JP2019142956A - Ｃｆｔｒが媒介する疾患の処置のための医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するための医薬組成物、処置方法、製造方法、投与方法、ならびにそのキットの提供。【解決手段】形態Ｉの３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）と、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法、製造方法、投与方法、ならびにそのキット。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６１／７２１，６２２
号、２０１２年１１月２０日に出願された同第６１／７２８，３２８号、２０１３年２月
２８日に出願された同第６１／７７０，６６８号、２０１３年５月１６日に出願された同
第６１／８２４，００５号、および２０１３年６月２８日に出願された同第６１／８４０
，６６８号の優先権を主張し、これらすべての米国仮特許出願の全内容が、そのまま本明
細書に参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息
香酸（化合物１）形態Ｉと、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ
ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化
合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物、処置方法、製造方法、投与方法、および
そのキットに関する。
背景
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国において概ね３０，０００人の小児および成人、ならび
に欧州において概ね３０，０００人の小児および成人に影響を及ぼしている劣性遺伝性疾
患である。ＣＦの処置における進展に関わらず、治癒は存在しない。
ＣＦを有する患者において、呼吸性上皮において内因性に発現しているＣＦＴＲの変異
は、頂端アニオン分泌の低減を引き起こし、イオン輸送および流体輸送の不均衡をもたら
す。アニオン輸送におけるこのように生じた減少は、肺における粘液蓄積の増進およびそ
れに付随する微生物感染の一因となり、これは最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器
疾患に加えて、ＣＦ患者は典型的には、胃腸の問題および膵機能不全を患っており、膵機
能不全が、処置されないままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部
分は生殖力がなく、嚢胞性線維症を有する女性では生殖能力が減少する。ＣＦが関連する
遺伝子の２つのコピーの深刻な影響とは対照的に、ＣＦが関連する遺伝子の単一のコピー
を有する個人は、コレラおよび下痢からもたらされる脱水に対する高い耐性を示し、これ
は恐らく、集団内でのＣＦ遺伝子の相対的に高い発生頻度を説明している。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析によって、種々の疾患をもたらす変異が明らか
にされてきた（Ｃｕｔｔｉｎｇ， Ｇ． Ｒ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４６
巻：３６６〜３６９頁；Ｄｅａｎ， Ｍ．ら（１９９０年）、Ｃｅｌｌ、６１巻：８６３
号：８７０頁；およびＫｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４
５巻：１０７３〜１０８０頁；Ｋｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓら（１９９０年）、Ｐｒｏｃ． Ｎ
ａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８７巻：８４４７〜８４５１頁）。現在まで
、ＣＦ遺伝子における、１０００超の疾患をもたらす変異が同定されてきた（ｈｔｔｐ：
／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／ａｐｐ）。最も優
勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニンの欠失であり、
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲと一般に称される。この変異は嚢胞性線維症の症例の概ね７０％に
おいて起こり、重度の疾患と関連している。
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確に折り畳ま
れることを妨げる。これによって、変異タンパク質がＥＲを出て、形質膜に移動すること
ができなくなる。その結果、膜において存在するチャネルの数は、野性型ＣＦＴＲを発現
している細胞において観察されるよりもずっと少ない。トラフィッキングの異常に加えて
、変異によって、チャネルゲート開閉の欠陥がもたらされる。膜におけるチャネルの数の
低減およびゲート開閉の欠陥は一緒になって、上皮を横切るアニオン輸送の低減をもたら
し、イオン輸送および流体輸送の欠陥を引き起こす。（Ｑｕｉｎｔｏｎ， Ｐ． Ｍ．（
１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、４巻：２７０９〜２７２７頁）。しかし、研究によっ
て、膜における△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの数の低減は、野性型ＣＦＴＲより少ないにしても
、機能的であることが示されてきた。（Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１年）、Ｎａｔｕｒ
ｅ Ｌｏｎｄ．、３５４巻：５２６〜５２８頁；Ｄｅｎｎｉｎｇら、前述；Ｐａｓｙｋお
よびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０巻：
１２３４７〜５０頁）。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲに加えて、トラフィッキング、合成、およ
び／またはチャネルゲート開閉の欠陥を引き起こす、ＣＦＴＲにおける他の疾患をもたら
す変異は、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされ、アニオン分泌を変化させ
、疾患の進行および／または重症度を変化させ得る。
塩形態での化合物１は、ＣＦＴＲ活性の誘発物質として、したがって、ＣＦＴＲが媒介
する疾患、例えば、嚢胞性線維症についての有用な処置として、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２
００７０５６３４１号および米国特許第７，７４１，３２１号に開示されている。実質的
に結晶性および塩非含有の形態である化合物１形態Ｉは、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９
０７３７５７号および米国特許第８，５０７，５３４号に開示されている。化合物２は、
ＣＦＴＲ活性の誘発物質として、したがって、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性
線維症についての有用な処置として、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６００２４２１号およ
び米国特許第７，４９５，１０３号に開示されている。実質的にアモルファスの化合物２
を含む固体分散物は、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１００１９２３９号および米国特許出願
公開第ＵＳ２０１０００７４９４９号に開示されている。全ての上記特許出願および特許
は、参考としてその全体が本明細書に援用される。
ＣＦＴＲポテンシエーターである化合物、例えば、化合物２、およびＣＦＴＲコレクタ
ーである化合物、例えば、化合物１は、ＣＦＴＲに関連する疾患、例えば、嚢胞性線維症
の処置において有用性を有することが独立に示されてきた。
したがって、ＣＦＴＲコレクターおよびポテンシエーター化合物が関与する、ＣＦＴＲ
が媒介する疾患の新規処置が必要とされている。
特に、ＣＦＴＲポテンシエーターおよびコレクター化合物を含む、ＣＦＴＲが媒介する
疾患、例えば、嚢胞性線維症を処置する併用療法が必要とされている。
より特定すると、ＣＦＴＲコレクター化合物、例えば、化合物１形態Ｉと組み合わせた
ＣＦＴＲポテンシエーター化合物、例えば、実質的にアモルファスの化合物２を含む、Ｃ
ＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症を処置する併用療法が必要とされている。
化合物２との組合せの一部としての化合物１は、嚢胞性線維症の処置のために米食品医
薬品局（ＦＤＡ）から画期的治療薬指定を交付されたが、これは本出願の出願の時点でた
った２つのこのような交付のうちの１つである（他の交付は化合物２に対してである）。
これは、対症処置を超えた嚢胞性線維症の原因の有効な処置についてのかなりの未だ対処
されていない必要性を示す。さらに、ＦＤＡによって承認された薬物についての共通の課
題は、それを必要としている患者についての薬物使用可能性が時折欠乏することである。
したがって、現在開示されている化合物１および化合物２の製剤、ならびにこれらを連続
および制御された様式で調製する方法について、かなりの未だ対処されていない必要性が
存在する。
さらに、処置スケジュールおよび投薬量についての患者コンプライアンスは、薬物投与
の容易さに大いに依存する。固定された投薬量のＣＦＴＲコレクターおよびＣＦＴＲポテ
ンシエーターを含む医薬組成物（前記コレクターおよびポテンシエーターの固体形態は安
定である）は、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症の処置についてかなり画
期的なものである。
国際公開第２００７／０５６３４１号 米国特許第７，７４１，３２１号明細書 国際公開第２００９／０７３７５７号 米国特許第８，５０７，５３４号明細書 国際公開第２００６／００２４２１号 米国特許第７，４９５，１０３号明細書 国際公開第２０１０／０１９２３９号 米国特許出願公開第２０１０／００７４９４９号明細書
Ｃｕｔｔｉｎｇ， Ｇ． Ｒ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻：３６６〜３６９頁 Ｄｅａｎ， Ｍ．ら（１９９０年）、Ｃｅｌｌ、６１巻：８６３号：８７０頁 Ｋｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０７３〜１０８０頁 Ｋｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓら（１９９０年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８７巻：８４４７〜８４５１頁 Ｑｕｉｎｔｏｎ， Ｐ． Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、４巻：２７０９〜２７２７頁 Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．、３５４巻：５２６〜５２８頁 ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０巻：１２３４７〜５０頁
要旨
本発明は、下記の構造を有する３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［
１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジ
ン−２−イル）安息香酸である化合物１形態Ｉ、

および下記の構造を有する実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔ
ｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである
化合物２の固体分散物

を含む医薬組成物、処置方法、製造方法、投与方法、ならびにそのキットを特徴とする。
一態様において、本発明は、ＰＣ−Ｉと称される、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む医薬組成物を特徴とする。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、３０〜５５重量パーセントの化合物１形
態Ｉと、１０〜４５重量パーセントの、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散
物とを含む。
一実施形態において、充填剤は、セルロース、変性セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロー
ス、ラクトース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または任意のこれらの組
合せから選択される。別の実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースであり、１
０〜２０重量パーセントの範囲の量で存在する。
一実施形態において、崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチル
セルロース（ｃａｒｂｏｘｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、セルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粘土、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロ
ース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム
、メイズデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、または任意のこれらの組合
せから選択される。別の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムで
あり、１〜３重量パーセントの範囲の量で存在する。
一実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸（
ｆｕｍｅｒａｔｅ）ナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、ま
たは任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、界面活性剤は、ラウ
リル硫酸ナトリウムであり、０．５〜２重量パーセントの範囲の量で存在する。
一実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン、第二リン酸カルシウム、スク
ロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、または任意のこれらの組合せから選択
される。別の実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、０〜５重量パ
ーセントの範囲の量で存在する。
一実施形態において、本発明は、ＰＣ−ＩＩと称される、下記の配合

を有する医薬組成物を特徴とする。
別の態様において、本発明は、ＰＣ−ＩＩＩと称される、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；
ｆ．結合剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む、医薬組成物を特徴とする。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約１００〜２５０ｍｇの化合物１形態Ｉ
と、約１００〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２とを含む。別の実施形態に
おいて、本発明の医薬組成物は、約２００ｍｇの化合物１形態Ｉと、約１２５ｍｇの実質
的にアモルファスの化合物２とを含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、
約１５０ｍｇの化合物１形態Ｉと、約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２とを
含む。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、２５〜５０重量パーセントの化合物１形
態Ｉと、１５〜３５重量パーセントの、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散
物とを含む。
一実施形態において、充填剤は、セルロース、変性セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロー
ス、ラクトース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または任意のこれらの組
合せから選択される。別の実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースであり、２
０〜３０重量パーセントの範囲の量で存在する。
一実施形態において、崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチル
セルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、粘土、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アル
ミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウ
ム、デンプングリコール酸ナトリウム、メイズデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカ
デンプン、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、崩壊剤
は、クロスカルメロースナトリウムであり、３〜１０重量パーセントの範囲の量で存在す
る。
一実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナ
トリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、または任意のこれらの組
合せから選択される。別の実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムで
あり、０．５〜２重量パーセントの範囲の量で存在する。
一実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン、第二リン酸カルシウム、スク
ロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、または任意のこれらの組合せから選択
される。別の実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、０〜５重量パ
ーセントの範囲の量で存在する。
一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウ
ム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物性油または任意のこれらの組合せから選択
される。別の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、０．５〜
２重量パーセントの範囲の量で存在する。
一実施形態において、本発明は、ＰＣ−ＩＶと称される、下記の配合

を有する医薬組成物を特徴とする。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、着色剤および任意選択でワックスをさら
に含む。別の実施形態において、着色剤は、２〜４重量パーセントの範囲の量で存在する
。別の実施形態において、ワックスは、０〜０．０２０重量パーセントの範囲の量で存在
するカルナウバワックスである。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、固体経口医薬組成物である。別の実施形
態において、固体経口医薬組成物は、顆粒状医薬組成物または錠剤である。
一実施形態において、本発明の顆粒状医薬組成物は、ＰＣ−Ｖと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の顆粒状医薬組成物は、ＰＣ−ＶＩと称される、下記の配
合

を有する。
一実施形態において、本発明の顆粒状医薬組成物は、ＰＣ−ＶＩＩと称される、下記の
配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＶＩＩＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＩＸと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−Ｘと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩＩＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩＶと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＶと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＶＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＶＩＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＶＩＩＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩＸと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＩＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＩＩＩと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＩＶと称される、下記の配合

を有する。
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＶと称される、下記の配合

を有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物、顆粒状医薬組成物、または
錠剤を患者に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度
を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を特徴とする。
実施形態において、本発明は、患者に有効量の配合ＰＣ−Ｉ〜ＰＣ−ＸＸＶのいずれか
の１つの医薬組成物、顆粒状医薬組成物、または錠剤を投与することを含む、患者におい
て嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する
方法を特徴とする。
一実施形態において、患者は、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異を有する。別の実施形態におい
て、患者は、△Ｆ５０８においてホモ接合型である。別の実施形態において、患者は、△
Ｆ５０８においてヘテロ接合型である。別の実施形態において、１日当たり２つの錠剤を
患者に投与する。
一態様において、本発明は、下記の構成要素を湿式造粒することを含む、顆粒状医薬組
成物を調製する方法を特徴とする。
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
一態様において、本発明は、
ｉ）下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む複数の顆粒状医薬組成物；
ｉｉ）崩壊剤；
ｉｉｉ）充填剤；ならびに
ｉｖ）滑沢剤
を圧縮することを含む、錠剤を調製する方法を特徴とする。
一態様において、本発明は、本発明の医薬組成物、顆粒状医薬組成物、または錠剤、お
よび別個の治療剤またはその医薬組成物を含むキットを特徴とする。
一実施形態において、本発明の医薬組成物、顆粒状医薬組成物、または錠剤、および別
個の治療剤またはその医薬組成物は、別々の容器中にある。別の実施形態において、別々
の容器は、ボトルである。別の実施形態において、別々の容器は、バイアルである。別の
実施形態において、別々の容器は、ブリスターパックである。
別の態様において、本発明は、化合物１、化合物２、および添加剤をスクリーニングし
、秤量するステップと；界面活性剤および結合剤を含む造粒流体を適切な速度で、適切な
長さの時間で加える一方で、ブレンダー中で化合物１、化合物２、および添加剤を混合し
、ブレンドを連続造粒機中に供給し、混合物を顆粒に刻むステップと；顆粒を乾燥させる
ステップと；顆粒と顆粒外添加剤とを適切な長さの時間でブレンドするステップと；ブレ
ンドを錠剤に圧縮するステップと；錠剤をコーティングするステップと；任意選択で、錠
剤の一方または両方の面上にモノグラムをプリントするステップとを含む、二軸スクリュ
ー湿式造粒プロセスによる本明細書に記載されている医薬組成物を作製するための連続ま
たは半連続プロセスを提供する。
図１は、化合物１形態Ｉの単結晶構造から計算したＸ線回折パターンである。
図２は、化合物１形態Ｉの実際のＸ線粉末回折パターンである。
図３は、高剪断造粒（ＨＳＧ）プロセスおよび二軸スクリュー湿式造粒（ＴＳＷＧ）プロセスによって作製された錠剤についての、化合物１のｐＨ勾配溶解プロファイルを示すグラフである（ＬＯＤは、粉末／顆粒中の水の量を定義する尺度である乾燥減量の略語である）。
図４は、経時的にほんのわずかな量の結晶化度を示すことによって、６０％の相対湿度にて事前に平衡化した後で、５０℃にて錠剤配合ＰＣ−ＸＶＩＩにおける実質的にアモルファスの形態の化合物２の安定性を示すグラフである。
図５は、経時的にほんのわずかな量の結晶化度を示すことによって、６０％の相対湿度にて事前に平衡化した後で、６０℃にて錠剤配合ＰＣ−ＸＶＩＩにおける実質的にアモルファスの形態の化合物２の安定性を示すグラフである。
図６は、経時的にほんのわずかな量の結晶化度を示すことによって、６０％の相対湿度にて事前に平衡化した後で、６０℃にて錠剤配合ＰＣ−ＸＸにおける実質的にアモルファスの形態の化合物２の安定性を示すグラフである。
図７は、経時的にほんのわずかな量の結晶化度を示すことによって、６０％の相対湿度にて事前に平衡化した後で、５０℃にて錠剤配合ＰＣ−ＸＸにおける実質的にアモルファスの形態の化合物２の安定性を示すグラフである。
図８は、化合物１の１ＨＮＭＲスペクトルである。
図９は、化合物１ＨＣｌ塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
図１０は、化合物１形態Ｉの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）のトレースである。
図１１は、単結晶Ｘ線分析に基づいた、化合物１形態Ｉの立体配座的描写である。
詳細な説明
定義
本明細書において使用する場合、「ＣＦＴＲ」とは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調
節因子の略語である。
本明細書において使用する場合、「△Ｆ５０８変異」または「Ｆ５０８−ｄｅｌ変異」
は、ＣＦＴＲタンパク質内の特異的変異である。変異は、５０８位におけるアミノ酸であ
るフェニルアラニンについてのコドンを含む３つのヌクレオチドの欠失であり、このフェ
ニルアラニン残基を欠いているＣＦＴＲタンパク質をもたらす。
本明細書において使用する場合、特定の変異、例えば、△Ｆ５０８について「ホモ接合
型」である患者は、各対立遺伝子上に同じ変異を有する。
本明細書において使用する場合、特定の変異、例えば、△Ｆ５０８について「ヘテロ接
合型」である患者は、１つの対立遺伝子上にこの変異、および他の対立遺伝子上に異なる
変異を有する。
本明細書において使用する場合、「ＣＦＴＲコレクター」という用語は、細胞表面への
機能的ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、イオン輸送の増進をもたらす化合物を指す。
本明細書において使用する場合、「ＣＦＴＲポテンシエーター」という用語は、細胞表
面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、イオン輸送の増進をもたら
す化合物を指す。
本明細書において使用する場合、「活性医薬成分」または「ＡＰＩ」という用語は、生
物学的活性化合物を指す。
「固体形態」（単数もしくは複数）という用語および関連する用語は、本明細書におい
て使用されるとき、特定の固体形態、例えば、結晶、アモルファス状態などの、化合物１
または化合物２を指す。
本明細書において使用する場合、「実質的にアモルファス」という用語は、その分子の
位置においてほとんど長距離秩序を有していないかまたは長距離秩序を全く有していない
固体材料を指す。例えば、実質的にアモルファスな材料は、約１５％未満の結晶化度（例
えば、約１０％未満の結晶化度または約５％未満の結晶化度）を有する。「実質的にアモ
ルファス」という用語は、記述語「アモルファス」を含み、これは、結晶化度を有してい
ない（０％）材料を指すことにまた留意されたい。
本明細書において使用する場合、「実質的に結晶性」という用語（実質的に結晶性の化
合物１形態Ｉという語句におけるように）は、その分子の位置において主に長距離秩序を
有する固体材料を指す。例えば、実質的に結晶性の材料は、約８５％超の結晶化度（例え
ば、約９０％超の結晶化度または約９５％超の結晶化度）を有する。「実質的に結晶性」
という用語は、記述語「結晶性」を含み、これは１００％の結晶化度を有する材料を指す
ことをまた留意されたい。
「結晶性」という用語および本明細書において使用される関連する用語は、物質、構成
要素、生成物、または形態を記載するために使用されるとき、その物質、構成要素または
生成物が、Ｘ線回折によって決定されるとおりに実質的に結晶性であることを意味する。
（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（２００３年）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ
Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、第２３版、１８４３〜１８４４頁（１９９５
年）を参照されたい）。
本明細書において使用する場合、「添加剤」は、医薬組成物中の機能性成分および非機
能性成分を含む。
本明細書において使用する場合、「崩壊剤」は、医薬組成物を水和させ、錠剤の分散を
助ける添加剤である。本明細書において使用する場合、「賦形剤」または「充填剤」は、
医薬組成物に嵩高さを加える添加剤である。
本明細書において使用する場合、「界面活性剤」は、医薬組成物に増進された溶解性お
よび／または湿潤性を与える添加剤である。
本明細書において使用する場合、「結合剤」は、医薬組成物に増進された粘着または引
張強度（例えば、硬度）を与える添加剤である。
本明細書において使用する場合、「流動促進剤」は、医薬組成物に増進された流動特性
を与える添加剤である。
本明細書において使用する場合、「着色剤」は、医薬組成物、例えば、錠剤に所望の色
を与える添加剤である。着色剤の例には、市販の顔料、例えば、ＦＤ＆Ｃ青色＃１アルミ
ニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色＃２、他のＦＤ＆Ｃ青色、二酸化チタン、酸化鉄、および／
またはこれらの組合せが含まれる。一実施形態において、本発明によって提供される錠剤
は、ピンク色である。
本明細書において使用する場合、「滑沢剤」は、錠剤にプレスされる医薬組成物に加え
られる添加剤である。滑沢剤は、錠剤への顆粒の圧密化、およびダイプレス機からの医薬
組成物の錠剤の排出を助ける。
本明細書において使用する場合、「立方センチメートル」および「ｃｃ」は、互換的に
使用され、容量の単位を表す。１ｃｃ＝１ｍＬであることに留意されたい。
本明細書において使用する場合、「キロポント」および「ｋＰ」は互換的に使用され、
力の尺度を指し、ｋＰ＝概ね９．８ニュートンである。
本明細書において使用する場合、「破砕性」とは、圧力の外力に関わらず未変化であり
続け、その形態を保持する錠剤の特性を指す。破砕性は、等式１で提示される数式を使用
して定量化することができ、

式中、Ｗ０は、錠剤の最初の重量であり、Ｗｆは、破砕性測定器（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏ
ｒ）を通過した後の錠剤の最終重量である。破砕性は、実験用錠剤を１００回転または４
００回転だけ転がす標準的ＵＳＰ試験装置を使用して測定される。本発明のいくつかの錠
剤は、５．０％未満の破砕性を有する。別の実施形態において、破砕性は、２．０％未満
である。別の実施形態において、標的破砕性は、４００回転の後に１．０％未満である。
本明細書において使用する場合、「平均粒子直径」は、レーザー光散乱、画像分析、ま
たは篩分析などの技術を使用して測定された場合の平均粒子直径である。一実施形態にお
いて、本発明によって提供される医薬組成物を調製するために使用される顆粒は、１．０
ｍｍ未満の平均粒子直径を有する。
本明細書において使用する場合、「かさ密度」は、材料の粒子の質量を粒子が占める総
容量で除したものである。総容量は、粒子容量、粒子間の空隙容量および内部の細孔容量
を含む。かさ密度は、材料の固有の特性ではない。かさ密度はどのように材料が加工され
るかによって変化することができる。一実施形態において、本発明によって提供される医
薬組成物を調製するために使用される顆粒は、約０．５〜０．７ｇ／ｃｃのかさ密度を有
する。
本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、要因、例えば、被験体の病態、
年齢、および体重、ならびに被験体において所望の応答を引き出す本発明の化合物の能力
によって変化し得る。投薬量レジメンを調整して、最適な治療応答を提供し得る。有効量
はまた、治療的に有益な効果が、本発明の化合物の毒性または有害な効果（例えば、副作
用）よりまさる量である。
本明細書において使用する場合、および他に特定しない限り、化合物の「治療有効量」
および「有効量」という用語は、疾患または障害の処置または管理における治療上の利点
を提供するか、あるいは疾患または障害と関連する１つまたは複数の症状を遅延させるま
たは最小化するのに十分な量を意味する。化合物の「治療有効量」および「有効量」は、
単独で、または疾患もしくは障害の処置もしくは管理における治療上の利点を提供する１
種もしくは複数種の他の剤（複数可）と組み合わせた、治療剤の量を意味する。「治療有
効量」および「有効量」という用語は、全体的な治療を改善するか、疾患または障害の症
状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療有効性を増進する量
を包含することができる。
「実質的に純粋な化合物１形態Ｉ」という語句において使用される場合の「実質的に純
粋な」は、約９０％超の純度を意味する。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、
約９５％超の純度を指す。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９８％超の純
度を指す。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９９％超の純度を指す。
化合物１形態Ｉ、または実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物に関して、
「約」および「概ね」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パ
ーセントに関連して使用されるとき、当業者が、特定の用量、量、または重量パーセント
から得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると認識する、用量、量、または重量パ
ーセントを意味する。特に、「約」または「概ね」という用語は、部分的にどのように値
が測定または決定されるかによって決まる、当業者が決定するような特定の値についての
許容される誤差を意味する。ある特定の実施形態において、「約」または「概ね」という
用語は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態において、
「約」または「概ね」という用語は、所与の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１
５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０
．１％、または０．０５％以内を意味する。
医薬組成物
本発明は、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを
含む医薬組成物を提供する。この態様のいくつかの実施形態において、医薬組成物中に存
在する化合物１形態Ｉの量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５
０ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇである。この態様のいくつかの実施形態において
、医薬組成物中に存在する化合物１形態Ｉの重量パーセントは、１０〜７５パーセントで
ある。これらおよび他の実施形態において、化合物１形態Ｉは、実質的に純粋な化合物１
形態Ｉとして存在する。この態様のいくつかの実施形態において、医薬組成物中に存在す
る実質的にアモルファスの化合物２の量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２０
０ｍｇ、または２５０ｍｇである。この態様のいくつかの実施形態において、医薬組成物
中に存在する実質的にアモルファスの化合物２の重量パーセントは、１０〜７５パーセン
トである。これらおよび他の実施形態において、実質的にアモルファスの化合物２は、実
質的に純粋なアモルファスの化合物２として存在する。「実質的に純粋な」とは、９０パ
ーセント超純粋；好ましくは９５パーセント超純粋；より好ましくは９９．５パーセント
超純粋を意味する。
このように、一態様において、本発明は、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む医薬組成物を提供する。
この態様の一実施形態において、医薬組成物は、２５ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。こ
の態様の別の実施形態において、医薬組成物は、５０ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この
態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この
態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１２５ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この
態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１５０ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この
態様の別の実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この
態様の別の実施形態において、医薬組成物は、２５０ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この
態様の別の実施形態において、医薬組成物は、４００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。
この態様の一実施形態において、医薬組成物は、２５ｍｇの実質的にアモルファスの化
合物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、５０ｍｇの実質的にア
モルファスの化合物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１００
ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬
組成物は、１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この態様の別の実施形
態において、医薬組成物は、１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この
態様の別の実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇの実質的にアモルファスの化合
物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、２５０ｍｇの実質的にア
モルファスの化合物２を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、化合物１形態Ｉを含み、化合物１形態Ｉ
は、重量で、組成物の少なくとも１５重量％（例えば、少なくとも２０重量％、少なくと
も３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重
量％）の量で存在する。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、実質的にアモルファスの化合物２を含み
、実質的にアモルファスの化合物２は、重量で、組成物の少なくとも１５重量％（例えば
、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５
０重量％、または少なくとも６０重量％）の量で存在する。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファス
の化合物２を含む固体分散物、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、および結合剤を含む。この
実施形態において、組成物は、重量で、組成物の約２５重量％〜約５５重量％（例えば、
約３０〜５０重量％）の化合物１形態Ｉ、およびより典型的には、重量で、組成物の４０
重量％〜約４５重量％の化合物１形態Ｉを含む。この実施形態において、組成物は、重量
で、組成物の約１５重量％〜約４０重量％（例えば、約２０〜３５重量％）の実質的にア
モルファスの化合物２、およびより典型的には、重量で、組成物の２５重量％〜約３０重
量％の実質的にアモルファスの化合物２を含む。
組成物中の化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２の濃度は、いくつか
の要因、例えば、所望の量の化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２を提
供するのに必要とされる医薬組成物の量、および医薬組成物の所望の溶解プロファイルに
よって決まる。
別の実施形態において、医薬組成物は、化合物１形態Ｉを含み、該医薬組成物中のその
固体形態での化合物１形態Ｉは、光散乱によって測定して、０．１ミクロン〜１０ミクロ
ンの平均粒子直径を有する（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国か
ら入手可能なＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して）。別の実施形態にお
いて、化合物１形態Ｉの粒径は、１ミクロン〜５ミクロンである。別の実施形態において
、化合物１形態Ｉは、２．０ミクロンの粒径Ｄ５０を有する。
示されるように、化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化合物２の固体分散
物に加えて、本発明のいくつかの実施形態において、経口製剤である医薬組成物はまた、
１種もしくは複数種の添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、賦形剤、結合剤、
流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または香料および任意のこれらの組合せを含む。
本発明に適した充填剤は、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医
薬組成物の溶解度も、硬度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的
に低減させない。例示的な充填剤には、セルロース、変性セルロース（例えば、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース）、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム
、第二リン酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプ
ン）、糖（例えば、ソルビトール、ラクトース、スクロースなど）、または任意のこれら
の組合せが含まれる。
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも５重量
％（例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、または少なくとも約４
０重量％）の量で少なくとも１種の充填剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成
物の約１０重量％〜約６０重量％（例えば、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％
〜約５０重量％、または約２７重量％〜約４５重量％）の充填剤を含む。別の例において
、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも約２０重量％（例えば、少なくとも３０重
量％または少なくとも４０重量％）の微結晶性セルロース、例えば、ＭＣＣ Ａｖｉｃｅ
ｌ ＰＨ１０２を含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重
量％〜約６０重量％（例えば、約２０重量％〜約５５重量％または約２５重量％〜約４５
重量％）の微小セルロース（ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を含む。
本発明に適した崩壊剤は、医薬組成物の分散を増進し、医薬組成物の成分と適合性であ
り、すなわち、これらは、医薬組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物
学的活性も実質的に低減させない。例示的な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム
、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組合せが含まれる。
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％もし
くはそれ未満（例えば、約７重量％もしくはそれ未満、約６重量％もしくはそれ未満、ま
たは約５重量％もしくはそれ未満）の量で崩壊剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で
、組成物の約１重量％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または
約２．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で
、組成物の約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、７重量％もしくはそれ未満、６重量
％もしくはそれ未満、または５重量％もしくはそれ未満）のクロスカルメロースナトリウ
ムを含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１重量％〜約１０重
量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）の
クロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例において、医薬組成物は、重量で、
組成物の約０．１％〜約１０重量％（例えば、約０．５重量％〜約７．５重量％または約
１．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。また他の例において、医薬組成物は、重量
で、組成物の約０．５％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％また
は約２．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。
本発明に適した界面活性剤は、医薬組成物の湿潤性を増進し、医薬組成物の成分と適合
性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も
、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリ
ウム（ＳＬＳ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソ
ルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、任意のこれらの組合せなどが
含まれる。
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％もし
くはそれ未満（例えば、約５重量％もしくはそれ未満、約２重量％もしくはそれ未満、約
１重量％もしくはそれ未満、約０．８重量％もしくはそれ未満、または約０．６重量％も
しくはそれ未満）の量で界面活性剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約
１０重量％〜約０．１重量％（例えば、約５重量％〜約０．２重量％または約２重量％〜
約０．３重量％）の界面活性剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物
の１０重量％もしくはそれ未満（例えば、約５重量％もしくはそれ未満、約２重量％もし
くはそれ未満、約１重量％もしくはそれ未満、約０．８重量％もしくはそれ未満、または
約０．６重量％もしくはそれ未満）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。また別の例におい
て、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％〜約０．１重量％（例えば、約５重量
％〜約０．２重量％または約２重量％〜約０．３重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含
む。
本発明に適した結合剤は、医薬組成物の錠剤強度を増進し、医薬組成物の成分と適合性
であり、すなわち、これらは、医薬組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的
活性も実質的に低減させない。例示的な結合剤には、ポリビニルピロリドン、第二リン酸
カルシウム、スクロース、トウモロコシ（メイズ）デンプン、変性セルロース（例えば、
ヒドロキシメチルセルロース）、または任意のこれらの組合せが含まれる。
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも約０．
１重量％（例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量
％、または少なくとも約５重量％）の量で結合剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で
、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％（例えば、約１重量％〜約１０重量％または約
２重量％〜約７重量％）の結合剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成
物の少なくとも約０．１重量％（例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％
、少なくとも約３重量％、または少なくとも約４重量％）のポリビニルピロリドンを含む
。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％
（例えば、約１重量％〜約８重量％または約２重量％〜約５重量％）の範囲の量のポリビ
ニルピロリドンで流動促進剤を含む。
本発明に適した賦形剤は、製剤に必要とされる容積を加えて、所望のサイズの錠剤を調
製してもよく、一般に医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成
物の溶解度も、硬度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減
させない。例示的な賦形剤には、糖、例えば、精製粉末糖、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ
ｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン、デキス
トロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および変性セルロー
ス、例えば、粉末セルロース、タルク、リン酸カルシウム、デンプン、または任意のこれ
らの組合せが含まれる。
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の４０重量％もしく
はそれ未満（例えば、３５重量％もしくはそれ未満、３０重量％もしくはそれ未満、また
は２５重量％もしくはそれ未満、または２０重量％もしくはそれ未満、または１５重量％
もしくはそれ未満、または１０重量％もしくはそれ未満）の量で賦形剤を含む。例えば、
医薬組成物は、重量で、組成物の約４０重量％〜約１重量％（例えば、約３５重量％〜約
５重量％または約３０重量％〜約７重量％、約２５重量％〜約１０重量％、約２０重量％
〜約１５重量％）の賦形剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の４
０重量％もしくはそれ未満（例えば、３５重量％もしくはそれ未満、２５重量％もしくは
それ未満、または１５重量％もしくはそれ未満）のマンニトールを含む。また別の例にお
いて、医薬組成物は、重量で、組成物の約３５重量％〜約１重量％（例えば、約３０重量
％〜約５重量％または約２５重量％〜約１０重量％）のマンニトールを含む。
本発明に適した流動促進剤は、医薬組成物の流動特性を増進し、医薬組成物の成分と適
合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、硬度も、化学的安定性も、物
理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な流動促進剤には、コロイ
ド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの組合せが含まれる。
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の２重量％もしくは
それ未満（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％もしくはそれ未満、または１．００
重量％もしくはそれ未満）の量で流動促進剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組
成物の約２重量％〜約０．０５重量％（例えば、約１．５重量％〜約０．０７重量％また
は約１．０重量％〜約０．０９重量％）の流動促進剤を含む。別の例において、医薬組成
物は、重量で、組成物の２重量％もしくはそれ未満（例えば、１．７５重量％、１．２５
重量％もしくはそれ未満、または１．００重量％もしくはそれ未満）のコロイド状二酸化
ケイ素を含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約２重量％〜約０
．０５重量％（例えば、約１．５重量％〜約０．０７重量％または約１．０重量％〜約０
．０９重量％）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、表面（例えば、ミキシングボウル、圧縮
ダイおよび／またはパンチの表面）への粒状体−ビーズ混和物の接着を防止することがで
きる滑沢剤を含むことができる経口固体医薬品剤形を含むことができる。滑沢剤はまた、
粒状体内の粒子間摩擦を低減させることができ、圧縮、およびダイプレス機からの圧縮し
た医薬組成物の排出を改善することができる。滑沢剤はまた、医薬組成物の成分と適合性
であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、硬度も、生物学的活性も実質的に
低減させない。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニ
ウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物性油または任意のこれらの組合せが含ま
れる。一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の５重量％もしくはそれ未満
（例えば、４．７５重量％、４．０重量％もしくはそれ未満、または３．００重量％もし
くはそれ未満、または２．０重量％もしくはそれ未満）の量で滑沢剤を含む。例えば、医
薬組成物は、重量で、組成物の約５重量％〜約０．１０重量％（例えば、約４．５重量％
〜約０．５重量％または約３重量％〜約１重量％）の滑沢剤を含む。別の例において、医
薬組成物は、重量で、組成物の５重量％もしくはそれ未満（例えば、４．０重量％もしく
はそれ未満、３．０重量％もしくはそれ未満、または２．０重量％もしくはそれ未満、ま
たは１．０重量％もしくはそれ未満）のステアリン酸マグネシウムを含む。また別の例に
おいて、医薬組成物は、重量で、組成物の約５重量％〜約０．１０重量％（例えば、約４
．５重量％〜約０．１５重量％または約３．０重量％〜約０．５０重量％）のステアリン
酸マグネシウムを含む。
本発明の医薬組成物は任意選択で、組成物の視覚訴求、味、および／または匂いを増進
させる、１種もしくは複数種の着色剤、香味剤、および／または香料を含むことができる
。適切な着色剤、香味剤、または香料は、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、
これらは、医薬組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物学的
活性も実質的に低減させない。一実施形態において、医薬組成物は、着色剤、香味剤、お
よび／または香料を含む。一実施形態において、本発明によって提供される医薬組成物は
、紫色である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤へと作製され得
、錠剤は、着色剤でコーティングされ得、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像およ
び／もしくは文章を任意選択でラベル付けされ得る。また他の実施形態において、医薬組
成物は錠剤を含むか、または錠剤へと作製され得、錠剤は、着色剤でコーティングされ得
、ワックスがけされ得、適切なインクを使用してロゴ、他の画像および／もしくは文章で
任意選択でラベル付けされ得る。適切な着色剤およびインクは、医薬組成物の成分と適合
性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性
も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。適切な着色剤およびインクは、任意
の色であってよく、水をベースとするものまたは溶媒をベースとするものである。一実施
形態において、医薬組成物から作製した錠剤を、着色剤でコーティングし、次いで、適切
なインクを使用してロゴ、他の画像および／または文章でラベル付けする。例えば、本明
細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満
または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィル
ムコーティングは着色剤を含む。有色の錠剤は、適切なインクを使用して、錠剤中の活性
成分の強度を示すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。別の例において、本明細書に記
載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約
４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーテ
ィングは着色剤を含む。
別の実施形態において、医薬組成物から作製した錠剤は、着色剤でコーティングされ、
ワックスがけされ、次いで、適切なインクを使用してロゴ、他の画像および／または文章
でラベル付けされる。例えば、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約
３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコ
ーティングされてよく、このフィルムコーティングは着色剤を含む。有色の錠剤は、出発
錠剤コア重量の約０．０１％ｗ／ｗの量で量り分けしたカルナウバワックス粉末でワック
スがけされ得る。ワックスがけされた錠剤は、適切なインクを使用して錠剤中の活性成分
の強度を示すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。別の例において、本明細書に記載さ
れるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重
量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーティン
グは着色剤を含む。有色の錠剤は、出発錠剤コア重量の約０．０１％ｗ／ｗの量で量り分
けしたカルナウバワックス粉末でワックスがけされ得る。ワックスがけされた錠剤は、医
薬グレードのインク、例えば、黒色インク（例えば、ペンシルバニア州Ｗｅｓｔ Ｐｏｉ
ｎｔのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されているＯｐａｃｏｄｅ（登録商標）Ｓ−
１−１７８２３、溶媒をベースとするインク）を使用して、錠剤中の活性成分の強度を示
すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。
１つの例示的な医薬組成物は、重量で、組成物の約１５重量％〜約７０重量％（例えば
、約１５重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、または約２０重量％〜約
７０重量％、または約３０重量％〜約７０重量％）の化合物１形態Ｉ；および重量で、組
成物の約１５重量％〜約４０重量％（例えば、約２０〜３５重量％）の実質的にアモルフ
ァスの化合物２、より典型的には、重量で、組成物の２５重量％〜約３０重量％の実質的
にアモルファスの化合物２を含む。上記組成物はまた、１種または複数種の薬学的に許容
される添加剤、例えば、約２０重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約５重量％
の崩壊剤；約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；および約０．１重量％〜約５重量
％の結合剤を含むことができる。
別の例示的な医薬組成物は、重量で、組成物の約１５重量％〜約７０重量％（例えば、
約１５重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、または約１５重量％〜約４
０重量％または約２０重量％〜約７０重量％、または約３０重量％〜約７０重量％、また
は約４０重量％〜約７０重量％、または約５０重量％〜約７０重量％）の化合物１形態Ｉ
、重量で、組成物の約１５重量％〜約４０重量％（例えば、約２０〜３５重量％）の実質
的にアモルファスの化合物２、より典型的には、重量で、組成物の２５重量％〜約３０重
量％の実質的にアモルファスの化合物２、ならびに１種または複数種の添加剤、例えば、
約２０重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約５重量％の崩壊剤；約２重量％〜
約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％〜約５重量％の結合剤；および約２重量％
〜約０．１重量％の滑沢剤を含む。
別の例示的な医薬組成物は、重量で、組成物の約１５重量％〜約７０重量％（例えば、
約１５重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、または約１５重量％〜約４
０重量％または約２０重量％〜約７０重量％、または約３０重量％〜約７０重量％、また
は約４０重量％〜約７０重量％、または約５０重量％〜約７０重量％）の化合物１形態Ｉ
、重量で、組成物の約１５重量％〜約４０重量％（例えば、約２０〜３５重量％）の実質
的にアモルファスの化合物２、より典型的には、重量で、組成物の２５重量％〜約３０重
量％の実質的にアモルファスの化合物２、ならびに１種または複数種の添加剤、例えば、
約２０重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約５重量％の崩壊剤；約２重量％〜
約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％〜約５重量％の結合剤；約２重量％〜約０
．１重量％の滑沢剤；約２重量％〜約４重量％の着色剤；および約０．００５重量％〜約
０．０１５重量％のワックスを含む。
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約４３重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約３４重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合
物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約１７重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｆ．重量で、組成物の約３重量％のポリビニルピロリドン
を含む顆粒状医薬組成物である。
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約３５重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約２８重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合
物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約２６重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約３重量％のポリビニルピロリドン；
ｆ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．重量で、組成物の約１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤である。
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約３４重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約２７重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合
物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約２６重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約２重量％のポリビニルピロリドン
ｆ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ．重量で、組成物の約１重量％のステアリン酸マグネシウム；
ｈ．重量で、組成物の約３重量％の着色剤；および
ｉ．重量で、組成物の約０．０１０重量％のワックス
を含む錠剤である。
本発明の別の錠剤は、
ａ．約１５０〜２５０ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１００〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１２５〜１７５ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約２０〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１０〜２０ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約２〜６ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約３〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明の別の錠剤は、
ａ．約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約３４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１５ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明の別の錠剤は、
ａ．約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約３４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１５ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ．約６ｍｇのステアリン酸マグネシウム；
ｈ．約１７ｍｇの着色剤；および
ｉ．約０．０６ｍｇのワックスを含む。
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約３８重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約４０重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合
物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約１６重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｆ．重量で、組成物の約３重量％のポリビニルピロリドン
を含む顆粒状医薬組成物である。
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約３１重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約３２重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合
物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約２６重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約３重量％のポリビニルピロリドン
ｆ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ．重量で、組成物の約１重量％のステアリン酸マグネシウム；および
ｈ．重量で、組成物の約３重量％の着色剤
を含む錠剤である。
本発明の別の錠剤は、
ａ．約１００〜２００ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１００〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１００〜１５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約２０〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１０〜２０ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約２〜６ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約３〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明の別の錠剤は、
ａ．約１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１２９ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約２９ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１３ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ．約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム；および
ｈ．約１５ｍｇの着色剤を含む。
本発明の医薬組成物は、錠剤形態、カプセル剤形態、パウチ形態、ロゼンジ剤形態、ま
たは経口投与に適した他の固体形態に加工することができる。このように、いくつかの実
施形態において、医薬組成物は、錠剤形態である。
本発明の別の態様は、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分
散物、および添加剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、着色剤、滑沢剤、
または任意のこれらの組合せ）を含む錠剤からなる医薬製剤を提供し、これらのそれぞれ
は上に、および下記の実施例において記載され、錠剤は、約３０分で少なくとも約５０％
（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも
約９０％、または少なくとも約９９％）が溶解する。
一例において、医薬組成物は、２５ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の量、例えば、２５ｍｇ、
または５０ｍｇ、または７５ｍｇ、または１００ｍｇ、または１５０ｍｇ、２００ｍｇ、
２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇの化合物１形態Ｉ、２５ｍｇ〜２５０ｍｇの
範囲の量、例えば、２５ｍｇ、または５０ｍｇ、または７５ｍｇ、または１００ｍｇ、ま
たは１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２、および１
種または複数種の添加剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、着色剤、滑沢
剤、または任意のこれらの組合せ）を含む錠剤からなり、これらのそれぞれは上記に、お
よび下記の実施例において記載され、錠剤は、約３０分で約５０％〜約１００％（例えば
、約５５％〜約９５％または約６０％〜約９０％）が溶解する。
溶解は、５０ｍＭのリン酸二水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
ｍｏｎｏａｓｉｃ）でｐＨ６．８にて緩衝する９００ｍＬの脱イオン水に溶解させた０
．１％ＣＴＡＢの溶解媒体を用いる、標準的ＵＳＰタイプＩＩ装置で測定することができ
、約５０〜７５ｒｐｍで約３７℃の温度にて撹拌する。単一の実験用錠剤を、装置のそれ
ぞれの試験槽において試験する。溶解はまた、９００ｍＬの５０ｍＭのリン酸ナトリウム
緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解させた０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を用いる
、標準的ＵＳＰタイプＩＩ装置で測定することができ、約６５ｒｐｍで約３７℃の温度に
て撹拌する。単一の実験用錠剤を、装置のそれぞれの試験槽において試験する。溶解はま
た、９００ｍＬの５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解させた０．５
％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を用いる、標準的ＵＳＰタイプＩＩ装置で測定する
ことができ、約６５ｒｐｍで約３７℃の温度にて撹拌する。単一の実験用錠剤を、装置の
それぞれの試験槽において試験する。
化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物を作製する
方法
化合物１
化合物１を化合物１形態Ｉのための出発点として使用し、スキーム１〜４によって、酸
塩化物部分とアミン部分とをカップリングすることによって調製することができる。
スキーム１．酸塩化物部分の合成
スキーム１は、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）シクロプロパンカルボニルクロリドの調製を示し、これはスキーム３において使用
され、化合物１のアミド結合が作製される。
出発材料である２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボ
ン酸は、Ｓａｌｔｉｇｏ（Ｌａｎｘｅｓｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの関連会社）から市
販されている。第一級アルコールへの２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキ
ソール−５−カルボン酸中のカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ ａｃｉｄ）部分の還元、
それに続く、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を使用した対応するクロリドへの変換によって
、５−（クロロメチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールが得
られ、これを引き続いて、シアン化ナトリウムを使用して２−（２，２−ジフルオロベン
ゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルに変換する。塩基および１
−ブロモ−２−クロロエタンによる２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジ
オキソール−５−イル）アセトニトリルの処理によって、１−（２，２−ジフルオロベン
ゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルが得られる
。１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプ
ロパンカルボニトリルにおけるニトリル部分を、塩基を使用してカルボン酸に変換し、１
−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパ
ンカルボン酸を得て、これを塩化チオニルを使用して所望の酸塩化物に変換する。
スキーム２．酸塩化物部分の代替合成
スキーム２は、必要な酸塩化物の代替合成を示す。５−ブロモメチル−２，２−ジフル
オロ−１，３−ベンゾジオキソールを、パラジウム触媒の存在下でシアノ酢酸エチルとカ
ップリングし、対応するアルファシアノエチルエステルを形成させる。カルボン酸へのエ
ステル部分のけん化によって、シアノエチル化合物が得られる。塩基の存在下での１−ブ
ロモ−２−クロロエタンによるシアノエチル化合物のアルキル化によって、シアノシクロ
プロピル化合物が得られる。塩基によるシアノシクロプロピル化合物の処理によって、カ
ルボン酸塩が得られ、これを酸での処理によってカルボン酸に変換する。次いで、酸塩化
物へのカルボン酸の変換は、塩素化剤、例えば、塩化チオニルなどを使用して達成される
。
スキーム３．アミン部分の合成
スキーム３は、必要なｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−
イル）ベンゾエートの調製を示す。これを、スキーム３において１−（２，２−ジフルオ
ロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド
とカップリングし、化合物１が得られる。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニ
ルボロン酸と２−ブロモ−３−メチルピリジンとのパラジウム触媒カップリングによって
、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートが得られ、これ
は引き続いて所望の化合物に変換される。
スキーム４．３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安
息香酸の酸塩の形成
スキーム４は、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンを使用した、１−
（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン
カルボニルクロリドとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ベンゾエートとのカップリングを示し、化合物１のｔｅｒｔ−ブチルエステルを最初
に提供する。
化合物１形態Ｉ
化合物１形態Ｉは、化合物１の塩形態、例えば、ＨＣｌ塩を適当な溶媒に、有効な長さ
の時間だけ分散または溶解させることによって調製される。酸、例えば、ＨＣｌでのｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルの処理によって、化合物１のＨＣｌ塩が得られ、これは典型的には
結晶性固体である。化合物１形態Ｉはまた、適当な酸、例えば、ギ酸での処理によって、
ｔ−ブチルエステル前駆体から直接調製し得る。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣ
ｌ塩を使用して、適当な溶媒に３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１
，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン
−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩を有効な長さの時間だけ分散または溶解させることによ
って、形態Ｉを作製することができる。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［
ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチル
ピリジン−２−イル）安息香酸の他の塩、例えば、他の鉱酸または有機酸に由来する塩な
どを使用し得る。他の塩は、ｔ−ブチルエステル部分の、酸が媒介する加水分解から結果
として生ずる。他の酸に由来する塩は、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、安
息香酸およびマロン酸を含み得る。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］
［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリ
ジン−２−イル）安息香酸のこれらの塩形態は、可溶性であっても、可溶性でなくてもよ
く、使用する溶媒しだいであるが、溶解度の不足は、化合物１形態Ｉの形成を妨げない。
例えば、一実施形態において、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１
，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン
−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩形態は、水にほんの僅かにしか可溶ではないが、適当な
溶媒は、水であっても、アルコール／水の混合物（例えば、５０％メタノール／水の混合
物）であってもよい。一実施形態において、適当な溶媒は、水である。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩か
ら化合物１形態Ｉを形成するための時間の有効な長さは、２時間から２４時間もしくはそ
れより長い時間までの間の任意の時間であってよい。必要とされる時間の長さは、温度に
反比例することが認識される。すなわち、温度が高いほど、化合物１形態Ｉを形成する酸
の解離に影響を与えるのに必要とされる時間は短い。溶媒が水であるとき、分散物を室温
にて概ね２４時間撹拌することによって、化合物１形態Ｉが概ね９８％収率でもたらされ
る。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−
イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩
の溶液がプロセスの目的にとって望ましい場合、高温を使用し得る。溶液を有効な長さの
時間だけ高温にて撹拌した後、冷却による再結晶によって、実質的に純粋な化合物１形態
Ｉが得られる。一実施形態において、実質的に純粋なとは、約９０％超の純度を指す。別
の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９５％超の純度を指す。別の実施形態にお
いて、実質的に純粋なとは、約９８％超の純度を指す。別の実施形態において、実質的に
純粋なとは、約９９％超の純度を指す。選択される温度は、使用される溶媒に部分的に依
存し、当業者の決定能力の十分な範囲内である。一実施形態において、温度は、室温から
約８０℃の間である。別の実施形態において、温度は、室温から約４０℃の間である。別
の実施形態において、温度は、約４０℃〜約６０℃の間である。別の実施形態において、
温度は、約６０℃〜約８０℃の間である。
化合物１形態Ｉはまた、化合物１の塩への前駆体である３−（６−（１−（２，２−ジ
フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミ
ド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（スキーム３を参照さ
れたい）から直接形成され得る。このように、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベ
ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−
メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートは、適当な反応条件下で適当な酸
、例えば、ギ酸などとの反応を受けて、化合物１形態Ｉをもたらしてもよい。
化合物１形態Ｉは、有機溶媒からの再結晶によってさらに精製され得る。有機溶媒の例
には、これらに限定されないが、トルエン、クメン、アニソール（ａｎｉｓｏｌ）、１−
ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔ−ブチルエーテ
ル、メチルイソブチルケトンおよび１−プロパノール−水の混合物が含まれる。温度は、
上記の通りであってよい。例えば、化合物１形態Ｉを、これが完全に溶解するまで、１−
ブタノールに７５℃で溶解させる。１０℃まで０．２℃／分の速度で溶液を冷却すること
によって、化合物１形態Ｉの結晶が生じ、これは濾過によって単離され得る。
一実施形態において、化合物１形態Ｉは、Ｃｕ Ｋアルファ放射線を使用して得たＸ線
粉末回折において、１５．２〜１５．６度、１６．１〜１６．５度、および１４．３〜１
４．７度における１つまたは複数のピークによって特性決定される。別の実施形態におい
て、化合物１形態Ｉは、１５．４度、１６．３度、および１４．５度における１つまたは
複数のピークによって特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１４
．６〜１５．０度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において
、化合物１形態Ｉは、１４．８度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実
施形態において、化合物１形態Ｉは、１７．６〜１８．０度におけるピークによってさら
に特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１７．８度におけるピー
クによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１６．４
〜１６．８度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化
合物１形態Ｉは、１６．４〜１６．８度におけるピークによってさらに特性決定される。
別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１６．６度におけるピークによってさらに特
性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、７．６〜８．０度におけるピ
ークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、７．８
度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態
Ｉは、２５．８〜２６．２度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形
態において、化合物１形態Ｉは、２６．０度におけるピークによってさらに特性決定され
る。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２１．４〜２１．８度におけるピークに
よってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２１．６度に
おけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは
、２３．１〜２３．５度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態に
おいて、化合物１形態Ｉは、２３．３度におけるピークによってさらに特性決定される。
いくつかの実施形態において、化合物１形態Ｉは、図１の回折パターンと実質的に同様で
ある回折パターンによって特性決定される。いくつかの実施形態において、化合物１形態
Ｉは、図２の回折パターンと実質的に同様である回折パターンによって特性決定される。
いくつかの実施形態において、Ｄ９０の粒径分布は、化合物１形態Ｉについて約８２μ
ｍもしくはそれ未満である。いくつかの実施形態において、Ｄ５０の粒径分布は、化合物
１形態Ｉについて約３０μｍもしくはそれ未満である。
化合物２
化合物２は、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物についての出発点であ
り、４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分とアミン部分とをスキーム５〜７に従
ってカップリングすることによって調製することができる。
スキーム５：４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分の合成

スキーム６：アミン部分の合成

スキーム７：４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分とアミン部分とのカップリ
ング
実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物
化合物２のアモルファス形態は、化合物２から出発して、噴霧乾燥法によって調製し得
る。噴霧乾燥は、液体供給物を乾燥した微粒子形態に変換するプロセスである。任意選択
で、第２の乾燥プロセス、例えば、流動化床乾燥または真空乾燥を使用して、残留溶媒を
薬学的に許容されるレベルまで低減し得る。典型的には、噴霧乾燥は、高度に分散した液
体懸濁液または溶液と十分な容量の熱空気とを接触させて、蒸発ならびに液滴の乾燥を引
き起こすことが関与する。噴霧乾燥される調製物は、選択した噴霧乾燥装置を使用して微
粒化され得る、任意の溶液、粗い懸濁液、スラリー、コロイド状分散物、またはペースト
であり得る。標準的な手順において、調製物を温かい濾過空気流中に噴霧し、これによっ
て溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物をコレクター（例えば、サイクロン）に運ぶ。次いで
、使い尽くされた空気の可溶成分を溶媒で完全に取り除くか、または代わりに、使い尽く
された空気を冷却器に送り、溶媒を捕獲し、潜在的には再循環させる。市販のタイプの装
置を使用して、噴霧乾燥を行い得る。例えば、市販の噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ
．およびＮｉｒｏによって製造されている（例えば、Ｎｉｒｏによって製造された噴霧乾
燥機のＰＳＤライン）（ＵＳ２００４／０１０５８２０；ＵＳ２００３／０１４４２５７
を参照されたい）。
噴霧乾燥は典型的には、約３重量％〜約３０重量％（すなわち、薬物および添加剤）、
例えば、約４重量％〜約２０重量％、好ましくは、少なくとも約１０重量％の固体量の材
料を用いる。一般に、固体量の上限は、このように得られた溶液の粘度（例えば、ポンプ
で汲み上げられる能力）、および溶液中の構成要素の溶解度に影響される。一般に、溶液
の粘度は、このように得られた粉末生成物中の粒子のサイズを決定することができる。
噴霧乾燥のための技術および方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎ
ｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第６版、Ｒ． Ｈ． Ｐｅｒｒｙ、Ｄ． Ｗ． Ｇｒ
ｅｅｎおよびＪ． Ｏ． Ｍａｌｏｎｅｙ、編）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ｂｏｏｋ
ｃｏ．（１９８４年）；およびＭａｒｓｈａｌｌ、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」５０巻、Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｐｒｏｇ． Ｍｏｎｏｇｒ
． Ｓｅｒｉｅｓ、２頁（１９５４年）において見出すことができる。一般に、噴霧乾燥
は、約６０℃〜約２００℃、例えば、約９５℃〜約１８５℃、約１１０℃〜約１８２℃、
約９６℃〜約１８０℃、例えば、約１４５℃の入口温度を用いて行われる。噴霧乾燥は一
般に、約３０℃〜約９０℃、例えば、約４０℃〜約８０℃、約４５℃〜約８０℃、例えば
、約７５℃の出口温度を用いて行われる。微粒化流量は一般に、約４ｋｇ／時間〜約１２
ｋｇ／時間、例えば、約４．３ｋｇ／時間〜約１０．５ｋｇ／時間、例えば、約６ｋｇ／
時間または約１０．５ｋｇ／時間である。供給流量は一般に、約３ｋｇ／時間〜約１０ｋ
ｇ／時間、例えば、約３．５ｋｇ／時間〜約９．０ｋｇ／時間、例えば、約８ｋｇ／時間
または約７．１ｋｇ／時間である。微粒化比は一般に、約０．３〜１．７、例えば、約０
．５〜１．５、例えば、約０．８または約１．５である。
溶媒の除去は、それに続く乾燥ステップ、例えば、トレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、
およそ室温から約１００℃まで）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転式ドラム乾燥または
バイコニカル真空乾燥（例えば、およそ室温から約２００℃まで）を必要とし得る。
一実施形態において、噴霧乾燥した分散物を、流動床乾燥させる。
１つのプロセスにおいて、溶媒は、揮発性溶媒、例えば、約１００℃より低い沸点を有
する溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、溶媒の混合物、例えば、揮発性
溶媒の混合物、または揮発性溶媒および不揮発性溶媒の混合物を含む。溶媒の混合物が使
用される場合、混合物は、１種または複数種の不揮発性溶媒を含むことができ、例えば、
不揮発性溶媒は、混合物中に約１５％未満、例えば、約１２％未満、約１０％未満、約８
％未満、約５％未満、約３％未満、または約２％未満で存在する。
好ましい溶媒は、化合物２が、少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも約１
５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４
０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、またはそれより大きい値）の溶解度を
有する溶媒である。より好ましい溶媒は、化合物２が、少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌの溶
解度を有するものを含む。
試験することができる例示的な溶媒には、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、氷酢酸（ＨＡｃ）、メチルエチルケト
ン（ＭＥＫ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエー
テル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ペンタン、アセトニトリル、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、およびトルエンが含ま
れる。例示的な共溶媒には、アセトン／ＤＭＳＯ、アセトン／ＤＭＦ、アセトン／水、Ｍ
ＥＫ／水、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水が含まれる。２溶媒系において、溶媒は、約０．
１％〜約９９．９％で存在し得る。いくつかの好ましい実施形態において、水は、アセト
ンとの共溶媒であり、水は、約０．１％〜約１５％、例えば、約９％〜約１１％、例えば
、約１０％で存在する。いくつかの好ましい実施形態において、水は、ＭＥＫとの共溶媒
であり、水は、約０．１％〜約１５％、例えば、約９％〜約１１％、例えば、約１０％で
存在する。いくつかの実施形態において、溶媒溶液は、３種の溶媒を含む。例えば、アセ
トンおよび水を、第３の溶媒、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、またはＨＡ
ｃと混合することができる。実質的にアモルファスの化合物２が固体分散物の構成要素で
ある場合において、好ましい溶媒は、化合物２およびポリマーの両方を溶解する。適切な
溶媒は、上に記載したもの、例えば、ＭＥＫ、アセトン、水、メタノール、およびこれら
の混合物を含む。
粒径および温度乾燥範囲を修正して、最適な噴霧乾燥分散物を調製し得る。当業者が認
識するように、小さな粒径は改善された溶媒の除去をもたらす。しかし、より小さな粒子
は、ある状況下にて、下流の加工、例えば、錠剤化に最適な噴霧乾燥分散物を提供しない
ふわふわした粒子をもたらし得ることを出願人等は見出した。より高い温度では、実質的
にアモルファスの化合物２の結晶化または化学分解が起こり得る。より低い温度では、十
分な量の溶媒を、除去することができない。本明細書における方法は、最適な粒径および
最適な乾燥温度を提供する。
一般に、粒径は、Ｄ１０（μｍ）が、約５未満、例えば、約４．５未満、約４．０未満
、または約３．５未満であり、Ｄ５０（μｍ）が一般に、約１７未満、例えば、約１６未
満、約１５未満、約１４未満、約１３未満であり、Ｄ９０（μｍ）が一般に、約１７５未
満、例えば、約１７０未満、約１７０未満、約１５０未満、約１２５未満、約１００未満
、約９０未満、約８０未満、約７０未満、約６０未満、または約５０未満であるような粒
径である。一般に、噴霧乾燥した粒子のかさ密度は、約０．０８ｇ／ｃｃ〜約０．２０ｇ
／ｃｃ、例えば、約０．１０〜約０．１５ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１１ｇ／ｃｃまたは
約０．１４ｇ／ｃｃである。噴霧乾燥した粒子のタップ密度は一般に、１０タップについ
ては、約０．０８ｇ／ｃｃ〜約０．２０ｇ／ｃｃの範囲であり、例えば、約０．１０〜約
０．１５ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１１ｇ／ｃｃまたは約０．１４ｇ／ｃｃであり；５０
０タップについては、０．１０ｇ／ｃｃ〜約０．２５ｇ／ｃｃの範囲であり、例えば、約
０．１１〜約０．２１ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１５ｇ／ｃｃ、約０．１９ｇ／ｃｃ、ま
たは約０．２１ｇ／ｃｃであり；１２５０タップについては、０．１５ｇ／ｃｃ〜約０．
２７ｇ／ｃｃの範囲であり、例えば、約０．１８〜約０．２４ｇ／ｃｃ、例えば、約０．
１８ｇ／ｃｃ、約０．１９ｇ／ｃｃ、約０．２０ｇ／ｃｃ、または約０．２４ｇ／ｃｃで
あり；および２５００タップについては、０．１５ｇ／ｃｃ〜約０．２７ｇ／ｃｃの範囲
であり、例えば、約０．１８〜約０．２４ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１８ｇ／ｃｃ、約０
．２１ｇ／ｃｃ、約０．２３ｇ／ｃｃ、または約０．２４ｇ／ｃｃである。
ポリマー
アモルファス化合物２およびポリマー（または固体状態の担体）を含む噴霧乾燥した分
散物はまた、本明細書において含まれる。例えば、化合物２は、固体アモルファス分散物
の構成要素としてアモルファス化合物として存在する。固体アモルファス分散物は一般に
、実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーを含む。例示的なポリマーには、セル
ロースポリマー、例えば、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳおよびピロリドン含有ポリマー、
例えば、ＰＶＰ／ＶＡが含まれる。いくつかの実施形態において、固体アモルファス分散
物は、１種または複数種のさらなる添加剤、例えば、界面活性剤を含む。
一実施形態において、ポリマーは、水性媒体に溶解することができる。ポリマーの溶解
度は、ｐＨ非依存性であってもｐＨ依存性であってもよい。後者は、１種または複数種の
腸溶性ポリマーを含む。「腸溶性ポリマー」という用語は、胃のより酸性の環境に対して
腸のより酸性でない環境において優先的に可溶性であるポリマー、例えば、酸性の水性媒
体中で不溶性であるが、ｐＨが５〜６超であるとき可溶性であるポリマーを指す。適当な
ポリマーは、化学的および生物学的に不活性であるべきである。噴霧乾燥分散物の物理的
安定性を改善するために、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、できるだけ高くあるべ
きである。例えば、好ましいポリマーは、薬物（すなわち、化合物２）のガラス転移温度
と少なくとも等しいかまたはそれより高いガラス転移温度を有する。他の好ましいポリマ
ーは、薬物（すなわち、化合物２）の約１０〜約１５℃の範囲内であるガラス転移温度を
有する。ポリマーの適切なガラス転移温度の例には、少なくとも約９０℃、少なくとも約
９５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なく
とも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃
、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１４５℃、少なくとも約
１５０℃、少なくとも約１５５℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６５℃、少な
くとも約１７０℃、または少なくとも約１７５℃（乾燥条件下で測定した場合）が含まれ
る。理論に束縛されるものではないが、根底にある機序は、より高いＴｇを有するポリマ
ーほど、一般に室温にてより低い分子運動性を有することであると考えられており、これ
はアモルファスの噴霧乾燥分散物の物理的安定性を安定化することにおける重大な要因で
あり得る。
さらに、ポリマーの吸湿性は、低く、例えば、約１０％未満であるべきである。本出願
において比較目的で、ポリマーまたは組成物の吸湿性は、約６０％の相対湿度において特
性決定される。いくつかの好ましい実施形態において、ポリマーは、約１０％未満の吸水
率、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未
満、約３％未満、または約２％未満の吸水率を有する。吸湿性はまた、噴霧乾燥分散物の
物理的安定性に影響を与えることができる。一般に、ポリマー中に吸着される水分は、ポ
リマーならびにこのように得られた噴霧乾燥分散物のＴｇを非常に低減させることができ
、これは上記のような噴霧乾燥分散物の物理的安定性をさらに低減させる。
一実施形態において、ポリマーは、１種または複数種の水溶性ポリマー（複数可）また
は部分的水溶性ポリマー（複数可）である。水溶性または部分的水溶性ポリマーには、こ
れらに限定されないが、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））またはエチルセルロース；
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアル
コール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン（ｃｙｃ
ｌｏｄｅｘｔｉｎ））、ならびに例えば、ＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン（ｐｏｌ
ｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）−酢酸ビニル）を含めたそのコポリマーおよび誘
導体が含まれる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）、例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ Ｅ５０、ＨＰＭＣＥ１５、またはＨＰＭＣ
６０ＳＨ５０）である。
本明細書で考察するように、ポリマーは、ｐＨ依存性の腸溶性ポリマーであってよい。
このようなｐＨ依存性の腸溶性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロース誘導
体（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、ナトリウム
塩、例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ））；酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタ
ル酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、および酢酸フタル酸メチルセルロース（ＭＣＡＰ）、
またはポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）が含まれる。い
くつかの実施形態において、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣＡＳ）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、酢酸コハク酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。
さらに別の実施形態において、ポリマーは、ポリビニルピロリドンコポリマー、例えば
、ビニルピロリドン（ａｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）／酢酸ビニルコポリマー（
ＰＶＰ／ＶＡ）である。
化合物２がポリマーと共に、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはＰＶＰ／ＶＡポ
リマーと共に噴霧乾燥分散物を形成する実施形態において、噴霧乾燥分散物の総重量に対
するポリマーの量は、約０．１重量％〜９９重量％の範囲である。他に特定しない限り、
分散物内の薬物、ポリマーおよび記載したような他の添加剤の百分率は重量百分率で示す
。ポリマーの量は典型的には、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、例
えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または約５０％
（例えば、４９．５％）である。量は典型的には、約９９％もしくはそれ未満、好ましく
は約８０％もしくはそれ未満、例えば、約７５％もしくはそれ未満、約７０％もしくはそ
れ未満、約６５％もしくはそれ未満、約６０％もしくはそれ未満、または約５５％もしく
はそれ未満である。一実施形態において、ポリマーは、分散物の総重量に対して約５０％
まで（よりさらに具体的には、約４０％〜５０％の間、例えば、約４９％、約４９．５％
、または約５０％）の量である。ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳは、信越化学工業から種々
のグレードで入手可能であり、例えば、ＨＰＭＣＡＳは、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ
−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ、ＡＳ−ＨＧを含めたいくつかの種類で入手可能である
。これらのグレードのそれぞれは、アセテートおよびスクシネートの置換率（パーセント
）と共に変化する。
いくつかの実施形態において、実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーは、お
およそ等しい量で存在し、例えば、ポリマーおよび薬物のそれぞれは、分散物の重量百分
率の約半分を構成する。例えば、ポリマーは、約４９．５％で存在し、薬物は、約５０％
で存在する。
いくつかの実施形態において、合わせた実質的にアモルファスの化合物２およびポリマ
ーは、噴霧乾燥前に、非噴霧乾燥分散物の１％〜２０％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。い
くつかの実施形態において、合わせた実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーは
、噴霧乾燥前に、非噴霧乾燥分散物の５％〜１５％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。いくつ
かの実施形態において、合わせた実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーは、噴
霧乾燥前に、非噴霧乾燥分散物の約１１％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。
いくつかの実施形態において、分散物は、他の少ない方の成分、例えば、界面活性剤（
例えば、ＳＬＳ）をさらに含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、分散物の
約１０％未満、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満
、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％、または約０．５％で存在する。
ポリマーを含む実施形態において、ポリマーは、噴霧乾燥分散物を安定化するのに有効
な量で存在するべきである。安定化させることは、実質的にアモルファスの化合物２の結
晶化を阻害または防止することを含む。このように安定化させることは、アモルファスか
ら結晶形態への化合物２の変換を阻害する。例えば、ポリマーは、化合物２の少なくとも
一部（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％
、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％
、またはそれより大きい値）が、アモルファスから結晶形態に変換することを防止する。
安定化は、例えば、噴霧乾燥分散物のガラス転移温度を測定することによって、アモルフ
ァス材料の弛緩の速度を測定することによって、または化合物２の溶解度もしくはバイオ
アベイラビリティーを測定することによって測定することができる。
例えば、噴霧乾燥分散物、例えば、アモルファスの噴霧乾燥分散物を形成するために、
化合物２と組み合わせての使用に適切なポリマーは、下記の特性の１つまたは複数を有す
るべきである。
ポリマーのガラス転移温度は、実質的にアモルファスの化合物２のガラス転移温度より
約１０〜１５℃以上低い温度を有するべきである。好ましくは、ポリマーのガラス転移温
度は、実質的にアモルファスの化合物２のガラス転移温度より高く、一般に、薬物生成物
の所望の貯蔵温度より少なくとも５０℃高い。例えば、少なくとも約１００℃、少なくと
も約１０５℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１２０℃、
少なくとも約１３０℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１
６０℃、少なくとも約１６０℃、またはそれより大きい値。
ポリマーは、相対的に非吸湿性であるべきである。例えば、ポリマーは、標準条件下で
貯蔵したとき、約１０％未満の水、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６
％未満、または約５％未満、約４％未満、または約３％未満の水を吸収するべきである。
好ましくは、ポリマーは、標準条件下で貯蔵したとき、吸収した水を実質的に含有しない
。
ポリマーは、化合物２の溶解度と比較して、噴霧乾燥プロセスに適した溶媒中で同様ま
たはより良好な溶解度を有するべきである。好ましい実施形態において、ポリマーは、化
合物２と同じ溶媒または溶媒系の１つまたは複数に溶解する。ポリマーは、少なくとも１
種のヒドロキシ非含有溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトン、またはこれらの組合せ中
で可溶性であることが好ましい。
ポリマーは、例えば、噴霧乾燥分散物中でまたは液体懸濁液中で、実質的にアモルファ
スの化合物２と合わせたとき、ポリマーの非存在下での化合物２の溶解度に対して、また
は参照ポリマーと合わせたときの化合物２の溶解度に対して、水性および生理学的相対的
媒体中で化合物２の溶解度を増加させるべきである。例えば、ポリマーは、固体アモルフ
ァス分散物からまたは液体懸濁液から、結晶化合物２に変わるアモルファス化合物２の量
を低減させることによって、アモルファス化合物２の溶解度を増加させることができる。
ポリマーは、アモルファス物質の弛緩速度を減少させるべきである。
ポリマーは、実質的にアモルファスの化合物２の物理的および／または化学的安定性を
増加させるべきである。
ポリマーは、実質的にアモルファスの化合物２の製造性を改善させるべきである。
ポリマーは、実質的にアモルファスの化合物２の取扱い、投与または貯蔵性の１つまた
は複数を改善させるべきである。
ポリマーは、他の医薬構成要素、例えば、添加剤と不利に相互作用すべきではない。
候補ポリマー（または他の構成要素）の適合性は、アモルファス組成物を形成するため
の本明細書に記載されている噴霧乾燥法（または他の方法）を使用して試験することがで
きる。候補組成物は、安定性、結晶の形成への抵抗、または他の特性に関して比較するこ
とができ、参照調製物、例えば、ニートのアモルファス化合物２または結晶化合物２の調
製物と比較することができる。例えば、候補組成物を試験して、候補組成物が、制御条件
下で所与の時間における変換率を、もしくは溶媒が媒介する結晶化の開始時間を少なくと
も５０％、７５％、１００％、もしくは１１０％だけ阻害するかを決定することができ、
ならびに参照調製物、または候補組成物を試験して、候補組成物が、結晶化合物２と比較
して改善されたバイオアベイラビリティーもしくは溶解度を有するかを決定することがで
きる。
界面活性剤
噴霧乾燥分散物は、界面活性剤を含み得る。界面活性剤または界面活性剤混合物は一般
に、噴霧乾燥分散物と水性媒体の間の界面張力を減少させる。適当な界面活性剤または界
面活性剤混合物はまた、噴霧乾燥分散物からの化合物２の水溶解度およびバイオアベイラ
ビリティーを増進し得る。本発明に関連して使用するための界面活性剤には、これらに限
定されないが、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎｓ（登録商標））、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標））、ラウリ
ル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）ジオ
クチルソジウムスルホサクシネート（ドキュセート）、デオキシコール酸（ｄｉｏｘｙｃ
ｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、モノステアリン酸ソルビタン、トリ
ステアリン酸ソルビタン、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）、Ｎ−
ラウロイルサルコシンナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｎ−ｌａｕｒｏｙｌｓａｒｃｏｓｉｎ
ｅ）、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パル
ミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ
）、ビタミンＥｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート
（ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ６７７−６９２、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｎｉｃ ａｃ
ｉｄ）一ナトリウム一水和物、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリ
セリド、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔ
ｏｌ ＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸
、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ
Ｆ１２７（もしくは任意の他のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（
Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））または飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃ
ｉｒｓ（登録商標）））が含まれる。本発明に関連して使用し得るこのような界面活性剤
の具体例には、これらに限定されないが、Ｓｐａｎ６５、Ｓｐａｎ２５、Ｔｗｅｅｎ２０
、Ｃａｐｒｙｏｌ９０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ
）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ｐｌｕｒｏｎｉｃｓおよびコポリマーが含まれる。ＳＬＳが
一般に好ましい。
噴霧乾燥分散物の総重量に対する界面活性剤（例えば、ＳＬＳ）の量は、０．１〜１５
％の間であり得る。これは、好ましくは、約０．５％〜約１０％、より好ましくは、約０
．５〜約５％、例えば、約０．５〜４％、約０．５〜３％、約０．５〜２％、約０．５〜
１％、または約０．５％である。
ある特定の実施形態において、噴霧乾燥分散物の総重量に対する界面活性剤の量は、少
なくとも約０．１％、好ましくは約０．５％である。これらの実施形態において、界面活
性剤は、約１５％以下、好ましくは、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９
％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、
約２％以下または約１％以下の量で存在する。界面活性剤が約０．５重量％の量である一
実施形態が好ましい。
候補界面活性剤（または他の構成要素）は、ポリマーを試験するために記載されている
ものと同様の様式で、本発明における使用に対する適合性について試験することができる
。
医薬組成物を作製する方法
本発明の医薬組成物は、湿式造粒、混和物または組成物、例えば、粉末または顆粒を加
圧下で圧密化または圧縮し、安定な三次元形状（例えば、錠剤）を形成させることによっ
て生成することができる。本明細書において使用する場合、「錠剤」は、コーティングさ
れていようと、コーティングされてなかろうと、全ての形状およびサイズの圧縮した医薬
投薬量単位形態を含む。
「錠剤」という用語は、本明細書において使用する場合、処置を受ける患者に適した剤
の物理的個別単位を指す。一般に、圧密化された混合物は、圧密化の前の混合物の密度よ
り高い密度を有する。本発明の投薬量錠剤は、凹状および／または凸状の面、丸いまたは
角のあるコーナー、および曲線的形状から直線的形状までを含めて、殆ど任意の形状を有
することができる。いくつかの実施形態において、本発明の圧縮錠剤は、平らな面を有す
る丸い錠剤を含む。本発明の錠剤は、圧縮した固体医薬剤形を形成する、当業者に公知の
任意の圧密化および圧縮方法によって調製することができる。特定の実施形態において、
本明細書において提供する製剤は、例えば、関連するテキストにおいて記載されているよ
うに、医薬製剤の分野の当業者に公知の通常の方法を使用して調製し得る。例えば、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ
、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（２００３年）；Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９
９年）；Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐ
ｉｅｎｔｓ、第４版、Ｒｏｗｅら、編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３年）；Ｇｉｂｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、ＣＲＣ Ｐ
ｒｅｓｓ（２００１年）を参照されたい。これらの参照文献は全内容が参考として本明細
書に援用される。
造粒および圧縮
いくつかの実施形態において、本明細書におけるフォーミュラセットによって成分を秤
量する。次に、顆粒内成分の全てを、ふるい分けおよび十分に混合する。成分は、適切な
滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムで潤滑にすることができる。次のステップは
、粉末混和物および同じ大きさの成分の圧密化／強打を含むことができる。次に、圧密化
または強打されたブレンドを、顆粒にミル加工し、ふるい分けし、所望のサイズを得る。
次に、顆粒は、例えば、ステアリン酸マグネシウムでさらに潤滑にすることができる。次
に、本発明の顆粒状組成物は、本発明によって適切なパンチ上で様々な医薬製剤に圧縮す
ることができる。任意選択で、錠剤は、フィルム、着色剤または他のコーティングでコー
ティングすることができる。
本発明の別の態様は、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分
散物、および充填剤、賦形剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される１種
または複数種の添加剤を含む組成物の混和物を提供することと、組成物を約３０分で少な
くとも約５０％が溶解する錠剤に圧縮することとを含む、医薬組成物を生成する方法を提
供する。
別の実施形態において、湿式造粒プロセスを行って、粉末状および液体成分の混和物か
ら本発明の医薬製剤を生じさせる。例えば、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの
化合物２を含む固体分散物と、充填剤、結合剤、界面活性剤、または崩壊剤から選択され
る１種または複数種の添加剤とを含む組成物の混和物を含む医薬組成物を、本明細書にお
けるフォーミュラセットに従って秤量する。次に、顆粒内成分の全てをふるい分けし、そ
して、水、または界面活性剤を伴う水、または結合剤を伴う水、または界面活性剤および
結合剤を伴う水を使用して、高剪断または低剪断造粒機で混合し、粉末ブレンドを顆粒化
する。界面活性剤および／または結合剤を伴うかまたは伴わない、水以外の液をまた使用
して、粉末ブレンドを顆粒化することができる。次に、湿った顆粒は、適切なミルを使用
して、任意選択でミル加工することができる。次に、成分を任意の適切な様式で乾燥させ
ることによって、水を任意選択で混和物から除去し得る。次に、乾燥した顆粒を、必要と
されるサイズに任意選択でミル加工することができる。次に、ブレンドすることによって
顆粒外添加剤を加えることができる（例えば、充填剤、賦形剤、および崩壊剤）。次に、
同じサイズの顆粒は、ステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えば、クロスカルメロ
ースナトリウムでさらに潤滑にすることができる。次に、本発明の顆粒状組成物は、十分
な時間ふるい分けして、正確なサイズを得ることができ、次いで、本発明によって適切な
パンチ上で様々な医薬製剤に圧縮することができる。任意選択で、錠剤は、フィルム、着
色剤または他のコーティングでコーティングすることができる。驚いたことに、湿式造粒
は、化合物１形態Ｉまたは実質的にアモルファスの化合物２の固体状態形態の実質的な喪
失を伴わずに行うことができる。
特に好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、連続二軸スクリュー湿式造粒
（ＴＳＷＧ）プロセスによって調製される。連続製造は、オンラインモニタリングおよび
コントロールによって高品質および高度に一貫した生成物を産出する。連続製造はまた、
「データに富んだ」設計空間による設計開発、ならびに下流のプロセスおよび最終生成物
の質に対する、上流の変数のより分かりやすい影響によって質を向上させる。さらに、本
発明の医薬組成物は、商業スケールの機器において早く完成させることができ、これはス
ケールアップの危険性、および開発の後期における配合の変化を回避する。最終的に、連
続製造は、商業製造上の利点、例えば、プロセス制御の改善、生成物取扱いの低減、およ
びリアルタイムの放出効率性を有する。全体的な結果は、より少ないプロセスチェックを
有する、よりロバストでかつ制御可能でかつスケーラブル（ｓｃａｌａｂｌｅ）なプロセ
スであり、生成物の質の向上、したがって患者のより大きな安全性をもたらす。これらの
利点は、化学、製造及び品質管理（ＣＭＣ）が、高度に有効な治療の急速な臨床開発につ
いていくことができないというＪａｎｅｔ Ｗｏｏｄｃｏｃｋ（医薬品評価研究センター
（ＣＤＥＲ）のディレクター）の懸念に対処する（「現在起こっていることは、律速段階
が製造することになりつつあることが多いことである」、米食品医薬品局の画期的治療薬
指定について議論するための、２０１３年７月２４日のＦｒｉｅｎｄｓ ｏｆ Ｃａｎｃ
ｅｒ主催の米国連邦議会ブリーフィングである「Ａｎｓｗｅｒｉｎｇ ａ Ｃｏｍｐｅｌ
ｌｉｎｇ Ｎｅｅｄ： Ｅｘｐｅｄｉｔｉｎｇ Ｌｉｆｅ−Ｓａｖｉｎｇ Ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｐａｔｉｅｎｔｓ」）。
例えば、一般の造粒技術である高剪断造粒（ＨＳＧ）は、過造粒および乏しいプロセス
制御の危険性について周知である。このプロセスのスケールアップは非常に挑戦的であり
、かなりの危険性を伴う。ＨＳＧプロセスから連続ＴＳＷＧプロセスへの変化は、同じ機
器を使用してのスケールアップが、より長い時間操作することによって異なるバッチサイ
ズを生じさせることを可能にする。これは、他の造粒プロセスが一般に遭遇するスケール
アップの危険性を排除する。さらに、ＴＳＷＧプロセスは、よりロバストであり、過造粒
に対してより感受性でないことが見出された。化合物１の錠剤について図３において見ら
れるように、ＨＳＧプロセスは、水分含有率の増加と共に有意の溶解鈍化を示した一方で
、ＴＳＷＧプロセスは、同様の範囲の水の添加について変化を示さなかった。驚いたこと
に、二軸スクリュー湿式造粒プロセスを使用して、化合物１を４５〜５５重量パーセント
の間で含む錠剤配合物、および化合物１を６０〜７０重量パーセントの間で含む錠剤配合
物で性能の変化は見出されなかった。ＨＳＧプロセスでは、これは当てはまらなかった。
さらに、この連続でありかつ生成物の質が増加するプロセスは、それを必要としている患
者についての薬物使用可能性の欠乏に関してＦＤＡによる通例の不満に対処する。
一実施形態において、連続プロセスは、個々の添加剤、化合物１、および化合物２を連
続インラインブレンダー中にロスインウエイト供給によって供給することによって出発す
る。このブレンダーから材料を連続的に運び、二軸スクリュー湿式造粒、乾燥、ミル加工
、顆粒外添加剤の添加、ブレンド、圧縮およびフィルムコーティングによって加工する。
例えば、一実施形態において、化合物１および化合物２を含む錠剤は、下記のフローチ
ャートによって連続的に調製され得る。
この例示的な混和物の成分のそれぞれを、上におよび下記の実施例において記載する。
さらに、混和物は、任意選択の添加物、例えば、上におよび下記の実施例において記載さ
れているような、１種もしくは複数種の着色剤、１種もしくは複数種の香味剤、および／
または１種もしくは複数種の香料を含むことができる。いくつかの実施形態において、混
和物中のこれらの成分のそれぞれ（および任意の任意選択の添加物）の相対濃度（例えば
、重量％）をまた、上におよび下記の実施例において提示する。混和物を構成する成分は
、逐次的にまたは添加の任意の組合せで提供することができ、成分または成分の組合せは
、任意の順序で提供することができる。一実施形態において、滑沢剤は、混和物に加える
最後の構成要素である。
別の実施形態において、混和物は、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物
２の固体分散物と、添加剤（結合剤、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填
剤）の任意の１種または複数種との組成物を含み、これらの成分のそれぞれは、粉末形態
で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍもしくはそれ未満（例えば
、１５０μｍもしくはそれ未満、１００μｍもしくはそれ未満、５０μｍもしくはそれ未
満、４５μｍもしくはそれ未満、４０μｍもしくはそれ未満、または３５μｍもしくはそ
れ未満）の平均または平均的直径を有する粒子として提供される）。
別の実施形態において、混和物を錠剤へと圧縮することは、枠（例えば、型）を混和物
で充填し、圧力を混和物にかけることによって達成される。ダイプレス機または他の同様
の装置を使用して、これを達成することができる。いくつかの実施形態において、化合物
１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤の混和物は
、最初に顆粒形態に加工することができる。次いで、顆粒は、サイズ分けされ、そして、
錠剤へと圧縮されてもよく、製薬技術における公知の方法によってカプセル化のために製
剤化されてもよい。フォーム中の混和物への加圧は、それぞれの圧縮の間に同じ圧力を使
用して、または圧縮の間に異なる圧力を使用して繰り返すことができることがまた留意さ
れる。別の例において、粉末状成分または顆粒の混和物は、十分な圧力をかけ、約３０分
で約５０％もしくはそれを超えて（例えば、約３０分で約５５％もしくはそれを超えて、
または約３０分で約６０％もしくはそれを超えて）溶解する錠剤を形成させるダイプレス
機を使用して圧縮することができる。例えば、ダイプレス機を使用して混和物を圧縮し、
少なくとも約５ｋＰ（少なくとも約５．５ｋＰ、少なくとも約６ｋＰ、少なくとも約７ｋ
Ｐ、少なくとも約１０ｋＰ、または少なくとも１５ｋＰ）の錠剤硬度を生じさせる。場合
によって、混和物を圧縮して、約５〜２０ｋＰの間の錠剤硬度を生じさせる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、
着色剤を含む、重量で、錠剤の約３．０重量％のフィルムコーティングでコーティングす
ることができる。場合によっては、錠剤をコーティングするために使用される着色剤の懸
濁液または溶液は、重量で、着色剤の懸濁液または溶液の約２０％ｗ／ｗの固体を含む。
またさらなる例において、コーティング錠剤は、ロゴ、他の画像もしくは文章でラベル付
けすることができる。
別の実施形態において、医薬組成物を生成する方法は、固体形態の混和物、例えば、粉
末状および／または液体成分の混和物、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合
物２を含む固体分散物と、結合剤、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤
から選択される１種または複数種の添加剤とを含む混和物を提供することと；混和物が実
質的に均質になるまで混和物を混合すること、ならびに混和物を顆粒形態に圧縮または圧
密化することとを含む。次いで、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を
含む固体分散物とを含む顆粒状組成物は、上にまたは下記の実施例において記載するよう
に、錠剤へと圧縮されてもよく、カプセル剤へと製剤化されてもよい。代わりに、医薬組
成物を生成する方法は、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分
散物、ならびに１種または複数種の添加剤、例えば、結合剤、賦形剤、界面活性剤、滑沢
剤、崩壊剤、および充填剤の混和物を提供することと；混和物が実質的に均質になるまで
混和物を混合すること、ならびに下記の実施例に記載の高剪断の湿った顆粒の圧密化プロ
セスを使用して混和物を顆粒形態に圧縮／圧密化することとを含む。医薬製剤、例えば、
本明細書に記載されるような錠剤を、本明細書に記載されている選択した添加剤に加えて
、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを組み込むこ
とによって調製された顆粒を使用して作製することができる。
いくつかの実施形態において、混和物を、手練り、ミキサー、ブレンダー、任意のこれ
らの組合せなどを使用して、撹拌、ブレンド、振盪などによって混合する。成分または成
分の組合せを逐次的に加えるとき、混合は、継続的添加の間に、成分の添加の間ずっと連
続的に、成分もしくは成分の組合せの全ての添加の後に、または任意のこれらの組合せで
行われ得る。混和物が実質的に均質な組成を有するまで、混和物を混合する。
別の実施形態において、本発明は、０．１ミクロン〜５０ミクロンの間の有意な粒径画
分を有する粒子を生成するのに適した空気圧を使用して、適切な通常のミル加工装置にお
いて、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む医
薬組成物をジェットミル加工することを含む。別の実施形態において、粒径は、０．１ミ
クロン〜２０ミクロンの間である。別の実施形態において、粒子サイズは、０．１ミクロ
ン〜１０ミクロンの間である。別の実施形態において、粒径は、１．０ミクロン〜５ミク
ロンの間である。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、２．０ミクロンの粒径Ｄ
５０を有する。
本発明の製剤は、嚢胞性線維症の有効な処置のための固定された投薬量の２種のＡＰＩ
を提供し、これはＦＤＡからわずかに２つだけの画期的治療薬指定のうちの１つを受けた
組合せであり、化合物２のアモルファス固体形態の少量の喪失によって測定すると驚くべ
き安定性を伴ってそれを行う組合せである。図４は、６０％の相対湿度での事前平衡化の
後で、時間と共に５０℃にてＰＣ−ＸＶＩＩでの化合物２の結晶化度の少ない量を示す。
１０００時間に近い時間の後でさえ、これらの条件下で、化合物２の５重量％未満が結晶
化した。図５は、ＰＣ−ＸＶＩＩについて、６０％の相対湿度での事前平衡化の後で６０
℃のより高い温度においてでさえ、これらの条件下で１０００時間に近い時間において、
化合物２の１０重量％未満が結晶化したことを示す。図６および図７は、ＰＣ−ＸＩＸに
ついての同様の結果を示す。したがって、本製剤は、驚くほどに安定な医薬組成物中の固
定された投薬量の２つの画期的なＡＰＩの利便性を提供する。このような製剤は、患者コ
ンプライアンスを増加させ、これは疾患の有効な処置と直接関連する。
上記のように調製した剤形を、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅ
ｉａ２９巻、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎ
ｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．、２００５年（「ＵＳＰ」）におけ
る試験７１１「溶解」に従ってインビトロの溶解評価に供し、活性物質が剤形から放出さ
れる速度を決定することができる。活性物質の含有量および不純物レベルは、技術、例え
ば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって好都合に測定される。
いくつかの実施形態において、本発明は、包装材料、例えば、高密度ポリエチレン（Ｈ
ＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および／もしくはポリプロピレン、ならびに
／またはガラス、グラシンホイルの容器および閉じるもの、ならびに、アルミニウムもし
くは高密度ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）から構成されるアルミニウムパウチ、および、ブリ
スターまたはストリップなど（これらは、任意選択で乾燥剤、ポリエチレン（ＰＥ）、ポ
リ二塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣなどを含む）の使用を含む。
これらのパッケージ材料を使用して、製薬技術において通常用いられる化学的または物理
的滅菌技術を使用してパッケージおよびその内容物の適当な無菌化の後で、様々な医薬組
成物および製剤を無菌の様式で貯蔵することができる。
医薬組成物を投与する方法
一態様において、本発明の医薬組成物は、１日１回または約２４時間毎に患者に投与す
ることができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、１日２回患者に投与することができ
る。代わりに、本発明の医薬組成物は、約１２時間毎に投与することができる。これらの
医薬組成物は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇの化合物１形態Ｉ；および約２５ｍｇ、
５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの実質
的にアモルファスの化合物２を含有する経口製剤として投与される。この態様において、
化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２に加えて、医薬組成物は、充填剤
；崩壊剤；界面活性剤；結合剤；および滑沢剤（医薬組成物が顆粒剤であるか錠剤である
かに依存して）を含む。例えば、４００ｍｇの化合物１形態Ｉの用量は、２００ｍｇの化
合物１形態Ｉをそれぞれが含有する２つの本発明の錠剤を含み得る。２５０ｍｇの実質的
にアモルファスの化合物２の用量は、１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそ
れぞれが含有する２つの本発明の錠剤を含み得る。
本発明の化合物ならびに薬学的に許容される組成物および製剤は、併用療法において用
いることができることをまた理解されたい。すなわち、化合物１形態Ｉ、および実質的に
アモルファスの化合物２の固体分散物、ならびにその薬学的に許容される組成物は、１つ
または複数の他の所望の療法または医療手順と同時にか、その前にか、またはそれに続い
て投与することができる。
一実施形態において、さらなる治療剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏ
ｄｉａｌａｔｏｒ）、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、化合物１形態Ｉおよび実質的に
アモルファスの化合物２以外のＣＦＴＲ活性を誘発する化合物、または栄養剤から選択さ
れる。
一実施形態において、さらなる剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］
［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インド
ール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。別の実施形態において、さらな
る剤は、４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸である。
別の実施形態において、さらなる剤は、表１から選択される。

別の実施形態において、さらなる剤は、上記の剤の任意の組合せである。例えば、組合
せは、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物とを含む本発明
の医薬組成物または錠剤を含んでもよく、さらなる治療剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジ
フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−
イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。別の例に
おいて、組合せは、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物と
を含む本発明の医薬組成物または錠剤を含んでもよく、さらなる治療剤は、４−（３−（
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロ
パンカルボキサミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸である。別の例において、組合
せは、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物とを含む本発明
の医薬組成物または錠剤を含んでもよく、さらなる治療剤は、表１からの化合物のいずれ
かの１つ、すなわち、表１の化合物１〜１４、または任意のこれらの組合せである。
別の実施形態において、さらなる剤は、表１から選択される。

別の実施形態において、さらなる剤は、表２から選択される。
一実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質である。本明細書において有用な例
示的抗生物質には、トブラマイシンの吸入用粉末（ＴＩＰ）を含めたトブラマイシン、ア
ジスロマイシン、ｃａｙｓｔｏｎ、アズトレオナムのエアロゾル化形態を含めたアズトレ
オナム、アミカシンのリポソーム製剤を含めたアミカシン、吸入による投与に適したシプ
ロフロキサシンの製剤を含めたシプロフロキサシン、レボフロキサシンのエアロゾル化製
剤を含めたレボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌａｘａｃｉｎ）、ならびに２種の抗生物質の
組合せ、例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシンが含まれる。
別の実施形態において、さらなる剤は、粘液溶解剤である。本明細書において有用な例
示的粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が含まれる。
別の実施形態において、さらなる剤は、気管支拡張剤である。例示的な気管支拡張剤（
ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌｔｏｒｓ）には、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール（ｍ
ｅｔａｐｒｏｔｅｎｅｒｏｌ）、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テル
ブタリン（ｔｅｔｒａｂｕｌｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）が含まれる。
別の実施形態において、さらなる剤は、肺気道表面液体の回復において有効である。こ
のような剤は、細胞に入るおよび細胞を出る塩の動きを改善し、肺気道中の粘液がより水
和され、したがって、より容易に取り除かれることを可能とする。例示的なこのような剤
には、高張食塩水、デヌホソル四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−
２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−
ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピ
リミジン−１−イル）−３、４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロ
キシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］ハイドロジェンホスファート）、また
はｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（マンニトールの吸入用製剤）が含まれる。
別の実施形態において、さらなる剤は、抗炎症剤、すなわち、肺における炎症を低減さ
せることができる剤である。本明細書において有用な例示的なこのような剤には、イブプ
ロフェン、ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグ
リタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシンバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）
が含まれる。
別の実施形態において、さらなる剤は、化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの
化合物２を含む固体分散物、すなわち、ＣＦＴＲ活性を誘発または増強する効果を有する
剤以外の、ＣＦＴＲ活性を増強または誘発する化合物である。例示的なこのような剤には
、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド、
デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼ阻害剤）、およびコビプロストン（７−
｛（２Ｒ、４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチル
ペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−
イル｝ヘプタン酸）が含まれる。
別の実施形態において、さらなる剤は、栄養剤である。例示的な栄養剤には、Ｐａｎｃ
ｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録
商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）を含めたパンクレリパーゼ（膵酵素（ｐａｎｃｒ
ｅａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）補充）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（以前は、
Ｔｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン
吸入が含まれる。一実施形態において、さらなる栄養剤は、パンクレリパーゼである。
別の実施形態において、さらなる剤は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファ
ミド、４−フェニルブチレート、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、Ｐｈｉｌ
ｏｘｉｎ Ｂ、ゲニステイン（ｇｅｎｉｅｓｔｅｉｎ）、アピゲニン、ｃＡＭＰ／ｃＧＭ
Ｐ増強物質または誘発物質、例えば、ロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラ
フィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロール、およびサルメテロール（ａ
ｌｍｅｔｅｒｏｌ）、デオキシスペルグアリン、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、
プロテオソーム阻害剤、例えば、エポキソマイシン、ラクタシスチンなどから選択される
化合物である。
別の実施形態において、さらなる剤は、３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）
−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；５−アミノ−６’−メチル−３−トリ
フルオロメチル−［２，３］ビピリジニル−６−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−シクロプロピル
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（ト
リフルオロメチル）ピコリンアミド；３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−５−（トリフル
オロメチル）ピコリンアミド；３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリ
フルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニ
ル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−（２，
４−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ
）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３
−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−５，６−
ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−５，６−ビス−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；（Ｓ）−３−アミノ−６−エトキシ
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（ト
リフルオロメチル）ピコリンアミド；３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル
−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ト
リフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−５，６−ビス−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−５，６−ビス−トリフルオロメチル−ピ
リジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チル−プロピル）−アミドから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である
。別の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される、
米国特許第８，２４７，４３６号および国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１１１３８９４号に
開示されている化合物である。
別の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される、
ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２０３５１５８号、第ＷＯ２００９０７４５７５号、第ＷＯ２０
１１０２８７４０号、第ＷＯ２００９１５０１３７号、第ＷＯ２０１１０７９０８７号、
または第ＷＯ２００８１３５５５７号に開示されている上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａ
ｃ）モジュレーターであり得る。
他の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される、
ＷＯ２００４０２８４８０、ＷＯ２００４１１０３５２、ＷＯ２００５０９４３７４、Ｗ
Ｏ２００５１２０４９７、またはＷＯ２００６１０１７４０に開示されている化合物であ
る。別の実施形態において、さらなる剤は、ＣＦＴＲ誘発もしくは増強活性を示すベンゾ
［ｃ］キノリジニウム誘導体、またはＣＦＴＲ誘発もしくは増強活性を示すベンゾピラン
誘導体である。別の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に
援用される、米国特許第７，２０２，２６２号、米国特許第６，９９２，０９６号、ＵＳ
２００６０１４８８６４、ＵＳ２００６０１４８８６３、ＵＳ２００６００３５９４３、
ＵＳ２００５０１６４９７３、ＷＯ２００６１１０４８３、ＷＯ２００６０４４４５６、
ＷＯ２００６０４４６８２、ＷＯ２００６０４４５０５、ＷＯ２００６０４４５０３、Ｗ
Ｏ２００６０４４５０２、またはＷＯ２００４０９１５０２に開示されている化合物であ
る。別の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される
、ＷＯ２００４０８０９７２、ＷＯ２００４１１１０１４、ＷＯ２００５０３５５１４、
ＷＯ２００５０４９０１８、ＷＯ２００６０９９２５６、ＷＯ２００６１２７５８８、ま
たはＷＯ２００７０４４５６０に開示されている化合物である。
一実施形態において、４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態に
おいて、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば
、４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投
与は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物
２をそれぞれが含有する２つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は
、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例
えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしく
は１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合
物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む２つ
の錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、２つの錠剤を一日
の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、１つの錠剤
を、１２時間毎に投与する。
一実施形態において、４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２を、それを必要としている被験体に投与し得る。これらの実施形態にお
いて、投薬量は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および２５０ｍｇの実質的にアモルファ
スの化合物２をそれぞれが含有する２つの錠剤の投与によって達成され得る。一実施形態
において、錠剤は、１２時間毎に１回投与される。別の実施形態において、投薬量はまた
、１００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそ
れぞれが含有する２つの錠剤を１２時間毎に投与することによって達成され得る。別の実
施形態において、投薬量はまた、化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２
を別個の錠剤で投与することによって達成され得る。例えば、投薬量は、２００ｍｇの化
合物１形態Ｉを含有する２つの錠剤、ならびに１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合
物２を含有する４つの錠剤、または１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含有
する２つの錠剤および１００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含有する２つの錠
剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、
または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満
、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期
間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む２つの錠剤、お
よび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む４つの錠剤を、１日当たり患者
に投与し得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む２つの錠剤を、
１日当たり患者に投与してもよく、１５０ｍｇおよび１００ｍｇの実質的にアモルファス
の化合物２を含む２つの錠剤を、１日当たり２回患者に投与し得る。さらなる実施形態に
おいて、２つの錠剤を一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施
形態において、２００ｍｇの化合物１を含む１つの錠剤を、１２時間毎に投与し、１５０
ｍｇおよび１００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む２つの錠剤を、１２時間
毎に投与する。
一実施形態において、３００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態に
おいて、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば
、３００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投
与は、１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物
２をそれぞれが含有する２つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は
、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例
えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしく
は１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、１５０ｍｇの化合
物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む２つ
の錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、２つの錠剤を一日
の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、１つの錠剤
を、１２時間毎に投与する。
一実施形態において、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態に
おいて、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば
、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投
与は、１２時間毎に、１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２をそれぞれが含有する２つの錠剤を投与することによって達成され得る
。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続
してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２
８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、１
５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれ
ぞれが含む４つの錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、４
つの錠剤を一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態におい
て、２つの錠剤を、１２時間毎に投与する。
一実施形態において、８００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態に
おいて、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば
、８００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投
与は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物
２をそれぞれが含有する４つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は
、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例
えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしく
は１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合
物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む４つ
の錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、４つの錠剤を一日
の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、２つの錠剤
を、投与する機会毎に投与し、１日当たり２回の投与する機会が存在する。さらなる実施
形態において、８００ｍｇの化合物１および５００ｍｇの化合物２は、２００ｍｇの化合
物１および１２５ｍｇの化合物２をそれぞれが含む２つの錠剤を１日２回（ＢＩＤ）投与
することによって患者に投与する。さらなる実施形態において、８００ｍｇの化合物１お
よび５００ｍｇの化合物２は、２００ｍｇの化合物１および１２５ｍｇの化合物２をそれ
ぞれが含む２つの錠剤を１２時間毎に（ｑ１２ｈ）投与することによって患者に投与する
。
一実施形態において、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態に
おいて、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば
、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投
与は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合
物２をそれぞれが含有する３つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間
は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、
例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もし
くは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化
合物１形態Ｉ、および８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む
３つの錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、３つの錠剤を
一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、３つの
錠剤を、同時に投与する。
一実施形態において、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２を、それを必要としている被験体に投与し得る。これらの実施形態にお
いて、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば、
６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投与
は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物
２をそれぞれが含有する３つの錠剤を投与し、それに続いて１２５ｍｇの化合物２をそれ
ぞれが含む２つのさらなる錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾
患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば
、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１
カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１
形態Ｉおよび８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む３つの錠
剤を毎日（ｑｄ）、ならびに１２５ｍｇの化合物２をそれぞれが含む２つの錠剤を１２時
間毎に（ｑ１２ｈ）投与することによって、６００ｍｇの化合物１を毎日（ｑｄ）投与し
得、２５０ｍｇの化合物２を１日２回（ｂｉｄ）投与し得る。一実施形態において、２０
０ｍｇの化合物１形態Ｉおよび８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞ
れが含む３つの錠剤を毎日（ｑｄ）、ならびに１２５ｍｇの化合物２をそれぞれが含む２
つの錠剤を１２時間毎に（ｑ１２ｈ）投与することによって、６００ｍｇの化合物１を毎
日（ｑｄ）投与し得、２５０ｍｇの化合物２を１２時間毎に（ｑ１２ｈ）投与し得る。
これらの組合せは、嚢胞性線維症を含めた本明細書に記載されている疾患を処置するの
に有用である。これらの組合せはまた、本明細書に記載されているキットにおいて有用で
ある。別の態様において、本発明は、化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化
合物２を含む固体分散物、および別個のさらなる治療剤またはその医薬組成物を含む、本
発明の医薬組成物または錠剤を含むキットを特徴とする。別の実施形態において、本発明
の医薬組成物または錠剤、別個のさらなる治療剤またはその医薬組成物は、別個の容器中
にある。別の実施形態において、別個の容器は、ボトルである。別の実施形態において、
別個の容器は、バイアルである。別の実施形態において、別個の容器は、ブリスターパッ
クである。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として
含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示されている組成
物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在
する量の約５０％〜１００％の範囲である。
組成物の治療上の使用
一態様において、本発明はまた、患者において疾患を処置するか、その重症度を低くす
るか、またはそれを対症的に処置する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の医薬
組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含み、ここで、上記疾
患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙によって誘発されるＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔
炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こさ
れる男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（Ａ
ＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解の欠乏、例えば、プ
ロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理の欠乏、例えば、家族性高コレステ
ロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、
例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス、クリグラ
ー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍ
ｉａ）、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉ
ｄａｓｅ）欠乏、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシス（ｇｌｙｃａｎｏｓ
ｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン
血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、
腎性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウ
ス−メルツバッヘル（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、神経変性疾患
、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺
（ｐｌａｓｙ）、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン
、脊髄小脳失調症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ ａｔａｘｉａ）Ｉ型、球脊髄性筋
萎縮症、歯状核赤核（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ）淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジスト
ロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオン
タンパク質処理の欠陥による）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、
ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治癒機転
および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収の低減および骨沈着の増加を含めた）、ゴーラム
症候群、クロライドチャネル病、例えば、先天性筋強直症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃ
ｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、リソソーム蓄
積症、アンジェルマン症候群、ならびに線毛の構造および／または機能の遺伝性障害のた
めの用語である、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知である）、内
臓逆位を伴わないＰＣＤ、および線毛無形成を含めた、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）か
ら選択される。
一態様において、本発明はまた、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ま
しくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において疾患を処置するか、その重症度を
低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を提供し、疾患は、全般てんかん熱性（
ｆｅｒｂｒｉｌｅ）けいれんプラス（ＧＥＦＳ＋）、全般（ｇｅｎｅｒａｌ）てんかん熱
性（ｆｅｒｂｉｌｅ）および無熱性（ａｆｅｒｂｒｉｌｅ）けいれん、筋強直症、先天性
パラミオトニア、カリウム惹起性筋強直症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、ＬＱＴＳ、
ＬＱＴＳ／ブルガダ症候群、聾を伴う常染色体優性ＬＱＴＳ、常染色体劣性ＬＱＴＳ、異
形症のフィーチャを伴うＬＱＴＳ、先天性および後天性ＬＱＴＳ、チモシー症候群、乳児
期の持続性高インスリン性低血糖症（ｈｙｐｏｌｇｌｙｃｅｍｉａ）、拡張型心筋症、常
染色体優性ＬＱＴＳ、デント病、大理石骨病、バーター症候群ＩＩＩ型、中心コア病、悪
性高体温症、ならびにカテコールアミン作動性多形性頻拍から選択される。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝
子変異Ｎ１３０３Ｋ、ΔＩ５０７、またはＲ５６０Ｔを有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝
子変異Ｇ５５１Ｄを有する。別の実施形態において、患者は、Ｇ５５１Ｄにおいてホモ接
合型である。別の実施形態において、患者は、Ｇ５５１Ｄにおいてヘテロ接合型であり、
他のＣＦＴＲ遺伝子変異は、ΔＦ５０８、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ
１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−
＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、
ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３
３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔのいずれか１つであ
る。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝
子変異ΔＦ５０８を有する。別の実施形態において、患者は、ΔＦ５０８においてホモ接
合型である。別の実施形態において、患者は、ΔＦ５０８においてヘテロ接合型であり、
他のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ
１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−
＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、
ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３
３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔのいずれか１つであ
る。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、
Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ
５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１
１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５
７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２
７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−
＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１
Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２
５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、
３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ
−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、
３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３
Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１
６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶ
Ｓ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３
Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、
Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ
５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択される
ＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様の一実施形態において、本発明は、化合物１をＧ
１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５
４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する患者に
投与することを含む、ＣＦＴＲを処置する方法を提供する。一態様において、本発明は、
有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを
含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを
対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９
Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様のいくつかの実施形態において
、方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の
増加を生じさせる。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、
Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、
Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ
１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様
の一実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送の１０％に等しいかまた
は１０％を超えるクロライド輸送の増加を生じさせる。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１
Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１
＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４０
０５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ
、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１
Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ
、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６
ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１
３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１
８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１
Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝
子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を
患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置す
るか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は
、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２
７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子
変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患
者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置する
か、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、
２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異
を有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、
Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ
５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１
１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５
７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２
７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−
＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１
Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２
５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、
３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ
−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、
３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３
Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１
６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶ
Ｓ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３
Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、および
Ｇ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、
Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ
５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択される
ＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択され
るヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物
または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線
維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象
とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ
１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子
変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ
変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患
者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置する
か、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、
Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、なら
びに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有す
る。この態様のいくつかの実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送に
対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、
Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、
Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ
１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０
８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様
の一実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送の１０％に等しいかまた
は１０％を超えるクロライド輸送の増加を生じさせる。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１
Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１
＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４０
０５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ
、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１
Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ
、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６
ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１
３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１
８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１
Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝
子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴ
Ｒ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を
患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置す
るか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は
、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２
７２−２６Ａ−＞Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変
異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変
異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者
、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか
、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２
７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、
ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、
Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ
５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１
１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５
７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２
７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−
＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１
Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２
５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、
３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ
−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、
３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３
Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１
６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶ
Ｓ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３
Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、および
Ｇ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、
Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ
５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択される
ＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物
または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線
維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象
とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ
１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子
変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患
者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置する
か、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、
Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有す
る。この態様のいくつかの実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送に
対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、
Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、
Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ
１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様
の一実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送の１０％に等しいかまた
は１０％を超えるクロライド輸送の増加を生じさせる。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１
Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１
＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４０
０５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ
、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１
Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ
、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６
ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１
３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１
８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１
Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝
子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を
患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置す
るか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は
、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２
７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子
変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患
者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置する
か、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、
２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異
を有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、
Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ
５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１
１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５
７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２
７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−
＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１
Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２
５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、
３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ
−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、
３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３
Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１
６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶ
Ｓ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３
Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、および
Ｇ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、および
Ｇ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、
Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ
５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択される
ＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択され
る１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本
発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者
において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処
置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、
Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択され
るＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択さ
れる１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の
本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患
者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に
処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選
択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから
選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のいくつかの実施形態
において、方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１
０倍超の増加を生じさせる。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、
Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、
Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ
１２７０ＮおよびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８
、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有
する。この態様の一実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送の１０％
に等しいかまたは１０％を超えるクロライド輸送の増加を生じさせる。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましく
は、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症
度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１
Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１
＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４０
０５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ
、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１
Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ
、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６
ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１
３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１
８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１
Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝
子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは
複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組
成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞
性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を
対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋
５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択される
ＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択され
る１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本
発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者
において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処
置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇか
ら選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄ
から選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。
ある特定の実施形態において、化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化合物
２の固体分散物を含む本発明の薬学的に許容される組成物または錠剤は、呼吸性および非
呼吸性上皮の頂端膜において残留ＣＦＴＲ活性を示す患者において嚢胞性線維症を処置す
るか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。上皮表
面における残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当技術分野において公知の方法、例えば、標準的
な電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を使用して容易に検出することができ
る。このような方法は、インビボもしくはエキソビボでの電気生理学的技術、汗もしくは
唾液のＣｌ−濃度の測定、または細胞表面密度をモニターするためのエキソビボでの生化
学的もしくは組織化学的技術を使用してＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用
して、残留ＣＦＴＲ活性は、最も一般の変異である△Ｆ５０８、ならびに他の変異、例え
ば、Ｇ５５１Ｄ変異、またはＲ１１７Ｈ変異についてホモ接合型またはヘテロ接合型であ
る患者を含めて、種々の異なる変異についてヘテロ接合型またはホモ接合型である患者に
おいて容易に検出することができる。ある特定の実施形態において、化合物１形態Ｉと、
実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む薬学的に許容される組成物ま
たは錠剤は、残留ＣＦＴＲ活性をほとんど示さないかもしくは全く示さない患者において
嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するの
に有用である。ある特定の実施形態において、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファス
の化合物２を含む固体分散物とを含む薬学的に許容される組成物または錠剤は、呼吸性上
皮の頂端膜において残留ＣＦＴＲ活性をほとんど示さないかもしくは全く示さない患者に
おいて嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置
するのに有用である。
別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法を使用して誘発
または増強された残留ＣＦＴＲ活性を有する患者において嚢胞性線維症を処置するかまた
はその重症度を低くするのに有用である。別の実施形態において、本発明の化合物および
組成物は、遺伝子治療を使用して誘発または増強される残留ＣＦＴＲ活性を有する患者に
おいて嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低くするのに有用である。このよう
な方法は、細胞表面において存在するＣＦＴＲの量を増加させ、それによって、患者にお
ける今まで存在していなかったＣＦＴＲ活性を誘発するか、または患者における現存する
レベルの残留ＣＦＴＲ活性を増強する。
一実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物１形態Ｉと、実質的にアモ
ルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む本発明の医薬組成物および錠剤は、残留Ｃ
ＦＴＲ活性を示すある特定の遺伝子型、例えば、Ｉ型変異（合成せず）、ＩＩ型変異（誤
った折り畳み）、ＩＩＩ型変異（レギュレーションもしくはゲート開閉の異常）、ＩＶ型
変異（コンダクタンスの変化）、またはＶ型変異（合成の低減）の範囲内の患者において
嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低くするのに有用である。
一実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物１形態Ｉと、実質的にアモ
ルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む本発明の医薬組成物および錠剤は、ある特
定の臨床的表現型、例えば、上皮の頂端膜における残留ＣＦＴＲ活性の量に典型的には相
関する中程度から軽度の臨床的表現型の範囲内の患者において嚢胞性線維症を処置するか
、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。このような
表現型は、十分な膵機能を示す患者を含む。
一実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物１形態Ｉと、実質的にアモ
ルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む本発明の医薬組成物および錠剤は、十分な
膵機能、特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度肺疾患と診断された患者を
処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用であり、
患者は、残留ＣＦＴＲ活性を示す。
一実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物１形態Ｉと、実質的にアモ
ルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む本発明の医薬組成物および錠剤は、十分な
膵機能、特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度肺疾患と診断された患者を
処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用であり、
患者は、野性型ＣＦＴＲを有する。
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性のモジュレーションは、ＣＦＴＲにおける変異に
よって直接もたらされない他の疾患、例えば、ＣＦＴＲによって媒介される分泌性疾患お
よび他のタンパク質フォールディング疾患に対して有益であり得る。これらには、以下に
限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン
症候群が含まれる。ＣＯＰＤは、進行性であり完全に可逆的でない気流の制限によって特
性決定される。気流の制限は、粘液分泌過多、気腫、および細気管支炎によるものである
。変異または野性型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤにおいて一般である粘液分泌過多
および粘液線毛クリアランスの異常についての有望な処置を提供する。具体的には、ＣＦ
ＴＲに亘るアニオン分泌の増加は、気道表面液体への流体輸送を促進し、粘液および最適
化された線毛間流体粘度を水和させ得る。これは、増進された粘液線毛クリアランス、お
よびＣＯＰＤと関連する症状の低減をもたらす。ドライアイ疾患は、涙の水分生成の減少
および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンのプロファイルによって特性決定される
。ドライアイには多くの原因が存在し、これらのいくつかには、年齢、レーシック眼手術
、関節炎、医薬品、化学外傷／熱傷、アレルギー、ならびに疾患、例えば、嚢胞性線維症
およびシェーグレン症候群が含まれる。ＣＦＴＲによるアニオン分泌の増加は、角膜内皮
細胞および目の周りの分泌腺からの流体輸送を増進し、角膜の水和を増加する。これは、
ドライアイ疾患と関連する症状を軽減するのを助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が
、目、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸を含めた体中の水分を生じさせる腺を攻
撃する自己免疫疾患である。症状は、乾燥した目、口、および膣、ならびに肺疾患を含む
。この疾患はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐ
ｕｓ）、全身性硬化症、および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎と
関連する。タンパク質トラフィッキングの欠陥が疾患をもたらすと考えられており、この
ために処置の選択肢は限定される。ＣＦＴＲ活性の増強物質または誘発物質は、疾患によ
って苦しめられる様々な器官を水和し得、そして、関連する症状を高めるのを助け得る。
一実施形態において、本発明は、チャネルと医薬組成物ＰＣ−Ｉ〜ＰＣ−ＸＸＶのいず
れか１つとを接触させることを含む、インビトロまたはインビボでのアニオンチャネル活
性を増強または誘発する方法に関する。別の実施形態において、アニオンチャネルは、ク
ロライドチャネルまたは重炭酸塩チャネルである。別の実施形態において、アニオンチャ
ネルは、クロライドチャネルである。
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、感染症の重症度、特定
の剤、その投与形式などに依存して被験体毎に変わる。本発明の化合物は好ましくは、投
与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬量単位形態で製剤される。「投薬量単位
形態」という表現は、本明細書において使用する場合、処置を受ける患者に適した剤の物
理的個別単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、妥当な医
学的判断の範囲内で主治医が決定することが理解される。任意の特定の患者または生物体
についての特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いる特定の
化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食
事；用いる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排せつ率；処置の期間；用いる
特定の化合物と組み合わせて、または同時発生的に使用する薬物、ならびに医学の技術分
野において周知の同様の要因を含めた種々の要因に依存して決まる。「患者」という用語
は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒ
トを意味する。
化合物の名称が化合物の構造を正しく説明し得ない場合、本出願のどこにおいても、構
造が名称に取って代わり、優先する。
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
化合物１形態ＩのＸ線回折（ＸＲＤ）データは、ＨＩ−ＳＴＡＲ二次元検出器およびフ
ラットグラファイトモノクロメーターを有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ＤＩＳＣＯＶＥＲ粉末
回折計で集めた。Ｋαの放射を伴うＣｕシールド管を、４０ｋＶ、３５ｍＡにて使用した
。試料を、ゼロバックグラウンドシリコンウエハー上に２５℃にて置いた。各試料につい
て、２つのデータフレームを、２つの異なるθ２角度、８°および２６°にて１２０秒で
それぞれ集めた。データをＧＡＤＤＳソフトウェアで統合し、ＤＩＦＦＲＡＣＴｐｌｕｓ
ＥＶＡソフトウェアでマージした。報告したピーク位置についての不確実性は、±０．２
度である。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
化合物１形態Ｉの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）データを、ＤＳＣ Ｑ１００Ｖ９．６
Ｂｕｉｌｄ２９０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使
用して集めた。温度をインジウムで較正し、熱容量をサファイアで較正した。３〜６ｍｇ
の試料を、１つのピンホールを有する蓋を使用して圧着したアルミニウムパン中へと量り
分けた。試料を１．０℃／分の加熱速度で５０ｍｌ／分の窒素ガスパージを伴って、２５
℃〜３５０℃でスキャンした。データを、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｑ Ｓ
ｅｒｉｅｓＴＭバージョン２．２．０．２４８ソフトウェアによって集め、Ｕｎｉｖｅｒ
ｓａｌ分析ソフトウェアバージョン４．１Ｄ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ
Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）によって分析した。報告した数は、単一の分析を表す。
化合物１形態Ｉの単結晶構造の決定
回折データは、シールド管Ｃｕ Ｋ−アルファ源およびＡｐｅｘ ＩＩ ＣＣＤ検出器
を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｐｅｘ ＩＩ回折計で得た。ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌ
ｄｒｉｃｋ， Ｇ．Ｍ．、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．、（２００８年）Ａ６４巻、１１２〜
１２２頁）を使用して、構造を解析および精密化した。消滅則および強度統計に基づいて
、構造をＰ２１／ｎ空間群において解析および精密化した。
Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム［またはＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２］、トルエン中の６５重量％
溶液）は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸は、Ｓａｌｔｉｇ
ｏ（Ｌａｎｘｅｓｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの関連会社）から購入した。
化合物１の調製
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールの調製
市販の２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．０当
量）を、トルエン（１０容量）中でスラリーにした。温度を１５〜２５℃に維持する速度
で、Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（２当量）を添加漏斗によって加えた。添加の終了後、
温度を４０℃に２時間（ｈ）上昇させ、次いで１０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ水溶液（ａｑ
）（４．０当量）を添加漏斗によって注意深く加え、温度を４０〜５０℃に維持した。さ
らに３０分（ｍｉｎ）間撹拌した後、層を４０℃にて分離させた。有機相を２０℃に冷却
し、次いで、水（２×１．５容量）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し
、粗（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールを得
て、これを次のステップにおいて直接使用した。
５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールの調製
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノール（１．
０当量）を、ＭＴＢＥ（５容量）に溶解させた。触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｏｌ％）を加え、ＳＯＣｌ２（１．２当量）を添加漏斗に
よって加えた。反応器中の温度を１５〜２５℃に維持する速度で、ＳＯＣｌ２を加えた。
温度を３０℃に１時間上昇させ、次いで、２０℃に冷却した。温度を３０℃より低く維持
する間に、水（４容量）を添加漏斗によって加えた。さらに３０分間撹拌した後、層を分
離させた。有機層を撹拌し、１０％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨ水溶液（４．４容量）を加えた
。１５〜２０分間撹拌した後、層を分離させた。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、濃縮し、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオ
キソールを得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの
調製
５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１当量）のＤ
ＭＳＯ（１．２５容量）溶液を、温度を３０〜４０℃の間に維持しながら、ＤＭＳＯ（３
容量）中のＮａＣＮ（１．４当量）のスラリーに加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで
、水（６容量）を加え、それに続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４
容量）を加えた。３０分間撹拌した後、層を分離した。水層を、ＭＴＢＥ（１．８容量）
で抽出した。合わせた有機層を水（１．８容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、濃縮し、粗（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
アセトニトリル（９５％）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテ
ート−アセトニトリルの合成
反応器を窒素でパージし、９００ｍＬのトルエンを入れた。溶媒を窒素散布によって１
６時間以上脱気した。次いで、反応器に、Ｎａ３ＰＯ４（１５５．７ｇ、９４９．５ｍｍ
ｏｌ）を入れ、それに続いて、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７．
２８ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を入れた。ヘキサン中のｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの１
０％ｗ／ｗ溶液（５１．２３ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）を、窒素パージした添加漏斗から
１０分に亘り２３℃にて入れた。混合物を５０分間撹拌し、この時点で５−ブロモ−２，
２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（７５ｇ、３１６．５ｍｍｏｌ）を１分に
亘り加えた。さらに５０分間撹拌した後、混合物に５分に亘りシアノ酢酸エチル（７１．
６ｇ、６３３．０ｍｍｏｌ）を入れ、それに続いて水（４．５ｍＬ）を一度に入れた。混
合物を、７０℃に４０分に亘り加熱し、反応物から生成物への変換率（パーセント）につ
いて１〜２時間毎にＨＰＬＣによって分析した。完全な変換が観察された後（典型的には
、５〜８時間後に１００％変換）、混合物を２０〜２５℃に冷却し、セライトパッドを通
して濾過した。セライトパッドをトルエン（２×４５０ｍＬ）ですすぎ、合わせた有機物
を３００ｍＬに真空下で６０〜６５℃にて濃縮した。濃縮物に２２５ｍＬのＤＭＳＯを入
れ、溶媒の活発な蒸留が停止するまで、真空下で７０〜８０℃にて濃縮した。溶液を２０
〜２５℃に冷却し、ステップ２のための調製においてＤＭＳＯで９００ｍＬに希釈した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ − ７．１０ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ
， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ
， ３Ｈ）．
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの
合成
上記事項に由来する（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−１−エチルアセテート−アセトニトリルのＤＭＳＯ溶液に、内部温度を４０℃より低く
維持しながら、３ＮのＨＣｌ（６１７．３ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）を２０分に亘り入れた
。次いで、混合物を７５℃に１時間に亘り加熱し、変換率（％）についてＨＰＬＣによっ
て１〜２時間毎に分析した。＞９９％の変換が観察されたとき（典型的には、５〜６時間
後）、反応物を２０〜２５℃に冷却し、抽出中に、完全な相分離を可能とする十分な時間
をかけてＭＴＢＥ（２×５２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５％ＮａＣｌ
（２×３７５ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を、冷却したレシーバーフラスコを備えた
１．５〜２．５Ｔｏｒｒの減圧蒸留に適した機器に移した。溶液を真空下で＜６０℃にて
濃縮し、溶媒を除去した。次いで、このように得られた油から（２，２−ジフルオロ−１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを１２５〜１３０℃（オーブン
温度）および１．５〜２．０Ｔｏｒｒで蒸留した。（２，２−ジフルオロ−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１
，３−ベンゾジオキソール（２ステップ）から、９１．５％ＡＵＣのＨＰＬＣ純度（９５
％のｗ／ｗアッセイに対応する）で透明な油状物として収率６６％で単離した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．
４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．
２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）．
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカ
ルボニトリルの調製
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（
１．０当量）、５０重量％ＫＯＨ水溶液（５．０当量）、１−ブロモ−２−クロロエタン
（１．５当量）、およびＯｃｔ４ＮＢｒ（０．０２当量）の混合物を、７０℃にて１時間
加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＭＴＢＥおよび水で後処理した。有機相を、水
およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た。
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパ
ンカルボン酸の調製
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカ
ルボニトリルを、エタノール（５容量）中の６ＭのＮａＯＨ（８当量）を使用して８０℃
にて一晩加水分解した。混合物を室温に冷却し、エタノールを真空下で蒸発させた。残渣
を水およびＭＴＢＥに溶解させ、１ＭのＨＣｌを加え、層を分離した。次いで、ＭＴＢＥ
層を、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）（０．９７当量）で処理した。スラリーを０
℃に冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、対応するＤＣＨＡ塩を得た。塩をＭＴＢＥおよ
び１０％クエン酸中に入れて、全ての固体が溶解するまで撹拌した。層を分離し、ＭＴＢ
Ｅ層を水およびブラインで洗浄した。ヘプタンへの溶媒交換、それに続く濾過によって、
真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥の後で、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を得た。
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパ
ンカルボニルクロリドの調製
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパ
ンカルボン酸（１．２当量）を、トルエン（２．５容量）中でスラリーにし、混合物を、
６０℃に加熱した。ＳＯＣｌ２（１．４当量）を、添加漏斗によって加えた。３０分後に
、トルエンおよびＳＯＣｌ２を反応混合物から蒸留した。さらなるトルエン（２．５容量
）を加え、このように得られた混合物を再び蒸留し、生成物酸塩化物が油状物として残り
、これをそれ以上精製することなく使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの調製
２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．０当量）を、トルエン（１２容量）に溶解させ
た。Ｋ２ＣＯ３（４．８当量）を加え、それに続いて水（３．５容量）を加えた。このよ
うに得られた混合物を、Ｎ２の気流下で６５℃に１時間加熱した。次いで、３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．０５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・
ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１５当量）を加え、混合物を、８０℃に加熱した。２時間後、熱を
遮断し、水を加え（３．５容量）、層を分離させた。次いで、有機相を水（３．５容量）
で洗浄し、１０％メタンスルホン酸水溶液（２当量のＭｓＯＨ、７．７容量）で抽出した
。水相を５０％ＮａＯＨ水溶液（２当量）によって塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（８容量）で
抽出した。有機層を濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル
）ベンゾエート（８２％）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−
オキシドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．０当量
）を、ＥｔＯＡｃ（６容量）に溶解させた。水（０．３容量）を加え、それに続いて尿素
−過酸化水素（３当量）を加えた。次いで、無水フタル酸（３当量）を、反応器中の温度
を４５℃より低く維持する速度で混合物に少しずつ固体として加えた。無水フタル酸の添
加の完了の後、混合物を、４５℃に加熱した。さらに４時間撹拌した後、熱を遮断した。
添加漏斗によって、１０％ｗ／ｗのＮａ２ＳＯ３水溶液（１．５当量）を加えた。Ｎａ２
ＳＯ３の添加の完了後、混合物をさらに３０分間撹拌し、層を分離した。有機層を撹拌し
、１０％ｗｔ／ｗｔのＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を加えた。３０分間撹拌した後、層
を分離させた。有機相を１３％ｗ／ｖのＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機相を濾
過し、濃縮し、粗２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル
ピリジン−１−オキシド（９５％）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
の調製
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−
オキシド（１当量）およびピリジン（４当量）のアセトニトリル（８容量）溶液を、７０
℃に加熱した。メタンスルホン酸無水物（１．５当量）のＭｅＣＮ（２容量）溶液を、温
度を７５℃より低く維持しながら、５０分に亘り添加漏斗によって加えた。完全な添加の
後に、混合物をさらに０．５時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却させた。エ
タノールアミン（１０当量）を、添加漏斗によって加えた。２時間撹拌した後、水（６容
量）を加え、混合物を１０℃に冷却した。３時間撹拌した後、固体を濾過によって集め、
水（３容量）、２：１のアセトニトリル／水（３容量）、およびアセトニトリル（２×１
．５容量）で洗浄した。真空オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜
１％の差異）５０℃にて乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピ
リジン−２−イル）ベンゾエートを赤黄色の固体として得た（５３％収率）。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）−シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチル
ベンゾエートの調製
上記の粗酸塩化物をトルエン（酸塩化物に基づいて２．５容量）に溶解させ、トルエン
（ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
に基づいて４容量）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２
−イル）ベンゾエート（１当量）、ＤＭＡＰ（０．０２当量）、およびトリエチルアミン
（３．０当量）の混合物に添加漏斗によって加えた。２時間後、水（ｔｅｒｔ−ブチル−
３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートに基づいて４容量）を
、反応混合物に加えた。３０分間撹拌した後、層を分離した。次いで、有機相を濾過し、
濃縮し、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブ
チルベンゾエートの濃厚な油状物（定量的粗収率）を得た。アセトニトリル（粗生成物に
基づいて３容量）を加え、結晶化が起こるまで蒸留した。水（粗生成物に基づいて２容量
）を加え、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過によって集め、１：１（容量で）のアセ
トニトリル／水（粗生成物に基づいて２×１容量）で洗浄し、フィルター上で、真空下で
部分的に乾燥した。真空オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％
の差異）６０℃にて乾燥させ、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１
，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン
−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートを茶色の固体として得た。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣ
Ｌ塩の調製
ＭｅＣＮ（３．０容量）中の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１
，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン
−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（１．０当量）のスラリーに、水（０．８３容量
）を加え、それに続いて濃ＨＣｌ水溶液（０．８３容量）を加えた。混合物を、４５±５
℃に加熱した。２４〜４８時間撹拌した後、反応が完了し、混合物を周囲温度に冷却させ
た。水（１．３３容量）を加え、混合物を撹拌した。固体を濾過によって集め、水（２×
０．３容量）で洗浄し、フィルター上で、真空下で部分的に乾燥した。真空オーブンにお
いて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％の差異）６０℃にて乾燥させ、３−（
６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シク
ロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌをオフ
ホワイトの固体として得た。
化合物１の１ＨＮＭＲスペクトルを図８に示し、図９は、ＨＣｌ塩としての化合物１の
１ＨＮＭＲスペクトルを示す。
下記の表２は、化合物Ｉについての１ＨＮＭＲデータを列挙する。
化合物１形態Ｉの調製
化合物１形態Ｉの調製、方法Ａ
水（１０容量）中の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジ
オキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イ
ル）安息香酸・ＨＣｌ（１当量）のスラリーを、周囲温度にて撹拌した。２４時間撹拌し
た後、試料を取り出した。試料を濾過し、固体を水（２回）で洗浄した。固体試料を、Ｄ
ＳＣ分析に供した。ＤＳＣ分析が形態Ｉへの完全な変換を示したとき、固体を濾過によっ
て集め、水（２×１．０容量）で洗浄し、フィルター上で、真空下で部分的に乾燥した。
次いで、真空オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％の差異）６
０℃にて乾燥させ、化合物１形態Ｉをオフホワイトの固体として得た（９８％収率）。１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７
．９９−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７
４−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−
７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３−１．５１ （ｍ
， ２Ｈ）， １．１９−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物１形態Ｉの調製、方法Ｂ
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベ
ンゾエート（１．０当量）のギ酸（３．０容量）溶液を、撹拌しながら７０±１０℃に８
時間加熱した。クロマトグラフ法によって、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベン
ゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メ
チルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート）の１．０％以下のＡＵＣがそのま
まであるとき、反応は完了したと見なした。混合物を周囲温度に冷却させた。溶液を水（
６容量）に加え、５０℃で加熱し、混合物を撹拌した。次いで、３−（６−（１−（２，
２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボ
キサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートのレベルが０．
８％以下（ＡＵＣ）になるまで、混合物を７０±１０℃に加熱した。固体を、濾過によっ
て集め、水（２×３容量）で洗浄し、フィルター上で、真空下で部分的に乾燥した。真空
オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％の差異）６０℃にて乾燥
させ、化合物１形態Ｉをオフホワイトの固体として得た。
化合物１形態ＩのＤＳＣトレースを図１０に示す。化合物１形態Ｉについての溶融は、
約２０４℃において起こる。
Ｘ線回折パターンを、化合物１形態Ｉの単結晶構造から計算し、図１に示す。表３は、
図１についての計算したピークを一覧表示する。
化合物１形態Ｉの実際のＸ線粉末回折パターンを、図２に示す。表４は、図２について
の実際のピークを一覧表示する。
化合物１形態Ｉの無色の結晶を、濃縮した１−ブタノール溶液を７５℃から１０℃に０
．２℃／分の速度で冷却することによって得た。０．５０×０．０８×０．０３ｍｍの寸
法を有する結晶を選択し、鉱油で浄化し、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔ上に乗せ、Ｂｒｕｋｅｒ
ＡＰＥＸ ＩＩシステム上の中央に置いた。逆格子空間において分離した４０フレーム
の３つのバッチを得て、配向マトリックスおよび最初の格子パラメーターを得た。最終格
子パラメーターを得て、完全なデータセットに基づいて精密化した。
逆格子空間の回折データセットは、各フレームについて３０秒の曝露を使用して、０．
５°ステップを使用して、０．８２Åの分解能まで得た。データは１００（２）Ｋで集め
た。強度の統合、および格子パラメーターの精密化は、ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを使用
して達成した。データ収集の後の結晶の観察は、分解の徴候を示さなかった。
単結晶Ｘ線分析に基づいた化合物１形態Ｉの立体配座的描写を、図１１に示す。化合物
１形態Ｉは、単斜晶、Ｐ２１／ｎであり、下記の単位格子寸法：ａ＝４．９６２６（７）
Å、ｂ＝１２．２９９（２）Å、ｃ＝３３．０７５（４）Å、β＝９３．９３８（９）°
、Ｖ＝２０１４．０Å３、Ｚ＝４を有する。構造データから計算した化合物１形態Ｉの密
度は、１００Ｋにて１．４９２ｇ／ｃｍ３である。
化合物２の調製
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６）の合成
エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２５）の調製
のための手順
化合物２３（４．７７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を、表面下Ｎ２流と共に、化合物２２（
１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）に滴下で添加し、エタノールを３０℃未満で０．５時間追い
出した。次いで、溶液を１００〜１１０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。混合物を６０
℃未満に冷却した後、ジフェニルエーテルを加えた。このように得られた溶液を、表面下
Ｎ２流と共に、２２８〜２３２℃に１．５時間加熱したジフェニルエーテルに滴下で添加
し、エタノールを追い出した。混合物を２２８〜２３２℃にてさらに２時間撹拌し、１０
０℃未満に冷却し、次いで、ヘプタンを加え、生成物を沈殿させた。このように得られた
スラリーを３０℃にて０．５時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、ケークをヘプタンで
洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物２５を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭ
ＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ １２．２５ （ｓ）， δ ８．４９ （ｄ），
δ ８．１０ （ｍ）， δ ７．６４ （ｍ）， δ ７．５５ （ｍ）， δ ７
．３４ （ｍ）， δ ４．１６ （ｑ）， δ １．２３ （ｔ）．
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６）の調製のための手順

方法１
化合物２５（１．０当量）を、ＨＣｌ（１０．０当量）およびＨ２Ｏ（１１．６容量）
の溶液に懸濁させた。スラリーを、８５〜９０℃に加熱したが、代わりの温度もまたこの
加水分解ステップに適している。例えば、加水分解は代わりに、約７５〜約１００℃の温
度にて行うことができる。場合によって、加水分解は、約８０〜約９５℃の温度にて行わ
れる。その他では、加水分解ステップは、約８２〜約９３℃（例えば、約８２．５〜約９
２．５℃または約８６〜約８９℃）の温度で行われる。８５〜９０℃にて概ね６．５時間
撹拌した後、反応物を反応の完了についてサンプリングする。撹拌は、加水分解に適した
温度のいずれかの下で行い得る。次いで、溶液を２０〜２５℃に冷却し、濾過した。反応
器／ケークを、Ｈ２Ｏ（２容量×２）ですすいだ。次いで、ケークを、ｐＨが≧３．０に
なるまで２容量のＨ２Ｏで洗浄した。次いで、ケークを真空下で６０℃にて乾燥し、化合
物２６を得た。
方法２
化合物２５（１１．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）お
よびエタノール（１００ｍＬ）の混合物に加えた。溶液を、１６時間加熱還流し、２０〜
２５℃に冷却し、次いで、８％ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整した。次いで、混合物を０．
５時間撹拌し、濾過した。ケークを水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させ
、化合物２６を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ Ｍ
Ｈｚ） δ １５．３３ （ｓ）， δ １３．３９ （ｓ）， δ ８．８７ （ｓ）
， δ ８．２６ （ｍ）， δ ７．８７ （ｍ）， δ ７．８０ （ｍ）， δ
７．５６ （ｍ）．
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の全合成
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３０）の調製のための手
順

方法１
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２９（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジエ
チルエーテル（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ
）溶液に、クロロギ酸メチル（７．４６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下で添加した
。次いで、混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。次いで、さらなる５ｍＬのトリ
エチルアミンおよび３．７ｍＬのクロロギ酸メチルを加え、反応物を一晩撹拌した。次い
で、反応物を濾過し、濾液を０℃に冷却し、さらに５ｍＬのトリエチルアミンおよび３．
７ｍＬのクロロギ酸メチルを次いで加え、反応物を室温に温め、次いで、さらに１時間撹
拌した。この段階で、反応は殆ど完了し、濾過することによって後処理し、次いで、水（
２×）、それに続いてブラインで洗浄した。次いで、溶液を濃縮し、黄色の油状物を生成
し、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．
３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．
方法２
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３．１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および２，
４−ジｔｅｒｔ−ブチルフェノール（化合物２９、１０３．５ｇ、５０１．６ｍｍｏｌ）
を入れた反応器槽に、塩化メチレン（４１５ｇ、３１３ｍＬ）を加え、全ての固体が溶解
するまで溶液をかきまわした。次いで、トリエチルアミン（７６ｇ、７５１ｍｍｏｌ）を
加え、溶液を０〜５℃に冷却した。次いで、溶液温度を０〜５℃の間に維持しながら、ク
ロロギ酸メチル（５２ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を２．５〜４時間に亘り滴下で添加した
。次いで、反応混合物を２３〜２８℃にゆっくりと加熱し、２０時間撹拌した。次いで、
反応物を１０〜１５℃に冷却し、１５０ｍＬの水を入れた。混合物を１５〜２０℃にて３
５〜４５分間撹拌し、次いで、水層を分離し、１５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有
機層を合わせ、５〜２０℃の温度にて２．５％ＨＣｌ（ａｑ）で中和し、５〜６の最終ｐ
Ｈを得た。次いで、有機層を水で洗浄し、真空中で２０℃より低い温度で１５０ｍＬに濃
縮し、塩化メチレン中の化合物３０を得た。
５−ニトロ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３１）の調
製のための手順

方法１
化合物３０（６．７７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６ｍＬの硫酸および
硝酸の１：１混合物を０℃にて滴下で添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。
生成物を液体クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ、０〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
、３８分）を使用して精製し、化合物３１の位置異性体の約８：１〜１０：１混合物を白
色固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７
．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ），
１．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間、３．９２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分のラン；ＥＳＩ−ＭＳ、
３１０ｍ／ｚ（ＭＨ）＋。
方法２
化合物３０（１００ｇ、３７８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５４０ｇ、４０８ｍＬ）を加え
た。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、−５〜０℃に冷却した。次いで
、反応の最初の温度を維持しながら、濃硫酸（１６３ｇ）を滴下で添加し、混合物を４．
５時間撹拌した。次いで、反応の最初の温度を維持しながら、硝酸（６２ｇ）を２〜４時
間に亘り滴下で添加し、次いで、この温度でさらに４．５時間撹拌した。次いで、反応混
合物を冷水にゆっくりと加え、温度を５℃より低く維持した。次いで、クエンチした反応
物を２５℃に加熱し、水層を除去し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、１２４〜１５５ｍＬに濃縮した。ヘキサン（４
８ｇ）を加え、このように得られた混合物を再び１２４〜１５５ｍＬに濃縮した。さらな
るヘキサン（１６０ｇ）を、引き続いて混合物に加えた。次いで、混合物を２３〜２７℃
にて１５．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークに、ヘキサン（１１５ｇ）を加
え、このように得られた混合物を加熱還流し、２〜２．５時間撹拌した。次いで、混合物
を３〜７℃に冷却し、さらに１〜１．５時間撹拌し、濾過し、化合物３１を淡黄色の固体
として得た。
５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３２）の調
製のための手順
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１．００当
量）を入れ、それに続いて５％Ｐｄ／Ｃ（乾量基準で２．５０重量％、Ｊｏｈｎｓｏｎ−
Ｍａｔｔｈｅｙ Ｔｙｐｅ３７）を、適切な水素付加反応器に入れた。ＭｅＯＨ（１５．
０容量）を反応器に入れ、系を閉じた。系をＮ２（ｇ）でパージし、次いで、Ｈ２（ｇ）
で２．０バールに加圧した。２５℃＋／−５℃の反応温度にて反応を行った。完了した時
、反応物を濾過し、反応器／ケークをＭｅＯＨ（４．００容量）で洗浄した。このように
得られた濾液を、真空下で、５０℃以下で８．００容量になるまで蒸留した。水（２．０
０容量）を、４５℃＋／−５℃にて加えた。生成したスラリーを、０℃＋／−５に冷却し
た。スラリーを０℃＋／−５℃にて１時間以上保持し、濾過した。ケークを、０℃＋／−
５℃のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８：２）（２．００容量）で１回洗浄した。ケークを、真空下
で（−０．９０バールおよび−０．８６バール）３５℃〜４０℃にて乾燥させ、化合物３
２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０５ （ｓ
， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２
（ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）．
反応が完了したらすぐに、このように得られた混合物を、上記のように、約５〜１０容
量のＭｅＯＨ（例えば、約６〜約９容量のＭｅＯＨ、約７〜約８．５容量のＭｅＯＨ、約
７．５〜約８容量のＭｅＯＨ、または約７．７容量のＭｅＯＨ）で希釈し、約３５±５℃
の温度に加熱し、濾過し、洗浄し、乾燥させた。
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の調製
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２６（１．０当量）および
５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート、３２（１．１
当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（４．０容量、酸に対して）を加え、それに
続いて２−ＭｅＴＨＦ（１．７当量）中のＴ３Ｐ（登録商標）５０％溶液を加えた。Ｔ３
Ｐを入れた槽を、２−ＭｅＴＨＦ（０．６容量）で洗浄した。次いで、ピリジン（２．０
当量）を加え、このように得られた懸濁液を４７．５＋／−５．０℃に加熱し、この温度
にて８時間維持した。試料を取り出し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完
了したらすぐに、このように得られた混合物を、２５．０℃＋／−２．５℃に冷却した。
２−ＭｅＴＨＦを加え（１２．５容量）、混合物を希釈した。反応混合物を水（１０．０
容量）で２回洗浄した。２−ＭｅＴＨＦを加え、反応物の総容量を４０．０容量（約１６
．５容量を導入）にした。この溶液にＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．７当量）を加え、メタ
ノリシスを行った。反応物を１．０時間以上撹拌し、完了についてＨＰＬＣによってチェ
ックした。完了したらすぐに、反応物を１ＮのＨＣｌ（１０．０容量）でクエンチし、０
．１ＮのＨＣｌ（１０．０容量）で洗浄した。有機溶液を磨き濾過し、微粒子を取り出し
、第２の反応器中に入れた。濾過した溶液を、３５℃以下（ジャケット温度）および８．
０℃以上（内部反応温度）にて減圧下で２０容量に濃縮した。ＣＨ３ＣＮを４０容量まで
加え、溶液を３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて２
０容量に濃縮した。ＣＨ３ＣＮの全部で３回の添加および２０容量への４回の濃縮のため
に、ＣＨ３ＣＮの添加および濃縮サイクルをさらに２回繰り返した。２０容量への最終濃
縮の後、１６．０容量のＣＨ３ＣＮを加え、それに続いて４．０容量のＨ２Ｏを加え、出
発酸に対して４０容量の１０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの最終濃度にした。このスラリーを、
７８．０℃＋／−５．０℃（還流）に加熱した。次いで、スラリーを、５時間以上撹拌し
た。スラリーを０．０℃＋／−５℃に５時間に亘り冷却し、濾過した。ケークを、０．０
℃＋／−５．０℃のＣＨ３ＣＮ（５容量）で４回洗浄した。このように得られた固体（化
合物２）を、真空オーブンにおいて５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， １１．
８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３
（ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｔ， １Ｈ）， ７．８
（ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１ （ｓ， １Ｈ）， １．４ （
ｓ， ９Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）．
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の代わりの調製
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２６（１．０当量）および
５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート、３２（１．１
当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（４．０容量、酸に対して）を加え、それに
続いて２−ＭｅＴＨＦ中のＴ３Ｐ（登録商標）５０％溶液（１．７当量）を加えた。Ｔ３
Ｐを入れた槽を、２−ＭｅＴＨＦ（０．６容量）で洗浄した。次いで、ピリジン（２．０
当量）を加え、このように得られた懸濁液を４７．５＋／−５．０℃に加熱し、この温度
にて８時間維持した。試料を取り出し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完
了したらすぐに、このように得られた混合物を、２０℃＋／−５℃に冷却した。２−Ｍｅ
ＴＨＦを加え（１２．５容量）、混合物を希釈した。反応混合物を水（１０．０容量）で
２回洗浄し、２−ＭｅＴＨＦ（１６．５容量）を反応器に入れた。この溶液に３０％ｗ／
ｗのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．７当量）を入れ、メタノリシスを行った。反応物を２５
．０℃＋／−５．０℃にて１．０時間以上撹拌し、完了についてＨＰＬＣによってチェッ
クした。完了したらすぐに、反応物を１．２ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０．０容量）でクエ
ンチし、０．１ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０．０容量）で洗浄した。有機溶液を磨き濾過（
ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）し、微粒子を取り出し、第２の反応器中に入れた。
濾過した溶液を、３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）
にて減圧下で２０容量に濃縮した。ＣＨ３ＣＮを４０容量まで加え、溶液を３５℃以下（
ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて２０容量に濃縮した。ＣＨ３
ＣＮの全部で３回の添加および２０容量への４回の濃縮のために、ＣＨ３ＣＮの添加およ
び濃縮サイクルをさらに２回繰り返した。２０容量への最終濃縮の後、１６．０容量のＣ
Ｈ３ＣＮを入れ、それに続いて４．０容量のＨ２Ｏを入れ、出発酸に対して４０容量の１
０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの最終濃度にした。このスラリーを、７８．０℃＋／−５．０℃
（還流）に加熱した。次いで、スラリーを、５時間以上撹拌した。スラリーを、２０〜２
５℃に５時間に亘り冷却し、濾過した。ケークを、２０〜２５℃に加熱したＣＨ３ＣＮ（
５容量）で４回洗浄した。このように得られた固体（化合物２）を、真空オーブンにおい
て５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， １１．８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２
（ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２ （
ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｔ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｔ
， １Ｈ）， ７．１ （ｓ， １Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４ （ｓ，
９Ｈ）．
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の再結晶のための手順
化合物２（１．０当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（２０．０容量）を加え
、それに続いて０．１ＮのＨＣｌ（５．０容量）を加えた。二相性溶液を撹拌し、分離し
、上部の有機相を０．１ＮのＨＣｌ（５．０容量）でさらに２回洗浄した。有機溶液を磨
き濾過して、微粒子を除去し、第２の反応器中に入れた。濾過した溶液を減圧下で３５℃
以下（ジャケット温度）および８．０℃以下（内部反応温度）にて１０容量に濃縮した。
酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（１０容量）を加え、溶液を３５℃以下（ジャケット温度
）および８．０℃以下（内部反応温度）にて１０容量に濃縮した。全部で３回のＩＰＡｃ
の添加および１０容量への４回の濃縮のために、ＩＰＡｃの添加および濃縮をさらに２回
繰り返した。最終濃縮の後、１０容量のＩＰＡｃを入れ、スラリーを加熱還流し、この温
度にて５時間維持した。スラリーを、０．０℃＋／−５℃に５時間に亘り冷却し、濾過し
た。ケークを、ＩＰＡｃ（５容量）で１回洗浄した。このように得られた固体を、真空オ
ーブンにおいて５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。
実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物の調製
９０重量％のＭＥＫ／１０重量％の脱イオン水の比によって配合したＭＥＫおよび脱イ
オン水の溶媒系を、磁気撹拌機および熱回路を備えた反応器中で２０〜３０℃の温度に加
熱した。この溶媒系中に、１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロース／０．５重量％
のＳＬＳ／８０重量％の化合物２の比によって、酢酸コハク酸ヒプロメロースポリマー（
ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳ、および化合物２を加えた。このように得られ
た混合物は、１０．５重量％の固体を含有した。この混合物を生じさせるために使用した
成分および溶媒の実際の量を、下記の表５において列挙する。
混合物温度を２０〜４５℃の範囲に調整し、これが実質的に均質でありかつ全ての構成
要素が実質的に溶解するまで混合した。
ベアディング防止キャップを備えた圧力ノズル（オリフィス／コアサイズ５４／２１を
有する噴霧システムＭａｘｉｍｕｍ ＰａｓｓａｇｅシリーズＳＫ−ＭＦＰ）をフィット
した市販のＮｉｒｏ ＰＳＤ４噴霧乾燥機である噴霧乾燥機を、下記の表６において列挙
した乾式噴霧プロセスパラメーターに従って通常の噴霧乾燥モード下で使用した。
高効率サイクロンによって、湿った生成物を噴霧ガスおよび溶媒蒸気から分離した。湿
った生成物は、８．５〜９．７％のＭＥＫおよび０．５６〜０．８３％の水を含有し、１
７〜１９μｍの平均粒径および０．２７〜０．３３ｇ／ｃｃのかさ密度を有した。湿った
生成物を、乾燥のために４０００Ｌのステンレス鋼ダブルコーン真空乾燥機に移し、残留
溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルに低減させ、＜０．０３％のＭＥＫおよび０．３％
の水を含有するアモルファス化合物２の乾式噴霧乾燥分散物を生じさせた。
完全連続湿式造粒プロセスからの錠剤形成
機器／プロセス
機器
完全連続開発およびローンチリグ（ＤＬＲ）または同様のタイプの機器
スクリーニング
化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤を
、別個の中間のビン容器（ＩＢＣ）中に分注し得る。これらの材料は、「ビンからビン」
のスクリーニング操作を使用してスクリーニングされ得る。適当なスクリーンサイズは、
２０メッシュ、４０メッシュ、または６０メッシュである。
ブレンド
スクリーニングした化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散
物、および添加剤を含有するＩＢＣは、材料を制御された様式で、例えば、容積測定また
は重量測定によるロスインウエイトフィーダーを使用して、連続ブレンダー中に供給する
ことができるフィーダーシステムにドッキングし得る。個々の構成要素の供給速度は、配
合組成物および全体的なライン速度によって定義される。ライン速度は、８ｋｇ／時間〜
３０ｋｇ／時間であり得る。連続ブレンダーは、適当なブレンドを可能とする異なるブレ
ード構成を有することができ、これらのブレードの回転速度は、８０ＲＰＭ〜３００ＲＰ
Ｍの間であり得る。
湿式造粒
造粒溶液は、７００ＲＰＭの撹拌スピードを伴うオーバーヘッド撹拌機を使用して、ス
テンレス鋼容器中で４８ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび１５９ｇのポリビニルピロリ
ドンを１，６２６ｇの水に溶解させることによって調製され得る。造粒溶液は容器中に入
れてもよく、ここから溶液は、プロセスに適した流量を使用して、質量流量計およびコン
トロールを有する蠕動ポンプを使用して、二軸スクリュー造粒機中にポンピングされ得る
。ブレンドは、二軸スクリュー造粒機、例えば、ＤＬＲのパートである造粒機を使用して
顆粒化され得る。ブレンドは、ロスインウエイトフィーダー、例えば、ＤＬＲ上のＫ−Ｔ
ｒｏｎフィーダーを使用して、８ｋｇ／時間〜２４ｋｇ／時間の供給速度で二軸スクリュ
ー造粒機に加えられ得る。二軸スクリュー造粒機は、摂氏２５度のバレル温度および２０
０〜９５０ＲＰＭのスクリュースピードで操作され得る。造粒プロセスは、小さなバッチ
サイズについては３分間または大きなバッチサイズについては数時間行われ得る。
乾燥
湿った顆粒は、流動床乾燥機、例えば、ＤＬＲ上のセグメント化された流動床乾燥機中
に直接供給され得る。乾燥エンドポイントは、摂氏４０〜５５度の範囲の排出の間の生成
物温度で選択してもよく、このポイントで、顆粒の水分含有率は、２．１％ｗ／ｗ（「乾
燥減量、ＬＯＤ」）もしくはそれ未満であり得る。所望の乾燥エンドポイントに到達する
のに、乾燥時間は、１２分であっても、それより短くても、それより長くてもよい。
ミル加工
乾燥した顆粒をミル加工して、顆粒のサイズを低減し得る。コーンミル、例えば、一体
型Ｑｕａｄｒｏ Ｕ１０ ＣｏＭｉｌを、このために使用し得る。
ブレンド
ロスインウエイトフィーダーおよび連続ブレンダーを使用して、顆粒を、顆粒外添加剤
、例えば、充填剤および滑沢剤とブレンドし得る。ブレンドスピードは、８０〜３００Ｒ
ＰＭであり得る。
圧縮
適切な大きさのツーリングを使用したシングルステーションまたはロータリー錠剤プレ
ス機、例えば、ＤＬＲシステムの一部であるＣｏｕｒｔｏｙ Ｍｏｄｕｌ Ｐプレス機を
使用して、圧縮ブレンドを錠剤に圧縮し得る。２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５
ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の用量に対する錠剤の重量は、約５００ｍｇまた
は６００ｍｇであり得る。
フィルムコーティング
ＤＬＲシステムの一部である革新的なＯｍｅｇａフィルムコーティング機を使用して、
錠剤をフィルムコーティングし得る。このコーティング機は、１〜４ｋｇのサブバッチの
急速なフィルムコーティングを行い、連続製造を行うことを可能とする。
プリント
フィルムコーティングされた錠剤は、例えば、Ａｃｋｌｅｙランププリンターで、錠剤
の一方または両方の面上にモノグラムがプリントされ得る。
二軸スクリュー湿式造粒プロセスからの錠剤形成
機器／プロセス
機器
二軸スクリュー湿式造粒機：ＣｏｎｓｉＧｍａ−１、ＣｏｎｓｉＧｍａ−２５またはＬ
ｅｉｓｔｒｉｔｚ ｎａｎｏ
スクリーニング／秤量
化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤は
、検量の前または後にスクリーニングされ得る。適当なスクリーンサイズは、２０メッシ
ュ、４０メッシュ、または６０メッシュである。化合物１形態Ｉ、および／または実質的
にアモルファスの化合物２を含む固体分散物は、添加剤の１つまたは複数と事前ブレンド
され、スクリーニングを単純化し得る。
ブレンド
化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤を
、異なる順序でブレンダーに加え得る。ブレンドは、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、ｖ−シ
ェルブレンダー、またはビンブレンダーにおいて行われ得る。構成要素は、１０分間ブレ
ンドされ得る。
湿式造粒
造粒溶液は、７００ＲＰＭの撹拌スピードを伴うオーバーヘッド撹拌機を使用して、ス
テンレス鋼容器中で４８ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび１５９ｇのポリビニルピロリ
ドンを１，６２６ｇの水に溶解させることによって調製され得る。ブレンドは、二軸スク
リュー造粒機、例えば、ＣｏｎｓｉＧｍａ−１を使用して顆粒化され得る。造粒溶液は、
蠕動ポンプ、例えば、ＣｏｎｓｉＧｍａ−１上のポンプを使用して、６７ｇ／分の供給速
度で二軸スクリュー造粒機に加えられ得る。ブレンドは、ロスインウエイトフィーダー、
例えば、ＣｏｎｓｉＧｍａ−１上のＢｒａｂｅｎｄｅｒフィーダーを使用して、１０ｋｇ
／時間の供給速度で二軸スクリュー造粒機に加えられ得る。二軸スクリュー造粒機は、摂
氏２５度のバレル温度および４００ＲＰＭのスクリュースピードで操作され得る。造粒プ
ロセスは、４分間行われ得る。造粒プロセスは、より短いまたはより長い持続時間で行わ
れて、より少ないまたはより多い量の湿った顆粒を生成し得る。
乾燥
湿った顆粒は、流動床乾燥機、例えば、ＣｏｎｓｉＧｍａ−１上の乾燥チャンバー、ま
たはＣＴＬ−２５上のセグメント化された流動床乾燥機中に直接供給され得る。乾燥エン
ドポイントは、摂氏４３度の生成物温度にて選択してもよく、このポイントで顆粒の水分
含有率は、１．６％ｗ／ｗ（「乾燥減量、ＬＯＤ」）であり得る。所望の乾燥エンドポイ
ントに到達するのに、乾燥時間は１２分であっても、それより短くても、それより長くて
もよい。乾燥は、５９ｍ３／分の気流および摂氏６０度の入口温度で行われ得る。代わり
に、二軸スクリュー造粒機から来る湿った顆粒は、ビンまたは容器中に一定期間集められ
てもよく、この後、湿った顆粒を、別個の独立型の流動床乾燥機、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ
Ｍｕｌｔｉ１５に移す。
ミル加工
乾燥した顆粒をミル加工して、顆粒のサイズを低減し得る。コーンミル、例えば、Ｑｕ
ａｄｒｏ１９４ＣｏＭｉｌを、このために使用し得る。
ブレンド
顆粒は、Ｖ−シェルブレンダーまたはビンブレンダーを使用して、顆粒外添加剤、例え
ば、充填剤および滑沢剤とブレンドされ得る。ブレンド時間は、５分、３分または１分で
あり得る。
圧縮
０．５５’×０．３３’の楕円形状のツーリングを使用したシングルステーションまた
はロータリー錠剤プレス機、例えば、Ｃｏｕｒｔｏｙ Ｍｏｄｕｌ Ｐプレス機を使用し
て、圧縮ブレンドを錠剤に圧縮し得る。２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの
実質的にアモルファスの化合物２の用量に対して錠剤の重量は、約５００ｍｇまたは６０
０ｍｇであり得る。
フィルムコーティング
錠剤は、パンコーター、例えば、Ｔｈｏｍａｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｐｕ
−Ｌａｂコーティング機を使用してフィルムコーティングされ得る。微量のカルナウバワ
ックスを加えて、錠剤の外観およびプロセスの能力を改善し得る。
プリント
フィルムコーティングされた錠剤は、例えば、Ｈａｒｔｎｅｔｔ Ｄｅｌｔａプリンタ
ーで、錠剤の一方または両方の面上にモノグラムがプリントされ得る。
連続二軸スクリュー湿式造粒プロセスからの錠剤形成
機器／プロセス
機器
造粒機：ＣｏｎｓｉＧｍａまたはＬｅｉｓｔｒｉｔｚまたはＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅ
ｒ二軸スクリュー造粒機
スクリーニング／秤量
化合物１および添加剤は、検量の前または後にスクリーニングされ得る。可能なスクリ
ーンサイズは、２０メッシュ、４０メッシュ、または６０メッシュである。化合物１は、
添加剤の１つまたは複数と事前ブレンドされ、スクリーニングを単純化し得る。
ブレンド
化合物１および添加剤は、異なる順序でブレンダーに加えられ得る。ブレンドは、Ｔｕ
ｒｂｕｌａブレンダー、ｖ−シェルブレンダー、ビンブレンダー、または連続ブレンダー
で行われ得る。構成要素は、バッチブレンダーについて１０分間、または連続ブレンダー
について連続的にブレンドされ得る。
造粒操作
造粒流体−ＳＬＳおよび結合剤を精製水に加え、溶解するまで混合する。適切な比は、
水中の２．５％ｗ／ｗのＳＬＳおよび１０．０％ｗ／ｗのＰＶＰ Ｋ３０である。
造粒−化合物１および添加剤を含有するブレンドを、１０ｋｇ／時間の速度でロスイン
ウエイトフィーダーを使用して二軸スクリュー造粒機中に投入し得る。蠕動ポンプを使用
して造粒流体を３．５ｋｇ／時間の速度で加え得る。造粒機は、４００ＲＰＭのスピード
で操作され得る。本二軸スクリュー湿式造粒プロセスの注目すべき利点は、増加した湿潤
性によるより良好な造粒のために界面活性剤および結合剤の両方を含む造粒流体を使用す
ることである。一実施形態において、界面活性剤は、ＳＬＳである。別の注目すべき利点
は、プロセスが連続的であり、いつにおいても限定された量のみの材料が加工されるので
、プロセスは、良好に制御され得、そして、高品質な生成物をもたらすことである。
ミル加工
顆粒は、乾燥前もしくは乾燥後、またはそれら両方において、スクリーンミルまたはコ
ーンミルを使用してサイズを低減し得る。
乾燥
顆粒は、真空オーブン、トレイ乾燥機、バイコニカル乾燥機、または流動床乾燥機を使
用して乾燥され得る。
ブレンド
顆粒は、顆粒外添加剤とブレンドされ得る。顆粒は、３００リットルのビンブレンダー
を使用して６０回転ブレンドした。
圧縮
Ｃｏｕｒｔｏｙ Ｍｏｄｕｌ Ｐロータリープレス機を使用して、圧縮ブレンドを錠剤
に圧縮した。
フィルムコーティング
錠剤は、パンコーター、例えば、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔなどを使用してフィル
ムコーティングされ得る。
プリント
フィルムコーティングされた錠剤は、例えば、Ｈａｒｔｎｅｔｔ Ｄｅｌｔａプリンタ
ーで錠剤の一方または両方の面上にモノグラムがプリントされ得る。
アッセイ
プロトコル１
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ強化特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための膜電位光学
的方法
アッセイは、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中の機能的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの増加についての読み
出し情報として、蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｉｎｃ．）を使用して、膜電位における変化を測定する蛍光電
圧感知色素を利用する。応答のための駆動力は、細胞を化合物で従前に処理し、引き続い
て電圧感知色素を添加した後で、単一の液体添加ステップによるチャネル活性化と併せて
、塩化物イオン勾配を生じさせることである。
ポテンシエーター化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲのポテンシエーターを同定するために、二重添加ＨＴＳアッセイ
フォーマットが開発された。このＨＴＳアッセイは、蛍光電圧感知色素を利用し、温度補
正した△Ｆ５０８ＣＦＴＲ ＮＩＨ３Ｔ３細胞における△Ｆ５０８ＣＦＴＲのゲート開閉
（コンダクタンス）の増加についての測定値として、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ上の膜電位の変
化を測定する。応答のための駆動力は、細胞をポテンシエーター化合物（またはＤＭＳＯ
ビヒクル対照）で従前に処理し、引き続いて再分布色素を入れた後で、蛍光プレートリー
ダー、例えば、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩを使用した、単一の液体添加ステップにおけるフォル
スコリンによるチャネル活性化と共同での、Ｃｌ−イオン勾配である。
溶液
バス溶液＃１：（ｍＭで）１６０のＮａＣｌ、４．５のＫＣｌ、２のＣａＣｌ２、１の
ＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨ７．４。
クロリド非含有バス溶液：バス溶液＃１（上記）中のクロリド塩を、グルコン酸塩で置
き換える。
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電
位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭ
のグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレ
プトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で
、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。全ての光学アッセイについて
、細胞を３８４ウェルのｍａｔｒｉｇｅｌコーティングしたプレートにおいて約２０，０
００個／ウェルで播種し、ポテンシエーターアッセイのために２７℃にて２４時間培養す
る前に３７℃にて２時間培養した。補正アッセイのために、細胞を、化合物と共におよび
それ無しで、２７℃または３７℃にて１６〜２４時間培養する。
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための電気生理学
的アッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現している分極した気道上
皮細胞上で行い、光学アッセイにおいて同定される△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強物質または
誘発物質をさらに特性決定した。非ＣＦおよびＣＦ気道上皮を気管支組織から単離し、従
前に記載されているように培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ， Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｌａｎｔｅｒｏ
， Ｓ．、Ｇａｚｚｏｌｏ， Ａ．、Ｓａｃｃｏ， Ｏ．、Ｒｏｍａｎｏ， Ｌ．、Ｒｏ
ｓｓｉ， Ｇ．Ａ．およびＺｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ， Ｏ．（１９９８年）、Ｉｎ
Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ． Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．、３４巻、４７８〜４８１頁）、ＮＩＨ
３Ｔ３−条件培地で事前コーティングしたＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（
商標）フィルター上に蒔いた。４日後、頂端培地を除去し、細胞を使用の前に気液界面に
おいて１４日間より長く増殖させた。これは完全に分化した円柱細胞の単層をもたらした
が、これは繊毛細胞であり、気道上皮の特徴であるフィーチャである。非ＣＦ ＨＢＥを
、どの公知の肺疾患も有さない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを△Ｆ５０８につい
てホモ接合型である患者から単離した。
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養物インサート上で増殖さ
せたＨＢＥをＵｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）中に乗せ、側底から頂端のＣｌ−勾配（Ｉ
ＳＣ）の存在下での経上皮抵抗および短絡電流を、電位固定システム（生物工学部、アイ
オワ大学、ＩＡ）を使用して測定した。手短に言えば、ＨＢＥを、電位固定記録条件（Ｖ
ｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で３７℃にて検査した。側底溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＣｌ
、０．８３のＫ２ＨＰＯ４、３．３のＫＨ２ＰＯ４、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａ
Ｃｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）を含
有し、頂端溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＧｌｕｃｏｎａｔｅ、１．２のＭｇＣｌ２、
１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５
に調整）を含有した。
ポテンシエーター化合物の同定
典型的なプロトコルは、側底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設
定するために、通常のリンガーを側底膜上で使用し、一方、頂端ＮａＣｌを等モルのグル
コン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮に亘り大きなＣｌ−
濃度勾配を得た。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養物イ
ンサートの頂端側に加えた。推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターの有効性を
、公知のポテンシエーターであるゲニステインの有効性と比較した。
パッチクランプ記録
△Ｆ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における総Ｃｌ−電流を、従前に記載されているように
、穿孔パッチ記録構成を使用してモニターした（Ｒａｅ， Ｊ．、Ｃｏｏｐｅｒ， Ｋ．
、Ｇａｔｅｓ， Ｐ．およびＷａｔｓｋｙ， Ｍ．（１９９１年）、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ、３７巻、１５〜２６頁）。電位固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ
２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｆｏｓ
ｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して２２℃にて行った。ピペット溶液は、（ｍＭで）１
５０のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ
２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、および２４０μｇ／ｍＬのアンホテリシン−Ｂ
（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）を含有した。細胞外培地は、（ｍＭで）１５０のＮＭ
ＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＨＣｌで７．
３５に調整）を含有した。パルス発生、データ取得、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ８（
Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）と併せて、Ｄｉｇｉｄａｔａ１３２０Ａ
／Ｄインターフェースを備えたＰＣを使用して行った。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを活性化す
るために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインをバスに加え、電流
電圧関係を３０秒毎にモニターした。
ポテンシエーター化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的△Ｆ５
０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（Ｉ△Ｆ５０８）を増加させる△Ｆ５０８−ＣＦＴＲポテン
シエーターの能力をまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。光学アッセイから同
定されたポテンシエーターは、光学アッセイにおいて観察される同様の効力および有効性
を伴って、Ｉ△Ｆ５０８における用量依存的な増加を誘起した。検査した全ての細胞にお
いて、ポテンシエーター適用の前および間の逆転電位は、概ね−３０ｍＶであったが、こ
れは計算したＥＣｌ（−２８ｍＶ）である。
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ホー
ルセル記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭのグ
ルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプト
マイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５
％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。ホールセル記録のために、２，５
００〜５，０００個の細胞をポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ
上に播種し、ポテンシエーターの活性を試験するために使用する前に２７℃にて２４〜４
８時間培養し、コレクターの活性を測定するために補正化合物と共にまたはそれ無しで３
７℃にてインキュベートした。
単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において発現しているｗｔ−ＣＦＴＲおよび温度補正した△Ｆ５０８
−ＣＦＴＲのゲート開閉活性を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘ
ｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を使用して、従前に記載されているように、
切除したインサイドアウトの膜パッチ記録を使用して観察した（Ｄａｌｅｍａｎｓ， Ｗ
．、Ｂａｒｂｒｙ， Ｐ．、Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ， Ｇ．、Ｊａｌｌａｔ， Ｓ．、Ｄｏ
ｔｔ， Ｋ．、Ｄｒｅｙｅｒ， Ｄ．、Ｃｒｙｓｔａｌ， Ｒ．Ｇ．、Ｐａｖｉｒａｎｉ
， Ａ．、Ｌｅｃｏｃｑ， Ｊ−Ｐ．、Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ， Ｍ．（１９９１年）、Ｎ
ａｔｕｒｅ、３５４巻、５２６〜５２８頁）。ピペットは、（ｍＭで）：１５０のＮＭＤ
Ｇ、１５０のアスパラギン酸、５のＣａＣｌ２、２のＭｇＣｌ２、および１０のＨＥＰＥ
Ｓ（ｐＨはトリス塩基で７．３５に調整）を含有した。バスは、（ｍＭで）：１５０のＮ
ＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、５のＥＧＴＡ、１０のＴＥＳ、および１４のトリス塩基
（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）を含有した。切除後、ｗｔ−ＣＦＴＲおよび△Ｆ５０
８−ＣＦＴＲの両方を、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キ
ナーゼの触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ
）、およびタンパク質ホスファターゼを阻害する１０ｍＭのＮａＦを加えることによって
活性化したが、これは電流ランダウンを防止した。ピペット電位は、８０ｍＶで維持した
。チャネル活性は、≦２活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口部の最
大数は、実験の過程における活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定
するために、１２０秒の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータを、１００Ｈｚに
て「オフライン」濾過し、次いで、バイオパッチ分析ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ
Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用して複数のガウス関数をフィットした全点振幅ヒスト
グラムを構築するために使用した。総微視的電流および開確率（Ｐｏ）は、１２０秒のチ
ャネル活性から決定した。Ｐｏは、バイオパッチソフトウェアを使用して、または関係Ｐ
ｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ
における活性チャネルの数）から決定した。
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除
した膜パッチクランプ記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにお
ける２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリ
ン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグ
ル培地中で、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。単一チャネル記録
のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラ
ス製カバースリップ上に播種し、使用前に２７℃にて２４〜４８時間培養した。
プロトコル２
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ補正特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための膜電位光学
的方法
光学膜電位アッセイは、蛍光の変化を測定するための計器類、例えば、電圧／イオンプ
ローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ． Ｅ．、Ｋ． Ｏａｄｅｓら（
１９９９年）、「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」
、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ、４巻（９号）：４３１〜４３９頁を参照された
い）と組み合わせて、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．
Ｅ．およびＲ． Ｙ． Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）、「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ
ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆ
ｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ、６９巻（４号）：１２
７２〜８０頁、およびＧｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ． Ｅ．およびＲ． Ｙ． Ｔｓｉｅｎ（
１９９７年）、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂ
ｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓ
ｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ、４巻（４号）
：２６９〜７７頁を参照されたい）によって記載されている電圧感受性ＦＲＥＴセンサー
を利用した。
これらの電圧感受性アッセイは、膜可溶性電圧感受性色素、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、
形質膜の外側小葉に付着し、ＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰ
Ｅとの間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）におけ
る変化は、負に帯電しているＤｉＳＢＡＣ２（３）が形質膜に亘り再分布することをもた
らし、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量は、それに応じて変化する。蛍光発光
における変化を、９６ウェルまたは３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいてセル
ベーススクリーニングを行うために設計された一体型液体処理器および蛍光検出器である
ＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用してモニターした。
補正化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲと関連するトラフィッキングの欠陥を補正する小分子を同定する
ために、単一添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。試験化合物の存在下または非
存在下（陰性対照）で、細胞を無血清培地中で３７℃にて１６時間インキュベートした。
陽性対照として、３８４ウェルプレート中に蒔いた細胞を、２７℃にて１６時間インキュ
ベートし、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを「温度補正した」。細胞を引き続いてＫｒｅｂｓリン
ガー溶液で３回すすぎ、電圧感受性色素を入れた。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを活性化するた
めに、Ｃｌ−非含有培地と共に１０μＭのフォルスコリンおよびＣＦＴＲポテンシエータ
ーであるゲニステイン（２０μＭ）を各ウェルに加えた。Ｃｌ−非含有培地の添加は、△
Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応じてＣｌ−流出を促進し、このように得られた膜脱分極を
、ＦＲＥＴをベースとする電圧センサー色素を使用して光学的にモニターした。
ポテンシエーター化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲのポテンシエーターを同定するために、二重添加ＨＴＳアッセイ
フォーマットを開発した。最初の添加の間に、試験化合物を伴うかまたは含まないＣｌ−
非含有培地を、各ウェルに加えた。２２秒後、２〜１０μＭのフォルスコリンを含有する
Ｃｌ−非含有培地の第２の添加を追加し、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。両方の添
加に続く細胞外Ｃｌ−濃度は２８ｍＭであったが、これは△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性化に
応じてＣｌ−流出を促進し、このように得られた膜脱分極を、ＦＲＥＴをベースとする電
圧センサー色素を使用して光学的にモニターした。
溶液
バス溶液＃１：（ｍＭで）１６０のＮａＣｌ、４．５のＫＣｌ、２のＣａＣｌ２、１の
ＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨ７．４。
クロリド非含有バス溶液：バス溶液＃１（上記）中のクロリド塩を、グルコン酸塩と置
き換える。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして調製し、−２０℃で貯蔵
。
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電
位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭ
のグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレ
プトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で
、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。全ての光学アッセイのために
、細胞を３０，０００個／ウェルにて３８４ウェルのｍａｔｒｉｇｅｌコーティングした
プレート中に播種し、ポテンシエーターアッセイのために２７℃にて２４時間培養する前
に、３７℃にて２時間培養した。補正アッセイのために、細胞を、化合物と共に、および
それを伴うことなく２７℃または３７℃にて１６〜２４時間培養する。
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための電気生理学
的アッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現している分極した上皮細
胞上で行い、光学アッセイにおいて同定される△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強物質または誘発
物質をさらに特性決定した。Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養物インサート上で
増殖したＦＲＴ△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉ
ｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）中に
乗せ、電位固定システム（生物工学部、アイオワ大学、ＩＡ、およびＰｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して単
層を連続的に短絡した。経上皮抵抗を、２−ｍＶのパルスを加えることによって測定した
。これらの条件下において、ＦＲＴ上皮は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を
２７℃に維持し、空気で泡立てた。電極オフセット電位および流体抵抗を、無細胞インサ
ートを使用して補正した。これらの条件下で、電流は、頂端膜において発現している△Ｆ
５０８−ＣＦＴＲによって、Ｃｌ−の流れを反映する。ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェ
ースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ、Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用して、ＩＳＣをデジタル的に取
得した。
補正化合物の同定
典型的なプロトコルは、側底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設
定するために、側底膜上で通常のリンガーを使用し、一方で、頂端ＮａＣｌを等モルのグ
ルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮に亘り大きなＣｌ
−濃度勾配を得た。全ての実験は、未変化の単層で行った。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを完全
に活性化するために、フォルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥ阻害剤であるＩＢＭＸ（
１００μＭ）を適用し、それに続いてＣＦＴＲポテンシエーターであるゲニステイン（５
０μＭ）を添加した。
他の細胞型において観察されるように、低温にて△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現
しているＦＲＴ細胞のインキュベーションによって、形質膜におけるＣＦＴＲの機能的密
度は増加する。補正化合物の活性を決定するために、細胞を３７℃にて１０μＭの試験化
合物と共に２４時間インキュベートし、引き続いて、記録の前に３回洗浄した。化合物で
処理した細胞におけるｃＡＭＰが媒介するＩＳＣおよびゲニステインが媒介するＩＳＣを
、２７℃および３７℃での対照に対して規準化し、活性百分率として表した。補正化合物
による細胞のプレインキュベーションは、３７℃での対照と比較して、ｃＡＭＰが媒介す
るＩＳＣおよびゲニステインが媒介するＩＳＣを有意に増加させた。
ポテンシエーター化合物の同定
典型的なプロトコルは、側底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設
定するために、通常のリンガーを側底膜上で使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）
で透過処理し、一方で、頂端ＮａＣｌは、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．４に滴定）で置き換えて、上皮に亘って大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験
は、ナイスタチン透過処理の３０分後に行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全て
の試験化合物を、細胞培養物インサートの両側に加えた。推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ
ポテンシエーターの有効性を、公知のポテンシエーターであるゲニステインの有効性と比
較した。
溶液
側底溶液（ｍＭで）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．
２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペ
ラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（
１０）。溶液は、ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定した。
頂端溶液（ｍＭで）：側底溶液と同じであり、ＮａＣｌをグルコン酸ナトリウム（１３
５）で置き換える。
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現しているＦｉｓｈｅｒラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴ
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明者らの光学アッセイから同定された推定上の△Ｆ５０
８−ＣＦＴＲ増強物質または誘発物質について、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験のために使
用した。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養物インサート上で培養し、５
％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマ
イシンを補充したＣｏｏｎ改変ＨａｍのＦ−１２培地中で、３７℃および５％ＣＯ２にて
５日間培養した。化合物のポテンシエーター活性を特定決定するために使用の前に、細胞
を２７℃にて１６〜４８時間インキュベートし、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを補正した。補正
化合物の活性を決定するために、細胞を、化合物と共におよびそれ無しで、２７℃または
３７℃にて２４時間インキュベートした。
ホールセル記録
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現している、温度補正および試験化合物補正したＮ
ＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ電流（Ｉ△Ｆ５０８）を、穿孔パッ
チホールセル記録を使用してモニターした。手短に言えば、Ｉ△Ｆ５０８の電位固定記録
を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して室温にて行った。全ての記録
は、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、１ｋＨｚでローパスフィルターをかけた
。ピペットは、細胞内溶液で充填したとき、５〜６ＭΩの抵抗を有した。これらの記録条
件下で、室温にてＣｌ−（ＥＣｌ）についての計算した逆転電位は、−２８ｍＶであった
。全ての記録は、シール抵抗＞２０ＧΩおよび直列抵抗＜１５ＭΩを有した。パルス発生
、データ取得、および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
Ｉｎｃ．）と併せて、Ｄｉｇｉｄａｔａ１３２０Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣを
使用して行った。バスは＜２５０μｌの食塩水を含有し、重力駆動式灌流システムを使用
して２ｍｌ／分の速度で連続的に灌流した。
補正化合物の同定
形質膜における機能的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの密度を増加させるための補正化合物の活
性を決定するために、本発明者らは、上記の穿孔パッチ記録技術を使用して、補正化合物
による２４時間の処理に続いて、電流密度を測定した。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを完全に活
性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを、細胞に加
えた。本発明者らの記録条件下で、２７℃での２４時間のインキュベーションに続く電流
密度は、３７℃での２４時間のインキュベーション後に観察されるものより高かった。こ
れらの結果は、形質膜における△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温度でのインキュ
ベーションの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する補正化合物の効果を決定
するために、細胞を１０μＭの試験化合物と共に３７℃にて２４時間インキュベートし、
電流密度を、２７℃および３７℃での対照（活性％）と比較した。記録の前に、細胞を細
胞外記録培地で３回洗浄し、残りの試験化合物を除去した。１０μＭの補正化合物による
プレインキュベーションは、３７℃での対照と比較して、ｃＡＭＰ依存性およびゲニステ
イン依存性電流を有意に増加させた。
ポテンシエーター化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的△Ｆ５
０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（Ｉ△Ｆ５０８）を増加させる△Ｆ５０８−ＣＦＴＲポテン
シエーターの能力をまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。光学アッセイから同
定されたポテンシエーターは、光学アッセイにおいて観察される同様の効力および有効性
を伴って、Ｉ△Ｆ５０８における用量依存的な増加を誘起した。検査した全ての細胞にお
いて、ポテンシエーター適用の前および間の逆転電位は、概ね−３０ｍＶであったが、こ
れは計算したＥＣｌ（−２８ｍＶ）である。
溶液
細胞内溶液（ｍＭで）：Ｃｓ−アスパルテート（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ
２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、および２４０μｇ／ｍｌのアンホテリシン−Ｂ（ｐＨは
ＣｓＯＨで７．３５に調整）。
細胞外溶液（ｍＭで）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、
ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨはＨＣｌで７．３５に
調整）。
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ホー
ルセル記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭのグ
ルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプト
マイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５
％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。ホールセル記録のために、２，５
００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリッ
プ上で播種し、ポテンシエーターの活性を試験するために使用する前に２７℃にて２４〜
４８時間培養し、コレクターの活性を測定するために補正化合物と共にまたはそれ無しで
３７℃にてインキュベートした。
単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定的に発現している温度補正した△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの
単一チャネル活性、およびポテンシエーター化合物の活性を、切除したインサイドアウト
の膜パッチを使用して観察した。手短に言えば、単一チャネル活性の電位固定記録を、Ａ
ｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉ
ｎｃ．）で室温にて行った。全ての記録は１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、４
００Ｈｚでローパスフィルターをかけた。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｋｏｖａ
ｒ Ｓｅａｌｉｎｇ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から製作し、細胞外溶液で充填した
とき、５〜８ＭΩの抵抗を有した。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、お
よび７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏ
ｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を加えることによって切除後に活性化させ
た。チャネル活性が安定化した後、重力駆動式微小灌流システムを使用してパッチを灌流
した。流入物をパッチに隣接して入れ、１〜２秒以内の完全な溶液交換がもたらされた。
急速な灌流の間に△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ
阻害剤Ｆ−（１０ｍＭのＮａＦ）を、バス溶液に加えた。これらの記録条件下で、パッチ
記録の持続時間（６０分まで）を通してチャネル活性は一定であった。細胞内から細胞外
溶液に移動する正の電荷によって生じる電流（アニオンは反対方向で移動する）は、正の
電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）は、８０ｍＶに維持した。
チャネル活性は、≦２活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口部の最
大数は、実験の過程の間に活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定す
るために、１２０秒の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータを、１００Ｈｚにて
「オフライン」濾過し、次いで、バイオパッチ分析ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ
Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用して複数のガウス関数をフィットした全点振幅ヒストグ
ラムを構築するために使用した。総微視的電流および開確率（Ｐｏ）は、１２０秒のチャ
ネル活性から決定した。Ｐｏは、バイオパッチソフトウェアを使用して、または関係Ｐｏ
＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチに
おける活性チャネルの数）から決定した。
溶液
細胞外溶液（ｍＭで）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２
（５）、ＭｇＣｌ２（２）、およびＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨはトリス塩基で７．３５に
調整）。
細胞内溶液（ｍＭで）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５
）、ＴＥＳ（１０）、およびトリス塩基（１４）（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）。
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除
した膜パッチクランプ記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにお
ける２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリ
ン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグ
ル培地中で、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。単一チャネル記録
のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラ
ス製カバースリップ上に播種し、使用前に２７℃にて２４〜４８時間培養した。
本発明の化合物１および化合物２は、ＣＦＴＲ活性の増強物質または誘発物質として有
用である。下記の表５は、化合物１および化合物２のＥＣ５０および相対的有効性を例示
する。下記の表５において、下記の意味を適用する。ＥＣ５０：「＋＋＋」は、＜１０μ
Ｍを意味し、「＋＋」は、１０μＭ〜２５μＭの間を意味し、「＋」は、２５μＭ〜６０
μＭの間を意味する。有効性％：「＋」は、＜２５％を意味し、「＋＋」は、２５％〜１
００％の間を意味し、「＋＋＋」は、＞１００％を意味する。
他の実施形態
本開示において言及される全ての刊行物および特許は、それぞれの個々の刊行物または
特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されている場合と同一程度
に、参考として本明細書に援用される。参考として援用される特許または公開資料のいず
れかにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示
における用語の意味が支配することが意図される。さらに、上記の考察は、単に本発明の
例示的実施形態を開示および記載する。このような考察から、ならびに添付図面および特
許請求の範囲から、下記の特許請求の範囲において定義されるような本発明の趣旨および
範囲から逸脱することなく、様々な変更、改変および変形をその中で行うことができるこ
とを当業者は容易に認識する。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
固定された投薬量の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジ
オキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イ
ル）安息香酸（化合物１）形態Ｉと、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２
，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサ
ミド（化合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物。
（項２）
ＰＣ−Ｉと称される、
ａ．充填剤；
ｂ．崩壊剤；
ｃ．界面活性剤；および
ｄ．結合剤
をさらに含む、上記項１に記載の医薬組成物。
（項３）
３０〜５５重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１０〜４５重量パーセントの実質的に
アモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、上記項１に記載の医薬組成物。
（項４）
ＰＣ−ＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項２に記載の医薬組成物。
（項５）
ＰＣ−ＩＩＩと称される、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；
ｆ．結合剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む、医薬組成物。
（項６）
約１００〜２５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約８０〜１５０ｍｇの実質的にアモル
ファスの化合物２を含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項７）
約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物
２を含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項８）
約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約８３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２
を含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項９）
約１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物
２を含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１０）
２５〜５０重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１５〜３５重量パーセントの、実質的
にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１１）
ＰＣ−ＩＶと称される、下記の配合：


を有する、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１２）
着色剤およびワックスをさらに含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１３）
固体経口医薬組成物である、上記項２に記載の医薬組成物。
（項１４）
前記固体経口医薬組成物が、顆粒剤である、上記項１３に記載の医薬組成物。
（項１５）
ＰＣ−Ｖと称される、下記の配合：


を有する、上記項１４に記載の顆粒剤。
（項１６）
ＰＣ−ＶＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１４に記載の顆粒剤。
（項１７）
ＰＣ−ＶＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１４に記載の顆粒剤。
（項１８）
固体経口医薬組成物である、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１９）
前記固体経口医薬組成物が、錠剤である、上記項１８に記載の医薬組成物。
（項２０）
ＰＣ−ＶＩＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２１）
ＰＣ−ＩＸと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２２）
ＰＣ−Ｘと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２３）
ＰＣ−ＸＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２４）
ＰＣ−ＸＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２５）
ＰＣ−ＸＩＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２６）
ＰＣ−ＸＩＶと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２７）
ＰＣ−ＸＶと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２８）
ＰＣ−ＸＶＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２９）
ＰＣ−ＸＶＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３０）
ＰＣ−ＸＶＩＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３１）
ＰＣ−ＸＩＸと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３２）
ＰＣ−ＸＸと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３３）
ＰＣ−ＸＸＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３４）
ＰＣ−ＸＸＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３５）
ＰＣ−ＸＸＩＩＩと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３６）
ＰＣ−ＸＸＩＶと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３７）
ＰＣ−ＸＸＶと称される、下記の配合：


を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３８）
患者に、有効量の上記項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者におい
て嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する
方法。
（項３９）
前記医薬組成物が、ＰＣ−Ｉ〜ＰＣ−ＸＸＶのいずれか１つの配合を有する、上記項３
８に記載の方法。
（項４０）
前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異を有する、上記項３８に記載の方法。
（項４１）
前記患者が、△Ｆ５０８においてホモ接合型である、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
前記患者が、△Ｆ５０８においてヘテロ接合型である、上記項４０に記載の方法。
（項４３）
下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を湿式造粒することを含む、顆粒剤を調製する方法。
（項４４）
ｉ）下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む複数の顆粒状医薬組成物；
ｉｉ）崩壊剤；
ｉｉｉ）充填剤；ならびに
ｉｖ）滑沢剤
を圧縮することを含む、錠剤を調製する方法。
（項４５）
ａ）化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、充填剤、お
よび崩壊剤をブレンダー中で混合し、ブレンドを形成させるステップと；
ｂ）水、結合剤、および界面活性剤によって造粒溶液を調製するステップと；
ｃ）ステップｂ）からの前記造粒溶液を加える間に、ステップａ）からの前記ブレンドを
、連続二軸スクリュー造粒機中に供給し、顆粒を生成するステップと；
ｄ）ステップｃ）からの前記顆粒を乾燥させ、これらをミル加工するステップと；
ｅ）ステップｄ）からの前記ミル加工した顆粒を充填剤、崩壊剤、および滑沢剤とブレン
ドし、ブレンドを形成させるステップと；
ｆ）ステップｅ）からの前記ブレンドを錠剤に圧縮するステップと
を含む、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む
錠剤を調製する連続方法。
（項４６）
上記項１に記載の医薬組成物および別個の治療剤を含むキット。
（項４７）
前記医薬組成物および前記治療剤が、別個の容器中にある、上記項４６に記載のキット
。
（項４８）
前記容器が、ボトル、バイアル、もしくはブリスターパック、またはこれらの組合せで
ある、上記項４７に記載のキット。

Claims (1)

  1. 明細書または図面に記載の発明。
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