CN105764904B

CN105764904B - 氮杂-吡啶酮化合物及其用途

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Publication number: CN105764904B
Application number: CN201480061771.XA
Authority: CN
Inventors: 莱昂尼德·贝格尔曼; 大卫·伯纳德·史密斯; 安迪撒·蒂米特鲁瓦·斯特伊车瓦; 罗伯特·坦·亨德里克斯
Original assignee: Jansen Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jansen Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-12
Filing date: 2014-09-10
Publication date: 2020-02-11
Anticipated expiration: 2034-09-10
Also published as: EP3030566A4; KR20210135359A; US10980805B2; TW201542553A; MX2020012132A; NZ717591A; IL244432A0; JP6448647B2; TWI652269B; UA121199C2; AU2019201403B2; US20190314373A1; MX2016003199A; AU2014318832A1; BR112016005270B1; PE20160661A1; IL274355A; EP3030566B1; CA2923075C; WO2015038655A1

Abstract

本文公开了氮杂‑吡啶酮化合物、包含一种或多种氮杂‑吡啶酮化合物的药物组合物，以及合成该氮杂‑吡啶酮化合物的方法。本文还公开了使用氮杂‑吡啶酮化合物缓解和/或治疗包括正粘病毒感染的疾病和/或疾病状态的方法。正粘病毒病毒性感染的实例包括流感感染。

Description

氮杂-吡啶酮化合物及其用途

通过引用并入任何优先权申请

基于其提出国外优先权声明或国内优先权声明(例如，在与本申请一起提交的申请数据表或请求书中提出的)的任一和所有申请，依据37CFR1.57和条例4.18和20.6，在此通过引用并入本文。

序列表

本申请连同电子形式的序列表一起提交。序列表提供为在2014年9月9日创建的名称为ALIOS078的文件，其大小为4kb字节。电子形式的序列表中的信息通过引用以其整体并入本文。

发明背景

领域

本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了氮杂-吡啶酮化合物，包含一种或多种氮杂-吡啶酮化合物的药物组合物，以及合成上述物质的方法。本文还公开了使用一种或多种氮杂-吡啶酮化合物缓解和/或治疗正粘病毒病毒性感染的方法。

描述

正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族的病毒为负义单链RNA病毒。正粘病毒科家族包含一些属，包括流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C、鲑传贫病毒属(Isavirus)和托高土病毒属(Thogotovirus)。流感病毒可引起呼吸道病毒感染，包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染。呼吸道病毒性感染是每年数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒性感染涉及鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒性感染涉及声带以下的呼吸***，包括气管、主支气管和肺。

概述

本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗正粘病毒病毒性感染的方法，所述方法可包括向患有正粘病毒病毒性感染的个体给予有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐制备用于改善和/或治疗正粘病毒病毒性感染的药物。本文所述的其他实施方案涉及可用于改善和/或治疗正粘病毒病毒性感染的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文公开的另外其他实施方案涉及改善和/或治疗正粘病毒病毒性感染的方法，所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及预防正粘病毒感染的方法，所述方法可包括向个体给予有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。例如，正粘病毒病毒性感染可以是流感病毒感染(如流感A、B和/或C)。

本文公开的一些实施方案涉及抑制正粘病毒复制的方法，所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。例如，正粘病毒病毒性感染可以是流感病毒感染(如流感A、B和/或C)。本文公开的其他实施方案涉及抑制流感病毒核酸内切酶的核酸内切酶活性的方法，所述方法可包括使核酸内切酶的活性部位与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。下文更为详细地描述了这些和其他实施方案。

附图简述

图1示出了示例性抗流感药剂。

发明详述

流感病毒是负义单链RNA病毒，并且是正粘病毒科家族的一员。目前有3种流感病毒：流感病毒A、流感病毒B和流感病毒C。流感病毒A具有源自宿主细胞的脂质膜，其包含从病毒表面突出的血凝素、神经氨酸酶和M2蛋白质。根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)已将流感病毒A进一步分类。大约有16种H抗原(H1至H16)和9种N抗原(N1至N9)。流感病毒A包括若干亚型，包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7。流感病毒聚合酶是由以下3种亚基组成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。在受感染细胞的细胞核中，这种聚合酶负责病毒RNA的复制和转录。PA亚基包含核酸内切酶活性部位。PA的核酸内切酶活性切割细胞mRNA，随后细胞mRNA被PB1亚基用作引物用于病毒mRNA合成。

通过与感染的分泌物和/或污染表面或物体直接接触，流感病毒可在人与人之间传播。流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水以及鼻窦和耳部感染。目前经FDA批准的抗流感感染药物包括有限量的神经氨酸酶抑制剂和M2蛋白质抑制剂。已经批准的神经氨酸酶抑制剂和M2蛋白质抑制剂的实例包括：金刚烷胺、金刚烷乙胺、

(扎那米韦,GlaxoSmithKline)和

(奥司他韦,Genentech)。

定义

除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同含义。除非另有说明，本文所引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物通过引用整体并入。如果本文中的术语存在多个定义，除非另有说明，以此章节的定义为准。

如本文所使用，诸如但不限于R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵和R⁶的任何“R”基团表示可与指定原子连接的取代基。R基团可为取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NR^aR^b基团的R^a和R^b被指明为“在一起”，则其意为它们彼此共价结合形成环：

此外，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“在一起”形成作为替代物的环，则R基团可能不限于先前所定义的变量或取代基。

当基团被描述为“任选取代”时，则该基团可为未取代的或被一个或多个指定取代基所取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自一个或多个指定取代基。如果未指定取代基，则其意为指定的“任选取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烃氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、烃硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、氨基、单取代氨基基团和二取代的氨基基团。

如本文所使用，“C_a至C_b”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C₁至C₄烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-和(CH₃)₃C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所描述的最广泛的范围。

如本文所使用，“烷基”是指包含完全饱和的(没有双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(当其在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的各个整数；例如，“1至20个碳原子”意为烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等至多且包括20个碳原子组成，尽管本定义还包括在未指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现)。烷基基团还可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被指定为“C₁-C₄烷基”或类似指定。仅举例来说，“C₁-C₄烷基”表示在烷基链中有1至4个碳原子，即该烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括，但绝不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链)。烷基基团可以是取代的或未取代的。

如本文所使用，“烯基”是指在直链或支链的烃链中包含一个或多个双键的烃基基团。烯基基团的实例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。

如本文所使用，“炔基”是指在直链或支链的烃链中包含一个或多个三键的烃基基团。炔基的实例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。

如本文所使用，“环烷基”是指完全饱和的(没有双键或三键)单环或多环的烃环体系。当由两个或多个环组成时，环可以稠合的方式连接在一起。环烷基基团在环中可含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

如本文所使用，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环或多环的烃环体系；尽管，如果存在多于一个双键，则双键不能形成遍及所有环的完全离域的π-电子体系(否则，基团将是本文所定义的“芳基”)。当由两个或多个环组成时，环可以稠合的方式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烯基基团可以是未取代的或取代的。

如本文所使用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的π-电子体系的碳环的(所有碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中碳原子的数目可发生变化。例如，芳基基团可以是C₆-C₁₄芳基基团、C₆-C₁₀芳基基团或C₆芳基基团。芳基基团的实例包括但不限于：苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。

如本文所使用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环或多环芳香族环体系(具有完全离域的π-电子体系的环体系)，即，除了碳以外的元素，包括但不限于：氮、氧和硫。杂芳基环中的原子数目可发生变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子、在环中可含有5至10个原子或在环中可含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环的两个环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的实例包括但不限于：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。

如本文所使用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三-、四-、五-、六-、七-、八-、九-、十-、至多18-元的单环、二环和三环的环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述的环体系。杂环可任选地含有处于此类方式的一个或多个不饱和键，然而，完全离域的π-电子体系并不在遍及所有环中发生。杂原子为除了碳以外的元素，包括但不限于：氧、硫和氮。杂环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以使所述定义包括氧代-体系和硫代-体系，如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫代酰亚胺和环氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合的方式连接在一起。此外，可将杂环基或杂脂环基中的任何氮季铵化。杂环基或杂脂环基基团可以是未取代的或取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不限于：1,3-二氧杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜和它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。

如本文所使用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和/或芳基基团可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于：苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。

如本文所使用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和/或杂芳基基团可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于：2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)基和其苯并稠合类似物。

“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接的作为取代基的杂环或杂脂环基基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和/或杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于：四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-硫代吡喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪-4-基(甲基)。

“低级亚烷基基团”为通过其末端碳原子形成键以连接分子片段的直链-CH₂-束缚基团(tethering groups)。实例包括但不限于：亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)和亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)。低级亚烷基基团可通过用在“取代的”的定义下所列出的取代基来替代低级亚烷基基团的一个或多个氢而被取代。

如本文所使用，“烃氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烃氧基的非限制性列表为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苄氧基。烃氧基可以是取代的或未取代的。

如本文所使用，“酰基”是指通过羰基基团连接的作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、或芳基。实例包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。

如本文所使用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于：氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。

如本文所使用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的式-O-烷基的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于：氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。

“烃硫基(sulfenyl)”基团是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烃硫基可以是取代的或未取代的。

“亚磺酰基”基团是指其中R可与关于烃硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。

“磺酰基”基团是指其中R可与关于烃硫基所定义的相同的“SO₂R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。

“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-羧基可以是取代的或未取代的。

术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与关于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。

“硫代羰基”基团是指其中R可与关于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。

“三卤代甲磺酰基”基团是指“X₃CSO₂-“基团，其中各个X为卤素。

“三卤代甲磺酰氨基”基团是指“X₃CS(O)₂N(R_A)-”基团，其中各个X为卤素，且R_A为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。

如本文所使用的术语“氨基”是指-NH₂基团。

如本文所使用，术语“羟基”是指-OH基团。

“氰基”基团是指“-CN”基团。

如本文使用的术语“叠氮基”是指-N₃基团。

“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。

“硫氰酸基”基团是指“-CNS”基团。

“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。

“羰基”基团是指C＝O基团。

“S-磺酰氨基”基团是指“-SO₂N(R_AR_B)”基团，其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。

“N-磺酰氨基”基团是指“RSO₂N(R_A)-“基团，其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。

“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(R_AR_B)”基团，其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。

“N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(R_A)-“基团，其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。

“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(R_AR_B)”基团，其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。

“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(R_A)-“基团，其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。

“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)N(R_AR_B)”基团，其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。

“N-酰氨基”基团是指“RC(＝O)N(R_A)-“基团，其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。

如本文所使用的术语“卤素原子”或“卤素”意为元素周期表的第7列的放射性稳定的原子中的任一个，如氟、氯、溴和碘。

在未指定取代基数目的情况下(例如，卤代烷基)，可能存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C₁-C₃烃氧基苯基”可包括含有一个、两个或三个原子的一个或多个相同或不同的烃氧基基团。

如本文所使用，任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写与它们的习惯用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972))一致，除非另有说明。

如本文所使用的术语“保护基(protecting group)”和“多个保护基(protectinggroups)”是指添加至分子以防止该分子中存在的基团经历不期望的化学反应的任何原子或原子基团。保护基部分的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley&Sons,1999，和在J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)PlenumPress,1973中有描述，出于公开合适的保护基的限制性目的，此二者通过引用并入本文。可以使它们对特定反应条件稳定，并且在方便的阶段使用本领域已知的方法能容易去除的这样的方式来选择保护基部分。保护基的非限制性列表包括：苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚和四氢吡喃基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、和叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯和甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如，二甲基乙缩醛和二异丙基乙缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷)；非环状缩醛；环状缩醛；非环状半缩醛；环状半缩醛；二硫代缩醛(环状和非环状)；二硫代缩酮(环状和非环状)(例如，S,S’-二甲基、S,S’-二乙基、S,S’-二异丙基、1,3-二噻烷和1,3-二硫戊环)；原酸酯(包括环状原酸酯，如环状原甲酸酯)；氨基甲酸酯(例如，N-苯基氨基甲酸酯)；和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)以及本文所述的那些)。

如本文所使用的“离去基团”是指在化学反应中能够被另一个原子或部分所替换的任何原子或部分。更具体地，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应中被替换的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基团”是强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团的实例包括，但不限于：甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐和卤素(例如，I、Br和Cl)。离去基团的非限制性特征和实例可在例如，Organic Chemistry(有机化学),第二版,Francis Carey(1992),第328-331页；Introduction to Organic Chemistry(有机化学入门),第二版,Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock(1981),第169-171页；和Organic Chemistry(有机化学),第5版,John McMurry(2000),第398和408页中找到，出于公开离去基团的特征和实例的限制性目的，所有这些文献通过引用并入本文。

术语“药学上可接受的盐”是指不会引起被给药的生物体的显著刺激并且不损害化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。可通过使化合物与诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸反应来获得药物盐。还可通过使化合物与有机酸反应来获得药物盐，所述有机酸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得药物盐，所述盐例如铵盐，诸如钠盐或钾盐的碱金属盐，诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐，诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺、C₁-C₇烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺的有机碱的盐，以及含有诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。

本申请中所使用的术语和短语，及其变型，特别是在所附的权利要求中，除非另外明确地说明，应被解释为开放式的，而非限制性的。作为前述的实例，术语“包括(including)”应被理解成意为“包括但不限于(including,without limitation)”、“包括但不限于(including but not limited to)”等；如本文使用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterized by)”同义，并且为包含式或开放式的且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤；术语“具有(having)”应被解释为“至少具有(having at least)”；术语“包括”应被解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供所讨论项目的示例性实例，并非其详尽的或限制性列表；以及术语像“优选地”、“优选”、“期望的”或“合意的”及类似含义的词语的使用不应被理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键的、必需的或甚至重要的，而相反，应被理解为仅旨在强调可用于或可不用于特定实施方案的替代性或另外的特征。此外，术语“包含”应当被理解为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文时，术语“包含”意为所述方法至少包括列举的步骤，但可包括另外的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文时，术语“包含”意为所述化合物、组合物或装置至少包括列举的特征或组分，但还可包括另外的特征或组分。同样地，除非另有明确说明，与连词“和”连接的组项不应被解释为需要那些项的每一个都存在于分组中，而相反，应被解释为‘和/或’。类似地，除非另有明确说明，与连词“或”连接的组项不应被解释为在该组中需要互相排斥，而相反，应被解释为‘和/或’。

关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，当合适于上下文和/或应用时，本领域技术人员可从复数转化为单数，和/或从单数转化为复数。为了清楚起见，多种单数/复数的排列可在本文清楚地阐述。不定冠词“一种/一个(a)”或“一种/一个(an)”不排除复数。单一处理器(processor)或其他装置可满足权利要求中所列举的若干项的功能。仅仅某些措施在彼此不同的从属权利要求中被描述这一事实不能表明不可以使用这些措施的组合以获得益处。权利要求中的任何标号不应被解释为限制所述范围。

应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未清楚表明绝对的立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有一个或多个双键产生可被定义为E或Z的几何异构体的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z或其混合物。

应当理解，在本文公开的化合物具有未填充化合价的情况下，则化合价将被氢或其同位素例如氢-1(氕)和氢-2(氘)填充。

应当理解，本文所公开的化合物可为同位素标记的。使用诸如氘的同位素取代可提供由更高代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，如增加体内半衰期或减少剂量需求。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可被明确地公开或者被理解为存在于化合物中。在氢原子可存在的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于：氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，本文提及的化合包括所有可能同位素形式。

应当理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(还称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非结晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂以溶剂化物的形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化物形式存在。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂，并且可在与诸如水、乙醇等的药学上可接受的溶剂的结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在。通常，出于本文所提供的化合物和方法的目的，溶剂化物形式被认为等同于非溶剂化物形式。

在提供值的范围的情况下，应当理解，所述范围的上限和下限，以及上限和下限之间的各个中间数值被包括在实施方案内。

化合物

本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中：可为单键或双键；R¹可选自：氢、未取代的C_1-4烷基、-C(＝O)Y¹、-C(＝O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-(C＝O)-Y¹、-(CH₂)-O-(C＝O)-O-Y¹、-(CHCH₃)-O-(C＝O)-Y¹和-(CHCH₃)-O-(C＝O)-O-Y¹；R²可选自：氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(C_1-6烷基)、任选取代的芳基(C_1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)和任选取代的杂环基(C_1-6烷基)；R^3a和R^3b可独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基；R⁴和R⁵可独立地选自：氢、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C_1-6烷基)、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)，条件是R⁴和R⁵至少一个不为氢；或R⁴和R⁵可在一起形成任选取代的三环的环烯基或任选取代的三环的杂环基；R⁶可选自：氢、卤素、-CN、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CH₂OH、-CH(Y²)(OH)和-C(O)Y²；以及Y¹和Y²可独立地选自：任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基和-C(R⁷)NHR⁸；以及R⁷和R⁸可独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基。

对于R⁴和R⁵，可存在多种基团。在一些实施方案中，R⁴可为氢。在其他实施方案中，R⁴可为任选取代的芳基，如任选取代的苯基或任选取代的萘基。当苯基环被取代时，它可被取代1、2或3或更多次。当R⁴为单取代的苯基时，该单取代的苯基可为邻位取代、间位取代或对位取代的。仍是在其他实施方案中，R⁴可以是任选取代的芳基(C_1-6烷基)。例如，R⁴可为任选取代的苄基。该苄基基团的苯环可为未取代的或被取代1、2或3更多次。仍还是在其他实施方案中，R⁴可为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R⁴可为任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)。任选取代的杂芳基的实例包括，但不限于：任选取代的咪唑

和任选取代的吡唑

任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)的杂芳基环可以是未取代的或被1、2或3或更多个取代基取代。

在一些实施方案中，包括前述段落的那些，R⁵可为任选取代的芳基。例如，R⁵可为任选取代的苯基或任选取代的萘基。当R⁵为单取代的苯基时，该单取代苯基可为邻位取代、间位取代或对位取代的。仍是在其他实施方案中，R⁵可为任选取代的芳基(C_1-6烷基)，如任选取代的苄基。任选取代的芳基和任选取代的芳基(C_1-6烷基)的芳基环可为未取代的或被1、2或3或更多个取代基取代。仍是在其他实施方案中，R⁴可为任选取代的杂芳基。例如，R⁴可为任选取代的吡啶基、任选取代的咪唑基或任选取代的吡唑基。仍还是在其他实施方案中，R⁴是任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)。当被取代时，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)可被取代1、2或3或更多次。在一些实施方案中，R⁴和/或R⁵可被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自：卤素(如氟、氯和碘)、C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、C_2-4炔基、卤代烷基(如CF₃)、羟基、C_1-4烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和

)和任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)、氰基、NC-(CH₂)-、H₂N-C(＝O)-(CH₂)-、O-氨基(CH₂)-和任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)(如

)。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自可为任选取代的苯基。例如，R⁴和R⁵各自可以是被一个或多个基团取代的取代的苯基，所述一个或多个基团选自：卤素(如氟、氯和碘)、C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、C_2-4炔基、卤代烷基(如CF₃)、羟基、C_1-4烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和

)和任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)、氰基、NC(C_1-4烷基)(例如，NC-(CH₂)-)、O-酰氨基(C_1-4烷基)-(例如，H₂N-C(＝O)-(CH₂)-)、和任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)(如

)。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自可为氘化的苯基。该氘化的苯基可包括一个或多个氘(例如，1、2、3、4或5个氘)。在一些实施方案中，R⁴和R⁵可以是相同的。例如，R⁴和R⁵可均为未取代的苯基。在其他实施方案中，R⁴和R⁵可以是不同的。例如，R⁴可为任选取代的杂芳基(如任选取代的单环杂芳基)，而R⁵可为任选取代的芳基(如任选取代的苯基)。再例如，R⁴可为任选取代的芳基(如任选取代的苯基)，而R⁵可为任选取代的芳基(C_1-6烷基)(如任选取代的苄基)。

R⁴和R⁵可在一起形成三环的环基团，而不是单独的基团。在一些实施方案中，R⁴和R⁵可在一起形成任选取代的三环的环烯基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵可在一起形成任选取代的三环的杂环基。在任选取代的三环的杂环基中可存在一个、两个或更多的杂原子，如氮(N)、氧(O)、和包括硫的氧化形式(例如，S＝O和S＝O₂)的硫(S)。该任选取代的三环的杂环基可以是两个芳基环和一个杂环基环，其中芳基环可以是相同或不同的。可选地，该任选取代的三环的杂环基可以是两个杂芳基环和一个环烯基环，其中杂芳基环可以是相同或不同的；一个芳基环，一个环烯基环和一个杂环基环；两个杂环基环和一个环烯基环或环烷基环。当被取代时，任选取代的三环的环烯基和/或任选取代的三环的杂环基的一个或多个环可被取代一次或多次。在任选取代的三环的杂环基上，多个基团可被取代，例如卤素(如氟、氯和碘)和/或C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基)。任选取代的三环的环烯基和任选取代的三环的杂环基的实例包括，但不限于，下述任选取代的部分：

在一些实施方案中，R²可为氢。在其他实施方案中，R²可为任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²可为未取代的C_1-6烷基。所述C_1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)或己基(直链或支链)。在一些实施方案中，R²可为取代的C_1-6烷基。多个取代基可取代R²的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²的取代的C_1-6烷基可被选自：卤素、卤代烷基(如CF₃)、羟基和烃氧基的取代基取代一次或多次。当被取代时，在一些实施方案中，R²上的一个或多个取代基可以不存在于离稠环体系的氮最近的碳上。当在与离式(I)的稠环体系的氮最近的碳相连的碳处取代R₂时，该碳可为手性中心。在一些实施方案中，该手性中心可为(S)-手性中心。在其他实施方案中，该手性中心可为(R)手性中心。

在一些实施方案中，R²可为任选取代的环烷基(C_1-6烷基)。在其他实施方案中，R²可为任选取代的杂环基。在其他实施方案中，R²可为任选取代的芳基(C_1-6烷基)，如任选取代的苄基。该苄基环的苯环可被取代1、2或3或更多次。当苄基基团的苯环为单取代时，可在邻-、间-、对-位取代该苯环。仍是在其他实施方案中，R²可为任选取代的杂芳基(C_1-6烷基)。仍还是在其他实施方案中，R²可为任选取代的杂环基(C_1-6烷基)。R²基团的实例包括但不限于：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、

四氢-2H-吡喃和苄基。

在R¹位置处可存在多种基团。在一些实施方案中，R¹可为氢。在其他实施方案中，R¹可为未取代的C_1-4烷基。例如，R¹可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。仍是在其他实施方案中，R¹可以是在体内能够提供式(I)的化合物的基团，其中R¹为氢或不存在。本领域技术人员理解，当R¹不存在时，与R¹相邻的氧可具有缔合(associated)的负电荷。能够提供式(I)的化合物的R¹部分(其中R¹为氢或不存在)的实例包括：-C(＝O)Y¹和-C(＝O)-O-Y¹。能够提供式(I)的化合物的R¹部分(其中R¹为氢或不存在)的另外实例包括：-(CH₂)-O-(C＝O)-Y¹、-(CH₂)-O-(C＝O)-O-Y¹、-(CHCH₃)-O-(C＝O)-Y¹或-(CHCH₃)-O-(C＝O)-O-Y¹。在一些实施方案中，R¹可以是经酶裂解以提供式(I)的化合物的基团，其中R¹为氢或不存在。

如本文所述，Y¹可为多种取代基。在一些实施方案中，Y¹可为取代的C_1-6烷基。在其他实施方案中，Y¹可为未取代的C_1-6烷基。仍是在其他实施方案中，Y¹可为取代的C_3-6环烷基。仍还是在其他实施方案中，Y¹可为未取代的C_3-6环烷基。在一些实施方案中，Y¹可为取代的芳基(例如，取代的苯基)。在其他实施方案中，Y¹可为未取代的芳基(例如，未取代的苯基)。仍是在其他实施方案中，Y¹可为取代的杂芳基(如取代的单环杂芳基)。仍还是在其他实施方案中，Y¹可为未取代的杂芳基(如未取代的杂芳基)。在一些实施方案中，Y¹可为取代的杂环基(如取代的单环的杂环基)。在其他实施方案中，Y¹可为未取代的杂环基(如未取代的杂环基)。仍是在其他实施方案中，Y¹可为单取代的氨基基团。例如，该单取代的氨基基团可为：

其中Het可为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。仍还是在其他实施方案中，Y¹可为二取代的氨基基团。在一些实施方案中，Y¹可为-C(R⁷)NHR⁸，其中R⁷和R⁸可独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基。例如，Y¹可为：

R¹的实例群组包括，但不限于下列：

式(I)的稠环上可存在多种取代基。例如，在一些实施方案中，R⁶可为氢。在其他实施方案中，R⁶可为卤素。仍是在其他实施方案中，R⁶可为-CN。仍还是在其他实施方案中，R⁶可为任选取代的C_1-6烷基。例如，R⁶可为甲基、乙基、丙基(直链或支链)、丁基(直链或支链)、戊基(直链或支链)或己基(直链或支链)。在一些实施方案中，R⁶可为任选取代的芳基(如，单-、二-或3或更多取代的苯基)。在其他实施方案中，R⁶可为任选取代的杂芳基。仍是在其他实施方案中，R⁶可为-CH₂OH、-CH(Y²)(OH)或-C(O)Y²。在一些实施方案中，R⁶的一部分可被酶裂解以提供式(I)的化合物，其中在R⁶处存在OH或O^-。

在一些实施方案中，R^3a和R^3b可独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R^3a和R^3b可均为氢。在其他实施方案中，R^3a和R^3b的至少一个可为任选取代的C_1-4烷基。例如，R^3a和R^3b的一个或二者均可为未取代的或取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R^3a和R^3b可均为未取代的C_1-4烷基，例如，R^3a和R^3b可均为甲基。在一些实施方案中，R^3a和R^3b可以是相同的。在其他实施方案中，R^3a和R^3b可以是不同的。

在一些实施方案中，

可为单键，以使式(I)的化合物具有结构

当为单键时，用*表示的键可为如本文所示的(S)-手性中心或(R)-手性中心：

在其他实施方案中，

可为双键以使式(I)的化合物具有结构

式(I)的化合物的实例包括下列结构：

或前述的药学上可接受的盐。

式(I)的化合物的另外的实例包括下列结构：

或前述的药学上可接受的盐。式(I)的化合物的实例还包括下列结构：

或前述的药学上可接受的盐。

式(I)的化合物的另外的实施例包括下列结构：

或前述的药学上可接受的盐。

如本文所述，在式(I)的化合物的含有氢的任何位置，该氢可为诸如氢-2(氘)的氢的同位素。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为式(Ia)的化合物。表A提供了式(Ia)的化合物的一些实施方案。

表A

在表A的一些实施方案中，R¹可为氢。在表A的其他实施方案中，R¹可为氘。仍是在表A的一些实施方案中，R¹可为-C(＝O)Y¹，例如，R¹可为-C(＝O)-任选取代的C_1-6烷基。在表A的一些实施方案中，R²可为任选取代的C_1-6烷基。在表A的一些实施方案中，R¹可为氢，且R²可为未取代的C_1-6烷基。在表A的其他实施方案中，R¹可为–C(＝O)C_1-6烷基且R²可为未取代的C_1-6烷基。在表A的一些实施方案中，R¹可为

且R²可为异丙基。在一些实施方案中，R¹和/或R²可包括一个或多个氘原子。例如，R¹可为氘，或R¹可为

和/或R²可为-CH(CH₃)(CD₃)或R²可为-CH(CH₃)(CD₃)。

合成

可以以多种方式制备式(I)的化合物和本文所述的那些化合物。本文示出并描述了式(I)的化合物的通用合成路线和用于合成式(I)的化合物的起始材料的一些实例。本文所示和描述的路线仅为说明性的，并且它们不意图也不被解释为以任何方式限制所述权利要求的范围。本领域技术人员能够认识到本文公开的合成的变型并基于本文的公开内容设计替代性路线；所有此类变型和替代性路线在所述权利要求的范围内。

可从包括以下所示的两个中间体的多种被保护的中间体开始制备式(I)的化合物。

Bn＝苄基

SEM＝[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基

方案1、2、3、4、5和6中示出了形成式(I)的化合物的方法，其从本文所示的中间体和氨基醇，如中间体A或中间体B开始。在方案1、2和3中，R^2a、R^4a和R^5a可与本文所述的式(I)的R²、R⁴和R⁵相同，PG¹可为苄基或SEM基团，以及LG¹可为离去基团。

方案1

如方案1所示，中间体A或中间体B可与1,2-氨基醇偶联。用于使前述的中间体与1,2-氨基醇偶联的合适的反应条件的实例包括，但不限于：碳二亚胺，例如，N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI))；在DMF中在胺碱(如，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))的存在下的O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯(HBTU)或O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟硼酸酯(TBTU))；和在胺碱(如本文所述的那些)存在下的丙基磷酸酐(T3P)。

可将化合物的未受保护的二级醇的氢替换以提供合适的离去基团部分。合适的离去基团是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，该离去基团可为I、Br、Cl、甲磺酰基部分和/或甲苯磺酰基部分。

可使用本领域技术人员已知的方法去除化合物b的PG¹和与氮连接的SEM基团。例如，通过氢解可去除苄基基团。可使用多种方法完成氢解，如与氢源(例如，H₂或甲酸)、强酸组合的Pd或Pt催化剂(例如，Pd/C或PtO₂)，氧化成苯甲酸酯，且随后在碱性条件和2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌(DDQ)条件下水解。可在回流温度下在乙醇中使用浓HF、四正丁基氟化铵(TBAF)、氟化铯、四氟硼酸锂、三氟乙酸(TFA)或吡啶对甲苯磺酸盐去除SEM基团。

可去除离去基团部分OLG¹，且可使用酸或碱使化合物历经环化形成式(I)的化合物。合适的酸和碱为本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，该碱可以是碳酸钾。另外的碱包括：碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、KOH和NaOH。合适的酸包括：磺酸(例如，甲磺酸和对甲苯磺酸)、三氟乙酸(TFA)和HCl。在一些情况下，用于去除PG¹和SEM基团的试剂，例如氟化铯或四正丁基氟化铵(TBAF)，可随后促进环化成式(I)的化合物。

方案2

如方案2所示，使用一种或多种本文所述的方法可从化合物d中去除PG¹和与氮连接的SEM基团。随后通过光延闭环环化(Mitsunobu ring-closure cyclization)可形成式(I)的化合物。可使用与诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的偶氮二甲酸酯组合的膦试剂(例如，三苯基膦、三烷基膦、三芳基膦或聚合物负载的三苯基膦)完成光延闭环环化。可选地，在提高的温度下使用例如三氟乙酸的合适的酸在单个步骤中可去除PG¹和SEM基团并使环闭合形成式(I)的化合物。

方案3

在方案3中，如本文所述可形成化合物。使用本领域技术人员已知的试剂和条件可将二级醇氧化成酮。合适的氧化剂和条件的实例包括，但不限于：戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)、IBX(2-碘酰基苯甲酸)、TPAP/NMO(四丙基过钌酸铵/N-甲基吗啉N-氧化物)、斯文(Swern)氧化剂、PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)、PDC(吡啶重铬酸盐)、高碘酸钠、科林试剂(Collin’s reagent)、Corey-Kim’s试剂、Moffatt试剂、Jones’试剂、奥本奥尔试剂(Oppenauer’s reagent)、硝酸铈铵(CAN)、在水中的Na₂Cr₂O₇、在硅藻土上的Ag₂CO₃、甘醇二甲醚水溶液中的热HNO₃、O₂-吡啶CuCl、Pb(OAc)₄-吡啶、重铬酸钾、和过氧化苯甲酰-NiBr₂。

使用本文所述的一种或多种方法可除去PG¹和与氮连接的SEM基团以提供化合物g。可在酸性条件下形成六元环以提供式(I)的化合物，其中

为双键。合适的酸的实例包括，但不限于：磺酸(例如，甲磺酸和对甲苯磺酸)、硫酸、三氟乙酸(TFA)和HCl。在钯或铂催化剂(如Pd/C或PtO₂)存在的情况下使用氢气将双键氢化为单键。

可用于制备式(I)的化合物的氨基醇可商购获得或根据本文所提供的步骤来制备，例如，方案4-6中所示的步骤。

方案4

如方案4所示，在Wittig-类型反应条件下使用基于烷氧基的卤化膦使酮历经烯化作用形成乙烯基烷氧基中间体。可使用本领域技术人员已知的方法如高氯酸，将乙烯基烷氧基中间体水解为醛。可向醛中加入硝基甲烷，历经硝基-醛醇缩合反应。利用本领域技术人员已知的方法和条件，可将硝基基团还原为NH₂基团。该NH₂基团可历经还原性的烷基化作用以形成氨基醇。

方案5

方案5示出了形成氨基醇的另一个方法。可向使用本领域技术人员已知的方法产生的，例如使用n-BuLi产生的起始材料的阴离子中加入氨基酸酯。可使用如本文所描述的一种或多种合适的试剂和条件将酮还原为羟基基团。为使副反应最小化和/或促进反应，可使用合适的保护基将氨基酸酯的氮进行保护。在酮还原的前后可使用本领域技术人员已知的方法去除保护基。

方案6

方案6示出了形成氨基醇的另外的方法。可使用本领域技术人员已知的方法(Snieckus等人,Tet.Lett.(1994)35(24):4067-4070)，通过定向的锂化反应以及随后通过缩合型反应形成氨基醇。

药物组合物

本文所述的一些实施方案涉及可包含有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合的药物组合物。

术语“药物组合物”是指一种或多种本文公开的化合物与诸如稀释剂或载体的其他化学组分的混合物。药物组合物有助于向生物体给予化合物。还可通过使化合物与无机酸或有机酸反应获得药物组合物，所述无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。通常调整药物组合物以适合特定目的的给药途径。

术语“生理学上可接受的”定义不消除(abrogate)化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。

如本文所使用，“载体”是指有助于化合物进入细胞或组织中的化合物。例如，但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有助于许多有机化合物被摄取进入个体的细胞或组织的通常使用的载体。

如本文所使用，“稀释剂”是指在药物组合物中缺乏药理学活性但可为药学上所必需或期望的成分。例如，稀释剂可用于增加其质量对于制备和/或给药而言过小的有效药物的体积。它还可以是用于溶解药物以通过注射、摄取或吸入给药的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲的水溶液，例如但不限于，模拟人血液组分的磷酸盐缓冲盐水。

如本文所使用，“赋形剂”是指加入至药物组合物以便为组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑作用、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种赋形剂。

可以将本文所述的药物组合物本身，或以它们与其他活性成分(如在组合治疗中)，或载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合的情况下的药物组合物形式给予人患者。合适的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的化合物的制剂技术和给药是本领域技术人员已知的。

可以自身已知的方式，例如通过常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、封装、包埋或压片方法制备本文公开的药物组合物。此外，以有效实现其预期目的的量包含活性成分。用于本文公开的药物组合物的许多化合物可提供为具有药学上相容的抗衡离子的盐。

本领域已有的化合物给药的许多技术包括但不限于：口服递送、直肠递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和肠胃外递送，包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。在一些实施方案中，可以经肌内给予有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。在其他实施方案中，可以经鼻内给予有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。仍是在其他实施方案中，可以经皮内给予有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。仍还是在其他实施方案中，可口服给予有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。

当口服给药时，可将一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)配制为片剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬浮液等用于待治疗个体的口服摄入。可以常规形式将注射剂制备为液体溶液或悬浮液、注射之前适用于溶液或液体中的悬浮液的固体形式，或乳状液。用于鼻内递送的药物组合物还可包括通常制备成有助于模拟鼻分泌物的滴剂和喷雾剂。

还可以局部而非全身方式给予该化合物，例如，通过将化合物直接注射至被感染区域，通常以储库或持续释放制剂的形式。此外，可在靶向药物递送***中给予该化合物，例如，在包被有组织特异性抗体的脂质体中。该脂质体被靶向至器官，并且被该器官选择性摄入。

如果需要，组合物可存在于可包含一个或多个含活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。例如，该包装可包括金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配器装置可附带给药说明。包装或分配器还可附带有与容器有关的由管理药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的注意事项，该注意事项反映了该机构对于人或兽医用药的药物形式的批准。例如，这种注意事项可为美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准的处方药物的标签或批准的产品说明书。还可制备可包含在相容的药物载体中配制的本文所述的化合物的组合物，将其放置在合适的容器中，并且加上标签用于治疗所示的疾病状态。

使用方法：

本文所述的一些实施方案涉及缓解、治疗和/或预防正粘病毒感染的方法，所述方法可包括给予有效量的一种或多种本文所述的化合物，或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。

本文所述的其他实施方案涉及抑制正粘病毒复制的方法，所述方法可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。

在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善流感病毒感染。在其他实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防流感病毒感染。

在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制流感病毒的复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制流感聚合酶复合体。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制和/或降低流感核酸内切酶的核酸内切酶活性，其可包括使式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐与核酸内切酶的活性部位接触。在一些实施方案中，一种或多种本文所述的化合物抑制和/或降低了核酸内切酶切割mRNA的能力。

在一些实施方案中，包括在前面段落的那些实施方案，所述流感病毒感染可以是流感A病毒感染。在其他实施方案中，包括在前面段落的那些实施方案，所述流感病毒感染可以是流感B病毒感染。仍是在其他实施方案中，包括在前面段落的那些实施方案，所述流感病毒感染可以是流感C病毒感染。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或缓解流感的一种或多种亚型。例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可用于治疗H1N1和/或H3N2。此外或替代地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗H2N2、H5N1和/或H7N9。在一些实施方案中，本文所述的化合物(式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可有效抵抗超过1种亚型的流感。例如，本文所述的化合物(式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐)可有效抵抗2、3、4和/或5种或更多亚型的流感。

在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于(直接和/或间接)流感病毒感染导致的上呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于(直接和/或间接)流感病毒感染导致的下呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解流感病毒感染的一种或多种症状(如本文所述的那些)。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的细支气管炎和/或气管支气管炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的肺炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解由于流感病毒感染导致的coup。

在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或包含一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于减轻流感感染的一种或多种症状的严重程度。症状的实例包括，但不限于下列：发烧、寒战、咳嗽、咽喉痛、流鼻涕、鼻塞、肌肉酸痛、身体疼痛、头痛、疲劳、呕吐和/或腹泻。

如本文所使用，术语“预防(prevent)”和“预防(preventing)”意为由于个体具有对抗感染的免疫力而未发生感染，或者如果个体被感染，与未被给予/接受化合物的个体的疾病的严重程度相比，疾病的严重程度更小。预防形式的实例包括向已经或可能暴露于诸如正粘病毒(例如，流感病毒)的感染原的个体预防性给药。

如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”和“治疗(therapy)”并不一定意为完全治愈或消除疾病或疾病状态。疾病或疾病状态的任何不期望的体征或症状的任何减轻在一定程度上可被视为治疗(treatment)和/或治疗(therapy)。此外，治疗可包括可能使个体的整体良好感觉或外观恶化的行为。

术语“治疗有效量”和“有效量”用于表示引起所示的生物应答或药物应答的活性化合物或药物药剂的量。例如，化合物的治疗有效量可以是预防、减轻或缓解疾病的症状或延长受治疗个体的生存期所需的量。该应答可发生于组织、***、动物或人，并且包括减轻被治疗的疾病的病征或症状。鉴于本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。按剂量所需要的本文所公开的化合物的治疗有效量取决于给药途径、被治疗的动物(包括人)类型、以及考虑的特定动物的身体特征。可调整剂量以实现期望的效果，但所述剂量取决于此类因素，如：体重、饮食、同步给药，以及医学领域技术人员会认识到的其他因素。

如本文所使用，“个体”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，如鱼、甲壳类动物、爬行动物，并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于：小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、猫、绵羊、山羊、牛、马、诸如猴子、黑猩猩和猿的灵长类，并且特别是人。在一些实施方案中，所述个体为人。

用于确定治疗正粘病毒病毒性感染的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的实例包括，但不限于：病毒载量的减少、病毒复制的减少、血清转换(患者血清中检测不到的病毒)时间的减少、临床结果中发病率或死亡率的减少，和/或疾病应答的其它指标。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为有效地使病毒滴度降低至较低水平的量，例如，约10E4TCID50/mL(TCID＝组织培养感染剂量)至约10E3TCID50/mL、或至约100TCID50/mL、或至约10TCID50/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为：与给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前的病毒载量相比，有效地降低病毒载量的量。例如，其中在给予式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐之前检测病毒载量，并在使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案开始后再次检测(例如，治疗开始后10天)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量可以是有效地使病毒载量降低至低于约10E4TCID50/mL的量。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为：与在给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前的病毒载量相比，有效实现个体的鼻/咽拭子或鼻腔冲洗样本中的病毒滴度如下范围的降低的量：降低约1.5-log至约2.5-log、或降低约3-log至约4-log。例如，其中在给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前检测病毒载量，并在使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案开始后再次检测(例如，治疗开始后10天)。

在一些实施方案中，与未经治疗的个体相比，式(I)的化合物或前述的药学上可接受的盐可产生一种或多种生活整体质量健康，如与未经治疗的个体相比，疾病持续时间减少、疾病严重程度降低、恢复到正常健康和正常活动的时间减少、以及减轻正粘病毒感染的一种或多种症状的时间减少。在一些实施方案中，与未经治疗的个体相比，式(I)的化合物或前述的药学上可接受的盐可引起与正粘病毒感染有关的一种或多种症状的长度和/或严重程度的降低。本文描述了正粘病毒感染的症状，并且所述症状包括但不限于：咳嗽、肌痛(肌肉疼痛)、鼻塞、咽喉痛、疲劳、头痛和发烧。在一些实施方案中，与未经治疗的个体相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可引起与正粘病毒感染有关的、包括但不限于中耳炎(耳部炎症)、窦炎、支气管炎和肺炎的一种或多种继发并发症的减少。

在一些实施方案中，相对于个体的治疗前水平，式(I)的化合物或前述的药学上可接受的盐可引起正粘病毒复制减少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍，如在治疗方案开始之后所测定的(例如，开始治疗之后10天)。在一些实施方案中，相对于治疗前水平，式(I)的化合物或前述的药学上可接受的盐可导致正粘病毒复制减少约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍、或约50至约100倍。在一些实施方案中，与通过奥司他韦(Tamiflu@)实现的正粘病毒复制的减少相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可导致正粘病毒复制的减少在1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、或3至3.5log正粘病毒复制减少的范围内，或与奥司他韦(Tamiflu@)治疗5天之后所实现的减少相比，可在较短的时间内实现与奥司他韦(Tamiflu@)治疗相同的减少，例如，在一天、两天、三天或四天内。

一段时间后，传染原可发展对一种或多种治疗剂的抗药性。如本文所使用的术语“抗药性”是指对一种或多种治疗剂显示延迟、减少和/或零反应的病毒菌株。例如，在使用抗病毒剂治疗之后，与感染非抗药性菌株的个体所显示的病毒载量减少的量相比，感染抗药性病毒的个体的病毒载量可减少至更小程度。在一些实施方案中，可向感染了抗一种或多种不同抗流感药剂(例如，金刚烷胺、金刚烷乙胺和/或奥司他韦)的流感病毒的个体给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可向感染了抗M2蛋白抑制剂的流感病毒的个体给予式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，与流感菌株抗其他流感药物的发展相比，当使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐治疗个体时，抗药性流感菌株的发展延迟。

在一些实施方案中，与经历使用奥司他韦治疗的并发症的个体百分比相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可降低经历来自流感病毒感染的并发症的个体百分比。例如，使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗的个体经历并发症的百分比可比使用奥司他韦治疗的个体少10％、25％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。

在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的药物组合物可与一种或多种额外的药剂组合使用。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可与一种或多种目前在治疗流感的常规护理标准中使用的药剂组合使用。例如，所述额外的药剂可为金刚烷胺(金刚烷-1-胺、Symmetrel)、金刚烷乙胺(Flumadine)、扎那米韦(Relenza)和奥司他韦(Tamiflu)。对于流感的治疗，额外的药剂包括但不限于：神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、帕拉米韦((1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基环戊基-1-羧酸，BioCryst Pharmaceuticals)、拉尼娜米韦((4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-carbamimidamido-6-[(1R,2R)-3-羟基-2-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸)、法匹拉韦(T-705,6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺)、拉尼娜米韦辛酸酯((3R,4S)-3-乙酰氨基-4-胍基-2-((1S,2S)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰基氧基)丙基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸)、流感酶(DAS181,NexBio)、ADS-8902(金刚烷胺HCl/奥司他韦/利巴韦林,AdamasPharmaceuticals)、免疫调节剂(例如，I型干扰素)、贝前列素(4-[2-羟基-1-[(E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔基]-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊烷并[b][1]苯并呋喃-5-基]丁酸)、

利巴韦林、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4,4-二甲基戊酸(CAS Reg.No.1422050-75-6)、(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸(CASReg.No.1259366-34-1,VX-787)、FluMist

(MedImmune)、

Quadrivalent(GlaxoSmithKline)、

Quadrivalent(Sanofi Pasteur)、

(Novartis)和

(Protein Sciences)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的药物组合物可与奥司他韦组合使用。

I型干扰素是本领域技术人员已知的。非限制性实例列举包括：α-干扰素、β-干扰素、δ-干扰素、ω-干扰素、τ-干扰素、x-干扰素、复合干扰素(consensus interferons)和脱唾液酸干扰素(asialo-interferons)。I型干扰素可被聚乙二醇化。特定的I型干扰素的实例包括：干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A、干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α2a(PEGASYS,Roche)、重组干扰素α2a(ROFERON,Roche)、吸入的(inhaled)干扰素α2b(AERX,Aradigm)、聚乙二醇化的干扰素α2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重组干扰素α2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化的干扰素α2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干扰素β-1a(REBIF,Serono,Inc.and Pfizer)、复合干扰素α(INFERGEN,Valeant Pharmaceutical)。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种额外的药剂以单一药物组合物一起给药。在一些实施方案中，，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种额外的药剂作为两种或更多种单独的药物组合物给药。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐能够以一种药物组合物给药，以及至少一种额外的药剂能够以第二种药物组合物给药。如果有至少两种额外的药剂，则所述额外的药剂的一种或多种可存在于包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一种药物组合物中，以及其他额外的药剂的至少一种可存在于第二种药物组合物中。

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外的药剂的给药顺序可变化。在一些实施方案中，可在所有额外的药剂之前给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，可在至少一种额外的药剂之前给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。仍是在其他实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种额外的药剂同时给药。仍还是在其他实施方案中，可在给予至少一种额外的药剂之后给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可在给予所有额外的药剂之后给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合一种或多种额外的药剂的组合可导致累加效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合一种或多种额外的药剂的组合可导致协同效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合一种或多种额外的药剂的组合可导致强烈的协同效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合一种或多种额外的药剂的组合不是拮抗的。

如本文所使用，术语“拮抗的”意为：与组合中化合物活性的总和相比，当单独地测定每个化合物的活性时(即作为单一化合物)，化合物组合的活性更低。如本文所使用，术语“协同效应”意为：当单独测定每个化合物的活性时，化合物组合的活性大于组合中化合物单独活性的总和。如本文所使用，术语“累加效应”意为：当单独测定每个化合物的活性时，化合物组合的活性约等于组合中化合物单独活性的总和。

利用与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的潜在优点可以是：与当在不含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的情况下给予一种或多种额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)时实现相同治疗结果所需要的量相比，有效治疗本文所公开的疾病状态(例如，流感)的一种或多种额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)所需要的量有所降低。例如，与以单一疗法给药时实现相同的病毒载量减少所需要的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的量相比，如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)当与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐组合给药时的量可以更少。利用与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的另一个潜在的优点是：与以单一疗法给予化合物时的屏障相比，使用两种或更多种具有不同作用机制的化合物能够建立形成抗药性病毒菌株的更高屏障。

利用与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的另外的优点可包括：在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有交叉抗药性；消除式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)的不同途径；在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有重叠毒性；对细胞色素P450几乎没有显著效应；和/或在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种如上所述的额外的药剂(包括其药学上可接受的盐和前药)之间几乎没有药代动力学相互作用。

如本领域技术人员显而易见的，待给予的体内有用剂量和特定给药方式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度和治疗的哺乳动物种类、使用的特定化合物、和使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平，即实现期望结果所必需的剂量水平的确定可由本领域技术人员使用常规方法，例如人临床试验和体外研究来完成。

剂量可在大范围内变化，其取决于期望的效果和治疗的适应症。可选地，如本领域技术人员理解的，剂量可根据并且依据患者的表面积来计算。尽管精确的剂量要基于个别药物的情况来确定，但在大多数情况下，可对剂量进行一些概括。成人患者的每日剂量方案可为，例如，每种活性成分0.01mg至3000mg的口服剂量，优选1mg至700mg，例如，5至200mg。按照个体所需，可在一天或多天期间给予单一剂量或一系列的两次或多次剂量。在一些实施方案中，在例如一周或更多，或数月或数年的持续治疗的一段时间内给予化合物。

在其中对至少一些疾病状态已确立的化合物的人剂量的例子中，可使用那些相同的剂量，或约0.1％至500％，更优选约25％至250％的已确立的人剂量的剂量。在未确立人剂量的情况下，如在新开发的药物组合物的情况下，合适的人剂量可从ED₅₀或ID₅₀值推测，或源自体外或体内研究的其他适当值，如通过动物中的毒性研究和功效研究所限定的。

在给予药学上可接受的盐的情况下，可按照游离碱计算剂量。如本领域技术人员理解的，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远超过上述规定的优选剂量范围的量给予本文所公开的化合物，从而有效且积极地治疗特定侵入性疾病或感染。

可单独调整剂量和间隔以提供足以保持调节作用的活性部分的血浆水平或最低有效浓度(MEC)。每个化合物的MEC可变化，但可从体外数据估算。实现MEC所必需的剂量取决于个体特征和给药途径。然而，HPLC试验或生物测定可用于测定血浆浓度。还可使用MEC值确定剂量间隔。应该使用保持血浆水平高于MEC 10-90％的时间，优选30-90％且最优选50-90％的方案给予组合物。在局部给药或选择性摄入的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。

应当注意的是，由于毒性或器官功能紊乱，主治医生知道如何和何时结束、中断或调整给药。相反地，如果临床反应不充分(排除毒性)，主治医生还知道调整治疗至更高水平。在处理所关注的病症中给予剂量的量级会随待治疗疾病状态的严重程度和给药途径而变化。疾病状态的严重程度，例如，可部分通过标准预后评价方法来评价。此外，剂量和大概剂量频率也根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。与上述讨论的可比较的方案可用于兽医学。

可使用已知的方法评价本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，可通过体外测定对诸如哺乳动物且优选人细胞系的细胞系的毒性来确定特定化合物、或共享某些化学部分的化合物的子集的毒理学。这种研究的结果通常预测在动物，如哺乳动物或更特别的人中的毒性。可选地，在诸如小鼠、大鼠、兔或猴子的动物模型中，可使用已知的方法测定特定化合物的毒性。可使用一些公认的方法，如体外方法、动物模型或人临床试验来确定特定化合物的功效。当选择模型以测定功效时，技术人员可通过现有技术的指导以选择合适的模型、剂量、给药途径和/或方案。

实施例

在下述实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，其不意图以任何方式限制所述权利要求的范围。

实施例1A

化合物H的合成

在N₂气氛、0℃下，向搅拌的NaH(21.8g,912mmol 3.0eq.)的THF(300mL)溶液中加入BnOH(32.8g,304.0mmol 1.0eq.)。加入后，将混合物搅拌30min。分批加入化合物A(63.5g,304.0mmol 1.0eq.)。允许混合物升温至室温并另外搅拌12h。反应通过TLC(石油醚(PE):EtOAc＝5:1)监测。将混合物倒入～pH 6的2M HCl溶液中。使用EtOAc(200mLx3)萃取该溶液。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝30:1至5:1)纯化残余物，以产生为无色油状的化合物B(46g,88.5％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.39-7.29(m,5H),4.59(s,2H),4.17-4.24(q,2H),4.14(s,2H),3.53(s,2H),1.31-1.22(t,3H)。

在N₂气氛0℃下，向搅拌的化合物B(10.0g,42.3mmol 1.0eq.)的CH₃CN(20mL)溶液中加入TosN₃(8.35g,42.3mmol 1.0eq.)和TEA(12.84g,127.1mmol 3.0eq.)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物升温至室温(RT)并搅拌6h。通过TLC(PE:EtOAc＝5:1)监测反应。观察到完全转化后，减压条件下去除溶剂，并通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝30:1至5:1)纯化残余物，以产生为无色油状的化合物C(4.5g,40.5％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.39-7.26(m,5H),4.64(s,2H),4.60(s,2H),4.29-4.24(q,2H),1.32-1.28(t,3H)。

室温(RT)下，向化合物C(4.04g,15.4mmol 1.0eq.)的THF(5mL)溶液中加入P(CH₃)₃/THF溶液(16.9mL,16.9mM,1.1eq.)。将混合物搅拌15min(通过TLC指示，PE:EtOAc＝2:1)，并且随后用水(2.8mL)淬灭。将混合物搅拌15min并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1至2:1)纯化粗的残余物，以产生为黄色固体的化合物D(4.0g,98.2％)。¹HNMR(CDCl₃)δ7.39-7.24(m,5H),4.66-4.66(s,1H),4.66-4.61(s,2H),4.53-4.53(s,1H),4.31-4.24(m,2H),1.35-1.29(m,3H)。

向搅拌的化合物D(20.0g,75.7mmol,1.0eq.)的THF(100mL)溶液中加入NaHCO₃(19.1g,227.3mmol 3.0eq.)和(Boc)₂O(22.84g,113.6mmol1.5eq.)。将混合物加热回流6h并通过TLC(PE:EtOAc＝2:1)监测。观察到完全转化后，在减压条件下将溶液浓缩。将残余物溶于EtOAc(200mL)并用水(80mL x 2)洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并过滤。减压条件下将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝8:1)纯化残余物，以产生为白色固体的化合物E(15g,54.30％)。¹H NMR(CDCl₃)δ11.59(s,1H),7.40-7.26(m,5H),4.71-4.61(m,2H),4.39(s,2H),4.71-4.27(q,2H),1.70-1.48(m,9H),1.38-1.24(t,3H)。

RT下，向化合物E(4.2g,11.5mmol 1eq.)的THF(100mL)溶液中加入DMF-DMA(6.15g,51.7mmol,4.5eq.)。将混合物在RT下搅拌16h。观察到完全转化(如通过TLC所指示的)之后，用水(5～6mL)处理该反应并搅拌30min。减压条件下，在40℃至50℃下将溶剂蒸发。残余物自EtOAc中结晶，产生为白色固体的纯产物(0.5g)。将母液浓缩并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝50:1至10:1)纯化以产生为固体的化合物F(2.4g,共计75.95％)。LCMS(ESI)m/z＝275.2[M+H]⁺(calc.＝274.1)。保留时间＝1.097min。

在0℃下，向化合物F(2.74g,10mmol)和TEA(3.03g,30mmol)的DCM(40mL)溶液中逐滴加入2-三甲基硅烷基乙氧基甲基氯(SEMCl,2.86g.20mmol)。加入后，将混合物在0℃下搅拌1h。随后将溶液缓慢升温至RT并搅拌2h。将反应淬灭，使用1M HCl水溶液(30mLx3)、饱和的NaHCO₃水溶液(20mLx2)和水洗涤。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以产生粗的油(3.8g)，随后通过硅胶柱色谱纯化以产生为无色油状的化合物G(3.0g,74％)。

在0℃下，向搅拌的化合物G(2.02g,5.0mmol)的MeOH(20mL)溶液中逐滴加入NaOH水溶液(1M,5mL)。加入后，将混合物搅拌30min。减压条件下去除MeOH。用1M HCl将产生的水溶液中和至pH～2.0。沉淀出白色固体，随后过滤，用水洗涤并真空干燥，以得到具有高纯度的化合物H(1.5g,83％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.88(s,1H),7.49-7.41(m,5H),5.57(s,2H),522(s,2H),3.63(t,J＝8Hz,2H),0.87(t,J＝8Hz,2H),0.02(S,9H)。

实施例1B

化合物F的合成

向装有聚四氟乙烯搅拌棒的100-mL烧瓶中加入重氮基乙酸乙酯(7.81g；2.00eq.)。连接上鼓泡器以放出气体副产物。在加入苄氧基乙酰氯(5.80g；1.00eq.)期间，将反应物搅拌并用冰浴冷却以保持内部温度接近室温。使用间歇冷却将反应保持在20℃至25℃下70min，并且随后在RT下搅拌过夜。通过TLC(25％EtOAc/己烷；R_F EDA～0.6；R_F产物～0.5)监测反应过程，并在12h后完成反应过程。将反应物用EtOAc(45mL)稀释，转移至分液漏斗中，并相继用饱和碳酸钾水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并转移至250-mL的烧瓶中。无需进一步纯化使用化合物C。

使用氩气将含化合物C的烧瓶净化。加入PMe₃(30mL；1.0eq.；在THF中1.0M)。在加入PMe₃期间使用冰浴将内部温度保持在接近RT。通过TLC(25％EtOAc/己烷；R_F起始物质～0.5；R_F产物～0.1)监测反应，5min后确定反应完成。将溶液转移至分液漏斗中，并使用水(2×15-mL)和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压条件下将有机层浓缩以产生为桔色油状的化合物D(9.63g)。

将化合物D溶于THF(75mL)。加入NaHCO₃(7.51g；3.00eq.)和Boc₂O(7.07g；1.09eq.)。将混合物搅拌并加热至60℃。30min后通过TLC(50％EtOAc/己烷；R_F起始物质～0.4,R_F产物～0.9)判断完全反应。将反应物冷却至RT，通过粗级多孔玻璃过滤器过滤，并用EtOAc(40mL)洗涤。将滤液用1:1的盐水:水(50mL)和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩以产生黄色固体，所述固体用己烷(75mL)成浆并通过中级多孔玻璃过滤器过滤。将固体用另外的己烷(40mL)成浆，并过滤干燥(在80℃干燥)，以产生为浅黄色固体的化合物E(6.60g，经过3个步骤收率为60.8％)。

将化合物E(5.90g；1.0eq.)的干燥THF(18mL)溶液放置于加料漏斗中，并在5min内加入至在60℃下机械搅拌的叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(3eq.)的干燥THF(80mL)溶液中。10min后，通过TLC(25％EtOAc/己烷；R_F s.m.～0.5；R_F产物～基线)监测反应，并判断在30min内完成反应。将该反应在冰浴内冷却至RT。加入多份4M HCl/二氧六环(每份5-mL)直到样本与润湿的pH试纸接触显示为强酸性。在加入期间，使用冰浴将混合物的温度保持接近RT。将产生的浓浆用THF(35mL)稀释，并通过真空过滤(粗级多孔玻璃过滤器)收集，用1:1的丙酮:水(2x17-mL)洗涤。将滤饼与丙酮(16mL)搅拌并过滤4次，以产生为白色固体的化合物F(3.8g,85.3％)。

实施例2

化合物L的合成

向化合物G(9.0g,22.2mmol)的乙醇试剂(110mL)溶液中加入10％Pd碳(700mg；3mol％)。用氢气将反应烧瓶真空净化，并在室温、氢气氛(气球压力)下将悬浮液快速搅拌2h(LCMS分析表明完全转化)。将混合物通过硅藻土过滤，随后用10％MeOH/CH₂Cl₂(50mL)冲洗。将滤液浓缩以产生为棕褐色结晶固体的化合物J(6.9g)，其无需进一步纯化即可使用。

在0℃下，向化合物J(6.9g,22mmol)和三乙胺(9.2mL g,22mmol)的DCM(80mL)溶液中逐滴加入2-三甲基硅烷基乙氧基甲基氯(SEMCl,5.27mL,29.8mmol)。加入后，移除冰浴并将混合物在RT下搅拌过夜。TLC分析指示化合物J仍然存在。另外加入2-三甲基硅烷基乙氧基甲基氯(SEMCl,2mL,11.2mmol)。2h后TLC分析表明反应完成。使用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)和2M HCl水溶液(20mL,最终pH～7)淬灭反应并分层。使用DCM(80mL)萃取水溶液层，并将合并的有机层用水洗涤，随后用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。将溶液浓缩产生桔色油，通过柱色谱法(硅胶；45-75％EtOAc/己烷)纯化桔色油以产生为无色油状的化合物K(7.95g,81％)，其静置时凝固。

在RT下，向搅拌的化合物K(7.95g,17.9mmol)的乙醇试剂(120mL)溶液中加入NaOH水溶液(2M,54mL,108mmol)。将混合物搅拌3h(LCMS表明完全转化)，且随后在减压条件(45℃)下浓缩至大约一半体积。在0℃下将混合物冷却，并用2M HCl酸化至pH～2-3(pH试纸)。在酸化期间沉淀出油状的白色固体，使用DCM(150mL)萃取。分层，并使用DCM(2×50mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，以产生灰白色固体的化合物L(6.8g)。LCMS:m/z＝415[M-H]^-；¹H NMR(400MHzCDCl₃):δ8.38(s,1H),5.57(s,2H),5.40(s,2H),3.8(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),3.68(dd,J＝8.4,8.4Hz,2H),0.965(dd,J＝16.8,6.8Hz,4H),0.01(s,18H)。

实施例3

氨基醇AA6的合成

在N₂、0℃下向二苯基甲烷(250g,1.49mol)的THF(1.5L)溶液中逐滴加入n-BuLi(549ml,1.49mmol,2.5M)。加入后，将反应在同样的温度下搅拌1h。逐滴加入AcOEt(196g,2.23mol)，并且随后在60℃将混合物保持搅拌16h。用水将反应淬灭，用EtOAc(3x200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化以产生为白色固体的A-1(100g,收率:30％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.41-7.25(m,10H),5.15(s,1H),2.28(s,3H)。

在N₂、60℃下向A-1(50g,237mmol)的AcOH(250mL)溶液中逐滴加入Br₂(38.0g,237mmol)。加入(30min)后，将混合物在相同的温度下搅拌1h。随后将溶液冷却至RT，且随后倒入冰-水中(250mL)。用饱和Na₂SO₃水溶液将反应淬灭。混合物用DCM(3×250mL)萃取。合并的有机层用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并浓缩。向残余物中加入PE(200mL)。将混合物剧烈搅拌20min且随后过滤。将滤饼用PE洗涤并真空干燥，以提供为白色固体的粗的A-2(52g)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

在0℃下，向A-2(52.0g,179mmol)的THF(300mL)溶液中分份加入NaBH₄(27.2g,719mmol)。加入后，将反应在RT下保持搅拌2h。用水将反应淬灭并使用EtOAc(3×200mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化以产生为白色固体的A-3(30g,收率:57.7％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.41-7.21(m,10H),4.58-4.52(m,1H),4.16-4.13(d,J＝12,1H),3.57-3.53(m,1H),3.36-3.32(m,1H)。

在RT下，向搅拌的A-3(30.0g,103mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入K₂CO₃(42.7g,309mmol)。通过TLC(PE:EtOAc＝10:1)监测反应。10分钟后，将混合物过滤。滤饼用MeOH(10mL)洗涤。将混合的滤液浓缩以产生粗的残余物，通过硅胶柱色谱(PE:EA＝50:1)纯化产生无色油状的A-4(15g,收率:71.4％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.38-7.28(m,10H),3.90-3.88(d,J＝8,1H),3.58-3.55(m,1H),2.91-2.89(t,J＝4,1H),2.58-2.56(m,1H)。

按照Gopishetty等人,Tetrahedron:Asymmetry(2011)22(10):1081-1086中所述的步骤制备化合物A-5，出于其制备A-5的公开内容的限制性目的，将其通过引用并入本文。

在有螺旋盖的管中，向A-5(800mg,3.8mmol)的MeOH(10mL)溶液中一次性加入MeNH₂/MeOH(10mL)。将混合物在RT下搅拌30min。随后将混合物加热至60℃并搅拌5h。将混合物冷却至RT，并在减压下条件下移除溶剂，以产生为淡黄色固体的AA6(850mg)，其无需进一步纯化即可使用。ESI-MS:m/z＝241.8[M+H]⁺。任选地，A-4可替代化合物A-5，形成外消旋混合物的氨基醇AA6。

按照与实施例3相似的步骤并使用1-苄基-3-环丙氧基苯制备1-(3-环丙氧基苯基)-3-(甲氨基)-1-苯丙-2-醇。

按照与实施例3中自步骤2开始的相似步骤并使用3,4-二苯基丁-2-酮制备1-(甲氨基)-3,4-二苯基丁-2-醇。

实施例4

氨基醇(AA1)的合成

向B-2(25g,0.17mol)和K₂CO₃(97.3g,0.7mmol)的DMF(500mL)溶液中加入B-1(19g,0.14mol)。将混合物在150℃搅拌2h。将溶液倒入冰-水(2L)中。悬浮液用EtOAc(3×500mL)萃取。有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以产生直接用于下一步骤的B-3(45g)。¹H NMR(400MHz,d-DMSO):δ13.08(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.39(m,5H),7.27(m,1H),7.14(m,1H),4.61(s,2H)。

在150℃下，将B-3(45g,0.16mol)的多磷酸(PPA,400mL)溶液搅拌3h。随后将混合物缓慢倒入2L的冰-水中，并沉淀出白色固体。允许该悬浮液静置1h，且随后过滤。将固体在真空下干燥以产生B-4(18g,48％)。滤液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过重结晶(在EtOAc中)纯化以产生另外的B-4(2.0g)，其与第一批的物质合并。¹HNMR(400MHz,d-DMSO):δ8.03(dd,J＝8Hz,J＝1.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(t,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.35(m,4H),4.30(s,2H)。

在0℃下向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(43g,127mmol)的THF(400mL)混合物中逐滴加入n-BuLi(2.5M,51mL,127mmol)。加入B-4(6.6g,25.38mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物在0℃搅拌5h。将混合物升温至室温且随后搅拌过夜。使用饱和的NH₄Cl水溶液将混合物淬灭。溶液用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，使用Mg₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化以产生为无色油状的化合物B-5(6.0g,E/Z异构体的混合物,82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.30-7.28(m,1H),7.16-7.07(m,5H),6.90(t,J＝8Hz,1H),6.10(s,1H),4.50(brs,2H),3.66(s,3H)。

向B-5(7g,24.3mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入HClO₄(70％水溶液,5mL)。将混合物在90℃搅拌30min。将反应物冷却至RT，用水(150mL)稀释，并使用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄并浓缩以产生直接用于下一步骤的B-6(7.5g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.87(s,1H),7.36-7.18(m,8H),4.59(s,1H),4.13(d,J＝16Hz,1H),3.91(d,J＝16Hz,1H)。

在25℃，将B-6(7.5g,27mmol)和碳酸钾(37.94g,273mmol)的硝基甲烷(30mL)混合物搅拌3h。减压条件下去除溶剂。向残余物中加入EtOAc(200mL)和水(100mL)。分离的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc＝10:1)纯化以产生为无色油状的B-7(非对映异构体的混合物,4g,44％)。

向B-7(4.1g,12.2mmol)的HOAc(30mL)溶液中加入锌粉(31.7g,489mmol)，并将混合物在25℃搅拌13h。将混合物通过硅藻土层过滤以产生澄清溶液，将其倒入冰-水(100mL)中。混合物用K₂CO₃碱化至pH～10，并使用EtOAc(3x100mL)萃取。有机层用盐水(2x50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以产生为浅黄色固体的氨基醇AA1(3g,81％)。LCMS:m/z＝306[M+H]⁺。

实施例5

氨基醇(AA2)的合成

在0℃下，在20min内，向B-9(45.3g,0.29mol)、Pd(OAc)₂(3.2g,14.3mmol)和Na₂CO₃(48g,0.46mol)的PEG:H₂O(600mL,v/v＝1:1)溶液中分批加入B-8(50.7g,0.29mol)。将混合物在80℃搅拌1h，且随后使用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以产生残余物。残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1to 20:1)纯化以提供为白色固体的B-10(20g,27％)。¹H NMR(400MHz,CD₃Cl):δ7.78(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.49-7.43(m,1H)。

在0℃下，在30min内将n-BuLi(2.5M,80mL,0.2mol)逐滴加入至PPh₃ ⁺CH₂OCH₃Cl^-(68g,0.2mol)的THF(400mL)混合物中。在同样的温度下将B-10(20.0g,0.08mol)的THF(100mL)溶液加入PPh₃ ⁺CH₂OCH₃Cl^-溶液中。将混合物缓慢升温至RT并搅拌1h。使用饱和的NH₄Cl水溶液将溶液淬灭，并使用EtOAc(3x400mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Mg₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE)纯化以产生无色油状的B-11(18g,81％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39(s,1H),7.34(s,1H),7.24-7.23(m,1H),7.23-7.21(m,3H),7.21-7.20(m,2H),7.06-7.05(m,1H),6.48(m,1H),3.66(s,3H)。

将B-11(18.0g,64.5mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液加入HClO₄(70％aq；30mL)中。将混合物在90℃下搅拌30min，冷却至RT，且随后缓慢倒入饱和的NaHCO₃(300mL；最终pH～7)溶液中。混合物用EtOAc(3x400mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Mg₂SO₄干燥并浓缩。将溶剂去除以产生无需进一步纯化用于下一步骤的B-12(15g)。

在25℃，将B-12(15.0g,56.8mmol)和碳酸钾(25.3g,184mmol)的硝基甲烷(60mL)混合物搅拌30min。将混合物过滤并将滤液在减压条件下浓缩。向残余物中加入EtOAc(200mL)和水(100mL)。分离的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化以产生为无色油状的B-13(12g,67％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.37(s,1H),7.31-7.25(m,6H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),3.96(d,J＝8.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.6Hz,1H)。

在氢气氛(45psi)、RT下，将B-13(4.0g,12.3mmol)和雷尼镍(Raney nickel)(200mg)的MeOH(40mL)混合物迅速搅拌2h。将混合物通过硅藻土层过滤，并将滤液浓缩以产生为黄色油状的B-14(3.0g,83％)。LCMS:m/z＝296[M+H]⁺。

将B-14(2.96g,10mmol)的甲酸乙酯(30mL)溶液加热回流3h。将混合物浓缩以产生为黄色油状的B-15(3g,93％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。LCMS:m/z＝324[M+H]⁺。

在N₂气氛、0℃下，向B-15(3.2g,1.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入BH₃(1M THF溶液,5mL)溶液。在相同的温度下将混合物搅拌10min，升温至RT，且随后加热回流4h。完全转化(通过TLC测定)之后，将混合物在冰-水浴中冷却，并通过加入MeOH(5mL)淬灭。减压条件下移除溶剂。将残余物溶于EtOAc，使用饱和的NaHCO₃、水和盐水洗涤并干燥。将混合物在减压条件下浓缩以产生氨基醇AA2(2g,64％)。LCMS:m/z＝310[M+H]⁺。

按照与实施例5中自步骤2开始的相似步骤并使用苯基(间-甲苯基)甲酮制备3-(甲氨基)-1-苯基-1-(间-甲苯基)丙-2-醇。

按照与实施例5中自步骤2开始的相似步骤并使用乙酸酐和LAH制备3-(乙氨基)-1-苯基-1-(间-甲苯基)丙-2-醇。

按照与实施例5中自步骤2开始的相似步骤并使用丙酮和NaBH₄制备3-(异丙基氨基)-1-苯基-1-(间-甲苯基)丙-2-醇。

按照与实施例5中自步骤2开始的相似步骤并使用双(4-氟苯基)甲酮制备1,1-双(4-氟苯基)-3-(甲氨基)丙-2-醇。

按照与实施例5中自步骤2开始的相似步骤并使用丙酮和硼氢化钠制备1,1-双(3-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇。

实施例6-路线1

氨基醇(AA3)的合成

向含水(300mL)和THF(200mL)的1L烧瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(50.0g,0.398mol,1eq.)。分批加入碳酸氢钠(37.8g，0.438mol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(83.4g,0.382mol)。将反应搅拌18h，且随后将分离的有机相浓缩。将混合物再溶于EtOAC中，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发，以产生油状产物(72g,95％)。将油状的产物溶于DMF(500mL)中并冷却至0℃。向混合物中分批加入NaH(60％,18.3g,0.457mol)。随后将混合物搅拌30min，并以保持反应温度低于20℃的速率加入MeI(81.1g,0.571mol)。将混合物在RT下搅拌48h。将混合物倒入冰水(1.5L)中，使用MTBE(300mLx2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。硅胶色谱(PE:EtOA 7:1)得到N-Boc-N-甲基甘氨酸甲酯(21g,27％)。

将B-16(10.0g,51.5mmol)的THF(15mL)溶液冷却至-10℃，且随后逐滴加入n-BuLi(在己烷中1.8M,30mL)。将混合物逐滴转移至N-Boc-N-甲基甘氨酸甲酯(5.75g,28.3mmol)的THF溶液(20mL)中，同时保持温度低于20℃。将反应搅拌10min，且随后加入饱和的NH₄Cl溶液。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，硅胶色谱(纯化后)(PE:EA＝10:1)提供了为黄色油状的B-17(5g,66％)。

将干燥的氯化氢气体通入B-17(5.0g,13.7mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中。将混合物浓缩以产生为白色固体的B-18(3.3g,80％)。

向B-18(4.3g,14.2mmol)的MeOH(45mL)混合物中分批加入NaBH₄(1.6g,42.9mmol)。将混合物搅拌1h。加入饱和的NH₄Cl溶液，并使用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，以产生为白色固体的氨基醇AA3(1.9_g50.7％)；¹H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm)7.11-7.27(m,8H),4.43(m,1H),3.84(m,1H),4.50(m,2H),4.29(m,2H),2.48(m,2H),2.34(s,3H)。

实施例6-路线2

氨基醇(AA3(HCl))的合成

在N₂气氛下，将化合物B-16(20g；103mmol；2eq)溶于干燥THF(300mL)中。在0℃下，将混合物冷却并逐滴加入n-BuLi(1.6M,103mmol；2eq)。混合物变成红色并在0℃下搅拌30min。逐滴加入溶于干燥THF(30mL)的N-Boc肌氨酸(1eq.；51.5mmol；10.4g)。20min后，使用饱和的NH₄Cl溶液将反应淬灭并萃取至EtOAc(2x)中。有机相通过硅胶色谱(100:0至85:15,Cy:EtOAc)纯化以产生B-17(16g)。

将NaBH₄(4eq.；6.6g)在2h分批加入溶于MeOH(200mL)的B-17(16g；44.8mmol)溶液中。将反应在饱和的NH₄Cl溶液和EtOAc之间分配。将有机溶剂用Na₂SO₄干燥并浓缩以产生B-18(2)(16g)。

将化合物B-18(2)(16g)溶于在二氧六环中的4M HCl(160mL)中。将混合物搅拌1h，并形成大量(heavy)沉淀。将混合物用Et₂O(200mL)稀释且随后过滤以产生为白色粉末的AA3(HCl)(12g)。

按照与实施例6(路线2)中相似的步骤并使用[苄基(叔丁氧羰基)氨基]乙酸甲酯制备2-(苄氨基)-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)乙醇盐酸盐。

按照与实施例6(路线2)中相似的步骤并使用[(叔丁氧羰基)(乙基)氨基]乙酸甲酯制备1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2-(乙氨基)乙醇盐酸盐。

按照与实施例6(路线2)中相似的步骤并使用2-{[(叔丁氧)羰基](丙-2-基)氨基}乙酸甲酯制备1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2-(异丙基氨基)乙醇盐酸盐。

按照与实施例6(路线2)中相似的步骤并使用2-{[(叔丁氧)羰基](丙-2-基)氨基}乙酸甲酯制备1-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2-(异丙基氨基)乙醇盐酸盐。

按照与实施例6(路线2)中相似的步骤并使用2-苄基吡啶制备3-(甲氨基)-1-苯基-1-(吡啶-2-基)丙-2-醇二盐酸盐。

按照与实施例6(路线2)中相似的步骤并使用(R)-2-(5-(苄氧基)-4-氧代-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰氨基)乙酸乙酯制备化合物A-15。

按照与实施例6(路线2)中自步骤2开始的相似步骤并使用(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-氧代-3-苯丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯制备1-(2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯丙基)-1H-吡唑-3-甲腈盐酸盐。

按照与实施例6(路线2)中自步骤2开始的相似步骤并使用(2-羟基-3-(3-碘代-1H-吡唑-1-基)-3-苯丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，随后在步骤3之前乙炔偶联制备1-(3-(丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(甲氨基)-1-苯丙-2-醇盐酸盐。

实施例7

式(I)的化合物的合成-路线1

将化合物H(1.00g,2.67mmol)、HATU(1.21g,3.20mmol)和DIEA(516mg,4.00mmol)在DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌30min。加入1,2-氨基醇(例如，化合物A-6,584mg,2.42mmol)，并将混合物搅拌1h。使用1M HCl溶液将反应淬灭。有机层用饱和的NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩以产生为油状的化合物A-7(1.0g,60％)。ESI-MS:m/z＝600.1[M+H]⁺。

在0℃下，向A-7(400mg,0.66mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(198mg,1.98mmol)和MsCl(752mg,6.6mmol)。30min后，LCMS显示完全转化成A-8。将混合物用1M HCl溶液、饱和的NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩以产生为油状的A-9(400mg,90％)。ESI-MS:m/z＝678.1[M+H]⁺。

向A-9(400mg,0.59mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(200mg)。在H₂气氛(H₂气球)下将混合物在室温(RT)下搅拌2h。完全转化后(通过LCMS显示)，将混合物通过硅藻土层过滤并使用10％MeOH/CH₂Cl₂冲洗。将滤液浓缩以产生为浅棕色固体的粗产物(300mg,86％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS:m/z＝588.2[M+H]⁺。

在0℃下，向粗产物(300mg,0.51mmol)的DCM(5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(2mL)，且随后在0℃下搅拌过夜。减压条件下去除溶剂以产生为棕色固体的A-9(200mg,85％)。ESI-MS:m/z＝458.2[M+H]⁺。

向A-9(200mg,0.43mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K₂CO₃(182mg,1.31mmol)。将混合物在RT下搅拌直到通过LCMS表明反应完全(约1h)。将反应溶液过滤并直接通过RP-HPLC(0.1％甲酸/ACN)纯化以产生式(I)。如果需要，通过手性柱色谱(正相使用Chiralpak AS-H5um手性填料，或SFC条件使用ChiralTech OD-H 3-5um手性填料)的进一步纯化能使式(IA)的对映体上纯的立体异构体分开和分离。

按照式(IA)的步骤，使用AA6和化合物H获得化合物1-A。获得化合物1-A为白色固体(50mg,32％)。ESI-MS:m/z＝362[M+H]⁺。

实施例8

式(I)的化合物的合成-路线2

按照实施例7中本文所述的步骤获得化合物A-7。

将圆底烧瓶中填充入A-7、聚合物负载的三苯基膦(2.75当量,100-200目,3.2mmol/g负载)和干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP,6.5mL)。将烧瓶放置于85℃的油浴中，并在每30min间隔通过注射器加入约4等份的偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD,2.5eq.)。通过LCMS监测反应。将反应物一共加热2.5h，随后冷却至环境温度并用1％MeOH/EtOAc(5mL)稀释，且通过硅藻土塞过滤。树脂用1％MeOH/EtOAc(30mL)冲洗。在分液漏斗中将滤液与等体积的2％NH₄Cl(aq)摇晃。收集EtOAc相，并进一步使用EtOAc(3x20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。浓缩和冻干后，将粗产物通过Reverse Phase色谱法纯化以提供式(I)(HPLC条件：A:H₂O B:乙腈；Phenomenex HydroRP C18柱250x30cm；254nM检测；流速:24mL/min；梯度:从5％B开始，并在20min自5％B增加至75％B，随后2min75-95％B，随后保持95％B5min；RT＝～21min)。

按照实施例8式(I)-路线2的步骤，使用4-羟基-N-(2-羟基-4,4-二苯基丁基)-N-甲基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-3-甲酰胺(222mg,0.59mmol)和聚合物-Ph₃P(505mg)获得化合物1。获得化合物1为浅棕色粉末(14mg,6.6％)。MS m/z＝362[M+H]⁺,360[M-H]^-。

实施例9

化合物10的合成

在25℃，将在DCM(20mL)中的化合物H(2.03g,5.4mmol)、HATU(2.24g,5.8mmol)和TEA(0.73g,7.35mmol)的混合物搅拌0.5h。向混合物中一次性加入化合物AA1(1.5g,4.9mmol)。1h后，使用1M HCl溶液(10mLx3)、饱和的NaHCO₃(10mLx3)和盐水(5mLx2)洗涤该混合物。将分离的有机层干燥并浓缩以产生为棕色固体的A-9(2g,62％)。LCMS:m/z＝664[M+H]⁺。

将A-9(500mg,0.75mmol)的TFA(5mL)溶液加热至90℃持续2h。真空下去除溶剂，且产物通过prep-RPHPLC(C₁₈,0.1％甲酸/ACN)纯化，产生为一对部分分离的同分异构体：(R_t＝0.554min,m/z＝426,10mg；R_t＝0.630min,m/z＝426,10mg；6％)的化合物10。LCMS:m/z＝426[M+H]⁺。

实施例10

化合物6和化合物11的合成

如本文实施例7所述，通过用化合物L代替化合物H，且用在DMF中HBTU的代替在DCM中的HATU制备化合物A-10。

向-78℃的草酰氯(0.37mL,4.26mmol)的干燥DCM(12mL)溶液中逐滴加入DMSO(0.31mL,4.26mmol)的DCM(2mL)溶液。将混合物搅拌5min。在～5min内逐滴加入A-10(1.78g,2.66mmol)的DCM(10mL)溶液，随后在-78℃下DCM冲洗(2mL)。将混合物在-78℃下搅拌7min，且随后逐滴加入Et₃N(1.11mL,8mmol)的DCM(3mL)溶液。将桔色的溶液在-78℃下搅拌5min，且随后允许升温至RT。将混合物在RT下搅拌30min。加入水(50mL)和DCM(50mL)，分层。用DCM(25mL)萃取水溶液部分，而合并的DCM部分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。硅胶色谱法(DCM中1-5％MeOH)产生为浅黄色油状的A-11(1.63g,92％)。

使用TFA(1mL)处理A-11(130mg,0.19mmol)的DCM(1mL)溶液，并且将溶液在RT下搅拌2.5h。通过LCMS监测反应，且显示出SEM基团均被切除。减压条件下将溶液浓缩以产生无需进一步纯化使用的A-12。

向A-12的1,4-二氧六环(1mL)溶液中加入硫酸(37gm,0.38mmol)。将混合物加热至110℃持续24h。将反应冷却至RT，逐滴加入水(2mL)，同时搅拌。将混合物过滤并产生为浅黄色固体的化合物11(59mg,81％)。MS:m/z＝388[M+H]⁺。

向化合物11(50mg,0.13mmol)的MeOH(6mL)和乙酸(0.6mL)溶液中一次性加入PtO₂(20mg)。在50psi的H₂气氛、RT下，将混合物搅拌2h。将混合物通过硅藻土层过滤，并将滤液浓缩，通过prep-RP-HPLC纯化以得到为白色固体的化合物6(13mg,26％)。MS:m/z＝390[M+H]⁺。

实施例11

化合物65-A的合成

向7-A(125mg,0.32mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.078ml,0.45mmol)，随后加入异丁酰氯(0.042mL,0.4mmol)。将混合物在RT下搅拌2h，用CH₂Cl₂(30mL)稀释，并使用稀释的NaHCO₃溶液洗涤。DCM层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以产生浅桔色油。加入小体积的DCM(2.5mL)，随后加入己烷直到恰好混浊。静置后结晶出白色固体，过滤得到为白色固体的化合物65-A(85％)。MS:m/z＝458[M+H]⁺。

按照与实施例11相似的步骤并使用41-A和乙酰氯制备化合物58-A。MS:m/z＝463[M+H]⁺。

按照与实施例11相似的步骤并使用6-A和乙酰氯制备化合物66-A。MS:m/z＝432[M+H]⁺。

按照与实施例11相似的步骤并使用4-A制备化合物67-A。MS:m/z＝480[M+H]⁺。

按照与实施例11相似的步骤并使用6-A制备化合物69-A。MS:m/z＝460[M+H]⁺。

按照与实施例11相似的步骤并使用41-A制备化合物70-A。MS:m/z＝496[M+H]⁺。

按照与实施例11相似的步骤并使用21-A制备化合物72-A。MS:m/z＝482[M+H]⁺。

按照与实施例11相似的步骤并使用51，随后使用手性SFC分离来制备化合物114-A。MS:m/z＝522[M+H]⁺。

实施例12

化合物96-A的合成

向N-Boc-缬氨酸(10g,46.08mmol)的EtOH(70mL)溶液中加入在H₂O(30mL)溶液中的Cs₂CO₃(14.97g,46.06mmol)。将混合物在RT下搅拌30min，与甲苯共蒸发至干燥，再溶于DMF(100mL)中并在冰浴中冷却。在0℃下逐滴加入氯碘甲烷(81.1g,460.8mmol)。RT下，将混合物在黑暗中(锡纸)搅拌12h。用H₂O(200mL)处理该混合物，使用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过使用PE:EA＝100:1至60:1洗脱的硅胶柱色谱纯化以产生(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸氯甲酯(37％)。

向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸氯甲酯(4.53g,17mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入NaI(7.67g,51mmol)。将混合物加热回流12h。将溶液用H₂O(100mL)稀释并使用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过使用PE:EA＝100:1至50:1洗脱的硅胶柱色谱纯化，以产生为白色固体的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸碘甲酯(3g,49％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δppm6.06-6.05-7.30(d,J＝2.2,1H),5.86-5.85(d,J＝2.0,1H),4.97-4.95(d,J＝4.0,1H),4.25-4.22(m,1H),2.20-2.18(m,1H),1.46(s,9H),1.01-1.00(d,J＝3.6,3H),0.94-0.93(d,J＝3.4,3H)。

在N₂条件下于RT下，向6-A(300mg,0.77mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入K₂CO₃(212.85mg,1.542mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸碘甲酯(0.82g,2.31mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌12h。使用H₂O淬灭反应并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过使用PE:EA＝5:1至1:1洗脱的硅胶柱色谱纯化，以产生为白色固体的6-B(55％)。⁺ESI-MS:m/z 619.3[M+H]⁺。

在0℃下，向6-B(260mg,0.42mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴加入HCl/Et₂O(20mL,2N)。将混合物在0℃搅拌1h并缓慢升温至RT。将混合物搅拌11h。减压条件下将溶液浓缩。将粗产物用Et₂O(20mL)洗涤并过滤，以产生为米黄色固体的化合物96-A(86％)。MS:m/z＝519[M+H]⁺。

实施例13

化合物85-A的合成

向21-A(30mg,0.073mol)的干燥DMF(3mL)溶液中加入K₂CO₃(51mg,0.37mol)和碘乙烷(57mg,0.37mol)。将混合物在RT下搅拌12h。使用水(10mL)和二氯甲烷(15mL)将混合物稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。将混合物浓缩产生为浅棕色固体的化合物85-A(29mg)。MS:m/z＝440[M+H]⁺。

实施例14

氨基醇(AA4)的合成

在-60℃下，向3-氟-2-甲基苯甲酸(1g；6.49mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入在环己烷中的s-BuLi(2.5eq.；1.4M溶液；12ml)。将深红色的混合物在-50/-60℃下搅拌1h。向该混合物中逐滴加入2-氟苄基氯(1.13g；1.2eq.)的THF(10mL)冷却(-40℃)溶液。将混合物在-40℃下搅拌。30min后，UPLC检测显示出几乎完全转化为所需化合物。1h后，使用2M NaOH(7mL)将反应淬灭，并在真空下浓缩。水相用环己烷(2x)洗涤。丢弃有机相，并将水相用37％HCl酸化。将混合物用乙酸乙酯(2x)萃取。用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以产生无需进一步纯化直接用于下一步骤的B-19(1.10g)。

在RT下，将草酰氯(1.1eq.；0.39mL)和DMF(3滴)加入B-19(1.1g；4.19mmol；1eq.)的DCM(35mL)干燥溶液。将混合物在RT下搅拌。3h后，使用DCM(30mL)稀释该混合物并加入AlCl₃(1.5eq.；0.84g)。12h后，HPLC显示几乎完全转化为所需化合物。2h后，加入冰和水。使用DCM(2x)萃取混合物。有机相用水、1N NaOH水溶液和水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤并在真空下浓缩以产生粗产物(0.8g)。该粗产物通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 100gSNAP cartridge,,10CV，自100:0至95:5的梯度环己烷:EA,分次剂量42mL)纯化，产生为黄色固体的B-20(0.52g)。

在0℃下，向充分搅拌的TFA(76eq.；12.46mL)溶液中逐滴加入B-20(0.52g；2.12mmol)的DCM(8mL)溶液。分批加入NaBH₄(12eq.；962mg；分4批加入)。去除冰浴，将混合物在RT下搅拌过夜。HPLC显示完全转化为B-21。将混合物倒入冰-水中，用固体NaOH碱化，并使用DCM(2x)萃取。有机相用水洗涤并使用Na₂SO₄干燥。真空下去除溶剂。粗产物通过快速色谱(Biotage KP-Sil 50g SNAP cartridge,10CV，自99:1至90:10的梯度环己烷:EA,分次剂量9mL)纯化，产生为白色固体的B-21(0.40g)。

按照实施例6(路线2)，将B-21转化为氨基醇AA4。

按照与实施例14相似的步骤并使用4-氯-2-甲基苯甲酸和3-氯苄基溴制备1-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2-(甲氨基)乙醇盐酸盐。

按照与实施例14相似的步骤并使用4-氟-2-甲基苯甲酸和2-氟苄基溴制备1-(1,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2-(甲氨基)乙醇盐酸盐。

实施例15

氨基醇(AA9)的合成

在0℃下，，将硝酸(110mL)在2h逐滴加入至B-22(10g)中。将混合物在0℃下搅拌2h，且随后缓慢倒入冷冻水(700mL)中。将获得的沉淀过滤以产生淡黄色固体(15.6g)。将该固体在沸腾的EtOH(2x40mL)中搅拌并过滤，以产生含1,7-和3,7-二硝基产物混合物的为淡黄色固体的B-23(12g)，其无需进一步纯化用于下一步骤。

向B-23(12g)的EtOH(500mL)悬浮液中加入Pd/C 10％(2.5g)。氢气(1atm)条件下，将混合物在RT下搅拌。3.5h后，将混合物过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱(从100:0至90:10的梯度CH₂Cl₂:MeOH)纯化，以产生B-24(600mg，第一个洗脱的点)和B-25(4.76g，第二个洗脱的点)。B-24-¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 2.84-2.99(m,2H)3.06-3.16(m,2H)6.76(dd,J＝8.03,2.51Hz,1H)6.87(dd,J＝7.91,1.13Hz,1H)6.96-7.06(m,2H)7.15(t,J＝7.78Hz,1H)7.36-7.47(m,1H)。B-25-¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 3.08(s,4H)6.80(dd,J＝8.16,2.64Hz,2H)7.04(d,J＝8.28Hz,2H)7.27-7.38(m,2H)。

在0℃下，将化合物B-25(830mg)加入CuCl₂(1.87g)和亚硝酸叔丁酯(1.25mL)的干燥CH₃CN(21mL)悬浮液中。允许该混合物升温至RT保持2.5h，且随后在50℃加热。21h后，加入CuCl₂和亚硝酸叔丁酯(与上述相同量)，并将化合物再次加热。25h后，第三次加入相同量的CuCl₂和亚硝酸叔丁酯。28h后，使用CH₂Cl₂将混合物稀释并在硅藻土层上过滤。有机相用水、2N HCl水溶液、饱和的NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱(98:2至80:20的环己烷:EA)纯化，以产生为淡黄色固体的B-26(966mg)。

向搅拌的0℃的TFA(11mL)溶液中逐滴加入B-26(517mg)的干燥CH₂Cl₂(6.5mL)溶液，随后分批加入NaBH₄(849mg)。移除冰浴，并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物倒入冰中，使用2N NaOH(100mL)水溶液碱化，并使用二***(3x)萃取。有机相用水洗涤并用Na₂SO₄干燥。真空条件下去除溶剂。将粗物质(447mg)通过硅胶快速色谱(98:2至90:10的梯度环己烷:EA)纯化，以产生为白色固体的B-27(366mg)。

按照实施例6(路线2)，将B-27转化为氨基醇AA9。

按照与实施例15相似的步骤并使用HBF₄/NaNO₂制备氨基醇AA10。

按照与实施例15相似的步骤并使用HBF₄/NaNO₂制备氨基醇AA11。

实施16

氨基醇(AAg1)的合成

RT下，向N,O-二甲基盐酸羟胺(138g,1.42mol)的DCM(1.5L)溶液中加入Et₃N(383g,3.78mol)。在N₂气氛、0℃下，将G-1(150g,946mmol)逐滴加入至搅拌的混合物中。将溶液在相同的温度下搅拌1h，且随后缓慢升温至RT保持10h。将该混合物加入水(～1L)中并使用EtOAc(2x500mL)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱(洗脱剂：PE)纯化以产生为白色固体的G-2(150g,收率:86.5％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.49-7.43(1H,m),7.41-7.32(2H,m),7.18-7.10(1H,m),3.54(3H,s),3.34(3H,s)。

在N₂气氛、-78℃下，将n-BuLi(305mL,764mmol)在1h逐滴加入至G-3(133g,764mmol)的THF(1L)溶液中。使用G-2(100g,546mmol)的THF溶液处理该溶液。加入后，将混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。用水(1L)将溶液淬灭并用EtOAc(3x400mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝50:1)纯化以提供为白色固体的G-4(104g,收率:87.3％)。

在N₂，0℃下，在1h内将n-BuLi(476mL,1.19mol)逐滴加入至EtPPh₃Br(442g,1.19mol)的THF(1.0L)溶液中。将混合物缓慢升温，并在1h内逐滴加入G-4(104g,476mmol)的THF溶液。使用水(1.0L)将反应淬灭并使用EtOAc(3x400mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝100:1)纯化以提供为无色油状的G-5(90g,收率:82％)。

向G-5(30g,130mmol)的DCM(2.0L)溶液中加入NaHCO₃(23g,273mmol)。将搅拌的混合物冷却至0℃，并使用m-CPBA(56.2g,325mmol)分批处理该混合物。加入后，将混合物在相同的温度下搅拌3h。使用饱和的Na₂S₂O₄水溶液将反应淬灭并使用DCM(3x500mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝100:1)纯化以提供为黄色油状的G-6(13g,40.5％)。¹H NMR(CDCl₃):δ7.26-7.24(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.08-6.99(m,6H),3.48-3.43(m,1H),1.25-1.17(m,3H)。

RT下，向G-6(20g,81.2mmol)的THF(300mL)溶液中加入BF₃/Et₂O(100mL)。将混合物在相同的温度下搅拌2h。完全转化后，使用饱和的NaHCO₃水溶液将反应淬灭，并使用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化以提供为黄色油状的G-7(15g,收率:75％)。¹H NMR(CDCl3):δ7.35-7.29(m,2H),7.02-7.96(m,6H),5.10(s,1H),2.27(s,3H)。

在N₂气氛下，向60℃的G-7(15g,60.9mmol)的AcOH(120mL)溶液中逐滴加入Br₂(9.73g,60.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h(通过TLC指示,PE:EtOAc＝20:1)。将混合物缓慢倒入冰-水(200mL)中。使用EA(3x50mL)萃取混合物。合并的有机层用NaHCO₃、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。减压条件下去除溶剂以产生无需进一步纯化即用于下一步骤的粗的G-8(25g)。

在N₂气氛、0℃下，向粗的G-8(50g)的THF(300mL)溶液中分批加入NaBH₄(20g,529mmol)。将混合物在RT下搅拌3h。使用H₂O(500mL)将反应淬灭。使用EtOAc(3x300mL)萃取溶液。合并的有机层用盐水洗涤，用NaSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化以产生无色油状的G-9(36g,收率:71.6％)。¹H NMR(CDCl3):δ7.36-7.29(m,2H),7.19-7.11(m,3H),7.07-6.95(m,3H),4.53-4.48(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.37-3.33(m,1H)。

RT下，向G-9(36g,110.72mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入K₂CO₃(39.54g,286.1mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1h(通过TLC指示,PE:EtOAc＝10:1)。将混合物过滤，并将滤饼用DCM洗涤。将合并的有机层在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱(PE:EtOAc＝100:1)纯化以产生无色油状的G-10(19g,收率:70.1％)。¹H NMR(CDCl₃):δ7.29-7.27(m,2H),7.06-6.92(m,6H),3.84-3.82(d,J＝6.8,1H),3.78-3.88(m,1H),2.88-2.85(t,J＝4.4,1H),2.51-2.49(m,1H)。

将化合物G-10(9.5g,38mmol)加入至异丙胺:EtOH(100mL,v:v,9:1)的溶液中。将混合物在RT下搅拌过夜(通过TLC指示,PE:EtOAc＝10:1)。减压条件下将混合物浓缩以提供为油状的氨基醇AAg1(10g,收率:86％)。

按照与实施例16相似的步骤并使用正-丙胺制备1,1-双(3-氟苯基)-3-(丙氨基)丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用正-丁胺制备1,1-双(3-氟苯基)-3-(丁氨基(butylylamino))丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用2-(苄氧基)乙胺制备3-((2-(苄氧基)乙基)氨基)-1,1-双(3-氟苯基)丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用2-甲基丙-1-胺制备1,1-双(3-氟苯基)-3-(异丁基氨基)丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用(3-氯苯基)(苯基)甲酮(按照实施例5的步骤1，使用3-氯苯甲酰氯和苯硼酸制备)制备1-(3-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-1-苯丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用(3-氯苯基)(苯基)甲酮和甲胺制备1-(3-氯苯基)-3-(甲氨基)-1-苯丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用(3-氯苯基)(苯基)甲酮和乙胺制备1-(3-氯苯基)-3-(乙氨基)-1-苯丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用(3-甲氧基苯基)(苯基)甲酮(按照实施例5的步骤1，使用3-甲氧基苯甲酰氯和苯硼酸制备)和甲胺制备1-(3-甲氧基苯基)-3-(甲氨基)-1-苯丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用(3-甲氧基苯基)(苯基)甲酮和乙胺制备1-(3-甲氧基苯基)-3-(乙氨基)-1-苯丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用(3-氟苯基)(苯基)甲酮(按照实施例5的步骤1，使用3-氟苯甲酰氯和苯硼酸制备)和甲胺制备1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)-1-苯丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用(3-氟苯基)(苯基)甲酮和乙胺制备3-(乙氨基)-1-(3-氟苯基)-1-苯丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用双(3-甲基苯基)甲酮(按照实施例5的步骤1，使用3-甲基苯甲酰氯和3-甲基苯硼酸制备)和甲胺制备3-(甲氨基)-1,1-二-间甲苯基丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用双(3-甲基苯基)甲酮和异丙胺制备3-(异丙基氨基)-1,1-二-间甲苯基丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用3-异丙氧基苯甲酸和HATU制备相应的N,O-二甲基酰胺来制备1-(3-异丙氧基苯基)-3-(甲氨基)-1-苯基丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用3-(环丙基甲氧基)苯甲酸和使用HATU制备相应的N,O-二甲酰胺，来制备1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)-3-(甲氨基)-1-苯基丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使用3-氯苯甲酰氯和3-溴氯苯制备1,1-双(3-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使3-氯苯甲酰氯和乙胺制备1,1-双(3-氯苯基)-3-(乙氨基)丙-2-醇。

按照与实施例16相似的步骤并使3-氯苯甲酰氯和丙胺制备1,1-双(3-氯苯基)-3-(丙氨基)丙-2-醇。

实施例17

氨基醇(AAj1)的合成

将三苯基膦(15.3g,58.37mmol,1eq.)稀释于MeOH(100mL)。向搅拌的溶液中逐滴加入稀释于MeOH(50mL)的3-氯苄基氯(9.4g,58.37mmol,1eq.)。将混合物加热回流2h。将混合物冷却至0℃并加入2-甲酰基苯甲酸(8.7g,58.37mmol,1eq.)。0℃下，在45min的时间段逐滴加入甲醇钠(在MeOH中28％；28.0g,145mmol,2.5eq.)。将混合物在0℃下搅拌3h。将混合物倒入搅拌的冰(75g)和H₂O(175mL)的混合物中。将混合物过滤，并用H₂O将滤液洗涤若干次。合并的水相用DCM洗涤若干次。随后将水相酸化并使用DCM萃取。在真空下将有机相浓缩以产生粗产物，通过硅胶色谱(340g,在12cv内100％环己烷至70/30环己烷/EtOAc)纯化以产生为顺式-和反式-异构体混合物的J-1(5.5g)。

将化合物J-1(5.5g,21.26mmol,1eq.)溶于EA(75mL)、CH₃CN(75mL)的混合物中，并加入位于活性碳上的Pd(1.5g)。H₂气氛下，将混合物在RT下搅拌2h。将混合物过滤并在真空下去除溶剂以产生J-2(5.2g)。

将中间体J-2(5.2g 19.95mmol,1eq.)溶于含催化量的DMF的DCM(150mL)中，并且随后逐滴加入草酰氯(2.6g,19.95mmol,1eq.)。在Ar气氛下，将混合物在RT下搅拌1h。将产生的酰基氯混合物加入AlCl₃(3.9g 1.5eq.,30mmol)的DCM(50mL)悬浮液中。将混合物在RT下搅拌4h。将混合物倒入冰中，使用DCM萃取，NaOH和H₂O洗涤，并用Na₂SO₄干燥。真空下去除溶剂以产生J-3(4.7g,参见Martz,K.E.,等人,J.Med.Chem.(2012)55(17):7862-7874)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)ppm 3.23(s,4H)7.25-7.27(m,1H)7.29(s,1H)7.32-7.41(m,2H)7.43-7.52(m,1H)8.00-8.08(m,2H)。

按照实施例5，步骤2-5，将J-3转化为J-4。

使用DIPEA(28.08mmol 4.88mL)和三光气(1.11g,3.74mmol)处理J-4(2.7g,9.38mmol)的DCM(140mL)溶液。将混合物在RT下搅拌1h。用饱和NH₄Cl溶液将反应淬灭并使用EtOAc(2x50mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，并且通过硅胶柱色谱(环己烷:EtOAc:80:20至50:50)纯化以产生J-5(1.7g)。

0℃下，将NaH(28.5mg,1.19mmol)加入J-5(300mg,0.95mmol)的干燥THF(8.6mL)溶液中。将混合物在此温度下搅拌15min，并且随后在RT下搅拌30min。加入MeI(65.2μl)，并将该混合物在RT下搅拌。1h后，加入另外量的NaH(0.3eq.)和MeI(0.3eq.)。将混合物在RT下搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl水溶液，并使用DCM(2x)萃取该混合物。有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以产生为无色油状的J-6(260mg)，其无需进一步纯化即可使用。

将化合物J-6(260mg；0.79mmol)溶于1:1的二氧六环:水(36mL)中并加入LiOH(13.8mL,1.56M)。在60℃将混合物加热12h。真空下将有机溶剂浓缩，并使用EA(3x)萃取该混合物。合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，产生为无色油状的氨基醇AAj1(130mg)，其无需进一步纯化即可使用。

按照与实施例17中步骤4-7相似的步骤，使用2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-酮(按照实施例14的步骤1和2，使用3-氟苯甲酰氯和4-氟-2-甲基苯甲酸制备)制备1-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2-(甲氨基)乙醇。

实施例18

氨基醇(AAk1)的合成

将芳基溴K-1(2g,8.73mmol)和苯硼酸(1.6g,13.1mmol)溶于(taken up)甲苯(120mL)。向该混合物中加入2M碳酸钠溶液(50mL)。将烧瓶排空并回填入Ar(3个循环)。加入四(三苯基膦)钯(1.01g,0.873mmol)。将烧瓶排空并回填入氩气(3个循环)。将烧瓶放置在加热至80℃的油浴中并搅拌过夜。将烧瓶冷却至室温。使用EA稀释混合物并依次用水和盐水溶液洗涤。粗产物通过快速色谱(25g硅胶柱,洗脱梯度2％至5％的EA:己烷)纯化以提供为浅黄色油状的K-2(1.82g)。

在Ar气球下，将甲酯K-2(1.82g,8.05mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)，并在冰浴中冷却。通过5min的缓慢逐滴添加向此混合物中加入1M的氢化锂铝的THF(9.7ml,9.66mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。加入水(0.16mL)，并将混合物搅拌10min。加入5％NaOH溶液(0.31mL)并将该混合物搅拌10min。加入水(0.31mL)并将混合物搅拌10min。通过加入粉末状的硫酸镁干燥混合物。将混合物通过硅藻土塞过滤，使用CH₂Cl₂冲洗。将滤液转移至分液漏斗并与水摇晃。收集有机相，用硫酸镁干燥并过滤。去除溶剂以提供直接用于下一步骤的中间体醇(1.519g,半黏性的白色混浊油)。Ar气条件下，将烤箱干燥的包含干燥CH₂Cl₂(12mL)中的草酰氯(0.55mL,9.80mmol)的烧瓶冷却至-78℃。通过缓慢逐滴添加向此混合物中加入二甲基亚砜(1.13mL,15.83mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min。通过缓慢逐滴添加而加入中间体醇(1.494g,7.54mmol)的干燥CH₂Cl₂(3mL)溶液。将混合物搅拌30min，并且随后通过逐滴添加加入三乙胺(4.21mL,30.2mmol)。将烧瓶从冷却槽中移出并搅拌1.5h。将混合物溶于CH₂Cl₂并转移至分液漏斗中。加入饱和的碳酸氢钠溶液并摇晃该混合物。收集有机相并使用50％稀释的盐水溶液洗涤。收集有机相，将其用硫酸镁干燥，过滤并stripped。将粗的残余物通过快速色谱(25g硅胶柱,洗脱梯度2％至8％的EA:己烷)纯化，以提供为淡黄色油状的K-3(179mg)。

在Ar气球条件下，将烤箱干燥的烧瓶填充入N,N-二甲基-叔丁氧氨基甲酸酯(64mg,0.44mmol；参见Snieckus,V.,等人,Tet.Lett.(1994)35(24):4067-4070)和四甲基乙二胺(0.1mL,0.66mmol)，并溶于干燥的THF(1.8mL)。将混合物冷却至-78℃(丙酮:干冰浴)。通过约2min的逐滴添加，加入s-BuLi(0.39mL,0.46mmol,在环己烷中1.2M)溶液。将混合物在-78℃下搅拌75min。通过10min的缓慢逐滴添加，加入K-3(173mg,0.88mmol)的干燥THF(1.5mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌2h，并且随后在冰浴中搅拌15min。向混合物中加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)、水(15mL)和EA(25mL)。将在分液漏斗中的两相溶液摇晃，并收集有机相。使用EtOAc(2x20mL)反萃取水相。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤。去除溶剂，并将粗的残余物通过使用25％的EtOAc:己烷洗脱的制备性薄层色谱(2个板)纯化。收集产物带，提供为黏性黄色油状的K-4(86mg)。LCMS(ESI)m/z＝342[M+H]⁺。

将化合物K-4(86mg,0.252mmol)溶于干燥的二氧六环(0.3mL)。将烧瓶在冰浴中冷却，并加入4M氯化氢的二氧六环(0.63mL)溶液。将混合物搅拌5min，并移走冷却槽。将混合物在RT下搅拌2h。浓缩混合物，并将粗产物溶于DCM(10mL)。去除溶剂，并将残余物溶于DCM(10mL)。去除溶剂(2x)以产生为黏性固体的氨基醇AAk1，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

实施例19

氨基醇(AAm1)的合成

通过缓慢逐滴添加，向冷却(冰浴)的N-甲基-O-甲基盐酸羟胺(6.131g,62.85mmol)和三乙胺(20mL,142.85mmol)的干燥DCM溶液(Ar气氛下)中加入3-氯苯甲酰氯(7.32mL,57.14mmol)。将混合物搅拌10min，并且随后升温至环境温度。搅拌2.5h后，去除部分溶剂(浓缩约80％-旋转蒸发仪)。将残余物溶于EA，依次使用1N HCl(两次)和2M碳酸钠水溶液洗涤，且随后用盐水溶液稀释。将水相反萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以产生无需进一步纯化直接用于下一步骤的L-1(10.6g)。

Ar条件下，将化合物L-1(2.04g,10.21mmol)溶于干燥的THF(35mL)，并将烧瓶冷却至0℃(冰浴)。通过5min的缓慢逐滴添加，向此混合物中加入1.0M的4-氯苯基溴化镁(20.42mL,20.42mmol)的THF溶液。将烧瓶升温至环境温度，并将混合物搅拌3.5h。使用5％的氯化铵水溶液(30mL)、水(30mL)和EA(40mL)将反应淬灭。将两相物质摇晃，并收集有机相。将混合物用稀释的盐水溶液(60mL)洗涤，并收集有机相。使用EA(2x40mL)反萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以产生无需进一步纯化直接用于下一步骤的L-2(3.084g)。

向叔丁醇钾(2.24g,20mmol)的干燥THF悬浮液中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(6.86g,20mmol)。在Ar条件下，将混合物在环境温度下搅拌30min。向此混合物中加入L-2(3.08g,10mmol)的THF(15mL)溶液。将烧瓶加热至70℃保持2.5h。将混合物冷却至环境温度，并使用旋转蒸发仪去除约2/3的溶剂。将残余物溶于EA，并依次使用水(2x)和随后的盐水溶液洗涤。将粗的残余物通过快速色谱(25g硅胶柱，洗脱梯度1％至2％的EA:己烷)纯化，以提供为澄清油状的L-3(2.50g,顺式/反式混合物)。

将化合物L-3(2.49g,8.92mmol)溶于二氧六环(75mL)。将溶剂放置于轻度真空(mild vacuum)下，并回填入Ar(4次循环)。向此混合物中加入70％HClO₄溶液(19mL,223mmol)，并通过油浴将烧瓶在70℃加热90min。将混合物冷却至环境温度，并在水(300mL)和EtOAc(150mL)之间分配。收集有机相并使用50％稀释的盐水(2x200mL)连续洗涤。收集有机相，并使用EtOAc(2x100mL)反萃取水相。合并EA相，将其用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱(25g硅胶柱,洗脱梯度1％至6％的EA:己烷)纯化，以提供淡黄色油状的L-4(1.04g)。

按照实施例18，步骤3和4，将化合物L-4转化为AAm1(320mg)。

按照与实施例19相似的步骤并使用(4-氯苯基)(苯基)甲酮制备1-(4-氯苯基)-3-(甲氨基)-1-苯丙-2-醇盐酸盐。

按照与实施例19相似的步骤并使用(4-氟苯基)(苯基)甲酮制备1-(4-氟苯基)-3-(甲氨基)-1-苯丙-2-醇盐酸盐。

按照与实施例19相似的步骤并使用4-氟苯基溴化镁制备1-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(甲氨基)丙-2-醇盐酸盐。

按照与实施例19相似的步骤并使用2-锂(lithio)氟苯(通过在-78℃下使用n-BuLi将2-溴氟苯锂化来制备)来制备1-(3-氯苯基)-1-(2-氟苯基)-3-(甲氨基)丙-2-醇盐酸盐。

实施例20

氨基醇(AAf1)的合成

将2-氰基-3-甲基吡啶(1.9g,16.06mmol)的叔丁醇(5mL)悬浮液在70℃下加热。在10min内加入浓硫酸(1.9mL)。75℃下，4h后反应完成。使用水和甲苯将混合物稀释，并使用浓氨水将其变成pH＝10。在处理(workup)期间将温度保持在50-55℃。分离甲苯相，并使用水萃取水相。去除甲苯，产生结晶固体的F-1(3.3gr)。

保持温度在-40℃时，同时向F-1(3.3g,17.16mmol)的干燥THF(64mL)冷却(-40℃)溶液中加入在己烷中1.6M的正丁基锂(2eq.,22mL)。加入1eq.后溶液变为深红色。加入溴化钠(0.1eq.,176mg)，并将混合物搅拌10min。当温度降低至-40℃时加入苄基氯(1eq.,2mL)的干燥THF(12mL)溶液。将混合物搅拌30min。加水直到颜色消散。将混合物用EA萃取，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩，以产生油状的F-2(4.7gr)。

将化合物F-2(4.7g,16.67mmol)溶于甲苯(40mL)并加入POCl₃(10eq.,15mL)。将混合物回流5h，并且然后在RT下搅拌过夜。将混合物倒入冰水(150mL)中并搅拌0.5h。使用20％NaOH将混合物碱化至pH＝8。分离甲苯相，并使用EA(3x)萃取水层。真空下将有机层浓缩，以产生为棕色油状的F-3(3.76g,18.08mmol)。

将化合物F-3(2.5g,12mmol)加入多聚磷酸(50g)中。将混合物在180℃下加热4h。将混合物倒入冰(50g)-水(100g)中。使用20％NaOH使混合物呈碱性并使用EtOAc萃取。将溶剂浓缩，并将粗产物通过从己烷中结晶纯化。F-4(2gr 9.56mmol)，为棕色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 3.20-3.26(m,2H)3.27-3.32(m,2H)7.27(d,J＝7.53Hz,1H)7.38(dd,J＝7.28,5.27Hz,2H)7.46-7.54(m,1H)7.65(d,J＝7.78Hz,1H)8.09(d,J＝8.03Hz,1H)8.66-8.76(m,1H)。

在-25℃下，向THF(6.8mL)中的F-4(1g,1eq.,4.78mmol)和乙酸酐的混合物中依次逐滴加入Zn粉(3.4eq.,1.06g,16.27mmol)和三氟乙酸(2.2eq.,1.19g,10.52mmol)。将混合物的温度缓慢提升至RT，并搅拌过夜。加入另外的Zn粉(3.4eq.)和TFA(2.2eq.)。将混合物在70℃下搅拌40min。加入甲苯。将锌和无机残余物过滤，并使用甲苯洗涤。将滤液用水和1MNaOH洗涤。真空下将有机相浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(在12CV内100％环己烷至50/50环己烷/EtOAc)纯化，以产生F-5(820mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)d ppm 3.12-3.29(m,4H)4.42(s,2H)7.09(dd,J＝7.65,4.89Hz,1H)7.14-7.22(m,2H)7.25-7.35(m,1H)7.40(d,J＝7.28Hz,1H)8.34(dd,J＝4.77,1.51Hz,1H)。按照实施例6路线2，将F-5转化成氨基醇AAf1。

实施例21

化合物121的合成

在RT下，向NaH(95％；112mg,4.6mmol)的DMSO(8mL)混合物中加入三甲基碘化亚砜(1.03g,4.68mmol)。将混合物搅拌30min，并且随后加入G-2(0.75g,3.12mmol)的DMSO(2mL)溶液。将溶液在60℃下加热1.5h，且随后用水(75mL)和己烷(50mL)稀释。水层使用己烷(2x30mL)洗涤，而合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，以产生黄色油状的G-4(680mg)，其直接用于下一步骤。

将粗的G-4溶于试剂乙醇(reagent alcohol)(5mL)，并转移至玻璃密封管式反应器中。加入异丙胺(1.4mL,15.6mmol)，并将混合物在60℃下加热12h。加入另外的异丙胺(1mL)，并将混合物在80℃下加热6h，且随后浓缩。加入乙酸乙酯(5mL)和在二氧六环(xs)中的4M HCl。过滤产生为白色固体的AAg1(228mg,21％)。

按照与实施例7相似的步骤，在步骤2中用三氟乙酸酐代替甲磺酰氯和三乙胺，并且在步骤3中用75℃的TFA代替10％Pd/C，将AAg1转化为121(35mg,13％)。

按照与实施例21中步骤4相似的步骤，并使用1-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2-(异丙基氨基)乙醇盐酸盐制备8-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-4-羟基-6-异丙基-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮。

按照与实施例21中步骤4相似的步骤，并使用3-(甲氨基)-1-苯基-1-(吡啶-2-基)丙-2-醇二盐酸盐制备4-羟基-6-甲基-8-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(6H)-二酮。

按照与实施例21中步骤4相似的步骤，并使用1-(2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯丙基)-1H-吡唑-3-甲腈盐酸盐来制备1-((4-羟基-6-异丙基-3,5-二氧-5,6,7,8-四氢-3H-吡嗪并[1,2-b]哒嗪-8-基)(苯基)甲基)-1H-吡唑-3-甲腈。

实施例22

化合物129的合成

向Ar冲洗的反应器中装入叔丁醇钾(13.71g,1.30eq.)、三甲基碘化亚砜(26.88g,1.30eq.)和无水DMSO(100mL)。将混合物搅拌0.5h。加入全氘代的苯甲酮(18g)，并将混合物加热至50-60℃持续45min。冷却至RT后，加入己烷(100mL)。将混合物用乙酸(2.62g)的水(100mL)溶液洗涤。使用己烷(100mL)萃取水相。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。冷却后，无色油(17.25g)凝固，其无需进一步纯化用于下一步骤。

向Ar冲洗的反应器中加入氯化铟(III)(2.16g,0.2eq.)。加入在无水四氢呋喃(100mL)中的129-1(17.25g)。将混合物在55℃下搅拌45min，冷却至RT并浓缩。将获得的浓缩物溶于己烷(100mL)，使用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生为黄色油状的129-2(17.47g)，其无需进一步纯化用于下一步骤。

向Ar冲洗的反应器中装入三甲基碘化亚砜(26.09g,1.40eq.)、叔丁醇钾(13.30g,1.40eq.)和无水DMSO(100mL)。将混合物搅拌0.5h。加入129-2(17.47g)，并使用DMSO(25mL)冲洗混合物。将混合物加热至50-60℃持续45mins，且随后冷却至RT。随后使用己烷(100mL)将混合物稀释。将乙酸(2.6g)的水(100mL)溶液用于洗涤该混合物。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得为黄色油状的129-3(15.0g)，其无需进一步纯化用于下一步骤。

将129-3(14.3g)、异丙胺(22mL,δ0.688；～3.9eq.)和试剂乙醇(22mL)合并。在65℃的油浴中将混合物加热10mins，且随后密封并搅拌过夜。将混合物浓缩，且随后溶于EA(150mL)。加入在二氧六环(20mL)中的盐酸(4M)，并将形成的白色沉淀盐酸盐过滤，使用EA洗涤并在70℃下干燥以产生129-4(9.12g)。

按照与实施例21(步骤4)相似的步骤并使用129-4来制备化合物129。m/z＝400.2[M+H]⁺.

实施23

化合物130的合成

按照与实施例11相似的步骤并使用化合物129来制备化合物130。m/z＝470.3[M+H]⁺。

实施例24

另外的化合物

前述合成为示例性的并且可用作制备那些诸如表1A中的许多另外的化合物的起始点。下文提供了可以多种方式制备的式(I)的化合物的实例，包括在本文中示出和描述的那些合成方案。本领域技术人员能够认识到公开的合成的变型，并且能够根据本文的公开内容设计路线；所有这样的变型和替换路线都在权利要求的范围内。

按照一种或多种本文描述的方法制备表1A中的下列化合物。

表1A

实施例25

流感抗病毒试验

以5x10⁴细胞/mL(5x10³细胞/孔)的密度将人肺癌A549细胞(ATCC,Manassas,VA)接种在黑色96-孔板的测定培养基(添加有0.3％FBS、1％青霉素/链霉素(所有来自Mediatech,Manassas,VA)和1％DMSO(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)的Ham’s F12培养基)中。可选地，以1x10⁵细胞/mL(1x10⁴细胞/孔)的密度将Madin-Darby犬肾上皮细胞(MDCK,ATCC)接种在96-孔板的测定培养基(添加有0.3％FBS、1％青霉素/链霉素和1％DMSO的DMEM)中。24小时后，将连续稀释的测试化合物加入至细胞，并孵育另外24小时。使细胞感染250IU/孔的流感菌株A549_A/WSN/33(H1N1)(Virapur,San Diego CA)，并在37℃，5％CO₂下孵育20小时。将细胞培养上清液吸出，并向细胞中加入50μL溶于33mM MES,pH 6.5(EmeraldBiosystems,Bainbridge Island,WA)的25μM2’-(4-甲基伞型酮)-a-D-N-乙酰神经氨酸(Sigma-Aldrich)。在30℃下孵育45min后，通过加入150μL终止液(100mM甘氨酸,pH 10.5,25％乙醇,所有来自Sigma-Aldrich)停止反应。在Victor X3多标记酶标仪(Perkin Elmer,Waltham,MA)上使用分别为355nm和460nm的激发和发射滤波器测定荧光。通过加入100μL的

试剂(Promega,Madison,WI)并在RT下孵育10min来测定未被感染的平行培养物的细胞毒性。在Victor X3多标记酶标仪上测定发光。

如表2所记录的测定中，式(I)的化合物是有活性的，其中‘A’表示EC₅₀<20μM，‘B’表示EC₅₀≥20μM且<100μM，以及‘C’表示EC₅₀≥100μM。

表2

实施例26

EN PA FRET抑制试验

使用19个核苷酸合成的寡核糖核苷酸底物：5’-FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3’(Integrated DNA Technologies,Inc.,Coralville,IA)(SEQ.ID.NO.1)进行EN PA FRET抑制试验。当RNA断裂时，荧光FAM基团从BHQ淬灭子中释放。用于产生活性酶的PA序列源自多种流感A病毒菌株的任意一种(例如，A/goose/Nanchang/3-120/01(H3N2)、A/Victoria/3/1975(H3N2)、A/Brisbane/10/2007(H3N2)、A/WSN/33(H1N1)、A/CA/4/2009(H1N1)、A/CA/5/2009(H1N1)、A/Shanghai/1/2013(H7N9)、A/Guizhou/1/2009(H5N1))。全长的重组蛋白是由昆虫细胞中的杆状病毒载体所表达。在本试验中使用有效浓度1至10Nm的全长的EN PA，以及50Nm FRET探针与终体积为20ml的裂解缓冲液(20Mm Tris Ph8,100Mm NaCl,5％甘油,10Mmβ-ME,0.01％吐温-20,Mm MnCl₂)。

将本文所述的化合物加入至384-孔的黑色聚丙烯板中。使用Wallac1420Victor³V多标记分析仪(PerkinElmer Life Sciences,Shelton,CT)(激发485nm；发射535nm)以长达30min的连续模式测量荧光。测量的IC₅₀定义为：荧光为非抑制对照(DMSO)的50％时的浓度。通过将数据拟合至S形方程Y＝％Min+(％Max-％Min)/(1+X/IC₅₀)计算IC₅₀，其中Y对应于相对酶活性的百分比，Max为DMSO存在情况下的最大酶活性，Min为处于化合物饱和浓度时的抑制活性，以及X对应于化合物浓度。IC₅₀值来自于最少两个独立实验的平均值。

如表3所记录的测定中，式(I)的化合物为有效的。其中‘A’表示IC₅₀<250Nm，‘B’表示IC₅₀≥250Nm且<1000Nm，以及‘C’表示IC₅₀≥1000Nm。

表3

实施例27

流感B试验

病毒：流感病毒菌株B/Malaysia/2506/2004和B/Victoria/504/2000购自Virapur(San Diego,CA)。使用TCID₅₀方法将病毒预先在Virapur的MDCK细胞上滴定。

人细胞系：人肺癌A549细胞购自ATCC(Manassas,VA,cat#CCL-185)，并在添加有10％FBS、1％青霉素/链霉素、1％HEPES、1％非必需氨基酸和1％谷氨酰胺(所有来自Mediatech,Manassas,VA)的Ham’s F12培养基中培养。将A549细胞保持在37℃，潮湿的5％CO₂气氛中。

基于荧光的流感神经氨酸酶试验：在基于荧光的流感神经氨酸酶试验中通过下列步骤进行EC₅₀和CC₅₀的测定：在感染前24小时，以1x10⁵细胞/ml(1x10⁴细胞/孔)的密度将在测定培养基(添加有0.3％FBS、1％青霉素/链霉素、1％HEPES、1％非必需氨基酸和1％谷氨酰胺的Ham’s F12培养基)中的A549细胞接种在白色96-孔板上。在感染当天，将连续稀释的化合物加入细胞。使用500IU/孔的流感菌株B/Malaysia/2506/2004或B/Victoria/504/2000感染细胞，并将其在37℃，5％CO₂下孵育20h。将细胞培养上清液吸出，并向细胞加入50μl溶于33mM MES，pH 6.5(Emerald Biosystems,Bainbridge Island,WA)的25μM 2’-(4-甲基伞型酮)-a-D-N-乙酰神经氨酸(Sigma-Aldrich)。在37℃孵育45min后，通过加入150μl终止液(100mM甘氨酸，pH 10.5，25％乙醇，所有来自Sigma-Aldrich)停止反应。在Victor X3多标记酶标仪(Perkin Elmer,Waltham,MA)上使用分别为355nm和460nm的激发和发射滤波器测定荧光。

细胞存活力试验：使用Promega’s CellTiter-Glo Luminescent细胞存活力测定试剂(Cat.#G7572)测定细胞生存力。如上所述设定测定板，并向每个孔中加入CellTiter-Glo试剂(100μL)，并在室温下孵育10min。使用Perkin Elmer多标记计数仪Victor3V记录发光。使用Microsoft Excel预测函数，从发光值的减少百分比与药物浓度的曲线图计算CC₅₀，即相对于未处理细胞对照值减少50％活细胞数目所需要的药物的浓度。所有测试化合物的CC₅₀值>1μM。

如表4中所记录的测定中，式(I)的化合物是有活性的，其中‘A’表示EC₅₀<20μM，‘B’表示EC₅₀≥20μM且<100μM，以及‘C’表示EC₅₀≥100μM。

表4

实施例28

组合研究

在感染前24小时，以15x10⁴细胞/ml(15x10³细胞/孔)的密度将狗肾上皮MDCK细胞(ATCC,Manassas,VA)接种在具有透明底部的白色96-孔板的维持培养基(添加有10％FBS、1％青霉素/链霉素、1％非必需氨基酸、1％谷氨酰胺和1％HEPES(所有来自Mediatech,Manassas,VA)的DMEM培养基)中。在感染当天，将维持培养基从细胞中移出。在测定培养基(无酚红的MEM培养基，添加有0.3％FBS、1％青霉素/链霉素、1％非必需氨基酸、1％谷氨酰胺和1％HEPES(所有来自Mediatech,Manassas,VA)以及4μg/ml的TPCK-处理的胰蛋白酶(Affymetrix,Santa Clara,CA))中连续稀释化合物，并将其加入细胞中。为测定药物-药物相互作用(协同)，将一种化合物水平稀释，并将第二种化合物垂直稀释，以建立可变浓度的化合物组合的棋盘式矩阵(checker-board matrix)。使用流感菌株A/Port Chalmers/1/73(H3N2)(Virapur,San Diego CA)以0.001至0.05的MOI感染细胞，并在37℃，5％CO₂下孵育3天。将100μL的细胞上清液吸出，并向细胞中加入100μl

试剂(Promega,Madison,WI)。在R.T.下孵育10min后，在Victor X3多标记酶标仪(Perkin Elmer,Waltham,MA)上测量发光。同时测定未被感染的平行培养的细胞毒性。使用由M.N.Prichard和C.Shipman Jr.开发的MacSynergy^TM II工具(Prichard,M.N.等人,Antiviral Res.(1990)14(4-5):181-205)计算药物相互作用。

协同的体积(正体积)或拮抗的体积(负体积)代表两种药物的浓度每次改变的协同作用或拮抗作用的相对量。在Bliss独立模型基础上定义协同体积和拮抗体积。在该模型中，小于-25的协同体积表明拮抗相互作用，在-25至25范围的体积表明累加行为，在25至100范围的体积表明协同行为，而体积>100表明强的协同行为。化合物组合的体外累加行为、协同行为和强协同行为的确定，可用于预测向受感染的患者体内给予化合物组合的治疗益处。

表5提供了组合的协同体积结果。

表5

⁺获自Three Rivers Pharmaceuticals,LLC.

此外，尽管出于清楚和理解的目的通过说明性和示例性的方式详细地描述了上文，但本领域技术人员理解，在不脱离本公开内容精神的前提下可进行多种不同的修改。因此，应当清楚地理解本文所公开的形式仅为说明性的，且不意图限制本公开内容的范围，而是还包括属于本发明的真实范围和精神的所有修改和替代形式。

Claims

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：

(I)

其中：

R¹选自：氢、未取代的C_1-4烷基、-C(=O)Y¹、-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-C(=O)-Y¹、和-(CH₂)-O-C(=O)-O-Y¹；

R²选自：

氢、

任选被卤素、卤代C_1-4烷基、羟基或C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基、

未被取代的杂环基、

未被取代的环烷基(C_1-6烷基)、和

未被取代的芳基(C_1-6烷基)；

R^3a和R^3b独立地为氢或未取代的C_1-4烷基；

-------为单键或双键，并且R⁴和R⁵独立地选自：

氢、

任选被氘、卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(C_1-4烷基)-, H₂N-C(=O)-(C_1-4烷基)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或

取代的苯基、

任选被卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(CH₂)-,H₂N-C(=O)-(CH₂)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或

取代的芳基(C_1-6烷基)、和

取代的杂芳基，条件是R⁴和R⁵中的至少一个不为氢；或

-------为单键，并且R⁴和R⁵与它们所连接的碳在一起形成

、、

、

、

或

，其每一个任选被一个或多个各自独立地选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代；

R⁶选自：氢和卤素；和

Y¹选自：

未被取代的C_1-6烷基、

未被取代的C_3-6环烷基、

任选被C_1-4烷基或NO₂取代的芳基、

未被取代的杂芳基、

未被取代的杂环基、

，其中Het是未被取代的杂芳基或未被取代的杂环基；

，

，和

-CH(R⁷)NHR⁸，其中R⁷和R⁸独立地是氢或未被取代的C_1-4烷基；以及

其中

“杂环基”是指5至6元的包括1-5个杂原子的单环环体系，所述杂原子选自氧、硫和氮，所述环体系任选地含有处于此类方式的一个或多个不饱和键，使得完全离域的π-电子体系并不在遍及所有环中发生，并且所述环体系任选地包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团；

“芳基”是指苯基；

“杂芳基”是指在环中包括5至6个原子的单环，其中所述环具有完全离域的π-电子体系并且含有1至5个选自氮、氧和硫的杂原子；和

“环烷基”是指在环中包括3至8个原子的完全饱和的单环烃环体系。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-------为单键；R⁴为氢；和R⁵为任选被卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(CH₂)-,H₂N-C(=O)-(CH₂)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或

取代的芳基(C_1-6烷基)。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-------为单键；R⁴为任选被氘、卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(C_1-4烷基)-,H₂N-C(=O)-(C_1-4烷基)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或

取代的苯基；和R⁵为任选被氘、卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(C_1-4烷基)-, H₂N-C(=O)-(C_1-4烷基)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或

取代的苯基。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-------为单键；R⁴为任选被卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(CH₂)-, H₂N-C(=O)-(CH₂)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或取代的杂芳基；和R⁵为任选被卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(CH₂)-, H₂N-C(=O)-(CH₂)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或

取代的杂芳基。

5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-------为单键；R⁴为任选被氘、卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(C_1-4烷基)-,H₂N-C(=O)-(C_1-4烷基)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或

取代的苯基；和R⁵为任选被卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、苯基、氰基、NC(CH₂)-, H₂N-C(=O)-(CH₂)-、未被取代的杂芳基(C_1-6烷基)、或取代的杂芳基。

6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的。

7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是未被取代的。

8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳在一起形成任选被一个或多个各自独立地选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代的

。

10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

被一个或多个选自氟、氯、碘和C_1-4烷基的基团取代。

11.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是未被取代的。

12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳在一起形成

、、和

，其每一个任选被一个或多个各自独立地选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代。

13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

、

、或

被一个或多个选自氟、氯、碘和C_1-4烷基的基团取代。

14.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

、

、或

是未被取代的。

15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氢；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为任选被卤素、卤代C_1-4烷基、羟基或C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未取代的C_1-6烷基。

19.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未被取代的芳基(C_1-6烷基)；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢；R²为氢；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢；R²为任选被卤素、卤代C_1-4烷基、羟基或C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未被取代的C_1-6烷基。

25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢；R²为未被取代的芳基(C_1-6烷基)；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为未取代的C_1-4烷基；R²为氢；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为未取代的C_1-4烷基；R²为任选被卤素、卤代C_1-4烷基、羟基或C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

30.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未被取代的C_1-6烷基。

31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

32.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为未取代的C_1-4烷基；R²为未被取代的芳基(C_1-6烷基)；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

33.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为-C(=O)Y¹、-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-C(=O)-Y¹、或-(CH₂)-O-C(=O)-O-Y¹；R²为氢；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为-C(=O)Y¹，其中Y¹为未被取代的C_1-6烷基。

35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

36.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为-C(=O)Y¹、-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-C(=O)-Y¹、或-(CH₂)-O-C(=O)-O-Y¹；R²为任选被卤素、卤代C_1-4烷基、羟基或C_1-4烷氧基取代的C_1-6烷基；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

37.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为-C(=O)Y¹，其中Y¹为未被取代的C_1-6烷基。

38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为未被取代的C_1-6烷基。

39.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

40.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为-C(=O)Y¹、-C(=O)-O-Y¹、-(CH₂)-O-C(=O)-Y¹、或-(CH₂)-O-C(=O)-O-Y¹；R²为未被取代的芳基(C_1-6烷基)；R^3a为氢；R^3b为氢；和R⁶为氢。

41.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为-C(=O)Y¹或-(CH₂)-O-C(=O)-Y¹；并且Y¹为未被取代的C_1-6烷基。

42.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未被取代的；并且R⁵是未被取代的。

43.如权利要求1或40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹选自：

、

、

、和

。

44.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-------为双键。

45.一种化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

46.一种化合物，其中所述化合物选自：

和

或其药学上可接受的盐。

47.一种化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

48.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

49.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

50.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

51.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

52.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

53.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

54.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

55.一种化合物，其中所述化合物是，或其药学上可接受的盐。

56.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

57.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

58.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

59.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

60.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

61.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

62.一种化合物，其中所述化合物是

，或其药学上可接受的盐。

63.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是

或

。

64.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

65.有效量的权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于缓解或治疗正粘病毒病毒性感染的药物中的用途。

66.有效量的权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制正粘病毒复制的药物中的用途。

67.如权利要求65所述的用途，进一步包括使用一种或多种另外的药剂。

68.如权利要求66所述的用途，进一步包括使用一种或多种另外的药剂。

69.如权利要求65所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒。

70.如权利要求66所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒。

71.如权利要求67所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒；并且其中所述一种或多种另外的药剂选自：神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白质抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂和免疫调节剂。

72.如权利要求67所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒；并且其中所述一种或多种另外的药剂选自：金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼娜米韦、拉尼娜米韦辛酸酯、法匹拉韦、流感酶、金刚烷胺 HCl/奥司他韦/利巴韦林的三联组合、贝前列素、利巴韦林、(R)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-4,4-二甲基戊酸、和(2S,3S)-3-((5-氟-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸。

73.如权利要求69所述的用途，其中所述流感病毒为流感A。

74.如权利要求69所述的用途，其中所述流感病毒为流感B。

75.如权利要求69所述的用途，其中所述流感病毒选自：H1N1、H3N2、H5N1和H7N9。