BR112020021173A2

BR112020021173A2 - Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina

Info

Publication number: BR112020021173A2
Application number: BR112020021173-7A
Authority: BR
Inventors: Gabriel Wauer; Frank Seibertz
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2018-04-17
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2021-01-19
Also published as: CN112040936A; EP3781138B1; EP3781138A1; JP2021522187A; US20210161832A1; WO2019201755A1; CA3096557A1

Abstract

a presente invenção refere-se a sistemas terapêuticos transdérmicos (tts) para a administração transdérmica de solifenacina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA A ADMINISTRAÇÃO TRANS- DÉRMICA DE SOLIFENACINA".

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transdérmica de solifenacina, processos de fabricação e usos dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] O ingrediente ativo solifenacina, (18,3'R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-8-il-1-fenil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato — (CosHa6N2O,>, CAS Nº 242478-37-1), é um antagonista competitivo do receptor mus- carínico. Os receptores muscarínicos desempenham um papel impor- tante em várias funções importantes mediadas colinergicamente, inclu- indo contrações do músculo liso da bexiga urinária e estimulação da secreção salivar.

[0003] Os produtos contendo solifenacina estão comercialmente disponíveis para administração oral. O comprimido VESIcareG&, indica- do para o tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de inconti- nência urinária de urgência, urgência e frequência urinária, contém 5 mg ou 10 mg de succinato de solifenacina para administração uma vez ao dia. No entanto, para pessoas que precisam de cuidados, como pa- cientes acamados, pacientes com demência ou pacientes que têm difi- culdade em engolir, como idosos, a administração oral é difícil. Além disso, a administração diária representa um grande fardo para o paci- ente.

[0004] Os sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) para a ad- ministração transdérmica de agentes ativos têm várias vantagens so- bre outros sistemas de aplicação. Em comparação com as formas de dosagem oral, por exemplo, são observados menos efeitos colaterais. Além disso, devido ao modo simples de aplicação, mais comodidade é obtida para o paciente. Em particular, períodos de administração mais longos na pele de pacientes humanos são benéficos para a conformi- dade. No entanto, é tecnicamente desafiador fornecer ao TTS taxas de permeação suficientes do agente ativo por períodos de tempo confor- me necessário e com as propriedades físicas desejadas e as proprie- dades de desgaste desejadas.

[0005] Relatórios relacionados a substâncias que aumentam a permeabilidade transdérmica de agentes ativos são conhecidos, no entanto, tal potencializador de permeação transdérmica também pode afetar negativamente o perfil de liberação do agente ativo, por exem- plo, em que a liberação é muito rápida no início do período de dosa- gem e fornece uma falha do sistema por períodos de dosagem mais longos. O potencializador de permeação transdérmica comumente usado também pode retardar a liberação do agente ativo devido a transformações físicas ou químicas do agente ativo e pode afetar ne- gativamente as propriedades físicas (por exemplo, adesividade, pro- priedades de fluxo frio) do TTS e pode causar irritação na pele.

[0006] Existe uma necessidade na técnica de um TTS para a ad- ministração transdérmica de solifenacina que não tenha os problemas mencionados acima. Em particular, existe uma necessidade de um TTS para a administração transdérmica de solifenacina, que fornece uma distribuição contínua de solifenacina ao longo de um período de tempo prolongado e é particularmente adequado para uma terapia de vários dias com uma única aplicação, melhorando assim a adesão do paciente.

OBJETOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] É um objetivo de certas modalidades da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina).

[0008] É um outro objetivo de certas modalidades da presente in-

venção fornecer um TTS para a administração transdérmica de solife- nacina (por exemplo, base de solifenacina) que fornece uma taxa de permeação que é suficiente para atingir uma dose terapeuticamente eficaz.

[0009] É ainda um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina) com uma elevada utilização do agente ativo, ou seja, um TTS, que não requer uma alta quantidade em excesso de um agente ativo para fornecer um desempenho de liberação suficiente du- rante um período de administração.

[0010] É um objetivo de certas modalidades da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina), que requer uma quantidade rela- tivamente pequena de solifenacina contida na mesma e fornece uma taxa de permeação suficiente de solifenacina ao longo do período de administração (por exemplo, ao longo de 24 horas ou 72 horas).

[0011] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina), que requer uma área relativamente pequena de libe- ração e fornece uma taxa de permeação suficiente de solifenacina ao longo do período de administração (por exemplo, ao longo de 24 horas ou 72 horas).

[0012] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina) que fornece uma taxa de permeação que é suficiente para reduzir os efeitos colaterais periféricos induzidos por um segundo agente ativo (por exemplo, base de rivastigmina), que é administrado concomitantemente.

[0013] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de solifenacina que seja fácil de fabricar.

[0014] Estes objetivos e outros são alcançados pela presente in- venção que, de acordo com um aspecto, refere-se a um sistema tera- pêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenaci- na compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de suporte e uma camada contendo solifenacina compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, em que a estrutu- ra da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um po- límero e em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializa- dor de permeação transdérmica.

[0015] Verificou-se que o TTS contendo solifenacina (por exemplo, base de solifenacina) de acordo com a presente invenção, que não contém um intensificador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um áci- do carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono fornece propriedades vantajosas em termos de distribuição contínua de solifenacina, de- sempenho de liberação e utilização do agente ativo. Em particular, o TTS de acordo com a presente invenção fornece as propriedades van- tajosas ao longo de um período de tempo prolongado (por exemplo, pelo menos 24 horas).

[0016] De acordo com aspectos adicionais, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento, de preferência para uso em um método de tratamento de bexiga hiperativa com sin- tomas de incontinência urinária de urgência, urgência e frequência uri- nária.

[0017] De acordo com aspectos adicionais, a invenção se refere ao uso de um TTS de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento, preferencialmente para a fabricação de um medicamen- to para o tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de incontinên- cia urinária de urgência, urgência e frequência urinária.

[0018] De acordo com aspectos adicionais, a invenção se refere a um método de tratamento, preferencialmente um método de tratamen- to da bexiga hiperativa com sintomas de incontinência urinária de ur- gência, urgência e frequência urinária, aplicando na pele de um paci- ente um TTS de acordo com a invenção.

[0019] De acordo com um aspecto adicional, a invenção se refere a um método para reduzir os efeitos colaterais periféricos induzidos pela rivastigmina, aplicando-se à pele de um paciente um sistema te- rapêutico transdérmico de acordo com a invenção, preferencialmente por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo me- nos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

[0020] De acordo com ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método de fabricação de um TTS de acordo com a invenção com- preendendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo soli- fenacina compreendendo a) solifenacina e opcionalmente um agente ativo adicional, b) opcionalmente um solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo solife- nacina em uma película de liberação em uma quantidade para forne-

cer o peso de área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo solifena- cina revestida para fornecer a camada contendo solifenacina, 4) laminar a camada contendo solifenacina para uma ca- mada de suporte para fornecer uma estrutura de camada contendo solifenacina, 5) fornecer opcionalmente uma camada de contato com a pele adicional por revestimento e secagem de uma composição de re- vestimento livre de agente ativo ou uma composição de revestimento contendo agente ativo de acordo com as etapas 2 e 3, removendo a película de liberação da camada contendo solifenacina e laminação do lado adesivo da camada de contato com a pele sobre o lado adesivo da camada contendo solifenacina para fornecer uma estrutura de ca- mada contendo solifenacina, 6) puncionar os sistemas individuais a partir da estrutura da camada contendo solifenacina, 7) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estru- tura de camada autoadesiva livre de agente ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão livre de agente ativo e que é maior do que os sistemas indivi- duais da estrutura da camada contendo solifenacina, em que pelo menos um polímero é adicionado à composi- ção de revestimento contendo solifenacina na etapa 1, ou, se uma camada de contato com a pele adicional é fornecida para a composi- ção de revestimento na etapa 5, ou tanto para a composição de reves- timento contendo solifenacina na etapa 1 quanto para a composição de revestimento na etapa 5.

[0021] De acordo com um aspecto específico, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração trans- dérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreendendo: A) uma camada de suporte e B) uma camada con- tendo solifenacina; em que a camada contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que consiste em um adesivo sensível à pressão de silicone e um adesivo sensível à pres- são híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 99% em peso com base na camada contendo solifenacina, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potenciali- zador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmi- co não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido car- boxílico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sis- tema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica.

[0022] De acordo com um aspecto específico, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração trans- dérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreendendo: A) uma camada de suporte e B) uma camada de ma- triz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo soli- fenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero com base em polissiloxanos e um polímero híbrido de acrílico e silicone, em que o sistema terapêutico transdérmi- co não contém um potencializador de permeação transdérmica seleci- onado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não con- tém um potencializador de permeação transdérmica.

[0023] De acordo com um aspecto específico, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração trans- dérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreendendo: A) uma camada de suporte e B) uma camada de ma- triz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo soli- fenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero com base em polissiloxanos e um polímero híbrido de acrílico e silicone, e um polímero adicional selecionado do gripo que consiste em um polímero com base em polissiloxanos, um polímero híbrido de acrílico e silicone, e um polímero de acrilato, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializa- dor de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um ter- peno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permea- ção transdérmica.

[0024] De acordo com outro aspecto específico, a invenção se re-

fere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de cama- da contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, B) uma camada conten- do solifenacina; em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, b) pelo menos um polímero de acrilato e c) opcionalmente um agente ativo adicional, C) uma camada de contato com a pele compreendendo pelo menos um polímero selecionado do grupo que consiste em um adesi- vo sensível à pressão de silicone e um adesivo sensível à pressão híií- brido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 20% a cer- ca de 100% em peso com base na camada contendo solifenacina, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializa- dor de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um ter- peno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permea- ção transdérmica.

[0025] De acordo com ainda outro aspecto específico, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de cama- da contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, B) uma camada conten- do solifenacina; em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que consiste em um políme-

ro com base em polissiloxanos, um polímero híbrido de acrílico e sili- cone, um polímero com base em poli-isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato, e c) pe- lo menos um polímero auxiliar selecionado a partir do grupo que con- siste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de meta- crilato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquila, po- livinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, co- polímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinila-polietilenoglicol e misturas dos mesmos, C) opcionalmente uma camada de contato com a pele, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido car- boxílico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêu- tico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializa- dor de permeação transdérmica.

DEFINIÇÕES

[0026] Dentro do significado desta invenção, o termo "sistema te- rapêutico transdérmico" (TTS) se refere a um sistema pelo qual o agente ativo (por exemplo, solifenacina) é administrado à circulação sistêmica por meio de distribuição transdérmica e se refere a toda a unidade de dosagem individual que é aplicada, após a remoção de uma película de liberação opcionalmente presente, para a pele de um paciente, e que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo em uma estrutura de camada contendo agente ativo e, opcionalmente, uma sobrecamada adesiva adicional na parte superior da estrutura de camada contendo agente ativo. A estrutura da camada contendo agente ativo pode estar localizada em uma película de libe- ração (uma camada protetora destacável), assim, o TTS pode com- preender adicionalmente uma película de liberação. Dentro do signifi- cado desta invenção, o termo "TTS", particularmente, refere-se a sis- temas que fornecem distribuição transdérmica, excluindo a distribuição ativa, por exemplo, por meio de iontoforese ou microporação. Os sis- temas terapêuticos transdérmicos também podem ser referidos como sistemas de distribuição de fármacos transdérmicas (TDDS) ou siste- mas de distribuição transdérmica (TDS).

[0027] Dentro do significado desta invenção, o termo "estrutura de camada contendo solifenacina" refere-se à estrutura de camada con- tendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina e com- preende uma camada de suporte e pelo menos uma camada contendo o agente ativo. Preferencialmente, a estrutura da camada contendo solifenacina é uma estrutura da camada autoadesiva contendo solife- nacina.

[0028] Dentro do significado desta invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de agente ativo no TTS que é, se administrado pelo TTS a um paciente, suficiente pa- ra fornecer um tratamento de bexiga hiperativa com sintomas de in- continência urinária de urgência, urgência e frequência urinária. Um TTS geralmente contém mais ativos no sistema do que de fato é for- necido à pele e à circulação sistêmica. Essa quantidade excessiva de agente ativo é geralmente necessária para fornecer força motriz sufici- ente para a distribuição do TTS à circulação sistêmica.

[0029] Dentro do significado desta invenção, os termos "ativo", "agente ativo" e semelhantes, bem como o termo "solifenacina" refe- rem-se a solifenacina em qualquer forma química e morfológica farma- ceuticamente aceitável e estado físico. Estas formas incluem, sem limi-

tação, solifenacina em sua forma de base livre, solifenacina protonada ou parcialmente protonada, sais de solifenacina e, em particular, sais de adição de ácido formados pela adição de um ácido inorgânico ou orgânico, como cloridrato de solifenacina ou sulfato de solifenacina, fosfato, tartarato, maleinato, oxalato, acetato, lactato, solvatos, hidra- tos, clatratos, complexos e assim por diante, bem como a solifenacina na forma de partículas que podem ser micronizadas, cristalinas e/ou amorfas, e quaisquer misturas das formas mencionadas anteriormen- te. A solifenacina, quando contida em um meio, tal como um solvente, pode ser dissolvida ou dispersa ou em parte dissolvida e em parte dis- persa. Na presente invenção, a base de solifenacina é preferencial- mente dissolvida ou dispersa no solvente de um polímero para formar uma composição de revestimento contendo solifenacina e está contida na camada de matriz seca na forma dissolvida ou dispersa, ou em par- te dissolvida e em parte na forma dispersa. Os termos "agente ativo adicional" e "segundo agente ativo" devem ser entendidos como um agente ativo diferente da solifenacina, que é administrada concomitan- temente com a solifenacina. De acordo com certas modalidades da presente invenção, um agente ativo adicional (por exemplo, rivastigmi- na) é incluído no TTS além da solifenacina.

[0030] Quando a solifenacina é mencionada para ser usada em uma forma particular na fabricação do TTS, isso não exclui interações entre esta forma de solifenacina e outros ingredientes da estrutura da camada contendo solifenacina, por exemplo, formação de sal ou com- plexação, no TTS final. Isso significa que, mesmo se a solifenacina estiver incluída em sua forma de base livre, ela pode estar presente no TTS final na forma protonada ou parcialmente protonada ou na forma de um sal de adição de ácido, ou, se estiver incluída na forma de um sal, partes dele podem estar presentes como base livre no TTS final. Salvo indicação em contrário, em particular a quantidade de solifena-

cina na estrutura da camada se refere à quantidade de solifenacina incluída no TTS durante a fabricação do TTS e é calculada com base na solifenacina na forma de base livre. Por exemplo, quando a) 0,1 mmol (igual a 36,25 mg) de base de solifenacina ou b) 0,1 mmol (igual a 48,55 mg) de succinato de solifenacina está incluído no TTS durante a fabricação, a quantidade de solifenacina na estrutura da camada é, dentro do significado de a invenção, em ambos os casos 36,25 mg, ou seja, 0,1 mmol.

[0031] O material de partida da solifenacina incluído no TTS du- rante a fabricação do TTS pode estar na forma de partículas. A solife- nacina pode, por exemplo, estar presente na estrutura da camada con- tendo o agente ativo na forma de partículas, que são preferencialmen- te dispersas homogeneamente dentro da estrutura da camada conten- do o agente ativo.

[0032] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" se refere a um material sólido particulado compreendendo partículas individuais, cujas dimensões são insignificantes em comparação com o material. Particularmente, as partículas são sólidas, incluindo plásti- cos/sólidos deformáveis, incluindo materiais amorfos e cristalinos.

[0033] Dentro do significado desta invenção, o termo "dispersão" refere-se a uma etapa ou uma combinação de etapas em que um ma- terial de partida (por exemplo, solifenacina) não está dissolvido ou completamente dissolvido. A dispersão no sentido da invenção com- preende a dissolução de uma parte do material de partida (por exem- plo, partículas de solifenacina), dependendo da solubilidade do materi- al de partida (por exemplo, a solubilidade da solifenacina na composi- ção de revestimento).

[0034] Existem dois tipos principais de TTS para distribuição de agente ativo, ou seja, TTS do tipo matriz e TTS do tipo reservatório. À liberação do agente ativo em um TTS do tipo matriz é controlada prin-

cipalmente pela matriz, incluindo o próprio agente ativo. Em contraste com isso, um TTS do tipo reservatório normalmente precisa de uma membrana de controle de taxa que controla a liberação do agente ati- vo. Em princípio, também um TTS do tipo matriz pode conter uma membrana de controle de taxa. No entanto, os TTS do tipo matriz são vantajosos porque, em comparação com o TTS do tipo reservatório, normalmente não são necessárias membranas determinantes de taxa e não pode ocorrer descarga de dose devido à ruptura da membrana. Em resumo, os sistemas terapêuticos transdérmicos do tipo matriz (TTS) são menos complexos na fabricação e fáceis e convenientes de usar pelos pacientes.

[0035] Dentro do significado desta invenção, "TTS do tipo matriz" refere-se a um sistema ou estrutura em que o ativo é homogeneamen- te dissolvido e/ou disperso dentro de um veículo polimérico, ou seja, a matriz, que se forma com o agente ativo e, opcionalmente, os ingredi- entes restantes de uma camada de matriz. Em tal sistema, a camada de matriz controla a liberação do agente ativo do TTS. Preferencial- mente, a camada de matriz tem coesão suficiente para ser autossus- tentada, de modo que nenhuma vedação entre outras camadas seja necessária. Consequentemente, a camada contendo agente ativo po- de, em uma modalidade da invenção, ser uma camada de matriz con- tendo agente ativo, em que o agente ativo é homogeneamente distri- buído dentro de uma matriz de polímero. Em certas modalidades, a camada de matriz contendo agente ativo pode compreender duas ca- madas de matriz contendo agente ativo, que podem ser laminadas jun- tas. O TTS do tipo matriz pode, particularmente, estar na forma de um TTS do tipo "fármaco-em-adesivo" referindo-se a um sistema em que o ativo é dissolvido e/ou disperso homogeneamente dentro de uma ma- triz adesiva sensível à pressão. A este respeito, a camada de matriz contendo agente ativo também pode ser referida como camada adesi-

va sensível à pressão contendo agente ativo ou camada de matriz adesiva sensível à pressão contendo agente ativo. Um TTS compre- endendo o agente ativo dissolvido e/ou disperso dentro de um gel po- limérico, por exemplo, um hidrogel, é também considerado do tipo ma- triz de acordo com a presente invenção.

[0036] O TTS com um reservatório contendo agente ativo líquido são referidos pelo termo "TTS do tipo reservatório". Em tal sistema, a liberação do agente ativo é preferencialmente controlada por uma membrana de controle de taxa. Particularmente, o reservatório é ve- dado entre a camada de suporte e a membrana de controle de taxa. Consequentemente, a camada contendo agente ativo pode, em uma modalidade, ser uma camada de reservatório contendo agente ativo, que preferencialmente compreende um reservatório de líquido com- preendendo o agente ativo. Além disso, o TTS do tipo reservatório tipi- camente compreende adicionalmente uma camada de contato com a pele, em que a camada de reservatório e a camada de contato com a pele podem ser separadas pela membrana de controle de taxa. Na camada de reservatório, o agente ativo é preferencialmente dissolvido em um solvente como etanol ou água ou em óleo de silicone. A cama- da de contato com a pele normalmente tem propriedades adesivas.

[0037] Os TTS do tipo reservatório não devem ser compreendidos como sendo do tipo matriz dentro do significado da invenção. No en- tanto, o microrreservatório do TTS (sistemas bifásicos com depósitos (por exemplo, esferas, gotículas) de uma fase contendo ativo interno dispersa em uma fase de polímero externa), considerado na técnica como uma mistura de um TTS do tipo matriz e um TTS do tipo reser- vatório que diferem de um TTS do tipo matriz de fase única homogê- neo e um TTS do tipo reservatório, no conceito de transporte de fár- maco e distribuição de fármaco, são considerados do tipo matriz no sentido da invenção. Os tamanhos de gotículas de microrreservatório podem ser determinados por uma medição microscópica ótica (por exemplo, por Leica MZ16 incluindo uma câmera, por exemplo Leica DSC320) tirando fotos da camada de microrreservatórios em posições diferentes em um fator de aprimoramento entre 10 e 400 vezes, de- pendendo do limite de detecção exigido. Usando software de análise de geração de imagens, os tamanhos dos microrreservatórios podem ser determinados.

[0038] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada contendo agente ativo" refere-se a uma camada contendo agente ativo e que fornece a área de liberação. O termo abrange camadas de ma- triz contendo agente ativo e camadas de reservatório contendo agente ativo. Se a camada contendo agente ativo for uma camada de matriz contendo agente ativo, a referida camada está presente em um TTS do tipo matriz. Se o polímero for um adesivo sensível à pressão, a ca- mada da matriz também pode representar a camada adesiva do TTS, de modo que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente. Alternativamente, uma camada adicional de contato com a pele pode estar presente como camada adesiva e/ou uma sobrecama- da adesiva é fornecida. A camada adicional de contato com a pele é tipicamente fabricada de modo que seja livre de agente ativo. No en- tanto, devido ao gradiente de concentração, o agente ativo irá migrar a partir da camada de matriz para a camada adicional de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. A camada de contato com a pele adicional pode estar presente na camada de matriz contendo agente ativo ou separada da camada de matriz con- tendo agente ativo através de uma membrana, preferencialmente uma membrana de controle de taxa. De preferência, a camada de matriz contendo o agente ativo tem propriedades adesivas suficientes, de modo que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente. Se a camada contendo agente ativo for uma camada de re-

servatório contendo agente ativo, a referida camada está presente em um TTS do tipo reservatório e a camada compreende o agente ativo em um reservatório de líquido. Além disso, uma camada adicional de contato com a pele está preferencialmente presente, a fim de fornecer propriedades adesivas. Preferencialmente, uma membrana de controle de taxa separa a camada reservatório da camada adicional de contato com a pele. A camada de contato com a pele adicional pode ser fabri- cada de modo que seja livre de agente ativo ou contendo agente ativo. Se a camada adicional de contato com a pele estiver livre de agente ativo, o agente ativo irá migrar, devido ao gradiente de concentração, a partir da camada reservatório para a camada de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. Além disso, uma sobreposição adesiva pode ser fornecida.

[0039] Tal como utilizado neste documento, a camada contendo o agente ativo é de preferência uma camada de matriz contendo o agen- te ativo, e é referida como a camada solidificada final. De preferência, uma camada de matriz contendo agente ativo é obtida após o revesti- mento e secagem da composição de revestimento contendo solvente como descrito neste documento. Alternativamente, uma camada de matriz contendo agente ativo é obtida após revestimento por fusão e resfriamento. A camada de matriz contendo agente ativo também pode ser fabricada através da laminação de duas ou mais camadas solidifi- cadas (por exemplo, camadas secas ou resfriadas) da mesma compo- sição para fornecer o peso de área desejado. A camada de matriz po- de ser autoadesiva (na forma de uma camada de matriz adesiva sen- sível à pressão), ou o TTS pode compreender uma camada adicional de contato à pele de um adesivo sensível à pressão para fornecer su- ficiente aderência. De preferência, a camada de matriz é uma camada de matriz adesiva sensível à pressão. Opcionalmente, uma sobreca- mada adesiva pode estar presente. Uma camada de matriz de acordo com a presente invenção não contém um solvente não volátil em uma quantidade superior a 40% em peso com base na camada de matriz. Em certas modalidades da invenção, a camada de matriz contendo agente ativo contém um solvente não volátil em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 20% em peso com base na camada de matriz contendo agente ativo. Preferencialmente, a camada de matriz con- tendo o agente ativo não contém solventes não voláteis.

[0040] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão" (também abreviado como "PSA", pressure-sen- sitive adhesive) refere-se a um material que, em particular, adere à pressão do dedo, é permanentemente pegajoso, exerce uma forte for- ça de retenção e deve ser removível de superfícies lisas sem deixar resíduos. Uma camada adesiva sensível à pressão, quando em conta- to com a pele, é “autoadesiva”, ou seja, fornece adesão à pele, de mo- do que normalmente não é necessário mais nenhum auxílio adicional para fixação na pele. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada adesiva sensível à pressão para contato com a pele que pode ser fornecida na forma de uma camada de matriz adesiva sensí- vel à pressão ou na forma de uma camada adicional, ou seja, uma camada adesiva sensível à pressão de contato à pele. Uma sobreca- mada adesiva pode ainda ser empregada para uma adesão avançada. As propriedades adesivas sensíveis à pressão de um adesivo sensível à pressão dependem do polímero ou da composição polimérica utiliza- da.

[0041] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero híbrido de silicone e acrílico" se refere a um produto de polimerização incluindo unidades de repetição de subespécies de silicone e subes- pécies de acrilato. O polímero híbrido de silicone e acrílico, portanto, compreende uma fase de silicone e uma fase de acrílico. O termo "hí- brido de silicone e acrílico" se destina a denotar mais do que uma sim-

ples mistura de uma subespécie à base de silicone e uma subespécie à base de acrilato. Em vez disso, o termo denota uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que foram polimerizadas juntamente. O polímero híbrido de silicone e acrílico também pode ser referido como um "polí- mero híbrido de silicone e acrilato", uma vez que os termos acrilato e acrílico são geralmente usados de modo intercambiável, no contexto dos polímeros híbridos usados na presente invenção.

[0042] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão de híbrido de silicone e acrílico" se refere a um po- límero híbrido de silicone e acrílico, na forma de um adesivo sensível à pressão. Os adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone e acríli- co são descritos, por exemplo, em EP 2 599 847 e WO 2016/130408. Exemplos de adesivos sensíveis à pressão de híbridos de silicone e acrílico incluem PSA séries 7-6100 e 7-6300 fabricados e fornecidos em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X = 1 à base de n-heptano/XK = 2 com base em acetato de etila). Foi descoberto que, dependendo do solvente no qual o PSA híbrido de silicone acrílico é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase acrílica fornece uma fase externa contínua de acrílico ou silicone e uma fase interna descontínua correspondente que é diferente. Se o PSA híbrido de silicone acrílico for fornecido em n-heptano, a compo- sição conterá uma fase externa contínua de silicone e uma fase inter- na acrílica descontínua. Se a composição do PSA híbrido de silicone acrílico for fornecida em acetato de etila, a composição conterá uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[0043] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcio- nalidade de acrilato ou metacrilato" compreende o produto da reação de condensação de uma resina de silicone, um polímero de silício e um agente de cobertura contendo silício que fornece um agente de cobertura contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Deve ser entendido que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas funcionalidade de acrila- to, apenas funcionalidade de metacrilato ou ambas as funcionalidades de acrilato e metacrilato.

[0044] Conforme usado neste documento, uma camada de matriz contendo agente ativo é uma camada contendo o agente ativo dissol- vido ou disperso em pelo menos um polímero, ou contendo o agente ativo dissolvido em um solvente para formar uma mistura de agente ativo-solvente que está dispersa na forma de depósitos (em particular, gotículas) em pelo menos um polímero. Preferencialmente, pelo me- nos um polímero é um adesivo sensível à pressão à base de polímero (por exemplo, um adesivo sensível à pressão de silicone ou um adesi- vo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone). Dentro do signifi- cado desta invenção, o termo "camada adesiva sensível à pressão" refere-se a uma camada adesiva sensível à pressão obtida a partir de uma composição de revestimento adesiva contendo solvente após o revestimento em uma película e evaporação dos solventes.

[0045] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato com a pele" refere-se à camada incluída na estrutura da ca- mada contendo agente ativo para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Esta pode ser a camada conten- do o agente ativo. Quando o TTS compreende uma camada adicional de contato à pele, as outras camadas da estrutura da camada conten- do o agente ativo não entram em contato com a pele e não têm neces- sariamente propriedades autoadesivas. Conforme descrito acima, uma camada adicional de contato com pele ligada à camada contendo agente ativo pode, ao longo do tempo, absorver partes do agente ati- vo. Uma camada adicional de contato com a pele pode ser usada para aumentar a aderência. Os tamanhos de uma camada adicional de con- tato à pele e da camada contendo o agente ativo são geralmente coex- tensivos e correspondem à área de liberação. No entanto, a área da camada de contato com a pele adicional também pode ser maior do que a área da camada contendo agente ativo. Nesse caso, a área de liberação ainda se refere à área da camada contendo agente ativo.

[0046] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso de área" refere-se ao peso seco de uma camada específica, por exemplo, da camada de matriz, fornecida em g/m?. Os valores de peso de área estão sujeitos a uma tolerância de + 10%, preferencialmente + 7,5%, devido à variabilidade de fabricação.

[0047] Se não for indicado de outra forma, “%” refere-se a % em peso.

[0048] No significado desta invenção, o termo "polímero" refere-se a qualquer substância que consiste nas chamadas unidades de repeti- ção obtidas através da polimerização de um ou mais monômeros e inclui homopolímeros que consistem em um tipo de monômero e copo- límeros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Os polí- meros podem ser de qualquer arquitetura, como polímeros lineares, polímeros em estrela, polímeros em pente, polímeros em escova, de quaisquer arranjos de monômeros no caso de copolímeros, por exem- plo, alternando, copolímeros em bloco ou polímeros, estatísticos ou polímeros de enxerto. O peso molecular mínimo varia dependendo do tipo de polímero e é conhecido àquele de conhecimento comum. Os polímeros podem, por exemplo, ter um peso molecular acima de

2.000, de preferência acima de 5.000 e mais preferencialmente acima de 10.000 Dalton. Correspondentemente, os compostos com um peso molecular abaixo de 2.000, de preferência abaixo de 5.000 ou mais preferencialmente abaixo de 10.000 Dalton são geralmente referidos como oligômeros.

[0049] Dentro do significado desta invenção, o termo "agente de reticulação" refere-se a uma substância que é capaz de reticular gru- pos funcionais contidos no polímero.

[0050] Dentro do significado desta invenção, o termo "sobreposi- ção adesiva" refere-se a uma estrutura de camada autoadesiva que é livre de agente ativo e maior em área do que a estrutura contendo agente ativo e fornece área adicional de aderência à pele, mas ne- nhuma área de lançamento do agente ativo. Isso aprimora, assim, as propriedades adesivas gerais do TTS. A sobreposição adesiva com- preende uma camada de suporte que pode fornecer propriedades oclusivas ou não oclusivas e uma camada adesiva. De preferência, a camada de suporte da sobreposição adesiva fornece propriedades não oclusivas.

[0051] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de suporte" refere-se a uma camada que sustenta a camada contendo agente ativo ou forma o suporte da sobreposição adesiva. Pelo menos uma camada de suporte no TTS e, geralmente, a camada de suporte da camada contendo agente ativo é substancialmente impermeável ao agente ativo contido na camada durante o período de armazenamento e administração e, assim, evita a perda ativa ou contaminação cruza- da, de acordo com os requisitos regulamentares. Preferencialmente, a camada de suporte também é oclusiva, o que significa que é substan- cialmente impermeável à água e ao vapor de água. Os materiais ade- quados para uma camada de suporte incluem tereftalato de polietileno (PET), polietileno (PE), copolímero de etileno e acetato de vinila (EVA), poliuretanos e misturas destes. As camadas de suporte ade- quadas são, por exemplo, laminados PET, laminados EVA-PET e la- minados PE-PET. Também são adequados os materiais de suporte tecidos ou não tecidos.

[0052] O TTS de acordo com a presente invenção pode ser carac- terizado por certos parâmetros medidos em um teste de permeação de pele in vitro.

[0053] Onde não for indicado de outra forma, o teste de permea- ção in vitro é realizado com pele humana dermatomizada de espessu- ra dividida com uma espessura de 500 um e uma epiderme intacta, e com tampão fosfato pH 5,5 como meio receptor (32ºC com azida sali- na 0,1%). A quantidade de ativo permeado no meio receptor é deter- minada em intervalos regulares usando um método de HPLC validado com um detector fotométrico de UV tomando um volume de amostra. O meio receptor é completamente ou em parte substituído por um meio fresco quando se toma o volume da amostra, e a quantidade medida de ativo permeado refere-se à quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostragem e não a quantidade total permeada até agora.

[0054] Assim, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é fornecido em ug/cm? e se refere à quantida- de de ativo permeado em um intervalo de amostra em determinado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro co- mo descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "quantidade permeada" de ativo pode ser dada por exemplo, para o intervalo de amostra da hora 32 a hora 48 e corresponde à medição na hora 48, em que o meio receptor foi completamente trocado na hora

32.

[0055] A quantidade permeada também pode ser dada como uma “quantidade permeada cumulativa”, correspondendo à quantidade acumulada de ativo permeado em um determinado momento. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro, conforme descrito acima,

em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas O, 8, 24, 32, 48 e 72, a "quantidade per- meada cumulativa" de ativo na hora 48 corresponde à soma das quan- tidades permeadas da hora O à hora 8, da hora 8 à hora 24, da hora 24 à hora 32 e da hora 32 à hora 48.

[0056] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação na pele" para um certo intervalo de amostra em certo tem- po decorrido é fornecido em ug/cm?-hr e é calculado a partir da quanti- dade permeada no referido intervalo de amostra conforme medido pelo teste de permeação in vitro como descrito acima em ug/cm?, dividido pelas horas do referido intervalo de amostra. Por exemplo, a taxa de permeação da pele em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas O, 8, 24, 32, 48 e 72, a "taxa de per- meação da pele" na hora 48 é calculada conforme a quantidade per- meada no intervalo de amostra da hora 32 à hora 48 dividido por 16 horas.

[0057] Uma "taxa de permeação cumulativa na pele" pode ser cal- culada a partir da respectiva quantidade permeada cumulativa, dividin- do a quantidade permeada cumulativa pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exem- plo, medida nas horas O, 8, 24, 32, 48 e 72, a "taxa de permeação na pele cumulativa" na hora 48 é calculada como a quantidade permeada cumulativa na hora 48 (ver acima) dividida por 48 horas, a menos que indicado de outra forma.

[0058] Dentro do significado desta invenção, o termo "desempe- nho de liberação" refere-se aos parâmetros que expressam a liberação do agente ativo por cm?, como a "quantidade permeada", a "quantida- de permeada cumulativa", a "taxa de permeação na pele" e a “taxa de permeação cumulativa na pele”.

[0059] Dentro do significado desta invenção, o termo "utilização do agente ativo" refere-se à quantidade permeada cumulativa após um certo tempo decorrido, por exemplo, após 72 horas, dividido pelo car- regamento inicial do agente ativo e pode ser apresentado em % multi- plicando com 100.

[0060] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima "quantidade permeada" e "taxa de permeação na pele" (bem como "quantidade permeada cumulativa" e "taxa de permeação cumulativa na pele") referem-se a valores médios calculados a partir de pelo me- nos 3 experimentos testes de permeação in vitro. Onde não for indica- do de outra forma, o desvio padrão (SD) desses valores médios refe- rem-se a um desvio padrão da amostra corrigida, calculado usando a fórmula: sp = oo = n—1l = em que n é o tamanho da amostra, fx,,X2,...X,) São Os valores obser- vados e x é o valor médio dos valores observados.

[0061] O TTS de acordo com a presente invenção também pode ser caracterizado por certos parâmetros medidos em um estudo clínico in vivo.

[0062] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de liberação média" refere-se à taxa de liberação média em ug/h ou em mg/dia durante o período de administração (por exemplo, 1 a 7 dias) pelo qual o agente ativo é liberado através a pele humana na circula- ção sistêmica e baseia-se na AUC obtida durante o referido período de administração em um estudo clínico.

[0063] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo estendido" se refere a um período de pelo menos ou cerca de

24 horas (1 dia), pelo menos ou cerca de 48 horas (2 dias), pelo me- nos ou cerca de 72 horas (3 dias), ou cerca de 84 horas (3,5 dias).

[0064] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" refere-se à temperatura não modificada encontrada na parte de dentro laboratório onde os experimentos são conduzidos e geral- mente fica entre 15 a 35ºC, preferencialmente cerca de 18 a 25ºC.

[0065] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente" refere-se a um sujeito que apresentou uma manifestação clínica de um determinado sintoma ou sintomas sugerindo a necessidade de trata- mento, que é tratado preventivamente ou profilaticamente para uma condição, ou que foi diagnosticado com uma condição a ser tratada.

[0066] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de revestimento" refere-se a uma composição que compreende todos os componentes da camada da matriz em um solvente, que pode ser revestido na camada de suporte ou película de liberação antiaderente para formar a camada da matriz após a secagem.

[0067] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão" refere-se a um adesivo sensível à pres- são, pelo menos em mistura com um solvente (por exemplo, n-heptano ou acetato de etila).

[0068] Dentro do significado desta invenção, o termo “dissolver” refere-se ao processo de obtenção de uma solução, a qual é transpa- rente e não contém quaisquer partículas, visíveis a olho nu.

[0069] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" se refere a qualquer substância líquida, que preferencialmente é um líqui- do orgânico volátil, como metanol, etanol, isopropanol, acetona, aceta- to de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, tolueno e misturas destes.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0070] A Fig. 1a representa a quantidade permeada cumulativa de solifenacina do Exemplo 1a, Exemplo 1b, Exemplo 2a, Exemplo 2b, Exemplo 3 e Exemplo comparativo A ao longo de um intervalo de tem- po de 72 horas.

[0071] A Fig. 1b representa a taxa de permeação na pele do Exemplo 1a, Exemplo 1b, Exemplo 2a, Exemplo 2b, Exemplo 3 e Exemplo comparativo A ao longo de um intervalo de tempo de 72 ho- ras.

[0072] A Fig. 2a representa a quantidade permeada cumulativa de solifenacina do Exemplo 4, Exemplo 5 e Exemplo comparativo A ao longo de um intervalo de tempo de 72 horas.

[0073] A Fig. 2b representa a taxa de permeação na pele do Exemplo 4, Exemplo 5 e Exemplo comparativo A ao longo de um inter- valo de tempo de 72 horas.

[0074] A Fig. 3a representa a quantidade permeada cumulativa de solifenacina do Exemplo 6, Exemplo 7, Exemplo 8, Exemplo 9 e Exemplo 10 ao longo de um intervalo de tempo de 72 horas.

[0075] A Fig. 3b representa a taxa de permeação na pele do Exemplo 6, Exemplo 7, Exemplo 8, Exemplo 9 e Exemplo 10 ao longo de um intervalo de tempo de 72 horas.

DESCRIÇÃO DETALHADA ESTRUTURA TTS

[0076] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina com- preendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina.

[0077] A estrutura da camada contendo solifenacina de acordo com a invenção compreende A) uma camada de suporte e B) uma camada contendo solifenacina compreendendo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de solifenacina. A estrutura da camada contendo solifenacina é preferencialmente uma estrutura da camada autoadesi- va contendo solifenacina.

[0078] De acordo com a presente invenção, a estrutura da cama- da contendo solifenacina também compreende pelo menos um políme- ro.

[0079] De modo, em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de cama- da contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo solifenacina compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, em que a estrutura da camada contendo solifenacina com- preende pelo menos um polímero.

[0080] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a inven- ção não contém um potencializador de permeação transdérmica sele- cionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpe- no e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, em particu- lar, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção não contém um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono. Preferencialmente, o sistema terapêu- tico transdérmico de acordo com a invenção não contém um potencia- lizador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico, em particular, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a inven- ção não contém um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido car- boxílico. Mais preferencialmente, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção não contém um potencializador de permea- ção transdérmica.

[0081] Pelo menos um polímero é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico, um polímero à base de poli- isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato, mais preferencialmente do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de sili- cone e acrílico, um polímero à base de poli-isobutilenos e um polímero de acrilato, em particular, preferencialmente do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silico- ne e acrílico. Em certas modalidades, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero à base de polis- siloxanos. Em certas modalidades, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico. Em certas modalidades, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreende pelo menos um poli-isobutileno. Em certas mo- dalidades, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero de acrilato. Em certas modalidades, a estru- tura de camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico e um outro polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato.

[0082] A camada de suporte é de preferência substancialmente impermeável à solifenacina. Além disso, é preferido que a camada de suporte seja oclusiva, conforme descrito acima.

[0083] A camada contendo solifenacina pode ser diretamente fixa- da à camada de suporte, de modo que nenhuma camada adicional es- teja presente entre a camada de suporte e a camada contendo solife- nacina.

[0084] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode ser um TTS do tipo matriz ou um TTS do tipo reservatório e, preferencialmen-

te, é um TTS do tipo matriz.

[0085] A estrutura da camada contendo solifenacina, de acordo com a invenção está normalmente localizada em uma camada proteto- ra destacável (película de liberação), da qual é removida imediatamen- te antes da aplicação na superfície da pele do paciente. Assim, o TTS pode compreender adicionalmente uma película de liberação. Um TTS protegido dessa forma geralmente é armazenado em uma embalagem tipo blister ou em uma bolsa vedada. A embalagem pode ser resistente à prova de crianças e/ou adequada para idosos.

[0086] Em uma modalidade da presente invenção, a camada con- tendo solifenacina é uma camada adesiva sensível à pressão conten- do solifenacina e representa a camada de contato com a pele. Ou se- ja, a estrutura da camada contendo solifenacina não compreende uma camada de contato com a pele adicional fixada à camada contendo solifenacina. A este respeito, a camada contendo solifenacina compre- ende pelo menos um polímero (por exemplo, um polímero híbrido de silicone e acrílico ou um polímero não híbrido, por exemplo, à base de polissiloxanos) e é preferencialmente uma camada de matriz contendo solifenacina, que é autoadesiva. As propriedades autoadesivas da es- trutura da camada contendo solifenacina são preferencialmente forne- cidas pelo polímero. Assim, em uma modalidade preferencial da in- venção, pelo menos um polímero é um adesivo sensível à pressão. Mais detalhes sobre pelo menos um polímero de acordo com a inven- ção são fornecidos adicionalmente abaixo.

[0087] Em outra modalidade da presente invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende adicionalmente uma ca- mada de contato com a pele adicional. A camada de contato com a pele é preferencialmente autoadesiva e fornece as propriedades ade- sivas.

[0088] Em uma modalidade da presente invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende adicionalmente C) uma camada de contato com a pele na camada contendo solifenacina e pe- lo menos um polímero está contido na camada de contato com a pele. A este respeito, a camada contendo solifenacina também pode conter pelo menos um polímero, que pode ser o mesmo polímero que pelo menos um polímero contido na camada contendo solifenacina ou um polímero diferente. Por exemplo, quando a camada de contato com a pele adicional compreende um adesivo sensível à pressão com base em polissiloxanos, a camada contendo solifenacina pode compreender o mesmo adesivo sensível à pressão com base em polissiloxanos, ou um adesivo sensível à pressão diferente com base em polissiloxanos ou um polímero não-híbrido diferente ou um polímero híbrido.

[0089] Em uma modalidade da presente invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de contato com a pele adicional na camada contendo solifenacina, e pelo menos um polímero (por exemplo, um polímero com base em polissiloxanos ou um polímero híbrido de silicone e acrílico) está contido na camada contendo solifenacina e a camada de contato com a pele.

[0090] Em uma modalidade da presente invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende um agente ativo adicional. O agente ativo adicional pode ser qualquer agente ativo adicional ra- zoável para uma administração em conjunto com solifenacina. O agen- te ativo adicional (por exemplo, rivastigmina) pode estar contido na camada contendo solifenacina ou em uma camada adicional. O agente ativo adicional está preferencialmente contido em uma quantidade te- rapeuticamente eficaz.

[0091] Em uma modalidade da presente invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende: A) uma camada de suporte, B) uma camada contendo solifenacina compreendendo a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo adicional (por exemplo, rivastigmina), e C) uma camada de contato com a pele compreendendo pe- lo menos um polímero.

[0092] Em uma modalidade da presente invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende adicionalmente rivastigmi- na além da solifenacina. A este respeito, acredita-se que o TTS de acordo com a presente invenção pode reduzir os efeitos colaterais pe- riféricos induzidos pela rivastigmina. Assim, a eficácia e a dose diária de rivastigmina podem ser aumentadas.

[0093] Em uma modalidade da presente invenção, pelo menos uma camada adicional pode estar entre a camada contendo solifena- cina e a camada adicional de contato com a pele. No entanto, é prefe- rencial que a camada de contato com a pele adicional seja fixada à camada contendo solifenacina.

[0094] De acordo com certas modalidades da invenção, o TTS po- de compreender adicionalmente uma sobrecamada adesiva. Esta co- bertura adesiva é em particular maior em área do que a estrutura con- tendo solifenacina e é fixada à ela para aumentar as propriedades adesivas do sistema terapêutico transdérmico geral. A referida camada adesiva compreende uma camada de suporte e uma camada adesiva. A camada adesiva fornece uma área adicional que adere à pele, mas não adiciona à área de liberação da solifenacina. A sobreposição ade- siva compreende um polímero autoadesivo ou uma mistura de políme- ros autoadesivos selecionados do grupo que consiste em polímeros híbridos de silicone e acrílico, polímeros acrílicos, polímeros à base de polissiloxano, poli-isobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-esti- reno e misturas destes, que podem ser idênticos ou diferentes de qualquer polímero ou mistura de polímero incluído na estrutura de ca- mada contendo solifenacina. Em uma modalidade, o TTS está livre de uma camada adesiva na parte superior da estrutura de camada con- tendo solifenacina.

[0095] Dependendo da dosagem, a área de liberação do TTS varia de cerca de 1 cm? a cerca de 50 cm?, preferencialmente de cerca de 1 cm? a menos de 50 cm?.

[0096] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreen- dendo: A) uma camada de suporte e B) uma camada contendo solife- nacina; em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que consiste em um adesivo sensí- vel à pressão de silicone e um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 99% em peso com base na camada contendo solifenacina, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um ter- peno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permea- ção transdérmica.

[0097] Em uma modalidade particular, a estrutura da camada con- tendo solifenacina compreende: A) uma camada de suporte e B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeutica- mente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero seleciona- do do grupo que consiste em um polímero com base em polissiloxanos e um polímero híbrido de acrílico e silicone, em que o sistema terapêu- tico transdérmico não contém um potencializador de permeação trans- dérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido gra- xo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico com 2 a 10 áto- mos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico trans- dérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico trans- dérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica.

[0098] Em outra modalidade particular, a estrutura da camada con- tendo solifenacina compreende: A) uma camada de suporte e B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeutica- mente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero seleciona- do do grupo que consiste em um polímero com base em polissiloxanos e um polímero híbrido de acrílico e silicone, e um polímero adicional selecionado do gripo que consiste em um polímero com base em po- lissiloxanos, um polímero híbrido de acrílico e silicone, e um polímero de acrilato, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializa- dor de permeação transdérmica.

[0099] Em outra modalidade particular, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreen- dendo: A) uma camada de suporte e B) uma camada contendo solife- nacina; em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero de acrilato, e c) opcionalmente um agente ativo adicional, C) camada de contato com a pele compreendendo pelo menos um po- límero selecionado do grupo que consiste em um adesivo sensível à pressão de silicone e um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 100% em peso com base na camada contendo solifenacina, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permea- ção transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico com 2 a átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdér- mica.

[00100] Em ainda outra modalidade particular, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração trans- dérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, B) uma camada conten- do solifenacina; em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que consiste em um políme- ro com base em polissiloxanos, um polímero híbrido de acrílico e sili- cone, um polímero com base em poli-isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato, e c) pe- lo menos um polímero auxiliar selecionado a partir do grupo que con- siste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de meta- crilato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquila, po- livinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, co- polímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinila-polietilenoglico! e misturas dos mesmos, C) opcionalmente uma camada de contato com a pele, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido car- boxílico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêu- tico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializa- dor de permeação transdérmica.

[00101] Em ainda outra modalidade particular, a estrutura da cama- da contendo solifenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, B) uma camada contendo solifenacina; em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, b) uma mistura de um polímero com base em polis- siloxanos e um polímero de acrilato, e c) pelo menos um polímero au-

xiliar selecionado a partir do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, co- polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, co- polímeros de metacrilato de amonioalquila, polivinilpirrolidonas, copo- límeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilca- prolactama-acetato de polivinila-polietilenoglicol e misturas dos mes- mos, C) opcionalmente uma camada de contato com a pele, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono, ou em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno ou um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono, em particular, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um ter- peno ou um ácido carboxílico, mais particularmente, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permea- ção transdérmica.

CAMADA CONTENDO SOLIFENACINA

[00102] — Conforme descrito em mais detalhes acima, o TTS de acor- do com a presente invenção compreende uma estrutura de camada contendo solifenacina que compreende uma camada contendo solife- nacina. A camada contendo solifenacina de acordo com a invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da solifenacina.

[00103] A camada contendo solifenacina pode ser uma camada de matriz contendo solifenacina ou uma camada de reservatório contendo solifenacina. É preferencial que a camada contendo solifenacina seja uma camada de matriz contendo solifenacina, que compreende solife- nacina homogeneamente dispersa ou dissolvida na matriz de políme- ro. Em ainda outra modalidade preferencial, a camada contendo soli- fenacina é uma camada de matriz bifásica contendo solifenacina, que compreende depósitos contendo solifenacina homogeneamente dis- persos na matriz de polímero.

[00104] Em uma modalidade, a camada contendo solifenacina é uma camada autoadesiva contendo solifenacina, mais preferencial- mente uma camada de matriz autoadesiva contendo solifenacina.

[00105] Em uma determinada modalidade, a camada contendo soli- fenacina pode ser obtida revestindo e secando uma composição de revestimento contendo solifenacina que compreende a solifenacina na forma de base livre.

[00106] De acordo com certas modalidades, a camada contendo solifenacina tem um peso de área de cerca de 20 a cerca de 160 g/m?, de cerca de 40 a cerca de 150 g/m?, ou de cerca de 50 a cerca de 140 glm?.

[00107] Em uma certa modalidade, a camada contendo solifenacina contém a solifenacina em uma quantidade de 2% a 40%, preferenci- almente de 3% a 40%, mais preferencialmente de 3% a 35% em peso com base na camada contendo solifenacina.

[00108] De acordo com certas modalidades, a camada contendo solifenacina contém pelo menos um polímero. Pelo menos um políme- ro é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em um po- límero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrí- lico, um polímero à base de poli-isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato, mais prefe- rencialmente do grupo que consiste em um polímero à base de polis- siloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico.

[00109] Pelo menos um polímero está preferencialmente contido em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 99% em peso, mais preferencialmente de cerca de 30% a cerca de 99% em peso, particu- larmente preferencialmente de cerca de 40% a cerca de 99% em peso com base na camada contendo solifenacina.

[00110] Em uma modalidade, a camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero selecionado do grupo que con- siste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico e um outro polímero selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato, preferencial- mente em uma proporção de quantidade de 0,1:1 a 1:0,1, mais prefe- rencialmente de 0,5:1 a 1:0,5, particularmente preferencialmente de

11.

[00111] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo soli- fenacina compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros com base em polissiloxanos que que têm como característica diferentes propriedades físicas, preferencialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00112] Em outra modalidade preferencial, a camada contendo soli- fenacina compreende uma mistura de um polímero com base em po- lissiloxanos e um polímero de acrilato, preferencialmente em uma pro- porção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00113] Em uma modalidade particular, a camada contendo solife- nacina compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros híbri- dos de silicone e acrílico que que têm como característica diferentes propriedades físicas, preferencialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00114] Em outra modalidade particular, a camada contendo solife- nacina compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero não híbrido selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero à base de poli- isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato. A este respeito, o polímero híbrido de silicone e acrílico e o polímero não híbrido podem estar contidos na camada contendo solifenacina em uma proporção de quantidade de 0,1:1 a 1:0,1, e estão preferencialmente contidos em uma proporção de quan- tidade de 0,5:1 a 1:0,5.

[00115] Em modalidade particular, a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero com base em polissiloxanos, preferencialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00116] Em outra modalidade particular, a camada contendo solife- nacina compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato, preferencialmente em uma propor- ção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00117] Em outra modalidade, a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois poli-isobutilenos que que têm como característica diferentes propriedades físicas, preferen- cialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00118] Em certas modalidades, a camada contendo solifenacina compreende ainda um polímero auxiliar. O polímero auxiliar pode estar contido em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 20%, de cer- ca de 0,5% a cerca de 10%, ou de cerca de 1% a cerca de 5% em pe- so com base na camada contendo solifenacina. O polímero auxiliar é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de amino alquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amônioalquila, polivinilpirrolidonas, co- polímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinil- caprolactama-acetato de polivinila-polietilenoglicol e misturas destes. Em uma modalidade, o polímero auxiliar é um copolímero de vinilpirro- lidona-acetato de vinila ou uma polivinilpirrolidona. Em outra modalida- de, o polímero auxiliar é um copolímero de metacrilato de alquila ou um copolímero de éster metacrílico.

[00119] Em uma determinada modalidade, pelo menos um polímero (por exemplo, um polímero com base em polissiloxanos ou um políme- ro híbrido de silicone e acrílico) está contido na camada contendo soli- fenacina e a camada contendo solifenacina compreende ainda um po- límero auxiliar de modo que a camada contendo solifenacina compre- enda a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, b) pelo menos um polímero, preferencialmente selecionado do grupo que consiste em um polímero com base em polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico, e c) pelo menos um polímero auxiliar, preferencialmente se- lecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de amino alquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vi- nilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama- acetato de polivinila-polietilenoglicol e misturas dos mesmos.

[00120] De acordo com certas modalidades, a quantidade total de polímero contido na camada contendo solifenacina varia de cerca de 40% a cerca de 99% em peso, preferencialmente de cerca de 50% a cerca de 99% em peso, mais preferencialmente de cerca de 60% a cerca de 99% em peso com base na camada contendo solifenacina.

[00121] Conforme indicado acima, de acordo com certas modalida- des da presente invenção, a camada contendo solifenacina contém um agente ativo adicional (por exemplo, rivastigmina).

[00122] Em certas modalidades, a camada contendo solifenacina é uma camada de matriz contendo solifenacina contendo um solvente não volátil (por exemplo, álcoois graxos) em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 20% em peso com base na camada de matriz con- tendo solifenacina.

[00123] Em uma modalidade, a camada contendo solifenacina é uma camada de matriz bifásica contendo solifenacina que tem uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e que tem uma fase externa compreendendo pelo menos um polímero, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa. Em uma certa modalidade da presente invenção, o conteúdo da fase interna na camada de matriz bifásica é de cerca de 5% a 40% em volume com base no volume da camada de matriz bifásica.

[00124] OTTS de acordo com a invenção pode compreender adici- onalmente um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes adequados são metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbil, tocoferol e ésteres des- tes, ácido ascórbico, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol ou propil- galato, preferencialmente butil-hidroxitolueno, palmitato de ascorbil e tocoferol. Os antioxidantes podem estar convenientemente presentes na camada contendo solifenacina, preferencialmente em uma quanti- dade de cerca de 0,001 a cerca de 1,0% da camada contendo solife- nacina, mais preferencialmente em uma quantidade de cerca de 0,02 a cerca de 0,5% da camada contendo solifenacina.

[00125] OTTS de acordo com a invenção pode compreender adici- onalmente, além dos ingredientes acima mencionados, pelo menos um excipiente ou aditivo, por exemplo, do grupo de agentes de reticulação, solubilizantes, preenchedores, agentes de aderência, agentes formado- res de película, plastificantes, estabilizantes, amaciantes, substâncias para cuidados com a pele, potencializadores de permeação, regulado- res de pH e conservantes. Em geral, é preferido de acordo com a in- venção que nenhum excipiente ou aditivo adicional seja necessário. Assim, o TTS possui uma composição de baixa complexidade. Em cer- tas modalidades, nenhum aditivo adicional (por exemplo, um potencia- lizador de permeação transdérmica) está presente no TTS.

[00126] Em certas modalidades, a camada contendo solifenacina compreende um potencializador de permeação transdérmica que não é selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 20 átomos de carbono. Os po- tenciadores de permeabilidade são substâncias que influenciam as propriedades de barreira do estrato córneo no sentido de aumentar a permeabilidade do agente ativo. Os potencializadores de permeação adequados de acordo com a invenção são, por exemplo, pentilacetato e álcool laurílico.

[00127] Em uma modalidade da presente invenção, a camada con- tendo solifenacina consiste em agente ativo (a quantidade terapeuti- camente eficaz de solifenacina e opcionalmente um agente ativo adici- onal) e polímero.

[00128] Ao usar uma camada adicional de contato com a pele, os ingredientes da camada contendo solifenacina, como a solifenacina e agentes ativos adicionais opcionais, polímeros auxiliares opcionais, antioxidantes opcionais e excipientes ou aditivos adicionais opcionais podem, ao longo do tempo, migrar para a camada de contato com a pele adicional. No entanto, isso depende dos ingredientes e do materi- al da camada de contato com a pele.

CAMADA DE CONTATO COM A PELE

[00129] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo soli- fenacina representa a camada de contato com a pele. Em outra moda- lidade da invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina com- preende uma camada de contato com a pele adicional.

[00130] Em certas modalidades da invenção, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de contato com a pele adicional, a camada de contato com a pele adicional é pre- ferencialmente autoadesiva. A camada adicional de contato com a pe- le pode ser obtida, preferencialmente, revestindo e secando uma com- posição de revestimento adesiva.

[00131] Em certas modalidades da invenção, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de contato com a pele adicional, a camada de contato com a pele adicional tem um peso de área de cerca de 10 a cerca de 160 g/m?, de cerca de 10 a cerca de 100 g/m?, ou de cerca de 10 a cerca de 60 g/m?.

[00132] Em certas modalidades da invenção, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de contato com a pele adicional, a camada de contato com a pele adicional com- preende pelo menos um polímero. Pelo menos um polímero é prefe- rencialmente selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico, um polímero à base de poli-isobutilenos, um copolímero em bloco de esti- reno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato, mais preferencial- mente do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico. Preferencialmente, pelo menos um polímero na camada de contato com a pele é um polímero adesivo sensível à pressão.

[00133] De acordo com certas modalidades, a camada de contato com a pele contém pelo menos um polímero em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 100% em peso, preferencialmente de cerca de 30% a cerca de 100% em peso, mais preferencialmente de cerca de 40% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

[00134] Em uma modalidade, a camada de contato com a pele compreende pelo menos um polímero selecionado do grupo que con- siste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico e um outro polímero selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato, preferencial- mente em uma proporção de quantidade de 0,1:1 a 1:0,1, mais prefe-

rencialmente de 0,5:1 a 1:0,5, particularmente preferencialmente de

11.

[00135] Em uma modalidade, a camada de contato com a pele compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros com base em polissiloxanos que que têm como característica diferentes proprieda- des físicas, preferencialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00136] Em outra modalidade, a camada de contato com a pele compreende uma mistura de um polímero com base em polissiloxanos e um polímero de acrilato, preferencialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00137] Em uma modalidade particular, a camada de contato com a pele compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros híbridos de silicone e acrílico que que têm como característica diferentes pro- priedades físicas, preferencialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00138] Em outra modalidade particular, a camada de contato com a pele compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero não híbrido selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero à base de poli- isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato. A este respeito, o polímero híbrido de silicone e acrílico e o polímero não híbrido podem estar contidos na camada contendo solifenacina em uma proporção de quantidade de 0,1:1 a 1:0,1, e estão preferencialmente contidos em uma proporção de quan- tidade de 0,5:1 a 1:0,5.

[00139] Em modalidade particular, a camada de contato com a pele compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero com base em polissiloxanos, preferencialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00140] Em outra modalidade particular, a camada de contato com a pele compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato, preferencialmente em uma propor- ção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00141] Em outra modalidade, a camada de contato com a pele compreende uma mistura de pelo menos dois poli-isobutilenos que que têm como característica diferentes propriedades físicas, preferen- cialmente em uma proporção de 0,5:1 a 1:0,5.

[00142] De acordo com certas modalidades, a quantidade total de polímero contido na camada de contato com a pele varia de cerca de 40% a cerca de 100% em peso, preferencialmente de cerca de 50% a cerca de 100% em peso, mais preferencialmente de cerca de 60% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

[00143] A camada de contato com a pele pode compreender um agente ativo. O agente ativo também pode ser solifenacina. O agente ativo na camada de contato com a pele também pode ser um agente ativo adicional razoável para uma administração juntamente com soli- fenacina (por exemplo, rivastigmina).

[00144] Em uma modalidade preferida, a camada de contato com a pele é livre de agente ativo, ou seja, é preparada sem a adição de um agente ativo.

[00145] Conforme mencionado acima, a TTS de acordo com a in- venção pode compreender adicionalmente um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes podem estar contidos na camada contendo solifena- cina ou em uma camada adicional de contato com a pele ou tanto na camada contendo solifenacina quanto na camada adicional de contato com a pele.

AGENTE ATIVO SOLIFENACINA

[00146] OTTS de acordo com a invenção compreende uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de solifenacina. Uma quantidade tera- peuticamente eficaz pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg de base de solifenacina ou uma quantidade equimolar de um sal far- maceuticamente aceitável da mesma.

[00147] Em uma modalidade da invenção, a solifenacina está conti- da em uma quantidade de 2% a 40%, de 3% a 40%, ou de 5% a 35%, ou de cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30% ou cerca de 35% em peso com base na cama- da contendo solifenacina.

[00148] Em uma modalidade da invenção, a solifenacina está conti- da na estrutura da camada contendo solifenacina em uma quantidade de 0,1 mg/cm? a 5,0 mg/cm?, de 0,1 mg/cm? a 4,0 mg/cm? ou de 0,2 mg/cm? a 4,0 mg/cm com base na camada contendo solifenacina.

[00149] Em certas modalidades, a solifenacina na camada conten- do solifenacina pode ser incluída na forma de uma forma química e morfológica farmaceuticamente aceitável e estado físico, tal como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a camada contendo solifenacina compreende um sal farmaceuticamente aceitável de solifenacina, tal como cloridrato de solifenacina. No entan- to, é preferencial, de acordo com a invenção, que a solifenacina na camada contendo solifenacina seja incluída na forma de base livre.

[00150] Em certas modalidades, a solifenacina tem uma pureza de pelo menos 95%, de preferência de pelo menos 98% e, mais preferen- cialmente, de pelo menos 99% conforme determinado por HPLC quan- titativa. A HPLC quantitativa pode ser realizada com HPLC de fase re- versa com detecção de UV.

[00151] De acordo com certas modalidades, um agente ativo adici- onal (por exemplo, rivastigmina) está contido na estrutura da camada contendo solifenacina, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/cm? a cerca de 5,0 mg/cm?.

POLÍMERO HÍBRIDO DE SILICONE E ACRÍLICO

[00152] A estrutura da camada contendo solifenacina de acordo com a presente invenção pode compreender um polímero híbrido de silicone e acrílico. O polímero híbrido de silicone e acrílico compreende uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que foram polimerizadas jun- tamente. O polímero híbrido de silicone e acrílico, portanto, compreen- de uma fase de silicone e uma fase de acrílico. De preferência, o polí- mero híbrido de silicone acrílico é um adesivo híbrido de silicone acríli- co sensível à pressão.

[00153] Os adesivos híbridos de silicone acrílico sensíveis à pres- são são normalmente fornecidos e usados em solventes como n- heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 30% e 80%. Aquele versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00154] De preferência, a proporção em peso de silicone para acri- lato no adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão é de 5:95 a 95:5, ou de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 40:60 a 60:40, e mais preferencialmente, a proporção de silicone para acrilato é de cerca de 50:50. Os adesivos híbridos de silicone e acrílico sensíveis à pressão adequados que têm uma proporção de peso de silicone para acrilato de 50:50 são, por exemplo, os adesivos híbridos de silicone e acrílico sensíveis à pressão disponíveis comercialmente 7-6102, Pro- porção de Silicone/Acrilato 50/50 e 7-6302, Proporção de Silico- ne/Acrilato 50/50, fornecidos em acetato de etila pela Dow Corning.

[00155] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone e acrí- lico preferenciais, de acordo com a invenção que têm como caracterís- tica uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de mais de cerca de 400 cP ou de cerca de 500 cP a cerca de 3.500 cP, particularmente de cerca de 1.000 cP a cerca de 3.000 cP, mais preferencialmente de cerca de 1.200 cP a cerca de 1.800, ou mais preferencialmente de cerca de 1.500 cP ou, alternativamente, mais preferencialmente de cerca de 2.200 cP a cer- ca de 2.800 cP ou mais preferencialmente de cerca de 2.500 cP, pre- ferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00156] Estes adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e silicone também podem ser caracterizados por uma viscosidade com- plexa a 0,1 rad/s a 30ºC de menos de cerca de 1,0e9 Poise, ou de cerca de 1,0e5 Poise a cerca de 9,0e8 Poise, ou preferencialmente de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 1,0e7 Poise, ou mais preferencial- mente de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, ou mais prefe- rencialmente cerca de 4,0e6 Poise, ou alternativamente, preferencial- mente, de cerca de 2,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, ou mais prefe- rencialmente de cerca de 8,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, ou mais preferencialmente cerca de 1,0e7 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00157] Em uma modalidade da presente invenção, o sistema tera- pêutico transdérmico compreende pelo menos dois polímeros híbridos de acrílico e silicone selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de polímero híbrido de acrílico e silicone: - "adesivos híbridos de silicone e acrílico sensíveis à presque têm como característica uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1.200 cP a cerca de 1.800 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 em 50 RPM, e - "adesivos híbridos de silicone e acrílico sensíveis à presque têm como característica uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2.200 cP a cerca de 2.800 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00158] Em outra modalidade da presente invenção, o sistema te- rapêutico transdérmico compreende pelo menos dois polímeros híbri- dos de acrílico e silicone selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de polímero híbrido de acrílico e silicone: - —adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e sili- cone caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada, e - —adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone e acrí- lico caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de cerca de 8,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00159] Para preparar amostras para medição do comportamento reológico usando um reômetro Rheometrics ARES, entre 2 e 3 gramas de solução adesiva podem ser vertidas em uma película de liberação de fluoropolímero SCOTCH-PAK 1022 e assentadas por 60 minutos sob condições ambientes. Para obter essencialmente as películas |i- vres de solventes do adesivo, pode-se alocá-las em um forno a 110ºC +/- 10ºC durante 60 minutos. Após retirar do forno e deixar equilibrar à temperatura ambiente. As películas podem ser removidas do revesti- mento de liberação e dobradas para formar um quadrado. Para elimi- nar bolhas de ar, as películas podem ser comprimidas com uma pren- sa Carver. As amostras podem então ser carregadas entre as placas e comprimidas a 1,5 +/-0,1 mm a 30ºC. O excesso de adesivo é aparado e a lacuna final registrada. Uma varredura de frequência entre 0,01 a

100 rad/s pode ser realizada com as seguintes configurações: Tempe- ratura = 30 º* C; tensão = 0,5-1% e dados coletados em 3 pon- tos/década.

[00160] — Adesivos híbridos de silicone acrílico sensíveis à pressão adequados que estão comercialmente disponíveis incluem o PSA sé- ries 7-6100 e 7-6300 fabricados e fornecidos em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X=1 à base de n- heptano/X=2 com base em acetato de etila). Por exemplo, o PSA hí- brido de silicone acrílico 7-6102 que possui uma proporção silico- ne/acrilato de 50/50 é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólido em acetato de etila de 2.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de 1,0e7 Poise. O PSA híbrido de silicone acrílico 7-6302 que possui uma proporção sili- cone/acrilato de 50/50 tem uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de 1.500 cP e uma vis- cosidade complexa de 0,1 rad/s a 30ºC de 4,0e6 Poise.

[00161] Dependendo do solvente no qual o adesivo híbrido de sili- cone acrílico é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase de acrílico que fornece uma fase externa contínua de acrílico ou silicone e uma fase interna descontínua correspondente é diferente. Se o adesi- vo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão for fornecido em n- heptano, a composição conterá uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico. Se o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão for fornecido em acetato de etila, a composição contém uma fase externa contínua de acrílico contínua e uma fase interna descontínua de silicone. Depois de evaporar o sol- vente no qual o adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pres- são é fornecido, o arranjo da fase da película ou camada de adesivo sensível à pressão resultante corresponde ao arranjo da fase da com- posição de revestimento adesivo contendo solvente. Por exemplo, na ausência de qualquer substância que possa induzir uma inversão do arranjo da fase em uma composição adesiva híbrida de silicone acríli- co sensível à pressão uma camada adesiva sensível à pressão prepa- rada a partir de um adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pres- são em n-heptano fornece um uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico, uma camada adesiva sensí- vel à pressão preparada a partir de um adesivo híbrido de silicone acrí- lico sensível à pressão em acetato de etila fornece uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone. O ar- ranjo de fases das composições pode, por exemplo, ser determinado em testes de força de descolagem com películas adesivas sensíveis à pressão ou camadas preparadas a partir de composições de PSA hí- bridas de silicone e acrílico que são fixadas a um papel antiaderente. À película adesiva sensível à pressão contém uma fase externa contínua de silicone se o papel antiaderente siliconizado não puder ou for difícil de ser removido da película adesiva sensível à pressão (laminada em uma película de suporte) devido ao bloqueio das duas superfícies de silicone. O bloqueio resulta da aderência de duas camadas de silicone que compreendem uma energia de superfície semelhante. O adesivo mostra uma boa propagação no revestimento siliconizado e, portanto, pode criar uma boa adesão à película. Se a película de liberação sili- conizada puder ser facilmente removida, a película adesiva sensível à pressão contém uma fase externa contínua de acrílico. O adesivo acrí- lico não tem uma boa propagação devido às diferentes energias de superfície e, portanto, tem uma baixa adesão ou quase nenhuma ade- são ao revestimento siliconizado.

[00162] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão que pode ser obtido a partir de uma com- posição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Deve ser entendido que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreen- dendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas funcionalidade de acrilato, apenas funcionalidade de metacrilato ou ambas as funcionalidades de acrilato e metacrilato.

[00163] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão compreende o produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão conten- do silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado e (c) um iniciador. Ou se- ja, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão é o produto da reação química entre esses reagentes ((a), (b) e (c)). Em particular, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão inclui o produ- to de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão con- tendo silicone que compreende a funcionalidade de acrilato ou meta- crilato, (b) um monômero de (met)acrilato, e (c) um iniciador (ou seja, na presença do iniciador). Ou seja, o adesivo híbrido de silicone acríli- co sensível à pressão inclui o produto da reação química entre esses reagentes ((a), (b) e (c)).

[00164] O produto de reação de (a) uma composição adesiva sen- sível à pressão contendo silicone que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado, e (c) um iniciador pode conter uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico ou o produto de (a), (b) e (c) pode conter uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[00165] A composição adesiva sensível à pressão contendo silicone que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) está tipicamente presente no adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75, par-

tes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo híbrido sensível à pressão.

[00166] O monômero etilenicamente insaturado (b) está tipicamente presente no adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo híbrido sensível à pres- são.

[00167] O iniciador (c) está tipicamente presente no adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão em uma quantidade de 0,005 a 3, mais tipicamente de 0,01 a 2, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo híbrido sensível à pressão.

[00168] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, (a2) um polí- mero de silicone e (a3) um agente de terminação de cadeia contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrila- to. A resina de silicone (a1) também pode ser referida como resina de silicato ou resina de sílica. Preferencialmente, o polímero de silicone (a2) é um polissiloxano, preferencialmente polidimetilsiloxano. Deve ser entendido que (a1) e (a2) formam um adesivo sensível à pressão à base de silicone por policondensação, e que a funcionalidade de acri- lato ou metacrilato é introduzida pela reação com (a3).

[00169] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto da reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de terminação contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de terminação contendo silício tem a fórmula geral XYR'"SiZ3-», em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e bébloul; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de ter- minação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que: o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polí- mero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.

[00170] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto da re- ação de condensação de um adesivo sensível à pressão e um agente de terminação contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Ou seja, a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato é essencialmente um adesivo sensível à pressão que foi coberto ou bloqueado na extremidade com o agente de terminação de cadeia contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o adesivo sensível à pressão compre- ende o produto da reação de condensação da resina de silicone e do polímero de silicone. Preferencialmente, a resina de silicone reage em uma quantidade de 30 a 80 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão, e o polímero de silicone reage em uma quantidade de 20 a 70 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão. Ambas as partes em peso são baseadas em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão. Embora não seja necessário, o adesivo sensível à pressão pode compreender uma quantidade catalítica de um catalisador de condensação. Uma grande variedade de resinas de silicone e polímeros de silicone são adequados para compor o adesivo sensível à pressão.

[00171] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão é o produto da reação de: (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de terminação contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de terminação contendo silício tem a fórmula geral XYR'"SiZ3-», em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e bébloul; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de ter- minação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que: o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polí- mero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador.

[00172] A composição híbrida silicone acrílico e silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacri- lato que compreende o produto da reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de terminação contendo silício que fornece a re- ferida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de terminação contendo silício tem a fórmula geral XYR'"SiZ3-», em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e bébloul; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de ter- minação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que: o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polí- mero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreen- dendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) na pre- sença de um iniciador para formar uma composição híbrida de silicone e acrílico, opcionalmente a uma temperatura de 50ºC a 100ºC ou de 65ºC a 90ºC.

[00173] Durante a polimerização do monômero etilenicamente insa- turado e da composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, a propor- ção de silicone para acrílico pode ser controlada e otimizada conforme desejado. A proporção de silicone para acrílico pode ser controlada por uma ampla variedade de mecanismos no método e durante e o método. Um exemplo ilustrativo de um tal mecanismo é a adição con- trolada por taxa do monômero ou monômeros etilenicamente insatura- dos à composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Em certas aplicações, pode ser desejável ter as subespécies à base de silicone ou o teor geral de silicone, para exceder as subespécies à base de acrilato ou o teor total de acrílico. Em outras aplicações, pode ser de- sejável que o oposto seja verdadeiro. Independentemente da aplica- ção final, é geralmente preferencial, conforme já descrito acima, que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreen- dendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato esteja preferencial- mente presente na composição híbrida de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 95, mais preferencialmente de cerca de 25 a cerca de 75 e ainda mais preferencialmente de cerca de 40 a cerca de 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da composição híbrida de silicone e acrílico.

[00174] De acordo com uma certa modalidade da invenção, a com- posição híbrida de silicone e acrílico usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacri- lato que compreende o produto da reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de terminação contendo silício que fornece a re- ferida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de terminação contendo silício tem a fórmula geral XYR'"SiZ3-», em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e bébloul; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de ter- minação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que: o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polí- mero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreen- dendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50ºC a 100ºC para formar uma composição híbrida de silicone acrílico; (iii) remover o primeiro solvente; e (iv) adicionar um segundo solvente para formar a composi- ção híbrida de silicone acrílico, em que o arranjo de fases da composi- ção híbrida silicone acrílico é controlada seletivamente pela seleção do segundo solvente.

[00175] A composição do PSA híbrido de silicone acrílico usada na presente invenção também pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de:

(i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacri- lato que compreende o produto da reação de condensação de:

uma resina de silicone,

um polímero de silicone e um agente de terminação contendo silício que fornece a re- ferida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de terminação contendo silício tem a fórmula geral XYR'"SiZ3-», em que

X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila,

Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono,

R' é um radical metila ou fenila,

Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e bébloul;

em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de ter- minação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que:

o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polí- mero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone;

(ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreen- dendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50ºC a 100ºC para formar uma composição híbrida de silicone e acríli- co; (iii) adicionar um solvente de processamento, em que o sol- vente de processamento tem um ponto de ebulição mais alto do que o primeiro solvente, e (iv) aplicar calor a uma temperatura de 70ºC a 150ºC de modo que a maioria do primeiro solvente seja seletivamente removida; (v) remover o solvente de processamento; e.

(vi) adicionar um segundo solvente para formar a composi- ção híbrida de silicone e acrílico, em que o arranjo de fases da compo- sição híbrida de silicone e acrílico é controlada seletivamente pela se- leção do segundo solvente.

[00176] Aresina de silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode conter um copolímero compreendendo unidades triorganossilóxi da fórmula R3SiO1, e unidades silóxi tetrafuncionais da fórmula SiO42 em uma proporção de 0,1 a 0,9, preferencialmente de cerca de 0,6 a 0,9, unidades triorganossilóxi para cada unidade silóxi tetrafuncional. Preferencialmente, cada R* denota independentemente um radical hi- drocarboneto monovalente com 1 a 6 átomos de carbono, grupos vinil, hidroxila ou fenila.

[00177] O polímero de silicone de acordo com os parágrafos anteri- ores pode compreender pelo menos um polidiorganossiloxano e é, preferencialmente, revestido na extremidade (bloqueado na extremi- dade) com um grupo funcional selecionado do grupo que consiste em grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos hidreto, grupos vinila ou mistu- ras destes. O diorganossubstituinte pode ser selecionado do grupo que consiste em dimila,etila, metilvinila, metilfenila, difenila, meti-

lila,etila, (3,3,3-trifluoropropil)metila e misturas destes. Preferencial- mente os diorganossubstituintes contêm apenas grupos metila. O peso molecular do polidiorganossiloxano variará tipicamente de cerca de

50.000 a cerca de 1.000.000, preferencialmente, de cerca de 80.000 a cerca de 300.000. Preferencialmente, o polidiorganossiloxano compre- ende unidades ARXSIO terminadas com unidades TRYASIO+, de blo- queio na extremidade, em que o polidiorganossiloxano tem uma visco- sidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25ºC, cada radical A é independentemente selecionado a partir de R* ou radicais halo-hidrocarboneto com 1 a 6 átomos de carbono, cada radical T é independentemente selecionado a partir do grupo que con- siste em R“, OH, H ou OR”, e cada RY é independentemente um radi- cal alquila com 1 a 4 átomos de carbono.

[00178] Como um exemplo usando formas da resina de silicone preferida e o polímero de silicone preferido, um tipo de adesivo sensí- vel à pressão é feito por: mistura (i) de 30 a 80 partes inclusivas em peso de pelo menos um copolímero de resina contendo radicais hidroxila ligados a silicone e consistindo essencialmente em unidades R“3SiO+1, e unida- des SiO42 em uma razão molar de 0,6 a 0,9 unidades R$$SiO+1> para cada unidade SiO4, presente, (ii) entre cerca de 20 e cerca de 70 par- tes em peso de pelo menos um polidiorganossiloxano compreendendo unidades ARXSIO terminadas com unidades TRXASIO+2 de bloqueio de extremidade, em que o polidiorganosiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25ºC e cada R* é um radical orgânico monovalente selecionado do grupo que consiste em radicais de hidrocarbonetos de 1 a 6 átomos de carbono inclusivos, cada radical A é selecionado independentemente a partir R* ou radicais halo-hidrocarboneto tendo de 1 a 6 átomos de carbono inclusivos, cada radical T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R*“, OH, H ou OR", e cada RY é independente- mente um radical alquila de 1 a 4 átomos de carbono inclusive; uma quantidade suficiente de (iii) pelo menos um dos agentes de termina- ção de cadeia contendo silicone, também referidos como agentes de bloqueio de extremidade, descritos abaixo e capazes de fornecer um teor ou concentração de silanol na faixa de 5.000 a 15.000, mais tipi- camente 8.000 a 13.000 ppm, quando desejável, uma quantidade ca- talítica adicional de (iv) um catalisador de condensação de silanol sua- ve no caso de nenhum ser fornecido por (ii), e quando necessário, uma quantidade eficaz de (v) um solvente orgânico que é inerte com em relação a (i), (ii), (iii) e (iv) para reduzir a viscosidade de uma mistu- ra de (i), (ii), (iii) e (iv), e condensar a mistura de (i), (ii), (ili) e (iv) pelo menos até que uma quantidade substancial do agente ou agentes de terminação de cadeia contendo silicone tenha reagido com os radicais hidroxila ligados a silicone e radicais T de (i) e (li). Os agentes de blo- queio na extremidade de organo-silício adicionais podem ser usados em conjunto com o agente ou agentes de terminação de cadeia con- tendo silício (ili) da presente invenção.

[00179] O agente de terminação de cadeia contendo silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode ser selecionado a partir do grupo de silanos funcionais de acrilato, silazanos funcionais de acrila- to, disilazanos funcionais de acrilato, dissiloxanos funcionais de acrila- to, silanos funcionais de metacrilato, silazanos funcionais de metacrila- to, dissilazanos funcionais de metacrilato, dissiloxanos funcionais de metacrilato e combinações destes e podem ser descritos como tendo a fórmula geral XYR'"SiZ3-», em que X é um radical monovalente da fór- mula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um gru- po metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hi- drolisável monovalente ou um halogênio e b é O, 1 ou 2. Preferencial-

mente, o radical orgânico hidrolisável monovalente tem a fórmula geral R"0- onde R" é um radical alquileno. Mais preferencialmente, este agente de bloqueio de extremidade particular é selecionado a partir do grupo de 3-metacriloxipropildimetilclorossilano, 3-metacriloxipropildiclo- rossilano, 3-metacriloxipropiltriciorossilano, 3-metacriloxipropildimetil- metoxissilano, 3-metacriloxipropilmetildimetoxissilano, 3-metacriloxi- propiltrimetoxissilano, 3-metacriloxopropildimetiletoxissilano, 3-metacri- loxipropilmetildietoxissilano, 3-metacriloxipropiltrietoxissilano, (metacri- loximetil)dimetilmetoxissilano, — (metacriloximetil)]metildimetoxissilano, (metacriloximetil)trimetoxissilano, (metacriloximetil)dimetiletoxissilano, (metacriloximetil)|]Mmetildietoxissilano, metacriloximetiltrietoxissilano, me- tacrilóxi-propiltriilsopropoxissilano, = 3-metacriloxipropildimetilssilazano, 3-acrilóxi-propildimetilclorossilano, 3-acriloxipropildiclorossilano, 3-acri- loxipropil-triclorossilano, 3-acriloxipropildimetilmetoxissilano, 3-acrilóxi- propilmetildimetoxissilano, 3-acriloxipropiltrimetoxissilano, 3-acriloxipropil- dimetilsilazano e combinações destes.

[00180] O monômero etilenicamente insaturado de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer monômero com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Preferencialmente, o monômero etilenicamente insaturado de acordo com os parágrafos anteriores po- de ser um composto selecionado do grupo que consiste em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos e combinações destes. Deve ser entendido que cada um dos compostos, os acrilatos alifáticos, os metacrilatos alifáticos, os acrilatos cicloalifáticos e os metacrilatos cicloalifáticos, incluem um ra- dical alquil. Os radicais alquila desses compostos podem incluir até 20 átomos de carbono. Os acrilatos alifáticos que podem ser seleciona- dos como um dos monômeros etilenicamente insaturados são selecio- nados do grupo que consiste em acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila, acrilato de n-butila, acrilato de iso-butila, acrilato de terc-butila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de iso- octila, acrilato de iso-nonila, acrilato de iso-pentila, acrilato de tridecila, acrilato de estearila, acrilato de laurila e misturas destes. Os metacrila- tos alifáticos que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente insaturados são selecionados do grupo que consiste em metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila, metacrilato de n-butila, metacrilato de iso-butila, metacrilato de terc- butila, metacrilato de hexila, metacrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de iso-octila, metacrilato de iso-nonila, metacrilato de iso-pentila, metacri- lato de tridecila, metacrilato de estearila, metacrilato de laurila e mistu- ras dos mesmos. O acrilato cicloalifático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é acrilato de ci- clo-hexila e o metacrilato cicloalifático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é metacrilato de ciclo- hexila.

[00181] Deve ser entendido que o monômero etilenicamente insatu- rado usado para preparar o adesivo híbrido de silicone acrílico sensí- vel à pressão pode ser mais do que um monômero etilenicamente in- saturado. Ou seja, uma combinação de monômeros etilenicamente insaturados pode ser polimerizada, mais especificamente copolimeri- zada, juntamente com a composição adesiva sensível à pressão con- tendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacri- lato e o iniciador. De acordo com uma certa modalidade da invenção, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão é preparado usando pelo menos dois monômeros etilenicamente insaturados dife- rentes, preferencialmente selecionados do grupo de acrilato de 2-etil- hexil e acrilato de metila, preferencialmente em uma razão de 40:60 a 70:30, mais preferencialmente em uma razão de 65:35 a 55:45 ou de 55:45 a 45:50, particularmente preferido em uma proporção de 50% de acrilato de 2-etil-hexil e 50% de acrilato de metila, ou em uma razão de

60% de acrilato de 2-etil-hexil e 40% de acrilato de metila, como o mo- nômero acrílico.

[00182] O iniciador de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer substância que seja adequada para iniciar a polimeriza- ção da composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o monômero etilenicamente insaturado para formar o híbrido de silicone e acrílico. Por exemplo, podem ser usados iniciadores de radicais livres selecio- nados do grupo de peróxidos, compostos azo, iniciadores redox e foto- iniciadores.

[00183] Outras resinas de silicone, polímeros de silicone, agentes de terminação de cadeia contendo silicone, monômeros etilenicamente insaturados e iniciadores adequados que podem ser usados de acordo com os parágrafos anteriores são detalhados em WO 2007/145996, EP 2 599 847 A1 e WO 2016/130408.

[00184] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido de silicone e acrílico compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que o polímero acrílico é autorreticulado covalentemente e covalen- temente ligado ao polímero de silicone e/ou à resina de silicone.

[00185] De acordo com uma certa outra modalidade da invenção, o polímero híbrido de silicone acrílico compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrí- lico, em que a resina de silicone contém unidades triorganosilóxi R3SiO12 onde R é um grupo orgânico, e unidades silóxi tetrafuncionais SiO4,2 em uma razão molar de 0,1 a 0,9 de unidades R3SiO1,2 para ca- da SiO4,.

[00186] O polímero acrílico pode compreender pelo menos um mo- nômero funcional alcoxissilil, monômero contendo polissiloxano, mo- nômero funcional halossilil ou monômero funcional halossilil alcóxi.

Preferencialmente, o polímero acrílico é preparado a partir de monô- meros funcionais de alcoxissilil selecionados do grupo que consiste em (met)acrilatos de trialcoxilssilil, (met)acrilatos de dialcoxialquilssilil e misturas destes, ou compreende grupos funcionais de alcoxissilil com terminação na extremidade. Os grupos funcionais de alcoxissilil podem ser preferencialmente selecionados do grupo que consiste em grupos trimetoxilssilil, grupos dimetoximetilssilil, grupos trietoxilssilil, dietoxi- metilssilil e misturas destes.

[00187] O polímero acrílico também pode ser preparado a partir de uma mistura compreendendo monômeros contendo polissiloxano, pre- ferencialmente de uma mistura compreendendo mono (met)acrilato de polidimetilssiloxano.

[00188] Os monômeros funcionais de silil serão tipicamente usados em quantidades de 0,2 a 20% em peso do polímero acrílico, mais pre- ferencialmente a quantidade de monômeros funcionais de silil irá variar de cerca de 1,5 a cerca de 5% em peso do polímero acrílico.

[00189] A quantidade de monômero contendo polissiloxano será tipicamente usada em quantidades de 1,5 a 50% em peso do polímero acrílico, mais preferencialmente a quantidade de monômeros contendo polissiloxano irá variar de 5 a 15% em peso do polímero acrílico.

[00190] —Alternativamente, o polímero acrílico compreende um copo- límero em bloco ou enxertado de acrílico e polissiloxano. Um exemplo de um copolímero em bloco de polissiloxano é o copolímero em bloco de polidimetilssiloxano-acrílico. A quantidade preferida de bloco de siloxano é de 10 a 50% em peso de todo o polímero em bloco.

[00191] O polímero acrílico compreende monômeros de (met)acri- lato de alquil. Os (met)acrilatos de alquila preferidos que podem ser usados têm até cerca de 18 átomos de carbono no grupo alquila, pre- ferencialmente de 1 a cerca de 12 átomos de carbono no grupo alquil. O acrilato de alquila de baixa temperatura de transição vítrea (Tg) pre-

ferido com um homopolímero Tg inferior a cerca de 0ºC tem cerca de 4 a cerca de 10 átomos de carbono no grupo alquila e inclui acrilato de butil, acrilato de amila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etil-hexila, acrila- to de octila, acrilato de iso-octila, acrilato de decila, isômeros destes e combinações destes. Particularmente preferidos são acrilato de butil, acrilato de 2-etil-hexil e acrilato de iso-octila. Os componentes do po- límero acrílico podem compreender ainda monômeros de (met)acrilato com uma alta Tg, como acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e metacrilato de isobutila.

[00192] O componente de polímero acrílico pode compreender ain- da um grupo poli-isobutileno para melhorar as propriedades de fluxo a frio do adesivo resultante.

[00193] Os componentes do polímero acrílico podem compreender monômeros polares contendo nitrogênio. Os exemplos incluem N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama, N-octil acrilamida terciária, dimetil acri- lamida, diacetona acrilamida, N-butil acrilamida terciária, N-isopropil acri- lamida, cianoetilacrilato, N-vinil acetamida e N-vinil formamida.

[00194] O componente de polímero acrílico pode compreender um ou mais monômeros contendo hidroxila, tais como acrilato de 2- hidroxietila, metacrilato de 2-hidroxietila, acrilato de hidroxipropil e/ou metacrilato de hidroxipropil.

[00195] Os componentes do polímero acrílico podem, se desejado, compreender monômeros contendo ácido carboxílico. Os ácidos car- boxílicos úteis contêm preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono e incluem, entre outros, ácido acrílico, ácido meta- crílico, ácido itacônico, acrilato de B-carboxietila e semelhantes. O áci- do acrílico é particularmente preferido.

[00196] Outros comonômeros úteis e bem conhecidos incluem ace- tato de vinila, estireno, acrilato de ciclo-hexila, di(met)acrilatos de al- quila, metacrilato de glicidila e éter glicidílico de alil, bem como ma-

crômeros, tais como, por exemplo, poli(estiril)]metacrilato.

[00197] Um componente de polímero acrílico que pode ser usado na prática da invenção é um polímero acrílico que compreende de cer- ca de 90 a cerca de 99,5% em peso de acrilato de butil e de cerca de 0,5 a cerca de 10% em peso de metacrilato de dimetoximetilssilil.

[00198] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido de silicone acrílico pode ser preparado pela a) reação do polímero de silicone com resina de silicone para formar um produto resultante, b) reação do produto resultante de a) com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa, em que os componentes rea- gem em um solvente orgânico.

[00199] “De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido de silicone acrílico pode ser preparado por a) reação de uma resina de silicone com um polímero acrílico contendo funcionali- dade reativa para formar um produto resultante, b) reação do produto resultante de a) com polímero de silicone, em que os componentes reagem em um solvente orgânico.

[00200] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido de acrílico e silicone pode ser preparado por a) reação de um polímero de silicone com polímero acrílico contendo funcionalidade reativa para formar um produto resultante, b) reação do produto resul- tante de a) com resina de silicone, em que os componentes reagem em um solvente orgânico.

[00201] Outros polímeros acrílicos adequados, resinas de silicone e polímeros de silicone que podem ser usados para reagir quimicamente juntos um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico para fornecer um polímero híbrido de acrílico e silicone de acordo com os parágrafos anteriores são detalhados em WO 2010/124187.

[00202] De acordo com certas modalidades da invenção, o polímero híbrido de silicone e acrílico usado no TTS é misturado com um ou mais polímeros não híbridos, preferencialmente o polímero híbrido de silicone e acrílico é misturado com um ou mais adesivos não híbridos sensíveis à pressão (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos ou acrilatos).

POLÍMEROS NÃO HÍBRIDOS

[00203] “De acordo com uma certa modalidade da invenção, o TTS compreende pelo menos um polímero não híbrido (por exemplo, um polímero à base de polissiloxanos). Os polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos não híbridos sensíveis à pressão) são polímeros (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão com base em polímero) que não incluem uma espécie híbrida. Os preferidos são polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos não híbridos sensíveis à pressão) com base em polissiloxanos, acrilatos, poli-isobutilenos ou copolíme- ros em bloco de estireno-isopreno-estireno.

[00204] Os polímeros não híbridos (por exemplo, os adesivos sen- síveis à pressão não híbridos) podem estar contidos na estrutura da camada contendo o agente ativo e/ou na sobreposição adesiva.

[00205] Os adesivos não híbridos sensíveis à pressão são normal- mente fornecidos e usados em solventes como n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 30% e 80%.

[00206] Os polímeros não híbridos adequados de acordo com a in- venção estão disponíveis comercialmente, por exemplo, sob as mar- cas BIO-PSAs (adesivos sensíveis à pressão com base em polis- siloxanos), Oppanol'Y (poli-isobutilenos), JSR-SIS (um copolímero de estireno-isopreno-estireno) ou Duro-Tak'" (polímeros acrílicos).

[00207] Os polímeros com base em polissiloxanos também podem ser referidos como polímeros com base em silicone ou polímeros com base em polissiloxano. Estes polímeros baseados em polissiloxanos são preferencialmente adesivos sensíveis à pressão baseados em po-

lissiloxanos. Os adesivos sensíveis à pressão com base em polis- siloxanos também podem ser referidos como adesivos à base de sili- cone, adesivos sensíveis à pressão à base de silicone, adesivos à ba- se de polissiloxano ou adesivos sensíveis à pressão à base de polis- siloxano. Esses adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos fornecem pegajosidade adequada e adesão rápida a vários tipos de pele, incluindo pele úmida, adesivo adequado e qualidades coesivas, adesão de longa duração à pele, um alto grau de flexibilidade, uma per- meabilidade à umidade e compatibilidade com muitos ativos e substratos de película. É possível fornecer-lhes resistência a aminas suficiente e, portanto, estabilidade aprimorada na presença de aminas. Esses ade- sivos sensíveis à pressão são baseados em um conceito de resina em polímero em que, por reação de condensação de polidimetilssiloxano bloqueado na extremidade de silanol com uma resina de sílica (tam- bém referida como resina de silicato), um adesivo sensível à pressão baseado em polissiloxano é preparado, em que para estabilidade de amina a funcionalidade de silanol residual é adicionalmente coberta com grupos trimetilssilóxi. O teor de polidimetilssiloxano bloqueado na extremidade de silanol contribui para o componente viscoso do com- portamento viscoelástico e afeta as propriedades de umedecimento e propagação do adesivo. A resina atua como agente de pegajosidade e reforço e participa do componente elástico. O equilíbrio correto entre o polidimetilssiloxano bloqueado na extremidade do silanol e a resina fornece as propriedades adesivas corretas.

[00208] Tendo em |/rvista o acima, os polímeros à base de silicone, e em particular os adesivos sensíveis à pressão à base de silicone, são geralmente obtidos por policondensação de polidimetilsiloxano blo- queado na extremidade com silanol com uma resina de silicato. Polí- meros à base de silicone compatíveis com amina, e em particular, adesivos sensíveis à pressão à base de silicone compatíveis com ami-

na, podem ser obtidos pela reação do polímero à base de silicone, em particular o adesivo sensível à pressão à base de silicone, com trime- tilsilil (por exemplo, hexametildisilazano) em ordem para reduzir o teor de silanol do polímero. Como resultado, a funcionalidade de silanol residual é pelo menos parcialmente, de preferência principalmente ou totalmente coberta com grupos trimetilsilóxi.

[00209] “Conforme indicado acima, a aderência do polímero à base de silicone pode ser modificada pela proporção resina-polímero, ou seja, a proporção do polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade com silanol para a resina de silicato, que está preferencialmente na faixa de 70:30 a 50:50, de preferência de 65:35 a 55:45. A aderência aumentará com o aumento das quantidades de polidimetilsiloxano em relação à resina. Polímeros à base de silicone de alta aderência têm preferencialmente uma proporção resina-polímero de 55:45, polímeros à base de silicone de aderência média têm preferencialmente uma proporção resina-polímero de 60:40, e polímeros à base de silicone de baixa aderência preferencialmente têm uma proporção resina-polímero de 65:35. Polímeros à base de silicone de alta aderência preferencial- mente têm uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s 30ºC de cerca de 5 x 10º Poise, polímeros à base de silicone de aderência média prefe- rencialmente têm uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s 30ºC de cer- ca de 5 x 107 Poise, e polímeros à base de silicone de baixa aderência têm preferencialmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s 30ºC de cerca de 5 x 108 Poise. Polímeros à base de silicone compatíveis com amina de alta aderência têm preferencialmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30ºC de cerca de 5 x 10º Poise, polímeros à base de silicone compatíveis com amina de aderência média têm pre- ferencialmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30ºC de cer- ca de 5 x 108º Poise, e polímeros à base de silicone compatíveis com amina de baixa aderência têm preferencialmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s 30ºC de cerca de 5 x 10º Poise.

[00210] Exemplos de composições de PSA à base de silicone que estão comercialmente disponíveis incluem a série BIO-PSA padrão (séries 7-4400, 7-4500 e 7-4600) e a série BIO-PSA compatível com amina (coberta na extremidade) (séries 7-4100, 7-4200 e 7-4300), fa- bricada e normalmente fornecida em n-heptano ou acetato de etila pe- la Dow Corning. Por exemplo, BIO-PSA 7-4201 é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 450 mPa s e uma viscosidade complexa de 0,01 rad/s a 30ºC de 1x108 Poise. BIO-PSA 7-4301 tem uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 500 mPa s e uma viscosidade complexa de 0,01 rad/s a 30ºC de 5x10º Poise.

[00211] — Adesivos sensíveis à pressão baseados em polissiloxanos são fornecidos e usados em solventes como n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos de silicone voláteis. O teor de sólidos dos adesi- vos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos em solventes está normalmente entre 60 e 85%, preferencialmente entre 70 e 80% ou entre 60 e 75%. Aquele versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade ade- quada de solvente.

[00212] Adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos, que estão, por exemplo, disponíveis na Dow Corning, podem ser obti- dos de acordo com o seguinte esquema: ARADRANA 9H 25"

HO PDMS com extremidade bloqueada i NE nó por silanol HO Resina de silicato solúvel Policondensação

OH ASONONS ED HO NA A

[00213] Esses adesivos sensíveis à pressão com base em polis- siloxanos estão disponíveis na Dow Corning, por exemplo, sob os no- mes comerciais BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA-7-4501 ou BIO-PSA 7- 4601, que são fornecidos no solvente n-heptano (indicado pelo código "01"), ou sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4502 e BIO 7-4602, que são fornecidos no solvente acetato de etila (indica- do pelo código "02"). Teores de sólidos típicos no solvente estão na faixa de 60 a 75%. O código "44" indica uma proporção resina- polímero de 65:35 resultando em uma baixa aderência, o código "45" indica uma proporção resina-polímero de 60:40 resultando em aderên- cia média, o código "46" indica uma proporção resina-polímero de 55:45 resultando em alta aderência.

[00214] — Adesivos sensíveis à pressão compatíveis com amina com base em polissiloxanos, que estão, por exemplo, disponíveis na Dow Corning, podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema: OH HO o oH bloqueada por silano! no HO Resina de silicato solúvel Policondensação

OH OODVELIS ONA AH

HO ANANDA ua |V Trimetilsillação OSI(CH3)3 Caso NAL a6 O ARA ASICHI3 TATA OSI(CH3)3

[00215] Esses adesivos sensíveis à pressão compatíveis com amina baseados em polissiloxanos estão disponíveis na Dow Corning, por exemplo, sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7- 4201 ou BIO-PSA 7-4301, que são fornecidos no solvente n-heptano (indicado pelo código "01"), ou sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-

4102, BIO-PSA 7-4202 e BIO 7-4302, que são fornecidos no solvente acetato de etila (indicado pelo código "02"). Teores de sólidos típicos no solvente estão na faixa de 60 a 75%. O código "41" indica uma pro- porção resina-polímero de 65:35 resultando em uma baixa aderência, o código "42" indica uma proporção resina-polímero de 60:40 resultan- do em aderência média, o código "43" indica uma proporção resina- polímero de 55:45 resultando em alta aderência.

[00216] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos com base em polissiloxanos de acordo com a invenção que têm como característica uma viscosidade de solução a 25ºC e 60% de teor de sólidos em n- heptano de mais de cerca de 150 mPa s, ou de cerca de 200 mPas a cerca de 700 mPa s, ou de cerca de 450 mPa s ou de cerca de 500 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Bro- okfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 rom. Teses também podem ser caracterizadas por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30ºC inferior a cerca de 1 x 10º Poise ou de cerca de 1 x 10º a cerca de 9 x 10º Poise, ou de cerca de 1 x10º Poise, ou de cerca de 5 x 106 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheome- trics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de zrmmea lacuna zerada.

[00217] Em uma modalidade da invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um adesivo sensível à pressão com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosida- de de solução a 25ºC e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, de preferência confor- me medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM, e pelo menos um adesivo sensível à pres- são híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1,200 mPa s a cerca de 1,800 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00218] Em outra modalidade da invenção, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um adesivo sensível à pressão com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosida- de de solução a 25ºC e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, de preferência confor- me medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM, e pelo menos um adesivo sensível à pres- são híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2,200 mPa s a cerca de 2,800 mPa s, de preferência medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fu- so número 5 a 50 RPM.

[00219] Os poli-isobutilenos adequados de acordo com a invenção estão disponíveis com o nome comercial OppanolO. Podem ser usa- das combinações de poli-isobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) e poli-isobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13). As proporções adequadas de poli-isobutileno de baixo peso molecular para poli-isobutileno de alto peso molecular estão na faixa de 100:1 a 1:100, preferencialmente de 95:5 a 40:60, mais preferenci- almente de 90:10 a 80:20. Um exemplo preferido para uma combina- ção de poli-isobutileno é B10/B100 em uma proporção de 85/15. Op- panol& B100 tem um peso molecular médio de viscosidade M, de 1,110,000 e um peso molecular médio ponderal Pm de 1,550,000 e uma distribuição de peso molecular médio Pm/Mr, de 2,9. OppanolO B10 tem um peso molecular médio de viscosidade M, de 40,000 e um peso molecular médio Pm de 53,000 e uma distribuição de peso mole- cular médio Pm/M, de 3,2. Em certas modalidades, o polibuteno pode ser adicionado aos poli-isobutilenos. O teor de sólidos de poli-

isobutilenos em solventes é normalmente entre 30 e 50%, preferenci- almente entre 35 e 40%. Aquele versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00220] Os adesivos sensíveis à pressão com base em acrilatos também podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à ba- se de acrilatos ou adesivos sensíveis à pressão a base de acrilato. Os adesivos sensíveis à pressão à base de acrilatos podem ter um teor de sólidos preferencialmente entre 30% e 60%. Esses adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato podem ou não compreender grupos fun- cionais, tais como grupos hidróxi, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido carboxílico neutralizados e misturas destes. Assim, o termo "grupos funcionais", em particular, refere-se a grupos de ácido carboxí- lico e hidróxi e grupos de ácido carboxílico desprotonados.

[00221] Os produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, na Henkel sob o nome comercial Duro Tak8. Esses ade- sivos sensíveis à pressão à base de acrilato são baseados em monô- meros selecionados de um ou mais dentre ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, e são fornecidos em acetato de etila, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopro- panol, 2,4-pentanodiona, tolueno ou xileno ou misturas destes. Adesi- vos sensíveis à pressão à base de acrilato adequados são baseados em monômeros selecionados de dois ou mais dentre ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato.

[00222] Em uma modalidade, pelo menos um polímero é um adesi- vo sensível à pressão à base de acrilato, que é um copolímero à base de 2-etil-hexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato e vinilacetato.

[00223] Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato específicos estão disponíveis como: - Duro-Tak"Y 87-4287 (um copolímero com base em aceta- to de vinila, 2-etil-hexil-acrilato e 2-hidroxietil-acrilato fornecido como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-Tak"M 387-2287 ou Duro-Tak'Y 87-2287 (um copo- límero com base em acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil- acrilato e glicidil-metacrilato fornecidos como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-Tak"M 387-2516 ou Duro-Tak'Y 87-2516 (um copo- límero com base em acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil- acrilato e glicidil-metacrilato fornecidos como uma solução em acetato de etila, etanol, n-heptano e metanol com um agente de reticulação de titânio), - Duro-Tak'Y 387-2051 ou Duro-Tak'Y 87-2051 (um copo- límero com base em ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato e acetato de vinila, fornecidos como uma solução em acetato de etila e heptano), - Duro-Tak'Y 387-2353 ou Duro-Tak'Y 87-2353 (um copo- límero com base em ácido acrílico, 2-etil-hexilacrilato, glicidilmetacrila- to e metilacrilato, fornecidos como uma solução em acetato de etila e hexano), - Duro-Tak'Y 87-4098 (um copolímero com base em 2-etil- hexil-acrilato e acetato de vinila, fornecidos como uma solução em acetato de etila).

[00224] — Polímeros adicionais também podem ser adicionados para aumentar a coesão e/ou adesão.

[00225] Certos polímeros, em particular, reduzem o fluxo a frio e são, portanto, em particular adequados como polímero adicional. Uma matriz polimérica pode apresentar um fluxo a frio, uma vez que tais composições poliméricas frequentemente exibem, apesar de uma vis-

cosidade muito alta, a capacidade de fluir muito lentamente. Assim, durante o armazenamento, a matriz pode fluir até certo ponto sobre as bordas da camada de suporte. Este é um problema de estabilidade de armazenamento e pode ser evitado com a adição de certos polímeros. Um polímero acrilato básico (por exemplo, Eudragit& E100) pode, por exemplo, ser usado para reduzir o fluxo a frio. Assim, em certas moda- lidades, a composição da camada de matriz compreende adicional- mente um polímero básico, em particular um acrilato com funcionali- dade amina como, por exemplo, Eudragit& E100. Eudragitê E100 é um copolímero catiônico baseado em metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila com uma razão de 2:1:1. Os monômeros são distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia do copolímero. Com base no método SEC, a massa molar média ponde- ral (Pm) de Eudragitê E100 é de aproximadamente 47,000 g/mol. Além disso, polímeros auxiliares, tais como Plastoide B, Eudragits, Quitosano, celuloses e seus derivados, e poliestireno podem ser úteis para aumentar a secura do adesivo (por exemplo, a camada de ma- triz).

CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO

[00226] Os TTS de acordo com a invenção são concebidos para administrar solifenacina transdermicamente à circulação sistémica du- rante um período de tempo prolongado predefinido (por exemplo, pelo menos ou cerca de 24 horas), de preferência durante pelo menos ou cerca de 72 horas.

[00227] Emum aspecto, o TTS de acordo com a invenção conforme descrito acima fornece uma taxa média de liberação de solifenacina de 2 a 12 mg/dia, de preferência de 3 a 10 mg/dia, e mais preferencial- mente de 3,5 a 6,75 mg/dia, de preferência durante pelo menos 24 ho- ras, pelo menos 48 horas, pelo menos 72 horas ou cerca de 84 horas de administração.

[00228] Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção, conforme descrito acima, fornece uma quantidade permeada cumulati- va de solifenacina medida em uma célula de difusão de Franz com pe- le humana dermatomizada de cerca de 0,1 mg/cm? a cerca de 2,0 mg/cm?, de preferência de cerca de 0,2 mg/cm? a cerca de 1,5 mg/cm?, mais preferencialmente de 0,3 mg/cm? a 1,2 mg/cm? ao longo de um período de tempo de 72 horas.

[00229] “De acordo com certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção conforme descrito acima fornece uma taxa de permeação cumulativa da pele de solifenacina ao longo de 72 horas, conforme medido em uma célula de difusão de Franz com pele humana derma- tomizada de cerca de 1 ug/cm?-hr a cerca de 30 pug/cm? -hr, de prefe- rência de cerca de 2 ug/cm?-hr a cerca de 20 ug/cm?-hr, mais prefe- rencialmente de cerca de 3 ug/cm?-hr a cerca de 20 ug/cm?-hr.

[00230] Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção, conforme descrito acima, libera mais de 25% em peso da quantidade de solifenacina contida no sistema terapêutico transdérmico ao longo de um período de administração de 72 horas, de preferência determi- nado medindo a quantidade permeada de solifenacina em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada com espessura de 500 um, quando uma solução de tampão de fosfato pH 5,5 com azida salina 0,1% como agente antibacteriológico for usada a uma temperatura de 32 + 1ºC. Em certas modalidades preferidas, o TTS de acordo com a invenção libera mais de 30%, de preferência mais de 50%, mais preferencialmente mais de 70% em peso da quantidade de solifenacina contida no sistema terapêutico transdérmico ao longo de um período de administração de 72 horas. MÉTODO DE TRATAMENTO/USO MÉDICO

[00231] De acordo com um aspecto específico da presente inven- ção, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento, de preferência para uso em um método de tratamento de bexiga hiperativa com sintomas de incontinência urinária de urgência, urgência e dor causada por frequência urinária.

[00232] “De acordo com certos aspectos da presente invenção, o TTS é para uso em um método de tratamento, em que o sistema tera- pêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo me- nos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

[00233] “De acordo com um aspecto, a invenção refere-se ao uso de um TTS de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento. Em particular, a invenção se refere ao uso de um TTS de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medica- mento para o tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de incon- tinência urinária urgência, urgência e dor causada por frequência uri- nária, que preferencialmente é aplicado na pele de um paciente por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

[00234] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refe- re a um método de tratamento. De preferência, a presente invenção refere-se a um método de tratamento da bexiga hiperativa com sinto- mas de incontinência urinária de urgência, urgência, e dor causada por frequência urinária, aplicando-se à pele de um paciente um siste- ma terapêutico transdérmico de acordo com a invenção. A este respei- to, o TTS conforme descrito acima é preferencialmente aplicado à pele de um paciente por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 ho- ras, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

[00235] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refe-

re a um método para reduzir os efeitos colaterais periféricos induzidos pela rivastigmina, aplicando-se à pele de um paciente um TTS confor- me descrito acima, de preferência por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

[00236] De acordo com um certo aspecto da invenção, em que o TTS compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivas- tigmina, além da solifenacina, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de prevenção, tratamento ou retardo da progres- são da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Par- kinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou para uso em um método de tratamento de demência leve a moderada causada por Al- zheimer ou doença de Parkinson.

[00237] — Assim, de acordo com um certo aspecto, a invenção se re- fere ao uso de um TTS de acordo com a presente invenção, em que o TTS compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivas- tigmina além da solifenacina, para a fabricação de um medicamento para prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou para o tratamento de demência leve a modera- da causada pela doença de Alzheimer ou Parkinson, que preferenci- almente é aplicada à pele de um paciente por pelo menos de cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

[00238] Assim, de acordo com um certo aspecto, a invenção se re- fere a um método para prevenir, tratamento ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, ou um método de trata- mento de demência leve a moderada causada pela doença de Alzhei- mer ou Parkinson pela aplicação na pele de um paciente de um TTS conforme descrito acima, em que o TTS compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina além da solifenacina. A este respeito, o TTS conforme descrito acima é preferencialmente aplicado à pele de um paciente por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

MÉTODO DE FABRICAÇÃO

[00239] A invenção se refere ainda a um método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, com- preendendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo soli- fenacina compreendendo a) solifenacina (por exemplo, base de solifenacina) e, opci- onalmente, um agente ativo adicional (por exemplo, base de rivastig- mina), b) opcionalmente, um solvente (por exemplo, etanol), 2) revestir a composição de revestimento contendo solife- nacina em uma película de liberação em uma quantidade para forne- cer o peso de área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo solifena- cina revestida para fornecer a camada contendo solifenacina, 4) laminar a camada contendo solifenacina para uma ca- mada de suporte para fornecer uma estrutura de camada contendo solifenacina, 5) opcionalmente, fornecer uma camada de contato com a pele adicional por revestimento e secagem de uma composição de re- vestimento sem agente ativo ou uma composição de revestimento con- tendo agente ativo de acordo com as etapas 2 e 3, removendo a pelí- cula de liberação da camada contendo solifenacina e laminando o lado adesivo da camada de contato com a pele sobre o lado adesivo da camada contendo solifenacina para fornecer uma estrutura de camada contendo solifenacina, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura de cama- da contendo solifenacina, 7) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estru- tura de camada autoadesiva sem ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem agente ativo e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina, em que pelo menos um polímero é adicionado à composi- ção de revestimento contendo solifenacina na etapa 1, ou, se uma camada de contato com a pele adicional for fornecida, à composição de revestimento na etapa 5 ou à composição de revestimento conten- do solifenacina na etapa 1 e à composição de revestimento na etapa

5.

[00240] Em uma modalidade preferida, pelo menos um polímero é um polímero adesivo sensível à pressão e é fornecido como uma solu- ção, de preferência em acetato de etila, n-heptano ou hexano.

[00241] Em uma modalidade, na etapa 1) a solifenacina está pre- sente na forma de base de solifenacina e é combinada com pelo me- nos um polímero em acetato de etila, n-heptano ou hexano para forne- cer a composição de revestimento contendo solifenacina.

[00242] Em uma modalidade, na etapa 1) a solifenacina está pre- sente na forma de base de solifenacina e é dissolvida em etanol e subsequentemente combinada com pelo menos um polímero em n- heptano ou acetato de etila para fornecer a composição de revesti- mento contendo solifenacina.

[00243] Em uma modalidade, na etapa 5), a camada de contato com a pele adicional é fornecida ao revestir e secar uma composição de revestimento sem agente ativo compreendendo um polímero adesivo sensível à pressão (por exemplo, um adesivo sensível à pressão com base em polissiloxano ou um adesivo sensível à pressão híbrido de acrí- lico e silicone), de preferência em acetato de etila, n-heptano ou hexano.

[00244] Na etapa 3)e opcionalmente na etapa 5) do método de fa- bricação acima, a secagem é realizada de preferência a uma tempera- tura de 20 a 90ºC.

EXEMPLOS

[00245] A presente invenção será agora mais completamente des- crita com referência aos exemplos anexos. Deve ser entendido, entre- tanto, que a descrição a seguir é apenas ilustrativa e não deve ser to- mada de forma alguma como uma restrição da invenção. Os valores numéricos fornecidos nos exemplos em relação à quantidade de in- gredientes na composição ou o peso da área podem variar ligeiramen- te devido à variabilidade de fabricação. EXEMPLOS 1A, 1B Composição de revestimento

[00246] As formulações das composições de revestimento contendo base de solifenacina são resumidas abaixo. Tabela 1 Sólidos Sólidos [%] [%)] PSA híbrido de silicone acrílico em n-heptano Teor de sólidos de 50% em peso (SilAc-PSA | 29,3 95 7-6301 da Dow Corning Healthcare) PSA híbrido de silicone acrílico em acetato de etila 29,3 95 Teor de sólidos de 50% em peso (SilAc-PSA 7-6302 da Dow Corning Healthcare)

Preparação da composição de revestimento

[00247] O adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico na forma de uma mistura em n-heptano (Ex. 1a) ou em acetato de etila (Ex. 1b) com um teor de sólidos de 50% em peso foi adicionado a um recipiente de mistura adequado. A base de solifenacina foi subsequen- temente adicionada ao recipiente de mistura sob agitação e a mistura foi agitada durante aprox. 2 horas para fornecer a composição de re- vestimento contendo solifenacina. Revestimento da composição de revestimento

[00248] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00249] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aprox. 90 g/m?. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina. Preparação do TTS (referente a todos os exemplos)

[00250] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura da camada autoadesiva contendo solifenacina. Em modali- dades específicas, um TTS conforme descrito acima pode ser forneci- do com uma sobreposição adesiva, ou seja, uma estrutura de camada autoadesiva adicional de área de superfície maior, preferencialmente com cantos arredondados, compreendendo uma camada de matriz adesiva sensível à pressão que é livre de ingrediente ativo e uma ca- mada de suporte preferencialmente com cor de pele. O TTS é então puncionado e vedado em bolsas do material de embalagem primário.

EXEMPLOS 2A, 2B Composição de revestimento

[00251] As formulações das composições de revestimento contendo base de solifenacina são resumidas abaixo. Tabela 2 Sólidos Sólidos [%)] [%)] PSA à base de polissiloxano em acetato de etila Teor de sólidos de 60% em peso (BIO-PSA 12,0 45 7-4302 da Dow Corning Healthcare) PSA à base de polissiloxano em n-heptano Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 10,83 |40 7-4301 da Dow Corning Healthcare) PSA à base de polissiloxano em acetato de etila Teor de sólidos de 60% em peso (BIO-PSA 12,0 45 7-4202 da Dow Corning Healthcare) PSA à base de polissiloxano em n-heptano Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 12,8 50 7-4201 da Dow Corning Healthcare) Peso da área [g/m?] 102,3 Carregamento de AP! [ug/cm?] 1023 Preparação da composição de revestimento

[00252] Base de solifenacina, o adesivo à base de silicone de alta aderência na forma de uma mistura em acetato de etila com um teor de sólidos de 60% em peso (Ex. 2a), ou em n-heptano com um teor de sólidos de 73% em peso (Ex. 2b), e o adesivo à base de silicone de aderência média na forma de uma mistura em acetato de etila com um teor de sólidos de 60% em peso (Ex. 2a), ou em n-heptano com um teor de sólidos de 73% em peso (Ex. 2b), foram adicionados a um re- cipiente de mistura adequado. A mistura foi agitada durante aprox. 2 horas para fornecer a composição de revestimento contendo solifena-

cina. Para o Exemplo 2b, a mistura de base de solifenacina e o adesi- vo à base de silicone de alta aderência na forma de uma mistura em n- heptano com um teor de sólidos de 73% em peso foi homogeneizada por aproximadamente 3 minutos com uma unidade de homogeneiza- ção com o princípio do estator do rotor (ultraturrax) antes do adesivo à base de silicone de aderência média na forma de uma mistura em n- heptano com um teor de sólidos de 73% em peso ser adicionado ao recipiente de mistura. Revestimento da composição de revestimento

[00253] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00254] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aprox. 100 g/m?. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina. Preparação do TTS

[00255] Ver Exemplos 1a, 1b. EXEMPLO 3 Composição de revestimento

[00256] A formulação da composição de revestimento contendo ba- se de solifenacina é resumida abaixo. Tabela 3 Ingrediente (Nome Comercial) [ex a] VA 64 da BASF SE)

Ingrediente (Nome Comercial) ESSE sus aa ses Adesivo de poliacrilato em acetato de etila Teor de sólidos de 39% em peso 17,8 41,75 mm o mo PSA à base de polissiloxano em n-heptano Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 9,5 41,75 msmo o Preparação da composição de revestimento

[00257] O adesivo de poliacrilato na forma de uma solução em ace- tato de etila com um teor de sólidos de 39% em peso foi adicionado a um recipiente de mistura adequado. O copolímero de polivinilpirrolido- na-vinilacetato foi adicionado sob agitação. A base de solifenacina foi subsequentemente adicionada ao recipiente de mistura sob agitação e a mistura foi agitada durante aproximadamente 2 horas. O adesivo à base de silicone na forma de uma mistura em n-heptano foi subse- quentemente adicionado e a mistura foi agitada durante aproximada- mente 2 horas para fornecer a composição de revestimento contendo solifenacina. Revestimento da composição de revestimento

[00258] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00259] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aprox. 90 g/m?. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina. Preparação do TTS

[00260] Ver Exemplos 1a, 1b. EXEMPLO 4 Composição de revestimento

[00261] A formulação da composição de revestimento contendo ba- se de solifenacina é resumida abaixo. Tabela 4 [Quant] [SóidostAa | Adesivo de poliacrilato em acetato de etila (DURO-TAK 387-2051 da Henkel) Preparação da composição de revestimento

[00262] O adesivo de poliacrilato na forma de uma solução em ace- tato de etila com um teor de sólidos de 51% em peso foi adicionado a um recipiente de mistura adequado. A base de solifenacina foi subse- quentemente adicionada ao recipiente de mistura sob agitação e a mistura foi agitada durante aproximadamente 1 hora para fornecer a composição de revestimento contendo solifenacina. Revestimento da composição de revestimento

[00263] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00264] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aprox. 90 g/m?. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina. Preparação do TTS

[00265] Ver Exemplos 1a, 1b. EXEMPLO 5 Composições de revestimento

[00266] As formulações da composição de revestimento contendo solifenacina e da composição de revestimento sem agente ativo para a camada de contato com a pele são resumidas abaixo. Tabela 5 Composição contendo API [quant] — [sótdos A Adesivo de poliacrilato em acetato de etila Teor de sólidos de 36,5% em peso 17,41 42,415 (DURO-TAK 87-2353 da Henkel) Polibutilmetacrilato, metilmetacrilato (Plastoide 2.54 17 B da Evonic nutrition and care GmbH) ' [acetato dee o RR E Carregamento de base de solifenacina [ug /cm?] Composição de revestimento sem

API para a camada de contato com a pele [auanEist | S6rass TA PSA à base de polissiloxano em acetato de etila Teor de sólidos de 60% em peso 29,67 98,9 (BIO-PSA 7-4302 da Dow Corning Healthcare) [acetato dee o aa E

Preparação da composição de revestimento de API

[00267] Foram adicionados a um recipiente de mistura adequado o adesivo de poliacrilato na forma de uma solução em acetato de etila com um teor de sólidos de 36,5% em peso, o polibutilmetacrilato, me- tilmetacrilato, o tocoferol, a base de rivastigmina e acetato de etila e a mistura foi agitada até uma solução homogênea ser formada. A base de solifenacina foi subsequentemente adicionada ao recipiente de mis- tura sob agitação e a mistura foi agitada durante aproximadamente 1 hora para fornecer a composição de revestimento contendo solifenaci- na e rivastigmina. Revestimento da composição de revestimento

[00268] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00269] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aproximadamente 60 g/m?. A película seca foi então lamina- da com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um). Revestimento da composição de revestimento sem API (camada de contato com a pele) e laminação

[00270] A composição de revestimento livre de agente ativo foi re- vestida em uma folha equipada de forma não adesiva usando equipa- mento de laboratório de entrega de revestimento por faca (revestidor erichson).

[00271] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aproximadamente 30 g/m?.

[00272] A película seca foi então laminada com a camada de matriz contendo solifenacina. Para este propósito, a folha equipada de forma não adesiva usada para o revestimento e secagem da camada de ma- triz contendo solifenacina que foi então laminada com uma camada de suporte foi removida e a camada de contato com a pele seca e reves- tida foi laminada com essa película, resultando em uma estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina.

Preparação do TTS

[00273] VerExemplos 1a, 1b.

EXEMPLO COMPARATIVO A Composição de revestimento

[00274] A formulação da composição de revestimento contendo ba- se de solifenacina é resumida abaixo.

Tabela 6 Ingrediente (Nome Comercial) Ex. comp. As us caia ssesta Adesivo de poliacrilato em acetato de etila (DURO-TAK 87-4287 da Henkel) [sera ag Preparação da composição de revestimento

[00275] Em um recipiente de mistura adequado, o ácido tartárico foi dissolvido em etanol. A base de solifenacina foi adicionada ao recipi- ente de mistura e a mistura foi agitada até todos os componentes esta- rem dissolvidos. Subsequentemente, o adesivo de poliacrilato na for- ma de uma solução em acetato de etila com um teor de sólidos de 39% em peso foi adicionado ao recipiente de mistura e a mistura foi agitada durante aproximadamente 2 horas. Revestimento da composição de revestimento

[00276] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00277] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de ma- triz de aproximadamente 90 g/m?. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina. Preparação do TTS

[00278] VerExemplos 1a, 1b.

EXEMPLO COMPARATIVO B Composição de revestimento

[00279] A formulação da composição de revestimento contendo ba- se de solifenacina é resumida abaixo. Tabela 7 cio qu ssa [Base de soífénaima — [o& 5 “A

E A Teor de sólidos de 73% em peso 23,6 92,5 (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) Preparação da composição de revestimento

[00280] O adesivo à base de polissiloxano na forma de uma mistura em n-heptano com um teor de sólidos de 73% em peso foi adicionado a um recipiente de mistura adequado. A base de solifenacina foi sub- sequentemente adicionada ao recipiente de mistura sob agitação e a mistura foi agitada durante aproximadamente 2 horas. Revestimento da composição de revestimento

[00281] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00282] “Devido à fraca capacidade de processamento da composi- ção de revestimento, não foi possível obter um revestimento uniforme quando se visava uma área com peso de 90 g/m?. Uma camada de matriz seca com um peso de área de 67,8 g/m? pode ser obtida que mostrou estrias/estriação intensas. Um estudo de permeação não foi realizado com o exemplo comparativo B. EXEMPLO 6 Composição de revestimento

[00283] A formulação da composição de revestimento contendo ba- se de solifenacina é resumida abaixo. Tabela 8 mem am ame ssasra mescamam e Teor de sólidos de 39% em peso 15,0 70 (DURO-TAK 87-4287 da Henkel) Preparação da composição de revestimento

[00284] O adesivo de poliacrilato na forma de uma solução em ace- tato de etila com um teor de sólidos de 39% em peso foi adicionado a um recipiente de mistura adequado. A base de solifenacina foi subse- quentemente adicionada ao recipiente de mistura sob agitação e a mistura foi agitada durante aproximadamente 1 hora para fornecer a composição de revestimento contendo solifenacina. Revestimento da composição de revestimento

[00285] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00286] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de ma- triz de aproximadamente 90 g/m?. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina. Preparação do TTS

[00287] Ver Exemplos 1a, 1b. EXEMPLO 7 Composição de revestimento

[00288] A formulação da composição de revestimento contendo ba- se de solifenacina é resumida abaixo. Tabela 9 Ingrediente (Nome Comercial) us aca ssa Adesivo de poli-isobutileno em hexano Teor de sólidos de 60% em peso 20,6 95 ams. | Preparação da composição de revestimento

[00289] O adesivo de poliacrilato na forma de uma solução em he-

xano com um teor de sólidos de 60% em peso foi adicionado a um re- cipiente de mistura adequado. A base de solifenacina foi subsequen- temente adicionada ao recipiente de mistura sob agitação e a mistura foi agitada durante aproximadamente 1 hora para fornecer a composi- ção de revestimento contendo solifenacina. Revestimento da composição de revestimento

[00290] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00291] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aproximadamente 130 g/m?. A película seca foi então lami- nada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo so- lifenacina. Preparação do TTS

[00292] Ver Exemplos 1a, 1b. EXEMPLO 8 Composição de revestimento

[00293] A formulação da composição de revestimento contendo ba- se de solifenacina é resumida abaixo. Tabela 10 Ingrediente (Nome Comercial) pe alDbP,?..,, ii us as ssa FR Ig Adesivo de poliacrilato em acetato de etila

Ingrediente (Nome Comercial) pe alDbP,?..,, ii su ssa amo qsseTa [DoRoTAErAETA RE Preparação da composição de revestimento

[00294] Em um recipiente de mistura adequado, a base de solifena- cina foi suspensa em álcool laurílico e etanol e agitada até a dissolu- ção completa da base de solifenacina. Subsequentemente, o adesivo de poliacrilato na forma de uma solução em acetato de etila com um teor de sólidos de 39% em peso foi adicionado ao recipiente de mistu- ra e a mistura foi agitada durante aproximadamente 2 horas para for- necer a composição de revestimento contendo solifenacina. Revestimento da composição de revestimento

[00295] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00296] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aproximadamente 100 g/m?. A película seca foi então lami- nada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo so- lifenacina. Preparação do TTS

[00297] Ver Exemplos 1a, 1b. EXEMPLO 9 Composição de revestimento

[00298] A formulação da composição de revestimento contendo ba-

se de solifenacina é resumida abaixo.

Tabela 11 Ingrediente (Nome Comercial) ex go o0"0— | us cata sssta [ssa — ag ls a | PSA à base de polissiloxano em n-heptano 7-4201 da Dow Corning Healthcare) Preparação da composição de revestimento

[00299] Em um recipiente de mistura adequado, a base de solifena- cina foi suspensa em acetato de pentila e etanol e agitada até a disso- lução completa da base de solifenacina. O adesivo à base de polis- siloxano na forma de uma mistura em n-heptano com um teor de sóli- dos de 73% em peso foi adicionado. A mistura foi agitada durante aproximadamente 1 hora até ficar homogênea para fornecer a compo- sição de revestimento contendo solifenacina.

Revestimento da composição de revestimento

[00300] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00301] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aprox. 90 g/m?. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina.

Preparação do TTS

[00302] Ver Exemplos 1a, 1b. EXEMPLO 10 Composição de revestimento

[00303] A formulação da composição de revestimento contendo ba- se de solifenacina é resumida abaixo. Tabela 12 Ingrediente (Nome Comercial) ES us am SET ses e 5 Fo E PSA à base de polissiloxano em n-heptano 4201 da Dow Corning Healthcare) Preparação da composição de revestimento

[00304] Em um recipiente de mistura adequado, a base de solifena- cina foi suspensa em ácido oleico e etanol e agitada até a dissolução completa da base de solifenacina. O adesivo à base de polissiloxano na forma de uma mistura em n-heptano com um teor de sólidos de 73% em peso foi adicionado. A mistura foi agitada durante aproxima- damente 1 hora até ficar homogênea para fornecer a composição de revestimento contendo solifenacina. Revestimento da composição de revestimento

[00305] A composição de revestimento contendo solifenacina foi revestida em 24 horas em uma folha equipada de forma não adesiva (Scotchpak 1022 da 3M, que pode funcionar como uma película de liberação) usando equipamento de laboratório de entrega de revesti- mento por faca (revestidor Erichsen).

[00306] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulte em um peso por área da camada de matriz de aprox. 90 g/m?. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 um) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo solifenacina. Preparação do TTS

[00307] Ver Exemplos 1a, 1b. EXEMPLO 11 Medição da taxa de permeação da pele

[00308] A quantidade permeada de solifenacina e as taxas de per- meação na pele correspondentes de TTS preparadas de acordo com o Exemplo 1a, Exemplo 1b, Exemplo 2a, Exemplo 2b, Exemplo 3, Exemplo 4, Exemplo 5 e Exemplo Comparativo A foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com o Diretriz da OCDE (adotada em 13 de abril de 2004) realizados com uma célula de difusão de Franz de 9,0 ml. Foi usada pele humana de espessura dividida de ci- rurgias cosméticas (abdômen feminino, data de nascimento 1963). Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 500 um, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Cortes de matriz com uma área de 1,188 cm? foram puncionados a partir do TTS. À quantidade permeada de solifenacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida sali- na a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 + 1ºC foi medida e a quantidade correspondente permeada cumulativa e a taxa de permeação na pele correspondente calculada.

[00309] Os resultados são apresentados nas Tabelas 13 a 16 abai- xo e nas Figuras 1a a 2b.

oe = oa &| o = Qi So N= o a JO e 5/6 7 oo - < So <jio 1] : 5 elo 2lo = Ejs NIE) efe jefeja| |[8|EÉ : = |6o 10 [0 [oo jo : x > 1 |O NO Só & x 2 to wu o SO Ne = QN jeoo u|o cN No jo eo em S | o Mala O jo st [o [o jo, o | FE So | NS == |N So = o o 1 OS cs ".S =| 9 | = == ais MIS o rm o vs = o ESEIRIEIRIE RS] SS S se wu o Tie ele wu o O O nn] co - MO jo o vo g eo [to | [0 O | o | = o o S/S No Ne ae vo e eae So = o o 1 OS es 1.Ss =| 9 |s as —=|= ZE o vs alt o N| 8 NS 2] 28 2 o |O NF N x 15 6 | | oo x S O É NS o wu o o E on] wu o S&a e e je o o o al % eo NX TE o 5 ww aa e jo lo e elo & & 2 õ 2 js 2 o o > jo 3/28 Sn 8 Se == o => A cis = Es NIZIE o nm OE no A = o E IS Plo SS =Njw El |S NE o Ss 6x &D | a jo o = o gx O O | FT SIQN o w/o ae = lo o o já o ju Oo Vl Ne Sa Ss Ss Vl — |) — se] = s] = Fm E o E 4 É 4 ol E cla) E ” e) ne) 8 qa ml e | e NB o Do Tv 8, nl 8/5 n WE) o VE) o o TT E) 2 : El e : gls) E ES E E ls o an/S/>2 o als E Or NO O] E NO o Oo |O e E x " == O |N = jo | |r c oo mm < " & cs = E o o Zi e jo e = |, si sda de o a JO o ja "= o = [E E | ur mm mm | m | Oo uu jr O [O |O |O eo o jo NO E] LE has oo O [O |O |O o — " Dx e " = cs 4 o : |X o EE, : |R + le lo x O o e je x |O o o || A | | * NE E o | *- = E jo É oo + [o jo je = SO x |N O O |O JO |O Na e | o — " o e " = cs a < lg vs q la Jeo x |O aºN q+ = Ojo x | FT go | ur eo jo leo «E | ur = = = jo —T —T s s

E E 2 2 E) qn Jor [oo jo a j& e jo jo o - So = No o |& —/ o |- o as Aa O | o js E |c E |" o = os Se e lo 2) 28 o «x bh = e x | - = Jo jo fe pá [á o oo o es |Oº 2 Fr oe co |! j|N 2 | || Tr Ee e E o o o El El

Tabela 15 [5 se ne ee ue me ss dos Tabela 16 (Utilização do agente ativo) EXEMPLO 12 Medição da taxa de permeação da pele

[00310] A quantidade permeada de solifenacina e as taxas corres- pondentes de permeação na pele de TTS preparadas de acordo com o Exemplo 6, Exemplo 7, Exemplo 8, Exemplo 9 e Exemplo 10 foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com o Diretriz da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizados com uma célula de difusão de Franz de 9,0 ml. Foi usada pele humana de espessura divi- dida de cirurgias cosméticas (abdômen feminino, data de nascimento 1958). Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espes- sura de 500 um, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Cortes de matriz com uma área de 1,188 cm? foram puncionados a partir do TTS. A quantidade permeada de solifenacina no meio receptor da cé- lula de difusão de Franz (solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatu- ra de 32 + 1ºC foi medida e a quantidade permeada cumulativa cor- respondente e a taxa correspondente de permeação na pele calcula- da.

[00311] Os resultados são mostrados nas Tabelas 17 a 20 abaixo e nas Figuras 3a e 3b.

Tabela 19 Taxa de permeação cumulativa da pele [ug /cm?-hr] ao longo de E qt ms ms em Tabela 20 Proporção de quantidade permeada cumulativa em 72 ho- E qro e eo mn A invenção se refere particularmente aos seguintes itens adicio- nais:

1. Um sistema terapêutico transdérmico para a administra- ção transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreen- dendo: A) uma camada de suporte, e B) uma camada contendo solifenacina compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, em que a estrutura da camada contendo solifenacina com- preende pelo menos um polímero, e em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono.

2. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 1, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um po- tencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxí-

lico.

3. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 1, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um po- tencializador de permeação transdérmica.

4. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 3, em que a estrutura da camada contendo soli- fenacina é autoadesiva.

5. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que pelo menos um polímero é sele- cionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxa- nos, um polímero híbrido de silicone e acrílico, um polímero à base de poli-isobutilenos, um copolímero de bloco de estireno-isopreno-esti- reno e um polímero de acrilato.

6. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que pelo menos um polímero é sele- cionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxa- nos, um polímero híbrido de silicone e acrílico, um polímero à base de poli-isobutilenos e um polímero de acrilato, de preferência pelo menos um polímero é selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de acrílico de silicone.

7. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que pelo menos um polímero está contido na camada contendo solifenacina.

8. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que pelo menos um polímero está contido na camada contendo solifenacina em uma quantidade de cer- ca de 20% a cerca de 99% em peso, de preferência de cerca de 30% a cerca de 99% em peso, mais preferencialmente de cerca de 40% a cerca de 99% em peso com base na camada contendo solifenacina.

9. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual-

quer um dos itens 1 a 8, em que a quantidade total de polímero conti- do na camada contendo solifenacina varia de cerca de 40% a cerca de 99% em peso, de preferência de cerca de 50% a cerca de 99% em peso, mais preferencialmente de cerca de 60% a cerca de 99% em peso com base na camada contendo solifenacina.

10. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que a camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico e um outro polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato.

11. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros à base de po- lissiloxanos que que têm como característica diferentes propriedades físicas.

12. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de um polímero à base de polissiloxanos e um polímero de acrilato.

13. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros híbridos de silicone e acrílico que que têm como característica diferentes proprie- dades físicas.

14. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero à base de polissiloxanos.

15. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato.

16. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois poli-isobutilenos que que têm como característica diferentes propriedades físicas.

17. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16, em que a camada contendo solifenacina é uma camada de matriz contendo solifenacina.

18. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17, em que o peso da área da camada con- tendo solifenacina varia de cerca de 20 a cerca de 160 g/m?.

19. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18, em que o peso da área da camada con- tendo solifenacina varia de cerca de 40 a cerca de 150 g/m?.

20. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 19, em que o peso da área da camada con- tendo solifenacina varia de cerca de 50 a cerca de 140 g/m?.

21. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20, em que a camada contendo solifenacina representa a camada de contato com a pele.

22. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de contato com a pele adicio- nal, que compreende pelo menos um polímero.

23. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de contato com a pele adicional e tanto a camada contendo solifenacina quanto a camada de contato com a pele compreendem pelo menos um polímero.

24. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 22 ou 23, em que pelo menos um polímero na camada de contato com a pele está contido em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 100% em peso, de preferência de cerca de 30% a cerca de 100% em peso, mais preferencialmente de cerca de 40% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

25. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 22 a 24, em que a quantidade total de polímero contido na camada de contato com a pele varia de cerca de 40% a cerca de 100% em pe- so, preferencialmente de cerca de 50% a cerca de 100% em peso, mais preferencialmente de cerca de 60% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

26. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 25, em que a camada de contato com a pele compreende pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos e um po- límero híbrido de silicone e acrílico e um outro polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato.

27. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 22 a 26, em que a camada de contato com a pele compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros à base de polissiloxanos que que têm como característica diferentes proprie- dades físicas.

28. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 26, em que a camada de contato com a pele compreende uma mistura de um polímero à base de polissiloxa-

nos e um polímero de acrilato.

29. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 22 a 26, em que a camada de contato com a pele compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros híbridos de silicone e acrílico que que têm como característica diferentes pro- priedades físicas.

30. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 26, em que a camada de contato com a pele compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero à base de polissiloxanos.

31. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 26, em que a camada de contato com a pele compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato.

32. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 22 a 26, em que a camada de contato com a pele compreende uma mistura de pelo menos dois poli-isobutilenos que que têm como característica diferentes propriedades físicas.

33. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer um dos itens 22 a 32, em que a camada de contato com a pele é uma camada de matriz autoadesiva.

34. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 33, em que o peso da área da camada de contato com a pele varia de cerca de 10 a cerca de 160 g/m?.

35. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 34, em que o peso da área da camada de contato com a pele varia de cerca de 10 a cerca de 100 g/m?.

36. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 22 a 35, em que o peso da área da camada de contato com a pele varia de cerca de 10 a cerca de 60 g/m?.

37. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 36, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero à base de polis- siloxanos.

38. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 37, em que o polímero à base de polissiloxanos é obtido por poli- condensação de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade de sila- nol com uma resina de silicato.

39. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 37 ou 38, em que o polímero à base de polissiloxanos é um ade- sivo sensível à pressão à base de polissiloxanos.

40. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 37 a 39, em que o adesivo sensível à pressão à base de polissiloxanos é caracterizado por uma viscosidade de solu- ção a 25ºC e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano de mais de cerca de 150 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

41. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 37 a 40, em que o adesivo sensível à pressão à base de polissiloxanos é caracterizado por uma viscosidade de solu- ção a 25ºC e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano de cerca de 200 mPa s ou de cerca de 700 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fu- so número 5 a 50 RPM.

42. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 37 a 41, em que o adesivo sensível à pressão à base de polissiloxanos é caracterizado por uma viscosidade de solu- ção a 25ºC e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de mais de cerca de 450 mPa s ou de cerca de 500 mPa s, de preferência con-

forme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

43. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 37 a 42, em que o adesivo sensível à pressão à base de polissiloxanos é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30ºC inferior a cerca de 1 x 10º Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

44. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 37 a 43, em que o adesivo sensível à pressão à base de polissiloxanos é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30ºC de cerca de 1 x 10º a cerca de 9 x 10º Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

45. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 37 a 44, em que o adesivo sensível à pressão à base de polissiloxanos é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30ºC de 1 x 10º Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equi- pado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

46. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 37 a 45, em que o adesivo sensível à pressão à base de polissiloxanos é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30ºC de 5 x 10º Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equi- pado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

47. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 46, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos que que têm como ca- racterística diferentes viscosidades de solução e/ou por diferentes vis- cosidades complexas.

48. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 47, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico.

49. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 48, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone contém uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontí- nua.

50. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 48, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone contém uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontí- nua.

51. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 48 a 50, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico.

52. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 48 a 51, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico tem uma proporção em peso de silicone para acrilato de 5:95 a 95:5.

53. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 48 a 52, em que o adesivo sensível à pressão híbrido silicone e acrílico tem uma proporção em peso de silicone para acrilato de 40:60 a 60:40.

54. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 48 a 53, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico tem uma proporção em peso de silicone para acrilato de cerca de 50:50.

55. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 48 a 54, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico pode ser obtido dentre (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

56. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 48 a 55, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico compreendendo o produto de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) um monômero etilenicamente insaturado e (c) um iniciador.

57. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 56, em que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato é o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone e (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de cobertura contendo silício compreen- dendo funcionalidade acrilato ou metacrilato.

58. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 57, em que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato é o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de cobertura contendo silício compreen- dendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR'»SiZ3-»,

em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE, onde E é — O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radi- cal alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico ou halogênio hidrolisável mo- novalente, e b é O ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de co- bertura contendo silício é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que o agente de cobertura contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão ou o agente de cobertura contendo silício reage in situ com a resina de silicone e polímero de silicone.

59. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 56 a 58, em que o monômero etilenicamente insaturado é selecionado do grupo que consiste em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáti- cos e combinações destes, sendo que cada um dos referidos compos- tos possui até 20 átomos de carbono no radical alquil.

60. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 56 a 59, em que o monômero etilenicamente insaturado é uma combinação de acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila.

61. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 56 a 60, em que o monômero etilenicamente insaturado é uma combinação de acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma proporção de 40:60 a 70:30, de preferência em uma proporção de 65:35 a 55:45 ou de 55:45 a 45:50.

62. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 56 a 61, em que o produto da reação de (a) a composição adesiva sensível à pressão contendo silí- cio que compreende funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) o monômero etilenicamente insaturado; e (c) o iniciador contém uma fase externa de silicone contínua e uma fase interna de acrílico descontínua.

63. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 56 a 61, em que o produto da reação de (a) a composição adesiva sensível à pressão contendo silí- cio que compreende funcionalidade acrilato ou metacrilato; (b) o monômero etilenicamente insaturado; e (c) o iniciador contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

64. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 48 a 54, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico compreende um produto da reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero de acrílico, em que o polímero de acrílico é autorreticulado covalentemente e ligado covalentemente ao polímero de silicone e/ou à resina de silicone.

65. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 64, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de mais de cerca de 400 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

66. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 51 a 65, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 500 cP a cerca de 3,500 cP, de preferência conforme me- dido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

67. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 66, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1,000 cP a cerca de 3,000 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fu- so número 5 a 50 RPM.

68. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 67, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1,200 cP a cerca de 1,800 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fu- so número 5 a 50 RPM.

69. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 68, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1,500 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

70. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 67, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2,200 cP a cerca de 2,800 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fu- so número 5 a 50 RPM.

71. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 70, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25ºC e cer- ca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2,500 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfi- eld RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

72. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 71, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de menos que cerca de 1,0e9 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna é zerada.

73. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 72, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de menos que cerca de 1,0e5 Poise a cerca de 9,0e8 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com pla- cas de 8 mm e a lacuna é zerada.

74. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 73, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de menos que cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 1,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com pla- cas de 8 mm e a lacuna é zerada.

75. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 74, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de menos que cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com pla- cas de 8 mm e a lacuna é zerada.

76. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 75, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de cerca de 4,0e6 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna é zerada.

77. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 73, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de menos que cerca de 2,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com pla- cas de 8 mm e a lacuna é zerada.

78. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 51 a 73, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30ºC de menos que cerca de 8,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com pla- cas de 8 mm e a lacuna é zerada.

79. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 78, em que o adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a

30ºC de cerca de 1,0e7 Poise, de preferência conforme medido usan- do um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna é zerada.

80. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 79, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos que que têm como ca- racterística diferentes viscosidades de solução e/ou por diferentes vis- cosidades complexas.

81. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 80, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um poli-isobutileno.

82. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 81, em que o poli-isobutileno é um poli-isobutileno de alto peso molecular tendo um peso molecular médio de viscosidade M, de cerca de 800,000 a cerca de 1,500,000, e um peso molecular médio ponde- rado Pm de cerca de 1,000,000 a cerca de 1,700,000.

83. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 81, em que o poli-isobutileno é um poli-isobutileno de baixo peso molecular tendo um peso molecular médio de viscosidade M, de cerca de 20,000 a cerca de 60,000 e um peso molecular médio ponderado Pm de cerca de 25,000 a cerca de 75,000.

84. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 83, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois poli-isobu- tilenos que que têm como característica diferentes pesos moleculares médios de viscosidade e/ou pesos moleculares médios ponderados.

85. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 84, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero de acrilato.

86. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 85, em que o polímero de acrilato é um adesivo sensível à pres- são à base de acrilato.

87. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 86, em que o adesivo sensível à pressão à base de acrilato é ba- seados e monômeros selecionados de um ou mais dentre ácido acríli- co, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietila- crilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato.

88. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 86, em que o adesivo sensível à pressão à base de acrilato é ba- seados e monômeros selecionados de um ou mais dentre ácido acríli- co, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietila- crilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato.

89. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 86 a 88, em que o adesivo sensível à pressão à base de acrilato é baseado em 2-etil-hexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato e vinilacetato.

90. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 86 a 88, em que o adesivo sensível à pressão à base de acrilato é baseado em ácido acrílico, butilacrilato, e 2-etil- hexilacrilato.

91. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 86 a 88, em que o adesivo sensível à pressão à base de acrilato é baseado em ácido acrílico, 2-etil-hexilacrilato, glici- dilmetacrilato e metilacrilato.

92. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, em que a solifenacina está contida em uma quantidade de 2% a 40% em peso com base na camada conten- do solifenacina.

93. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 92, em que a solifenacina está contida em uma quantidade de 3% a 40% em peso com base na camada conten- do solifenacina.

94. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 93, em que a solifenacina está contida em uma quantidade de 5% a 35% em peso com base na camada conten- do solifenacina.

95. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 94, em que a estrutura da camada contendo solifenacina contém 0,1 mg/cm? a 5,0 mg/cm? de solifenacina com ba- se na camada contendo solifenacina.

96. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 95, em que a estrutura da camada contendo solifenacina contém 0,1 mg/cm? a 4,0 mg/cm? de solifenacina com ba- se na camada contendo solifenacina.

97. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 96, em que a estrutura da camada contendo solifenacina contém 0,2 mg/cm? a 4,0 mg/cm? de solifenacina com ba- se na camada contendo solifenacina.

98. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 97, em que a solifenacina é dispersa ou dis- solvida na camada contendo solifenacina.

99. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 98, em que a camada contendo solifenacina pode ser obtida revestindo e secando uma composição de revestimen- to contendo solifenacina que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de base de solifenacina e, de preferência, pelo menos um polímero.

100. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 99, em que a solifenacina está presente na forma de base livre.

101. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 100, em que a estrutura da camada conten- do solifenacina compreende um agente ativo adicional.

102. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 101, em que o agente ativo adicional está contido na camada contendo solifenacina.

103. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 101, em que a estrutura da camada contendo solifenacina com- preende uma camada adicional de contato com a pele que compreen- de o agente ativo adicional.

104. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 101 a 103, em que o agente ativo adicional é rivastigmina, de preferência na forma de uma base livre.

105. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 104, em que a camada contendo solifenaci- na compreende ainda um polímero auxiliar.

106. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 105, em que o polímero auxiliar está contido em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso com base na camada con- tendo solifenacina.

107. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 105 ou 106, em que o polímero auxiliar está contido em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso com base na camada contendo solifenacina.

108. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com os itens 105 a 107, em que o polímero auxiliar está contido em uma quan- tidade de cerca de 1% a cerca de 5% em peso com base na camada contendo solifenacina.

109. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 105 a 108, em que o referido polímero auxiliar é selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vi- nilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama- acetato de polivinila-polietilenoglicol e misturas destes.

110. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 109, que fornece uma taxa média de libera- ção de solifenacina de 2 a 12 mg/dia, de preferência de 3 a 10 mg/dia, e mais preferencialmente de 3,5 a 6,75 mg/dia, preferencialmente du- rante pelo menos 24 horas, pelo menos 48 horas, pelo menos 72 ho- ras ou 84 horas de administração.

111. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 110, que fornece uma quantidade permeada cumulativa de solifenacina conforme medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de cerca de 0,1 mg/cm? a cerca de 2,0 mg/cm?, de preferência de cerca de 0,2 mg/cm? a cerca de 1,5 mg/cm?, mais preferencialmente de 0,3 mg/cm? a 1,2 mg/cm? ao longo de um período de tempo de 72 horas.

112. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 111, que fornece uma taxa de permeação cumulativa da pele de solifenacina ao longo de 72 horas, conforme medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana derma- tomizada de cerca de 1 ug/cm?-hr a cerca de 30 pg/cm?-hr, preferenci- almente de cerca de 2 ug/cm?-hr a cerca de 20 ug/cm?-hr, mais prefe- rencialmente de cerca de 3 ug/cm?-hr a cerca de 20 ug/cm?-hr.

113. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 112, que libera mais de 25% em peso da quantidade de solifenacina contida no sistema terapêutico transdérmi-

co ao longo de um período de administração de 72 horas, de preferên- cia determinado medindo a quantidade permeada de solifenacina em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada com espessura de 500 um, quando uma solução de tampão de fosfato pH 5,5 com azida salina a 0,1% como agente antibacteriológico for usada a uma temperatura de 32 + 1ºC.

114. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 113, que libera mais de 30% em peso da quantidade de solifena- cina contida no sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração de 72 horas.

115. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 113, que libera mais de 50% em peso da quantidade de solifena- cina contida no sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração de 72 horas.

116. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 113, que libera mais de 70% em peso da quantidade de solifena- cina contida no sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração de 72 horas.

117. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116, para uso em um método de tratamento.

118. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116, para uso em um método de tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de incontinência urinária de urgên- cia, urgência e frequência urinária.

119. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116, em que a estrutura da camada conten- do solifenacina compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina além da solifenacina, para uso em um método de pre- venção, tratamento ou retardo da progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática.

120. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116, em que a estrutura da camada conten- do solifenacina compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina além da solifenacina, para uso em um método de tra- tamento de demência leve a moderada causada pela doença de Al- zheimer ou Parkinson.

121. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116, para uso em um método de tratamento, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 ho- ras, ou por cerca de 84 horas.

122. Uso de um sistema terapêutico transdérmico de acor- do com qualquer um dos itens 1 a 116, para a fabricação de um medi- camento.

123. Uso de um sistema terapêutico transdérmico de acor- do com qualquer um dos itens 1 a 116, para a fabricação de um medi- camento para o tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de in- continência urinária de urgência, urgência e frequência urinária.

124. Uso de um sistema terapêutico transdérmico de acor- do com qualquer um dos itens 1 a 116, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina, além da quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, para a fabricação de um medicamento para prevenir, tra- tar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, demência asso- ciada à doença de Parkinson, e/ou sintomas de lesão cerebral traumá- tica.

125. Uso de um sistema terapêutico transdérmico de acor- do com qualquer um dos itens 1 a 116, em que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina além da quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, para fabricação de um medicamento para tratar demência leve a moderada causada pela doença de Alzheimer ou Parkinson.

126. Uso de um sistema terapêutico transdérmico de acor- do com qualquer um dos itens 1 a 116, para a fabricação de um medi- camento que é aplicado à pele de um paciente por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 ho- ras, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

127. Um método para reduzir os efeitos colaterais periféri- cos induzidos pela rivastigmina, aplicando-se à pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116, preferencialmente por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

128. Um método para tratar aplicando-se à pele de um pa- ciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116.

129. Um método de tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de incontinência urinária de urgência, urgência e frequência urinária, aplicando-se à pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116.

130. Método para prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer, demência associada à doença de Parkinson e/ou sintomas de lesão cerebral traumática, aplicando-se à pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116, em que a estrutura da camada contendo solife- nacina compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivas- tigmina, além da quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina.

131. Um método de tratamento de demência leve a mode-

rada causada pela doença de Alzheimer ou Parkinson, aplicando à pe- le de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116, em que a estrutura da camada conten- do solifenacina compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rivastigmina além da quantidade terapeuticamente eficaz de solife- nacina.

132. Um método de tratamento, aplicando-se à pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116 por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou cerca de 84 horas.

133. Um método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 116 compre- endendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo soli- fenacina compreendendo a) solifenacina e, opcionalmente, um agente ativo adicional, b) opcionalmente, um solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo solife- nacina em uma película de liberação em uma quantidade para forne- cer o peso de área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo solifena- cina revestida para fornecer a camada contendo solifenacina, 4) laminar a camada contendo solifenacina em uma cama- da de suporte para fornecer uma estrutura de camada contendo solife- nacina, 5) opcionalmente, fornecer uma camada adicional de conta- to com a pele revestindo e secando uma composição de revestimento sem agente ativo ou uma composição de revestimento contendo agen- te ativo de acordo com as etapas 2 e 3, removendo a película de libe-

ração da camada contendo solifenacina e laminando o lado adesivo da camada de contato com a pele sobre o lado adesivo da camada con- tendo solifenacina para fornecer uma estrutura de camada contendo solifenacina, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura da cama- da contendo solifenacina, 7) opcionalmente, aderir, aos sistemas individuais, uma es- trutura de camada autoadesiva sem o agente ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem o agente ativo e que é maior que os sistemas individuais da estrutura da camada contendo solifenacina, em que pelo menos um polímero é adicionado à composi- ção de revestimento contendo solifenacina na etapa 1, ou, se uma camada de contato com a pele adicional for fornecida, à composição de revestimento na etapa 5 ou à composição de revestimento conten- do solifenacina na etapa 1 e à composição de revestimento na etapa

5.

134. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, e B) uma camada contendo solifenacina; em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que con- siste em um adesivo de silicone sensível à pressão e um adesivo sen- sível à pressão híbrido de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 99% em peso com base na camada conten-

do solifenacina, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono.

135. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, B) uma camada contendo solifenacina, em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, b) pelo menos um polímero de acrilato, e c) opcionalmente, um agente ativo adicional, C) uma camada de contato com a pele compreendendo pe- lo menos um polímero selecionado do grupo que consiste em um ade- sivo de silicone sensível à pressão e um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 100% em peso com base na camada contendo solifenacina, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono.

136. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, B) uma camada contendo solifenacina,

em que a camada contendo solifenacina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, b) pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico, um polímero à base de poli-isobutilenos, um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato, e c) pelo menos um polímero auxiliar é selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolí- meros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioal- quila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinila- polietilenoglicol e misturas destes, C) opcionalmente, uma camada de contato com a pele, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono.

137. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, e B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina), e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que con-

siste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono.

138. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, e B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina), e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que con- siste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação.

139. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, e B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina), e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que con- siste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico e um outro polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbri- do de silicone e acrílico e um polímero de acrilato, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono.

140. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, e B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina), e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que con- siste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico e um outro polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbri- do de silicone e acrílico e um polímero de acrilato, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação.

141. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte; e

B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina), e b) uma mistura de um polímero à base de polissiloxanos e um polímero de acrilato, c) pelo menos um polímero auxiliar é selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolí- meros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioal- quila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinila-polieti- lenoglicol e misturas destes, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono.

142. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de solifenacina compreendendo uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo soli- fenacina compreendendo: A) uma camada de suporte, e B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina (por exemplo, base de solifenacina), e b) uma mistura de um polímero à base de polissiloxanos e um polímero de acrilato, c) pelo menos um polímero auxiliar é selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolí- meros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioal- quila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinila-polie- tilenoglicol e misturas destes,

em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina, caracterizado pelo fato de que compre- ende uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreen- dendo: A) uma camada de suporte, e B) uma camada contendo solifenacina compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, em que a estrutura da camada contendo solifenacina com- preende pelo menos um polímero, e em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdérmica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxí- lico com 2 a 10 átomos de carbono.

2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdér- mica selecionado do grupo que consiste em um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico.

3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico não contém um potencializador de permeação transdér- mica.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que pe- lo menos um polímero é selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico, um polímero à base de poli-isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e um polímero de acrilato, prefe-

rencialmente pelo menos um polímero é selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero hí- brido de silicone e acrílico.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que pe- lo menos um polímero está contido na camada contendo solifenacina, de preferência em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 99% em peso, mais preferencialmente de cerca de 30% a cerca de 99% em peso, particularmente preferencialmente de cerca de 40% a cerca de 99% em peso com base na camada contendo solifenacina.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a camada contendo solifenacina é uma camada de matriz contendo soli- fenacina.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a estrutura de camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em um polí- mero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrí- lico e um outro polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a estrutura de camada contendo solifenacina compreende pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em um polí- mero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrí- lico e um outro polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbrido de silicone e acrílico e um polímero de acrilato.

9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo me- nos dois polímeros à base de polissiloxanos que têm como caracterís- tica diferentes propriedades físicas, ou em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de um polímero à base de polissiloxanos e um polímero de acrilato, ou em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois polímeros híbridos de silicone e acrílico que que têm como característica diferentes propriedades físicas, ou em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone acrílico e um polímero à base de polissiloxanos, ou em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de um polímero híbrido de silicone acrílico e um polímero de acrilato, ou em que a camada contendo solifenacina compreende uma mistura de pelo menos dois poli-isobutilenos que que têm como carac- terística diferentes propriedades físicas.

10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a camada contendo solifenacina representa a camada de contato com a pele.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de contato com a pele adicional, que compreende pelo menos um po- límero.

12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual-

quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende uma camada de contato com a pele adicional e ambas as camadas contendo solife- nacina e a camada de contato com a pele compreendem pelo menos um polímero.

13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a rei- vindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero na camada de contato com a pele está contido em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 100% em peso, de preferência de cerca de 30% a cerca de 100% em peso, mais preferencialmente de cerca de 40% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero é um adesivo sensível à pressão.

15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo solifenacina contém 0,1 mg/cm? a 5,0 mg/cm?, de preferência 0,1 mg/cm? a 4,0 mg/cm?, mais preferencial- mente 0,2 mg/cm? a 4,0 mg/cm? de solifenacina com base na camada contendo solifenacina.

16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo solifenacina compreende um agente ativo adicional.

17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a rei- vindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é rivas- tigmina.

18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a camada contendo solifenacina compreende ainda um polímero auxili- ar, de preferência em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso, mais preferencialmente de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso, ainda mais preferencialmente de cerca de 1% a cerca de 5%, em peso, com base na camada contendo solifenacina.

19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a rei- vindicação 18, caracterizado pelo fato de que o referido polímero au- xiliar é selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacri- lato de alquila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolíme- ros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama- acetato de polivinila-polietilenoglicol e misturas destes.

20. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que libera mais de 25% em peso, de preferência mais de 30% em peso, mais preferencialmente mais de 50% em peso, ainda mais preferenci- almente mais de 70%, em peso da quantidade de solifenacina contida no sistema terapêutico transdérmico durante um período de adminis- tração de 72 horas.

21. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento, de preferência para uso em um método de tratamento de bexiga hiperativa com sintomas de incon- tinência urinária de urgência, urgência e frequência urinária.

22. Uso de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento, de preferência para o tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de incontinência urinária de urgência, urgência e frequência urinária.

23. Método para reduzir os efeitos colaterais periféricos in- duzidos pela rivastigmina, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação, à pele de um paciente, de um sistema terapêutico trans- dérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, preferencialmente por pelo menos cerca de 24 horas, por mais de 24 horas, por pelo menos ou cerca de 48 horas, por pelo menos ou cerca de 72 horas, ou por cerca de 84 horas.

24. Método de fabricação de um sistema terapêutico trans- dérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ca- racterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo soli- fenacina compreendendo a) solifenacina e, opcionalmente, um agente ativo adicional, b) opcionalmente, um solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo solife- nacina em uma película de liberação em uma quantidade para forne- cer o peso de área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo solifena- cina revestida para fornecer a camada contendo solifenacina, 4) laminar a camada contendo solifenacina em uma cama- da de suporte para fornecer uma estrutura de camada contendo solife- nacina, 5) opcionalmente, fornecer uma camada adicional de conta- to com a pele revestindo e secando uma composição de revestimento sem agente ativo ou uma composição de revestimento contendo agen- te ativo de acordo com as etapas 2 e 3, removendo a película de libe- ração da camada contendo solifenacina e laminando o lado adesivo da camada de contato com a pele sobre o lado adesivo da camada con- tendo solifenacina para fornecer uma estrutura de camada contendo solifenacina,

6) puncionar os sistemas individuais da estrutura da cama- da contendo solifenacina, 7) opcionalmente, aderir, aos sistemas individuais, uma es- trutura de camada autoadesiva sem o agente ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem o agente ativo e que é maior que os sistemas individuais da estrutura da camada contendo solifenacina, em que pelo menos um polímero é adicionado à composi- ção de revestimento contendo solifenacina na etapa 1, ou, se uma camada de contato com a pele adicional for fornecida, à composição de revestimento na etapa 5 ou à composição de revestimento conten- do solifenacina na etapa 1 e à composição de revestimento na etapa

5.

25. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina, caracterizado pelo fato de que compre- ende uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende: A) uma camada de suporte, e B) uma camada de matriz contendo solifenacina; em que a camada de matriz contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que con- siste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico, em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono.

26. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de solifenacina, caracterizado pelo fato de que compre- ende uma estrutura de camada contendo solifenacina, a estrutura da camada contendo solifenacina compreende:

A) uma camada de suporte, e

B) uma camada de matriz contendo solifenacina;

em que a camada de matriz contendo solifenacina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de solifenacina, e b) pelo menos um polímero selecionado do grupo que con- siste em um polímero à base de polissiloxanos e um polímero híbrido de silicone e acrílico e um outro polímero selecionado do grupo que consiste em um polímero à base de polissiloxanos, um polímero híbri- do de silicone e acrílico e um polímero de acrilato,

em que o sistema terapêutico transdérmico não contém um éster de ácido graxo, um terpeno e um ácido carboxílico com 2 a 10 átomos de carbono.