 수득되어 화합물 (I)을 수득할 수 있다. 다양한 아미노화 시약이 당업자에게 알려져 있다. 일부 실시 형태에서, 아미노화 시약은 암모니아 시약(NH3·H2O)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)은 적합한 용매 시스템을 사용하여 정제될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매 시스템은 아이소프로필 아세테이트(IPAC) 및 헵탄일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 용매 시스템은 헵탄과 하기 중 하나 이상일 수 있다: 에틸 아세테이트, MTBE, 에탄올 및/또는 아이소프로판올. 또 다른 실시 형태에서, 용매 시스템은 알코올들(예컨대, 메탄올, 에탄올 및/또는 아이소프로판올)의 수성 혼합물일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 용매 시스템은 수성 아세토니트릴 및/또는 아세톤일 수 있다. 정제 후에, 일부 실시 형태에서, 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 순도는 99% 내지 100%의 범위일 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법은 수 그램의 규모로 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 적어도 25 그램의 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R3은 모노메톡시트라이틸(MMTr)일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R3은 트라이아릴메틸 기일 수 없다.
본 명세서에 기재된 방법의 다양한 이점이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 이전에 이용된 방법으로부터 생성된 하나 이상의 불순물의 양에 비하여 하나 이상의 불순물의 양을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 불순물의 양은 약 1.5배 내지 약 10배의 범위로 감소될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 순도는 이전에 기재된 방법으로부터의 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 순도에 비하여 더 클 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 크로마토그래피의 사용 없이 화합물 (A1)로부터 수득될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 중간체 및/또는 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정성은 이전에 기재된 방법으로부터 수득된 동일한 화합물의 결정성에 비하여 증가될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은, 이전에 기재된 방법을 사용하여 제조된 동일한 화합물의 벌크 밀도에 비하여, 화합물의 개선된 벌크 밀도를 가질 수 있으며, 이에 따라 제형 공정에서 물질의 유동성을 향상시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 고순도 프로파일(예를 들어, 5% 미만 내지 0% 범위의 불순물의 백분율)을 유지하면서 하나 이상의 중간체의 구조에 대한 검증 없이도 진행될 수 있다. 이는 개선된 전체 효율로 인해 유리할 수 있다.
실시예
추가의 실시 형태가 하기의 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 결코 본 발명의 범주를 제한하고자 의도되지 않는다.
실시예 1
Figure pct00014
화합물 (A1)(49.9 Kg, 202.7 mol)에 이미다졸(66.5 Kg, 976.8 mol) 및 DMF(129.0 Kg)를 첨가하였다. 질소 하에서 트라이아이소프로필실릴 클로라이드(97.8 Kg, 507.3 mol)를 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 55 내지 60℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 15℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, 아이소프로필 아세테이트(306.0 Kg)를 첨가한 후, 2 N HCl(224 Kg)을 첨가하여 pH 6에 도달하였다. 유기 층을 20℃에서 10% 염수 용액(226 Kg, 2x)으로 세척하였다. 유기 층에 DMF(245 Kg)를 첨가하였다. 약 400 L의 용액이 반응기에 남을 때까지 혼합물을 45℃에서 진공 증류하였다. 용액에 아세토니트릴(480 Kg) 및 6N HCl(25.5 Kg)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 9시간 동안 교반하였다. pH 6까지 7% NaHCO3 용액(220.0 Kg)을 첨가하고, 이어서 물(1298 Kg)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하여 습윤 케이크(138.8 Kg)를 수득하였다. 습윤 케이크를 55 내지 60℃에서 건조시켜 화합물 (C1)(65.6 Kg, 100.7%(검정에 의함), 2개의 단계로 80% 수율)을 수득하였다.
DCM(1847 Kg) 중 염화옥살릴(34.0 Kg, 267.9 mol)의 용액에 -75℃에서 DMSO(44.4 Kg, 568.3 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 THF(229.9 Kg) 중 화합물 (C1)(71.0 Kg, 202.7 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 트라이에틸아민(62.1 Kg, 613.7 mol)을 -75℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -55℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 물(676 Kg) 중에 용해된 NaH2PO4(67.1 Kg)의 용액에 첨가하였다. 유기 층을 물(700 Kg)로 세척하고, 유기 층을 40℃에서 진공 증류하여 부피를 절반으로 감소시켰다. 1,4-다이옥산(250.6 Kg)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 37% 포름알데하이드 용액(77.6 Kg)을 첨가한 후, 2 N NaOH 용액(261 Kg)을 첨가하였다. NaBH4(6.7 Kg)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. NH4Cl 용액(710 Kg) 및 아이소프로필 아세테이트(1210 Kg)를 첨가하였다. 유기 층을 7% NaHCO3(710 Kg), 물(164 Kg) 및 25% 염수 용액(160 Kg)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 이어서 n-헵탄(548 Kg)을 첨가하였다. 침전물을 수집하여 습윤 케이크(109.4 Kg)를 수득하였으며, 이것을 45℃에서 건조시켜 화합물 (E1)(55.5 Kg, 88.2% 검정, 2개의 단계로 65%)을 수득하였다.
DCM(730 Kg) 중 화합물 (E1)(59.0 Kg, 136.4 mol) 및 피리딘(54.4 Kg)의 용액에 -20℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(86.1 Kg, 305.2 mol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물(136 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1 N HCl(330 Kg)을 첨가하고, 유기 층을 물(550 Kg, 2x)로 세척하였다. 유기 층을 실리카 겔(60 Kg)의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액의 부피를 약 180 L로 농축시키고, DME(157 Kg)를 첨가하였다. 화합물 (F1)(27.2 Kg(검정에 의함), 39 mol)의 용액 약 180 L가 반응기에 남을 때까지 혼합물을 다시 농축시켰다.
이전 단계로부터의 이 용액에 DME(300 Kg) 및 DBU(7 Kg)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMPU(14.6 Kg)를 첨가한 후, LiCl(5.0 Kg, 118.2 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 2 N HCl 용액(8.0 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아이소프로필 아세테이트(354 Kg) 및 물(82 Kg)을 첨가하였다. 유기 층을 물(82 Kg, 3x)로 세척하고, 이어서 40℃에서 부피를 약 80 L로 농축시켰다. 아이소프로필 아세테이트(54.4 Kg)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. N-헵탄(160.8 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 60℃에서 건조시켜 화합물 (I1)(12.3 Kg, 95.5% 검정, 4개의 단계로 54% 수율)을 수득하였다.
THF(267 Kg) 중 화합물 (I1)(42.4 Kg, 94.0 mol)의 용액에 THF(68.0 Kg) 중 n-Bu4NF의 1 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 부피를 약 80 L로 농축시켰다. 아세토니트릴(140 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(28.6 Kg) 및 DMAP(1.15 Kg)를 첨가하였다. 이어서, 아이소부티르산 무수물(33.0 Kg)을 30℃ 하에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 빙초산(7.0 Kg), 물(684 Kg) 및 DME(157 Kg)를 첨가하였다. 화합물 (K1)(27.2 Kg(검정에 의함), 39 mol)의 용액 약 180 L가 반응기에 남을 때까지 혼합물을 농축시켰다. 침전물을 수집하고 건조시켜 화합물 (K1)(38.95 Kg, 98.1% 검정, 93% 수율)을 수득하였다.
아세토니트릴(181 Kg) 중 화합물 (K1)(38.2 Kg, 87.8 mol), DMAP(11.5 Kg) 및 트라이에틸아민(19.1 Kg)의 용액에 10℃에서 트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(30.1 Kg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 25% 수산화암모늄(13.0 Kg)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(180 Kg)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 아이소프로필 아세테이트(490 Kg) 중에 재용해시키고, 7% NaHCO3 용액(169 Kg, 2x)으로 세척하였다. 유기 층을 15% NH4Cl(80 Kg) 및 물(200 Kg)로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층의 부피를 약 220 L로 농축시켰다. N-헵탄(240 Kg)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고 건조시켜 화합물 (I)(조 물질(crude), 26.85 Kg, 101.1% 검정, 71% 수율)을 수득하였다.
절차 A: 아이소프로필 아세테이트(165 Kg) 중 화합물 (I)(조 물질, 26.9 Kg)의 용액을 60 내지 70℃에서 교반하였다. 용액을 결정화 탱크에 폴리시-여과(polish-filter)하였다. 이 용액에 화합물 (I)(30 g)을 시딩(seeding)하고, 혼합물을 55℃에서 교반하였다. N-헵탄(160 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 결정성 화합물 (I)을 수집하고 건조시켜, 최종 생성물로서 화합물 (I)(25.66 Kg, 99.0% 검정, 94% 수율)을 수득하였다.
절차 B: 메탄올 및 정제수(9:1 부피, 6480 g) 중 화합물 (I)(조 물질, 1.10 Kg)의 용액을 20 내지 25℃에서 교반하였다. 용액을 결정화 탱크에 여과하였다. 이 용액에 화합물 (I)(미분화됨, 27.3 g)을 시딩하고, 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 정제수 및 메탄올의 혼합물(9:1 부피, 8613 g)을 첨가하고, 용액을 5℃로 냉각시켰다. 결정성 화합물 (I)을 수집하고, 30℃에서 진공 중에서 건조시켜, 최종 생성물로서 화합물 (I)(1084 g, 99.7% 검정, 95.4% 수율)을 수득하였다.
화합물 (I)을 미국 특허 제9,073,960호에 기재된 방법을 사용하여 2 내지 3 그램의 규모(이하, "소규모"로 지칭됨)로 제조하고, 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여, 절차 A를 사용하여, 25 그램의 규모(이하, "대규모"로 지칭됨)로 제조하였다. 대규모 절차에서는, 크로마토그래피를 사용하여 형성된 중간체를 확인하지 않고서 화합물 (I)을 제조하였다.
소규모 및 대규모 합성 경로 각각으로부터의 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 존재하는 불순물의 양을 정량화하였다. 각각의 불순물에 대한 순도 프로파일이 표 1에 제공되어 있다.
[표 1]
Figure pct00015
표 1에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 방법의 사용으로 6개의 모든 불순물의 양은 감소되었다. 게다가, 화합물 (I)의 순도는 99.9%로 증가되었다.
본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 화합물 (I)의 벌크 밀도를 미국 약전(U.S. Pharmacopeia)(USP)에 의해 제공된 방법을 사용하여 더 작은 규모(10 mL 메스 실린더)로 측정하였다. 화합물 (I) 및 이의 중간체의 결과적인 결정성이 향상되었다. 화합물 (I)의 결정성은 (소규모를 대규모와 비교하면) 20% 내지 60%의 범위로 증가되었다. 결과로서, 이 공정의 다양한 단계에서 적절한 화합물의 존재를 확인하기 위한 크로마토그래피에 대한 필요성이 불필요하였다. 더욱이, 화합물 (I)의 향상된 벌크 밀도는 제형 공정에서의 이의 유동성을 개선한다.
전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 설명적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.

Claims (37)

  1. 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    화합물 (GG)의 사용을 포함하고, 화합물 (I) 및 화합물 (GG)는 하기 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00016

    (상기 식에서,
    R2는 트라이플루오로메탄설포닐(Tf)이고;
    R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 실릴 기는 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 다이메틸아이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸아이소프로필실릴(DEIPS), tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸, 테트라아이소프로필다이실릴렌(TIPDS) 및 다이-tert-부틸다이메틸실릴렌(DTBS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 실릴 기는 트라이아이소프로필실릴(TIPS) 기인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 트라이아릴메틸 기는 트라이틸, 모노메톡시트라이틸(MMTr), 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr) 및 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (GG)의 4'-위치를 염소화하여 화합물 (HH)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00017

    (상기 식에서,
    R2는 트라이플루오로메탄설포닐(Tf)이고;
    R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  6. 제5항에 있어서, 염소화 시약은 LiCl인, 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 가수분해 반응을 통해 화합물 (HH)의 7원 고리를 절단하여 화합물 (II)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00018

    (상기 식에서, R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  8. 제7항에 있어서, 상기 7원 고리는 산을 사용하여 절단되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 산은 HCl인, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II)의 3'-산소에 부착된 실릴 기를 제거하여 화합물 (JJ)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00019

    (상기 식에서, R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  11. 제10항에 있어서, 상기 실릴 기는 플루오라이드 공급원을 사용하여 제거되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 피리딘·HF, 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드, 불화수소산, 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트, SiF4 및 불화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 플루오라이드 공급원은 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드인, 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (JJ)의 3'-위치 및 5'-위치 각각에 아실 기를 형성하여 화합물 (KK)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00020
    .
  15. 제14항에 있어서, 상기 아실 기들은 아이소부티르산 무수물을 사용하여 에스테르화 반응을 통해 형성되는, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 촉매로서 4-다이메틸아미노피리딘을 사용하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (KK)의 우라실을 시토신으로 전환시켜 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00021
    .
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (FF)를 환화시켜 화합물 (GG)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00022

    (상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 트라이플루오로메탄설포닐(Tf)이고;
    R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  19. 제18항에 있어서, 상기 환화는 아미딘 시약의 존재 하에서 수행되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 아미딘 시약은 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)인, 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환화는 극성 비양성자성 용매 중에서 수행되는, 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (EE)의 4'-위치 및 5'-위치에 부착된 비스트라이플레이트를 형성하여 화합물 (FF)를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00023

    (상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 트라이플루오로메탄설포닐(Tf)이고;
    R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  23. 제22항에 있어서, 포름알데하이드와의 염기 촉매 축합 반응 및 화합물 (DD)의 4'-탄소에 부착된 알데하이드의 환원으로 화합물 (EE)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00024

    (상기 식에서, R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  24. 제23항에 있어서, 환원제는 NaBH4인, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 화합물 (CC)의 5'-OH 기를 5'-알데하이드 기로 산화시켜 화합물 (DD)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00025

    (상기 식에서, R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  26. 제25항에 있어서, 산화 조건은 스원(Swern) 산화 조건인, 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 화합물 (BB)의 5'-산소에 부착된 실릴 기를 제거하여 화합물 (CC)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00026

    (상기 식에서,
    RA는 실릴 기이고;
    R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  28. 제27항에 있어서, 각각의 실릴 기는 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 다이메틸아이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸아이소프로필실릴(DEIPS), tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸, 테트라아이소프로필다이실릴렌(TIPDS) 및 다이-tert-부틸다이메틸실릴렌(DTBS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 각각의 실릴 기는 트라이아이소프로필실릴(TIPS) 기인, 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (AA)의 5'-OH 기를 실릴 기로, 그리고 화합물 (AA)의 3'-OH 기를 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기로 보호하여 화합물 (BB)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00027

    (상기 식에서,
    RA는 실릴 기이고;
    R3은 실릴 기 또는 트라이아릴메틸 기임).
  31. 제30항에 있어서, 각각의 실릴 기는 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 다이메틸아이소프로필실릴(IPDMS), 다이에틸아이소프로필실릴(DEIPS), tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸다이페닐실릴(TBDPS), 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸, 테트라아이소프로필다이실릴렌(TIPDS) 및 다이-tert-부틸다이메틸실릴렌(DTBS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 각각의 실릴 기는 트라이아이소프로필실릴(TIPS) 기인, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 트라이아릴메틸 기는 트라이틸, 모노메톡시트라이틸(MMTr), 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr) 및 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)은 아이소프로필 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 정제되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)은 메탄올 및 물을 사용하여 정제되는, 방법.
  36. 하기 구조 (GG)를 갖는 화합물:
    Figure pct00028

    (상기 식에서,
    R2는 트라이플루오로메탄설포닐(Tf)이고;
    R3은 실릴 기, 트라이틸, 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr) 및 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr)로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  37. 제36항에 있어서, 상기 실릴 기는 트라이아이소프로필실릴(TIPS)인, 화합물.
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