CN107148423B

CN107148423B - 硫代核苷衍生物或其盐及医药组合物

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Publication number: CN107148423B
Application number: CN201580058625.6A
Authority: CN
Inventors: 国吉荣喜; 中川大辅; 松本拓也; 吉光佑二
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-11-02
Publication date: 2021-07-30
Anticipated expiration: 2035-11-02
Also published as: WO2016068341A1; RU2669806C1; JP6353922B2; KR20170058436A; AU2015337512A1; BR112017009168B1; CA2966138C; TW201619179A; TWI678373B; BR112017009168A2; US20170233429A1; CN107148423A; US10059734B2; KR102056135B1; US10385089B2; JPWO2016068341A1; CA2966138A1; EP3214090A1; EP3214090B1; EP3214090A4

Abstract

本发明的课题是提供相对于肿瘤、特别是获得耐吉西他滨性的肿瘤显示优异的药效的化合物及医药组合物。本发明提供通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐。此外，提供含有这些硫代核苷衍生物或其盐的医药组合物。[化学式1]

(式中，R¹表示可以被保护的羟基或可以被取代的C_1‑20烷氧基等；R²表示可以被取代的C_1‑20烷氧基或可以被取代的C_3‑8环烷氧基等；R³表示氢原子等。)。

Description

硫代核苷衍生物或其盐及医药组合物

技术领域

本发明涉及作为肿瘤的处置剂有用的硫代核苷衍生物或其盐及医药组合物。

背景技术

已知作为硫代核苷的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶(以下，也称为化合物A。)具有优异的抗肿瘤作用，对于恶性肿瘤(例如肺癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、骨肉瘤、黑色素瘤)等的治疗是有用的(专利文献1)。

另一方面，已知作为核苷的吉西他滨(2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷)对于大肠、肺、胰腺、***、膀胱及卵巢等癌性肿瘤是有效的(非专利文献1、2)。吉西他滨在1996年受到FDA认可后成为胰腺癌的标准化学疗法，近年来，关于非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌及乳腺癌也受到认可。

其中，相对于核苷类似物(例如，吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及氟达拉滨)的先天的或后天的耐性是癌治疗中的共同的问题，认为是患者生存率低的重要的原因。吉西他滨也与其他核苷类似物同样地面临许多的先天的或后天的药剂耐性的问题(非专利文献3)。报道了肿瘤细胞通过获得相对于吉西他滨的耐性，使得癌患者的总生存期降低(非专利文献4)。

为了克服相对于吉西他滨的耐性，正在进行基于耐性机制的新的药剂的开发等，例如已知有将酰胺亚磷酸酯加成到吉西他滨上而得到的化合物(非专利文献3)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第1997/038001号小册子

非专利文献

非专利文献1：Cancer Research、第50卷、第4417～4422页、1990年

非专利文献2：Anti-Cancer Drugs、第6卷、第7～13页、1995年

非专利文献3：Journal of Medicinal Chemistry、第57卷、第1531～1542页、2014年

非专利文献4：Neoplasia、第12卷、第807～817页、2010年

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题是提供相对于肿瘤、特别是获得耐吉西他滨性的肿瘤显示优异的药效的化合物及医药组合物。

用于解决课题的方案

本发明人们进行了深入研究，结果发现，化合物A的特定的衍生物相对于肿瘤、特别是获得耐吉西他滨性的肿瘤显示优异的药效，从而完成本发明。

本发明提供下述方案。

(1)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐：

[化学式1]

式中，R¹表示可以被保护的羟基、可以被取代的C_1-20烷氧基、可以被取代的C_3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基；R²表示可以被取代的C_1-20烷氧基、可以被取代的C_3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基；或者R¹及R²也可以与它们所键合的磷原子一起形成并可以被取代的5～10元的含氮·磷杂环、可以被取代的5～10元的含氧·磷杂环或5～10元的含氮·氧·磷杂环；R³表示氢原子；或者R²及R³也可以与R²所键合的磷原子、氧原子、亚甲基、构成四氢噻吩环的2个碳原子及R³所键合的氧原子一起形成并可以被取代的6～10元的含氧·磷杂环。

(2)根据(1)所述的硫代核苷衍生物或其盐，其中，R¹为可以被保护的羟基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的杂环式氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基。

(3)根据(1)或(2)所述的硫代核苷衍生物或其盐，其中，R²为可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基。

(4)根据(1)～(3)中任一项所述的硫代核苷衍生物或其盐，其中，R¹为可以被保护的羟基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的杂环式氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基；R²为可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基。

(5)根据(1)～(4)中任一项所述的硫代核苷衍生物或其盐，其中，R¹为可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基，R²为可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基，或者、

R¹为可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基，R²为可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基。

(6)根据(1)所述的硫代核苷衍生物或其盐，其中，硫代核苷衍生物为选自

(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2S)-甲基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2S)-环丁基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2S)-甲基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2S)-甲基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(S-新戊酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯、

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(S-异丁酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯、

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(S-丙酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯、

(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯、

S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(((异丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯、

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(新戊酰氧基甲基)磷酸酯、

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-(苄氧基)乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-异丁酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯、

4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-((((RS)-2-氧化物-4H-苯并[d][1，3，2]二氧杂亚膦-2-基)氧基)甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮、

(2S)-苄基2-(((2RS，4aR，6R，7S，7aS)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-2-基)氨基)丙酸酯、及

(2S)-异丙基2-(((2RS，4aR，6R，7S，7aS)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-2-基)氨基)丙酸酯中的化合物。

(7)一种医药组合物，其含有(1)～(6)中任一项所述的硫代核苷衍生物或其盐。

(8)根据(7)所述的医药组合物，其用于肿瘤的处置。

(9)根据(7)所述的医药组合物，其用于肺癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多发性骨髓瘤或恶性淋巴瘤的处置。

本发明还提供下述方案。

(a)上述定义的通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐，其用于作为医药使用。

(b)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐，其用于肿瘤的处置。

(c)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐，其用于肺癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多发性骨髓瘤或恶性淋巴瘤的处置。

(d)一种医药组合物，其中，与通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐一起包含药理学上允许的添加物。

(e)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐的用于肿瘤的处置的在医药的制造中的使用。

(f)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐的用于肺癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多发性骨髓瘤或恶性淋巴瘤的处置的在医药的制造中的使用。

(g)一种用于肿瘤的处置的方法，包含将通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐的治疗上有效量对需要那样的处置的对象(包括人在内的哺乳动物)进行投与的工序。

(h)一种用于肺癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多发性骨髓瘤或恶性淋巴瘤的处置的方法，包含将通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐的治疗上有效量对需要那样的处置的对象(包括人在内的哺乳动物)进行投与的工序。

发明效果

本发明的硫代核苷衍生物或其盐作为肿瘤的处置剂是有用的。本发明的硫代核苷衍生物或其盐特别是作为获得耐吉西他滨性的肿瘤的处置剂是有用的。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

本发明中，只要没有特别说明，各用语具有下面的意思。

卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

C_1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及己基等直链状或支链状的C_1-6烷基。

C_1-20烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基及二十烷基等直链状或支链状的C_1-20烷基。

C_1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C_1-6烷基磺酰基。

C_1-6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基及乙基磺酰氧基等C_1-6烷基磺酰氧基。

C_1-6烷基二硫基是指甲基二硫基、乙基二硫基、丙基二硫基、异丙基二硫基、丁基二硫基、仲丁基二硫基、异丁基二硫基、叔丁基二硫基、戊基二硫基、异戊基二硫基、2-甲基丁基二硫基、2-戊基二硫基、3-戊基二硫基及己基二硫基等直链状或支链状的C_1-6烷基二硫基。

C_2-6烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1，3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直链状或支链状的C_2-6烯基。

C_2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直链状或支链状的C_2-6炔基。

C_3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基等C_3-8环烷基。

C_3-8环烷基二硫基是指环丙基二硫基、环丁基二硫基、环戊基二硫基、环己基二硫基及环庚基二硫基等C_3-8环烷基二硫基。

C_1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状或支链状的C_1-6烷氧基。

C_1-20烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基及二十烷氧基等直链状或支链状的C_1-20烷氧基。

C_1-6烷氧基C_1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C_1-6烷氧基C_1-6烷基。

C_1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基等直链状或支链状的C_1-6烷氧基羰基。

C_1-20烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基、癸氧基羰基、十一烷氧基羰基、十二烷氧基羰基、十三烷氧基羰基、十四烷氧基羰基、十五烷氧基羰基、十六烷氧基羰基、十七烷氧基羰基、十八烷氧基羰基、十九烷氧基羰基及二十烷氧基羰基等直链状或支链状的C_1-20烷氧基羰基。

C_1-6烷氧基羰氧基是指甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、异丁氧基羰氧基、仲丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、戊氧基羰氧基及己氧基羰氧基等直链状或支链状C_1-6烷氧基羰氧基。

C_3-8环烷氧基是指环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及环庚氧基等C_3-8环烷氧基。

C_3-8环烷氧基羰基是指环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、环庚氧基羰基及环辛氧基羰基等C_3-8环烷氧基羰基。

芳基是指苯基或萘基。

芳氧基是指苯氧基、萘-1-氧基或萘-2-氧基。

芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。

芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

芳基二硫基是指苯基二硫基或萘基二硫基。

芳代C_1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基及萘基甲基等芳代C_1-6烷基。

芳代C_1-6烷氧基是指苄氧基、二苯基甲氧基、三苯甲氧基、苯乙氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基及萘基甲氧基等芳代C_1-6烷氧基。

芳代C_1-6烷氧基C_1-6烷基是指苄氧基甲基及苯乙氧基甲基等芳代C_1-6烷氧基C_1-6烷基。

芳代C_1-6烷氧基羰基是指苄氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳代C_1-6烷氧基羰基。

单环的含氮杂环式基是指氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、氮杂环辛烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、***基及四唑基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子的单环的含氮杂环式基。

单环的含氧杂环式基是指氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、1，3-二噁烷基及1，4-二噁烷基等作为形成上述环的杂原子仅包含氧原子的单环的含氧杂环式基。

单环的含硫杂环式基是指噻吩基。

单环的含氮·氧杂环式基是指噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基及氧氮杂环庚烷基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子及氧原子的单环的含氮·氧杂环式基。

单环的含氮·硫杂环式基是指噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、1-氧化物硫代吗啉基及1，1-二氧化物硫代吗啉基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子及硫原子的单环的含氮·硫杂环式基。

单环的杂环式基是指单环的含氮杂环式基、单环的含氧杂环式基、单环的含硫杂环式基、单环的含氮·氧杂环式基或单环的含氮·硫杂环式基。

二环式的含氮杂环式基是指吲哚啉基、吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌啉基、蝶啶基及奎宁环基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子的二环式的含氮杂环式基。

二环式的含氧杂环式基是指2，3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基、异色满基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二噁烷基及1，4-苯并二噁烷基等作为形成上述环的杂原子仅包含氧原子的二环式的含氧杂环式基。

二环式的含硫杂环式基是指2，3-二氢苯并噻吩基及苯并噻吩基等作为形成上述环的杂原子仅包含硫原子的二环式的含硫杂环式基。

二环式的含氮·氧杂环式基是指苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃并吡啶基、二噁茂并吡啶基、呋喃吡啶基、二氢二噁英并吡啶基及二氢吡啶噁嗪基(dihydropyridoxazinyl)等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子及氧原子的二环式的含氮·氧杂环式基。

二环式的含氮·硫杂环式基是指苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等作为形成上述环的杂原子包含氮原子及硫原子的二环式的含氮·硫杂环式基。

二环式的杂环式基是指二环式的含氮杂环式基、二环式的含氧杂环式基、二环式的含硫杂环式基、二环式的含氮·氧杂环式基或二环式的含氮·硫杂环式基。

螺式杂环式基是指2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基及1-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸基等作为形成上述环的杂原子包含氮原子、氧原子或硫原子的螺式杂环式基。

交联式杂环式基是指3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基及奎宁环基等作为形成上述环的杂原子包含氮原子、氧原子或硫原子的交联式杂环式基。

杂环式基是指单环的杂环式基、二环式的杂环式基、螺式杂环基或交联式杂环基。

杂环式氧基是指吡咯烷氧基、哌啶氧基、四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基及四氢噻喃氧基等杂环式基上键合有氧原子的取代基。

5～10元的含氮·磷杂环是指1，3，2-二氮杂磷啶、1，3，2-二氮杂磷杂环己烷、1，3，2-二氮杂磷杂环庚烷及1，3，2-二氮杂磷杂环辛烷等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子及磷原子的可以稠合的5～10元的含氮·磷杂环。

5～10元的含氧·磷杂环是指1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、1，3，2-二氧杂磷杂环己烷、1，3，2-二氧杂磷杂环庚烷、1，3，2-二氧杂磷杂环辛烷、苯并[d][1，3，2]二氧杂磷杂环戊二烯(dioxaphosphole)及4H-苯并[d][1，3，2]二氧杂亚膦等作为形成上述环的杂原子仅包含氧原子及磷原子的可以稠合的5～10元的含氧·磷杂环。

5～10元的含氮·氧·磷杂环是指1，3，2-氧氮杂磷啶、2，3-二氢苯并[d][1，3，2]氧氮杂磷杂茂、1，3，2-氧氮杂磷杂环己烷及3，4-二氢-4H-苯并[e][1，3，2]氧氮杂亚膦等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子、氧原子及磷原子的可以稠合的5～10元的含氮·氧·磷杂环。

6～10元的含氧·磷杂环是指1，3，2-二氧杂磷杂环己烷、1，3，2-二氧杂磷杂环庚烷及1，3，2-二氧杂磷杂环辛烷等作为形成上述环的杂原子仅包含氧原子及磷原子的可以稠合的6～10元的含氧·磷杂环。

C_2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或支链状的C_2-6烷酰基。

C_3-8环烷基羰基是指环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基及环庚基羰基等C_3-8环烷基羰基。

芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基等。

杂环式羰基是指吡咯基羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基或噻吩基羰基等杂环式羰基。

酰基是指甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、酞酰基、C_2-6烷酰基、C_3-8环烷基羰基、芳酰基或杂环式羰基。

C_2-6烷酰氧基是指乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基及新戊酰氧基等直链状或支链状的C_2-6烷酰氧基。

C_3-8环烷基羰氧基是指环丙基羰氧基、环丁基羰氧基、环戊基羰氧基、环己基羰氧基及环庚基羰氧基等C_3-8环烷基羰氧基。

芳酰氧基是指苯甲酰氧基或萘甲酰氧基等。

杂环式羰氧基是指吡咯基羰氧基、吡啶基羰氧基、呋喃基羰氧基或噻吩基羰氧基等杂环式羰氧基。

酰氧基是指C_2-6烷酰氧基、C_3-8环烷基羰氧基、芳酰氧基或杂环式羰氧基。

C_2-6烷酰硫基是指乙酰硫基、丙酰硫基、戊酰硫基、异戊酰硫基及新戊酰硫基等直链状或支链状的C_2-6烷酰硫基。

C_3-8环烷基羰硫基是指环丙基羰硫基、环丁基羰硫基、环戊基羰硫基、环己基羰硫基及环庚基羰硫基等C_3-8环烷基羰硫基。

芳酰硫基是指苯甲酰硫基或萘甲酰硫基等。

杂环式羰硫基是指吡咯基羰硫基、吡啶基羰硫基、呋喃基羰硫基或噻吩基羰硫基等杂环式羰硫基。

酰硫基是指C_2-6烷酰硫基、C_3-8环烷基羰硫基、芳酰硫基或杂环式羰硫基。

甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基或叔丁基甲基甲硅烷基。

脱离基是指卤素原子、C_1-6烷基磺酰氧基、芳氧基或芳基磺酰氧基。C_1-6烷基磺酰氧基、芳氧基及芳基磺酰氧基可以被选自卤素原子、硝基、C_1-6烷基及C_1-6烷氧基中的1个以上的取代基取代。

作为羟基保护基，包含通常的可以作为羟基的保护基使用的全部基团，例如可列举出T.W.Greene等的Protective Groupsin Organic Synthesis第4版、第16～299页、2007年、John Wiley&Sons，INC.中记载的基团。具体而言，可列举出例如C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、芳代C_1-6烷氧基C_1-6烷基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、芳代C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。

脂肪族烃类是指戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷或乙基环己烷。

卤代烃类是指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。

醚类是指二乙基醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。

酮类是指丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或甲基异丁基酮。

酯类是指醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯。

酰胺类是指N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

腈类是指乙腈或丙腈。

亚砜类是指二甲基亚砜或环丁砜。

芳香族烃类是指苯、甲苯或二甲苯。

无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、醋酸钾、氟化铯、碳酸铯或叔丁基氯化镁。

有机碱是指三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉或咪唑。

各取代基组具有下面的意思。

<取代基组A>卤素原子；可以被保护的羟基；氰基；硝基；氨基甲酰基；氧代基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基二硫基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_2-6烯基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_2-6炔基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_3-8环烷基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_3-8环烷基二硫基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基羰氧基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_3-8环烷氧基羰基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的芳基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的芳基二硫基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的杂环式基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的杂环式氧基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的酰氧基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的酰硫基；可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基；或可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的氨基羰硫基

<取代基组B>卤素原子；羟基；氰基；硝基；羧基；氨基甲酰基；羟甲基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-8环烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基羰基；C_3-8环烷氧基羰基；芳代C_1-6烷氧基羰基；芳基；芳氧基；可以被选自羟基及羟甲基中的1个以上的取代基取代的杂环式氧基；芳代C_1-6烷氧基；或酰氧基

作为通式[1]所示的硫代核苷衍生物的盐，可列举出通常已知的氨基等碱性基、羟基及羧基等酸性基的盐。

作为碱性基的盐，可列举出例如与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、醋酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯醋酸及三氟醋酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、

磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。

作为酸性基的盐，可列举出例如与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺及N，N′-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。

上述的盐中，作为优选的盐，可列举出药理学上允许的盐。

预防是指发病的阻碍、发病风险的降低或发病的延迟等。

治疗是指作为对象的疾病或状态的改善或恶化的抑制等。

处置是指相对于各种疾病的预防或治疗等。

处置剂是指相对于各种疾病以预防或治疗等目的供给的物质。

良性肿瘤是指肿瘤细胞及其排列采取与其来源的正常细胞接近的形态、且没有浸润性或转移性的肿瘤。

恶性肿瘤是指肿瘤细胞的形态或其排列与其来源的正常细胞不同、且显示浸润性或转移性的肿瘤。

肿瘤是指良性肿瘤或恶性肿瘤。

本发明的硫代核苷衍生物或其盐可以用于肿瘤的处置。

本发明的硫代核苷衍生物或其盐优选用于例如肺癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多发性骨髓瘤或恶性淋巴瘤的处置。

在其他方式中，本发明的硫代核苷衍生物或其盐优选用于获得耐吉西他滨性的肿瘤的处置。

本发明的硫代核苷衍生物以通式[1]表示。

[化学式2]

(式中，R¹、R²及R³具有与上述同样的意思。)

R¹

R¹为可以被保护的羟基、可以被取代的C_1-20烷氧基、可以被取代的C_3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基。

作为R¹，优选可以被保护的羟基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的杂环式氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基，更优选可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基，进一步优选可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基。

作为R¹的可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基的取代基，优选可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基二硫基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基羰氧基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的酰氧基或可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的酰硫基，更优选可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基二硫基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基羰氧基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_2-6烷酰氧基或可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_2-6烷酰硫基。

其中，作为可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基二硫基的取代基，优选羟基、C_1-6烷氧基、芳代C_1-6烷氧基或酰氧基，更优选羟基、C_1-6烷氧基、芳代C_1-6烷氧基或C_2-6烷酰氧基。

作为R¹的可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基的取代基，优选卤素原子或可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基。

作为R¹的可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基的取代基，优选可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基。

其中，作为可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基的取代基，优选C_1-6烷氧基羰基、芳基或芳代C_1-6烷氧基羰基。

R²

R²为可以被取代的C_1-20烷氧基、可以被取代的C_3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基。

作为R²，优选可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基，更优选可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基。

作为R²的可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基的取代基，优选可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基二硫基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基羰氧基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的酰氧基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的酰硫基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基或可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的氨基羰硫基，更优选可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基二硫基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基羰氧基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的酰氧基或可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的酰硫基，进一步优选可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基二硫基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基羰氧基、可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_2-6烷酰氧基或可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_2-6烷酰硫基。

其中，作为可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基二硫基的取代基，优选羟基、芳代C_1-6烷氧基或酰氧基，更优选羟基、芳代C_1-6烷氧基或C_1-6烷酰氧基。

作为可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的杂环式氧基的取代基，优选羟基或羟甲基。

作为R²的可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基的取代基，优选可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基或可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的杂环式基。

其中，作为可以被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷基的取代基，优选羧基、C_1-6烷氧基羰基、C_3-8环烷氧基羰基、芳基或芳代C_1-6烷氧基羰基。

R¹及R²也可以与它们所键合的磷原子一起形成可以被取代的5～10元的含氮·磷杂环、可以被取代的5～10元的含氧·磷杂环或可以被取代的5～10元的含氮·氧·磷杂环。

作为R¹及R²与它们所键合的磷原子一起形成的环，优选可以被取代的5～10元的含氧·磷杂环，更优选1，3，2-二氧杂磷杂环己烷或4H-苯并[d][1，3，2]二氧杂亚膦。

作为R¹及R²与它们所键合的磷原子一起形成的可以被取代的5～10元的含氮·磷杂环、可以被取代的5～10元的含氧·磷杂环或可以被取代的5～10元的含氮·氧·磷杂环的取代基，优选可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳基。

其中，作为可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳基的取代基，优选卤素原子。

R³

R³为氢原子。

R²及R³也可以与R²所键合的磷原子、氧原子、亚甲基、构成四氢噻吩环的2个碳原子及R³所键合的氧原子一起形成可以被取代的6～10元的含氧·磷杂环。

作为R²及R³与R²所键合的磷原子、氧原子、亚甲基、构成四氢噻吩环的2个碳原子及R³所键合的氧原子一起形成的环，优选1，3，2-二氧杂磷杂环己烷。

作为通式[1]所示的化合物，优选R¹为可以被保护的羟基、可以被取代的C_1-20烷氧基、可以被取代的C_3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基；R²为可以被取代的C_1-20烷氧基、可以被取代的C_3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基；R³为氢原子的化合物，更优选R¹为可以被保护的羟基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的杂环式氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基；R²为可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的C_1-6烷氧基、可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的芳氧基或可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代的氨基；R³为氢原子的化合物。

在通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐中，存在异构体(例如，互变异构体、光学异构体及几何异构体等)时，本发明包含它们的异构体，此外，包含溶剂合物、水合物及各种形状的结晶。

接着，对本发明化合物的制造法进行说明。

本发明化合物通过将自身公知的方法组合来制造，例如可以按照下面所示的制造法来进行制造。

[制造法A]

[化学式3]

(式中，R^a表示可以被取代的甲硅烷基；R^b表示可以被取代的C_1-20烷氧基羰基或可以被取代的C_3-8环烷氧基羰基；X¹表示脱离基。)

第一工序

作为通式[S1]的化合物，已知有例如叔丁基二苯基氯硅烷。

通式[A2]的化合物可以通过在碱的存在下、使式[A1]的化合物与通式[S1]的化合物反应来制造。

作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂则没有特别限定，可列举出例如脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。

作为优选的溶剂，可列举出酰胺类，更优选N，N-二甲基甲酰胺。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于式[A1]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。

通式[S1]的化合物的使用量只要相对于式[A1]的化合物为1～5倍摩尔、优选1～2倍摩尔即可。

作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱，优选有机碱，更优选咪唑。

碱的使用量只要相对于式[A1]的化合物为1～10倍摩尔、优选1～5倍摩尔即可。

该反应只要在0～100℃、优选10～50℃下实施30分钟～48小时即可。

第二工序

作为通式[S2]的化合物，例如已知有二碳酸二叔丁酯。

通式[A3]的化合物可以通过在碱的存在下、使通式[A2]的化合物与通式[S2]的化合物反应来进行制造。

作为优选的溶剂，可列举出卤代烃类，更优选二氯甲烷。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于通式[A2]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。

通式[S2]的化合物的使用量只要是相对于通式[A2]的化合物为3～10倍摩尔、优选3～6倍摩尔即可。

作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱，优选有机碱，更优选吡啶、三乙基胺及二异丙基乙基胺。这些碱也可以混合使用。

碱的使用量只要相对于通式[A2]的化合物为3～20倍摩尔、优选3～10倍摩尔即可。此外，也可以将碱作为溶剂使用。

优选在该反应中添加反应促进剂。

作为反应促进剂，可列举出例如4-二甲基氨基吡啶。

反应促进剂的使用量只要相对于通式[A2]的化合物为0.01～1倍摩尔即可。

第三工序

通式[A4]的化合物可以通过将通式[A3]的化合物进行脱保护来进行制造。

该反应只要按照例如T.W.Greene等的Protective Groupsin Organic Synthesis第4版、第16～366页、2007年、John Wiley&Sons，INC.中记载的方法进行即可。

[制造法B]

[化学式4]

(式中，R^c表示可以被取代的酰基、可以被取代的C_1-20烷氧基羰基或可以被取代的C_3-8环烷氧基羰基；X²表示脱离基；R^a具有与上述同样的意思。)

第一工序

作为通式[S3]的化合物，已知有例如苯甲酰氯。

通式[A5]的化合物可以通过在碱的存在下、使通式[A2]的化合物与通式[S3]的化合物反应来进行制造。

作为优选的溶剂，可列举出卤代烃类、醚类及酰胺类，更优选二氯甲烷、四氢呋喃及N，N-二甲基甲酰胺。

通式[S3]的化合物的使用量只要是相对于通式[A2]的化合物为2～20倍摩尔、优选2～5倍摩尔即可。

碱的使用量只要相对于通式[A2]的化合物为2～20倍摩尔、优选2～10倍摩尔即可。此外，也可以将碱作为溶剂使用。

在该反应中，根据需要，也可以添加反应促进剂。

作为反应促进剂，可列举出例如4-二甲基氨基吡啶。

该反应只要在0～100℃、优选0～40℃下实施30分钟～48小时即可。

第二工序

通式[A6]的化合物可以通过将通式[A5]的化合物进行脱保护来制造。

该反应只要按照制造法A的第三工序进行即可。

[制造法C]

[化学式5]

(式中，R^b、R^c、X²具有与上述同样的意思。)

第一工序

作为通式[S2]的化合物，例如已知有二碳酸二叔丁酯。

通式[A7]的化合物可以通过在碱的存在下、使式[A1]的化合物与通式[S2]的化合物反应来进行制造。

作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂则没有特别限定，可列举出例如醚类及水，这些溶剂也可以混合使用。

作为优选的溶剂，可列举出四氢呋喃、1，4-二噁烷及水，更优选四氢呋喃及水的混合溶剂以及1，4-二噁烷及水的混合溶剂。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于通式[A1]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。

通式[S2]的化合物的使用量只要是相对于通式[A1]的化合物为2～20倍摩尔、优选2～10倍摩尔即可。

作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱，优选无机碱，更优选氢氧化钠及氢氧化钾。这些碱也可以混合使用。

碱的使用量只要相对于通式[A1]的化合物为2～30倍摩尔、优选2～15倍摩尔即可。此外，也可以将碱作为溶剂使用。

在该反应中，根据需要，也可以添加反应促进剂。

作为反应促进剂，可列举出例如4-二甲基氨基吡啶。

反应促进剂的使用量只要相对于通式[A1]的化合物为0.01～1倍摩尔即可。

第二工序

通式[A8]的化合物可以通过在碱的存在下、使通式[A7]的化合物与通式[S3]的化合物反应来进行制造。

该反应只要按照制造法B的第一工序进行即可。

第三工序

通式[A9]的化合物可以通过将通式[A8]的化合物进行脱保护来制造。

该反应只要按照制造法A的第三工序进行即可。

[制造法1]

[化学式6]

(式中，R^1a及R^2a相同或不同，表示可以被取代的C_1-20烷氧基、可以被取代的C_3-8环烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的杂环式氧基或可以被取代的氨基；或R^1a及R^2a也可以与它们所键合的磷原子一起形成可以被取代的5～10元的含氮·磷杂环、可以被取代的5～10元的含氧·磷杂环或可以被取代的5～10元的含氮·氧·磷杂环；X³表示脱离基；R^b具有与上述同样的意思。)

第一工序

作为通式[S4]的化合物，已知有例如(2S)-苄基2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、(2S)-苄基2-(((RS)-氯(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、S-(2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯及(2RS，4R)-2-(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物。

通式[A10]的化合物可以通过在碱的存在下、使通式[A4]的化合物与通式[S4]的化合物反应来制造。

作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂则没有特别限定，可列举出例如醚类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。

作为优选的溶剂，可列举出醚类，更优选四氢呋喃。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于通式[A4]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。

通式[S4]的化合物的使用量只要是相对于通式[A4]的化合物为1～20倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。

作为该反应中使用的碱，可列举出例如叔丁基氯化镁。

碱的使用量只要相对于通式[A4]的化合物为1～5倍摩尔、优选1～2倍摩尔即可。

该反应只要在-78～100℃、优选-78～40℃下实施30分钟～48小时即可。

第二工序

通式[1a]的化合物可以通过将通式[A10]的化合物进行脱保护来制造。

该反应只要按照制造法A的第三工序进行即可。

[制造法2]

[化学式7]

(式中，R^1b及R^2b相同或不同，表示可以被取代的C_1-20烷氧基或可以被取代的C_3-8环烷氧基；R^d及R^e相同或不同，表示可以被取代的C_1-20烷基；R^b具有与上述同样的意思。)

第一工序

作为通式[S5]的化合物，已知有例如S，S’-((((二异丙基氨基)膦二基)双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)及S-(2-(((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯。

通式[A11]的化合物可以通过使通式[A4]的化合物与通式[S5]的化合物反应后与氧化剂反应来进行制造。

作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂则没有特别限定，可列举出例如卤代烃类、醚类、酰胺类及腈类，这些溶剂也可以混合使用。

作为优选的溶剂，可列举出二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺及乙腈，更优选二氯甲烷。

通式[S5]的化合物的使用量只要是相对于通式[A4]的化合物为1～10倍摩尔、优选1～5倍摩尔即可。

优选在该反应中添加反应促进剂。

作为反应促进剂，可列举出例如1H-四唑。

反应促进剂的使用量只要相对于通式[A4]的化合物为1～10倍摩尔、优选1～5倍摩尔即可。

与通式[S5]的化合物的反应只要在-78～40℃下实施30分钟～24小时即可。

作为该反应中使用的氧化剂，可列举出例如间氯过苯甲酸。

氧化剂的使用量只要相对于通式[A4]的化合物为1～5倍摩尔、优选1～2倍摩尔即可。

与氧化剂的反应只要在-78～40℃下实施30分钟～24小时即可。

第二工序

通式[1b]的化合物可以通过将通式[A11]的化合物进行脱保护来制造。

该反应只要按照制造法A的第三工序进行即可。

[制造法3]

[化学式8]

(式中，R^1c表示可以被取代的C_1-20烷氧基、可以被取代的C_3-8环烷氧基或可以被取代的氨基；X⁴表示脱离基；R^b具有与上述同样的意思。)

第一工序

作为通式[S6]的化合物，已知有例如***。

作为通式[S7]的化合物，已知有例如L-丙氨酸苄基酯及2，2’-二硫烷二基二乙醇。

通式[A12]及通式[A13]的化合物只要通过使通式[A4]的化合物在碱的存在下与通式[S6]的化合物反应后，与通式[S7]的化合物反应来进行制造。

作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂则没有特别限定，可列举出例如卤代烃类、醚类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。

作为优选的溶剂，可列举出卤代烃类，更优选二氯甲烷。

通式[S6]的化合物的使用量只要是相对于通式[A4]的化合物为1～3倍摩尔、优选1～2倍摩尔即可。

作为该反应中使用的碱，优选有机碱，更优选三乙基胺及二异丙基乙基胺。这些碱也可以混合使用。

碱的使用量只要相对于通式[A4]的化合物为3～15倍摩尔、优选3～6倍摩尔即可。

与通式[S6]的化合物的反应只要在-78～0℃下实施30分钟～24小时即可。

通式[S7]的化合物的使用量只要是相对于通式[A4]的化合物为1～5倍摩尔、优选2～3倍摩尔即可。

与通式[S7]的化合物的反应只要在-78～0℃下实施30分钟～24小时实施即可。

与通式[S7]的化合物的反应只要在0～100℃、优选0～40℃下实施30分钟～24小时即可。

第二工序

通式[1c]及通式的[1d]的化合物可以通过将通式[A12]及通式的[A13]的化合物进行脱保护来制造。

该反应只要按照制造法A的第三工序进行即可。

[制造法4]

[化学式9]

(式中，R^4a表示可以被取代的C_1-20烷基；X⁵表示脱离基；R^b及R^1c具有与上述同样的意思。)

第一工序

作为通式[S8]的化合物，已知有例如碳酸氯甲基异丙基酯及新戊酸氯甲基酯。

通式[A14]的化合物可以通过在碱的存在下使通式[A12]的化合物与通式[S8]的化合物反应来进行制造。

作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂则没有特别限定，可列举出例如酰胺类、腈类及亚砜类，这些溶剂也可以混合使用。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于通式[A12]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。

通式[S8]的化合物的使用量只要是相对于通式[A12]的化合物为1～10倍摩尔、优选1～5倍摩尔即可。

作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱，优选有机碱，更优选三乙基胺及N，N-二异丙基乙基胺。这些碱也可以混合使用。

碱的使用量只要相对于通式[A12]的化合物为1～20倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。此外，也可以将碱作为溶剂使用。

该反应只要在0～100℃、优选50～80℃下实施30分钟～48小时即可。

第二工序

通式[1e]的化合物可以通过将通式[A14]的化合物进行脱保护来制造。

该反应只要按照制造法A的第三工序进行即可。

[制造法5]

[化学式10]

(式中，R^4a、R^b、X⁴及X⁵具有与上述同样的意思。)

第一工序

作为通式[S6]的化合物，已知有例如***。

通式[A15]的化合物可以通过在碱的存在下使式[A4]的化合物与通式[S6]的化合物反应来进行制造。

作为优选的溶剂，可列举出卤代烃类，更优选二氯甲烷。

通式[A15]的化合物优选在不离析的情况下直接用于下面的工序。

第二工序

通式[A16]的化合物可以通过使通式[A15]的化合物在碱的存在下、与水反应来进行制造。

碱的使用量只要相对于通式[A15]的化合物为2～10倍摩尔、优选2～4倍摩尔即可。

该反应只要在0～50℃下实施30分钟～24小时即可。

第三工序

通式[A17]及通式[A18]的化合物可以通过在碱的存在下、使通式[A16]的化合物与通式[S8]的化合物反应来进行制造。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于通式[A16]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。

通式[S8]的化合物的使用量只要是相对于通式[A16]的化合物为2～20倍摩尔、优选2～10倍摩尔即可。

碱的使用量只要相对于通式[A16]的化合物为2～20倍摩尔、优选2～10倍摩尔即可。此外，也可以将碱作为溶剂使用。

第四工序

通式[1f]及[1g]的化合物可以通过将通式[A17]及通式[A18]的化合物进行脱保护来制造。

该反应只要按照制造法A的第三工序进行即可。

[制造法6]

[化学式11]

(式中，R^f表示可以被取代的C_1-20烷氧基；R^c、R^e及R^1c具有与上述同样的意思。)

第一工序

作为通式[S9]的化合物，已知有例如2-氰乙基N，N，N’，N’-四异丙基亚磷酰二胺。

通式[A19]的化合物可以通过使通式[A9]的化合物与通式[S9]的化合物反应后与氧化剂反应来进行制造。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于通式[A9]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。

通式[S9]的化合物的使用量只要是相对于通式[A9]的化合物为1～10倍摩尔、优选1～5倍摩尔即可。

优选在该反应中添加反应促进剂。

作为反应促进剂，可列举出例如1H-四唑。

反应促进剂的使用量只要相对于通式[A9]的化合物为2～10倍摩尔、优选2～5倍摩尔即可。

与通式[S9]的化合物的反应只要在-78～40℃下实施30分钟～24小时即可。

作为该反应中使用的氧化剂，可列举出例如间氯过苯甲酸。

氧化剂的使用量只要相对于通式[A9]的化合物为1～5倍摩尔、优选1～2倍摩尔即可。

与氧化剂的反应只要在-78～40℃下实施30分钟～24小时即可。

第二工序

式[1h]的化合物可以通过将通式[A19]的化合物进行脱保护来制造。

该反应只要按照制造法A的第三工序进行即可。

第三工序

作为通式[S7]的化合物，已知有例如L-丙氨酸苄基酯及异丙基醇。

通式[1i]的化合物可以通过使式[1h]的化合物与活化剂反应后，与通式[S7]的化合物反应来进行制造。

作为优选的溶剂，可列举出卤代烃类，更优选二氯甲烷。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于式[1h]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。

作为活化剂，可列举出例如草酰氯。

活化剂的使用量只要相对于式[1h]的化合物为1～5倍摩尔、优选1～2倍摩尔即可。

与活化剂的反应只要在-78～40℃、优选-78～0℃下实施30分钟～24小时即可。

通式[S7]的化合物的使用量只要相对于式[1h]的化合物为1～5倍摩尔、优选2～3倍摩尔即可。

优选在该反应中添加反应促进剂。

作为反应促进剂，可列举出例如N，N-二甲基甲酰胺。

反应促进剂的使用量只要相对于式[1h]的化合物为0.01～1倍摩尔即可。

通过上述制造法得到的化合物例如可以通过赋予缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等自身公知的反应，或将这些反应适当组合，衍生为其它的化合物。

通过上述制造法得到的化合物及它们的中间体中，存在氨基、羟基或羧基时，可以将这些保护基适当替换来进行反应。此外，当具有2个以上保护基时，可以通过赋予自身公知的反应，选择性地进行脱保护。

在上述制造法中使用的化合物中，可采取盐的形态的化合物也可以制成盐使用。作为这些盐，例如可列举出与前述的作为本发明的硫代核苷衍生物的通式[1]所示的硫代核苷衍生物的盐同样的盐。

在上述制造法中使用的化合物中，存在异构体(例如互变异构体、光学异构体及几何异构体等)时，也可以使用这些异构体。此外，存在溶剂合物、水合物及各种形状的结晶时，也可以使用这些溶剂合物、水合物及各种形状的结晶。

含有本发明的通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐的医药组合物中，也可以适当混合通常用于制剂化的添加物。

作为添加物，可列举出例如赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、着香剂、表面活性剂、包衣剂及增塑剂。

作为赋形剂，可列举出例如赤藓醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇等糖醇类；白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等糖类；α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟基丙基β-环糊精及磺基丁基醚β-环糊精钠等环糊精类；结晶纤维素及微晶纤维素等纤维素类；以及玉米淀粉、马铃薯淀粉及α化淀粉等淀粉类。

作为崩解剂，可列举出例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素及部分α化淀粉。

作为结合剂，可列举出例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠及甲基纤维素。

作为润滑剂，可列举出例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、含水二氧化硅、轻质无水硅酸及蔗糖脂肪酸酯。

作为矫味剂，可列举出例如阿斯巴甜、糖精、甜菊糖、索马甜及乙酰磺胺酸钾。

作为着色剂，可列举出例如二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、食用红色102号、食用黄色4号及食用黄色5号。

作为着香剂，可列举出例如橙油、柠檬油、薄荷油及松油等精油；橙精华及薄荷精华等精华；樱桃香精、香草香精及水果香精等香精；苹果微粒、香蕉微粒、桃微粒、草莓微粒及橙微粒等粉末香料；香草醛；以及乙基香草醛。

作为表面活性剂，可列举出例如月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛基钠、聚山梨醇酯及聚氧乙烯氢化蓖麻油。

作为包衣剂，可列举出例如羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S。

作为增塑剂，可列举出例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精及丙二醇。

这些添加物可以使用任一种或将两种以上组合使用。

配合量没有特别限定，只要按照各自的目的，按照其效果充分地体现的方式适当配合即可。

适当添加了混合物的医药组合物可以按照常规方法以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆制剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂或注射剂等形态经口或非经口投与，优选以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆制剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂或粉体制剂等形态经口投与。

本发明的通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其盐的投与方法、投与量及投与次数可以根据患者的年龄、体重及症状适当选择。通常，对于成人，只要1天将0.01～1000mg/kg分成1次到数次进行经口或非经口投与即可，优选1天将0.01～1000mg/kg分成1次到数次进行经口投与。

实施例

列举出参考例及实施例对本发明进行说明，但本发明并不限定于它们。

在没有特别记载时，利用柱色谱法的纯化使用自动纯化装置ISOLERA(Biotage公司制)或中压液相色谱YFLC-Wprep2XY.N(山善株式会社制)。

在没有特别记载时，硅胶柱色谱法中的载体使用SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司制)、Hi-Flash Columns W001、W002、W003、W004或W005(山善株式会社制)，碱性硅胶柱色谱法中的载体使用SNAPKP-NH Cartridge(Biotage公司制)。

分取用薄层色谱法使用PLC玻璃板硅胶F₆₀(Merck株式会社制)。

反相分取HPLC使用Waters 2998Photodiode Array(PDA)Detector(Waters公司制)、Waters 600Controller(Waters公司制)、Waters 2767 Sample Manager(Waters公司制)及YMC-Actus ProC18，30×50mm柱(YMC公司制)。

洗脱液中的混合比为容量比。例如“己烷∶醋酸乙酯的梯度洗脱＝100∶0～50∶50”是使100％己烷/0％醋酸乙酯的洗脱液最终变化成50％己烷/50％醋酸乙酯的洗脱液。

MS光谱使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司制、离子化法：ESI(ElectroSpray Ionization、电喷雾离子化)法)、M-8000型(日立制作所制、离子化法：ESI法)或LCMS-2010EV(岛津制作所制、离子化法：同时进行ESI和APCI(Atomospheric PressureChemical Ionization、大气压化学离子化)的离子化法)进行测定。

NMR光谱使用四甲基硅烷作为内标，使用BrukerAV300(Bruker公司制、300MHz)进行测定，以ppm表示全δ值。

保留时间(RT)使用SQD(Waters公司制)进行测定，以分钟(min)表示。

柱：BEHC 181.7μm，2.1x30mm(Waters公司制)

溶剂：A液：0.1％甲酸-水

B液：0.1％甲酸-乙腈

梯度循环：0.00min(A液/B液＝95/5)、2.00min(A液/B液＝5/95)、3.00min(A液/B液＝5/95)、3.01min(A液/B液＝100/0)、3.80min(A液/B液＝100/0)

流速：0.5mL/min

柱温度：室温

检测波长：254nm

各实施例中各缩写具有以下的意思。

Ac：乙酰基

Boc：叔丁氧基羰基

TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基

Ts：对甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)

RT(min)：保留时间(分钟)

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜

*：键合位置

参考例1

[化学式12]

第一工序

在4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮的甲磺酸盐(10.0g)及N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物中，加入咪唑(5.70g)、叔丁基二苯基氯硅烷(11.5g)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到作为无色油状物的4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(13.8g)。

MS(ESI m/z)：500(M+H)

RT(min)：1.50

第二工序

在第一工序中得到的4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(13.8g)及二氯甲烷(100mL)的混合物中，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(100mg)及三乙基胺(12.5mL)，在室温下慢慢地滴加二碳酸二叔丁酯(20mL)及二氯甲烷(20mL)的混合物。在室温下搅拌6小时后，加入三乙基胺(5.0mL)及二碳酸二叔丁酯(5.0mL)，搅拌20分钟。向反应液中加入三乙基胺(3.0mL)及二碳酸二叔丁酯(3.0mL)，搅拌30分钟后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～70∶30)纯化，得到作为白色固体的叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(21.8g)。

MS(ESI m/z)：800(M+H)

RT(min)：2.52

第三工序

在叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(14.8g)及四氢呋喃(30mL)的混合物中，加入醋酸(3.0mL)及1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(30mL)的混合物，在室温下搅拌45分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～50∶50)纯化，得到作为白色固体的叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(7.50g)。

MS(ESI m/z)：562(M+H)

RT(min)：1.71

参考例2

[化学式13]

第一工序

在4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(11.5g)及吡啶(115mL)的混合物中，在冰冷下加入苯甲酰氯(7.94mL)后，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝90∶10～0∶100)纯化，得到作为白色固体的(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(8.48g)。

MS(ESI m/z)：708(M+H)

RT(min)：2.28

第二工序

在(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(8.48g)及四氢呋喃(48mL)的混合物中，加入1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(24mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入二氯甲烷，将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝90∶10～0∶100)纯化，得到作为白色固体的(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(5.56g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.36(s，1H)，8.71(d，1H，J＝7.6Hz)，8.05-7.99(m，4H)，7.76-7.45(m，7H)，6.60(dd，1H，J＝12.4，5.4Hz)，5.86-5.79(m，1H)，5.71-5.48(m，2H)，3.82-3.68(m，3H).

MS(ESI m/z)：470(M+H)

RT(min)：1.24

参考例3

[化学式14]

第一工序

在(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(9.50g)、1H-四唑(4.30g)及二氯甲烷(190mL)的混合物中，加入二叔丁基N，N-二异丙基亚磷酰胺(12.8mL)，在室温下搅拌30分钟。在-40℃下加入间氯过苯甲酸(7.00g)，在冰冷下搅拌30分钟。在冰冷下加入亚硫酸钠(7.70g)与水(100mL)的混合物，在室温下搅拌30分钟。除去水层，将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷：醋酸乙酯＝50：50～20：80)纯化，得到作为白色固体的(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(4.93g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.38(s，1H)，8.56(d，1H，J＝7.9Hz)，8.05-8.00(m，4H)，7.76-7.71(m，1H)，7.67-7.45(m，6H)，6.62(dd，1H，J＝14.4，5.1Hz)，5.92-5.83(m，1H)，5.76-5.53(m，1H)，4.37-4.17(m，2H)，3.97-3.89(m，1H)，1.42(s，9H)，1.41(s，9H).

MS(ESI m/z)：662(M+H)

RT(min)：1.71

第二工序

将(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(3.50g)及4.0mol/L氯化氢/1，4-二噁烷溶液(27mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用醋酸乙酯洗涤，得到作为白色固体的(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-((膦酰氧基)甲基)四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(2.63g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.61(d，1H，J＝7.6Hz)，8.05-8.00(m，4H)，7.77-7.70(m，1H)，7.68-7.49(m，5H)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，6.62(dd，1H，J＝13.5，5.3Hz)，5.87-5.80(m，1H)，5.74-5.54(m，1H)，4.31-4.12(m，2H)，3.91(dd，1H，J＝11.1，6.1Hz).

MS(ESI m/z)：550(M+H)

RT(min)：0.92

参考例4

[化学式15]

将(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-((膦酰氧基)甲基)四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(1.70g)及7.0mol/L氨/甲醇溶液(100mL)的混合物在室温下搅拌17小时。滤出不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用丙酮洗涤，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基二氢磷酸酯(733mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.00(d，1H，J＝7.6Hz)，7.31(s，1H)，7.17(s，1H)，6.42(dd，1H，J＝11.2，5.3Hz)，5.80(d，1H，J＝7.6Hz)，5.04-4.80(m，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.97-3.79(m，2H)，3.34-3.26(m，1H).

MS(ESI m/z)：342(M+H)

RT(min)：0.19

参考例5

[化学式16]

第一工序

在4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮的甲磺酸盐(2.40g)及1.0mol/L氢氧化钾水溶液(160mL)的混合物中，用20分钟慢慢地加入二碳酸二叔丁酯(17.4g)及1，4-二噁烷(160mL)的混合物。滴加结束后，在室温下搅拌3.5小时后，向反应液中加入1.0mol/L氢氧化钾水溶液(80mL)及二碳酸二叔丁酯(8.72g)，在室温下搅拌30分钟。在室温下静置15小时后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～90∶10)纯化，得到作为无色油状物的叔丁基((2R，3S，4S，5R)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基碳酸酯(1.35g)。

MS(ESI m/z)：462(M+H)

RT(min)：1.29

第二工序

在叔丁基((2R，3S，4S，5R)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基碳酸酯(50.0mg)、N，N-二异丙基乙基胺(36.7μL)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物中，加入苯甲酰氯(18.8μL)，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入醋酸乙酯，滤取析出的固体，得到作为白色固体的叔丁基(((2R，3S，4S，5R)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢噻吩-2-基)甲基)碳酸酯(38.0mg)。

MS(ESI m/z)：566(M+H)

RT(min)：1.78

第三工序

在叔丁基(((2R，3S，4S，5R)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢噻吩-2-基)甲基)碳酸酯(31.0mg)中加入三氟醋酸(1.0mL)，在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入醋酸乙酯(1.0mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)并搅拌。除去水层，将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝95：5～88：12)纯化，得到作为白色固体的N-(1-((2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(9.2mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.31(s，1H)，8.63(d，1H，J＝7.6Hz)，8.01(d，2H，J＝7.6Hz)，7.67-7.59(m，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.40(d，1H，J＝7.3Hz)，6.47(dd，1H，J＝10.9，5.6Hz)，5.96(d，1H，J＝5.3Hz)，5.38-5.30(m，1H)，5.20-4.95(m，1H)，4.34-4.21(m，1H)，3.83-3.62(m，2H)，3.30-3.21(m，1H).

MS(ESI m/z)：366(M+H)

RT(min)：0.88

参考例6

[化学式17]

在亚磷酸二苯酯(272μL)及吡啶(1.8mL)的混合物中，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(400mg)及吡啶(1.8mL)的混合物，在室温下搅拌10分钟。加入水(712μL)及三乙基胺(712μL)的混合物，在室温下搅拌5分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～60∶40)纯化，得到作为无色油状物的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基氢膦酸酯(283mg)。

MS(ESI m/z)：626(M+H)

RT(min)：1.26

参考例7

[化学式18]

在(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(3.90g)、2-氰乙基N，N，N’，N’-四异丙基亚磷酰二胺(5.00g)、N，N-二异丙基乙基胺(2.2mL)、乙腈(28mL)及四氢呋喃(28mL)的混合物中，加入1H-四唑(870mg)，在室温下搅拌20分钟。向反应液中加水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝50∶50～0∶100)纯化，得到白色固体。将所得到的白色固体溶解到甲醇、醋酸乙酯中后，加入己烷使其析出，得到作为白色固体的(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(1.50g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.37(s，1H)，8.70-8.54(m，1H)，8.07-7.39(m，10H)，6.66-6.55(m，1H)，5.93-5.80(m，1H)，5.76-5.66(m，1H)，5.60-5.48(m，1H)，4.12-3.70(m，5H)，3.65-3.48(m，2H)，2.85-2.74(m，2H)，1.18-1.09(m，12H).

参考例8-1

[化学式19]

第一工序

在2-巯基乙醇(1.5mL)、三乙基胺(4.0mL)及二氯甲烷(55mL)的混合物中，在-78℃下用1小时慢慢地滴加新戊酰氯(2.64mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加水(30mL)，搅拌30分钟后，用醋酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到作为无色油状物的S-(2-羟乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(3.69g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.76(t，2H，J＝6.1Hz)，3.06(t，2H，J＝6.1Hz)，1.25(s，9H).

第二工序

在S-(2-羟乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(1.62g)、三乙基胺(3.0mL)及四氢呋喃(25mL)的混合物中，在-78℃下滴加1，1-二氯-N，N-二异丙基膦胺(1.01g)及四氢呋喃(35mL)的混合物，在室温下搅拌2小时。滤出不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝96∶4～75∶25)纯化，得到作为无色油状物的S，S’-((((二异丙基氨基)膦二基)双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(751mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.24(t，4H，J＝7.3Hz)，3.79-3.59(m，2H)，2.89-2.76(m，4H)，1.27-1.15(m，30H).

参考例8-2

[化学式20]

与参考例8-1同样地操作，得到以下的化合物。

S，S’-((((二异丙基氨基)膦二基)双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(2-甲基硫代丙酸酯)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.25(t，4H，J＝6.9Hz)，2.89-2.77(m，4H)，2.63-2.47(m，4H)，1.24-1.14(m，24H).

参考例8-3

[化学式21]

与参考例8-1同样地操作，得到以下的化合物。

S，S’-((((二异丙基氨基)膦二基)双(氧))双(乙烷-2，1-二基))二硫代丙酸酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.26(t，4H，J＝6.9Hz)，3.79-3.60(m，2H)，2.90-2.73(m，4H)，1.19(d，12H，J＝6.6Hz)，1.14(t，6H，J＝7.6Hz).

参考例9-1

[化学式22]

在S-(2-羟乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(500mg)、吡啶(0.5mL)及二氯甲烷(5.0mL)的混合物中，加入对甲苯磺酰氯(881mg)，在室温下搅拌19小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，搅拌1.5小时后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用1.0mol/L盐酸、水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到作为无色油状物的S-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(762mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.80(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，4.08(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08(t，2H，J＝6.6Hz)，2.45(s，3H)，1.18(s，9H).

参考例9-2

[化学式23]

与参考例9-1同样地操作，得到以下的化合物。

S-(4-(对甲苯磺酰氧基)丁基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

MS(ESI m/z)：345(M+H)

RT(min)：1.90

参考例10-1

[化学式24]

在氮气气氛下向2，2’-二硫烷二基二乙醇(500mg)及四氢呋喃(5.0mL)的混合物中，加入60％氢化钠(130mg)，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入碘甲烷(202μL)，搅拌3小时后，加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝72∶28～51∶49)纯化，得到作为无色油状物的2-((2-甲氧基乙基)二硫基)乙醇(187mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.95-3.85(m，2H)，3.67(t，2H，J＝6.3Hz)，3.39(s，3H)，2.91(t，2H，J＝6.3Hz)，2.88(t，2H，J＝5.6Hz)，2.23-2.15(m，1H).

参考例10-2

[化学式25]

与参考例10-1同样地操作，得到以下的化合物。

2-((2-(苄氧基)乙基)二硫基)乙醇

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.39-7.27(m，5H)，4.56(s，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.75(t，2H，J＝6.3Hz)，2.94(t，2H，J＝6.3Hz)，2.83(t，2H，J＝5.9Hz)，2.12-1.95(m，1H).

参考例11-1

[化学式26]

第一工序

在2-巯基乙醇(980μL)、三乙基胺(3.9mL)及甲苯(14mL)的混合物中，在-78℃下加入异氰酸乙酯(1.1mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到S-(2-羟乙基)乙基硫代氨基甲酸酯(2.10g)。

第二工序

在S-(2-羟乙基)乙基硫代氨基甲酸酯(1.05g)、吡啶(1.1mL)及二氯甲烷(14mL)的混合物中，在冰冷下加入对甲苯磺酰氯(2.00g)，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到2-((乙基氨基甲酰基)硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯(470mg)。

MS(ESI m/z)：304(M+H)

RT(min)：1.35

参考例11-2

[化学式27]

与参考例11-1同样地操作，得到以下的化合物。

2-((异丙基氨基甲酰基)硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯

MS(ESI m/z)：318(M+H)

RT(min)：1.46

参考例11-3

[化学式28]

与参考例11-1同样地操作，得到以下的化合物。

2-((环己基氨基甲酰基)硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯

MS(ESI m/z)：358(M+H)

RT(min)：1.60

参考例12-1

[化学式29]

在氮气气氛下向2-氰乙基N，N-二异丙基氯亚磷酰胺(223μL)及二乙基醚(4.0mL)的混合物中，在冰冷下滴加N，N-二异丙基乙基胺(172μL)、1-十二烷醇(224μL)及二乙基醚(6.0mL)的混合物。在室温下搅拌2.5小时后，滤出不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂，得到作为无色油状物的2-氰乙基十二烷基N，N-二异丙基亚磷酰胺(298mg)。

参考例12-2

[化学式30]

与参考例12-1同样地操作，得到以下的化合物。

2-氰乙基2-乙基己基二异丙基亚磷酰胺

参考例12-3

[化学式31]

与参考例12-1同样地操作，得到以下的化合物。

2-氰乙基十八烷基二异丙基亚磷酰胺

参考例13-1

[化学式32]

在4-硝基苯基二氯磷酸酯(5.12g)与四氢呋喃(51mL)的混合物中，在冰冷下加入吡啶(4.8mL)。在冰冷下搅拌30分钟后，在冰冷下加入1，3-丙烷二醇(1.52g)，在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～20∶80)纯化，得到作为白色固体的2-(4-硝基苯氧基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(2.74g)。

MS(ESI m/z)：260(M+H)

RT(min)：0.98

参考例13-2

[化学式33]

与参考例13-1同样地操作，得到以下的化合物。

(2RS，4R)-2-(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物

MS(ESI m/z)：336(M+H)

RT(min)：1.39

参考例13-3

[化学式34]

与参考例13-1同样地操作，得到以下的化合物。

(2RS，4RS)-4-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物

MS(ESI m/z)：370(M+H)

RT(min)：1.51

参考例13-4

[化学式35]

与参考例13-1同样地操作，得到以下的化合物。

(RS)-2-(4-硝基苯氧基)-4H-苯并[d][1，3，2]二氧杂亚膦2-氧化物

MS(ESI m/z)：308(M+H)

RT(min)：1.36

参考例13-5

[化学式36]

与参考例13-1同样地操作，得到以下的化合物。

(RS)-8-甲氧基-2-(4-硝基苯氧基)-4H-苯并[d][1，3，2]二氧杂亚膦2-氧化物

MS(ESI m/z)：338(M+H)

RT(min)：1.34

参考例14-1

[化学式37]

在乙二醇(11.4mL)、叔丁基二苯基氯硅烷(10.6mL)及二氯甲烷(80mL)的混合物中，加入咪唑(8.30g)，在室温下搅拌25分钟。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝95∶5～60∶40)纯化，得到作为无色油状物的2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙醇(3.87g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.74-7.33(m，10H)，3.80-3.73(m，2H)，3.72-3.64(m，2H)，1.07(s，9H).

参考例14-2

[化学式38]

与参考例14-1同样地操作，得到以下的化合物。

2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)二硫基)乙醇

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.70-7.36(m，10H)，3.90(t，2H，J＝6.6Hz)，3.87-3.79(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6.6Hz)，2.75(t，2H，J＝5.9Hz)，1.90(t，1H，J＝5.9Hz)，1.06(s，9H).

参考例15

[化学式39]

在2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(100mg)及二氯甲烷(1.5mL)的混合物中，在冰冷下加入三氯乙腈(115μL)，搅拌5分钟。向反应液中加入二氮杂二环十一碳烯(10μL)，在室温下搅拌40分钟，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～65∶35)纯化，得到作为无色油状物的(2R，3R，4S，5R，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2，2，2-三氯-1-亚氨基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(95.0mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.70(s，1H)，6.56(d，1H，J＝4.0Hz)，5.62-5.51(m，1H)，5.22-5.07(m，2H)，4.33-4.06(m，3H)，2.12-1.96(m，12H).

参考例16-1

[化学式40]

第一工序

在(2R，3R，4S，5R，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2，2，2-三氯-1-亚氨基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(525mg)、2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙醇(318mg)、分子筛4A及二氯甲烷(5.3mL)的混合物中，在冰冷下加入三氟化硼二乙基醚络合物(54μL)，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～50∶50)纯化，得到作为白色固体的(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(170mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.71-7.33(m，10H)，5.26-4.96(m，3H)，4.63(d，1H，J＝7.9Hz)，4.30-4.21(m，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.94-3.61(m，5H)，2.13-1.93(m，12H)，1.03(s，9H).

第二工序

在(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(170mg)、醋酸(31μL)及四氢呋喃(2.7mL)的混合物中，加入1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(540μL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷：醋酸乙酯＝50：50～0：100)纯化，得到作为无色油状物的(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-羟基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(79.0mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.30-5.16(m，1H)，5.11-4.97(m，2H)，4.56(d，1H，J＝7.9Hz)，4.20(d，2H，J＝4.0Hz)，3.88-3.66(m，5H)，2.13-1.97(m，12H).

参考例16-2

[化学式41]

第一工序

在(2R，3R，4S，5R，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2，2，2-三氯-1-亚氨基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(525mg)、2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)二硫基)乙醇(417mg)、分子筛4A及二氯甲烷(5.3mL)的混合物中，在冰冷下加入三氟化硼二乙基醚络合物(54μL)，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～50∶50)纯化，得到作为无色油状物的(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)二硫基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(75.0mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.70-7.34(m，10H)，5.24-4.94(m，3H)，4.51(d，1H，J＝8.9Hz)，4.31-3.99(m，3H)，3.92-3.64(m，4H)，2.86-2.71(m，4H)，2.15-1.98(m，12H)，1.06(s，9H).

第二工序

在(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)二硫基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(75.0mg)、醋酸(12μL)及四氢呋喃(1.0mL)的混合物中，加入1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(540μL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝50∶50～0∶100)纯化，得到作为无色油状物的(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-羟乙基)二硫基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(33.0mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.26-5.17(m，1H)，5.14-5.05(m，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.32-2.82(m，11H)，2.06-2.02(m，12H).

实施例1-1

[化学式42]

第一工序

(1)在二氯磷酸苯酯(600μL)、L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(864mg)及二氯甲烷(20mL)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(1.1mL)，在室温下搅拌2小时11分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二乙基醚，滤出不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S)-苄基2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯作为粗产物。

(2)在氮气气氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(80.0mg)及四氢呋喃(2.0mL)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(710μL)，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入(1)中得到的(2S)-苄基2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(150mg)及四氢呋喃(900μL)的混合物，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。

MS(ESI m/z)：879(M+H)

RT(min)：2.06

第二工序

在(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及二氯甲烷(1.4mL)的混合物中，在冰冷下加入三氟醋酸(1.4mL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～85∶15)纯化，得到无色油状物。将所得到的无色油状物用反相分取HPLC(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，得到作为无色油状物的(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的甲酸盐(3.6mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.14(s，1H)，8.16-7.99(m，1H)，7.42-7.13(m，10H)，6.69-6.58(m，1H)，5.92-5.85(m，1H)，5.15(s，2H)，5.09-4.86(m，1H)，4.45-4.17(m，3H)，4.09-3.94(m，1H)，3.61-3.48(m，1H)，1.41-1.30(m，3H).

MS(ESI m/z)：579(M+H)

RT(min)：1.13

实施例1-2

与实施例1-1同样地操作，得到表1及表2的化合物。

[表1]

[表2]

实施例2-1

[化学式43]

第一工序

(1)在二氯磷酸苯酯(300μL)、L-苯基丙氨酸苄基酯盐酸盐(460mg)及二氯甲烷(10mL)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(553μL)并搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二乙基醚，滤出不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S)-乙基2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-苯基丙酸酯。

(2)在氮气气氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(80.0mg)及四氢呋喃(2.0mL)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃(710μL)溶液，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入(1)中得到的(2S)-乙基2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-苯基丙酸酯(150mg)及四氢呋喃(900μL)的混合物，在室温下搅拌4小时45分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S)-乙基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-苯基丙酸酯。

MS(ESI m/z)：893(M+H)

RT(min)：2.09

第二工序

在(2S)-乙基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-苯基丙酸酯及二氯甲烷(1.4mL)的混合物中，在冰冷下加入三氟醋酸(1.4mL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用反相分取HPLC(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，得到无色油状物。将所得到的无色油状物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～85∶15)纯化，得到作为无色油状物的(2S)-乙基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-苯基丙酸酯(2.3mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.05-7.97(m，1H)，7.36-7.05(m，10H)，6.70-6.58(m，1H)，5.91-5.83(m，1H)，5.07-4.86(m，1H)，4.39-3.40(m，7H)，3.15-3.01(m，1H)，2.93-2.80(m，1H)，1.22-1.13(m，3H).

MS(ESI m/z)：593(M+H)

RT(min)：1.14

实施例2-2

[化学式44]

第一工序

与实施例2-1的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-乙基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸酯

MS(ESI m/z)：859(M+H)

RT(min)：2.12

第二工序

与实施例2-1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-乙基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.18-8.01(m，1H)，7.41-7.14(m，5H)，6.74-6.59(m，1H)，5.93-5.86(m，1H)，5.10-4.88(m，1H)，4.50-3.52(m，7H)，1.81-1.68(m，1H)，1.59-1.45(m，2H)，1.27-1.19(m，3H)，0.96-0.77(m，6H).

MS(ESI m/z)：559(M+H)

RT(min)：1.15

实施例3-1

[化学式45]

第一工序

(1)在L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(646mg)、(4-氯苯基)磷酰二氯(500μL)及二氯甲烷(1.5mL)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(827μL)并搅拌5分钟，在室温下搅拌70分钟。向反应液中加入己烷，滤出不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S)-苄基2-(((RS)-氯(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。

(2)在氮气气氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(448mg)及四氢呋喃(10.6mL)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(2.0mL)，搅拌5分钟。在-78℃下向反应液中加入(1)中得到的(2S)-苄基2-(((RS)-氯(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及四氢呋喃(5.3mL)的混合物，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～0∶100)纯化，得到作为黄色固体的(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(539mg)。

MS(ESI m/z)：913(M+H)

RT(min)：2.13

第二工序

在(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(514mg)及二氯甲烷(1.5mL)的混合物中，加入三氟醋酸(1.5mL)后，在室温下搅拌40分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～50∶50)纯化，得到作为白色固体的(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(135mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.08-8.00(m，1H)，7.38-7.13(m，9H)，6.71-6.59(m，1H)，5.91-5.83(m，1H)，5.16-4.84(m，3H)，4.45-4.16(m，3H)，4.09-3.93(m，1H)，3.62-3.47(m，1H)，1.40-1.34(m，3H).

MS(ESI m/z)：613(M+H)

RT(min)：1.23

实施例3-2

[化学式46]

第一工序

与实施例3-1的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-甲基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

MS(ESI m/z)：803(M+H)

RT(min)：1.89

第二工序

与实施例3-1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-甲基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氮基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.15-8.05(m，1H)，7.42-7.16(m，5H)，6.73-6.61(m，1H)，5.95-5.87(m，1H)，5.12-4.83(m，1H)，4.50-4.23(m，3H)，4.05-3.91(m，1H)，3.72-3.53(m，4H)，1.40-1.29(m，3H).

MS(ESI m/z)：503(M+H)

RT(min)：0.87

实施例4-1

[化学式47]

第一工序

(1)在L-丙氨酸环丁基酯(148mg)及二氯甲烷(1.5mL)的混合物中，在-78℃下加入二氯磷酸苯酯(153μL)及三乙基胺(143μL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二乙基醚并滤出不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S)-环丁基2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。

(2)在氮气气氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)及四氢呋喃(2.0mL)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(500μL)，搅拌30分钟。在-78℃下向反应液中加入(1)中得到的(2S)-环丁基2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及四氢呋喃(2.0mL)的混合物，在室温下搅拌16小时。向反应液中加水，用醋酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～70∶30)纯化，得到作为无色油状物的(2S)-环丁基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(33.7mg)。

MS(ESI m/z)：843(M+H)

RT(min)：1.76

第二工序

在(2S)-环丁基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(33.7mg)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物中，加入三氟醋酸(1.0mL)，在室温下搅拌2.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二氯甲烷(2.0mL)及三乙基胺(1.0mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～80∶20)纯化，得到作为白色固体的(2S)-环丁基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(11.3mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.13-8.00(m，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.29-7.15(m，3H)，6.72-6.60(m，1H)，5.93-5.84(m，1H)，5.11-4.89(m，2H)，4.49-4.21(m，3H)，3.99-3.86(m，1H)，3.66-3.51(m，1H)，2.39-2.24(m，2H)，2.15-1.97(m，2H)，1.86-1.71(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)，1.39-1.27(m，3H).

MS(ESI m/z)：543(M+H)

RT(min)：1.09

实施例4-2

[化学式48]

第一工序

与实施例4-1的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-环己基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

MS(ESI m/z)：871(M+H)

RT(min)：1.72

第二工序

与实施例4-1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-环己基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.12-8.02(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.28-7.15(m，3H)，6.72-6.60(m，1H)，5.92-5.85(m，1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.81-4.66(m，1H)，4.49-4.23(m，3H)，3.99-3.86(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，1.88-1.66(m，4H)，1.58-1.23(m，9H).

MS(ESI m/z)：571(M+H)

RT(min)：1.27

实施例5-1

[化学式49]

第一工序

(1)在***(139μL)及二氯甲烷(15mL)的混合物中，在-78℃下加入4-碘苯酚(330mg)及三乙基胺(207μL)，搅拌5分钟。将反应液在室温下搅拌10分钟，在-78℃下加入L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(324mg)及三乙基胺(415μL)，搅拌5分钟。在室温下搅拌30分钟后，向反应液中加入己烷，滤出不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S)-苄基2-(((RS)-氯(4-碘苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。

(2)在氮气气氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(185mg)及四氢呋喃(4.5mL)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(833μL)，搅拌5分钟。在-78℃下向反应液中加入(1)中得到的(2S)-苄基2-(((RS)-氯(4-碘苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及四氢呋喃(2.2mL)的混合物，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～0∶100)纯化，得到作为无色油状物的(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(123mg)。

MS(ESI m/z)：1005(M+H)

RT(min)：2.14

第二工序

在(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(123mg)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物中加入三氟醋酸(1.0mL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～50∶50)纯化，得到作为白色固体的(2S)-苄基2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(68.0mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.11-7.99(m，1H)，7.89-7.79(m，1H)，7.50-7.24(m，7H)，6.99-6.88(m，1H)，6.73-6.58(m，1H)，5.94-5.83(m，1H)，5.21-4.83(m，3H)，4.50-4.02(m，4H)，3.70-3.48(m，1H)，1.46-1.31(m，3H).

MS(ESI m/z)：705(M+H)

RT(min)：1.26

实施例5-2

与实施例5-1同样地操作，得到表3、表4-1及表4-2的化合物。

[表3]

[表4-1]

[表4-2]

实施例6-1

[化学式50]

第一工序

(1)在氮气气氛下向***(96μL)及二氯甲烷(2.0mL)的混合物中，在-78℃下加入4-氯-3-氟苯酚(146mg)及三乙基胺(150μL)，搅拌1小时。在-78℃下向反应液中加入L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(226mg)及三乙基胺(300μL)，在室温下搅拌1.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二乙基醚，滤出不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S)-苄基2-(((RS)-氯(4-氯-3-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。

(2)在氮气气氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)及四氢呋喃(2.0mL)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(500μL)，搅拌30分钟。在-78℃下向反应液中加入(1)中得到的(2S)-苄基2-(((RS)-氯(4-氯-3-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及四氢呋喃(2.0mL)的混合物，在室温下搅拌12小时。向反应液中加水，用醋酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～70∶30)纯化，得到作为无色油状物的(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯-3-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(79.7mg)。

MS(ESI m/z)：931(M+H)

RT(min)：2.14

第二工序

在(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯-3-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(79.7mg)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物中，加入三氟醋酸(1.0mL)，在室温下搅拌2.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二氯甲烷(2.0mL)及三乙基胺(1.0mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～80∶20)纯化，得到作为白色固体的(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯-3-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(23.2mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.09-7.99(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.23-7.12(m，1H)，7.10-7.01(m，1H)，6.71-6.61(m，1H)，5.92-5.86(m，1H)，5.19-5.04(m，3H)，4.45-4.19(m，3H)，4.14-3.97(m，1H)，3.63-3.51(m，1H)，1.43-1.34(m，3H).

MS(ESI m/z)：631(M+H)

RT(min)：1.32、1.33

实施例6-2

与实施例6-1同样地操作，得到表5及表6的化合物。

[表5]

[表6]

实施例6-3

[化学式51]

第一工序

与实施例6-1的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(吡啶-3-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

MS(ESI m/z)：780(M+H)

RT(min)：1.59

第二工序

与实施例6-1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(吡啶-3-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

MS(ESI m/z)：580(M+H)

RT(min)：0.93

实施例7-1

[化学式52]

第一工序

在氮气气氛下向***(84μL)及二氯甲烷(2.2mL)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(620μL)后，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg)及二氯甲烷(2.2mL)的混合物，搅拌1小时。向反应液中加入L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(192mg)及二氯甲烷(0.9mL)的混合物后，在室温下搅拌30分钟。加入水(0.5mL)，搅拌1.5小时，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5～70∶30)纯化，得到作为黄色固体的(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氨基)丙酸酯(308mg)。

MS(ESI m/z)：803(M+H)

RT(min)：1.70

第二工序

在(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氨基)丙酸酯(20.0mg)、N，N-二异丙基乙基胺(17μL)及N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中，加入碳酸氯甲基异丙基酯(10μL)，在80℃下搅拌5小时。在室温下向反应液中加入水，用醋酸异丙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入二氯甲烷(0.5mL)及三氟醋酸(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入三乙基胺(2.0mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5～88∶12)纯化，得到作为白色固体的(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(((异丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(6.0mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.11-8.02(m，1H)，7.41-7.27(m，5H)，6.72-6.58(m，1H)，5.92(d，1H，J＝7.9Hz)，5.64-5.51(m，2H)，5.18(s，2H)，5.10-4.88(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，4.34-4.11(m，2H)，4.05-3.89(m，1H)，3.70-3.42(m，2H)，1.41(d，3H，J＝7.3Hz)，1.28(d，6H，J＝6.6Hz).

MS(ESI m/z)：619(M+H)

RT(min)：1.17

实施例7-2

[化学式53]

第一工序

与实施例7-1的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-异丙基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氨基)丙酸酯

MS(ESI m/z)：755(M+H)

RT(min)：1.61

第二工序

与实施例7-1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-异丙基2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(((异丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.14-8.01(m，1H)，6.74-6.58(m，1H)，5.97-5.88(m，1H)，5.69-5.54(m，2H)，5.11-4.78(m，3H)，4.50-4.40(m，1H)，4.38-4.15(m，2H)，3.94-3.77(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，1.44-1.34(m，3H)，1.33-1.16(m，12H).

MS(ESI m/z)：571(M+H)

RT(min)：1.05

实施例7-3

与实施例7-1的第二工序同样地操作，得到表7的化合物。

[表7]

实施例8

[化学式54]

第一工序

在叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)、1H-四唑(49.9mg)及乙腈(0.5mL)的混合物中，加入S，S’-((((二异丙基氨基)膦二基)双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(161mg)及乙腈(0.5mL)的混合物，在室温下搅拌21.5小时。向反应液中加入间氯过苯甲酸(88.0mg)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)及亚硫酸钠(10.0mg)，在室温下搅拌0.5小时，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝71∶29～50∶50)纯化，得到作为无色油状物的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(S-新戊酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯(54.0mg)。

MS(ESI m/z)：930(M+H)

RT(min)：2.26

第二工序

在((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(S-新戊酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯(25.0mg)及二氯甲烷(0.5mL)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下静置1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入醋酸乙酯(1.0mL)并搅拌，加入4.0mol/L氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10μL)。向反应液中加入己烷(0.5mL)，搅拌1小时后，滤取析出的固体，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(S-新戊酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯的盐酸盐(12.0mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.36-9.15(m，1H)，8.39-8.25(m，1H)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，6.42(dd，1H，J＝16.2，5.0Hz)，6.32-6.17(m，1H)，6.09(d，1H，J＝7.6Hz)，5.20-4.96(m，1H)，4.55-4.42(m，1H)，4.39-4.21(m，6H)，3.68-2.96(m，5H)，1.16(s，18H).

MS(ESI m/z)：630(M+H)

RT(min)：1.32

实施例9-1

[化学式55]

第一工序

在叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(50.0mg)、1H-四唑(24.9mg)及乙腈(0.5mL)的混合物中，加入S，S’-((((二异丙基氨基)膦二基)双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(2-甲基硫代丙酸酯)(75.8mg)及乙腈(0.4mL)的混合物，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入碘(57.4mg)、水(90μL)及吡啶(0.9mL)的混合物，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入亚硫酸钠(10.0mg)，在室温下搅拌0.5小时后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝70∶30～50∶50)纯化，得到作为无色油状物的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(S-异丁酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯(63.3mg)。

MS(ESI m/z)：902(M+H)

RT(min)：2.14

第二工序

在((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(S-异丁酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯(61.3mg)及二氯甲烷(0.5mL)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物与醋酸乙酯(1.0mL)的混合物中，加入4.0mol/L氯化氢/1，4-二噁烷溶液(26μL)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入己烷(1.5mL)，搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入醋酸乙酯(1.0mL)，搅拌30分钟后，滤取析出的固体，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(S-异丁酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯的盐酸盐(13.7mg)。

MS(ESI m/z)：602(M+H)

RT(min)：1.21

实施例9-2

与实施例9-1同样地操作，得到表8及表9的化合物。

[表8]

[表9]

实施例10-1

[化学式56]

第一工序

(1)在氮气气氛下向2-氰乙基N，N-二异丙基氯亚磷酰胺(200mg)、三乙基胺(1.5mL)及四氢呋喃(2.0mL)的混合物中，在冰冷下加入S-(2-羟乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(137mg)及四氢呋喃(0.5mL)的混合物，在室温下搅拌1.5小时。滤出不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到S-(2-(((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯。

(2)在(1)中得到的S-(2-(((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯、叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(316mg)及四氢呋喃(3.0mL)的混合物中，加入1H-四唑(118mg)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入碘(214mg)、水(0.1mL)及吡啶(1.0mL)的混合物，搅拌30分钟。向反应液中加入亚硫酸钠(213mg)后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(593mg)。

MS(ESI m/z)：839(M+H)

RT(min)：2.05

第二工序

将S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(593mg)及7.0mol/L氨/甲醇溶液(3.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到S-(2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯的铵盐(459mg)。

MS(ESI m/z)：786(M+H)

RT(min)：1.59

第三工序

将S-(2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯的铵盐(50.0mg)、碳酸氯甲基异丙基酯(27μL)、N，N-二异丙基乙基胺(43μL)及N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。在室温下向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯。

MS(ESI m/z)：900(M+H)

RT(min)：2.21

第四工序

在(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯及二氯甲烷(0.5mL)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入三乙基胺(2.0mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5～88∶12)纯化，得到作为无色油状物的(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯(12.8mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.06-7.95(m，1H)，6.76-6.60(m，1H)，6.10-5.98(m，1H)，5.73-5.58(m，2H)，5.27-5.01(m，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.42-4.05(m，4H)，3.75-3.64(m，1H)，3.21-3.03(m，3H)，1.23(s，18H).

MS(ESI m/z)：600(M+H)

RT(min)：1.35

实施例10-2

[化学式57]

第一工序

与实施例10-1的第三工序同样地操作，得到以下的化合物。

S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(((异丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

MS(ESI m/z)：902(M+H)

RT(min)：2.14

第二工序

与实施例10-1的第四工序同样地操作，得到以下的化合物。

S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(((异丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.03-7.92(m，1H)，6.85-6.72(m，1H)，5.99-5.89(m，1H)，5.72-5.60(m，2H)，5.27-5.03(m，1H)，5.01-4.86(m，1H)，4.66-4.52(m，1H)，4.42-4.07(m，4H)，3.75-3.64(m，1H)，3.21-3.08(m，2H)，1.32(d，6H，J＝6.6Hz)，1.24(s，9H).

MS(ESI m/z)：602(M+H)

RT(min)：1.22

实施例11-1

[化学式58]

第一工序

在氮气气氛下向***(84μL)及二氯甲烷(2.2mL)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(620μL)后，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg)及二氯甲烷(2.2mL)的混合物，搅拌1小时。向反应液中加入水(0.5mL)，在室温下搅拌1小时后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5～70∶30)纯化，得到((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基二氢磷酸酯(306mg)。

MS(ESI m/z)：642(M+H)

RT(min)：1.33

第二工序

将((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基二氢磷酸酯(100mg)、碳酸氯甲基异丙基酯(124μL)、N，N-二异丙基乙基胺(221μL)及N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物在60℃下搅拌4.5小时，在80℃下搅拌3小时。在室温下向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物与二氯甲烷(0.5mL)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入三乙基胺(2.0mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～70∶30)纯化，得到作为无色油状物的(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基异丙基碳酸酯(2.8mg)及((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸酯(1.8mg)。

实施例11-1-1

(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基异丙基碳酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.31-8.23(m，1H)，6.62-6.52(m，1H)，5.99-5.92(m，1H)，5.57-5.47(m，2H)，5.09-4.89(m，1H)，4.51-4.38(m，1H)，4.15-4.05(m，2H)，3.55-3.26(m，2H)，1.27(d，6H，J＝5.9Hz).

MS(ESI m/z)：458(M+H)

RT(min)：0.63

实施例11-1-2

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.00(dd，1H，J＝7.6，1.7Hz)，6.84(dd，1H，J＝21.8，4.0Hz)，5.78(d，1H，J＝7.6Hz)，5.74-5.61(m，5H)，5.24-5.02(m，1H)，5.01-4.87(m，2H)，4.66-4.58(m，1H)，4.39-4.28(m，2H)，3.72-3.59(m，1H)，1.33(d，12H).

MS(ESI m/z)：574(M+H)

RT(min)：1.08

实施例11-2

与实施例11-1的第二工序同样地操作，得到表10的化合物。

[表10]

实施例12-1

[化学式59]

第一工序

在氮气气氛下向***(84μL)及二氯甲烷(2.2mL)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(620μL)后，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)-四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg)及二氯甲烷(2.2mL)的混合物，搅拌1小时。在-78℃下向反应液中加入2，2’-二硫烷二基二乙醇(685mg)及二氯甲烷(2.2mL)的混合物，搅拌1.5小时，在室温下搅拌3小时。向反应液中加水，搅拌2小时，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100：0～70：30)纯化，得到作为黄色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-羟乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(218mg)。

MS(ESI m/z)：914(M+H)

RT(min)：1.71

第二工序

在((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-羟乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(50.0mg)及二氯甲烷(0.5mL)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入三乙基胺(2.0mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝90∶10～70∶30)纯化，得到作为无色油状物的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-羟乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(2.6mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.08(dd，1H，J＝7.3，2.0Hz)，6.69(dd，1H，J＝19.5，4.3Hz)，5.94(d，1H，J＝7.3Hz)，5.12-4.89(m，1H)，4.51-4.26(m，7H)，3.79(t，4H，J＝6.3Hz)，3.68-3.59(m，1H)，3.04(t，4H，J＝6.3Hz)，2.87(t，4H，J＝6.3Hz).

MS(ESI m/z)：614(M+H)

RT(min)：0.80

实施例12-2

与实施例12-1同样地操作，得到表11及表12的化合物。

[表11]

[表12]

实施例13-1

[化学式60]

第一工序

在((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-羟乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(100mg)、三乙基胺(68.7μL)及四氢呋喃(1.0mL)的混合物中，在冰冷下加入新戊酰氯(36μL)，在室温下搅拌2.5小时。在冰冷下向反应液中加入三乙基胺(137μL)及新戊酰氯(73μL)，在室温下搅拌5小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯。

MS(ESI m/z)：1082(M+H)

RT(min)：2.33

第二工序

在第一工序中得到的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯及二氯甲烷(1.0mL)的混合物中，加入三氟醋酸(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入三乙基胺(2.0mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝94∶6～70∶30)纯化，得到作为无色油状物的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(1.7mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.07(dd，1H，J＝7.3，2.0Hz)，6.69(dd，1H，J＝19.5，4.3Hz)，5.93(d，1H，J＝7.3Hz)，5.11-4.90(m，1H)，4.51-4.26(m，11H)，3.70-3.59(m，1H)，3.05(t，4H，J＝5.9Hz)，2.99(t，4H，J＝6.3Hz)，1.20(s，18H).

MS(ESI m/z)：782(M+H)

RT(min)：1.67

实施例13-2

与实施例13-1同样地操作，得到表13及表14的化合物。

[表13]

[表14]

实施例14-1

[化学式61]

第一工序

(1)在氮气气氛下向二氯磷酸苯酯(58μL)、三乙基胺(99μL)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物中，在冰冷下加入S-(2-羟乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(57.8mg)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物，在冰冷下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，加入甲基叔丁基醚(5.0mL)，滤出不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到S-(2-(((RS)-氯(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯。

(2)在氮气气氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)-四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)及四氢呋喃(1.0mL)的混合物中，在-78℃下加入1.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(214μL)，搅拌30分钟。向反应液中加入(1)中得到的S-(2-((氯(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯及四氢呋喃(1.0mL)的混合物，在室温下搅拌42小时。向反应液中加水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯作为粗产物。

MS(ESI m/z)：862(M+H)

RT(min)：2.18

第二工序

在第一工序中得到的S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯及二氯甲烷(0.5mL)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～70∶30)纯化，得到作为无色油状物的S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(1.7mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.08-7.99(m，1H)，7.46-7.21(m，5H)，6.73-6.62(m，1H)，5.89(d，1H，J＝7.3Hz)，5.37-5.04(m，1H)，4.55-4.32(m，3H)，4.31-4.20(m，2H)，3.68-3.58(m，1H)，3.19(t，2H，J＝6.3Hz)，1.24-1.15(m，9H).

MS(ESI m/z)：562(M+H)

RT(min)：1.28

实施例14-2

[化学式62]

第一工序

与实施例14-1的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。

S-(4-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)丁基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

MS(ESI m/z)：890(M+H)

RT(min)：2.24

第二工序

与实施例14-1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。

S-(4-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)丁基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.08-7.99(m，1H)，7.46-7.19(m，5H)，6.73-6.61(m，1H)，5.89(d，1H，J＝7.9Hz)，5.10-4.96(m，1H)，4.53-4.31(m，3H)，4.29-4.19(m，2H)，3.68-3.58(m，1H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，1.84-1.55(m，4H)，1.21(s，9H).

MS(ESI m/z)：590(M+H)

RT(min)：1.38

实施例15-1

[化学式63]

在L-苯基丙氨酸乙基酯盐酸盐(644mg)、***(130μL)及二氯甲烷(5.6mL)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(775μL)，在室温下搅拌25分钟。向反应液中加入4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮的甲磺酸盐(100mg)及三乙基胺(775μL)，在室温下搅拌3小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～85∶15)纯化，得到无色油状物。将所得到的无色油状物用反相分取HPLC(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，得到作为无色油状物的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基N，N’-双((1S)-1-乙氧基羰基-2-苯基乙烷-1-基)二氨基磷酸酯的甲酸盐(3.2mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.32(d，1H，J＝7.6Hz)，8.12(s，1H)，7.28-7.04(m，10H)，6.62-6.49(m，1H)，5.92(d，1H，J＝7.6Hz)，5.19-4.93(m，1H)，4.50-4.37(m，1H)，4.22-4.07(m，4H)，4.01-3.90(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.44-3.33(m，1H)，3.27-3.13(m，4H)，1.39-1.18(m，3H)，1.14-1.02(m，3H).

MS(ESI m/z)：692(M+H)

RT(min)：1.27

实施例15-2

[化学式64]

与实施例15-1同样地操作，得到以下的化合物。

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基N，N’-双((1S)-1-乙氧基羰基-3-甲基丁烷-1-基)二氨基磷酸酯的甲酸盐

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.55-8.42(m，1H)，6.61-6.48(m，1H)，6.24-6.11(m，1H)，5.13-4.90(m，1H)，4.45-4.31(m，1H)，4.17(q，2H，J＝7.0Hz)，4.02(q，2H，J＝7.3Hz)，3.96-3.76(m，4H)，3.42-3.32(m，1H)，1.92-1.75(m，1H)，1.75-1.60(m，1H)，1.60-1.45(m，4H)，1.35-1.09(m，6H)，1.01-0.91(m，6H)，0.91-0.76(m，6H).

MS(ESI m/z)：624(M+H)

RT(min)：1.27

实施例16-1

[化学式65]

第一工序

在氮气气氛下向***(17μL)与二氯甲烷(0.9mL)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(248μL)后，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(50.0mg)及二氯甲烷(0.9mL)的混合物，搅拌30分钟。在-78℃下向反应液中加入L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(76.8mg)及二氯甲烷(1.7mL)的混合物，搅拌20分钟后，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基N，N’-双((1S)-1-苄氧基羰基乙烷-1-基)二氨基磷酸酯。

MS(ESI m/z)：964(M+H)

RT(min)：2.05

第二工序

在((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基N，N’-双((1S)-1-苄氧基羰基乙烷-1-基)二氨基磷酸酯与二氯甲烷(0.5mL)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝94∶6～86∶14)纯化，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基N，N’-双((1S)-1-苄氧基羰基乙烷-1-基)二氨基磷酸酯(6.0mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.88-7.82(m，1H)，7.39-7.18(m，12H)，6.53(dd，1H，J＝17.8，4.6Hz)，6.01(d，1H，J＝4.6Hz)，5.79(d，1H，J＝7.3Hz)，5.16-4.81(m，7H)，4.36-4.25(m，1H)，4.18-4.05(m，1H)，3.99-3.76(m，3H)，3.52-3.24(m，1H)，1.33-1.21(m，6H).

MS(ESI m/z)：664(M+H)

RT(min)：1.21

实施例16-2

与实施例16-1同样地操作，得到表15及表16的化合物。

[表15]

[表16]

实施例17

[化学式66]

在4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮的甲磺酸盐(50.0mg)、氯磷酸二苯酯(35μL)及吡啶(1.0mL)的混合物中，加入N，N-二甲基氨基吡啶(1.7mg)。在室温下搅拌1小时后，向反应液中加入氯磷酸二苯酯(35μL)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇(35μL)后，用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝90∶10～81∶19)纯化，得到白色固体。将所得到的白色固体用反相分取HPLC(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基二苯基磷酸酯的甲酸盐(2.0mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.12(s，1H)，7.89-7.71(m，1H)，7.39-7.10(m，12H)，7.06-6.93(m，1H)，6.68-6.49(m，1H)，5.94-5.77(m，1H)，5.19-4.88(m，1H)，4.50-4.22(m，3H)，3.72-3.59(m，1H).

MS(ESI m/z)：494(M+H)

RT(min)：1.08

实施例18

[化学式67]

在(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(50.0mg)的甲醇(1.0mL)悬浮液中加入28％甲醇钠/甲醇溶液(15.0mL)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入醋酸(30μL)，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～70∶30)纯化，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基二叔丁基磷酸酯(28.8mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.92-7.87(m，1H)，7.33-7.21(m，2H)，6.53(dd，1H，J＝17.1，5.1Hz)，6.06fd，1H，J＝4.8Hz)，5.78(d，1H，J＝7.2Hz)，5.08-4.86(m，1H)，4.36-4.25(m，1H)，4.25-4.14(m，1H)，4.10-3.98(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)，1.43(s，18H).

MS(ESI m/z)：454(M+H)

RT(min)：0.93

实施例19-1

[化学式68]

将((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基二氢磷酸酯(100mg)、2-((乙基氨基甲酰基)硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯(445mg)、N，N-二异丙基乙基胺(250μL)及N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物在80℃下搅拌6小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝86∶14～39∶61)纯化，得到作为无色油状物的S-(2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙基)乙基硫代氨基甲酸酯(2.9mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.30(d，1H，J＝7.3Hz)，6.56(dd，1H，J＝13.2，5.3Hz)，5.98(d，1H，J＝7.9Hz)，5.11-4.87(m，1H)，4.49-4.38(m，1H)，4.19-4.07(m，2H)，4.04-3.91(m，2H)，3.57-3.41(m，1H)，3.27-3.07(m，4H)，1.10(t，3H，J＝7.3Hz).

MS(ESI m/z)：473(M+H)

RT(min)：0.56

实施例19-2

与实施例19-1同样地操作，得到表17的化合物。

[表17]

实施例20-1

[化学式69]

第一工序

将(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(100mg)、2-氰乙基十八烷基二异丙基亚磷酰胺(314mg)、1H-四唑(100mg)及二氯甲烷(4.0mL)的混合物在室温下搅拌5小时。静置14.5小时后，在-78℃下加入间氯过苯甲酸(60.0mg)，用1.5小时升温至-10℃，搅拌1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、10％亚硫酸氢钠水溶液及水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝57∶43～0∶100)纯化，得到作为无色油状物的(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-((((RS)-(2-氰基乙氧基)(十八烷氧基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(41.0mg)。

MS(ESI m/z)：855(M+H)

RT(min)：2.64

第二工序

将(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-((((RS)-(2-氰基乙氧基)(十八烷氧基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(41.0mg)及7.0mol/L氨/甲醇溶液(4.0mL)的混合物在室温下搅拌10小时。静置12小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入丙酮，滤取析出的固体，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基十八烷基氢磷酸酯的铵盐(13.8mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.99(d，1H，J＝7.3Hz)，7.43-6.89(m，4H)，6.44(dd，1H，J＝12.9，5.6Hz)，5.79(d，1H，J＝7.3Hz)，5.06-4.78(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.01-3.78(m，2H)，3.71-3.57(m，2H)，3.50-3.17(m，1H)，1.56-1.37(m，2H)，1.37-1.12(m，30H)，0.92-0.78(m，3H).

MS(ESI m/z)：594(M+H)

RT(min)：2.12

实施例20-2

与实施例20-1同样地操作，得到表18及表19的化合物。

[表18]

[表19]

实施例21-1

[化学式70]

在((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基二氢磷酸酯(100mg)、L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(126mg)、三乙基胺(82μL)、叔丁基醇(4.0mL)及水(1.0mL)的混合物中，加入N，N’-二环己基碳化二亚胺(90.0mg)及叔丁基醇(1.0mL)的混合物，在加热回流下搅拌4小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝50∶50～25∶75)纯化，得到作为白色固体的(2S)-苄基2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氨基)丙酸酯(62.3mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.30(d，1H，J＝7.3Hz)，7.46-7.22(m，5H)，6.60-6.43(m，1H)，5.97(d，1H，J＝7.3Hz)，5.34-4.99(m，3H)，4.51-4.31(m，1H)，4.18-3.87(m，3H)，3.66-3.50(m，1H)，1.46(d，3H，J＝6.6Hz).

MS(ESI m/z)：503(M+H)

RT(min)：0.79

实施例21-2

与实施例21-1同样地操作，得到表20的化合物。

[表20]

实施例22

[化学式71]

将(2S)-甲基2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氨基)丙酸酯(10.0mg)、水(100μL)及三乙基胺(100μL)的混合物在室温下搅拌11.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入丙酮，滤取析出的固体，得到作为白色固体的(2S)-2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氨基)丙烷酸的三乙基胺盐(4.3mg)。

MS(ESI m/z)：413(M+H)

RT(min)：0.39

实施例23-1

[化学式72]

第一工序

在((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基氢膦酸酯(214mg)、2-氨基吡啶(64.0mg)、吡啶(340μL)及二氯甲烷(3.4mL)的混合物中，加入氯磷酸二苯酯(142μL)，在室温下搅拌10分钟。加入碘(96.0mg)、吡啶(3.4mL)及水(308μL)的混合物，在室温下搅拌30分钟。加入亚硫酸氢钠水溶液后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(0.5％三乙基胺氯仿溶液∶甲醇＝100∶0～50∶50)纯化，得到无色油状物。将所得到的无色油状物用硅胶柱色谱法(0.5％三乙基胺/氯仿∶甲醇＝100∶0～70∶30)纯化，得到作为无色油状物的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基氢(吡啶-2-基)氨基磷酸酯的三乙基胺盐(213mg)。

MS(ESI m/z)：718(M+H)

RT(min)：1.40

第二工序

在((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基氢(吡啶-2-基)氨基磷酸酯(213mg)及二氯甲烷(2.0mL)的混合物中，加入三氟醋酸(2.0mL)，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(0.5％三乙基胺/氯仿：甲醇＝100∶0～0：100)纯化，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基氢吡啶-2-基氨基磷酸酯的三乙基胺盐(29.5mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.05-7.96(m，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.39-7.14(m，3H)，6.96-6.79(m，1H)，6.72-6.61(m，1H)，6.49-6.36(m，1H)，6.33-6.15(m，1H)，5.79-5.70(m，1H)，5.01-4.73(m，1H)，4.31-4.16(m，1H)，4.04-3.75(m，2H)，3.38-3.25(m，1H)，3.07-2.93(m，6H)，1.22-1.12(m，9H).

MS(ESI m/z)：418(M+H)

RT(min)：0.31

实施例23-2

[化学式73]

第一工序

与实施例23-1的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氢噻吩-3-基)甲基氢(吡啶-2-基)氨基磷酸酯

MS(ESI m/z)：718(M+H)

RT(min)：1.29

第二工序

与实施例23-1的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基氢(吡啶-3-基)氨基磷酸酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.29-8.22(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.34-7.14(m，2H)，7.05-6.99(m，1H)，6.79-6.71(m，1H)，6.48-6.35(m，1H)，6.34-6.23(m，1H)，5.80-5.71(m，1H)，5.05-4.75(m，1H)，4.29-4.15(m，1H)，3.96-3.73(m，2H)，3.31-3.24(m，1H)，3.12-2.91(m，6H)，1.24-1.09(m，9H).

MS(ESI m/z)：418(M+H)

RT(min)：0.26

实施例24-1

[化学式74]

第一工序

在(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(203mg)、(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-羟基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(79.0mg)及乙腈(4.0mL)的混合物中，加入1H-四唑(28.0mg)，在室温下搅拌35分钟。向反应液中加入1H-四唑(28.0mg)，在室温下搅拌5分钟。向反应液中加入碘(103mg)、吡啶(2.0mL)及水(200μL)的混合物，在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～90∶10)纯化，得到作为无色油状物的(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(49.0mg)。

MS(ESI m/z)：977(M+H)

RT(min)：1.45

第二工序

将(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(49.0mg)及7.0mol/L氨/甲醇溶液(3.0mL)的混合物在室温下搅拌8小时40分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加水，将水层用醋酸乙酯洗涤3次。在减压下蒸馏除去溶剂，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基(2-(((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基氢磷酸酯的铵盐(27.3mg)。

¹H-NMR(D₂O)δ：8.29(d，1H，J＝7.9Hz)，6.34-6.28(m，1H)，6.01(d，1H，J＝7.9Hz)，5.18-4.93(m，1H)，4.41-4.30(m，2H)，4.09-3.95(m，5H)，3.81-3.76(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.44-3.16(m，5H).

MS(ESI m/z)：548(M+H)

RT(min)：0.26

实施例24-2

[化学式75]

第一工序

在(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(68.0mg)、(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-羟乙基)二硫基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(33.0mg)及乙腈(1.4mL)的混合物中，加入1H-四唑(9.5mg)，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入碘(35.0mg)、吡啶(680μL)及水(68μL)的混合物，在室温下搅拌10分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯：甲醇＝100：0～90：10)纯化，得到作为无色油状物的(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙基)二硫基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(36.0mg)。

MS(ESI m/z)：1069(M+H)

RT(min)：1.56

第二工序

将(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙基)二硫基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(36.0mg)及7.0mol/L氨/甲醇溶液(3.0mL)的混合物在室温下搅拌8小时40分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加水，将水层用醋酸乙酯洗涤3次。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用反相分取HPLC(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，得到作为白色固体的((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基(2-((2-(((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)二硫基)乙基)氢磷酸酯的甲酸盐(7.6mg)。

¹H-NMR(D₂O)δ：8.52(d，1H，J＝7.9Hz)，6.31-6.25(m，1H)，6.16(d，1H，J＝7.9Hz)，5.23-4.99(m，1H)，4.41-4.29(m，2H)，4.13-4.00(m，5H)，3.91-3.76(m，2H)，3.65-3.56(m，1H)，3.47-3.12(m，5H)，2.95-2.84(m，4H).

MS(ESI m/z)：640(M+H)

RT(min)：0.51

实施例25

[化学式76]

第一工序

将(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-((膦酰氧基)甲基)四氢噻吩-3-基苯甲酸酯(43.3mg)、1-氯乙基二乙基氨基甲酸酯(280mg)、N，N-二异丙基乙基胺(0.60mL)及N，N-甲基甲酰胺(0.9mL)的混合物在50℃下搅拌3小时。在室温下向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(((1-((二乙基氨基甲酰基)氧基)乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯。

MS(ESI m/z)：693(M+H)

RT(min)：1.24

第二工序

将第一工序中得到的(2R，3S，4S，5R)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(((1-((二乙基氨基甲酰基)氧基)乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氢噻吩-3-基苯甲酸酯及7.0mol/L氨/甲醇溶液(1.5mL)的混合物在室温下搅拌16.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～20∶80)纯化，得到作为黄色固体的1-(((((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)乙基二乙基氨基甲酸酯(21.7mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.40-8.19(m，1H)，6.63-6.46(m，1H)，6.46-6.32(m，1H)，6.14-5.99(m，1H)，5.13-4.88(m，1H)，4.48-4.34(m，1H)，4.22-4.05(m，2H)，3.56-3.43(m，1H)，3.43-3.23(m，4H)，1.53(d，3H，J＝5.3Hz)，1.36-1.27(m，6H)

MS(ESI m/z)：485(M+H)

RT(min)：0.72

实施例26-1

[化学式77]

第一工序

在氮气气氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(168mg)及四氢呋喃(17mL)的混合物中，在-78℃下滴加2.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(450μL)，搅拌15分钟。在-78℃下向反应液中加入2-(4-硝基苯氧基)-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(389mg)及四氢呋喃(3.0mL)的混合物，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝20∶80～80∶20)纯化，得到作为褐色油状物的4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(((2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(204mg)。

MS(ESI m/z)：682(M+H)

RT(min)：1.70

第二工序

将4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1-((2R，3S，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(((2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(204mg)及三氟醋酸(1.0mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～80∶20)纯化，得到作为白色固体的4-氨基-1-((2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-(((2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(47.0mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.90-7.88(m，1H)，7.34(s，1H)，7.28(s，1H)，6.59-6.53(m，1H)，6.12(d，1H，J＝4.6Hz)，5.81-5.78(m，1H)，5.10-4.85(m，1H)，4.45-4.31(m，6H)，4.22-4.11(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，2.14-1.79(m，2H).

MS(ESI m/z)：382(M+H)

RT(min)：0.49

实施例26-2

与实施例26-1同样地操作，得到表21及表22的化合物。

[表21]

[表22]

实施例27

[化学式78]

第一工序

将N-(1-((2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(920mg)、2-氰乙基N，N，N’，N’-四异丙基亚磷酰二胺(800mg)、1H-四唑(530mg)及二氯甲烷(10.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时20分钟。在-40℃下向反应液中加入间氯过苯甲酸(618mg)及二氯甲烷(10.0mL)的混合物，搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液及10％亚硫酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入己烷及醋酸乙酯(＝1/1)的混合物，滤取析出的固体，得到作为白色固体的N-(1-((2RS，4aR，6R，7S，7aS)-2-(2-氰基乙氧基)-7-氟-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-6-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(580mg)。

MS(ESI m/z)：481(M+H)

RT(min)：1.02，1.05

第二工序

将N-(1-((2RS，4aR，6R，7S，7aS)-2-(2-氰基乙氧基)-7-氟-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-6-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(580mg)及7.0mol/L氨/甲醇溶液(10.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入醋酸乙酯，滤取析出的固体，得到作为淡黄色固体的N-(1-((4aR，6R，7S，7aS)-7-氟-2-羟基-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-6-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(467mg)。

MS(ESI m/z)：428(M+H)

RT(min)：0.74

第三工序

将N-(1-((4aR，6R，7S，7aS)-7-氟-2-羟基-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-6-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(350mg)及7.0mol/L氨/甲醇溶液(4.0mL)的混合物在40℃下搅拌4小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入醋酸乙酯，滤取析出的固体，得到作为淡黄色固体的4-氨基-1-((4aR，6R，7S，7aS)-7-氟-2-羟基-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-6-基)嘧啶-2(1H)-酮(265mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.05(d，1H，J＝7.9Hz)，6.72-6.60(m，1H)，5.98(d，1H，J＝7.9Hz)，5.33-5.04(m，1H)，4.83-4.65(m，1H)，4.41-4.21(m，2H)，3.57-3.39(m，1H).

MS(ESI m/z)：324(M+H)

RT(min)：0.21，0.26

实施例28

[化学式79]

在4-氨基-1-((4aR，6R，7S，7aS)-7-氟-2-羟基-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-6-基)嘧啶-2(1H)-酮(20.0mg)、磷酸三甲酯(1.0mL)、N，N-二甲基甲酰胺(10μL)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物中，在冰冷下加入草酰氯(20μL)，搅拌40分钟。向反应液中加入异丙基醇(2.0mL)，在室温下搅拌3小时40分钟后，静置12小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二氯甲烷，滤出不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加水，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二异丙基醚，滤取析出的固体，得到作为淡黄色固体的4-氨基-1-((2RS，4aR，6R，7S，7aS)-7-氟-2-异丙氧基-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-6-基)嘧啶-2(1H)-酮(3.4mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.08-8.02(m，1H)，6.75-6.68(m，1H)，5.97(d，1H，J＝7.3Hz)，5.47-5.19(m，1H)，5.14-4.99(m，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.70-4.56(m，2H)，3.84-3.71(m，1H)，1.37(d，6H，J＝5.9Hz).

MS(ESI m/z)：366(M+H)

RT(min)：0.71

实施例29-1

[化学式80]

在4-氨基-1-((4aR，6R，7S，7aS)-7-氟-2-羟基-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-6-基)嘧啶-2(1H)-酮(20.0mg)、磷酸三甲酯(1.0mL)、N，N-二甲基甲酰胺(10μL)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物中，在冰冷下加入草酰氯(40μL)，在室温下搅拌1小时20分钟。在L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(20.0mg)、N，N-二异丙基乙基胺(200μL)及二氯甲烷(2.0mL)的混合物中，在冰冷下加入反应液，在室温下搅拌2小时40分钟。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入二异丙基醚，滤取析出的固体，得到作为淡褐色固体的(2S)-苄基2-(((2RS，4aR，6R，7S，7aS)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-2-基)氨基)丙酸酯(6.7mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.07-8.01(m，1H)，7.41-7.30(m，5H)，6.73-6.66(m，1H)，5.97(d，1H，J＝7.3Hz)，5.40-5.11(m，3H)，5.02-4.91(m，1H)，4.63-4.47(m，2H)，4.04-3.89(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，1.39(d，3H，J＝5.9Hz).

MS(ESI m/z)：485(M+H)

RT(min)：1.00

实施例29-2

[化学式81]

与实施例29-1同样地操作，得到以下的化合物。

(2S)-异丙基2-(((2RS，4aR，6R，7S，7aS)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧杂亚膦-2-基)氨基)丙酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.05(d，1H，J＝7.6Hz)，6.74-6.67(m，1H)，5.97(d，1H，J＝7.6Hz)，5.42-5.15(m，1H)，5.06-4.91(m，2H)，4.65-4.52(m，2H)，3.95-3.81(m，1H)，3.70-3.56(m，1H)，1.41-1.32(m，3H)，1.32-1.20(m，6H).

MS(ESI m/z)：437(M+H)

RT(min)：0.81

比较例1

按照Journal ofMedicinal Chemistry、第52卷、第1531～1542页、2014年中记载的方法，得到以下的化合物。

[化学式82]

(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R，3R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4，4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：7.57-7.45(m，1H)，7.39-7.26(m，6H)，7.26-7.14(m，3H)，6.28-6.17(m，1H)，5.89-5.78(m，1H)，5.19-5.07(m，2H)，4.50-4.38(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.26-4.10(m，1H)，4.10-3.94(m，2H)，1.39-1.32(m，3H).

MS(ESI m/z)：581(M+H)

RT(min)：1.14

比较例2

按照Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids、第24卷、第10～12号、第1635～1649页、2005年中记载的方法，得到以下的化合物。

[化学式83]

((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基双(S-新戊酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：7.81(d，1H，J＝7.3Hz)，6.26-6.20(m，1H)，5.88(d，1H，J＝7.3Hz)，4.46-4.23(m，2H)，4.21-4.07(m，6H)，4.04-3.99(m，1H)，3.22-3.09(m，4H)，1.26-1.18(m，18H).

MS(ESI m/z)：612(M+H)

RT(min)：1.31

比较例3

按照Bioorganic&Medicinal Chemistry、第17卷、第17号、第6340～6347页、2009年中记载的方法，得到以下的化合物。

[化学式84]

S-(2-(((RS)-(((2R，3S，4S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：7.82-7.68(m，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.28-7.18(m，3H)，6.27-6.19(m，1H)，5.84-5.73(m，1H)，4.58-4.30(m，2H)，4.29-4.08(m，4H)，4.06-3.99(m，1H)，3.23-3.12(m，2H)，1.23-1.18(m，9H).

MS(ESI m/z)：544(M+H)

RT(min)：1.16

比较例4

[化学式85]

第一工序

与参考例1同样地操作，得到以下的化合物。

叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2R，4S，5R)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3，3-二氟-5-(羟甲基)-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸酯

MS(ESI m/z)：564(M+H)

RT(min)：1.72

第二工序

与实施例11的第二工序同样地操作，得到以下的化合物。

((2R，3S，5R)-5-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4，4-二氟四氢呋喃-2-基)甲基二氢磷酸酯

MS(ESI m/z)：644(M+H)

RT(min)：1.35

第三工序

与实施例11的第一工序同样地操作，得到以下的化合物。

((2R，3S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4，4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基双(新戊酰氧基甲基)磷酸酯

¹H-NMR(CD₃OD)δ：7.61(d，1H，J＝7.9Hz)，6.31-6.21(m，1H)，5.95(d，1H，J＝7.9Hz)，5.73-5.63(m，4H)，4.53-4.32(m，1H)，4.30-4.14(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，1.26-1.18(m，18H).

MS(ESI m/z)：572(M+H)

RT(min)：1.20

试验例耐吉西他滨性细胞增殖阻碍试验

按照Neoplasia、第12卷、第807～817页、2010年中记载的方法制作胰腺癌细胞株Capan-1(ATCC Number：HTB-79)的耐吉西他滨性株，使用其进行本发明化合物及比较例化合物的细胞增殖阻碍试验。细胞增殖阻碍试验按照以下记载的方法进行。

为了测定由化合物引起的增殖阻碍，利用使用了萤火虫荧光素酶的CellTiterGlo(Promega公司)试剂，基于全细胞ATP浓度对全细胞数进行定量化。将Capan-1悬浮到含有青霉素/链霉素(penn/strep)及20％FBS的IMDM培养基(Life technologies公司)中，按照达到33333个/mL的方式调整，每1个孔各播种90μL(3000个)到96孔板(Coming公司)中。

将上述细胞在标准的细胞增殖条件(37℃、5％CO₂)下全培养24小时，加入10μL化合物的梯度稀释液或0.1％DMSO(溶剂对照)后，在标准的细胞增殖条件(37℃、5％CO₂)下进行72小时培养增殖。为了测定全细胞增殖，按照CellTiter Glo的使用说明书，在各孔中加入相等体积的CellTiter Glo反应液后，对发光计数(相对光单位、RLU)进行定量。关于增殖阻碍的IC₅₀值将培养72小时后的DMSO溶剂对照所显示的RLU信号定义为0％阻碍，相当于带来该DMSO溶剂对照的全细胞增殖的50％阻碍的化合物液浓度。各数据点利用二重复样品得到。

IC₅₀通过以下的方法算出。

以细胞处理浓度(nmol/L)的对数作为X轴，以细胞增殖抑制率(％)作为Y轴，将待测物质处理组的结果绘图。求出连接夹持细胞增殖抑制率Y＝50(％)的最邻近的2点间的直线，算出以上述直线定义的50％细胞增殖抑制浓度(IC₅₀值)。对于对照物质组的结果，也通过同样的方法求出IC₅₀值。

IC₅₀对总计3次的试验结果算出，求出3次的平均值及标准偏差。将结果示于以下的表中。

评价基准

[表23]

本发明化合物相对于肿瘤细胞的耐吉西他滨性株具有优异的细胞增殖阻碍活性。

产业上的可利用性

本发明的硫代核苷衍生物或其盐具有相对于肿瘤细胞的优异的增殖阻碍活性，作为肿瘤的处置剂是有用的。进而，本发明的硫代核苷衍生物或其盐具有相对于获得耐吉西他滨性的肿瘤细胞的优异的增殖阻碍活性，作为获得耐吉西他滨性的肿瘤的处置剂是有用的。

Claims

1.一种硫代核苷衍生物或其盐，其中，硫代核苷衍生物选自以下化合物，

(2S)-苄基2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2S)-甲基2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2S)-环丁基2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2S)-甲基2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2S)-甲基2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(S-新戊酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(S-异丁酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(S-丙酰基-2-巯基乙烷-1-基)磷酸酯、

(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯、

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(((异丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(新戊酰氧基甲基)磷酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-(苄氧基)乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲基双(2-((2-异丁酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯、

4-氨基-1-((2R,3S,4S,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((RS)-2-氧化物-4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂亚膦-2-基)氧基)甲基)四氢噻吩-2-基)嘧啶-2(1H)-酮、

(2S)-苄基2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3,2-d][1,3,2]二氧杂亚膦-2-基)氨基)丙酸酯、及

(2S)-异丙基2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-7-氟-2-氧化物四氢-4H-噻吩并[3,2-d][1,3,2]二氧杂亚膦-2-基)氨基)丙酸酯。

2.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的硫代核苷衍生物或其盐。

3.根据权利要求2所述的医药组合物，其用于肿瘤的处置。

4.根据权利要求2所述的医药组合物，其用于肺癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多发性骨髓瘤或恶性淋巴瘤的处置。