CN107406554A - 多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由如下步骤制备的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物:在存在引发剂的情况下使烯属不饱和单体与含有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物于第一溶剂中聚合;除去第一溶剂;以及加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。另选地,本发明公开了一种由如下步骤制备的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物:在存在引发剂的情况下使烯属不饱和单体与含有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物于第一溶剂中聚合;加入处理溶剂,所述处理溶剂具有比第一溶剂高的沸点;施加热以选择性除去大部分第一溶剂;除去处理溶剂;以及加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。通过选择第二溶剂来选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。
Description
交叉引用
根据美国法典第35篇第119(e)节(35 U.S.C.§119(e))的规定,本申请要求提交于2015年2月9日的序列号为62/113815的美国临时专利申请的权益。特此将序列号为62/113815的美国临时专利申请以引用方式并入。
发明内容
本发明整体涉及多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物和制备多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的方法。更具体地,本发明涉及一种由如下步骤制备的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物:在存在引发剂的情况下使烯属不饱和单体与含有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物于第一溶剂中聚合以形成有机硅丙烯酸类混杂组合物;除去第一溶剂;以及加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。本发明另选地涉及一种由如下步骤制备的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物:在存在引发剂的情况下使烯属不饱和单体与含有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物于第一溶剂中聚合以形成有机硅丙烯酸类混杂组合物;加入处理溶剂,所述处理溶剂具有比第一溶剂高的沸点;施加热以选择性除去大部分第一溶剂;除去处理溶剂;以及加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。通过选择第二溶剂来选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。本发明还涉及由这些方法形成的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。
附图说明
阅读以下具体实施方式并参考附图,本发明的各种优势将变得明显。
图1为从在乙酸乙酯中聚合并分散在庚烷(a)和乙酸乙酯(b)中的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物干燥的高粘性混杂粘弹性聚合物膜和从在乙酸乙酯中聚合并分散在庚烷(c)和乙酸乙酯(d)中的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物干燥的低粘性混杂粘弹性聚合物膜的透射电子显微照片。显微照片中的浅色对应于丙烯酸酯相,并且深色对应于有机硅相。
图2示出了保存在环境和加速(在40℃下7天)条件下之后由乙酸乙酯或庚烷溶液浇铸的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的二甲基有机硅和氟碳剥离衬件的剥离力。
图3示出了共混以提供一定范围的丙烯酸酯含量的有机硅丙烯酸类混杂组合物和含硅压敏粘合剂组合物的共混物的粘弹性特性。该图示出了在乙酸乙酯和庚烷两者中制备的共混物。
图4示出了从在以提供一定范围的丙烯酸酯含量的有机硅丙烯酸类混杂组合物和含硅压敏粘合剂组合物的共混物中以2.5wt%布洛芬制备的贴剂中释放布洛芬1小时时的百分比。
图5示出了从在以提供一定范围的丙烯酸酯含量的有机硅丙烯酸类混杂组合物和含硅压敏粘合剂组合物的共混物中以1wt%***制备的贴剂中释放***6小时时的百分比。
图6示出了从在以提供一定范围的丙烯酸酯含量的有机硅丙烯酸类混杂组合物和含硅压敏粘合剂组合物的共混物中以2.5wt%利多卡因制备的贴剂中释放利多卡因1小时时的百分比。
虽然本发明易于作出各种修改和替代形式,但已在附图中以举例的方式示出并在本文中详细地描述了具体的实施方案。不过应当理解,本文并不意在将本发明局限于所公开的具体形式。相反,本发明涵盖落入本发明实质和范围内的所有修改方案、等同方案和替代方案。
具体实施方式
本发明涉及一种由如下步骤制备的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物:(i)提供含有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物,(ii)在存在引发剂的情况下使烯属不饱和单体与含硅压敏粘合剂组合物于第一溶剂中聚合以形成有机硅丙烯酸类混杂组合物,(iii)除去第一溶剂,以及(iv)加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。通过选择第二溶剂来选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。本发明的该实施方案在说明书中被称为本发明的实施方案一。本发明的实施方案一的方法还可选地包括在步骤(iii)之前使来自步骤(ii)的有机硅丙烯酸类混杂组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的步骤,其中通过该共混步骤来选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。另选地且优选地,本发明的实施方案一的方法还可选地包括在步骤(iv)之后使多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的步骤,其中通过该共混步骤来选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。本发明还涉及由该方法形成的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。
在另选的实施方案中,本发明涉及一种由如下步骤制备的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物:(i)提供含有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物,(ii)在存在引发剂的情况下使烯属不饱和单体与含硅压敏粘合剂组合物于第一溶剂中聚合以形成有机硅丙烯酸类混杂组合物,(iii)加入处理溶剂,其中处理溶剂具有比第一溶剂高的沸点,(iv)施加热使得选择性地除去大部分第一溶剂,(v)除去处理溶剂,以及(vi)加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。通过选择第二溶剂来选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。本发明的另选的实施方案在说明书中被称为本发明的实施方案二。本发明的实施方案二的方法还可选地包括在步骤(iii)之前使来自步骤(ii)的有机硅丙烯酸类混杂组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的步骤,其中通过该共混步骤来选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。另选地且优选地,本发明的实施方案二的方法还可选地包括在步骤(vi)之后使多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的步骤,其中通过该共混步骤来选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。本发明还涉及由该方法形成的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。
如本文所用,术语“混杂组合物”是指由聚合在一起的两种不同的化学组合组成的组合物并且旨在表示不止两种亚种类的简单共混物。如本文所用,术语“有机硅丙烯酸类混杂物”是指由两种不同的化学组合组成的混杂组合物,其中两种不同的化学组合是有机硅和聚丙烯酸酯。如本文所用,术语“非混杂压敏粘合剂组合物”是指仅由一种化学组合(通常为有机硅或丙烯酸酯)组成的压敏粘合剂。如本文所用,术语“粘弹性”是指当经历变形并且呈现时间依赖性的应变时具有粘性和弹性特征的特性。如本文所用,术语“多相”是指具有或包含不止一个相。该特性的特征在于具有在连续相中悬浮的至少一个其它相的域或液滴的主相或连续相。如本文所用,术语“分散体”是指其中如它将在溶液中一样一种材料分散在不同的材料中但不溶解的体系。如本文所用,术语“含硅压敏粘合剂组合物”是指羟基阻端的聚二甲基硅氧烷和三甲基甲硅烷氧基-羟基阻端的硅酸酯树脂溶液的缩合产物。
本发明的方法有利于选择性地控制所得的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。根据第二溶剂的选择,所得的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物如通过选择第二溶剂而选择性地控制的包含(1)连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸类内相,或者(2)连续的丙烯酸类外相和不连续的有机硅内相。换句话说,分散在连续的有机硅外相中的丙烯酸类域或分散在连续的丙烯酸类外相中的有机硅域可以根据需要通过使用本文所述的方法选择第二溶剂来选择性地控制一样来实现。这些排布通过在有机硅与丙烯酸酯聚合物之间存在键合来实现。
多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的物理化学特性受哪个相是外相并且哪个相是内相的影响。此外,多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的药物释放特性也受哪个相是外相并且哪个相是内相的影响。本发明的方法有利于基于所实现的相或域排布来控制、调节或调整多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的物理化学特性和药物释放特性的能力。
含硅压敏粘合剂组合物
用于本发明的含硅压敏粘合剂组合物包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团。应当理解,含硅压敏粘合剂组合物可只包含丙烯酸酯官能团、只包含甲基丙烯酸酯官能团、或者包含丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团这两者。含硅压敏粘合剂组合物优选以基于100重量份有机硅丙烯酸类混杂组合物的约5至约95重量份,更优选约25至75重量份,还更优选约40至60重量份的量存在于有机硅丙烯酸类混杂组合物中。
有利地,用于本发明的含硅压敏粘合剂组合物包含压敏粘合剂与含硅封端剂的缩合反应产物。如将在下文中另外说明,含硅封端剂为含硅压敏粘合剂组合物提供丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团。应当理解,在本发明的描述的情境中,术语“压敏粘合剂”与术语“含硅压敏粘合剂组合物”是区别明显的。如本文所述,含硅压敏粘合剂组合物优选地为压敏粘合剂与含硅封端剂的反应产物。也就是说,含硅压敏粘合剂组合物基本上是用本文所述的一种或多种封端剂阻端的压敏粘合剂。使封端剂和压敏粘合剂反应以形成含硅压敏粘合剂组合物。
含硅压敏粘合剂组合物优选地包含有机硅树脂和有机硅聚合物的缩合反应产物。优选地,有机硅树脂以30至80重量份的量反应以形成压敏粘合剂,并且有机硅聚合物以20至70重量份的量反应以形成压敏粘合剂。这两个重量份均基于100重量份的压敏粘合剂。虽然不是必需的,但是压敏粘合剂可包含催化量的缩合催化剂。各种有机硅树脂和有机硅聚合物适用于制备压敏粘合剂。
用于本发明实施方案的优选的有机硅树脂包括一种包含式R3 3SiO1/2的三有机甲硅烷氧基单元和式SiO4/2的四官能甲硅烷氧基单元以三有机甲硅烷氧基单元与每个四官能甲硅烷氧基单元的比例为约0.6至0.9的共聚物,其中每个R3独立地表示具有1至6个碳原子的一价烃基基团,并且优选的有机硅聚合物包含至少一种含末端以TR3ASiO1/2单元阻端的AR3SiO单元的聚二有机硅氧烷,其中聚二有机硅氧烷具有在25℃下约100厘泊至约30,000,000厘泊的粘度,每个A基团独立地选自R3或具有1至6个碳原子的卤代烃基基团,每个T基团独立地选自R3、OH、H或OR4,并且每个R4独立地为具有1至4个碳原子的烷基基团。
如上所述,本发明的实施方案的压敏粘合剂具有一定浓度的硅键合羟基基团(即硅烷醇),并且含硅封端剂进一步被定义为阻端剂。再次地,术语阻端剂和封端剂在本领域和说明书中可互换使用。使阻端剂和压敏粘合剂缩合以产生含硅压敏粘合剂组合物。更具体地,使阻端剂与所述浓度的硅键合羟基基团反应以对压敏粘合剂进行封端。如上通常所述,一旦阻端剂与压敏粘合剂反应,则组合物中硅烷醇的浓度为5,000至15,000,更通常为8,000至13,000ppm。
虽然不是必需的,但是压敏粘合剂优选以基于压敏粘合剂的固体重量%计为85.0至99.9重量份的量存在于含硅压敏粘合剂组合物中,并且含硅封端剂优选以基于压敏粘合剂的固体重量%计为0.1至15重量份的量存在于含硅压敏粘合剂组合物中。更优选地,压敏粘合剂优选以基于压敏粘合剂的固体重量%计为90.0至99.9重量份的量存在于含硅压敏粘合剂组合物中,并且含硅封端剂优选以基于压敏粘合剂的固体重量%计为0.05至10重量份的量存在于含硅压敏粘合剂组合物中。通常,压敏粘合剂具有50至65%,更通常为60%的固体重量%。
在本发明的实施方案中,在压敏粘合剂已经形成后,即,构成压敏粘合剂的有机硅树脂和有机硅聚合物已经反应后,可以引入阻端剂以便与压敏粘合剂反应。在这种情况下,在有机硅树脂和有机硅聚合物已发生缩合反应以形成压敏粘合剂之后,使含硅封端剂与压敏粘合剂反应。
另选地,可使阻端剂与有机硅树脂和有机硅聚合物原位反应,使得阻端剂随着有机硅树脂和有机硅聚合物反应而存在。也就是说,在此原位情形下,在有机硅树脂和有机硅聚合物反应之前或在此期间引入阻端剂。在此原位情形的任何情况下,有机硅树脂和有机硅聚合物在存在含硅封端剂的情况下反应,并且含硅封端剂与有机硅树脂和有机硅聚合物随着有机硅树脂和有机硅聚合物缩合反应以形成压敏粘合剂而原位反应。
在本发明的一个优选的实施方案中,含硅封端剂选自丙烯酸酯官能化硅烷、丙烯酸酯官能化硅氮烷、丙烯酸酯官能化二硅氮烷、丙烯酸酯官能化二硅氧烷、甲基丙烯酸酯官能化硅烷、甲基丙烯酸酯官能化硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能化二硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能化二硅氧烷以及它们的组合。
另选地,可将在本发明的实施方案中使用的阻端剂描述为具有通式(XYR2Si)2D,其中X为通式AE-的一价基团,其中E为-O-或-NH-并且A为丙烯酰基基团或甲基丙烯酰基基团,Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基基团,R为甲基或苯基基团,并且D为二价或三价可水解的有机基团。优选地,D为-O-或-NH-。最优选地,该特定的阻端剂选自双(3-甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氮烷、双(3-丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氮烷、双(3-甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷、双(3-丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷以及它们的组合。
丙烯酰基基团提供利用丙烯酸酯官能团封端的含硅封端剂,并且甲基丙烯酰基基团提供利用甲基丙烯酸酯官能团封端的含硅封端剂。
更进一步地,可将阻端剂描述为具有通式XYR1 bSiZ3-b,其中X为通式AE-的一价基团,其中E为-O-或-NH-并且如上所述A为丙烯酰基基团或甲基丙烯酰基基团,Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基基团,R’为甲基或苯基基团,Z为可水解的一价有机基团或卤素,以及b为0、1或2。优选地,可水解的一价有机基团具有通式R”O-,其中R”为亚烷基基团。最优选地,这种特定的阻端剂选自3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)三甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三异丙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基硅氮烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲基氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲基硅氮烷以及它们的组合。
如上所述,第二含硅封端剂可与本发明的实施方案中的含硅封端剂或阻端剂一起使用。这种第二含硅封端剂与含硅封端剂的不同之处在于第二含硅封端剂不含丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯官能团。如果包括,则第二含硅封端剂、有机硅阻端剂与含硅封端剂和压敏粘合剂一起形成组合物的反应产物。第二含硅封端剂能够产生阻端的三有机甲硅烷基单元。
形成有机硅丙烯酸类混杂组合物
用于本发明的实施方案的有机硅丙烯酸类混杂组合物是粘弹性组合物。优选地,它们采取压敏粘合剂(通常也称为PSA)的形式;然而,粘弹性组合物也可以是非粘合剂材料,如在成膜剂中。有机硅丙烯酸类混杂组合物包含含硅压敏粘合剂组合物、烯属不饱和单体与引发剂在存在溶剂的情况下的反应产物。也就是说,有机硅丙烯酸类混杂组合物是这些反应物(含硅压敏粘合剂组合物、烯属不饱和单体与引发剂在存在溶剂的情况下)之间的化学反应的产物。术语“压敏粘合剂”和缩写“PSA”在整个说明书中可互换使用。作为仅一个示例,含硅压敏粘合剂组合物也可称为含硅PSA组合物。用于本发明的有机硅丙烯酸类混杂组合物也可称为有机硅丙烯酸酯混杂组合物;术语“有机硅丙烯酸类混杂组合物”与本说明书中的术语“有机硅丙烯酸酯混杂组合物”可互换使用。如本文所用,术语有机硅丙烯酸酯和有机硅丙烯酸类旨在表示不仅是基于有机硅的亚种类和基于丙烯酸酯的亚种类的简单共混。相反,这些术语表示包含已聚合在一起的基于有机硅的亚种类和基于丙烯酸酯的亚种类的聚合混杂种类。
烯属不饱和单体
如上所述,烯属不饱和单体是一种与含硅压敏粘合剂组合物和引发剂一起反应以形成本发明的实施方案中使用的有机硅丙烯酸类混杂组合物的反应物。更具体地,在制备本发明的实施方案中使用的有机硅丙烯酸类混杂组合物的方法中,一旦提供了如上所述的含硅压敏粘合剂组合物,就可在存在引发剂的情况下使烯属不饱和单体与含硅压敏粘合剂组合物于第一溶剂中聚合以形成有机硅丙烯酸类混杂组合物。烯属不饱和单体优选基于100重量份的有机硅丙烯酸类混杂组合物计以约5至约95重量份,更优选25至75重量份,还更优选约40至约60重量份的量存在于有机硅丙烯酸类混杂组合物中。虽然本发明主要描述为包括一种烯属不饱和单体,但是应当理解,不止一种烯属不饱和单体,即烯属不饱和单体的组合,可与含硅压敏粘合剂组合物和引发剂一起聚合,更具体地共聚。通常,通过烯属不饱和单体与含硅压敏粘合剂组合物的反应形成的有机硅丙烯酸类混杂组合物的丙烯酸类部分通常形成为类似于基于丙烯酸酯的PSA与单体的组合,该单体可广泛地描述为主要单体和改性单体,如1999年,Donatas Satas,Satas&Associates公司,华威,R.I.出版的压敏粘合剂技术手册,第三版,第19章(Chapter 19 of the Handbook of Pressure SensitiveAdhesive Technology,Third Edition,Donatas Satas,Satas&Associates,1999,Warwick,R.I.)中广泛所述。
所述烯属不饱和单体可以是具有至少一个碳碳双键的任何单体。优选地本发明的方法中使用的烯属不饱和单体是选自脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及它们的组合的化合物。应当理解,脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯和脂环族甲基丙烯酸酯化合物的每一种包含烷基基团。这些化合物的烷基可包括至多20个碳原子。
可选作烯属不饱和单体之一的脂族丙烯酸酯选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸月桂酯以及它们的混合物。可选作烯属不饱和单体之一的脂族甲基丙烯酸酯选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸异戊酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸月桂酯以及它们的混合物。可以选作烯属不饱和单体之一的脂环族丙烯酸酯为丙烯酸环己酯,并且可以选作烯属不饱和单体之一的脂环族甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸环己酯。
本文作为极性单体所述的某些其它单体可用作烯属不饱和单体并且可包含补充性官能团,如羟基官能团。如本文所用的极性单体为具有至少一个极性基团(如羟基、烷氧基、氨基和烯基杂环)的丙烯酸单体或甲基丙烯酸单体。可用于本发明的这些极性单体的示例包括但不限于通过自由基聚合反应可聚合的两性、阴离子、阳离子或阴离子性质的亲水性烯属不饱和单体。这些极性单体的更具体示例包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、乙酸乙烯酯、乙烯基乙酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸氨基乙酯、甲基丙烯酸氨基乙酯、2-N,N,N-三甲基铵丙烯酸乙酯、2-N,N,N-三甲基铵甲基丙烯酸乙酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸或它们的盐等。
在存在引发剂的情况下使烯属不饱和单体与含硅压敏粘合剂组合物于第一溶剂中聚合。通常优选在50℃至100℃、更优选在65℃至90℃的温度下使烯属不饱和单体与含硅压敏粘合剂组合物在存在引发剂的情况下于第一溶剂中的聚合。应当理解,本发明的方法可在间歇法、半连续法或连续法中使用。本发明的方法也是“灵活的”,因为该方法考虑了添加一种或多种烯属不饱和单体的速率控制,这也有助于如下所述控制有机硅与丙烯酸类的比例。
第一溶剂
用于形成有机硅丙烯酸类混杂组合物的第一溶剂降低了反应混合物的粘度,从而使得充分的混合和热传递。第一溶剂可以是对反应成分为惰性的并且不会干扰反应本身的任何合适的物质。第一溶剂可以是但不限于脂族烃,如己烷和庚烷;酮,如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮;酯,如乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯;具有低于250℃的沸点和低于100厘泊的粘度的具有直链、环状或支链结构的低粘度硅油,如八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和六甲基二硅氧烷;以及上述溶剂中两种或更多种的混合物。第一溶剂的量优选以基于反应物和溶剂的总量计约30至约95重量份,更优选约40至约85重量份,还更优选约50至约75重量份的量存在。优选地,第一溶剂具有比第二溶剂低的沸点,以有利于如下所述的在工艺中的溶剂调换。
引发剂
应当理解,存在经设想用于本发明以引发含硅压敏粘合剂组合物和烯属不饱和单体的聚合以形成有机硅丙烯酸类混杂组合物的许多不同引发机理。然而,优选的引发剂是本领域已知的自由基引发剂,并且在2004年,新泽西州,George Odian,Wiley-Interscience编著的聚合原理第3章,第4版,(Chapter 3 of Principles ofPolymerization,Fourth Edition,George Odian,Wiley-Interscience,2004,NewJersey)中详细描述。通常,自由基引发剂包括过氧化物、偶氮化合物、氧化还原引发剂和光引发剂。用于本发明的最优选的自由基引发剂选自过氧化物、偶氮化合物以及它们的组合。引发剂优选以基于100重量份的有机硅丙烯酸类混杂组合物计0.005至3重量份,更优选0.01至2重量份的量存在于有机硅丙烯酸类混杂组合物中。
在烯属不饱和单体与含硅压敏粘合剂组合物的聚合期间,可根据需要控制和优化有机硅与丙烯酸类的比例。有机硅与丙烯酸类的比例可通过在该方法中和在该方法期间的各种机理来控制。一个此类机理的示例性示例为将一种或多种烯属不饱和单体以受控的速率添加到含硅压敏粘合剂组合物中。在某些应用中,可能期望的是使基于有机硅的亚种类或有机硅总含量超过基于丙烯酸酯的亚种类或丙烯酸总含量。在其他应用中,可能期望的是情况恰好相反。如上所述,与最终应用无关,通常优选的是,含硅压敏粘合剂组合物优选以基于100重量份的有机硅丙烯酸类混杂组合物计约5至约95重量份,更优选约25至约75重量份,还更优选约40至约60重量份的量存在于有机硅丙烯酸类混杂组合物中。
有机硅丙烯酸类混杂组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的可选步骤
可选地,在步骤(ii)之后,将来自步骤(ii)的有机硅丙烯酸类混杂组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混。该共混步骤有利于选择性地控制如下所述的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。非混杂压敏粘合剂组合物包括但不限于其它有机硅压敏粘合剂组合物、丙烯酸类压敏粘合剂组合物、聚氨酯压敏粘合剂组合物、天然橡胶压敏粘合剂组合物、合成橡胶压敏粘合剂组合物和共混物,例如物理共混物。一种这样的共混物是丙烯酸类和橡胶压敏粘合剂组合物的共混物。
另选地,本文所述的方法可选地且优选地进一步包括如下详细描述的将如下所述的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的步骤。
在本发明的实施方案一、步骤(iii)中除去第一溶剂
在本发明的实施方案一中,在形成有机硅烷丙烯酸类混杂组合物时,在步骤(iii)中除去第一溶剂到基于100重量份的有机硅丙烯酸酯混杂固体计小于5重量份,优选小于1重量份。可通过合适的溶剂去除技术包括但不限于加热、真空或它们的组合除去第一溶剂。
在本发明的实施方案一、步骤(iv)中加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混
杂粘弹性组合物
在本发明的实施方案一中,在步骤(iii)中除去第一溶剂之后,在步骤(iv)中加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。关于多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的更多细节详述如下。通常在搅拌下加入第二溶剂以有利于反应成分的混合。第二溶剂可以是但不限于挥发性有机硅(六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、环状聚甲基硅氧烷(cyclomethicone)等),脂族溶剂(己烷、环己烷、庚烷、异十二烷等),芳族溶剂(甲苯、二甲苯灯),酮(丙酮、甲基乙基酮等),酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等),卤化溶剂(二氯甲烷、氟利昂等),矿油精(naptha,Stoddard溶剂等)以及它们的组合。第二溶剂的量优选以基于反应物的总量计约5至约95重量份,更优选约20至约80重量份,还更优选约40至约60重量份的量存在。加入的第二溶剂的量和所得的混合物粘度与期望的最终用途(例如,涂覆或喷涂)相匹配。
在本发明的实施方案二、步骤(iii)中加入处理溶剂
在本发明的实施方案二中,在步骤(ii)中形成有机硅丙烯酸类混杂组合物并且可选地部分除去第一溶剂时,在步骤(iii)中将处理溶剂加入有机硅丙烯酸类混杂组合物中。优选地,处理溶剂具有比第一溶剂高的沸点。通常在搅拌下加入处理溶剂以有利于反应成分的混合。处理溶剂可以是但不限于挥发性有机硅(六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、环状聚甲基硅氧烷等),脂族溶剂(己烷、环己烷、庚烷、异十二烷等),芳族溶剂(甲苯、二甲苯灯),酮(丙酮、甲基乙基酮等),酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等),卤化溶剂(二氯甲烷、氟利昂等),矿油精(naptha,Stoddard溶剂等)以及它们的组合,条件是选择用于实施方案二中的处理溶剂具有比第一溶剂高的沸点。
使用具有比第一溶剂高的沸点的处理溶剂对促进在下面详细描述的下一步骤(步骤(iv))中施加热时除去第一低沸点溶剂是重要的。第一溶剂与处理溶剂的沸点之间的差异使得如下详述的施加热时的选择性除去第一溶剂以达到所需量。
处理溶剂的量优选以基于材料的总量计约5至约95重量份,更优选约20至约80重量份,还更优选约40至约60重量份的量存在。
在本发明的实施方案二、步骤(iv)中施加热以选择性地除去第一溶剂
在本发明的实施方案二中,在加入处理溶剂时,在步骤(iv)中在70℃至200℃的温度下施加热使得选择性地除去第一溶剂。温度可更优选为70℃至150℃,使得选择性地除去大部分第一溶剂到基于100重量份的总溶剂计小于30重量份,优选小于20重量份。如上所述,施加热使得优选地除去第一低沸点溶剂。
在本发明的实施方案二、步骤(v)中除去处理溶剂
在本发明的实施方案二中,在步骤(iv)之后,在步骤(v)中除去处理溶剂到基于100重量份的有机硅丙烯酸酯混杂固体计小于5重量份,优选小于1重量份。可通过合适的溶剂去除技术包括但不限于加热、真空或它们的组合除去处理溶剂。
在本发明的实施方案二、步骤(vi)中加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混
杂粘弹性组合物
在本发明的实施方案二中,在步骤(v)中除去处理溶剂之后,在步骤(vi)中加入第二溶剂以形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。关于多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的更多细节详述如下。通常在搅拌下加入第二溶剂以有利于反应成分的混合。第二溶剂可以是但不限于挥发性有机硅(六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、环状聚甲基硅氧烷(cyclomethicone)等),脂族溶剂(己烷、环己烷、庚烷、异十二烷等),芳族溶剂(甲苯、二甲苯灯),酮(丙酮、甲基乙基酮等),酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等),卤化溶剂(二氯甲烷、氟利昂等),矿油精(naptha,Stoddard溶剂等)以及它们的组合。第二溶剂的量优选以基于反应物的总量计约5至约95重量份,更优选约20至约80重量份,还更优选约40至约60重量份的量存在。加入的第二溶剂的量和所得的混合物粘度与期望的最终用途(例如,涂覆或喷涂)相匹配。
多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物
本发明的方法有利于选择性地控制所得的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布或域排布。根据第二溶剂的选择,所得的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物如通过选择第二溶剂而选择性地控制的包含(1)连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸类内相,或者(2)连续的丙烯酸类外相和不连续的有机硅内相。在连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸类内相存在的情况下,丙烯酸类域围绕有机硅亚域。在连续的丙烯酸类外相和不连续的有机硅内相存在的情况下,有机硅域围绕丙烯酸类亚域。
通过选择第二溶剂来选择性地控制或操控多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布或域排布。换句话说,多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的外相随着制备和再分散多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的第二溶剂的选择而变化。多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的物理化学特性可通过实现的相排布或域排布来选择性地控制。同样地,通过选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布,可根据需要选择地控制或调整多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的药物释放特性。可根据需要来实现分散在连续的有机硅外相中的丙烯酸类域。相比之下,例如,还可根据需要来实现分散在连续的丙烯酸类外相中的有机硅域。例如,在第二溶剂是庚烷的情况下,多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物包含有机硅外相。这在例如当需要较高剪切强度时的设置中可能是需要的。例如,在第二溶剂是乙酸乙酯的情况下,多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物包含丙烯酸酯外相。这在例如当需要较高的粘性时的设置中可能是需要的。可使用本文所述的方法根据需要选择性地控制或调节的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的物理化学特性包括但不限于粘性、粘合性、衬件的剥离、药物溶解度、活性物质释放、活性物质释放曲线、流变学(蠕变行为,包括冷流)和粘度。将域排布选择成匹配与贴剂构造、活性物质递送、处理条件等相关的特定材料性能的要求。
优选地,在通过本文所述方法形成的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物中有机硅与丙烯酸酯的比例为5份有机硅比95份丙烯酸酯、或95份有机硅比5份丙烯酸酯,以有利于选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。更优选地,有机硅与丙烯酸酯的比例为20份有机硅比80份丙烯酸酯、或80份有机硅比20份丙烯酸酯,以有利于选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。还更优选地,有机硅与丙烯酸酯的比例为40份有机硅比60份丙烯酸酯、或60份有机硅比40份丙烯酸酯,以有利于选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。
多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物可以液体形式或作为固体输送以用作热熔体。
多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的可选
步骤
可选地,一旦形成多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物(即,在本发明的实施方案一中的步骤(iv)之后或本发明的实施方案二中的步骤(vi)之后),使多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混。该共混步骤有利于选择性地控制多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。非混杂压敏粘合剂组合物包括但不限于其它有机硅压敏粘合剂组合物、丙烯酸类压敏粘合剂组合物、聚氨酯压敏粘合剂组合物、天然橡胶压敏粘合剂组合物、合成橡胶压敏粘合剂组合物和共混物,例如物理共混物。
多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的用途
可使用任何合适的技术包括但不限于本领域已知的基于溶剂的涂覆技术(包括刮刀翻转、凹版印刷等)将多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物施用或涂覆在基质上。可将多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物干燥以在基质上形成粘弹性聚合物膜。干燥可通过任何合适的技术包括但不限于使用常规烘箱和本领域已知的其它加热技术进行。另选地,可将组合物喷涂到所需的基质上并使其干燥。在基质上的粘弹性聚合物膜层可以是根据混杂组合物和域排布而发粘的或非粘性的。粘弹性聚合物膜可以是压敏粘合剂或非粘性成膜剂。上述详细描述的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的物理化学特性被赋予膜。上述详细描述的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的药物释放特性也被赋予膜。
在本发明中描述的许多应用中,包括胶带、标签和透皮药物递送体系,通常需要使用背衬层和剥离层。背衬层可以是用于诸如选自聚合物膜(例如聚乙烯、聚酯、聚酰亚胺、聚烯烃、聚丙烯、聚氨酯、PTFE等),金属箔,玻璃布,PTFE涂覆玻璃布,纸材(例如绉纱、超级压花工艺等),布料,非织造材料,泡沫(例如聚氨酯、丙烯酸酯、有机硅、氯丁橡胶等)和橡胶(例如有机硅、丁基等)的这些的胶带的典型的基质中的任一种。剥离衬件通常在诸如纸材或膜的背衬上提供,并且在干燥和/或固化步骤完成之后被施用到多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物上。适用于基于有机硅的PSA和基于丙烯酸酯的PSA两者以及本发明的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的三种一般类型的剥离涂层是本领域已知的并且可商购:基于有机硅的剥离衬件(例如DowSyl-offTM 7680,道康宁公司,密苏里州米德兰(Dow Corning Corp.,Midland MI)),基于全氟聚醚的剥离衬件(例如3M1022剥离衬件)和基于氟有机硅的剥离衬件(例如DowSyl-offTM Q2-7785)。用于特定应用的剥离衬件将取决于在除去第二溶剂以形成粘弹性聚合物膜之后的最终多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的域排布。如果有机硅相是外相,则优选氟化的剥离衬件,而如果丙烯酸酯相是外相,则可优选基于有机硅剥离衬件。
这些粘合剂(多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物)也特别适用于需要将医疗装置粘附到皮肤或身体上的其它电子监测和医疗装置附件应用。特别适用该材料的其它最终用途包括用于保护和/或递送活性剂到皮肤、指甲、毛发或其它生物组织的成膜剂。成膜剂是如下这些粘弹性材料,当应用于诸如皮肤、齿状物、粘液或植物的生物基质时,它们形成粘附到生物基质上并且执行所需功能的粘弹性材料的薄而柔性的连续的、半连续的或不连续的层。膜的典型功能包括将活性剂递送到生物表面的表面、生物表面的中间层或完全通过生物表面。另选地,膜可用于保护皮肤免受外部刺激,包括污染、水分或化学物质。另选地,本发明的材料可用作半固体药物递送组合物的组分,其中它们可赋予制剂增稠性、亲和性和其它益处。
本发明的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的一个特别重要的应用是在透皮药物递送体系中。透皮药物递送体系包括活性剂和用作压敏粘合剂的本发明的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。下面详细描述在透皮药物递送体系情境下的活性剂和其与多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的关系。如本领域技术人员所理解的,透皮药物递送体系是结构性的,并且可以是许多形式,包括但不限于贴剂、膜、多层敷料、贮存器体系以及它们的组合。活性剂在透皮药物递送体系中用于使受控的透皮递送到达基质。透皮药物递送体系还可但不是必需的包括用于支撑多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的背衬层,和/或用于保护多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的剥离衬件和/或在活性剂的受控的透皮递送到达基质之前的活性剂。本发明的透皮药物递送体系的一个优选应用是用活性剂处理使用者或患者。因此,基质通常是使用者的皮肤,并且在该优选应用中,使用者在其皮肤上施用并穿戴透皮药物递送体系。活性剂可以是适合于透皮递送至基质的任何组分。
当将本发明的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物用于透皮药物递送体系时,提供了许多优点。例如,可选择性地控制相排布以实现期望的穿戴特性。多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物可影响药物溶解度,从而防止透皮装置或贴剂内的药物结晶。多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物还可影响药物溶解度和药物在透皮装置的干燥膜内分隔的位置。本文所述的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物可用于透皮药物递送应用,以帮助控制来自透皮装置或贴剂的药物的洗脱速率。
如本领域技术人员所理解的,活性剂可以不同形式存在于透皮药物递送体系中,这取决于哪种形式产生最佳递送特征,例如如下所述释放的释放速率和总释放量。例如,在药物的情况下,药物可以是其游离碱或酸形式,或以盐、酯或任何其它药学上可接受的衍生物的形式,或甚至作为分子复合物的组分。
掺入透皮药物递送体系中的活性剂的量根据多种因素而变化,这些因素包括但不限于具体的活性剂、所需的治疗效果以及体系提供治疗的时间跨度。对于大多数活性剂,活性剂穿过皮肤的通过率在透皮递送中为速率限制步骤。因此,活性剂的量和释放速率通常被选择为使得长时间地提供特征在于零阶时间依赖性的透皮递送。透皮药物递送体系中的最小量的活性剂是基于在该体系提供治疗的时间跨度中穿过皮肤或其它基质的活性剂的量来选择的。优选地,透皮药物递送体系中的活性剂的量按体系的重量计约0.1%至约60%,更优选地为按该体系的重量计约0.3%至约50%,而对于本发明允许的较低药物剂量,最优选地为按该体系的重量计约1.0%至约30%。透皮药物递送体系的重量至少为活性剂和多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的组合重量。用于本文所述的透皮药物递送体系的活性剂的示例可包括但不限于高血压药(诸如ACE抑制剂和β-阻滞剂),类固醇(包括皮质类固醇以及其它天然和合成类固醇),激素(包括雄激素和***,以及孕激素),抗真菌剂(包括咪唑类抗真菌剂和噻唑类抗真菌剂),抗栓剂(如苯并咪唑),止痛药(诸如阿片类和类固醇),***(诸如哌甲酯)和其它局部和经皮给药的活性剂。
当然,透皮药物递送体系还可含有已知的加速活性剂通过皮肤或其它基质递送的其它试剂。这些其它试剂在本领域中也被称为皮肤渗透增强剂或渗透增强剂、加速剂、佐剂和吸收促进剂,并且在本文中统称为“增强剂”。这些增强剂包括具有各种不同的作用机理的那些,包括具有改善活性剂在多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物内的溶解性和扩散性的功能的那些以及例如通过改变角质层吸收水分的能力、软化皮肤、改善皮肤渗透性、充当渗透辅助剂或毛囊打开剂或者改变皮肤(包括边界层)状态而改善经皮吸收的那些。这些增强剂中的一些具有不止一种作用机理,但本质上它们起到增强活性剂递送到基质的作用。
多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的其它应用包括但不限于胶带、标签、便条、绷带、透皮药物递送体系(例如贴剂)、医疗装置附件、唇膏、指甲油、发胶、毛发固定剂和其它化妆品、转印粘合剂、层合粘合剂、表面起泡和减振。多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的使用允许通过选择性地控制域排布来控制这些最终产物的物理化学特性以赋予最终产品所需的物理特性,例如最小的冷流、合适的剥离、粘附、热响应、主动释放和穿戴特性。
实施例
如本文所呈现,以下实施例示出与制备本发明的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物相关的细节,其旨在示例而非对本发明进行限制。除非有相反的说明,否则实施例中所有的份数和百分比均按重量计,并且所有的测量值都是在约23℃下的测量值。
实施例1:在乙酸乙酯中制备含硅压敏粘合剂组合物
PSA 1是含硅压敏粘合剂组合物,并且通过将羟基阻端的聚二甲基硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基-羟基阻端的硅酸酯树脂溶液和二甲苯一起以约72%的非挥发物含量(%NVC)共混在反应容器中来制备。然后将混合物加热至约115℃。使无水氨气通过溶液以促进“凝结”缩合反应。在完成凝结反应之后,利用加热和真空从反应混合物中除去挥发性组分(诸如二甲苯、氨和低分子量有机硅材料)。将粘合剂固体重新溶解在乙酸乙酯中以获得60%的固体含量。在乙酸乙酯中再溶剂化后,通过向釜中的含硅压敏粘合剂组合物中加入基于粘合剂固体计算的适量的3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基氯代硅烷并且将其混合预定时间使含硅压敏粘合剂组合物官能化以完成反应。加入碳酸氢钠以中和产生的盐酸,并且随后通过过滤除去。在连续搅拌下进行甲基丙烯酸酯封端反应。
实施例2:在庚烷中制备含硅压敏粘合剂组合物
PSA 2是含硅压敏粘合剂组合物,并且通过将羟基阻端的聚二甲基硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基-羟基阻端的硅酸酯树脂溶液和二甲苯一起以约72%的非挥发物含量(%NVC)共混在反应容器中来制备。然后将混合物加热至约115℃。使无水氨气通过溶液以促进“凝结”缩合反应。在完成凝结反应之后,利用加热和真空从反应混合物中除去挥发性组分(诸如二甲苯、氨和低分子量有机硅材料)。将粘合剂固体重新溶解在庚烷中以获得60%的固体含量。在庚烷中再溶剂化后,通过向釜中的含硅压敏粘合剂组合物中加入基于粘合剂固体计算的适量的3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基氯代硅烷并且将其混合预定时间使含硅压敏粘合剂组合物官能化以完成反应。加入碳酸氢钠以中和产生的盐酸,并且随后通过过滤除去。在连续搅拌下进行甲基丙烯酸酯封端反应。
实施例3:在乙酸乙酯中制备低粘性有机硅丙烯酸类混杂组合物
PSA 3是由如下制备的低粘性有机硅丙烯酸类混杂组合物:在合适的反应器中,以下列比例加入材料:加入25%丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA),25%丙烯酸甲酯(MA),50%基于固体封端的含硅PSA组合物(实施例1的PSA 1),乙酸乙酯和Vazo 67引发剂(0.145份/100份单体)以形成预反应混合物(58.5%反应物)。将该预反应混合物中的材料搅拌约30分钟,直至彻底均匀。混合后,将等分试样(总量的约25%)的预反应混合物和乙酸乙酯加入到玻璃衬里的反应器中以获得浓度为22.8%的预反应混合物、77.2%溶剂。将反应温度设定在78℃。一旦达到反应温度,混合物反应60分钟,然后使用计量泵将剩余的预反应混合物在3小时内送入反应器中。然后使反应器中的混合物在78℃下反应另外20小时。向其中加入六甲基二硅氮烷和三氟乙酸以阻端粘合剂上剩余的羟基官能团,并且混合预定的时间。在封端反应结束时,加入2-丙醇和去离子水,并且随后汽提以除去残留的三氟乙酸并且形成有机硅丙烯酸类混杂组合物。
实施例4:在庚烷中制备低粘性有机硅丙烯酸类混杂组合物
使用实施例2的PSA 2和庚烷代替乙酸乙酯作为溶剂,以与实施例3相似的方式来制备PSA 4。
实施例5:在乙酸乙酯中制备高粘性有机硅丙烯酸类混杂组合物
PSA 5是类似的高粘性有机硅丙烯酸类混杂组合物并且制备如下:在合适的反应器中,以下列比例加入材料:加入30%2-EHA,20%MA,50%封端的含硅PSA组合物(实施例1的PSA 1)固体,乙酸乙酯和Vazo 67引发剂(0.145份/100份单体)以形成预反应混合物(58.5%反应物)。将该预反应混合物中的材料搅拌约30分钟,直至彻底均匀。混合后,将等分试样(总量的约25%)的预反应混合物和乙酸乙酯加入到玻璃衬里的反应器中以获得浓度为22.8%的预反应混合物、77.2%溶剂。将反应温度设定在78℃。一旦达到反应温度,混合物反应60分钟,然后使用计量泵将剩余的预反应混合物在3小时内送入反应器中。然后使反应器中的混合物在78℃下反应另外20小时。向其中加入六甲基二硅氮烷和三氟乙酸以阻端粘合剂上剩余的羟基官能团,并且混合预定的时间。在封端反应结束时,加入2-丙醇和去离子水,并且随后汽提以除去残留的三氟乙酸并且形成有机硅丙烯酸类混杂组合物。
实施例6:在庚烷中制备高粘性有机硅丙烯酸类混杂组合物
使用实施例2的PSA 2和庚烷代替乙酸乙酯作为溶剂,以与实施例5相似的方式来制备PSA 6。
实施例7:制备多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物
将PSA 3-6挤出以除去第一溶剂(乙酸乙酯或庚烷),并且以基于重量的50%固体重新分散在第二溶剂(乙酸乙酯或庚烷)中,以产生多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。
表1
制备多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物中使用的材料
样品号 | 有机硅丙烯酸类混杂组合物 | 溶剂1 | 溶剂2 |
PSA 7 | 实施例3 | 乙酸乙酯 | 庚烷 |
PSA 8 | 实施例3 | 乙酸乙酯 | 乙酸乙酯 |
PSA 9 | 实施例4 | 庚烷 | 庚烷 |
PSA 10 | 实施例4 | 庚烷 | 乙酸乙酯 |
PSA 11 | 实施例5 | 乙酸乙酯 | 庚烷 |
PSA 12 | 实施例5 | 乙酸乙酯 | 乙酸乙酯 |
PSA 13 | 实施例6 | 庚烷 | 庚烷 |
PSA 14 | 实施例6 | 庚烷 | 乙酸乙酯 |
可通过调节用于产生粘合剂的丙烯酸类单体的比例来控制混杂压敏粘合剂的物理特性。使用50%2-EHA和50%MA的比例产生的混杂物作为有机硅-丙烯酸类混杂PSA的丙烯酸酯组分具有比使用60%2-EHA和40%MA比例产生的PSA作为丙烯酸酯组分的粘性低的相对粘性。这些粘合剂可分别被称为“低粘性”和“高粘性”。聚合溶剂为乙酸乙酯或庚烷。通过加热除去溶剂,并且将等份试样的粘合剂固体重新溶解在乙酸乙酯或庚烷中。
发现重新溶解在乙酸乙酯中的粘合剂(PSA 3-6)的外观与重新溶解在庚烷中的那些不同。当材料重新溶解在乙酸乙酯中以达到50%固体时,最终产品的外观为不透明的浅黄色。当所得材料分散在庚烷中以达到50%固体时,最终产品为白色。然而,无论第一溶剂或2-EHA∶MA的比例如何,重新分散在各自的第二溶剂中的材料的外观是相同的。结果示于表2中。
表2
在乙酸乙酯或庚烷作为第二溶剂中的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的
外观
除了根据所选择的第二溶剂观察到的色差外,还注意到分散在乙酸乙酯中的材料表现出与分散在庚烷中的材料表现出的那些不同的倾倒和流动行为。在视觉检查溶剂化的粘合剂之后,证实了几批粘合剂的挥发物含量为在标称的51%+/-1%,并且使用配备有合适纺锤体的布氏粘度计RVT(Brookfield RVT)粘度计进行粘度测定。庚烷中的材料需要3号纺锤体,而乙酸乙酯中的材料需要5号纺锤体。粘度计的读数设定为50RPM。材料在庚烷中的粘度显着低于溶于在乙酸乙酯中的粘度。
还使用流变测量的ARES(Rheometrics ARES)流变仪来评估干燥的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的流变行为。将2克至3克之间量的粘合剂溶液倒入到1022含氟聚合物剥离衬件上,并且在环境条件下静置60分钟。为了实现基本上无溶剂的粘合剂膜,将它们放置在110℃+/-10℃的烘箱中60分钟。将膜从烘箱中取出并使其平衡至室温。然后将膜从剥离衬件中取出并且折叠以形成正方形。使用Carver压机压缩它们以消除气泡。
流变仪配备有8mm平板,并且将间隙调零。将样品装载在板之间并且压缩。将流变仪的烘箱加热至30℃,并且将样品压缩至1.5+/-0.1mm。修整多余的粘合剂并且记录最后的间隙。执行以0.01至100rad/s之间的频率扫描/以下设置:温度=30℃;应变=0.5-1%,并且在3点/十点收集数据。注意到与由乙酸乙酯浇铸的那些相比,由庚烷浇铸的粘合剂中Eta*值较低。结果示于表3中。
表3
在乙酸乙酯或庚烷中聚合并且再溶于乙酸乙酯或庚烷中的有机硅丙烯酸类混杂
压敏粘合剂固体的挥发物含量、粘度和流变值
通过透射电子显微镜(TEM)证实了多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的干膜的相排布差异。在TEM中,有机硅显示为深色,而丙烯酸酯为浅色。高粘性粘合剂和低粘性粘合剂表现出相似的相排布,根据粘合剂分散在其中并且由其浇铸的第二溶剂,其中当粘合剂分散在庚烷并且由庚烷浇铸时为有机硅连续相和丙烯酸酯域,当粘合剂分散在乙酸乙酯并且由乙酸乙酯浇铸时为丙烯酸酯连续相和有机硅域。图1示出从在乙酸乙酯中聚合并分散在庚烷(a)和乙酸乙酯(b)中的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物干燥的高粘性混杂粘弹性聚合物膜和从在乙酸乙酯中聚合并分散在庚烷(c)和乙酸乙酯(d)中的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物干燥的低粘性混杂粘弹性聚合物膜的透射电子显微照片。显微照片中的浅色对应于丙烯酸酯相,并且深色对应于有机硅相。
实施例8:多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的胶带特性
通过将PSA 11和PSA 12湿法浇铸到剥离衬件(1022或基于二甲基有机硅的剥离衬件)上来制备层合物,在110℃下干燥5分钟,1密耳干燥厚度,使用2kg的2通道辊利用2密耳聚酯膜(Mylar)层合。还通过将PSA 11和PSA 12湿法浇铸到2密耳聚酯膜(Mylar)上来制备层合物,在110℃干燥5分钟,1密耳干燥厚度,使用2kg的2通道辊利用剥离衬件(1022或基于二甲基有机硅的剥离衬件)层合。使用英斯特朗张力计(Instron Tensiometer)测量浇铸在两个剥离衬件上的层合物的衬件剥离力(1英寸宽的条)。在由乙酸乙酯或庚烷浇铸的材料之间没有可观察到的与含氟聚合物衬件的差异。在由庚烷浇铸时,具有从二甲基有机硅(二甲基)衬件的较高的剥离力。此外,层合物在40℃下老化7天后,由不同溶剂浇铸的粘合剂之间的剥离力差异更显着。这些结果表明,粘合剂在由庚烷浇铸时保持为有机硅外相并且在由乙酸乙酯初始浇铸甚至老化后时保持为丙烯酸酯外相。图2示出了保存在环境和加速(在40℃下7天)条件下之后由乙酸乙酯或庚烷溶液浇铸的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的二甲基有机硅和氟碳剥离衬件的剥离力。
通过将PSA 7-14湿法浇铸在1022剥离衬件上来制备层合物以实现1密耳(约25微米)干燥厚度。然后将它们转移层合到2密耳的聚酯膜上,并且使用20lb的2通道辊来确保完全层合。去除剥离衬件后,测量材料的粘合强度和内聚强度。
使用英斯特朗张力计(Instron Tensiometer)测量1英寸(2.54cm)宽条带对抛光的不锈钢的粘合特性。使用5lb的2通道辊将粘合带粘合到不锈钢板上,并且在测试之前允许停留20分钟。测量并且记录以12英寸/分钟除去从180°剥离的不锈钢板中的粘合剂的力。
使用1平方英寸的粘合剂层合材料测量粘合剂的内聚特性,该粘合剂层合材料使用5lb的2通道辊粘附在抛光不锈钢上。将1kg重量从膜中悬浮,并将通过重量下降测量的实现内聚破坏所需的时间记录为静态剪切。
发现在多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物中具有相同比例的有机硅与丙烯酸酯和2-EHA∶MA的粘合剂可具有由于溶剂诱导的相排布引起的由在浇铸并且干燥后的材料的外相(有机硅或丙烯酸酯)确定的不同水平的适当性。例如,由两种溶剂浇铸的材料的内聚强度表明,由于溶剂诱导的相排布,由庚烷浇铸的粘合剂显示出比由乙酸乙酯浇铸的粘合剂的剪切强度测量高的剪切强度测量(即较高的内聚强度)。由庚烷浇铸的膜中观察到的较高的内聚强度转化为较高的抗蠕变行为和冷流动性。
相反,由乙酸乙酯浇铸的膜中观察到的较低的内聚强度转化为较高的柔软度和柔和的皮肤粘附力。与由乙酸乙酯浇铸的那些相比,由庚烷浇铸的粘合剂的剥离粘合力和静态剪切测量显示在表4中。
表4
由两种不同的溶剂浇铸的混杂粘弹性聚合物膜的剥离粘合力和静态剪切测量
实施例9:粘合剂穿戴研究#1
医用粘合剂的最终用途是粘附在人的皮肤上。进行了一项研究,以确定本发明的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物如何起到将贴剂粘附到人的皮肤上的作用。选择两种粘合剂用于本研究:高粘性混杂粘合剂(PSA 12)和高粘性有机硅压敏粘合剂。选择作为比较例的有机硅PSA是DowBIO-PSA 7-4302压敏粘合剂,商业化的与胺相容的有机硅粘合剂,可购自道康宁公司(Dow Corning Corp.)。
通过将约10克每种粘合剂倾倒在2密耳厚的聚酯基质上来制备贴剂。使用恒定的速度和压力朝向层合物的端部下拉设计成用于提供3密耳厚的涂层的涂层条,直到在聚酯基质上形成均匀的膜。将层合物在室温下脱挥发5分钟,然后在92℃下在强制空气烘箱中放置另外5分钟。将层合物从烘箱中取出并且在进一步处理之前使其在环境温度下在实验罩中平衡至少16小时。
将剥离衬件(1022)放置在经涂覆的膜上。使用20磅的2通道辊将剥离衬件固定到经涂覆的膜上,以确保充分的层合。修整样品以除去多余的剥离衬件。使用拱形打孔机制备用于研究的具有7.54cm2的面积的适量圆形贴剂。将所有样品置于塔式自密封袋(TowerSelf Seal Pouches)中,并且对包装进行标签和密封。
四名志愿者将两块贴剂施用于上臂。要求志愿者提供在7天的时间内的每个贴剂的粘附性的数值分数。贴剂的粘附性的评分***如下所示:
0=≥90%粘附(基本上不翘起皮肤)
1=≥75%至<90%粘附(仅有些边缘翘起皮肤)
2=≥50%至<75%粘附(少于一半的贴剂翘起皮肤)
3=>0%至<50%粘附但不分离(超过一半的贴剂翘起皮肤而不脱落)
4=0%粘附-贴剂分离(贴剂完全翘起皮肤)
因此,较低的分数表示贴剂显示出对皮肤更粘附。
志愿者提供的分数列于表5和表6。可以看出,评估有机硅贴剂(比较例)为表明所有研究中≥90%的粘附(基本上不翘起皮肤)的完全零的调查对象的数目低于在评估为所有研究中获得完全分数的混杂物的调查对象的数目。事实上,对于有机硅PSA,两个贴剂完全分离(一个在第5天,另一个在第6天)。混杂物在所有志愿者试用期间显示出完美的分数。
表5
对于有机硅贴剂提供的分数
表6
对于混杂粘弹性聚合物膜(PSA 12)贴剂提供的分数
实施例10-粘合剂穿戴研究#2
进行了第二穿戴研究以比较由乙酸乙酯(PSA 12)浇铸的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物和由庚烷(PSA 11)浇铸的相同的压敏固体之间的穿戴时间。如实施例9的第一研究那样进行样品制备。共有五名志愿者施用两个由乙酸乙酯(PSA 12)浇铸的贴剂和两个由庚烷(PSA 11)浇铸的贴剂。将面积为7.54cm2的圆形贴剂施用到其右上臂或左上臂上总共7天(168小时)。为了限制施用贴剂的波动性,贴剂由一名指定人员施用,并且参与者对治疗盲目接受。所有其它研究参数与第一穿戴研究相同,除了添加如下所示的对冷流的评分。志愿者提供的分数列于表7和表8中。
表7
对于由庚烷浇铸的混杂粘弹性聚合物膜(PSA 11)提供的分数
表8
对于由乙酸乙酯浇铸的混杂粘弹性聚合物膜(PSA 12)提供的分数
冷流的得分
冷流是在使用期间围绕透皮贴剂形成深色环,并且表示从贴剂渗出粘合剂。对经历冷流的贴剂拍摄图片,以帮助评分。透皮贴剂的冷流分数如下所示:
0=未观察到冷流
1=贴剂上观察到的冷流(贴剂的深色边缘)
2=皮肤上观察到的冷流最小<1mm
3=皮肤上观察到的冷流≥1mm
观察两种类型的粘合剂贴剂的冷流;然而,由庚烷浇铸的混杂粘弹性聚合物膜主观评价为不太强烈。从志愿者收到的响应列于表9和表10中。
表9
对于由庚烷浇铸的混杂粘弹性聚合物膜(PSA 11)中的冷流的响应
表10
对于由乙酸乙酯浇铸的混杂粘弹性聚合物膜(PSA 12)中的冷流的响应
当比较时,当穿戴7天时由乙酸乙酯浇铸并且具有丙烯酸酯外相的混杂粘合剂(PSA 12)比由庚烷浇铸的具有有机硅外相的粘合剂具有更好的粘合(穿戴)特性。然而,由庚烷(PSA 11,有机硅外相)浇铸的混杂粘合剂比由乙酸乙酯(PSA 12,丙烯酸酯外相)浇铸的混杂粘合剂显示出较少的冷流性。
实施例11-域排布对溶解度的影响
汉森(Hansen)溶解度参数提供了数学预测一种材料是否会溶解在另一种材料中并形成溶液的手段。基于汉森溶解度参数预测除了庚烷和乙酸乙酯以外哪些溶剂将溶解混杂固体并且列于表11中。
表11
预测其它溶剂中的溶解度
这些预测的溶解度在实验室中得到证实,如表12所示。汉森溶解度参数被确定为其它溶剂的良好预测因子,因此使得其它溶剂的实用性超过大多数实验中使用的溶剂的实用性。对具有50∶50 EHA∶MA比并且由乙酸乙酯(PSA 3,丙烯酸酯外相)干燥的“低粘性”混杂物、具有50∶50 EHA∶MA比并且由庚烷(PSA 4,有机硅外相)干燥的“低粘性”混杂物和具有60∶40 EHA∶MA比并且由庚烷(PSA 6,有机硅外相)干燥的“高粘性”混杂物进行测量溶解度。这是通过将混杂固体与按重量计等量的溶剂一起放置在广口瓶中并且放置在混合轮上来进行的。这些研究表明,通过溶剂选择来控制相排布,可操控材料的溶解度并且材料的溶解度主要受外相影响;例如,表11表明庚烷是有机硅的良好溶剂并且是丙烯酸酯的不良溶剂(65∶35 EHA∶MA),并且表12中的数据证实,当有机硅相为外相时(如在PSA 4中),在庚烷中的溶解度得到增强。
表12
各种溶剂中的溶解度
表12注意:无溶解度-溶剂仍然澄清;不完全溶解-溶剂变得浑浊,但保留>10%的固体几乎完全溶解-保留<5%的固体;溶剂完全吸收-固体膨胀但保持形状
实施例12:通过共混控制域排布
该实施例显示出通过共混其它有机硅导致域取向的变化对流变学的影响。
在乙酸乙酯中制备有机硅丙烯酸酯混杂粘弹性组合物,其中48.8%丙烯酸酯由50∶50 2EHA∶MA组成,如实施例3之前所述。在完全除去溶剂(强制空气烘箱,100℃下24小时)后,将混杂物分散在乙酸乙酯(50.6%不挥发物含量)和庚烷(49.7%不挥发物含量)中。对于这些溶剂化混杂组合物中的每一种,与其它溶剂一起加入其它有机硅PSA以提供0-48.8wt%的丙烯酸酯比例,以实现所有样品的50wt%的非挥发物含量(参见表13)。混合过夜后,将样品在剥离衬件上干燥以除去所有溶剂。干燥的样品在配备有8mm不锈钢平行板的TA ARES流变仪上进行测试。将样品压缩至1.5+/-0.1mm并修整。在30℃下以0.1至100rad/s的0.5%应变和5pts/十进行频率扫描。
表13
有机硅丙烯酸酯混杂物和含硅压敏粘合剂组合物的共混物
在图3中48.8%的丙烯酸酯(样品12-10和12-18)的数据点对应于分散在乙酸乙酯和庚烷中(不共混入有机硅PSA)的混杂物,其分别显示低模量和高模量。0%丙烯酸酯(样品12-1和12-11)的数据点对应于用于与混杂组合物共混的有机硅PSA。对于由庚烷干燥的样品,在整个丙烯酸酯浓度范围内有机硅是外部连续相;然而,随着丙烯酸酯含量的降低,模量和复数粘度稳定增加。对于由乙酸乙酯干燥的样品,从48.8%丙烯酸酯开始丙烯酸酯是外部连续相。然而,随着丙烯酸酯含量的降低,模量和复数粘度缓慢增加,直到丙烯酸酯含量达到约22-24wt%,此时相转变并且有机硅变成外部连续相。此时,由乙酸乙酯分散体和庚烷分散体干燥的材料的流变学数据重叠。
实施例13:布洛芬释放
该实施例显示出通过共混其它有机硅导致域取向的变化对布洛芬释放的影响。
在乙酸乙酯中制备有机硅丙烯酸酯混杂粘弹性组合物(称为混杂物),其中48.8%丙烯酸酯由50∶50 2EHA∶MA组成,如实施例3之前所述。在完全除去溶剂(强制空气烘箱,100℃下24小时)后,将混杂物分散在乙酸乙酯(50.6%不挥发物含量)中。对于这些溶剂化混杂组合物,与其它溶剂一起加入其它有机硅PSA以提供5-40wt%的丙烯酸酯比例,以实现所有样品的50wt%的非挥发物含量和2.5wt%布洛芬(参见表14)。共混过夜后,将粘合剂涂覆在含氟聚合物剥离衬件上,并且在70℃下干燥15分钟以除去溶剂。干燥后,将粘合剂转移层合到2密耳Mylar上;最终涂层重量为7.0±0.5mg/cm2。
表14
布洛芬制剂
使用7/16″冲头从每个制剂层合物上冲压。去除剥离衬件,并且将贴剂粘附到较大的剥离衬件上。使用1″冲头从涂覆在2密耳Mylar上的DowBIO-PSA 7-4302片(具有2-3密耳施用器)中冲压超层合物。从超层合物中除去剥离衬件,并且将超层合物放置在贴剂的顶部,保持贴剂居中。然后将具有粘附的贴剂的超层合物转移到预充满约3mL受体流体的Franz扩散单元(约5mL,0.636cm2渗透区域)中。将贴剂粘附到单元后,将供体盖帽盖住就位,并将单元用受体液体填充至全体积。在每个单元的填充处记录实验的开始(在单元之间使用1min的交错以适应样品和再填充所需的时间)。使用Logan手册Franz扩散装置电磁搅拌单元并保持在32℃。对于本研究,使用磷酸盐缓冲液(PBS)pH 7.4,在0.5、1、1.5、2、4和6小时进行1mL部分置换。
结果(图4)显示,1小时后释放的布洛芬的量随着贴剂中的丙烯酸酯wt%增加而降低。然而,在20-25wt%丙烯酸酯之间的斜率上存在偏差,这是与相变反应结果的观察到的流变特性的变化(示于实施例12)相对应的丙烯酸酯wt%的范围。这些结果表明,可通过操控混杂材料的相排布来调节或调整来自这些有机硅丙烯酸酯混杂粘弹性组合物的药物递送。
实施例14:***释放
该实施例显示出通过共混其它有机硅导致域取向的变化对***释放的影响。
在乙酸乙酯中制备有机硅丙烯酸酯混杂粘弹性组合物(称为混杂物),其中48.8%丙烯酸酯由50∶50 2EHA∶MA组成,如实施例3之前所述。在完全除去溶剂(强制空气烘箱,100℃下24小时)后,将混杂物分散在乙酸乙酯(50.6%不挥发物含量)中。对于这些溶剂化混杂组合物,与其它溶剂一起加入其它有机硅PSA以提供5-40wt%的丙烯酸酯比例,以实现所有样品的50wt%的非挥发物含量和1.0wt%***(参见表15)。共混过夜后,将粘合剂涂覆在含氟聚合物剥离衬件上,并且在92℃下干燥5分钟以除去溶剂。干燥后,将粘合剂转移层合到2密耳Mylar上;最终涂层重量为6.6±0.7mg/cm2。
表15
***制剂
使用7/16″冲头从每个制剂层合物上冲压。去除剥离衬件,并且将贴剂粘附到较大的剥离衬件上。使用1″冲头从涂覆在2密耳Mylar上的DowBIO-PSA 7-4302片(具有2-3密耳施用器)中冲压超层合物。从超层合物中除去剥离衬件,并且将超层合物放置在贴剂的顶部,保持贴剂居中。然后将具有粘附的贴剂的超层合物转移到预充满约3mL受体流体的Franz扩散单元(约5mL,0.636cm2渗透区域)中。将贴剂粘附到单元后,将供体盖帽盖住就位,并将单元用受体液体填充至全体积。在每个单元的填充处记录实验的开始(在单元之间使用1min的交错以适应样品和再填充所需的时间)。使用Logan手册Franz扩散装置电磁搅拌单元并保持在32℃。对于该研究,使用在去离子水中40%v/v PEG-400,在0.5、1、1.5、2、4和6小时进行3mL部分置换。
这些结果显示(图5),6小时后释放的***的量随着贴剂中的丙烯酸酯wt%的增加而降低,直到20-25wt%的丙烯酸酯,这是与作为相转变的结果的观察到的流变特性的变化(实施例12中示出)相对应的丙烯酸酯wt%的范围。在这一点上,随着丙烯酸酯含量的增加,释放量实际增加并且保留量基本恒定。这些结果表明,可通过操控混杂材料的相排布来调节或调整来自这些有机硅丙烯酸酯混杂粘弹性组合物的药物递送。在样品14-1中结晶的***导致非常低的释放量,因此在图5中未示出。
实施例15:利多卡因释放
该实施例显示出通过共混其它有机硅导致域取向的变化对利多卡因释放的影响。
在乙酸乙酯中制备有机硅丙烯酸酯混杂粘弹性组合物(称为混杂物),其中48.8%丙烯酸酯由50∶50 2EHA∶MA组成,如实施例3之前所述。在完全除去溶剂(强制空气烘箱,100℃下24小时)后,将混杂物分散在乙酸乙酯(50.6%不挥发物含量)中。对于这些溶剂化混杂组合物,与其它溶剂一起加入其它有机硅PSA以提供5-40wt%的丙烯酸酯比例,以实现所有样品和2.5wt%利多卡因的50wt%的非挥发物含量(参见表16)。共混过夜后,将粘合剂涂覆在含氟聚合物剥离衬件上,并且在70℃下干燥15分钟以除去溶剂。干燥后,将粘合剂转移层合到2密耳Mylar上;最终涂层重量为10.9±0.5mg/cm2。
表16
利多卡因制剂
使用7/16″冲头从每个制剂层合物上冲压。去除剥离衬件,并且将贴剂粘附到较大的剥离衬件上。使用1″冲头从涂覆在2密耳Mylar上的DowBIO-PSA 7-4302片(具有2-3密耳施用器)中冲压超层合物。从超层合物中除去剥离衬件,并且将超层合物放置在贴剂的顶部,保持贴剂居中。然后将具有粘附的贴剂的超层合物转移到预充满约3mL受体流体的Franz扩散单元(约5mL,0.636cm2渗透区域)中。将贴剂粘附到单元后,将供体盖帽盖住就位,并将单元用受体液体填充至全体积。在每个单元的填充处记录实验的开始(在单元之间使用1min的交错以适应样品和再填充所需的时间)。使用Logan手册Franz扩散装置电磁搅拌单元并保持在32℃。对于本研究,使用PBS pH 7.4,在0.5、1、1.5、2、4和6小时进行1mL部分置换。
结果显示(图6),1小时后释放的利多卡因的量随着贴剂中的丙烯酸酯wt%增加而降低。然而,在20-25wt%丙烯酸酯之间的斜率上存在偏差,这是与相变反应结果的观察到的流变特性的变化(示于实施例12)相对应的丙烯酸酯重量百分比的范围。这些结果表明,可通过操控混杂材料的相排布来调节或调整来自这些有机硅丙烯酸酯混杂粘弹性组合物的药物递送。
实施例16:溶剂调换
加入乙酸乙酯将PSA 8稀释至42%固体。由此,将约371g加入到配备有顶置式混合器、Dean-Stark分离器、冷凝器和溶剂进料管线的500mL三颈圆底烧瓶中。使用干燥的N2覆盖设定在115℃的油浴中加热的反应器。将溶液在恒定搅拌下加热,除去约149g乙酸乙酯,以得到约70%的NVC。因此,使用泵通过进料管线将约86g正庚烷加入到反应器中。加入第二溶剂后,恢复汽提,并且除去约105g溶剂,以得到约78%的NVC。
溶剂调换后,将溶剂完全除去(强制空气烘箱,100℃下24小时),以测试相转化对溶解度的影响。作为比较例,还将PSA 8干燥以除去溶剂。
干燥后,将固体放入单独的广口瓶中,并且加入正庚烷以制备60%的NVC。将广口瓶放置在混合轮上以分散。
表17
溶剂调换结果
该实施例显示,从乙酸乙酯到庚烷的溶剂调换有利于控制相排布,导致除去庚烷时的有机硅外相。通过这样做,更容易将材料分散到另一种溶剂中,有机硅相比丙烯酸酯相具有更大的溶解度。
尽管已在本文中详细描述并在附图部分以举例方式说明了本发明的具体实施方案,但可易于对本发明作出各种修改和更改。不过应当理解,本文并不意在将本发明局限于所公开的具体形式。相反,本发明涵盖落入由所附权利要求限定的本发明的实质和范围内的所有修改方案、等同方案和替代方案。
Claims (16)
1.一种制备多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(i)提供包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团以及下列物质的缩合反应产物的含硅压敏粘合剂组合物:
有机硅树脂,
有机硅聚合物,和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂,其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b,其中
X为通式AE-的一价基团,
其中E为-0-或-NH-,并且A为丙烯酰基基团或甲基丙烯酰基基团,
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基基团,
R′为甲基或苯基基团,
Z为可水解的一价有机基团或卤素,并且
b为0或1;
其中使所述有机硅树脂和有机硅聚合物反应以形成压敏粘合剂,其中在所述有机硅树脂和有机硅聚合物反应之前、期间或之后引入所述含硅封端剂,并且其中:
在所述有机硅树脂和有机硅聚合物已发生缩合反应以形成所述压敏粘合剂之后,使所述含硅封端剂与所述压敏粘合剂反应;或者
使所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和有机硅聚合物原位反应;
(ii)在存在引发剂的情况下,使烯属不饱和单体与步骤(i)的含硅压敏粘合剂组合物在50℃至100℃的温度下于第一溶剂中聚合以形成有机硅丙烯酸类混杂组合物;
(iii)除去所述第一溶剂;以及
(iv)加入第二溶剂以形成所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物,其中通过选择所述第二溶剂来选择性地控制所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。
2.一种制备多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(i)提供包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团以及下列物质的缩合反应产物的含硅压敏粘合剂组合物:
有机硅树脂,
有机硅聚合物,和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂,其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b,其中
X为通式AE-的一价基团,
其中E为-0-或-NH-,并且A为丙烯酰基基团或甲基丙烯酰基基团,
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基基团,
R′为甲基或苯基基团,
Z为可水解的一价有机基团或卤素,并且
b为0或1;
其中使所述有机硅树脂和有机硅聚合物反应以形成压敏粘合剂,其中在所述有机硅树脂和有机硅聚合物反应之前、期间或之后引入所述含硅封端剂,并且其中:
在所述有机硅树脂和有机硅聚合物已发生缩合反应以形成所述压敏粘合剂之后,使所述含硅封端剂与所述压敏粘合剂反应;或者
使所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和有机硅聚合物原位反应;
(ii)在存在引发剂的情况下,使烯属不饱和单体与步骤(i)的含硅压敏粘合剂组合物在50℃至100℃的温度下于第一溶剂中聚合以形成有机硅丙烯酸类混杂组合物;
(iii)加入处理溶剂,其中所述处理溶剂具有比所述第一溶剂高的沸点;以及
(iv)在70℃至150℃的温度下施加热,使得选择性地除去大部分所述第一溶剂;
(v)除去所述处理溶剂;以及
(vi)加入第二溶剂以形成所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物,其中通过选择所述第二溶剂来选择性地控制所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,所述方法还包括在步骤(iii)之前使来自步骤(ii)的有机硅丙烯酸类混杂组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的步骤,其中通过所述共混步骤来选择性地控制所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。
4.根据权利要求1所述的方法,所述方法还包括在步骤(iv)之后使所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的步骤,其中通过所述共混步骤来选择性地控制所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。
5.根据权利要求2所述的方法,所述方法还包括在步骤(vi)之后使所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物与非混杂压敏粘合剂组合物共混的步骤,其中通过所述共混步骤来选择性地控制所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所得的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物包含通过选择所述第二溶剂而选择性控制的连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸类内相。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所得的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物包含通过选择所述第二溶剂而选择性控制的连续的丙烯酸类外相和不连续的有机硅内相。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述第二溶剂选自挥发性有机硅、脂族溶剂、芳族溶剂、酮、酯、卤化溶剂、矿油精、以及它们的组合。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中在所述第二溶剂为庚烷的情况下,所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物包含有机硅外相。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中在所述第二溶剂为乙酸乙酯的情况下,所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物包含丙烯酸酯外相。
11.一种由前述权利要求中任一项所述的方法形成的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物。
12.一种由前述权利要求中任一项所述的方法形成的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物,其中有机硅与丙烯酸酯的比例为5至95份有机硅比95至5份丙烯酸酯,以选择性地控制所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布。
13.一种粘弹性聚合物膜,所述粘弹性聚合物膜通过将由前述权利要求中任一项所述的方法形成的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物施用到基质上并且随后除去所述第二溶剂的方法而形成。
14.根据权利要求13所述的粘弹性聚合物膜,其中所述多相压敏粘合剂用于透皮药物递送体系、压敏粘合剂膜、成膜剂或医疗装置附件中。
15.一种透皮药物递送体系,所述透皮药物递送体系包含至少一种活性物质以及由权利要求1-10中任一项所述的方法形成的多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物,其中能够通过选择性地控制所述多相有机硅丙烯酸类混杂粘弹性组合物的相排布来调整活性物质从所述透皮药物递送体系的释放。
16.根据权利要求13或14所述的粘弹性聚合物膜,其中所述多相压敏粘合剂允许在用于透皮药物递送体系、压敏粘合剂膜、成膜剂或医疗装置附件时控制和调节所述粘弹性聚合物膜的物理特性和溶解度特性。
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