CN107110831A - 进行高通量试验高效液相色谱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明用高效液相色谱(HPLC)的高通量试验(HTT)方法验证药物组合物样品。在一个实施方案中，改善样品制备技术包括将整瓶样品加到一次性广口瓶，加入稀释剂，摇动过夜，并离心。

Description

进行高通量试验高效液相色谱的方法
发明技术领域
本发明涉及进行用于快速和精确试验大量样品的高通量试验(HTT)高效液相色谱(HPLC)的方法。在一个实施方案中，HTT HPLC用于研发连续制造药物组合物的过程分析技术(PAT)。在另一个实施方案中，药物组合物用于治疗CFTR介导疾病(例如，囊性纤维化)，且包含一种或多种活性药物成分(API)。
背景
关于由FDA批准药物的常见挑战是有时缺乏用于需要的患者的药物利用率。因此，一个显著的未满足需要是与更常规分批制备相反以连续和控制方式制备药物的公开方法。为了实现连续制造，必须研发精确监测药物组合物性质而不中断过程连续性的PAT。然而，PAT为光谱性质，并且必须与任何使用的参比相关。这种与参比的相关需要用本文公开的HTTHPLC技术以适时方式运行很多样品。作为PAT的备份或在PAT不可用时，也可设想用HTTHPLC试验最终组合物中的API浓度。
概述
在一个实施方案中，本发明的特征为一种进行高通量HPLC的方法，所述方法包括：a)使预称重样品的容器(例如，小瓶)落入塑料瓶(例如，HDPE瓶)；b)将溶液通过瓶顶分配器加到各组容器和瓶；c)摇动各组塑料瓶、容器和溶液，直至样品溶解；d)将各组塑料瓶、容器和溶液离心；e)将来自离心步骤的上清液的等分试样装到HPLC柱上；和f)用流动相运行柱。
在另一个实施方案中，用该方法对用于连续制造的PAT测量提供相关值。在另一个实施方案中，用该方法测量最终药物组合物中API的浓度。
在另一个实施方案中，药物组合物为片剂。在另一个实施方案中，片剂用于治疗CFTR介导疾病，例如囊性纤维化(CF)。
在另一个实施方案中，片剂包含两种API。在另一个实施方案中，一种API为CF校正剂。在另一个实施方案中，一种API为CF增效剂。在另一个实施方案中，一种API为CF校正剂，另一种API为CF增效剂。
在另一个实施方案中，一种API为3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)，它具有以下结构：
化合物1
在另一个实施方案中，一种API为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(化合物2)，它具有以下结构：
化合物2.
在另一个实施方案中，一种API为化合物1，另一种API为化合物2。在另一个实施方案中，化合物1为I型，化合物2为实质非晶化合物2的固体分散体形式。
附图简述
图1为连续制造I型化合物1和实质非晶化合物2的固体分散体的片剂的流程图。
图2为能够用于连续制造过程的过程分析技术(PAT)的示意图，其中在步骤1)进料器/共混器1，PAT1 NIR在原料过筛期间测量材料性质；在步骤2)双螺杆制粒机，PAT2 NIR测量组成和BU；在步骤3)流化床干燥器，PAT 3a NIR测量颗粒的颗粒均匀性、LOD、固态形式和物理性质，PAT 3b激光衍射测量粒径分布；在步骤4)研磨，PAT4 NIR测量组成和BU；在步骤5)进料器/共混器2，PAT 5a 拉曼测量分析(assay)和CU，PAT 5b测量重量、硬度、厚度；在步骤6)压缩，PAT6 拉曼测量涂层厚度；和步骤7)涂布。
图3为显示位于共混器1、磨粒机和额外颗粒共混器后的PAT在线Sentronics NIR的示意图。各探测器具有7个点，这些点依次循环，以利用复用器-NIR使取样和NIR达到最大限度，从而保证通过跨探测器光学元件控制粉末流的稳健和全面取样。
图4为流动粉末中NIR的描绘。
图5为在压片后所取的I型化合物1和II型化合物1(II型化合物1是US 201131588中公开的不同多晶型，所述专利全文通过引用结合到本文中)的凯撒拉曼(Kaiser Raman)光谱。凯撒拉曼光谱仪安装在Kraemer UTS片剂试验仪上。
图6为显示化合物2颗粒的预测和参比离线NIR取样之间的良好关系的图表。
图7为测量化合物1颗粒样品中水含量的NIR光谱系列。
图8为在左侧测量包含不同比率的I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的一定范围组合物的NIR光谱系列，和在右侧描绘用于确定I型化合物1的范围A和用于确定非晶化合物2的范围B的预处理光谱。
图9描绘使用偏最小二乘法(PLS)技术关于预测I型化合物1含量与参比(实际)I型化合物1含量的校准曲线。
图10描绘包含不同I型化合物1含量(Y参比)的未知样品与使用从图19计算的校准曲线预测含量(Y预测)的实际结果。
图11描绘关于包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的组合物响应线速率(流速)变化的激光衍射测量的百分透射率，显示随线速率增加预料百分透射率减小。
图12描绘在不同线速率下包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的颗粒的激光衍射测量，显示平均粒径(Dv(50)不受线速率影响。
图13描绘在不同加工参数下包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的颗粒的激光衍射测量，显示粒径测量对这些变化敏感。
图14描绘使用拉曼光谱(不连续和连续二者)关于监测片剂中化合物1固体形式同一性的过程分析技术模型的预测能力。
图15描绘使用拉曼光谱(不连续和连续二者)关于监测片剂中化合物2固体形式同一性的过程分析技术模型的预测能力。
发明详述
定义
本文所用“HTT”表示高通量试验，“HPLC”表示高效液相色谱。二者一起作为HTT HPLC指可用于快速和精确试验高体积量样品的高效液相色谱方法。
本文所用术语“活性药物成分”或“API”指生物活性化合物。
本文所用术语“PAT”表示过程分析技术。
本文所用术语“CU”表示含量均匀性。
本文所用“CFTR”表示囊性纤维化跨膜传导调节物。
本文所用“ΔF508突变”或“F508-del突变”为CFTR蛋白内的特异突变。这种突变是在第 508位置包含氨基酸苯丙氨酸的密码子的三个核苷酸的删除，产生缺乏这种苯丙氨酸残基的CFTR蛋白。
如本文所用，对特定突变(例如ΔF508)“纯合”的患者在各等位基因上具有相同突变。
如本文所用，对特定突变(例如ΔF508)“杂合”的患者在一个等位基因上具有此突变，在其它等位基因上具有不同突变。
本文所用术语“CFTR校正剂”指使到细胞表面的功能CFTR蛋白的量增加，引起增强离子转运的化合物。
本文所用术语“CFTR增效剂”指使位于细胞表面的CFTR蛋白的通道活性增加，引起增强离子转运的化合物。
本文所用术语“一种固体形式”、“多种固体形式”和相关术语指特定固体形式的化合物1或化合物2，例如，结晶、非晶态等。
本文所用术语“实质非晶”指在其分子位置有很少或没有长范围次序的固体材料。例如，实质非晶材料具有小于约15%结晶度(例如，小于约10%结晶度或小于约5%结晶度)。也应注意到，术语“实质非晶”包括描述词“非晶”，指具有零(0%)结晶度的材料。
本文所用术语“实质结晶”(如短语实质结晶I型化合物1)指在其分子位置具有主要长范围次序的固体材料。例如，实质结晶材料具有大于约85%结晶度(例如，大于约90%结晶度或大于约95%结晶度)。也应注意到，术语“实质结晶”包括描述词“结晶”，指具有100%结晶度的材料。
在用于描述物质、组分、产物或形式时，本文所用术语“结晶”和相关术语指如通过X-射线衍射确定，该物质、组分或产物为实质结晶。(参见，例如Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore,Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995))。
本文所用术语“片剂”指适合要治疗患者的试剂的物理离散单元。一般，压实的混合物具有大于压实前混合物的密度。本发明的剂量片剂可具有几乎任何形状，包括凹面和/或凸面、圆形或角形边角和圆形至直线形状。在一些实施方案中，本发明的压制片剂包括具有平坦面的圆形片剂。通过形成压制固体药物剂型领域的技术人员已知的任何压实和压制方法，可制备本发明的片剂。在具体实施方案中，使用药物制剂领域的技术人员已知的常规方法，可制备本文提供的制剂，如相关教科书中所述。参见，例如Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore,Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug DeliverySystems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook ofPharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., AmericanPharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation AndFormulation, CRC Press (2001)，这些参考文献全文通过引用结合到本文中。
本文所用“赋形剂”包括药物组合物中的功能和非功能成分。
本发明化合物的“有效量”或“治疗有效量”可根据多种因素变化，例如受试者的疾病状态、年龄和体重及本发明化合物引起受试者中所需响应的能力。可调节剂量方案，以提供最佳治疗响应。有效量也是其中本发明化合物的任何毒性或有害作用(例如，副作用)被治疗有利作用超过的量。
如本文所用且除非另外说明，术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”指足以在治疗或控制疾病或病症中提供治疗益处或延迟一种或多种与疾病或病症相关的症状或使其最大限度减轻的量。化合物的“治疗有效量”和“有效量”指单独或与一种或多种在治疗或控制疾病或病症中提供治疗益处的其它试剂组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可包括改善总体治疗、减轻或避免疾病或病症的症状或病因或提高另一种治疗剂的治疗效力的量。
在短语“实质纯I型化合物1”中使用的“实质纯”指大于约90%纯度。在另一个实施方案中，实质纯指大于约95%纯度。在另一个实施方案中，实质纯指大于约98%纯度。在另一个实施方案中，实质纯指大于约99%纯度。
关于I型化合物1或含实质非晶化合物2的固体分散体，在结合一种组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分数使用时，词语“约”和“大约”指本领域的技术人员认识提供相当于从规定剂量、量或重量百分数得到的药理作用的剂量、量或重量百分数。具体地讲，词语“约”或“大约”指由本领域的技术人员测定的特定值的可接受误差，它部分取决于如何测量或测定该数值。在某些实施方案中，词语“约”或“大约”指在1、2、3或4标准偏差内。在某些实施方案中，词语“约”或“大约”指在给定值或范围的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%内。
I型化合物1通过美国专利号8,507,534中公开的方法制备，所述专利全文通过引用结合到本文中。实质非晶化合物2的固体分散体通过国际公开专利申请号WO2010/019239中公开的方法制备，所述申请全文通过引用结合到本文中。可根据图1流程图连续制备包含化合物1和化合物2的片剂。
组合物的治疗用途
在一个方面，本发明也提供一种治疗、减轻患者疾病的严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的用PAT以连续方式制备的药物组合物或片剂，其中疾病选自囊性纤维化、哮喘、抽烟引起的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺机能不全、由先天性双侧输精管缺失引起的男性不育(CBAVD)、轻度肺病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血纤溶不足(例如，蛋白C不足)、1型遗传性血管水肿、脂处理缺陷(例如，家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病(例如，I-细胞病/假-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶不足、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、多发性糖尿病(glycanosis)CDG 1型、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性血纤维蛋白原过少、ACT不足、尿崩症(DI)、神经垂体性DI、肾原性DI、Charcot-Marie牙综合征、Perlizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、数种多聚谷氨酰胺神经障碍(例如，亨廷顿病、脊髓小脑共济失调I型、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状红核苍白球吕伊斯体萎缩症和肌强直性营养不良及海绵样脑病(例如，遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白加工缺陷))、法布莱病、Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sjogren病、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修补、骨再生、骨再吸收减少和骨沉积增加)、Gorham综合征、氯离子通道病(例如，先天性肌强直(Thomson和Becker型)、巴特氏综合征III型、Dent病、过度惊吓症、癫痫病、溶酶体贮积病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)(纤毛结构和/或功能遗传疾病的术语，包括有逆位的PCD(也称为Kartagener综合征)、没有逆位的PCD和纤毛发育不全)。
在一个方面，本发明也提供一种治疗、减轻患者疾病的严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中疾病选自全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、全面性癫痫伴热性和非热性惊厥附加症、肌强直、先天性副肌强直、钾加重肌强直、高钾血周期性麻痹、LQTS、LQTS/布鲁格达综合症、伴有耳聋的常染色体显性LQTS、常染色体隐性LQTS、有异常形态特征的LQTS、先天性和获得性LQTS、提摩西综合症、幼年期的持久性高胰岛素血低血糖、扩张性心肌病、常染色体显性LQTS、Dent病、骨硬化病、巴特氏综合征III型、中央轴空病、恶性高热和儿茶酚胺能多型性心动过速。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有CFTR基因突变N1303K、ΔI507或R560T。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有CFTR基因突变G551D。在另一个实施方案中，患者在G551D中是纯合的。在另一个实施方案中，患者在G551D中是杂合的，其中其它CFTR基因突变为ΔF508、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T中的任何一个。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有CFTR基因突变ΔF508。在另一个实施方案中，患者在ΔF508中是纯合的。在另一个实施方案中，患者在ΔF508中是杂合的，其中其它CFTR基因突变为G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、 R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T中的任何一个。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在此方面的一个实施方案中，本发明提供治疗CFTR的方法，所述方法包括给予具有人CFTR突变的患者的化合物1，所述突变选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在此方面的一些实施方案中，所述方法使氯化物转运相对于基线氯化物转运增加大于10倍。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变。在此方面的一个实施方案中，所述方法使氯化物转运增加，比基线氯化物转运高大于或等于10%。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在此方面的一些实施方案中，所述方法使氯化物转运相对于基线氯化物转运增加大于10倍。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在此方面的一个实施方案中，所述方法使氯化物转运增加，比基线氯化物转运高大于或等于10%。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变和选自△F508和R117H的人CFTR突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自 G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在此方面的一些实施方案中，所述方法使氯化物转运相对于基线氯化物转运增加大于10倍。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变。在此方面的一个实施方案中，所述方法使氯化物转运增加，比基线氯化物转运高大于或等于10%。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G 的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变及一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在此方面的一些实施方案中，所述方法使氯化物转运相对于基线氯化物转运增加大于10倍。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在此方面的一个实施方案中，所述方法使氯化物转运增加，比基线氯化物转运高大于或等于10%。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。
在某些实施方案中，包含I型化合物1和实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药学上可接受的组合物或片剂用于治疗在呼吸和非呼吸上皮顶端膜中显示残余CFTR活性的患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗。在上皮表面存在残余CFTR活性可容易用在本领域已知的方法检测，例如标准电生理学、生物化学或组织化学技术。这些方法用体内或体外电生理学技术、汗或唾液Cl-浓度测量或体外生物化学或组织化学技术监测细胞表面密度确定CFTR活性。使用这些方法，可容易检测对多种不同突变杂合或纯合的患者的残余CFTR活性，包括对最常见突变△F508和其它突变(例如，G551D突变或R117H突变)杂合或纯合的患者。在某些实施方案中，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的药学上可接受的组合物或片剂用于治疗显示很小至没有残余CFTR活性患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗。在某些实施方案中，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的药学上可接受的组合物或片剂用于治疗在呼吸上皮顶端膜中显示很小至没有残余CFTR活性患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗具有用药理学方法诱导或增强的残余CFTR活性的患者的囊性纤维化或减轻其严重性。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗具有使用或基因疗法诱导或增强的残余CFTR活性的患者的囊性纤维化或减轻其严重性。这种方法提高在细胞表面存在的CFTR的量，从而诱导患者的至今不存在CFTR的活性，或者增强患者的现有残余CFTR活性水平。
在一个实施方案中，如本文所述，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药物组合物和片剂用于治疗显示残余CFTR活性的某些基因型内患者的囊性纤维化或减轻其严重性，例如I类突变(非合成)、II类突变(错折叠)、III类突变(调节或门控受损)、IV类突变(改变传导)或V类突变(减少合成)。
在一个实施方案中，如本文所述，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药物组合物和片剂用于治疗某些临床表型内患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗，例如，一般与上皮顶端膜中一定量残余CFTR活性相关的中度至轻度临床表型。这些表型包括显示胰腺功能不全的患者。
在一个实施方案中，如本文所述，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药物组合物和片剂用于治疗诊断有其中患者显示残余CFTR活性的胰腺功能不全、特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病的患者、减轻其严重性或对症治疗。
在一个实施方案中，如本文所述，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药物组合物和片剂用于治疗诊断有其中患者具有野生型CFTR的胰腺功能不全、特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病的患者、减轻其严重性或对症治疗。
除了囊性纤维化外，调节CFTR活性也可有利用于不直接由CFTR突变引起的其它疾病(例如分泌疾病)和由CFTR介导的其它蛋白折叠疾病。这些包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和Sjögren综合征。COPD特征为渐进性且不完全可逆的气流限制。气流限制是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变体或野生型CFTR的活化剂给予在COPD中常见的粘液分泌过多和受损粘膜纤毛清除的潜在治疗。具体地讲，增加跨CFTR阴离子分泌可促进流体输入呼吸道表面液体，以水合粘液，和优化纤周(periciliary)流体粘度。这会提高粘膜纤毛清除率和减轻与COPD相关的症状。干眼病特征为泪水产生减少和异常泪膜脂质、蛋白和粘蛋白分布。有很多干眼原因，其中一些包括年龄、Lasik眼部手术、关节炎、药物、化学/热烧伤、过敏和疾病(例如，囊性纤维化和斯耶格伦综合征)。通过CFTR增加阴离子分泌促进从角膜内皮细胞和眼周围的分泌腺输送流体，以增加角膜水合。这有助于减轻与干眼病相关的症状。斯耶格伦综合征是自身免疫病，其中免疫***进攻遍布身体的水分产生腺，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、***和肠。症状包括眼干、口干、***干及肺病。该病也与类风湿性关节炎、***性狼疮、***性硬化症和多肌炎/皮肌炎相关。相信缺陷蛋白运输引起治疗选项受限的疾病。CFTR活性的增强剂或诱导剂可水合患病的各种器官，并帮助改善相关症状。
在化合物名称未正确描述化合物结构的本申请中的任何地方，结构代替名称且以结构为准。
实施例
从完全连续湿制粒法形成片剂
设备/过程
设备
完全连续研发和运行平台(Development and Launch Rig，DLR)或类似类型设备
过筛
在单独中间斗式(bin)容器(IBCs)中分配I型化合物1、含实质非晶化合物2的固体分散体和赋形剂。可用“斗-斗”筛分操作将这些材料过筛。合适筛大小为20目、40目或60目。
共混
可将包含经过筛I型化合物1、含实质非晶化合物2的固体分散体和赋形剂的IBCs对接到进料器***，该***可将这些材料以控制方式例如使用容量或重力失重进料器送入连续共混器。单独组分的进料速率由制剂组合物和总线速率限定。线速率可以为8kg/hr至30kg/hr。连续共混器可具有不同叶片结构，以允许适当共混，且这些叶片的旋转速度可在80RPM和300RPM之间。
湿制粒
使用具有700 RPM搅拌速度的架空搅拌器，通过在不锈钢容器在1,626g水中溶解48g月桂基硫酸钠和159g聚乙烯吡咯烷酮，制备制粒溶液。可将制粒溶液放入一种容器，使用适合过程的流速，利用具有质量流量计和控制的蠕动泵，可将溶液从容器泵送入双螺杆制粒机。使用双螺杆制粒机，例如，为DLR的部分的制粒机，可将共混物制粒。可用失重进料器例如在DLR上的K-Tron进料器以8kg/hr至24kg/hr进料速率将共混物加到双螺杆制粒机。双螺杆制粒机可以25℃筒温和200至950RPM螺杆速度下操作。可对小批量进行制粒过程3分钟，或对大批量进行数小时。
干燥
可将湿颗粒直接送入流化床干燥器，例如在DLR上的分段流化床干燥器。可在40至55℃排料期间的产物温度下选择干燥终点(在此点，颗粒的水含量可以为2.1%w/w(“干燥损失，LOD”)或更小。干燥时间可以为12分钟或更短或更长，以达到所需干燥终点。
研磨
可研磨经干燥颗粒，以减小颗粒大小。可为此使用锥形磨物，例如整合式Quadro U10CoMil。
共混
颗粒可用失重进料器和连续共混器与额外颗粒赋形剂(例如，填料和润滑剂)共混。共混速度可以为80–300RPM。
压片
使用单站或旋转压片机，例如Courtoy Modul P压片机，DLR***的部分，用适合大小的工具将压片共混物压成片。200mg剂量I型化合物1和125mg实质非晶化合物2的片重量可以为约500或600mg。
涂膜
片剂可用创新型Omega涂膜机涂膜，涂布机为DLR***的部分。该涂布机能够快速涂膜1至4kg的亚批次，以允许连续制造。
印刷
利用例如Ackley ramp印刷机，可用花押字在一个或两个片剂面上印刷涂膜片剂。
PAT
以上在一个实施方案中所述的连续过程用表1中所述的PAT技术增强。有6个PAT位置，各包括手工取样口。可根据需要得到用于研究原因的过程中样品以及用于PAT模型维护、转移和验证的样品。PAT***可用于实时释放试验(RTRT)，也可用于过程中控制(IPC)和反馈/前馈控制。
表1
可通过RTRT满足规格，如表2中所述。
表2
存在检测不符合的材料的高概率。例如，如果模型分类标准设定在最低95%置信，且在批制造期间试验800片，则每3分钟1片取样速率运行40小时等于800片。那么，通过不符合的批的概率极低：<(0.05)n-，其中n=样品#，因此，概率<1.5 x 10-1041。由于短期事件(≥ 3分钟)不检测不符合的片剂的概率如下：1片(3分钟事件) → <0.05 (检测概率> 0.95)；2片(6分钟事件) → <0.0025 (检测概率 > 0.9975)。
PAT测量可作为直接通过组合测量常规最终试验来常规表达性质(即，作为分析、CU、溶解等)的替代。可用ICH Q2作为指导进行验证。依次离线-线上方法研发允许以材料节省方式评价CQAs。最终，RTRT将导向以比常规试验更高的置信水平保证产品品质。
HTT HPLC
在一个实施方案中，本发明的制造的连续过程用高通量试验(HTT)HPLC方法验证样品。通过改善样品制备技术、增强一般分析方法、使用充分限定的样品工作流程和自动数据处理，高通量试验HPLC方法对至少300个样品得到24小时样品周转时间。
样品制备花费大部分FTE时间，且为大多数误差的来源。在方法研发期间通常被忽略。在一个实施方案中，改善的样品制备技术包括使用一次性广口瓶。在另一个实施方案中，改善样品制备技术包括将整瓶样品加到一次性瓶，加入稀释剂，摇动过夜，并离心。
可研发一般HPLC方法，并针对多个项目进行验证。可使用普通HPLC柱和市售流动相。另外的分析改善包括杠杆作用标准稳定性和利用注射重叠。
在另一个实施方案中，HTT HPLC用于研发过程分析技术，作为从过程分析技术收集的光谱数据与绝对值相关的方式。
在一个实施方案中，本发明的特征为一种进行高通量HPLC的方法，所述方法包括：a)使预称重样品的容器(例如，小瓶)落入塑料瓶(例如，HDPE瓶)；b)将溶液通过瓶顶分配器加到各组容器和瓶；c)摇动各组塑料瓶、小瓶和溶液，直至样品溶解；d)将各组塑料瓶、小瓶和溶液离心；e)将来自离心步骤的上清液的等分试样装到HPLC柱上；和f)用流动相运行柱。
HTT HPLC的优点是它可以适时、精确和成本有效的方式测量高体积样品。样品制备用塑料瓶作为主容器，它们可大量放置在摇动器上，然后直接转移到离心机。这避免过滤样品溶液的更多时间消耗步骤。另外，塑料瓶的大小允许直接通过样品的容器(例如小瓶)落入塑料瓶加入样品。随后可用市售分配器加入固定量溶液，因而避免将溶液移液的另一个时间消耗步骤。
表3概括与常规HPLC试验方法相比高通量试验HPLC的益处。
表3
常规方法 HTT法
样品加到容量瓶 样品加到一次性HDPE瓶
预混稀释剂 离架溶剂混入样品瓶(不必稀释剂制备)
加入稀释剂并QS’d至线 经校准瓶顶分配器分配溶剂
对于BU：定量转移 对于BU：在瓶中冲洗样品瓶
超声处理和摇动样品 只摇动
二次稀释和QS 无稀释(注射体积推进)
样品过滤 样品离心
HPLC为项目特定(可变MP和柱组合) HPLC为一般性(使用固定柱，固定流动相A和B和商业制造的流动相)
其它实施方案
在本公开中提到的所有公布和专利均在明确和单独指定各单独公布或专利申请通过引用结合到本文的相同程度通过引用结合到本文中。要是在通过引用结合的任何专利或公布中术语的意义与本公开中所用术语的意义冲突，应以本公开中术语的意义为准。另外，前面讨论只公开和描述本发明的示例性实施方案。本领域的技术人员应容易地从这些讨论和附图及权利要求认识到，可在不脱离以下权利要求限定的本发明的精神和范围下作出修改和变化。

Claims (16)

1.一种进行高通量HPLC的方法，所述方法包括：
a)使预称重样品的容器落入塑料瓶；
b)将溶液通过瓶顶分配器加到各组容器和瓶；
c)摇动各组塑料瓶、容器和溶液，直至样品溶解；
d)将各组塑料瓶、容器和溶液离心；
e)将来自离心步骤的上清液的等分试样装到HPLC柱上；和
f)用流动相运行柱。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)的容器为小瓶。
3. 权利要求1的方法，其中步骤a)的塑料瓶为HDPE 瓶。
4.权利要求1的方法，所述方法进一步包括使来自权利要求1的过程的结果与用于连续制造的PAT测量相关。
5.权利要求4的方法，其中连续制造用于药物组合物。
6.权利要求5的方法，其中所述药物组合物为片剂。
7.权利要求6的方法，其中所述片剂用于治疗CFTR介导的疾病。
8.权利要求7的方法，其中所述CFTR介导的疾病为囊性纤维化。
9.权利要求6的方法，其中所述片剂包含两种API。
10.权利要求9的方法，其中一种API为CF校正剂。
11.权利要求9的方法，其中一种API为CF增效剂。
12. 权利要求9的方法，其中一种API为CF校正剂，另一种API为CF增效剂。
13.权利要求9的方法，其中一种API为
。
14.权利要求9的方法，其中一种API为
。
15. 权利要求9的方法，其中一种API为
，并且
另一种API为
。
16. 权利要求15的方法，其中
为I型，并且
为实质非晶固体分散体型。
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